ES2213044T3 - Nuevas imidazo-3-il-aminas biciclicas. - Google Patents

Nuevas imidazo-3-il-aminas biciclicas.

Info

Publication number
ES2213044T3
ES2213044T3 ES00964191T ES00964191T ES2213044T3 ES 2213044 T3 ES2213044 T3 ES 2213044T3 ES 00964191 T ES00964191 T ES 00964191T ES 00964191 T ES00964191 T ES 00964191T ES 2213044 T3 ES2213044 T3 ES 2213044T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
imidazo
phenyl
pyridin
amine
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00964191T
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Maul
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19948434A external-priority patent/DE19948434A1/de
Priority claimed from DE1999148437 external-priority patent/DE19948437A1/de
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2213044T3 publication Critical patent/ES2213044T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Imidazo-3-il-aminas bicíclicas de fórmula general I, en la que X representa CR4 o N e Y representa CR5 o N, con la condición de que X e Y no signifiquen simultáneamente N, R1 representa (CH2)nCN con n = 4, 5 ó 6, fenilo en caso dado sustituido, C4-C8-cicloalquilo, CH2CH2R (R = 4-morfolino), 1, 1, 3, 3-tetrametil- butilo o CH2Ra, siendo Ra igual a hidrógeno, OH, C1-C8-alquilo (ramificado o no ramificado), fenilo en caso dado sustituido, CO(OR'') (con R'' = C1-C4-alquilo no ramificado o C1-C5-alquilo ramificado), PO(OR'')2 (con R'' = C1-C4-alquilo no ramificado o C1-C5-alquilo ramificado) o Si(RxRyRz) (siendo Rx, Ry y Rz en cada caso, independientemente entre sí, C1-C4-alquilo (ramificado o no ramificado), C4-C8-cicloalquilo o fenilo), R2 representa hidrógeno, CORb, siendo Rb igual a C1-C4-alquilo (ramificado o no ramificado) o C3- C8-cicloalquilo, CH2CH2CO(ORc), siendo Rc igual a C1-C4-alquilo (ramificado o no ramificado), adamantilo, fenilo en caso dado sustituido, 1- naftilo o 2-naftilo encaso dado sustituidos, o 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tiazolilo o furoílo, eventualmente sustituidos en cada caso, CH2-fenilo, CH2CH2Rd, siendo Rd igual a fenilo en caso dado sustituido, o CONHRe, siendo Re igual a C1-C80-alquilo (ramificado o no ramificado), C3- C8-cicloalquilo o fenilo en caso dado sustituido, R3 representa C1-C8-alquilo (ramificado o no ramificado), C3-C8-cicloalquilo, fenilo en caso dado sustituido, naftilo en caso dado sustituido, pirrol en caso dado sustituido, piridilo en caso dado sustituido, furano en caso dado sustituido, tiofeno en caso dado sustituido, antraceno en caso dado sustituido, fenantreno en caso dado sustituido o quinolina en caso dado sustituida, R4, R5, R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, NO2, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, metilo u OR'''', siendo R'''' = bencilo, o R6 y R7 forman conjuntamente un puente -CH=CH-CH=CH- y los restos R4 y R5, si existen, representan hidrógeno, con la condición de que como mínimo uno de los restosR4, R5, R6 o R7 presentes en la molécula no sea hidrógeno y, cuando R1 signifique metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, CO(O-metilo) o bencilo, R3 no sea metilo, y, cuando uno de los restos R4, R5, R6 y R7 signifique O-bencilo o R4 signifique OC1-C4- alquilo (ramificado o no ramificado), R1 no sea CH2Ra (siendo Ra hidrógeno o C1-C5-alquilo (ramificado o no ramificado)), en forma de bases o sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevas imidazo-3-il-aminas bicíclicas.
La presente invención se refiere a derivados de imidazo-3-il-amina bicíclicos sustituidos en el anillo de seis miembros, y a medicamentos que contienen estos compuestos.
Ya se conocen propiedades farmacológicas interesantes de compuestos individuales de la clase de las imidazo-3-il-aminas. Se han descrito determinadas imidazo-[1,2-a]-piridinas como principios activos reductores de la presión sanguínea (GB-B-1,135,893), como antihelmínticos y antimicóticos (J. Med. Chem. 1972, 15, 982-985) y como principios activos antisecretores para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (EP-A-0 068 378). Los documentos EP-A-0 266 890 y J. Med. Chem. 1987, 30, 2031-2046 también describen un efecto de imidazo-piridinas individuales contra enfermedades inflamatorias, sobre todo del estómago. Otros efectos farmacológicos descritos de miembros individuales de la clase de las imidazo-3-il-aminas son propiedades antibacterianas (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170), propiedades antivíricas (J. Med. Chem. 1998, 41, 5108-5112) así como el efecto como antagonista de receptor de benzodiazepina (J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1205-1217).
Teniendo en cuenta estos interesantes efectos, en el pasado se han sintetizado diferentes miembros de la clase de las imidazo-3-il-aminas sustituidas. En particular se ha intentado aumentar la cantidad de las imidazo-3-il-aminas sustituidas disponibles mediante procedimientos de síntesis combinatoria. C. Blackburn et al. describen en Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469-5472 una síntesis en fase sólida de tres componentes para la producción de imidazo-3-il-aminas y en Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635-3638 una condensación de tres componentes para la síntesis paralela de imidazo-3-il-aminas. La síntesis publicada por K. Groebke et al. en Synlett 1998, 661-663 es similar a esta última reacción. H. Bienayme y K. Bouzid también describen en Angew. Chem. 1998, 110 (16), 2349-2352 una reacción de varios componentes para la síntesis combinatoria de imidazo-3-il-aminas, con la que también se han producido imidazo-5-aminas aisladas.
Sin embargo, según el estado actual de la técnica, el margen de variación posible de los sustituyentes en el amino-nitrógeno y en la posición 2 del anillo de imidazol es limitado.
Por ello, la presente invención tenía por objetivo poner a disposición otras imidazo-3-il-aminas bicíclicas, en las que como mínimo un sustituyente en el grupo amino y en los átomos del anillo de seis miembros no pertenecientes al anillo de imidazol y el sustituyente en la posición 2 del anillo de imidazol fueran diferentes de hidrógeno, y poner a disposición medicamentos que contuvieran las mismas.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en imidazo-3-il-aminas bicíclicas de fórmula general I,
1
en la que
X representa CR^{4} o N e Y representa CR^{5} o N, con la condición de que X e Y no representen simultáneamente N,
R^{1} representa (CH_{2})_{n}CN con n = 4, 5 ó 6, fenilo en caso dado sustituido, (C_{4}-C_{8})-cicloalquilo, CH_{2}CH_{2}R (R = 4-morfolino), 1,1,3,3-tetrametil-butilo o CH_{2}R^{a}, siendo R^{a} igual a hidrógeno, OH, (C_{1}-C_{8})-alquilo (ramificado o no ramificado), fenilo en caso dado sustituido, CO(OR') (con R'=(C_{1}-C_{4})-alquilo no ramificado o (C_{1}-C_{5})-alquilo ramificado), PO(OR')_{2} (con R'=(C_{1}-C_{4})-alquilo no ramificado o (C_{1}-C_{5})-alquilo ramificado) o Si(R^{x}R^{y}R^{z}) (siendo R^{x}, R^{y} y R^{z} en cada caso, independientemente entre sí, (C_{1}-C_{4})-alquilo (ramificado o no ramificado), (C_{4}-C_{8})-cicloalquilo o fenilo),
R^{2} representa hidrógeno, COR^{b}, siendo R^{b} igual a (C_{1}-C_{4})-alquilo (ramificado o no ramificado) o (C_{3}-C_{8})-cicloalquilo, CH_{2}CH_{2}CO(OR^{c}), siendo R^{c} igual a (C_{1}-C_{4})-alquilo (ramificado o no ramificado), adamantilo, fenilo en caso dado sustituido, 1-naftilo o 2-naftilo en caso dado sustituidos, o 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tiazolilo o furoílo, eventualmente sustituidos en cada caso, CH_{2}-fenilo, CH_{2}CH_{2}R^{d}, siendo R^{d} igual a fenilo en caso dado sustituido, o CONHR^{e}, siendo R^{e} igual a (C_{1}-C_{8})-alquilo (ramificado o no ramificado), (C_{3}-C_{8})-cicloalquilo o fenilo en caso dado sustituido,
R^{3} representa (C_{1}-C_{8})-alquilo (ramificado o no ramificado), (C_{3}-C_{8})-cicloalquilo, fenilo en caso dado sustituido, naftilo en caso dado sustituido, pirrol en caso dado sustituido, piridilo en caso dado sustituido, furano en caso dado sustituido, tiofeno en caso dado sustituido, antraceno en caso dado sustituido, fenantreno en caso dado sustituido o quinolina en caso dado sustituida,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo (ramificado o no ramificado), NO_{2}, NH_{2}, OH, CF_{3}, Cl, F, Br, CN, COOR, siendo R igual a hidrógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo (ramificado o no ramificado), OR'', siendo R'' igual a fenilo en caso dado sustituido, bencilo en caso dado sustituido, (C_{1}-C_{4})-alquilo (ramificado o no ramificado), o
R^{4} y R^{5}, R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7} representan un puente de carbono de cuatro miembros, en caso dado con contenido de enlaces dobles, que en caso dado puede presentar átomos de C individuales sustituidos por heteroátomos como N, O o S, y todos los restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} presentes que no forman el puente representan hidrógeno, con la condición de que como mínimo uno de los restos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} presentes en la molécula no sea hidrógeno y, cuando R^{1} signifique metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, CO(O-metilo) o bencilo, R^{3} no sea metilo, y, cuando uno de los restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} signifique O-bencilo o R^{4} signifique O(C_{1}-C_{4})-alquilo (ramificado o no ramificado), R^{1} no sea CH_{2}R^{a} (siendo R^{a} hidrógeno o (C_{1}-C_{5})-alquilo (ramificado o no ramificado)), en forma de bases o sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la invención son preferentes aquellos compuestos en los que R^{2} representa hidrógeno,
R^{1} se selecciona entre el grupo formado por (CH_{2})_{n}CN con n = 4, 5 ó 6, ciclohexilo, CH_{2}CO(O-metilo), 2,6-dimetil-fenilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo o n-butilo, y
R^{3} se selecciona entre el grupo formado por 2-piridilo, 3-piridilo, 2-furanilo, 2-pirroílo, metilo, t-butilo, 3-hidroxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-2-fluoro-fenilo, 5-bromo-2-fluoro-fenilo, 3-bromo-4-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 3-metil-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 3-(4-cloro-fenoxi)-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-(trifluoro-metil)-fenilo.
De acuerdo con la invención, los restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} bien se seleccionan entre el grupo formado por hidrógeno, NO_{2}, NH_{2}, OH, CF_{3}, Cl, F, Br, CN, metilo u OR'' con R''=bencilo, debiendo ser como mínimo uno de los restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} diferente de hidrógeno, o bien R^{6} y R^{7} forman conjuntamente un puente -CH=CH-CH=CH- y los restos R^{4} y R^{5}, si existen, representan hidrógeno.
De acuerdo con la invención son especialmente preferentes los derivados de imidazo-3-il-amina bicíclicos sustituidos en el anillo de seis miembros seleccionados entre el siguiente grupo:
- 7-cloro-2-furan-2-il-(6-isociano-hexil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3,5-diamina,
- (5,7-dimetil-2-piridín-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il)-(6-isociano-hexil)-amina,
- 7-cloro-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-2-tiofén-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3,5-diamina,
- [6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- N-[4-(8-benciloxi-3-ciclohexil-amino-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il)-fenil]-acetamida,
- 3-(8-benciloxi-3-butil-amino-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il)-fenol,
- éster metílico del ácido [8-benciloxi-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino]-acético,
- [8-benciloxi-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-ciclohexil-amina,
- ciclohexil-[6,8-dibromo-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-amina,
- 3-[3-(2,6-dimetil-fenil-amino)-6-nitro-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il]-fenol,
- [6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [6,8-dibromo-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-(2-fenil-imidazo-[1,2-a]-quinolín-1-il)-amina,
- [6-(2-ciclohexil-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
- (2,6-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
\newpage
- ciclohexil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- ciclohexil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(6-isociano-hexil)-amina,
- (2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (2,8-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (1,1,3,3-tetrametil-butil)-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(6-isociano-hexil)-amina,
- (6-isociano-hexil)-[2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-amina,
- ciclohexil-(2-furán-2-il-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-ciclohexil-amina,
- (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-ciclohexil-amina,
- (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- éster metílico del ácido (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-acético,
- éster metílico del ácido (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-acético,
- butil-(2-ciclohexil-5-propil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- N-ciclohexil-N-(6,8-dicloro-2-furán-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-(2-furán-2-il-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-acetamida,
- N-(8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-N-ciclohexil-acetamida,
- (5-metil-2-fenantrén-9-il-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (2-antracén-9-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina o
- ciclohexil-[7-metil-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il]-amina.
Siempre que los derivados de imidazo-3-il-amina bicíclicos sustituidos en el anillo de seis miembros contengan átomos de carbono ópticamente activos, también forman parte del objeto de la presente invención los enantiómeros de dichos compuestos y sus mezclas.
Otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como principio activo como mínimo una imidazo-3-il-amina bicíclica de fórmula general I, en la que R^{1} a R^{7}, X e Y tienen los significados arriba indicados, en forma de una base o una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente del ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metano-sulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, amigdálico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico o particularmente del ácido clorhídrico.
Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos según la invención no sólo son principios activos potenciales para las indicaciones mencionadas del estado actual de la técnica, sino que también muestran efecto analgésico.
De forma especialmente preferente, los medicamentos según la invención contienen como principio activo como mínimo una imidazo-3-il-amina bicíclica seleccionada entre el siguiente grupo:
- 7-cloro-2-furán-2-il-(6-isociano-hexil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3,5-diamina,
- (5,7-dimetil-2-piridín-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il)-(6-isociano-hexil)-amina,
- 7-cloro-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-2-tiofén-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3,5-diamina,
- [6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- N-[4-(8-benciloxi-3-ciclohexil-amino-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il)-fenil]-acetamida,
- 3-(8-benciloxi-3-butil-amino-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il)-fenol,
- éster metílico del ácido [8-benciloxi-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino]-acético,
- [8-benciloxi-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-ciclohexil-amina,
- ciclohexil-[6,8-dibromo-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-amina,
- 3-[3-(2,6-dimetil-fenil-amino)-6-nitro-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il]-fenol,
- [6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [6,8-dibromo-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina o
- ciclohexil-(2-fenil-imidazo-[1,2-a]-quinolín-1-il)-amina,
- [6-(2-ciclohexil-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
- (2,6-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- ciclohexil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(6-isociano-hexil)-amina,
- (2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (2,8-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (1,1,3,3-tetrametil-butil)-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(6-isociano-hexil)-amina,
- (6-isociano-hexil)-[2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-amina,
- ciclohexil-(2-furán-2-il-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-ciclohexil-amina,
- (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-ciclohexil-amina,
- (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- éster metílico del ácido (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-acético,
- éster metílico del ácido (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-acético,
- butil-(2-ciclohexil-5-propil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- N-ciclohexil-N-(6,8-dicloro-2-furán-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-(2-furán-2-il-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-acetamida,
- N-(8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-N-ciclohexil-acetamida,
- (5-metil-2-fenantrén-9-il-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (2-antracén-9-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-[7-metil-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il]-amina
o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
Se comprobó que los compuestos según la invención son ligandos del subtipo \alpha2 relevante del dolor del receptor \alpha-adrenérgico humano.
\newpage
Por consiguiente, los derivados de imidazo-5-il-amino bicíclicos según la invención se utilizan de forma especialmente preferente junto con una o más sustancias auxiliares para producir un medicamento para combatir el dolor.
Para producir los medicamentos correspondientes, junto a como mínimo un principio activo según la invención se utilizan materiales de soporte, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes. La elección de las sustancias auxiliares y de las cantidades utilizables depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los principios activos según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados utilizables por vía oral o percutánea pueden liberar los principios activos según la invención de forma retardada.
La cantidad de principio activo administrable a los pacientes varía en función del peso del paciente, el tipo de aplicación, la indicación y la gravedad de la enfermedad.
La síntesis de los compuestos según la invención tiene lugar sometiendo a una reacción de tres componentes amidinas de fórmula general II, en particular derivados de 2-amino-piridina y de 2-amino-pirimidina, ofertados comercialmente por firmas como por ejemplo Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma o TCI-Jp, con las más diversas cetonas o preferentemente aldehídos III e isonitrilos IV en presencia de ácido perclórico al 20%. R^{1} a R^{7}, X e Y tienen los significados arriba indicados para los compuestos de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Para que la reacción se desarrolle sin problemas es esencial que los compuestos de partida se añadan sucesivamente en el siguiente orden: amidina II, cetona o aldehído III e isonitrilo IV. Preferiblemente, las reacciones se llevan a cabo en dicloro-metano a una temperatura preferentemente entre 0ºC y 40ºC, en particular a una temperatura entre 10ºC y 20ºC.
Para preparar los compuestos según la invención en los que R^{2} no representa hidrógeno, los compuestos Ia formados en la reacción arriba descrita, que preferentemente primero se han disuelto en THF, dependiendo del producto final deseado se someten a reacción con un compuesto R^{2}Hal, siendo Hal igual a bromo, yodo o particularmente cloro, por ejemplo un cloruro de alquilo, arilo o ácido en caso dado sustituido, o un isocianato R^{e}NCO en caso dado sustituido en presencia de una resina de morfolina (por ejemplo poliestireno-morfolina de la firma Argonaut) en dicloro-metano durante un período de 0,25 a 24 horas a temperaturas entre 10ºC y 40ºC de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
3
A continuación, los reactivos en exceso se separan de la mezcla de reacción mediante filtración a través de una capa de tris-(2-amino-etil)-amina unida con polímero (fabricante: Novabiochem) o 3-(3-mercapto-fenil)-propano-amido-metil-poliestireno, y el filtrado se concentra preferentemente en una centrifugadora de vacío. El proceso completo también se puede llevar a cabo sin más en una instalación de síntesis automatizada.
Los compuestos de fórmula I se pueden transformar en sus sales de forma conocida en sí con ácidos fisiológicamente compatibles, preferentemente ácido bromhídrico, sulfúrico, metano-sulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, amigdálico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o ácido aspártico o particularmente ácido clorhídrico. Preferentemente, la formación de sal se lleva a cabo en un disolvente, en particular éter dietílico, éter diisopropílico, éster alquílico del ácido acético, acetona o 2-butanona, o en una mezcla de estos disolventes. Para preparar los clorohidratos también es adecuado alternativamente el trimetil-silano en solución acuosa.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos aclaran la invención sin limitarla a los mismos.
La síntesis se llevó a cabo en una instalación automática de la firma Zymark de acuerdo con las siguientes especificaciones de síntesis generales:
Un tubo de vidrio de fondo redondeado (diámetro 16 mm, longitud 125 mm) con rosca se dotó manualmente de un agitador y se cerró con una tapa roscada con diafragma en la estación capsuladora. El robot 1 colocó el tubo en el bloque reactor ajustado a una temperatura de 15ºC. El robot 2 añadió con la pipeta sucesivamente los siguientes reactivos:
1.)
1 ml de una solución de amidina 0,1 M + 20% HClO_{4} en dicloro-metano.
2.)
0,5 ml de una solución de aldehído 0,3 M en dicloro-metano.
3.)
0,575 ml de una solución de isonitrilo 0,2 M en dicloro-metano.
La mezcla de reacción se agitó durante 660 minutos en uno de los bloques agitadores a 15ºC. La solución se reacción se filtró después en la estación de filtración. El tubo se lavó dos veces con 1 ml de dicloro-metano y 200 \mul de agua en cada caso.
A continuación, el soporte con los tubos se colocó manualmente en la instalación de procesamiento. En dicha instalación, la mezcla de reacción se mezcló en un Vortexer con 3 ml de una solución de NaCl al 10% y 1,5 ml de dicloro-metano. En el reactor de rotación se mezcló a fondo durante diez minutos y mediante la disminución lenta del movimiento de giro se configuró una interfase clara. Esta interfase se detectó ópticamente y la fase orgánica se retiró con la pipeta. En el siguiente paso, la mezcla de reacción se mezcló de nuevo con 1,5 ml de dicloro-metano. La solución se agitó y centrifugó y la fase orgánica se retiró con pipeta. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre 2,4 g de MgSO_{4} (granulado). El disolvente se retiró en una centrifugadora de vacío.
Las sustancias químicas y los disolventes utilizados se adquirieron comercialmente. Cada sustancia se analizó con ESI-MS y/o NMR.
Ejemplo 1 7-cloro-2-furán-2-il-(6-isociano-hexil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3,5-diamina (1)
El compuesto 1 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2,6-diamino-4-cloro-pirimidina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,6-diisociano-hexano (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de furfural (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 360,85; masa hallada 359,2 (ESI-MS).
Ejemplo 2 (5,7-dimetil-2-piridín-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il)-(6-isociano-hexil)-amina (2)
El compuesto 2 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-4,6-dimetil-pirimidina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,6-diisociano-hexano (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de piridín-2-carbaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 360,85; masa hallada 359,2 (ESI-MS).
Ejemplo 3 (2-ciclohexil-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina (3)
El compuesto 3 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-6-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de ciclohexil-carbaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 341,54; masa hallada 342,4 (ESI-MS).
Ejemplo 4 7-cloro-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-2-tiofén-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3,5-diamina (4)
El compuesto 4 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2,6-diamino-4-cloro-pirimidina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de tiofén-2-carbaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 377,94; masa hallada 378,3 (ESI-MS).
Ejemplo 5 [6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina (5)
El compuesto 5 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-5-bromo-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 2-metoxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 430,39; masa hallada M+H_{2}O = 447,3 (ESI-MS).
Ejemplo 6 [6,8-dibromo-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina (6)
El compuesto 6 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3,5-dibromo-6-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 2,3-dimetoxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 553,34; masa hallada M+H_{2}O = 572,1 (ESI-MS).
Ejemplo 7 N-[4-(8-benciloxi-3-ciclohexil-amino-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il)-fenil]-acetamida (7)
El compuesto 7 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3-benciloxi-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 4-acetamido-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 454,58; masa hallada 455,4 (ESI-MS).
Ejemplo 8 3-(8-benciloxi-3-butil-amino-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il)-fenol (8)
El compuesto 8 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3-benciloxi-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de n-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 3-hidroxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 387,49; masa hallada 388,4 (ESI-MS).
Ejemplo 9 Éster metílico del ácido [8-benciloxi-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino]-acético (9)
El compuesto 9 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3-benciloxi-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de éster metílico de ácido isociano-acético (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 3,5-dimetoxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 447,50; masa hallada 448,3 (ESI-MS).
Ejemplo 10 [8-benciloxi-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-ciclohexil-amina (10)
El compuesto 10 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3-benciloxi-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 3,5-dimetoxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 457,58; masa hallada 458,5 (ESI-MS).
Ejemplo 11 Ciclohexil-[6,8-dibromo-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-amina (11)
El compuesto 11 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3,5-dibromo-6-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 2-metoxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 457,58; masa hallada 458,5 (ESI-MS).
Ejemplo 12 3-[3-(2,6-dimetil-fenil-amino)-6-nitro-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il]-fenol (12)
El compuesto 12 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-5-nitro-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 2,6-dimetil-fenil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 3-hidroxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 376,42; masa hallada 375,3 (ESI-MS).
Ejemplo 13 [6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina (13)
El compuesto 13 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-5-bromo-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 2-metoxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 430,39; masa hallada M+H_{2}O = 447,3 (ESI-MS).
Ejemplo 14 [6,8-dibromo-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina (14)
El compuesto 14 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3,5-dibromo-6-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 2,3-dimetoxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 553,34; masa hallada M+H_{2}O = 572,1 (ESI-MS).
Ejemplo 15 Ciclohexil-(2-fenil-imidazo-[1,2-a]-quinolín-1-il)-amina (15)
El compuesto 15 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-quinolina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 341,46; masa hallada 342,3 (ESI-MS).
Ejemplo 16 [6-(2-ciclohexil-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio (16)
El compuesto 16 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-6-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,6-diisociano-hexano (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de ciclohexil-carbaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 339,5; masa hallada 339,4 (ESI-MS).
Ejemplo 17 (2,6-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina (17)
El compuesto 17 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-5-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de acetaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 273,4; masa hallada 274,3 (ESI-MS).
Ejemplo 18 Ciclohexil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina (18)
El compuesto 18 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-4-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de acetaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 243,4; masa hallada 244,4 (ESI-MS).
Ejemplo 19 Ciclohexil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina (19)
El compuesto 19 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-4,6-dimetil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de acetaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 257,4; masa hallada 258,4 (ESI-MS).
Ejemplo 20 [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-6-isociano-hexil)-amina (20)
El compuesto 20 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-5-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,6-diisociano-hexano (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 3,4-dimetoxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 394,5; masa hallada 393,4 (ESI-MS).
Ejemplo 21 (2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina (21)
El compuesto 21 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-4-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butilo (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de acetaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 273,4; masa hallada 274,3 (ESI-MS).
Ejemplo 22 (2,8-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina (22)
El compuesto 22 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butilo (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de acetaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 273,4; masa hallada 274,4 (ESI-MS).
Ejemplo 23 (1,1,3,3-tetrametil-butil)-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina (23)
El compuesto 23 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-4,6-dimetil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butilo (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de acetaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 287,4; masa hallada 288,4 (ESI-MS).
Ejemplo 24 [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(6-isociano-hexil)-amina (24)
El compuesto 24 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-4-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,6-diisociano-hexano (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 3,4-dimetoxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 394,5; masa hallada 393,4 (ESI-MS).
Ejemplo 25 (6-isociano-hexil)-[2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-amina (25)
El compuesto 25 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-5-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,6-diisociano-hexano (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de 3,4-dimetoxi-benzaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 363,5; masa hallada 363,4 (ESI-MS).
Ejemplo 26 Ciclohexil-(2-furán-2-il-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina (26)
El compuesto 26 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-4-trifluoro-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de furfural (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 349,3; masa hallada 350,3 (ESI-MS).
Ejemplo 27 (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-ciclohexil-amina (27)
El compuesto 27 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3-benciloxi-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de ciclohexil-carbaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 403,6; masa hallada 404,4 (ESI-MS).
Ejemplo 28 (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-ciclohexil-amina (28)
El compuesto 28 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3-benciloxi-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de acetaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 335,4; masa hallada 336,3 (ESI-MS).
Ejemplo 29 (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina (29)
El compuesto 29 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3-benciloxi-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de acetaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 365,5; masa hallada 366,5 (ESI-MS).
Ejemplo 30 Éster metílico del ácido (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-acético (30)
El compuesto 30 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3-benciloxi-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de éster metílico de ácido isociano-acético (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de ciclohexil-carbaldehído (0,3 M, DCM)y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 393,5; masa hallada 394,5 (ESI-MS).
Ejemplo 31 Éster metílico del ácido (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-acético (31)
El compuesto 31 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3-benciloxi-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de éster metílico de ácido isociano-acético (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de acetaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 325,4; masa hallada 326,3 (ESI-MS).
Ejemplo 32 Butil-(2-ciclohexil-5-propil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina (32)
El compuesto 32 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-6-propil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de n-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de ciclohexil-carbaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 313,5; masa hallada 314,5 (ESI-MS).
Ejemplo 33 N-ciclohexil-N-(6,8-dicloro-2-furán-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-acetamida (33)
El compuesto 33 se preparó a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3,5-dicloro-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de furfural (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%) y reacción con cloruro de acetilo, separando en vacío el cloruro de acetilo en exceso. Masa calculada 392,3; masa hallada 392,3/394,3; M-acetilo 350,4 (ESI-MS).
Ejemplo 34 N-ciclohexil-N-(2-furán-2-il-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-acetamida (34)
El compuesto 34 se preparó a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-5-trifluoro-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de furfural (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%) y reacción con cloruro de acetilo, separando en vacío el cloruro de acetilo en exceso. Masa calculada 391,4; masa hallada 392,3; M-acetilo 350,4 (ESI-MS).
Ejemplo 35 N-(8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-N-ciclohexil-acetamida (35)
El compuesto 35 se preparó a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-3-benciloxi-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de ciclohexil-carbaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%) y reacción con cloruro de acetilo, separando en vacío el cloruro de acetilo en exceso. Masa calculada 445,6; masa hallada 446,4; M-acetilo 404,4 (ESI-MS).
Ejemplo 36 (5-metil-2-fenantrén-9-il-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina (36)
El compuesto 36 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-6-metil-piridina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de fenantrén-9-carbaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 435,6; masa hallada 436,5 (ESI-MS).
Ejemplo 37 (2-antracén-9-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina (37)
El compuesto 37 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-4-metil-pirimidina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de 1,1,3,3-tetrametil-butil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de antracén-9-carbaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 436,6; masa hallada 437,3 (ESI-MS).
Ejemplo 38 Ciclohexil-[7-metil-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il]-amina (38)
El compuesto 38 se preparó de acuerdo con las especificaciones de síntesis generales a partir de 1,0 ml de solución de 2-amino-4-metil-pirimidina (0,1 M, DCM), 0,575 ml de solución de ciclohexil-isocianuro (0,2 M, DCM), 0,500 ml de solución de N-metil-pirrol-2-carbaldehído (0,3 M, DCM) y 10 \mul de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 309,4; masa hallada 310,4 (ESI-MS).
Se comprobó que los compuestos según la invención son ligandos del subtipo \alpha2 relevante del dolor del receptor \alpha-adrenérgico humano. La determinación de la afinidad por el subtipo \alpha2 del receptor \alpha-adrenérgico humano tuvo lugar mediante un ensayo SPA habitual para el High Throughput Screening, tal como se describe en John P. Devlin, High Throughput Screening, Marcel Dekker Inc. 1997, páginas 307 a 316. Dicha literatura se incorpora aquí como referencia y, por consiguiente, forma parte de esta publicación. Con una concentración de 10 \muM se determinaron por ejemplo las siguientes afinidades:
Afinidad \alpha2, 10 \muM
Ejemplo 16 67%
Ejemplo 17 65%
Ejemplo 18 74%
Ejemplo 19 81%
Ejemplo 20 85%
Ejemplo 21 109%
Ejemplo 22 69%
Ejemplo 23 97%
Ejemplo 24 75%
Ejemplo 25 51%
Ejemplo 26 70%
Ejemplo 27 77%
Ejemplo 28 80%
Ejemplo 29 100%
Ejemplo 30 60%
Ejemplo 31 61%
Ejemplo 32 61%
Afinidad \alpha2, 10 \muM
Ejemplo 33 73%
Ejemplo 34 72%
Ejemplo 35 75%

Claims (7)

1. Imidazo-3-il-aminas bicíclicas de fórmula general I,
4
en la que
X representa CR^{4} o N e Y representa CR^{5} o N, con la condición de que X e Y no signifiquen simultáneamente N,
R^{1} representa (CH_{2})_{n}CN con n = 4, 5 ó 6, fenilo en caso dado sustituido, C_{4}-C_{8}-cicloalquilo, CH_{2}CH_{2}R (R = 4-morfolino), 1,1,3,3-tetrametil-butilo o CH_{2}R^{a}, siendo R^{a} igual a hidrógeno, OH, C_{1}-C_{8}-alquilo (ramificado o no ramificado), fenilo en caso dado sustituido, CO(OR') (con R' = C_{1}-C_{4}-alquilo no ramificado o C_{1}-C_{5}-alquilo ramificado), PO(OR')_{2} (con R' = C_{1}-C_{4}-alquilo no ramificado o C_{1}-C_{5}-alquilo ramificado) o Si(R^{x}R^{y}R^{z}) (siendo R^{x}, R^{y} y R^{z} en cada caso, independientemente entre sí, C_{1}-C_{4}-alquilo (ramificado o no ramificado), C_{4}-C_{8}-cicloalquilo o fenilo),
R^{2} representa hidrógeno, COR^{b}, siendo R^{b} igual a C_{1}-C_{4}-alquilo (ramificado o no ramificado) o C_{3}-C_{8}-cicloalquilo, CH_{2}CH_{2}CO(OR^{c}), siendo R^{c} igual a C_{1}-C_{4}-alquilo (ramificado o no ramificado), adamantilo, fenilo en caso dado sustituido, 1-naftilo o 2-naftilo en caso dado sustituidos, o 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tiazolilo o furoílo, eventualmente sustituidos en cada caso, CH_{2}-fenilo, CH_{2}CH_{2}R^{d}, siendo R^{d} igual a fenilo en caso dado sustituido, o CONHR^{e}, siendo R^{e} igual a C_{1}-C_{80}-alquilo (ramificado o no ramificado), C_{3}-C_{8}-cicloalquilo o fenilo en caso dado sustituido,
R^{3} representa C_{1}-C_{8}-alquilo (ramificado o no ramificado), C_{3}-C_{8}-cicloalquilo, fenilo en caso dado sustituido, naftilo en caso dado sustituido, pirrol en caso dado sustituido, piridilo en caso dado sustituido, furano en caso dado sustituido, tiofeno en caso dado sustituido, antraceno en caso dado sustituido, fenantreno en caso dado sustituido o quinolina en caso dado sustituida,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, NO_{2}, NH_{2}, OH, CF_{3}, Cl, F, Br, CN, metilo u OR'', siendo R'' = bencilo, o R^{6} y R^{7} forman conjuntamente un puente -CH=CH-CH=CH- y los restos R^{4} y R^{5}, si existen, representan hidrógeno,
con la condición de que como mínimo uno de los restos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} presentes en la molécula no sea hidrógeno y, cuando R^{1} signifique metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, CO(O-metilo) o bencilo, R^{3} no sea metilo, y, cuando uno de los restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} signifique O-bencilo o R^{4} signifique OC_{1}-C_{4}-alquilo (ramificado o no ramificado), R^{1} no sea CH_{2}R^{a} (siendo R^{a} hidrógeno o C_{1}-C_{5}-alquilo (ramificado o no ramificado)), en forma de bases o sales farmacéuticamente aceptables.
2. Imidazo-3-il-aminas bicíclicas según la reivindicación 1, caracterizadas porque:
R^{2} representa hidrógeno,
R^{1} se selecciona entre el grupo formado por (CH_{2})_{n}CN con n = 4, 5 ó 6, ciclohexilo, CH_{2}CO(O-metilo), 2,6-dimetil-fenilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo o n-butilo, y
R^{3} se selecciona entre el grupo formado por 2-piridilo, 3-piridilo, 2-furanilo, 2-pirroílo, metilo, t-butilo, 3-hidroxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-2-fluoro-fenilo, 5-bromo-2-fluoro-fenilo, 3-bromo-4-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 3-metil-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 3-(4-cloro-fenoxi)-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-(trifluoro-metil)-fenilo.
3. Imidazo-3-il-aminas bicíclicas según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizadas porque consisten en
- 7-cloro-2-furán-2-il-(6-isociano-hexil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3,5 diamina,
- (5,7-dimetil-2-piridín-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il)-(6-isociano-hexil)-amina,
- 7-cloro-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-2-tiofén-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3,5-diamina,
- [6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- N-[4-(8-benciloxi-3-ciclohexil-amino-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il)-fenil]-acetamida,
- 3-(8-benciloxi-3-butil-amino-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il)-fenol,
- éster metílico del ácido [8-benciloxi-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino]-acético,
- [8-benciloxi-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-ciclohexil-amina,
- ciclohexil-[6,8-dibromo-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-amina,
- 3-[3-(2,6-dimetil-fenil-amino)-6-nitro-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il]-fenol,
- [6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [6,8-dibromo-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-(2-fenil-imidazo-[1,2-a]-quinolín-1-il)-amina,
- [6-(2-ciclohexil-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
- (2,6-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- ciclohexil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(6-isociano-hexil)-amina,
- (2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (2,8-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (1,1,3,3-tetrametil-butil)-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(6-isociano-hexil)-amina,
- (6-isociano-hexil)-[2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-amina,
- ciclohexil-(2-furán-2-il-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-ciclohexil-amina,
- (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-ciclohexil-amina,
- (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- éster metílico del ácido (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-acético,
- éster metílico del ácido (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-acético,
- butil-(2-ciclohexil-5-propil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- N-ciclohexil-N-(6,8-dicloro-2-furán-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-(2-furán-2-il-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-acetamida,
- N-(8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-N-ciclohexil-acetamida,
- (5-metil-2-fenantrén-9-il-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (2-antracén-9-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina o
- ciclohexil-[7-metil-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il]-amina.
4. Medicamento que contiene como principio activo como mínimo una imidazo-3-il-amina bicíclica de fórmula general I según la reivindicación 1, en la que R^{1} a R^{7}, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, en forma de una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable.
5. Medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque como principio activo contiene como mínimo una imidazo-3-il-amina bicíclica seleccionada entre el siguiente grupo:
- 7-cloro-2-furán-2-il-(6-isociano-hexil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3,5-diamina,
- (5,7-dimetil-2-piridín-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il)-(6-isociano-hexil)-amina,
- 7-cloro-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-2-tiofén-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3,5-diamina,
- [6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- N-[4-(8-benciloxi-3-ciclohexil-amino-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il)-fenil]-acetamida,
- 3-(8-benciloxi-3-butil-amino-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il)-fenol,
- éster metílico del ácido [8-benciloxi-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino]-acético,
- [8-benciloxi-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-ciclohexil-amina,
- ciclohexil-[6,8-dibromo-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-amina,
- 3-[3-(2,6-dimetil-fenil-amino)-6-nitro-imidazo-[1,2-a]-piridín-2-il]-fenol,
- [6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [6,8-dibromo-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina o
- ciclohexil-(2-fenil-imidazo-[1,2-a]-quinolín-1-il)-amina,
- [6-(2-ciclohexil-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
- (2,6-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- ciclohexil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(6-isociano-hexil)-amina,
- (2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (2,8-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (1,1,3,3-tetrametil-butil)-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-(6-isociano-hexil)-amina,
- (6-isociano-hexil)-[2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il]-amina,
- ciclohexil-(2-furán-2-il-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-ciclohexil-amina,
- (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-ciclohexil-amina,
- (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- éster metílico del ácido (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-acético,
- éster metílico del ácido (8-benciloxi-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il-amino)-acético,
- butil-(2-ciclohexil-5-propil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-amina,
- N-ciclohexil-N-(6,8-dicloro-2-furán-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-(2-furán-2-il-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-acetamida,
- N-(8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-N-ciclohexil-acetamida,
- (5-metil-2-fenantrén-9-il-imidazo-[1,2-a]-piridín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (2-antracén-9-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-[7-metil-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirimidín-3-il]-amina
o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
6. Utilización de como mínimo una imidazo-3-il-amina bicíclica según la reivindicación 1, 2 ó 3 junto con una o más sustancias auxiliares para la producción de un medicamento para combatir el dolor.
7. Procedimiento para la producción de imidazo-3-il-aminas bicíclicas según la reivindicación 1, 2 ó 3 mediante una reacción de tres componentes de amidina, aldehído e isonitrilo, caracterizado porque la síntesis de los compuestos tiene lugar en dicloro-metano como disolvente y en presencia de ácido perclórico, añadiéndose los compuestos de partida sucesivamente y en el orden amidina, aldehído e isonitrilo y sometiendo a reacción a continuación, en caso dado, los productos resultantes con un compuesto R^{2}Hal o un isocianato R^{e}NCO.
ES00964191T 1999-10-08 2000-09-18 Nuevas imidazo-3-il-aminas biciclicas. Expired - Lifetime ES2213044T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19948437 1999-10-08
DE19948434A DE19948434A1 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
DE19948434 1999-10-08
DE1999148437 DE19948437A1 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2213044T3 true ES2213044T3 (es) 2004-08-16

Family

ID=26055217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00964191T Expired - Lifetime ES2213044T3 (es) 1999-10-08 2000-09-18 Nuevas imidazo-3-il-aminas biciclicas.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6849642B2 (es)
EP (1) EP1218380B1 (es)
JP (1) JP2003517466A (es)
KR (1) KR20020038804A (es)
CN (1) CN1222525C (es)
AR (1) AR025961A1 (es)
AT (1) ATE256684T1 (es)
AU (1) AU780823B2 (es)
BR (1) BR0014826A (es)
CA (1) CA2386813C (es)
CO (1) CO5210870A1 (es)
CZ (1) CZ300315B6 (es)
DE (1) DE50004817D1 (es)
DK (1) DK1218380T3 (es)
ES (1) ES2213044T3 (es)
HK (1) HK1047748B (es)
HU (1) HUP0203739A3 (es)
IL (2) IL148998A0 (es)
MX (1) MXPA02003547A (es)
NO (1) NO20021563L (es)
NZ (1) NZ518637A (es)
PE (1) PE20010631A1 (es)
PT (1) PT1218380E (es)
RU (1) RU2002110282A (es)
SK (1) SK286450B6 (es)
UY (1) UY26371A1 (es)
WO (1) WO2001027110A2 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10043845A1 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase
AU2002224927A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
DE102004044884A1 (de) * 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
DE102005016547A1 (de) * 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2620223A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Abbott Laboratories Novel imidazo based heterocycles
WO2007138072A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Galapagos N.V. Triazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
WO2008134553A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
AU2008277628B2 (en) 2007-07-18 2012-03-15 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors
WO2009065131A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
US8129390B2 (en) * 2007-12-12 2012-03-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using the same
CN102007133B (zh) * 2008-04-15 2013-06-12 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
ES2552549T3 (es) 2008-04-23 2015-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabólicos
EP2334675B1 (en) 2008-09-16 2014-03-26 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
WO2010116302A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-14 University Of The Witwatersrand, Johannesburg Imidaz0[1,2-a] pyridine-6-carboxamide derivatives, their use for the treatment of colon cancer and their method of manufacture
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
KR101732212B1 (ko) * 2010-03-18 2017-05-02 재단법인 한국파스퇴르연구소 항감염성 화합물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ221996A (en) * 1986-10-07 1989-08-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
TW274551B (es) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
AU698867B2 (en) * 1995-04-21 1998-11-12 Shinnippon Pharmaceutical Inc. Fused imidazo 1,2-a pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
UY26371A1 (es) 2000-10-31
NO20021563L (no) 2002-06-04
IL148998A (en) 2006-12-31
SK4612002A3 (en) 2002-09-10
HK1047748B (zh) 2004-10-21
PE20010631A1 (es) 2001-07-07
AU780823B2 (en) 2005-04-21
DK1218380T3 (da) 2004-03-15
WO2001027110A2 (de) 2001-04-19
JP2003517466A (ja) 2003-05-27
CA2386813C (en) 2008-09-02
EP1218380B1 (de) 2003-12-17
US6849642B2 (en) 2005-02-01
CN1222525C (zh) 2005-10-12
CO5210870A1 (es) 2002-10-30
NZ518637A (en) 2004-12-24
US20020183327A1 (en) 2002-12-05
HUP0203739A3 (en) 2004-07-28
NO20021563D0 (no) 2002-04-03
CA2386813A1 (en) 2001-04-19
IL148998A0 (en) 2002-11-10
PT1218380E (pt) 2004-05-31
WO2001027110A3 (de) 2001-09-20
CN1402727A (zh) 2003-03-12
KR20020038804A (ko) 2002-05-23
SK286450B6 (sk) 2008-10-07
DE50004817D1 (de) 2004-01-29
EP1218380A2 (de) 2002-07-03
HK1047748A1 (en) 2003-03-07
ATE256684T1 (de) 2004-01-15
MXPA02003547A (es) 2002-09-18
PL364866A1 (en) 2004-12-27
CZ20021243A3 (cs) 2003-12-17
HUP0203739A2 (hu) 2003-02-28
BR0014826A (pt) 2002-08-27
AR025961A1 (es) 2002-12-26
RU2002110282A (ru) 2003-12-20
CZ300315B6 (cs) 2009-04-15
AU7519900A (en) 2001-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2213044T3 (es) Nuevas imidazo-3-il-aminas biciclicas.
ES2213611T3 (es) Derivados biciclicos de imidazo-3-il-amina.
ES2316388T3 (es) Derivados biciclicos de imidazo-5-ilamima.
US7153873B2 (en) Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines
RU2346945C2 (ru) Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии
JP2005535560A (ja) 治療用の化合物
WO2020245381A1 (en) 3-(2-(heteroaryl)-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as hdac6 inhibitors
DE19948437A1 (de) Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate
CN116963733A (zh) 作为enpp1抑制剂的咪唑化合物
PL203534B1 (pl) Bicykliczne imidazo-3-ylo-aminy, srodek leczniczy zawieraj acy te nowe zwi azki, zastosowanie tych zwi azków i sposób ich wytwarzania