SK286450B6 - Bicyklické imidazo-3-yl-amíny, spôsob ich výroby,ich použitie a liečivá obsahujúce tieto látky - Google Patents
Bicyklické imidazo-3-yl-amíny, spôsob ich výroby,ich použitie a liečivá obsahujúce tieto látky Download PDFInfo
- Publication number
- SK286450B6 SK286450B6 SK461-2002A SK4612002A SK286450B6 SK 286450 B6 SK286450 B6 SK 286450B6 SK 4612002 A SK4612002 A SK 4612002A SK 286450 B6 SK286450 B6 SK 286450B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- imidazo
- pyridin
- amine
- methyl
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 378
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- -1 1,1,3,3-tetramethylbutyl Chemical group 0.000 claims description 66
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 45
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- MVMPMIBXAQBIOH-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=CN2C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C(C)N=C21 MVMPMIBXAQBIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LZTKMNAHYVMMGV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(6-isocyanohexyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(NCCCCCC[N+]#[C-])N2C=C(C)C=CC2=N1 LZTKMNAHYVMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GGCPOTYAWKDNJQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxy-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CN2C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 GGCPOTYAWKDNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- SJHLJLVCODCDRO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=CN2C(NCC(=O)OC)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 SJHLJLVCODCDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYXGRIWJJPZJRM-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,5,7-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC=1N=C2C=C(C)C=C(C)N2C=1NC1CCCCC1 FYXGRIWJJPZJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RNJOSDPERJTCPP-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CN2C(NC3CCCCC3)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 RNJOSDPERJTCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FUASHRQTGWSFGV-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-(2-cyclohexyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamide Chemical compound C1CCCCC1C=1N=C2C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=CN2C=1N(C(=O)C)C1CCCCC1 FUASHRQTGWSFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MKTWCWIAFVIKCE-UHFFFAOYSA-N 2-anthracen-9-yl-7-methyl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)N4C=CC(=NC4=N3)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MKTWCWIAFVIKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- PNXMBMAKRUYPEP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(butylamino)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=CN2C(NCCCC)=C(C=3C=C(O)C=CC=3)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 PNXMBMAKRUYPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YNHPZXNQZKXXNH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-thiophen-2-yl-6-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-3,5-diamine Chemical compound NC=1N2C(N)=C(C(C)(C)CC(C)(C)C)C(Cl)=NC2=NC=1C1=CC=CS1 YNHPZXNQZKXXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- DTUKAUCAHGCVCX-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-(furan-2-yl)-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1CCCCC1NC=1N2C=C(C(F)(F)F)C=CC2=NC=1C1=CC=CO1 DTUKAUCAHGCVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XQKWACUJPZQDLD-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-7-methyl-2-(1-methylpyrrol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound C=1C=CN(C)C=1C=1N=C2N=C(C)C=CN2C=1NC1CCCCC1 XQKWACUJPZQDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KIPVKENXPNYGPA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(C)=CN2C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C(C)N=C21 KIPVKENXPNYGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZUCDVFWWVNRNY-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethyl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C(C)N=C21 MZUCDVFWWVNRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BCIUYVJZFSNGKE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(6-isocyanohexyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(NCCCCCC[N+]#[C-])N2C=CC(C)=CC2=N1 BCIUYVJZFSNGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IKJLRFFJLLYRLC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,6-dimethylanilino)-6-nitroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)N=C2N1C=C([N+]([O-])=O)C=C2 IKJLRFFJLLYRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QHKRLSSZSFXZCE-UHFFFAOYSA-N n-(6-isocyanohexyl)-2-(2-methoxyphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=C(NCCCCCC[N+]#[C-])N2C=C(C)C=CC2=N1 QHKRLSSZSFXZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SEHBZJQTEKZTBI-UHFFFAOYSA-N n-(6-isocyanohexyl)-5,7-dimethyl-2-pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound N1=C2N=C(C)C=C(C)N2C(NCCCCCC[N+]#[C-])=C1C1=CC=CC=N1 SEHBZJQTEKZTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IPAOTISMWSKGJE-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-cyclohexyl-5-propylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=CC=C(CCC)N2C(NCCCC)=C1C1CCCCC1 IPAOTISMWSKGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XAFRLRIFYTWRFA-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C2=C(N3C=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C3=N2)NC2CCCCC2)=C1 XAFRLRIFYTWRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JMJISKOJWAXZEH-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-[2-(furan-2-yl)-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=COC=1C=1N=C2C=CC(C(F)(F)F)=CN2C=1N(C(=O)C)C1CCCCC1 JMJISKOJWAXZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- SWVJUSZRRGSFCF-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-n-cyclohexyl-2-(2-methoxyphenyl)-5-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=C(NC2CCCCC2)N2C(C)=C(Br)C=C(Br)C2=N1 SWVJUSZRRGSFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 5
- IBQUNDMMHJFCRV-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC=1N=C2C=C(C)C=CN2C=1NC1CCCCC1 IBQUNDMMHJFCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AGXSMHRXQDXILW-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-phenylimidazo[1,2-a]quinolin-1-amine Chemical compound C1CCCCC1NC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2N1C1=CC=CC=C1C=C2 AGXSMHRXQDXILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OJKGKXFWINYCLG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(furan-2-yl)-6-(6-isocyanohexyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-3,5-diamine Chemical compound N1=C2N=C(Cl)C(CCCCCC[N+]#[C-])=C(N)N2C(N)=C1C1=CC=CO1 OJKGKXFWINYCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VZZVRLRNMNRHNG-UHFFFAOYSA-N n,2-dicyclohexyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C1=NC=2C3CCCCC3)=CC=CN1C=2NC1CCCCC1 VZZVRLRNMNRHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- AFZOKRVZGDQQLA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(2-methoxyphenyl)-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)N2C=C(Br)C=CC2=N1 AFZOKRVZGDQQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 118
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 39
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YVPXQMYCTGCWBE-UHFFFAOYSA-N 2-isocyano-2,4,4-trimethylpentane Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)[N+]#[C-] YVPXQMYCTGCWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanide Chemical compound [C-]#[N+]C1CCCCC1 XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WJCPMQQLTJQIJK-UHFFFAOYSA-N 1,6-diisocyanohexane Chemical compound [C-]#[N+]CCCCCC[N+]#[C-] WJCPMQQLTJQIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATGOPLMXLMKSAL-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-methyl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(N3C(C)=C(Br)C=C(Br)C3=N2)NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C1OC ATGOPLMXLMKSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- YGWJZSSIJOQJOC-UHFFFAOYSA-N 2,5,7-trimethyl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(C)C=C(C)N2C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C(C)N=C21 YGWJZSSIJOQJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGNYPJHDGSAUPR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenanthren-9-yl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C=3N=C4C=CC=C(N4C=3NC(C)(C)CC(C)(C)C)C)=CC3=CC=CC=C3C2=C1 MGNYPJHDGSAUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBSZHMDLFTYHCG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-cyclohexyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=CN2C(NCC(=O)OC)=C(C3CCCCC3)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 DBSZHMDLFTYHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRWAKVXIKSJIJP-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-[6,8-dichloro-2-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=COC=1C=1N=C2C(Cl)=CC(Cl)=CN2C=1N(C(=O)C)C1CCCCC1 GRWAKVXIKSJIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=N1 GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLUYMDMBXIMIGK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C(Br)C=C1Br BLUYMDMBXIMIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- UPKXVAUIFRJLMR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CN2C(NCC(=O)OC)=C(C=3C=C(OC)C=C(OC)C=3)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 UPKXVAUIFRJLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNXZWZCVHSEAAO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(cyclohexylamino)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=C(NC2CCCCC2)N2C=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C2=N1 VNXZWZCVHSEAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanide Chemical compound CCCC[N+]#[C-] FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- IDQNBVFPZMCDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=N1 IDQNBVFPZMCDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYSNONWETYQEAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]amino]acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C2=C(N3C=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C3=N2)NCC(O)=O)=C1 IYSNONWETYQEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005006 2-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJLFZHMJDSJFN-UHFFFAOYSA-N 2-isocyano-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1[N+]#[C-] DNJLFZHMJDSJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFRQMVYLVUAVAV-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1,5-diamine Chemical compound NN1CN=CC(N)=C1 KFRQMVYLVUAVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C=C1Cl OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGBXAQMUBGGKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=N1 RWGBXAQMUBGGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 4-Acetamidobenzaldehyde Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=O)C=C1 SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRTXRTVJTWITJ-UHFFFAOYSA-N 6-propylpyridin-2-amine Chemical compound CCCC1=CC=CC(N)=N1 JDRTXRTVJTWITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000002426 Persea americana var. drymifolia Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- YMNKUHIVVMFOFO-UHFFFAOYSA-N anthracene-9-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 YMNKUHIVVMFOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N dimethylphenyl isocyanide Natural products CC1=CC=CC(C)=C1C#N QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- QECIGCMPORCORE-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-9-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC3=CC=CC=C3C2=C1 QECIGCMPORCORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002987 phenanthrenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Opísané sú bicyklické deriváty imidazo-3-yl-amínuvšeobecného vzorca (I) substituované na šesťčlennom kruhu vo forme báz alebo ich farmaceuticky prijateľných solí, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá obsahujúce tieto látky.
Description
Vynález sa týka bicyklických derivátov imidazo-3-yl-amínu substituovaných na šesťčlennom kruhu, spôsobu ich výroby, ich použitia a liečiv tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Pre jednotlivé zlúčeniny z triedy imidazo-3-yl-amíny sú známe zaujímavé farmakologické vlastnosti. Tak sú opísané určité imidazo[l,2]pyridíny ako krvný tlak znižujúci účinné látky (GB-B-1 135 893), ako antihelminiká a antimykotiká (J. Med. Chem. 1972, 15, 982 - 985) a ako antisekretorické účinné látky na ošetrenie zápalových ochorení (EP-A-0 068 378). Účinok jednotlivých imidazopyridínových protizápalových ochorení obzvlášť žalúdka opisujú tiež EP-A-0 266 890 a J. Med. Chem. 1987, 30, 2031 - 2046. Ďalšie, pre jednotlivých zástupcov z triedy imidazo-3-yl-amínov opisované farmakologické účinky, sú antibakteriálne vlastnosti (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170), antivírusové vlastnosti (J. Med. Chem. 1998, 41, 5108 - 5112), ako i účinok ako antagonista benzodiazepínových receptorov (J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1205 - 1217).
Vzhľadom na tieto zaujímavé účinky boli v minulosti syntetizovaní rôzni zástupcovia z triedy substituovaných imidazo-3-yl-amínov. Obzvlášť sa skúšalo zväčšenie počtu dostupných substituovaných imidazo-3-yl-amínov kombinatorickými syntéznymi spôsobmi. Tak opisuje C. Blackbum a kol. v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469 - 5472 trojzložkovú syntézu v pevnej fáze na výrobu imidazo-3-yl-amínov a v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635 - 3638 trojkomponentmi kondenzáciu k paralelnej syntéze imidazo-3-yl-amínov. Podobná ako naposledy uvedená reakcia je syntéza, publikovaná K. Goebkom a kol. v Synlett 1998, 661 - 663. Viaczložkovú reakciu na kombinatorickú syntézu imidazo-3-yl-aminov, pomocou ktorej sa vyrobia tiež izolované imidazo-5-amíny, opisuje tiež H. Bienayme a K. Bouzid v Angew. Chem. 1998, 110 (16), 2349 2352.
Šírka variácií substituentov na amínovom dusíku a v polohe 2 imidazolového kruhu, možná podľa stavu techniky, je však obmedzená.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu teda je príprava ďalších bicyklických imidazo-3-yl-amínov, pri ktorých aspoň jeden substituent na aminoskupine a na nej k imidazolovému kruhu patriacim atómov šesťčlenného kruhu, ako i substituent v polohe 2 imidazolového kruhu je rôzny od vodíka a liečiv tieto látky obsahujúcich.
Predmetom predloženého vynálezu teda sú bicyklické imidazo-3-yl-aminy všeobecného vzorca (I)
v ktorom
X znamená skupinu CR4 alebo dusíkový atóm a
Y znamená skupinu CR5 alebo dusíkový atóm, s tým opatrením, že X a Y neznamenajú súčasne dusíkový atóm,
R1 znamená skupinu (CH2)nCN, kde n = 4,5 alebo 6; prípadne substituovanú fenylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami; skupinu CH2CH2R, pričom R = 4-morfolinoskupina; 1,1,3,3-tetrametylbutylovú skupinu alebo skupinu CH2Ra, pričom Ra znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, skupinu CO(OR’), kde R’ = nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami), skupinu PO(OR’)2, kde R’ = nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami, alebo skupinu Si(Rv * * * * xRyRz), pričom Rx, Ry a Rz znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm; skupinu CORb, pričom Rb znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami; skupinu CH2CH2CO(ORc), pričom Rc znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, adamantylovú skupinu, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú 1-naf2 tylovú alebo 2-naftylovú skupinu alebo prípadne substituovanú 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, tiazolylovú alebo furoylovú skupinu; CH2-fenylovú skupinu; skupinu CH2CHRd, pričom Rd znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu; alebo skupinu CONHRe, pričom Re znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu,
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami; prípadne substituovanú fenylovú skupinu; prípadne substituovanú naftylovú skupinu; prípadne substituovanú pyrolovú skupinu; prípadne substituovanú pyridylovú skupinu; prípadne substituovanú furánovú skupinu; prípadne substituovanú tiofénovú skupinu; prípadne substituovanú antracénovú skupinu; prípadne substituovanú fenantrénovú skupinu alebo prípadne substituovanú chinolínovú skupinu,
R4, R5, R6 a R7 znamená nezávisle od seba vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú; nitroskupinu; aminoskupinu; hydroxyskupinu; trifluórmetylovú skupinu; atóm chlóru, fluóru alebo brómu; kyanoskupinu; skupinu COOR, pričom R znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú; skupinu OR”, pričom R” znamená prípadne substituovanú benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, alebo
R4 a R6, R’ a R6 alebo R6 a R7 znamená štvorčlenný, prípadne dvojitú väzbu obsahujúci uhlíkový mostík, v ktorom môžu byť jednotlivé uhlíkové atómy nahradené heteroatómami, ako je dusík, kyslík alebo síra a všetky okrem toho prítomné mostík netvoriace zvyšky R4, R5, R6 a R7 znamenajú vodíkový atóm, s tým opatrením, že aspoň jeden zo zvyškov R4, R5, R6 alebo R7, prítomných v molekule nie je vodíkový atóm a keď R1 znamená metylovú, etylovú, propylovú, n-butylovú, izobutylovú, CO(O-metylovú) alebo benzylovú skupinu, R3 neznamená metylovú skupinu a keď niektorý zo zvyškov R4, R’, R6 a R7 znamená O-benzylovú skupinu alebo R4 znamená O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú R1 neznamená skupinu CH2Ra, pričom Ra znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, vo forme báz alebo farmaceutický prijateľných solí.
Podľa predloženého vynálezu sú pritom výhodné také zlúčeniny, v ktorých
R2 znamená vodíkový atóm,
R1 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu (CH2)„CN, kde n = 4, 5 alebo 6, skupinu CH2CO(O-metyl), 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 1,1,3,3-tetrametylbutylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu a
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 2-furanylovú, 2-pyroylovú, metylovú, terc-butylovú, 3-hydroxyfenylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,4-dichlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2,3-dimetoxyfenylovú, 3-brómfenylovú, 4-bróm-2-fluórfenylovú, 5-bróm-2-fluórfenylovú, 3-bróm-4-fluórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 3,4-dichlórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 3-metylfenylovú, 3-fenoxyfenylovú, 3-(4-chlórfenoxy)fenylovú, 2-chlór-4-fluórfenylovú, 2-chlór-6-fluórfenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 2,5-dimetylfenylovú, 2-brómfenylovú, 2-fluórfenylovú a 2-(trifluórmetyl)-fenylovú skupinu.
Zvyšky R4, R5, R6 a R7 sú podľa predloženého vynálezu buď zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, nitroskupinu, aminoskupinou, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru a brómu, kyanoskupinu, metylovú skupinu alebo skupinu OR”, kde R” znamená benzylovú skupinu, pričom aspoň jeden zo zvyškov R4, R5, R6 a R7 musí byť rôzny od vodíka, alebo R6 a R7 tvoria spoločne mostík -CH=CH-CH=CH- a zvyšky R4 a R5, pokiaľ sú prítomné, znamenajú vodíkový atóm.
Obzvlášť výhodné sú podľa predloženého vynálezu na šesťčlennom kruhu substituované bicyklické imidazo-3-yl-amínové deriváty, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 7-chlór-2-furan-2-yl-(6-izokyanohexyl)-imidazo[l,2-a]pyrimidm-3,5-diamín, (5,7-dimetyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidm-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín, 7-chlór-( 1,1,3,3 -tetrametylbutyl)-2-tiofen-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidín-3,5-diamín, [6-bróm-2-(2-metoxyfenyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl]-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, N-[4-(8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenyl]-acetamid, 3 -(8-benzyloxy-3-butylamino-imidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, metylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino]-octovej, [8-benzyloxy-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-cyklohexylamín, cyklohexyl-[6,8-dibróm-2-(2-metoxy-fenyl)-5-metylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amm, 3-[3-(2,6-dimetylfenylamino)-6-nitro-imidazo[l,2-a]-pyridin-2-yl]-fenol, [6-bróm-2-(2-metoxyfenyl)-imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, [6,8-dibróm-2-(2,3-dimetoxyfenyl)-5-metylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-yl]-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, cyklohexyl-(2-fenyl-imidazo[l,2-a]chinolin-l-yl)-amín, [6-(2-cyklohexyl-5-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-hexyl]-metylidín-amónium, (2,6-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-( 1, l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, cyklohexyl-(2,7-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-amín, cyklohexyl-(2,5,7-trimetyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-metyl-imidazo[l,2-a]pyndin-3-yl]-(6-izokyanohexyl)-amín, (2,7-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amin, (2,8-dimetyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, (l,l,3,3-tetrametylbutyl)-(2,5,7-trimetyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín, [2-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-metyliniidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-(6-izokyanohexyl)-amín, (6-izokyanohexyl)-[2-(2-metoxyfenyl)-6-metylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amin, cyklohexyl-(2-furan-2-yl-6-trifluórmetylimidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl)-amín; (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3 -yl)-cyklohexylamín, (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexylamín, (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, metylester kyseliny (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-octovej, metylester kyseliny (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-octovej, butyl-(2-cyklohexyl-5-propyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín, N-cyklohexyl-N-(6,8-dichlór-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]-pyridm-3-yl)-acetamid, N-cyklohexyl-N-(2-furan-2-yl-6-trifluórmetylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid, N-(8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-N-cyklohexylacetamid, (5-metyl-2-fenantren-9-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, (2-antracen-9-yl-7-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-3-yl)-( 1, l,3,3-tetrametylbutyl)-amín alebo cyklohexyl-[7-metyl-2-(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin.
Pokiaľ obsahujú na šesťčlennom kruhu substituované bicyklické imidazo-3-yl-amínové deriváty podľa predloženého vynálezu opticky aktívne uhlíkové atómy, sú tiež enantioméry týchto zlúčenín a ich zmesí predmetom predloženého vynálezu.
Predmetom predloženého vynálezu sú okrem toho liečivá, obsahujúce ako účinnú látku aspoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amín všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1 až R7, X a Y uvedený význam, vo forme báz alebo farmaceutický prijateľnej soli, výhodne s kyselinou brómovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou filmárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou a/alebo kyselinou asparágovou, alebo obzvlášť s kyselinou chlorovodíkovou.
Prekvapivo bolo pritom zistené, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nielen potenciálne účinné látky na indikáciu uvádzanú podľa stavu techniky, ale vykazujú tiež analgetický účinok.
Obzvlášť výhodne obsahujú liečivá podľa predloženého vynálezu ako účinnú látku aspoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amín, zvolený zo skupiny zahrnujúcej 7-chlór-2-furan-2-yl-(6-izokyanohexyl)-imidazo[l,2-a]-pyrimidín-3,5-diamín, (5,7-dimetyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidm-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín, 7-chlór-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-2-tiofen-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidín-3,5-diamín, [6-bróm-2-(2-metoxyfenyl)-imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl] -(1,1,3,3 -tetrametylbuty l)-amín, N-[4-(8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenyl]-acetamid, 3-(8-benzyloxy-3-butylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, metylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino]-octovej, [8-bcnzyloxy-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-imidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl]-cyklohexylamín, cyklohexyl-[6,8-dibróm-2-(2-metoxyfenyl)-5-metylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amín, 3-[3-(2,6-dimetylfenylamino)-6-nitro-imidazo[l,2-a]-pyridin-2-yl]-fenol, [6-bróm-2-(2-metoxyfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, [6,8-dibróm-2-(2,3-dimetoxyfenyl)-5-metylimidazo-[ 1,2-a]pyridin-3-yl]-( 1,1,3,3 -tetrametylbutyl)-amín, cyklohexyl-(2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]chinolin-1 -yl)-amín, [6-(2-cyklohexyl-5-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-hexyl]-metylidín-amónium, (2,6-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3 -yl)-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, cyklohexyl-(2,7-dimetyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín, cyklohexyl-(2,5,7-trimetyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín, [2-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-(6-izokyanohexyl)-amín, (2,7-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, (2,8-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3 -yl)-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, (1,1,3,3-tetrametylbutyl)-(2,5,7-trimetyl-imidazo-[l ,2-a]pyridin-3-yl)-amín, [2-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-(6-izokyanohexyl)-amín, (6-izokyanohexyl)-[2-(2-metoxy-fenyl)-6-metyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-yl]-amín, cyklohexyl-(2-furan-2-yl-6-trifluórmetylimidazo[l,2-a]-pyridín-3-yl)-amín; (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexylamm, (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexylamín, (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, metylester kyseliny (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-octovej, metylester kyseliny (8-benzyloxy-2-metylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-octovej, butyl-(2-cyklohexyl-5-propyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-amín, N-cyklohexyl-N-(6,8-dichlór-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl)-acetamid, N-cyklohexyl-N-(2-furan-2-yl-6-trifluórmetylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid, N-(8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-N-cyklohexylacetamid, (5-metyl-2-fenantrén-9-yl-imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl)-(l, 1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, (2-antracen-9-yl-7-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-3-yl)-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín alebo cyklohexyl-[7-metyl-2-(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-amín, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa javia ako ligandy na bolesť relevantného a2-subtypu ľudského α-adrenového receptora. Obzvlášť výhodné je teda použitie bicyklických derivátov imidazo-5-yl-amínu podľa predloženého vynálezu spoločne s jednou alebo viacerými pomocnými látkami na výrobu liečiv na ošetrenie bolestí.
Na výrobu zodpovedajúcich liečiv sa okrem aspoň jednej účinnej látky podľa predloženého vynálezu používajú nosné materiály, plnivá, rozpúšťadlá, zried’ovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvo závisí od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskuláme, intranazálne, bukálne alebo miestne. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalatívnu aplikácia roztokmi, suspenzia, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Účinné látky podľa predloženého vynálezu v depote, v rozpustenej forme alebo v náplasti, prípadne za prídavku prostriedkov, podporujúcich penetráciu koží, sú vhodné perkutánne aplikačné prostriedky. Orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať účinné látky podľa predloženého vynálezu oneskorene.
Množstvo účinnej látky, aplikovanej na pacientoch, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, druhu aplikácie, indikácie a stupňa náročnosti ochorenia.
Syntéza zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa amidíny všeobecného vzorca (II), obzvlášť deriváty 2-aminopyridínu a 2-aminopyrimidínu, ktoré sú komerčne ponúkané firmami, ako je napríklad Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma alebo TCI-Jp, nechajú reagovať s najrôznejšími ketónmi alebo výhodne aldehydmi všeobecného vzorca (III) a izonitrilmi všeobecného vzorca (IV) za prítomnosti 20 % kyseliny chloristej v trojzložkovej reakcii. R1 až R7, X a Y majú významy, uvedené pri všeobecnom vzorci (I).
R1—N=C
II III IV
Pre bezproblémový priebeh reakcie je pritom podstatné, aby sa východiskové látky pridávali postupne v poradí amidín všeobecného vzorca (II), ketón alebo aldehyd všeobecného vzorca (III) a izonitril všeobecného vzorca (IV). Výhodne sa reakcia uskutočňuje v dichlórmetáne pri teplote v rozpätí 0 °C až 40 °C, obzvlášť 10 °C až 20 °C.
Na výrobu zlúčenín podľa predloženého vynálezu, v ktorých R2 neznamená vodíkový atóm, sa v opísanej reakcii vznikajúce zlúčeniny, ktoré boli výhodne najprv rozpustené v tetrahydrofuráne, vždy podľa požadovaného konečného produktu nechajú reagovať so zlúčeninou R2Hal, pričom Hal znamená atóm brómu, jódu alebo obzvlášť chlóru, napríklad s prípadne substituovaným alkylchloridom, arylchloridom alebo chloridom kyseliny, alebo s prípadne substituovaným izokyanátom R'NCO za prítomnosti morfolínovej živice (napríklad polystyrén-morfolínu firmy Argonaut) v dichlórmetáne počas 0,25 až 24 hodín pri teplote v rozpätí 10 °C až 40 °C podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
1) R2Hal alebo ReNCO polymérne viazaný morfolín; DOM, t = 10 - 40 °C, 12 - 24 h
2) polymérne viazaný tris(2-aminoetyl)amín
Zvyšná reagencia sa potom z reakčnej zmesi odstráni filtráciou cez vrstvu s polymérne viazaným tris(2-aminometyljamínom (výrobca Novabiochem) alebo 3-(3-merkaptofenyl)propánaminometylpolystyrén a filtrát sa výhodne skoncentruje vo vákuovej odstredivke. Celý postup sa dá okrem iného uskutočniť v automatizovanom syntéznom zariadení.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) previesť s fyziologicky prijateľnými kyselinami, výhodne kyselinou brómovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou fumárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou a/alebo kyselinou asparágovou a obzvlášť kyselinou chlorovodíkovou, známym spôsobom a na svoje soli. Výhodne sa tvorba soli uskutočňuje v rozpúšťadle, obzvlášť dietyléteri, diizopropyléteri, alkylesteri kyseliny octovej, acetóne alebo 2-butanóne alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel. Na tvorbu hydrochloridov je vhodný alternatívne tiež trimetylsilán vo vodnom roztoku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynález bližšie objasňujú bez toho, že by bol na nich obmedzený.
Syntéza sa uskutočňuje na automatickom zariadení firmy Zymark podľa nasledujúceho všeobecného syntézneho predpisu:
Skúmavka zo skla s oblým dnom (priemer 16 mm, dĺžka 125 mm) so závitom sa manuálne vybaví miešadlom a na Caperstation sa uzatvorí skrutkovačmi viečkom s priehradkou. Skúmavka sa robotom 1 umiestni do reaktorového bloku, zahrievaného na teplotu 15 °C. Robot 2 pipetuje postupne nasledujúce reagencie:
1. 1 ml 0,1 M roztoku amidínu + 20 % HC1O v dichlórmetáne
2. 0,5 ml 0,5 M roztoku aldehydu v dichlórmetáne
3. 0,575 ml 0,2 M roztoku izonitrilu v dichlórmetáne
Reakčná zmes sa pri teplote 15 °C mieša v jednom z miešacích blokov počas 660 minút. Potom sa reakčný roztok prefiltruje na filtračnej stanici. Skúmavky sa pritom dvakrát prepláchnu vždy 1 ml dichlórmetánu a 200 μΐ vody.
Aparatúra so skúmavkami sa potom manuálne umiestni na zariadení na spracovanie. Tu sa reakčná zmes na vortexteri zmiesi s 3 ml 10 % roztoku chloridu sodného a 1,5 ml dichlórmetánu. V spinovom reaktore sa dôkladne zmieša počas 10 minút a pomalým znižovaním otáčavého pohybu sa vytvorí zreteľné fázové rozhranie. Toto fázové rozhranie sa opticky detekuje a organická fáza sa odpipetuje. V nasledujúcom kroku sa reakčná zmes znovu zmieša s 1,5 ml dichlórmetánu, roztok sa pretrepe, odstredí a organická fáza sa odpipetuje. Organické fázy sa spoja a vysušia sa pomocou 2,4 g granulovaného síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuovej odstredivke.
Použité chemikálie a rozpúšťadlá sú komerčne dostupné. Každá substancia sa analyzuje pomocou ESI-MS a/alebo NMR.
Príklad 1
7-Chlór-2-furan-2-yl-(6-izokyanohexyl)-imidazo[l,2-a]-pyrimidín-3,5-diamín(l)
Zlúčenina 1 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2,6-diamino-4-chlórpyrimidinu (0,1 M, dichlórmetán (DCM)), 0,575 ml roztoku 1,6-diizokyanohexánu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furánu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 360,85;
zistená hmotnosť: 359,2 (ESI-MS)
Príklad 2 (5,7-Dimetyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín (2)
Zlúčenina 2 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4,6-dimetylpyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diizokyanohexánu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku pyridín-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 360,85;
zistená hmotnosť: 359,2 (ESI-MS).
Príklad 3 (2-Cyklohexyl-5-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-(l, 1,3,3-tetrametylbutyl)-amín (3)
Zlúčenina 3 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-6-metylpyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 341,54;
Zistená hmotnosť: 342,4 (ESI-MS).
Príklad 4
7-Chlór-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-2-tiofen-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidín-3,5-diamín (4)
Zlúčenina 4 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 0,1 ml roztoku 2,6-diamino-4-chlórpyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku tiofén-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 377,94;
zistená hmotnosť: 378,3 (ESI-MS).
Príklad 5 [6-Bróm-2-(2-rnetoxyfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amm(5)
Zlúčenina 5 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-brómpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-metoxy-benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 430,39;
zistená hmotnosť: M + H2O: 447,3 (ESI-MS).
Príklad 6 [6,8-Dibróm-2-(2,3-dimetoxyfenyl)-5-metylimidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl]-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín (6)
Zlúčenina 6 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3,5-dibróm-6-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2,3-dimetoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 553,34;
zistená hmotnosť: M + H2O: 572,1 (ESI-MS).
Príklad 7
N-[4-(8-Benzyloxy-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenyl]-acetamid (7)
Zlúčenina 7 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 4-acetamidobenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 454,58; zistená hmotnosť: 455,4 (ESI-MS).
Príklad 8
3-(8-Benzyloxy-3-butylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol (8)
Zlúčenina 8 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku n-butylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3-hyd7 roxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %). Vypočítaná hmotnosť: 387,49;
zistená hmotnosť: 388,4 (ESI-MS).
Príklad 9
Metylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-ylamino]-octovej (9)
Zlúčenina 9 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku metylesteru kyseliny izokyanooctovej (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,5-dimetylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %). Vypočítaná hmotnosť: 447,50;
zistená hmotnosť: 448,3 (ESI-MS).
Príklad 10 [8-Benzyloxy-2-(3,5 -dimetoxyfenylj-imidazo [ 1,2-a] -pyridin-3 -yl] -cyklohexylamín (10)
Zlúčenina 10 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,5-dimetoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 457,58;
zistená hmotnosť: 458,5 (ESI-MS).
Príklad 11
Cyklohexyl-[6,8-dibróm-2-(2-metoxyfenyl)-5-metylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amín (11)
Zlúčenina 11 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3,5-dibróm-6-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku
2- metoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 457,58;
zistená hmotnosť: 458,5 (ESI-MS).
Príklad 12
3- [3-(2,6-Dimetylfenylamino)-6-nitro-imidazo[ 1,2-a]-pyridin-2-yl]-fenol (12)
Zlúčenina 12 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-nitropyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 2,6-dimetylfenylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 376,42; zistená hmotnosť: 375,3 (ESI-MS).
Príklad 13 [6-Bróm-2-(2-metoxyfenyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl]-(l, 1.3,3-tetrametylbutyl)-amín (13)
Zlúčenina 13 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-brómpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-metoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %). Vypočítaná hmotnosť: 430,39;
zistená hmotnosť: M + H2O: 447,3 (ESI-MS).
Príklad 14 [6,8-Dibróm-2-(2,3-dimetoxyfenyl)-5-metylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-yl]-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín (14)
Zlúčenina 14 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3,5-dibróm-6-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2,3-dimetoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %). Vypočítaná hmotnosť: 553,34;
zistená hmotnosť: M + H2O: 572,1 (ESI-MS).
Príklad 15
Cyklohexyl-(2-fenyl-imidazo [ 1,2-a] chinolin-1 -yl)-amín (15)
Zlúčenina 15 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-aminochinolínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 341,46;
zistená hmotnosť: 342,3 (ESI-MS).
Príklad 16 [6-(2-Cyklohexyl-5-metyl-imidazo[l,2-a]pyridm-3-ylamino)-hexyl]-metylidín-amónium (16)
Zlúčenina 16 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-6-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diizokyanohexánu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %). Vypočítaná hmotnosť: 339,5;
zistená hmotnosť: 339,4 (ESI-MS).
Príklad 17 (2,6-Dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín (17)
Zlúčenina 17 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 273,4;
zistená hmotnosť: 274,3 (ESI-MS).
Príklad 18
Cyklohexyl-(2,7-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-amín (18)
Zlúčenina 18 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 243,4;
zistená hmotnosť: 244,4 (ESI-MS).
Príklad 19
Cyklohexyl-(2,5,7-trimetyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín (19)
Zlúčenina 19 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4,6dimetylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 257,4;
zistená hmotnosť: 258,4 (ESI-MS).
Príklad 20 [2-(3,4-Dimetoxyfenyl)-6-metyl-imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl] -(6-izokyanohexyl)-amín (20)
Zlúčenina 20 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diizokyanohexánu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,4-dimetoxybcnzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 394,5;
zistená hmotnosť: 393,4 (ESI-MS).
Príklad 21 (2,7-Dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín (21)
Zlúčenina 21 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 273,4;
zistená hmotnosť: 274,3 (ESI-MS).
Príklad 22 (2,8-Dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-(l, 1,3,3-tetrametylbutyl)-amín (22)
Zlúčenina 22 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 273,4;
zistená hmotnosť: 274,4 (ESI-MS).
Príklad 23 (l,l,3,3-Tetrametylbutyl)-(2,5,7-trimetyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín (23)
Zlúčenina 23 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4,6-dimetylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roz9 toku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 287,4;
zistená hmotnosť: 288,4 (ESI-MS).
Príklad 24 [2-(3,4-Dimetoxyfenyl)-7-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-(6-izokyanohexyl)-amin (24)
Zlúčenina 24 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diizokyanohexánu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,4-dimetoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 394,5;
zistená hmotnosť: 393,4 (ESI-MS).
Príklad 25 (6-Izokyanohexyl)-[2-(2-metoxy-fenyl)-6-metyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-yl]-amín(25)
Zlúčenina 25 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diizokyanohexánu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,4-dimetoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 363,5;
zistená hmotnosť: 363,4 (ESI-MS).
Príklad 26
Cyklohexyl-(2-furan-2-yl-6-trifluórmetylimidazo[ 1,2-a]-pyridin-3-yl)-amín (26)
Zlúčenina 26 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-trifluórmetylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 349,3;
zistená hmotnosť: 350,3 (ESI-MS).
Príklad 27 (8-Benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[ 1,2-pyridin-3-yl)-cyklohexylamín (27)
Zlúčenina 27 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 403,6;
zistená hmotnosť: 404,6 (ESI-MS).
Príklad 28 (8-Benzyloxy-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexylamín (28)
Zlúčenina 28 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 335,4;
zistená hmotnosť: 336,3 (ESI-MS).
Príklad 29 (8-Benzyloxy-2-metyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín (29)
Zlúčenina 29 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 365,5;
zistená hmotnosť: 366,3 (ESI-MS).
Príklad 30
Metylester kyseliny (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-octovej (30)
Zlúčenina 30 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku metylesteru kyseliny izokyanooctovej (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %). Vypočítaná hmotnosť: 393,5;
zistená hmotnosť: 394,5 (ESI-MS).
Príklad 31
Metylester kyseliny (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-octovej (31)
Zlúčenina 31 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku metylesteru kyseliny izokyanooctovej (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 325,4;
zistená hmotnosť: 326,3 (ESI-MS).
Príklad 32
Butyl-(2-cyklohexyl-5-propyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin (32)
Zlúčenina 32 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-6-propylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku n-butylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 313,5;
zistená hmotnosť: 314,5 (ESI-MS).
Príklad 33
N-Cyklohexyl-N-(6,8-dichlór-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl)-acetamid (33)
Zlúčenina 33 sa pripraví z 1,0 ml roztoku 2-amino-3,5-dichlórpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furylaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %) a reakciou s acetylchloridom, pričom sa zvyšný acetylchlorid vo vákuu odstráni. Vypočítaná hmotnosť: 392,3;
zistená hmotnosť: 392,3/394,3; M-acetyl 350,4 (ESI-MS).
Príklad 34
N-Cyklohexyl-N-(2-furan-2-yl-6-trifluórmetyl-imidazo[l,2-a]pyridm-3-yl)-acetamid (34)
Zlúčenina 34 sa pripraví z 1,0 ml roztoku 2-amino-5-trifluórmetylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furylaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %) a reakciou s acetylchloridom, pričom sa zvyšný acetylchlorid vo vákuu odstráni. Vypočítaná hmotnosť: 391,4;
zistená hmotnosť: 392,3; M-acetyl 350,4 (ESI-MS).
Príklad 35
N-(8-Benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-N-cyklohexyl-acetamid (35)
Zlúčenina 35 sa pripraví z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %) a reakciou s acetylchloridom, pričom sa zvyšný acetylchlorid vo vákuu odstráni. Vypočítaná hmotnosť: 445,6;
zistená hmotnosť: 446,4; M-acetyl 404,4 (ESI-MS).
Príklad 36 (5-Metyl-2-fenantren-9-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín (36)
Zlúčenina 36 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-6-metylpyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku fenantrén-9-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 435,6;
zistená hmotnosť: 436,5 (ESI-MS).
Príklad 37 (2-Antracen-9-yl-7-metyl-imidazo [ 1,2-a]pyrimidin-3 -yl)-( 1,1,3,3 -tetrametylbutyl)-amín (37)
Zlúčenina 37 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-metylpyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku antracén-9-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 436,6;
zistená hmotnosť: 437,3 (ESI-MS).
Príklad 38
Cyklohexyl-[7-metyl-2-(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)imidazo-[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-amín (38)
Zlúčenina 38 sa pripraví podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-4-metylpyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku metylpyrol11
2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 309,4;
zistená hmotnosť: 310,4 (ESI-MS).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa javia ako ligandy na bolesť relevantného a2-subtypu ľudského ot-adrenogénneho receptora. Stanovenie afinity k a2-subtypu ľudského α-adrenogénneho receptora sa uskutočňuje pomocou SPA-Assay, obvyklého pre High Throughput Scrccning, ako je opísané v publikácii John P. Devlin, High Throughput Screening, Marcel Dekker Inc. 1997, str. 307 až 316. Táto literatúra je tu zahrnutá ako referencia a platí teda ako časť zverejnenia. Pri koncentrácii 10 μΜ boli napríklad zistené nasledujúce afinity.
| alfa2 - Afinita, 10 pm | |
| Príklad 16 | 67% |
| Príklad 17 | 65% |
| Príklad 18 | 74% |
| Príklad 19 | 81 % |
| Príklad 20 | 85% |
| Príklad 21 | 109 % |
| Príklad 22 | 69% |
| Príklad 23 | 97% |
| Príklad 24 | 75 % |
| Príklad 25 | 51 % |
| Príklad 26 | 70% |
| Príklad 27 | 77% |
| Príklad 28 | 80% |
| Príklad 29 | 100 % |
| Príklad 30 | 60% |
| Príklad 31 | 61 % |
| Príklad 32 | 61% |
| Príklad 33 | 73% |
| Príklad 34 | 72% |
| Príklad 35 | 75% |
Claims (7)
1. Bicyklické iinidazo-3-yl-amíny všeobecného vzorca (I) v ktorom
X znamená skupinu CR4 alebo dusíkový atóm a
Y znamená skupinu CR’ alebo dusíkový atóm, s tým opatrením, že X a Y neznamená súčasne dusíkový atóm,
R1 znamená skupinu (CH2)nCN, kde n = 4, 5 alebo 6; prípadne substituovanú fenylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami; skupinu CH2CH2R, pričom R = 4-morfolinoskupina; 1,1,3,3-tetrametylbutylovú skupinu alebo skupinu CH2Ra, pričom Ra znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, skupinu CO(OR’), kde R’ = nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami), skupinu PO(OR’)2, kde R’ = nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami, alebo skupinu Si(Rv * * * * xRyRz), pričom R\ Ry a Rz znamená nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm; skupinu CORb, pričom Rb znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ató12 mami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami; skupinu CH2CH2CO(ORC), pričom Rc znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, adamantylovú skupinu, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú 1naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu alebo prípadne substituovanú 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, tiazolylovú alebo furoylovú skupinu; CH2-fenylovú skupinu; skupinu CH2CHRd, pričom Rd znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu; alebo skupinu CONHRe, pričom Re znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo pripadne substituovanú fenylovú skupinu,
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami; prípadne substituovanú fenylovú skupinu; prípadne substituovanú naftylovú skupinu; prípadne substituovanú pyrolovú skupinu; prípadne substituovanú pyridylovú skupinu; prípadne substituovanú furánovú skupinu; prípadne substituovanú tiofénovú skupinu; prípadne substituovanú antracénovú skupinu; prípadne substituovanú fenantrénovú skupinu alebo prípadne substituovanú chinolínovú skupinu,
R4, R5, R6 a R7 sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; nitroskupinu; aminoskupinu; hydroxyskupinu; trifluórmetylovú skupinu; atóm chlóru, fluóru alebo brómu; kyanoskupinu; metylovú skupinu; alebo skupinu OR”, pričom R” znamená benzylovú skupinu, alebo
R6 a R7 znamená spoločne mostík -CH=CH-CH=CH a zvyšky R4 a R5, pokiaľ sú prítomné, znamenajú vodíkový atóm, s tým opatrením, že aspoň jeden zo zvyškov R4, R5, R6 alebo R7, prítomných v molekule nie je vodíkový atóm a keď R1 znamená metylovú, etylovú, propylovú, n-butylovú, izobutylovú, CO(O-metylovú) alebo benzylovú skupinu, R3 neznamená metylovú skupinu a keď niektorý zo zvyškov R4, R5, R6 a R7 znamená O-benzylovú skupinu alebo R4 znamená O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú R1 neznamená skupinu CH2Ra, pričom Ra znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, vo forme báz alebo farmaceutický prijateľných solí.
2. Bicyklické imidazo-3-yl-aminy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená vodíkový atóm,
R1 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu (CH2)nCN, kde n = 4, 5 alebo 6, skupinu CH2CO(O-metyl), 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 1,1,3,3-tetrametylbutylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu a R3 je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 2-furanylovú, 2-pyroylovú, metylovú, terc-butylovú, 3-hydroxyfenylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,4-dichlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2,3-dimetoxyfenylovú, 3-brómfenylovú, 4-bróm-2-fluórfenylovú, 5-bróm-2-fluórfenylovú, 3-bróm-4-fluórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 3,4-dichlórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 3-metylfenylovú, 3-fenoxyfenylovú, 3-(4-chlórfenoxy)fenylovú, 2-chlór-4-fluórfenylovú, 2-chlór-6-fluórfenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 2,5-dimetylfenylovú, 2-brómfenylovú, 2-fluórfenylovú a 2-(trifluórmetyl)-fenylovú skupinu.
3. Bicyklické imidazo-3-yl-amíny podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), ktorými sú 7-chlór-2-furan-2-yl-(6-izokyanohexyl)-imidazo[l,2-a]-pyrimidm-3,5-diamin, (5,7-dimetyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín, 7-chlór-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-2-tiofen-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidín-3,5-diamín, [6-bróm-2-(2-metoxyfenyl)-imidazo[ 1,2-a] pyridin-3-yl] -(1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, N-[4-(8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenyl]-acetamid, 3-(8-benzyloxy-3-butylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, metylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino]-octovej, [8-benzyloxy-2-(3,5 -dimetoxyfenyl)-imidazo[ 1,2-a] -pyridin-3 -yl] -cyklohexylamín, cyklohexyl-[6,8-dibróm-2-(2-metoxyfenyl)-5-metylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amín, 3-(3-(2,6-dimetylfenylamino)-6-nitro-imidazo[l,2-a]-pyridin-2-yl]-fenol, [6-bróm-2-(2-metoxyfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, [6,8-dibróm-2-(2,3-dimetoxyfenyl)-5-metylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-yl]-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, cyklohexyl-(2-fenyl-imidazo[ 1,2-a]chinolin-l -yl)-amin, [6-(2-cyklohexyl-5-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-hexyl]-metylidín-amónium, (2,6-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amin, cyklohexyl-(2,7-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-amín, cyklohexyl-(2,5,7-trimetyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín, [2-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-(6-izokyanohexyl)-amín, (2,7-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, (2,8-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, (1,1,3,3-tetrametylbutyl)-(2,5,7-trimetyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín, [2-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-(6-izokyanohexyl)-amín, (6-izokyanohexyl)-[2-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-yl]-amín, cyklohexyl-(2-ľurán-2-yl-6-trifluórmetylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín; (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexylamín, (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexylamín, (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(l,I,3,3-tetrametylbutyl)-amín, metylester kyseliny (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo-[l ,2-a]pyridin-3-ylamino)-octovej, metylester kyseliny (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-octovej, butyl-(2-cyklohexyl-5-propyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín, N-cyklohexyl-N-(6,8-dichlór-2-ľuran-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid, N-cyklohexyl-N-(2-ľuran-2-yl-6-trifluórmetylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid, N-(8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-N-cyklohexyl-acetamid, (5-metyl-2-ľenantren-9-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, (2-antracen-9-yl-7-metyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín alebo cyklohexyl-[7-metyl-2-( 1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl)-imidazo-[ 1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin.
4. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahujú aspoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amín podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1 až R7, X a Y v nároku 1 uvedený význam, vo forme voľnej bázy alebo ľarmaceuticky prijateľnej soli.
5. Liečivá podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahujú aspoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amín, zvolený zo skupiny zahrnujúcej 7-chlór-2-furan-2-yl-(6-izokyanohexyl)-imidazo[l,2-a]-pyrimidín-3,5-diamín, (5,7-dimetyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín,
7-chlór-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-2-tioľen-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidm-3,5-diamín, [6-bróm-2-(2-metoxyľenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, N-[4-(8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]pyridm-2-yl)-ľenyl]-acetamid, 3-(8-benzyloxy-3-butylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-ľenol, metylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dimetoxyľenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino]-octovej, [8-benzyloxy-2-(3,5-dimetoxyľenyl)-imidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl]-cyklohexylamm, cyklohexyl-[6,8-dibróm-2-(2-metoxy-ľenyl)-5-metylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amín, 3-[3-(2,6-dimetylľenylamino)-6-nitro-imidazo[l,2-a]-pyridin-2-yl]-ľenol, [6-bróni-2-(2-metoxyľenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, [6,8-díbróm-2-(2,3-dimetoxyľenyl)-5-metylimidazo-[l ,2-a]pyridin-3-yl]-(l, 1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, cyklohexyl-(2-ľenyl-imidazo[l,2-a]chinolm-l-yl)-amín, [6-(2-cyklohexyl-5-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-hexyl]-metylidm-amónium, (2,6-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, cyklohexyl-(2,7-dimetyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín, cyklohexyl-(2,5,7-trimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(3,4-dimetoxyľenyl)-6-mctyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-(6-izokyanohexyl)-amín, (2,7-dimetyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, (2,8-dimetyl-imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín, (1,1,3,3-tetrametylbutyl)-(2,5,7-trimetyl-imidazo-[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-amín, [2-(3,4-dimetoxyľenyl)-7-metyl-imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]-(6-izokyanohexyl)-amín, (6-izokyanohexyl)-[2-(2-metoxy-ľenyl)-6-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amín, cyklohexyl-(2-ľuran-2-yl-6-trifluórmetylimidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl)-amín; (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexylamín, (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-cyklohexylamín, (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, metylester kyseliny (8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-octovej, metylester kyseliny (8-benzyloxy-2-metyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-octovej, butyl-(2-cyklohexyl-5-propyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amín, N-cyklohexyl-N-(6,8-dichlór-2-ľuran-2-yl-imidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl)-acetamid, N-cyklohexyl-N-(2-ľuran-2-yl-6-trifluórmetylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid, N-(8-benzyloxy-2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-N-cyklohexyl-acetamid, (5-metyl-2-fenantTén-9-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín, (2-antracen-9-yl-7-metyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-amín alebo cyklohexyl-[7-metyl-2-(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-amín, alebo ľarmaceuticky prijateľné soli týchto zlúčenín.
6. Použitie aspoň jedného bicyklického imidazo-3-yl-amínu podľa nároku 1, 2, alebo 3, spoločne s jednou alebo viacerými pomocnými látkami na výrobu liečiva na ošetrenie bolestí.
7. Spôsob výroby bicyklických imidazo-3-yl-amínov podľa nároku 1, 2, alebo 3, trojzložkovou reakciou z amidínu, aldehydu a izonitrilu, vyznačujúci sa tým, že sa syntéza zlúčenín uskutočňuje v dichlórmetáne ako rozpúšťadle a za prítomnosti kyseliny chloristej, pričom sa východiskové zlúčeniny pridávajú postupne v poradí amidín, aldehyd a izonitril a vznikajúce produkty sa prípadne potom nechajú reagovať so zlúčeninou R2Hal alebo izokyanátom RcNCO.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19948434A DE19948434A1 (de) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine |
| DE1999148437 DE19948437A1 (de) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate |
| PCT/EP2000/009095 WO2001027110A2 (de) | 1999-10-08 | 2000-09-18 | Am sechsring substituierte, bicyclische imidazo-3-yl-aminderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4612002A3 SK4612002A3 (en) | 2002-09-10 |
| SK286450B6 true SK286450B6 (sk) | 2008-10-07 |
Family
ID=26055217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK461-2002A SK286450B6 (sk) | 1999-10-08 | 2000-09-18 | Bicyklické imidazo-3-yl-amíny, spôsob ich výroby,ich použitie a liečivá obsahujúce tieto látky |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6849642B2 (sk) |
| EP (1) | EP1218380B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003517466A (sk) |
| KR (1) | KR20020038804A (sk) |
| CN (1) | CN1222525C (sk) |
| AR (1) | AR025961A1 (sk) |
| AT (1) | ATE256684T1 (sk) |
| AU (1) | AU780823B2 (sk) |
| BR (1) | BR0014826A (sk) |
| CA (1) | CA2386813C (sk) |
| CO (1) | CO5210870A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ300315B6 (sk) |
| DE (1) | DE50004817D1 (sk) |
| DK (1) | DK1218380T3 (sk) |
| ES (1) | ES2213044T3 (sk) |
| HK (1) | HK1047748B (sk) |
| HU (1) | HUP0203739A3 (sk) |
| IL (2) | IL148998A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02003547A (sk) |
| NO (1) | NO20021563L (sk) |
| NZ (1) | NZ518637A (sk) |
| PE (1) | PE20010631A1 (sk) |
| PT (1) | PT1218380E (sk) |
| RU (1) | RU2002110282A (sk) |
| SK (1) | SK286450B6 (sk) |
| UY (1) | UY26371A1 (sk) |
| WO (1) | WO2001027110A2 (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10043845A1 (de) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase |
| AU2002224927A1 (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Basf Aktiengesellschaft | Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds |
| US7157460B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
| US7186832B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-03-06 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
| DE102004021716A1 (de) * | 2004-04-30 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen |
| DE102004044884A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
| DE102005016547A1 (de) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| JP2009507032A (ja) | 2005-09-02 | 2009-02-19 | アボット・ラボラトリーズ | 新規なイミダゾ系複素環 |
| JP2009538877A (ja) * | 2006-05-31 | 2009-11-12 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なトリアゾロピラジン化合物 |
| WO2008134553A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases |
| JP2010533680A (ja) | 2007-07-18 | 2010-10-28 | ノバルティス アーゲー | 二環ヘテロアリール化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用 |
| ES2552733T3 (es) * | 2007-11-16 | 2015-12-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos |
| CA2707047C (en) | 2007-12-12 | 2017-11-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders |
| SI2266990T1 (sl) * | 2008-04-15 | 2013-01-31 | Eisai R&D Management Co. Ltd. | Spojina 3-fenilpirazolo(5,1-b)tiazola |
| MX2010011288A (es) | 2008-04-23 | 2010-11-09 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabolicos. |
| EP2334675B1 (en) | 2008-09-16 | 2014-03-26 | Csir | Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors |
| CA2758019C (en) * | 2009-04-07 | 2014-09-23 | University Of The Witwatersrand, Johannesburg | Imidaz0[1,2-a] pyridine-6-carboxamide derivatives, their use for the treatment of colon cancer and their method of manufacture |
| AR078521A1 (es) * | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
| NZ602311A (en) * | 2010-03-18 | 2014-08-29 | Pasteur Institut Korea | Anti-infective compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3489755A (en) | 1966-08-03 | 1970-01-13 | Pfizer & Co C | Imidazo (1,2-b) pyridazines |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0266890A1 (en) * | 1986-10-07 | 1988-05-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them |
| TW274551B (sk) * | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US6020342A (en) * | 1995-04-21 | 2000-02-01 | Shinnippon Pharmaceutical, Inc. | Fused imidazo[1,2-A]pyridines |
-
2000
- 2000-09-18 KR KR1020027004504A patent/KR20020038804A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-18 AT AT00964191T patent/ATE256684T1/de active
- 2000-09-18 BR BR0014826-1A patent/BR0014826A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 AU AU75199/00A patent/AU780823B2/en not_active Ceased
- 2000-09-18 WO PCT/EP2000/009095 patent/WO2001027110A2/de active IP Right Grant
- 2000-09-18 DK DK00964191T patent/DK1218380T3/da active
- 2000-09-18 MX MXPA02003547A patent/MXPA02003547A/es active IP Right Grant
- 2000-09-18 HU HU0203739A patent/HUP0203739A3/hu unknown
- 2000-09-18 JP JP2001530328A patent/JP2003517466A/ja not_active Withdrawn
- 2000-09-18 DE DE50004817T patent/DE50004817D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 CA CA002386813A patent/CA2386813C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-18 SK SK461-2002A patent/SK286450B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 IL IL14899800A patent/IL148998A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-18 RU RU2002110282/04A patent/RU2002110282A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-09-18 EP EP00964191A patent/EP1218380B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 CZ CZ20021243A patent/CZ300315B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 PT PT00964191T patent/PT1218380E/pt unknown
- 2000-09-18 NZ NZ518637A patent/NZ518637A/xx unknown
- 2000-09-18 ES ES00964191T patent/ES2213044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 CN CNB008164304A patent/CN1222525C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-02 CO CO00074643A patent/CO5210870A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-05 AR ARP000105253A patent/AR025961A1/es unknown
- 2000-10-05 UY UY26371A patent/UY26371A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 PE PE2000001065A patent/PE20010631A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-03 NO NO20021563A patent/NO20021563L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-04 IL IL148998A patent/IL148998A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 US US10/117,334 patent/US6849642B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-28 HK HK02109383.4A patent/HK1047748B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU779197B2 (en) | Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives | |
| SK286450B6 (sk) | Bicyklické imidazo-3-yl-amíny, spôsob ich výroby,ich použitie a liečivá obsahujúce tieto látky | |
| US6657064B2 (en) | Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives | |
| AU2001258305B2 (en) | Salts of bicyclic, n-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines | |
| DE19948438B4 (de) | Bicyclische Imidazo-3-aminderivate | |
| DE19948437A1 (de) | Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate | |
| PL203534B1 (pl) | Bicykliczne imidazo-3-ylo-aminy, srodek leczniczy zawieraj acy te nowe zwi azki, zastosowanie tych zwi azków i sposób ich wytwarzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100918 |