JP2003517466A - 6員環が置換された二環状イミダゾ−3−イル−アミン誘導体 - Google Patents

6員環が置換された二環状イミダゾ−3−イル−アミン誘導体

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JP2003517466A
JP2003517466A JP2001530328A JP2001530328A JP2003517466A JP 2003517466 A JP2003517466 A JP 2003517466A JP 2001530328 A JP2001530328 A JP 2001530328A JP 2001530328 A JP2001530328 A JP 2001530328A JP 2003517466 A JP2003517466 A JP 2003517466A
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ゲルラーハ・マティアス
マウル・コリンナ
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グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、その塩基又は薬学的に許容し得る塩の形での一般式Iで表わされる二環状イミダゾ−3−イル−アミン類、その製造方法及び有効物質として、請求項1記載の少なくとも1種の一般式Iで表わされる二環状イミダゾ−3−イル−アミンをその塩基又は薬学的に許容し得る塩の形で含有する医薬に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 本発明は、6員環が置換された二環状イミダゾ−3−イル−アミン誘導体及び
この化合物を含有する医薬に関する。
【0002】 イミダゾ−3−イル−アミン類から選ばれた個々の化合物に、興味深い薬理学
的性質が知られている。したがって特定のイミダゾ[1,2−a]ピリジンは血
圧降下有効物質として(英国特許(B)第1,135,893号明細書)、駆虫
剤及び抗真菌剤として(J.Med. Chem.1972, 15, 982-985)及び炎症性疾患の治療
用抗分泌性有効物質として(欧州特許公開(A)第0068378号公報)記載
されている。炎症性疾患、特に胃に対する個々のイミダゾピリジンの作用は、欧
州特許公開(A)第0226890号公報及びJ.Med. Chem.1987, 30, 2031-204
6)にも記載されている。更にイミダゾ−3−イル−アミン類から選ばれた個々の
代表物に関して記載された薬理学的作用は抗菌性性質(Chem. Pharm. Bull. 199
2, 40, 1170)、抗ウイルス性質(J.Med. Chem.1998, 41, 5108-5112)及びベンゾ
ジアゼピン−レセプターアンタゴニストとしての作用(J. Hetrocyclic Chem. 1
998, 35, 1205-1217) である。
【0003】 この重要な作用を考慮すれば、過去において種々の代表物は置換されたイミダ
ゾ−3−イル−アミンの部類から合成された。特に有用な置換されたイミダゾ−
3−イル−アミン類の数を組み合わせ合成法によって増加させることが試みられ
た。C.Blackburn 等, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469-5472 にイミダゾ−3
−イル−アミン類を製造するための三成分−固相合成法及び Tetrahedron Lett.
1998, 39, 3635-3638にイミダゾ−3−イル−アミン類を並行合成(Parallelsy
nthese) するための三成分−縮合法が記載されている。K. Groebke等、Synlett
1998, 661-663 中に公表された合成は後者の反応に類似する。イミダゾ−3−イ
ル−アミン類の組み合わせ合成に対する多種成分反応────この反応を用いて
単独のイミダゾ−5−アミンも製造される─────は H.Bienayme 及び K.Bou
zid, Angew. Chem. 1998, 110 (16), 2349-2352 にも記載されている。
【0004】 しかし従来の技術水準にしたがってイミダゾール環のアミノ−窒素の置換基及
びイミダゾール環の2位の置換基を変更させることができる範囲には制限がある
【0005】 したがって本発明の課題は、アミノ基の及びイミダゾール環に属さない6員環
の原子の置換基並びにイミダゾ−ル環の2−位の置換基が水素と異なっている別
の二環状イミダゾ−3−イル−アミン類及びこれを含有する医薬を提供すること
を課題とする。
【0006】 したがって本発明の対象は、その塩基又は薬学的に許容し得る塩の形での一般
式I
【0007】
【化2】 {式中、 XはCR4 又はNを示し、YはCR 5又はNを示し、但しX及びYは同時にN を示さない、 R1 は(CH2)nCN(n=4,5又は6)、場合により置換されたフェニル 、C4-8-シクロアルキル、CH2 CH2 R(R=4−モルホリノ)、1,1 ,3,3−テトラメチルブチル又はCH2 a [Ra は水素、OH、C1-C 8 - アルキル(分枝状又は非分枝状)、場合により置換されたフェニル、C O(OR’)(R’=非分枝状C1-C4-アルキル又は分枝状C1-C5-アルキ ル)、PO(OR’)2 (R’=非分枝状C1-C4-アルキル又は分枝状C1- C5-アルキル)又はSi(Rx y z )(Rx 、Ry 及びRz はそれぞれ 相互に無関係にC1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)、C4-C8 - シク ロアルキル又はフェニル)を示す。]を示し、 R2 は水素、CORb [ Rb はC1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)又は C3-C8 - シクロアルキルを示す。]、CH2 CH2 CO(ORc )[Rc はC1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)、アダマンチル、場合により置 換されたフェニル、場合により置換された1−ナフチル又は2−ナフチルあ るいはそれぞれ場合により置換された2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピ リジル、チアゾリル又はフロイルを示す。]、CH2 フェニル、CH2 CH 2 d (Rd は場合により置換されたフェニルを示す。)又はCONHRe [Re はC1-8-アルキル(分枝状又は非分枝状)又はC3-C8 - シクロアル キル又は場合により置換されたフェニルを示す。]を示し、 R3 はC1-8-アルキル(分枝状又は非分枝状)、C3-C8 - シクロアルキル、 場合により置換された場合により置換されたナフチル、場合により置換され たピロール、場合により置換されたピリジル、場合により置換されたフラン 、場合により置換されたチオフェン、場合により置換されたアントラセン、 場合により置換されたフェナントレン又は場合により置換されたキノリンを 示し、 R4 、R5 、R 6及びR7 は相互に無関係に水素、C1-C4-アルキル(分枝状 又は非分枝状)、NO2 、NH2 、OH、CF3 、Cl、F,Br,CN、 COOR[Rは水素、C1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)を示す。] 、OR" [R" は場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベ ンジル、又はC1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)を示す。]を示すか 又は R4 及びR5 、R5 及びR 6又はR 6及びR7 は4員の、場合により二重結合 を有する炭素架橋(この架橋中で場合により個々のC−原子はヘテロ原子、 たとえばN,O又はSによって置き換えられていてよい。)を示し、そして 更にまたすべて存在する、架橋を形成しない基R4 、R5 、R 6及びR7 は 水素を示し、 但し、分子中に存在する基R4 、R5 、R 6又はR7 のうちの少なくとも1つ は水素ではなく、そして R1 がメチル、エチル、プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、CO(Oメ チル)又はベンジルを示す場合、R3 はメチルを示さない、そして R4 、R5 、R 6又はR7 のうちの1つがOベンジル(OBenzyl)を示すか又 はR4 がOC1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)を示す場合、R1 はC H2 a [Ra は水素又はC1-C5 - アルキル(分枝状又は非分枝状)を示 す。]を示さない。} で表わされる二環状イミダゾ−3−イル−アミン類である。
【0008】 この場合R2 は水素を示し、 R1 は( CH2)nCN(n=4,5又は6)、シクロヘキシル、CH2 CO(O
メチル)、2,6−ジメチルフェニル、1,1,3,3−テトラメチルブチル又
はn−ブチルよりなる群から選ばれ、 R3 は2−ピリジル、3−ピリジル、2−フラニル、2−ピロリル、メチル、t
−ブチル、3−ヒドロキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2,3−ジ
クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−メトキシフェニル、2,3−
ジメトキシフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモ−2−フルオロフェニル
、5−ブロモ−2−フルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、3
−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−メ
チルフェニル、3−フェノキシフェニル、3−(4−クロロフェノキシ)フェニ
ル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、
2,4−ジメチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2−ブロモフェニル、
2−フルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニルよりなる群から
選ばれる化合物が特に好ましい。
【0009】 基R4 、R5 、R 6又はR7 は本発明によれば好ましくは水素、NO2 、NH 2 、OH、CF3 、Cl、F,Br,CN、メチル又はOR”(R”=ベンジル
)よりなる群から選ばれるか(この場合基R4 、R5 、R 6又はR7 のうちの少
なくとも1つは水素と異なっていなけれなならない)あるいはR 6及びR7 は一
緒になって架橋−CH=CH−CH=CH−を形成し、基R4 及びR5 は、存在
するならば、水素を示す。
【0010】 本発明による6員環が置換された二環状イミダゾ−3−イル−アミン誘導体は
7−クロロ−2−フラン−2−イル−(6−イソシアノヘキシル)−イミダゾ[
1,2−a]ピリミジン−3,4−ジアミン、 (5,7−ジメチル−2−ピリジン−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリミ
ジン−3−イル)−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 7−クロロ−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−2−チオフェン−2−
イル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3,5−ジアミン、 [ 6−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 N−[4−(8−ベンジルオキシ−3−シクロヘキシルアミノ−イミダゾ[1,
2−a]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド、 3−(8−ベンジルオキシ−3−ブチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−2−イル)−フェノール、 [8−ベンジルオキシ−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,
2−a]ピリジン−2−イルアミノ]−酢酸メチルエステル、 [8−ベンジルオキシ−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,
2−a]ピリジン−3−イル]−シクロヘキシル−アミン、 シクロヘキシル−[6,8−ジブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−5−メ
チル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 3−[3−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)−6−ニトロ−イミダゾ[1,
2−a]ピリジン−2−イル]−フェノール、 [6−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 [6,8−ジブロモ−2−(2,3−ジメトキシフェニル)−5−メチル−イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブ
チル)−アミン、 シクロヘキシル−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]キノリン−1−イル
]−アミン、 [6−(2−シクロヘキシル−5−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−
3−イルアミノ)−へキシル]−メチリデン−アンモニウム、 (2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 シクロヘキシル−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−
イル)−アミン、 シクロヘキシル−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
−3−イル)−アミン、 [2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチル−イミダゾ[1,2−a]
ピリジン−3−イル]−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 (2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミン、 (2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミン、 (1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−(2,5,7−トリメチル−イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アミン、 [2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a
]ピリジン−3−イル]−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 (6−イソシアノヘキシル)−[2−(2−メトキシ−フェニル)−6−メチル
−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 シクロヘキシル−(2−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ
[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
−3−イル)−シクロヘキシル−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
ル)−シクロヘキシル−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
ル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
−3−イルアミノ)−酢酸メチルエステル、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
ルアミノ)−酢酸メチルエステル、 ブチル−(2−シクロヘキシル−5−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル)−アミン N−シクロヘキシル−N−(6,8−ジクロロ−2−フラン−2−イル−イミダ
ゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトアミド、 N−シクロヘキシル−N−(2−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトアミド、 N−(8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン−3−イル)−N−シクロヘキシル−アセトアミド、 (5−メチル−2−フェナントレン−9−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 (2−アントラセン−9−イル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジ
ン−3−イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン又は シクロヘキシル−[7−メチル−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル
)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−アミンよりなる群から選
ばれるのが特に好ましい。
【0011】 本発明の、6員環が置換された二環状イミダゾ−3−イル−アミン誘導体が光
学的に活性な炭素原子を含有する限り、これらの化合物の対掌体及びその混合物
も本発明の対象である。
【0012】 更に、本発明の対象は有効物質として、少なくとも1種の一般式Iで表わされ
る二環状イミダゾ−3−イル−アミン(式中、R1 〜R7 ,X及びYは上述の意
味を有する。)を塩基又は薬学的に許容し得る塩、好ましくは臭化水素酸、硫酸
、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、
フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び(又は)アスパラギン酸又は特に
塩酸との塩の形で含有する医薬である。
【0013】 驚くべきことに、本発明者は本発明の化合物が従来の技術水準で挙げられてい
る症状に対して効果のある有効物質であるだけでなく、鎮痛作用を示すことを見
出した。
【0014】 本発明の医薬は有効物質として 7−クロロ−2−フラン−2−イル−(6−イソシアノヘキシル)−イミダゾ[
1,2−a]ピリミジン−3,4−ジアミン、 (5,7−ジメチル−2−ピリジン−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリミ
ジン−3−イル)−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 7−クロロ−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−2−チオフェン−2−
イル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3,5−ジアミン、 [ 6−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 N−[4−(8−ベンジルオキシ−3−シクロヘキシルアミノ−イミダゾ[1,
2−a]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド、 3−(8−ベンジルオキシ−3−ブチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−2−イル)−フェノール、 [8−ベンジルオキシ−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,
2−a]ピリジン−2−イルアミノ]−酢酸メチルエステル、 [8−ベンジルオキシ−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,
2−a]ピリジン−3−イル]−シクロヘキシル−アミン、 シクロヘキシル−[6,8−ジブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−5−メ
チル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 3−[3−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)−6−ニトロ−イミダゾ[1,
2−a]ピリジン−2−イル]−フェノール、 [6−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 [6,8−ジブロモ−2−(2,3−ジメトキシフェニル)−5−メチル−イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブ
チル)−アミン、 シクロヘキシル−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]キノリン−1−イル
]−アミン、 [6−(2−シクロヘキシル−5−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−
3−イルアミノ)−へキシル]−メチリデン−アンモニウム、 (2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 シクロヘキシル−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−
イル)−アミン、 シクロヘキシル−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
−3−イル)−アミン、 [2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチル−イミダゾ[1,2−a]
ピリジン−3−イル]−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 (2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミン、 (2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミン、 (1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−(2,5,7−トリメチル−イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アミン、 [2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a
]ピリジン−3−イル]−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 (6−イソシアノヘキシル)−[2−(2−メトキシ−フェニル)−6−メチル
−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 シクロヘキシル−(2−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ
[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
−3−イル)−シクロヘキシル−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
ル)−シクロヘキシル−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
ル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
−3−イルアミノ)−酢酸メチルエステル、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
ルアミノ)−酢酸メチルエステル、 ブチル−(2−シクロヘキシル−5−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル)−アミン N−シクロヘキシル−N−(6,8−ジクロロ−2−フラン−2−イル−イミダ
ゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトアミド、 N−シクロヘキシル−N−(2−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトアミド、 N−(8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン−3−イル)−N−シクロヘキシル−アセトアミド、 (5−メチル−2−フェナントレン−9−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 (2−アントラセン−9−イル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジ
ン−3−イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン又は シクロヘキシル−[7−メチル−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル
)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−アミン又はこれらの薬学
的に許容し得る塩よりなる群から選ばれた、少なくとも1種の二環状イミダゾ−
5−イル−アミンを含有するのが特に好ましい。
【0015】 本発明の化合物は、ヒトα−アドレナリン受容体の苦痛に関連するα2−サブ
タイプのリガンドであることを明らかである。したがって本発明の二環状イミダ
ゾ−5−イル−アミン類を1以上の助剤と共に苦痛の予防用医薬の製造に使用す
るのが特に好ましい。
【0016】 対応する医薬の製造に、少なくとも1種の本発明の有効物質と共に1種以上の
助剤、好ましくは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び(又は)結合剤を
使用する。助剤の選択及びその使用すべき量は、医薬が経口、静脈内、腹腔内、
皮下、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に投与されねばならないかどうかによ
る。経口投与に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤又はシロップの形
の製剤、腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥
製剤及びスプレーの形の製剤が適する。デポ製剤の形で溶解された形で又は場合
により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での使用は、適する経皮適用
製剤である。経口又は経皮適用の調合物形態は本発明の化合物を遅延させて遊離
することができる。
【0017】 患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類、症状及び病気の重さの
度合にしたがって変化する。
【0018】 本発明の化合物の合成は、一般式IIで表わされるアミジン類、特に2−アミ
ノピリジン誘導体及び2−アミノピリミジン誘導体(これらはたとえばAcros, A
vocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merk, Sigma 又はTCI-Jp社か
ら市場で入手される)を種々のケトン又は好ましくはアルデヒドIII及びイソ
ニトリルIVと20%過塩素酸の存在下に3成分反応にしたがって反応させて、
行われる。この場合R1 〜R7 ,X及びYは上記一般式Iの化合物に関して記載
した意味を有する。
【0019】
【化3】 この際反応を問題なく進行させるために、出発化合物をアミジンII、ケトン
又はアルデヒドIII及びイソニトリルIVの順序で順次に添加するのが重要で
ある。この反応をジクロロメタン中で好ましくは0℃〜40℃の温度で、特に1
0℃〜20℃の温度で実施するのが好ましい。
【0020】 本発明の化合物(R2 は水素を示さない)の製造に、前記反応で生じる化合物
Iaを好ましくは予めTHFに溶解させ、所望の最終生成物に応じて化合物R2 Hal(Halは臭素、ヨウ素又は特に塩素を示す。)たとえば場合により置換
されたアルキルクロライド、アリールクロライド又は酸クロライド、あるいは置
換されたイソシアネートRe NCOとモルホリン樹脂(たとえばArgonaut社製の
ポリスチレンモルフィン)の存在下にジクロロメタン中で2〜24時間以内に1
0℃〜40℃の温度で下記反応式にしたがって反応させる:
【0021】
【化4】 ついで過剰の試剤をポリマー結合されたトリス(2−アミノエチル)アミン(
製造元:Novabiochem)又は3−(3−メルカプトフェニル)プロパ
ンアミドメチルポリスチレンを有する層を介して濾過することによって反応混合
物から除去し、濾液を好ましくは真空遠心機中で濃縮する。全処理を自動合成装
置中でも容易に実施することもできる。
【0022】 式Iで表わされる化合物を生理学的に許容し得る酸、好ましくは臭化水素酸、
硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル
酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び(又は)アスパラギン酸又は
特に塩酸を用いて公知方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たと
えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセ
トン又は2- ブタノン又はこれらの溶剤の混合物中で実施するのが好ましい。あ
るいはまた塩酸塩の製造に水溶液の形でトリメチルクロロシランも適する。
【0023】 実施例: 本発明を下記例によって説明するが、本発明はこれらによって限定されない。
【0024】 共通の処理法(自動合成) 合成をZymark社の自動装置で下記の共通の合成法にしたがって行う: ねじやまのあるガラスからなる丸底細管(直径16mm、長さ125mm)を
手で攪拌器に備え付け、蓋締域(capper-station) で隔壁のあるねじ蓋で閉じる
。細管をロボット1で15℃に加温された反応器ブロック中に配置する。ロボッ
ト2によって順次に下記反応成分をピペットで加える: 1)ジクロロメタン中に0.1Mアミジン溶液+20%HClO4 を有する溶液
1mL、 2)ジクロロメタン中に0.3Mアルデヒド溶液0.5mL及び 3)ジクロロメタン中に0.2Mイソニトリル溶液0.575mL。
【0025】 反応混合物を15℃で攪拌台の一つ中で660分攪拌する。その後反応溶液を
濾過域で濾過する。その際細管をジクロロメタン各1mL及び水200μLで2
回洗浄する。
【0026】 ついで細管のある棚を手で作業装置に配置する。そこで反応混合物に渦動機(
Vortexer) で10%NaCl3mL及びジクロロメタン1.5mLを添加する。
スピン反応器中で、10分間十分に混合し、回転運動の徐々の減退によって明白
な層境界を形成させる。この層境界を光学的に検出し、有機層をピペットで採取
する。次の工程で、反応混合物に新たにジクロロメタン1.5mLを添加する。
溶液を振り動かし、遠心分離し、有機層をピペットで採取する。一緒にされた有
機層をMgSO4 (粒状)2.4gで乾燥する。溶剤を真空遠心分離機で除去する。
【0027】 使用された化学物質及び溶剤は市場で入手できる。各物質をESI−MS及び
(又は)NMRで分析する。
【0028】 例1 7−クロロ−2−フラン−2−イル−(6−イソシアノヘキシル)−イミダゾ
[1,2−a]ピリミジン−3,4−ジアミン(1) 化合物1を共通の処理法にしたがって2,6−ジアミノ−4−クロロピリミジ
ン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、1,6−ジイソシアンヘキサン溶液(
0.2M,DCM)0.575mL、フルフラール溶液(0.3M,DCM)0
.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0029】 計算質量360.85;測定質量359.2(ESI−MS)。
【0030】 例2 (5,7−ジメチル−2−ピリジン−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリ
ミジン−3−イル)−(6−イソシアノヘキシル)−アミン(2) 化合物2を共通の処理法にしたがって2−アミノ−4、6−ジメチルピリミジ
ン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、1,6−ジイソシアンヘキサン溶液(
0.2M,DCM)0.575mL、ピリジン−2−カルボアルデヒド溶液(0
.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造
する。
【0031】 計算質量360.85;測定質量359.2(ESI−MS)。
【0032】 例3 (2−シクロヘキシル−5−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−
イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン(3) 化合物3を共通の処理法にしたがって2−アミノ−6−メチルピリジン溶液(
0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメチルブチルイソシア
ニド溶液(0.2M,DCM)0.575mL、シクロヘキシルカルボアルデヒ
ド溶液(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μ
Lから製造する。
【0033】 計算質量341.54;測定質量342.4(ESI−MS)。
【0034】 例4 7−クロロ−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−2−チオフェン−2
−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3,5−ジアミン(4) 化合物4を共通の処理法にしたがって2,6−ジアミノ−4−クロロピリミジ
ン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメチルブチル
イソシアニド溶液(0.2M,DCM)0.575mL、チオフェン−2−カル
ボアルデヒド溶液(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20
%)10μLから製造する。
【0035】 計算質量377.94;測定質量378.3(ESI−MS)。
【0036】 例5 [ 6−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン(5) 化合物5を共通の処理法にしたがって2−アミノ−5−ブロモピリジン溶液(
0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメチルブチルイソシア
ニド溶液(0.2M,DCM)0.575mL、2−メトキシ−ベンズアルデヒ
ド溶液(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μ
Lから製造する。
【0037】 計算質量430.39;測定質量M+H2 O=447.3(ESI−MS)。
【0038】 例6 [ 6.8−ジブロモ−2−(2,3−ジメトキシフェニル)−5−メチル−イ
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチル
ブチル)−アミン(6) 化合物6を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3,5−ジブロモ−6−メ
チルピリジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメ
チルブチルイソシアニド溶液(0.2M,DCM)0.575mL、2,3−ジ
メトキシベンズアルデヒド溶液(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素
酸(w=20%)10μLから製造する。
【0039】 計算質量553.34;測定質量M+H2 O=572.1(ESI−MS)。
【0040】 例7 N−[4−(8−ベンジルオキシ−3−シクロヘキシルアミノ−イミダゾ[1
,2−a]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド(7) 化合物7を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジ
ン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶液(0
.2M,DCM)0.575mL、4−アセトアミドベンズアルデヒド溶液(0
.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造
する。
【0041】 計算質量454.58;測定質量455.4(ESI−MS)。
【0042】 例8 3−(8−ベンジルオキシ−3−ブチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン−2−イル)−フェノール(8) 化合物8を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジ
ン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、n−ブチルイソシアニド溶液(0.2
M,DCM)0.575mL、3−ヒドロキシベンズアルデヒド溶液(0.3M
,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0043】 計算質量387.49;測定質量388.4(ESI−MS)。
【0044】 例9 [8−ベンジルオキシ−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1
,2−a]ピリジン−2−イルアミノ]−酢酸メチルエステル(9) 化合物9を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジ
ン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、イソシアノ酢酸メチルエステル溶液(
0.2M,DCM)0.575mL、3,5−ジメトキシベンズアルデヒド溶液
(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから
製造する。
【0045】 計算質量447.50;測定質量448.3(ESI−MS)。
【0046】 例10 [8−ベンジルオキシ−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1
,2−a]ピリジン−3−イル]−シクロヘキシル−アミン(10) 化合物10を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3−ベンジルオキシピリ
ジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶液(
0.2M,DCM)0.575mL、3,5−ジメトキシベンズアルデヒド溶液
(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから
製造する。
【0047】 計算質量457.58;測定質量458.5(ESI−MS)。
【0048】 例11 シクロヘキシル−[6,8−ジブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−5−
メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン(11) 化合物11を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3,5−ジブロモ−6−
メチルピリジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシア
ニド溶液(0.2M,DCM)0.575mL、2−メトキシベンズアルデヒド
溶液(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μL
から製造する。
【0049】 計算質量457.58;測定質量458.5(ESI−MS)。
【0050】 例12 3−[3−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)−6−ニトロ−イミダゾ[1
,2−a]ピリジン−2−イル]−フェノール(12) 化合物12を共通の処理法にしたがって2−アミノ−5−ニトロピリジン溶液
(0.1M,DCM)1.0mL、2,6−ジメチルフェニルイソシアニド溶液
(0.2M,DCM)0.575mL、3−ヒドロキシベンズアルデヒド溶液(
0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製
造する。
【0051】 計算質量376.42;測定質量375.3(ESI−MS)。
【0052】 例13 [6−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン(13) 化合物13を共通の処理法にしたがって2−アミノ−5−ブロモピリジン溶液
(0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメチルブチルイソシ
アニド溶液(0.2M,DCM)0.575mL、2−メトキシベンズアルデヒ
ド溶液(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μ
Lから製造する。
【0053】 計算質量430.39;測定質量M+H2 O=447.3(ESI−MS)。
【0054】 例14 [6,8−ジブロモ−2−(2,3−ジメトキシフェニル)−5−メチル−イ
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチル
ブチル)−アミン(14) 化合物14を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3,5−ジブロモメチル
ピリジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメチル
ブチルイソシアニド溶液(0.2M,DCM)0.575mL、2,3−ジメト
キシベンズアルデヒド溶液(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(
w=20%)10μLから製造する。
【0055】 計算質量553.34;測定質量M+H2 O=572.1(ESI−MS)。
【0056】 例15 シクロヘキシル−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]キノリン−1−イ
ル]−アミン(15) 化合物15を共通の処理法にしたがって2−アミノキノリン溶液(0.1M,
DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶液(0.2M,DCM)0
.575mL、ベンズアルデヒド溶液(0.3M,DCM)0.500mL及び
過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0057】 計算質量341.46;測定質量342.3(ESI−MS)。
【0058】 例16 [6−(2−シクロヘキシル−5−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
−3−イルアミノ)−へキシル]−メチリデン−アンモニウム(16) 化合物16を共通の処理法にしたがって2−アミノ−6−メチルピリジン溶液
(0.1M,DCM)1.0mL、1,6−ジイソシアンヘキサン溶液(0.2
M,DCM)0.575mL、シクロヘキシルカルボアルデヒド溶液(0.3M
,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0059】 計算質量339.5;測定質量=339.4(ESI−MS)。
【0060】 例17 (2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,
1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン(17) 化合物17を共通の処理法にしたがって2−アミノ−5−メチルピリジン溶液
(0.1M,DCM)1.0mL、テトラメチルブチルイソシアニド溶液(0.
2M,DCM)0.575mL、アセトアルデヒド溶液(0.3M,DCM)0
.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0061】 計算質量273.4;測定質量=274.3(ESI−MS)。
【0062】 例18 シクロヘキシル−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3
−イル)−アミン(18) 化合物18を共通の処理法にしたがって2−アミノ−4−メチルピリジン溶液
(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶液(0.2M
,DCM)0.575mL、アセトアルデヒド溶液(0.3M,DCM)0.5
00mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0063】 計算質量243.4;測定質量=244.4(ESI−MS)。
【0064】 例19 シクロヘキシル−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル)−アミン(19) 化合物19を共通の処理法にしたがって2−アミノ−4,6−ジメチルピリジ
ン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶液(0
.2M,DCM)0.575mL、アセトアルデヒド溶液(0.3M,DCM)
0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0065】 計算質量257.4;測定質量=258.4(ESI−MS)。
【0066】 例20 [2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチル−イミダゾ[1,2−a
]ピリジン−3−イル]−(6−イソシアノヘキシル)−アミン(20) 化合物20を共通の処理法にしたがって2−アミノ−5−メチルピリジン溶液
(0.1M,DCM)1.0mL、1,6−ジイソシアンヘキサン溶液(0.2
M,DCM)0.575mL、3,4−ジメトキシベンズアセトアルデヒド溶液
(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから
製造する。
【0067】 計算質量394.5;測定質量=393.4(ESI−MS)。
【0068】 例21 (2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,
1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミン(21) 化合物21を共通の処理法にしたがって2−アミノ−4−メチルピリジン溶液
(0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメチル−ブチル溶液
(0.2M,DCM)0.575mL、アセトアセトアルデヒド溶液(0.3M
,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0069】 計算質量273.4;測定質量=274.3(ESI−MS)。
【0070】 例22 (2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,
1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミン(22) 化合物22を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3−メチルピリジン溶液
(0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメチル−ブチル溶液
(0.2M,DCM)0.575mL、アセトアセトアルデヒド溶液(0.3M
,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0071】 計算質量273.4;測定質量=274.4(ESI−MS)。
【0072】 例23 (1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−(2,5,7−トリメチル−イ
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アミン(23) 化合物23を共通の処理法にしたがって2−アミノ−4,6−ジメチルピリジ
ン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメチル−ブチ
ル溶液(0.2M,DCM)0.575mL、アセトアセトアルデヒド溶液(0
.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造
する。
【0073】 計算質量287.4;測定質量=288.4(ESI−MS)。
【0074】 例24 [2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−
a]ピリジン−3−イル]−(6−イソシアノヘキシル)−アミン(24) 化合物24を共通の処理法にしたがって2−アミノ−4−メチルピリジン溶液
(0.1M,DCM)1.0mL、1,6−ジイソシアンヘキサン溶液(0.2
M,DCM)0.575mL、3,4−ジメトキシベンズアルデヒド溶液(0.
3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造す
る。
【0075】 計算質量394.5;測定質量=393.4(ESI−MS)。
【0076】 例25 (6−イソシアノヘキシル)−[2−(2−メトキシ−フェニル)−6−メチ
ル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン(25) 化合物25を共通の処理法にしたがって2−アミノ−5−メチルピリジン溶液
(0.1M,DCM)1.0mL、1,6−ジイソシアンヘキサン溶液(0.2
M,DCM)0.575mL、3,4−ジメトキシベンズアルデヒド溶液(0.
3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造す
る。
【0077】 計算質量363.5;測定質量=363.4(ESI−MS)。
【0078】 例26 シクロヘキシル−(2−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−イミダ
ゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン(25) 化合物26を共通の処理法にしたがって2−アミノ−4−トリフルオロメチル
ピリジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶
液(0.2M,DCM)0.575mL、フルフラール溶液(0.3M,DCM
)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0079】 計算質量349.3;測定質量=350.3(ESI−MS)。
【0080】 例27 (8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル)−シクロヘキシル−アミン(27) 化合物27を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3−ベンジルオキシピリ
ジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶液(
0.2M,DCM)0.575mL、シクロヘキシルカルボアルデヒド溶液(0
.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造
する。
【0081】 計算質量403.6;測定質量=404.4(ESI−MS)。
【0082】 例28 8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
ル)−シクロヘキシル−アミン(28) 化合物28を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3−ベンジルオキシピリ
ジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶液(
0.2M,DCM)0.575mL、アセトアルデヒド溶液(0.3M,DCM
)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0083】 計算質量335.4;測定質量=336.3(ESI−MS)。
【0084】 例29 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−
イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン(29) 化合物29を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3−ベンジルオキシピリ
ジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメチルブチ
ルイソシアニド溶液(0.2M,DCM)0.575mL、アセトアルデヒド溶
液(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLか
ら製造する。
【0085】 計算質量365.5;測定質量=366.5(ESI−MS)。
【0086】 例30 (8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イルアミノ)−酢酸メチルエステル(30) 化合物30を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3−ベンジルオキシピリ
ジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、イソシアンノ酢酸メチルエステル溶
液(0.2M,DCM)0.575mL、シクロヘキシルカルボアルデヒド溶液
(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから
製造する。
【0087】 計算質量393.5;測定質量=394.5(ESI−MS)。
【0088】 例31 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−
イルアミノ)−酢酸メチルエステル(31) 化合物31を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3−ベンジルオキシピリ
ジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、イソシアンノ酢酸メチルエステル溶
液(0.2M,DCM)0.575mL、アセトアルデヒド溶液(0.3M,D
CM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0089】 計算質量325.4;測定質量=326.3(ESI−MS)。
【0090】 例32 ブチル−(2−シクロヘキシル−5−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン−3−イル)−アミン 化合物32を共通の処理法にしたがって2−アミノ−6−プロピルピリジン溶
液(0.1M,DCM)1.0mL、n−ブチルイソシアニド溶液(0.2M,
DCM)0.575mL、シクロヘキシルカルボアルデヒド溶液(0.3M,D
CM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造する。
【0091】 計算質量313.5;測定質量=314.5(ESI−MS)。
【0092】 例33 N−シクロヘキシル−N−(6,8−ジクロロ−2−フラン−2−イル−イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトアミド(33) 化合物33を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3,5−ジクロロピリジ
ン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶液(0
.2M,DCM)0.575mL、フルフラール溶液(0.3M,DCM)0.
500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから、ついでアセチルクロライ
ドとの反応によって製造する。この場合過剰のアセチルクロライドを減圧で除去
する。
【0093】 計算質量392.3;測定質量=392.3/394.3;M−アセチル35
0.4(ESI−MS)。
【0094】 例34 N−シクロヘキシル−N−(2−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル
−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトアミド(34) 化合物34を共通の処理法にしたがって2−アミノ−5−トリフルオロメチル
ピリジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶
液(0.2M,DCM)0.575mL、フルフラール溶液(0.3M,DCM
)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから、ついでアセチルク
ロライドとの反応によって製造する。この場合過剰のアセチルクロライドを減圧
で除去する。
【0095】 計算質量391.4;測定質量=392.3;M−アセチル350.4(ES
I−MS)。
【0096】 例35 N−(8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピ
リジン−3−イル)−N−シクロヘキシル−アセトアミド(35) 化合物35を共通の処理法にしたがって2−アミノ−3−ベンジルオキシピリ
ジン溶液(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶液(
0.2M,DCM)0.575mL、シクロヘキシルカルボアルデヒド溶液(0
.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから、つ
いでアセチルクロライドとの反応によって製造する。この場合過剰のアセチルク
ロライドを減圧で除去する。
【0097】 計算質量445.6;測定質量=446.4;M−アセチル404.4(ES
I−MS)。
【0098】 例36 (5−メチル−2−フェナントレン−9−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン−3−イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン(36) 化合物36を共通の処理法にしたがって2−アミノ−6−メチルピリジン溶液
(0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメチルブチルイソシ
アニド溶液(0.2M,DCM)0.575mL、フェナントレン−9−カルボ
アルデヒド溶液(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%
)10μLから製造する。
【0099】 計算質量435.6;測定質量=436.5(ESI−MS)。 例37 (2−アントラセン−9−イル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミ
ジン−3−イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 化合物37を共通の処理法にしたがって2−アミノ−4−メチルピリミジン溶
液(0.1M,DCM)1.0mL、1,1,3,3−テトラメチルブチルイソ
シアニド溶液(0.2M,DCM)0.575mL、アントラセン−9−カルボ
アルデヒド溶液(0.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%
)10μLから製造する。
【0100】 計算質量436.6;測定質量=437.3(ESI−MS)。
【0101】 例38 シクロヘキシル−[7−メチル−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イ
ル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−アミン(38) 化合物38を共通の処理法にしたがって2−アミノ−4−メチルピリミジン溶
液(0.1M,DCM)1.0mL、シクロヘキシルイソシアニド溶液(0.2
M,DCM)0.575mL、メチルピロール−2−カルボアルデヒド溶液(0
.3M,DCM)0.500mL及び過塩素酸(w=20%)10μLから製造
する。
【0102】 計算質量309.4;測定質量=310.4(ESI−MS)。
【0103】 本発明の化合物は、ヒトα−アドレナリン受容体の苦痛に関連するα2−サブ
タイプのリガンドであることを明らかである。ヒトα−アドレナリン受容体のα
2−サブタイプに対する親和性の測定は高効率のスクリーニングに通常のSPA
−アッセイを用いて行われる。これはたとえばJohn P. Devlin, High Throughpu
t Screening, Marcel Dekker Inc. 1997, 第307頁〜第316頁に記載されて
いる。この文献を参考資料としてここに引用し、それによって測定法を明示した
とみなす。10μMの濃度で、次の親和性を測定した: α2−親和性(10μM) 例16 67% 例17 65% 例18 74% 例19 81% 例20 85% 例21 109% 例22 69% 例23 97% 例24 75% 例25 51% 例26 70% 例27 77% 例28 80% 例29 100% 例30 60% 例31 61% 例32 61% 例33 73% 例34 72% 例35 75%
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成13年11月30日(2001.11.30)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 {式中、 XはCR4 又はNを示し、YはCR 5又はNを示し、但しX及びYは同時にN を示さない、 R1 は(CH2 ) nCN(n=4,5又は6)、場合により置換されたフェニ ル、C4-8 - シクロアルキル、CH2 CH2 R(R=4−モルホリノ)、1 ,1,3,3−テトラメチルブチル又はCH2 a [Ra は水素、OH、C 1 - C8 - アルキル(分枝状又は非分枝状)、場合により置換されたフェニ ル、CO(OR’)(R’=非分枝状C1 - C4 - アルキル又は分枝状C1 - C5 - アルキル)、PO(OR’)2 (R’=非分枝状C1 - C4 - アル キル又は分枝状C1 - C5 - アルキル)又はSi(Rx y z )(Rx 、 Ry 及びRz はそれぞれ相互に無関係にC1 - C4 - アルキル(分枝状又は 非分枝状)、C4 - C8 - シクロアルキル又はフェニル)を示す。]を示し 、 R2 は水素、CORb [ Rb はC1 - C4 - アルキル(分枝状又は非分枝状) 又はC3 - C8 - シクロアルキルを示す。]、CH2 CH2 CO(ORc ) [Rc はC1 - C4 - アルキル(分枝状又は非分枝状)、アダマンチル、場 合により置換されたフェニル、場合により置換された1−ナフチル又は2− ナフチルあるいはそれぞれ場合により置換された2−ピリジル、3−ピリジ ル、4−ピリジル、チアゾリル又はフロイルを示す。]、CH2 フェニル、 CH2 CH2 d (Rd は場合により置換されたフェニルを示す。)又はC ONHRe [Re はC1-8 - アルキル(分枝状又は非分枝状)又はC3 - C 8 - シクロアルキル又は場合により置換されたフェニルを示す。]を示し、 R3 はC1-8 - アルキル(分枝状又は非分枝状)、C3 - C8 - シクロアルキ ル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合 により置換されたピロール、場合により置換されたピリジル、場合により置 換されたフラン、場合により置換されたチオフェン、場合により置換された アントラセン、場合により置換されたフェナントレン又は場合により置換さ れたキノリンを示し、 R4 、R5 、R 6及びR7 は水素、NO2 、NH2 、OH、CF3 、Cl、F ,Br,CN、メチル又はOR" (R" =ベンジル)よりなる群から選ばれ るか、あるいはR 6及びR7 は一緒になって架橋−CH=CH−CH=CH −を形成し、基R4 及びR5 は、存在するならば、水素を示し、 但し、分子中に存在する基R4 、R5 、R 6又はR7 のうちの少なくとも1つ は水素ではなく、そして R1 がメチル、エチル、プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、CO(Oメ チル)を示す場合、R3 はメチルを示さない、そして R4 、R5 、R 6又はR7 のうちの1つがOベンジル(OBenzyl)を示すか又 はR4 がOC1 - C4 - アルキル(分枝状又は非分枝状)を示す場合、R1 はCH2 a [Ra は水素又はC1 - C5 - アルキル(分枝状又は非分枝状 )を示す。]を示さない。} で表わされる二環状イミダゾ−3−イル−アミン類。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/4745 A61K 31/4745 31/519 31/519 A61P 25/04 A61P 25/04 43/00 111 43/00 111 C07D 487/04 144 C07D 487/04 144 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG ,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD, RU,TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU, AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,C N,CR,CU,CZ,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW Fターム(参考) 4C050 AA01 BB05 CC08 EE03 FF02 GG02 GG04 HH02 HH04 4C065 AA03 BB06 CC01 DD02 EE02 HH02 JJ02 JJ03 KK02 KK04 KK05 LL07 PP02 PP03 PP07 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZC42

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 その塩基又は薬学的に許容し得る塩の形での一般式I 【化1】 {式中、 XはCR4 又はNを示し、YはCR 5又はNを示し、但しX及びYは同時にN を示さない、 R1 は(CH2)nCN(n=4,5又は6)、場合により置換されたフェニル 、C4-8-シクロアルキル、CH2 CH2 R(R=4−モルホリノ)、1,1 ,3,3−テトラメチルブチル又はCH2 a [Ra は水素、OH、C1-C 8 - アルキル(分枝状又は非分枝状)、場合により置換されたフェニル、C O(OR’)(R’=非分枝状C1-C4-アルキル又は分枝状C1-C5-アルキ ル)、PO(OR’)2 (R’=非分枝状C1-C4-アルキル又は分枝状C1- C5-アルキル)又はSi(Rx y z )(Rx 、Ry 及びRz はそれぞれ 相互に無関係にC1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)、C4-C8 - シク ロアルキル又はフェニル)を示す。]を示し、 R2 は水素、CORb [ Rb はC1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)又は C3-C8 - シクロアルキルを示す。]、CH2 CH2 CO(ORc )[Rc はC1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)、アダマンチル、場合により置 換されたフェニル、場合により置換された1−ナフチル又は2−ナフチルあ るいはそれぞれ場合により置換された2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピ リジル、チアゾリル又はフロイルを示す。]、CH2 フェニル、CH2 CH 2 d (Rd は場合により置換されたフェニルを示す。)又はCONHRe [Re はC1-8-アルキル(分枝状又は非分枝状)又はC3-C8 - シクロアル キル又は場合により置換されたフェニルを示す。]を示し、 R3 はC1-8-アルキル(分枝状又は非分枝状)、C3-C8 - シクロアルキル、 場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合によ り置換されたピロール、場合により置換されたピリジル、場合により置換さ れたフラン、場合により置換されたチオフェン、場合により置換されたアン トラセン、場合により置換されたフェナントレン又は場合により置換された キノリンを示し、 R4 、R5 、R 6及びR7 は相互に無関係に水素、C1-C4-アルキル(分枝状 又は非分枝状)、NO2 、NH2 、OH、CF3 、Cl、F,Br,CN、 COOR[Rは水素、C1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)を示す。] 、OR" [R" は場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベ ンジル、又はC1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)を示す。]を示すか 又は R4 及びR5 、R5 及びR 6又はR 6及びR7 は4員の、場合により二重結合 を有する炭素架橋(この架橋中で場合により個々のC−原子はヘテロ原子、 たとえばN,O又はSによって置き換えられていてよい。)を示し、そして 更にまたすべて存在する、架橋を形成しない基R4 、R5 、R 6及びR7 は 水素を示し、 但し、分子中に存在する基R4 、R5 、R 6又はR7 のうちの少なくとも1つ は水素ではなく、そして R1 がメチル、エチル、プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、CO(Oメ チル)又はベンジルを示す場合、R3 はメチルを示さない、そして R4 、R5 、R 6又はR7 のうちの1つがOベンジル(OBenzyl)を示すか又 はR4 がOC1-C4-アルキル(分枝状又は非分枝状)を示す場合、R1 はC H2 a [Ra は水素又はC1-C5 - アルキル(分枝状又は非分枝状)を示 す。]を示さない。} で表わされる二環状イミダゾ−3−イル−アミン類。
  2. 【請求項2】 R2 が水素を示し、 R1 が( CH2)nCN(n=4,5又は6)、シクロヘキシル、CH2 CO(O
    メチル)、2,6−ジメチルフェニル、1,1,3,3−テトラメチルブチル又
    はn−ブチルよりなる群から選ばれ、 R3 が2−ピリジル、3−ピリジル、2−フラニル、2−ピロリル、メチル、t
    −ブチル、3−ヒドロキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2,3−ジ
    クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−メトキシフェニル、2,3−
    ジメトキシフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモ−2−フルオロフェニル
    、5−ブロモ−2−フルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、3
    −クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−メ
    チルフェニル、3−フェノキシフェニル、3−(4−クロロフェノキシ)フェニ
    ル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、
    2,4−ジメチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2−ブロモフェニル、
    2−フルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニルよりなる群から
    選ばれる、請求項1記載の二環状イミダゾ−3−イル−アミン類。
  3. 【請求項3】基R4 、R5 、R 6又はR7 が水素、NO2 、NH2 、OH、
    CF3 、Cl、F,Br,CN、メチル又はOR”(R”=ベンジル)よりなる
    群から選ばれるか、あるいはR 6及びR7 が一緒になって架橋−CH=CH−C
    H=CH−を形成し、基R4 及びR5 が、存在するならば、水素を示す、請求項
    1記載の二環状イミダゾ−3−イル−アミン類。
  4. 【請求項4】 7−クロロ−2−フラン−2−イル−(6−イソシアノヘキ
    シル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3,4−ジアミン、 (5,7−ジメチル−2−ピリジン−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリミ
    ジン−3−イル)−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 7−クロロ−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−2−チオフェン−2−
    イル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3,5−ジアミン、 [ 6−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
    ン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 N−[4−(8−ベンジルオキシ−3−シクロヘキシルアミノ−イミダゾ[1,
    2−a]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド、 3−(8−ベンジルオキシ−3−ブチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
    ン−2−イル)−フェノール、 [8−ベンジルオキシ−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,
    2−a]ピリジン−2−イルアミノ]−酢酸メチルエステル、 [8−ベンジルオキシ−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,
    2−a]ピリジン−3−イル]−シクロヘキシル−アミン、 シクロヘキシル−[6,8−ジブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−5−メ
    チル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 3−[3−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)−6−ニトロ−イミダゾ[1,
    2−a]ピリジン−2−イル]−フェノール、 [6−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
    ン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 [6,8−ジブロモ−2−(2,3−ジメトキシフェニル)−5−メチル−イミ
    ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブ
    チル)−アミン、 シクロヘキシル−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]キノリン−1−イル
    ]−アミン、 [6−(2−シクロヘキシル−5−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−
    3−イルアミノ)−へキシル]−メチリデン−アンモニウム、 (2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
    ,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 シクロヘキシル−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−
    イル)−アミン、 シクロヘキシル−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
    −3−イル)−アミン、 [2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチル−イミダゾ[1,2−a]
    ピリジン−3−イル]−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 (2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
    ,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミン、 (2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
    ,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミン、 (1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−(2,5,7−トリメチル−イミ
    ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アミン、 [2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a
    ]ピリジン−3−イル]−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 (6−イソシアノヘキシル)−[2−(2−メトキシ−フェニル)−6−メチル
    −イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 シクロヘキシル−(2−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ
    [1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
    −3−イル)−シクロヘキシル−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
    ル)−シクロヘキシル−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
    ル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
    −3−イルアミノ)−酢酸メチルエステル、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
    ルアミノ)−酢酸メチルエステル、 ブチル−(2−シクロヘキシル−5−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
    ン−3−イル)−アミン N−シクロヘキシル−N−(6,8−ジクロロ−2−フラン−2−イル−イミダ
    ゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトアミド、 N−シクロヘキシル−N−(2−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−
    イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトアミド、 N−(8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリ
    ジン−3−イル)−N−シクロヘキシル−アセトアミド、 (5−メチル−2−フェナントレン−9−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
    ン−3−イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 (2−アントラセン−9−イル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジ
    ン−3−イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン又は シクロヘキシル−[7−メチル−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル
    )−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−アミンである、請求項1
    〜3のいずれかに記載の二環状イミダゾ−3−イル−アミン類。
  5. 【請求項5】 有効物質として、請求項1記載の少なくとも1種の一般式I
    で表わされる二環状イミダゾ−3−イル−アミン(式中、R1 〜R7 ,X及びY
    は請求項1に記載した意味を有する。)をその塩基又は薬学的に許容し得る塩の
    形で含有する医薬。
  6. 【請求項6】 有効物質として、 7−クロロ−2−フラン−2−イル−(6−イソシアノヘキシル)−イミダゾ[
    1,2−a]ピリミジン−3,4−ジアミン、 (5,7−ジメチル−2−ピリジン−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリミ
    ジン−3−イル)−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 7−クロロ−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−2−チオフェン−2−
    イル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3,5−ジアミン、 [ 6−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
    ン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 N−[4−(8−ベンジルオキシ−3−シクロヘキシルアミノ−イミダゾ[1,
    2−a]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド、 3−(8−ベンジルオキシ−3−ブチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
    ン−2−イル)−フェノール、 [8−ベンジルオキシ−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,
    2−a]ピリジン−2−イルアミノ]−酢酸メチルエステル、 [8−ベンジルオキシ−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,
    2−a]ピリジン−3−イル]−シクロヘキシル−アミン、 シクロヘキシル−[6,8−ジブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−5−メ
    チル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 3−[3−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)−6−ニトロ−イミダゾ[1,
    2−a]ピリジン−2−イル]−フェノール、 [6−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
    ン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 [6,8−ジブロモ−2−(2,3−ジメトキシフェニル)−5−メチル−イミ
    ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−(1,1,3,3−テトラメチルブ
    チル)−アミン、 シクロヘキシル−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]キノリン−1−イル
    ]−アミン、 [6−(2−シクロヘキシル−5−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−
    3−イルアミノ)−へキシル]−メチリデン−アンモニウム、 (2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
    ,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 シクロヘキシル−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−
    イル)−アミン、 シクロヘキシル−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
    −3−イル)−アミン、 [2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチル−イミダゾ[1,2−a]
    ピリジン−3−イル]−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 (2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
    ,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミン、 (2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−(1,1
    ,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミン、 (1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−(2,5,7−トリメチル−イミ
    ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アミン、 [2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a
    ]ピリジン−3−イル]−(6−イソシアノヘキシル)−アミン、 (6−イソシアノヘキシル)−[2−(2−メトキシ−フェニル)−6−メチル
    −イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 シクロヘキシル−(2−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ
    [1,2−a]ピリジン−3−イル]−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
    −3−イル)−シクロヘキシル−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
    ル)−シクロヘキシル−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
    ル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 (8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
    −3−イルアミノ)−酢酸メチルエステル、 (8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
    ルアミノ)−酢酸メチルエステル、 ブチル−(2−シクロヘキシル−5−プロピルル−イミダゾ[1,2−a]ピリ
    ジン−3−イル)−アミン N−シクロヘキシル−N−(6,8−ジクロロ−2−フラン−2−イル−イミダ
    ゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトアミド、 N−シクロヘキシル−N−(2−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−
    イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトアミド、 N−(8−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−a]ピリ
    ジン−3−イル)−N−シクロヘキシル−アセトアミド、 (5−メチル−2−フェナントレン−9−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジ
    ン−3−イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン、 (2−アントラセン−9−イル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジ
    ン−3−イル)−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−アミン又は シクロヘキシル−[7−メチル−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル
    )−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−アミン又はこれらの化合
    物の薬学的に許容し得る塩よりなる群から選ばれた、少なくとも1種の二環状イ
    ミダゾ−3−イル−アミンを含有する、請求項5記載の医薬。
  7. 【請求項7】 請求項1、2、3又は4のいずれかに記載された少なくとも
    1種の二環状イミダゾ−3−イル−アミンを1種以上の助剤と共に苦痛を予防す
    るための医薬を製造するために使用する方法。
  8. 【請求項8】 アミジン、アルデヒド及びイソニトリルからなる3つの成分
    の反応による請求項1、2、3又は4のいずれかに記載された二環状イミダゾ−
    3−イル−アミン類の製造方法において、上記化合物の合成を溶剤としてのジク
    ロロメタン中で及び過塩素酸の存在下に行い、この際出発化合物をアミジン、ア
    ルデヒド及びイソニトリルの順序で順次に添加し、生じた生成物をついで場合に
    より化合物R2 Hal又はイソシアネートRe NCOと反応させることを特徴と
    する、上記製造方法。
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