PT2266990E

PT2266990E - Composto de 3-fenilpirazolo[5,1-b]tiazole

Info

Publication number: PT2266990E
Application number: PT97329072T
Authority: PT
Inventors: Hisashi Shibata; Kodo Shikata; Akira Inomata; Kogyoku Shin; Taro Terauchi; Yoshinori Takahashi; Minako Hashizume; Kunitoshi Takeda
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2008-04-15
Filing date: 2009-04-09
Publication date: 2012-12-27
Also published as: CA2721670A1; MY152687A; US8431603B2; WO2009128383A1; ZA201006764B; ES2396126T3; BRPI0911659A2; BRPI0911659B1; CN102007133B; AU2009237050A1; KR20110002007A; CY1113484T1; EP2266990A4; IL208393A0; DK2266990T3; JP4654325B2; EP2266990B1; HRP20121021T1; NZ588376A; RS52561B

Description

1

DESCRIÇÃO "COMPOSTO DE 3-FENILPIRAZOLO[5,1-B]TIAZOLE"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a novos compostos possuindo antagonismo contra o recetor do fator de libertação de corticotrofina (abaixo, "CRF"), seus sais e à utilização médica do mesmo. Técnica Anterior 0 CRF é um neuropéptido consistindo de 41 aminoácidos que é produzido e segregado no hipotálamo e promove a libertação de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) sob stress, e atua também no cérebro como um neurotransmissor ou neuromodulador, integrando a eletrofisiologia, nervos e comportamento autónomos na resposta ao stress.

Os recetores de CRF são de dois subtipos, recetores CRF1 e recetores CRF2, dos quais os recetores CRF1 foram relatados como estando amplamente distribuídos no córtex cerebral, cerebelo, bulbo olfativo, glândula pituitária, núcleo amigdaloide e noutras partes.

Um grande número de compostos de baixo molecular possuindo antagonismo do recetor de CRF têm sido mencionados como agentes terapêuticos potenciais para um número de doenças incluindo depressão, ansiedade e distúrbios relacionados com stress. (ver Literatura de Tipo Não Patente 1)

Os compostos divulgados possuindo antagonismo do recetor de CRF incluem compostos contendo 2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenilo (ver Literatura de Tipo Patente 1), mas não foram divulgados nem sugeridos compostos com um 2 esqueleto de pirazolo[5,1-b]tiazole de acordo com a presente invenção. 0 composto mostrado abaixo foi divulgado como um composto possuindo um esqueleto de pirazolo[5,1-b]tiazole, mas a sua utilização é em colorimetria. (ver Exemplo 16 da Literatura de Tipo Patente 2) [Fórmula Quimica I]

Lista de Citações [Literatura de Tipo Patente] [Literatura de Tipo Patente 1] Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 2004/0224974 [Literatura de Tipo Patente 2] Patente U.S. n° 5234818 [Literatura de Tipo Não Patente] [Literatura de Tipo Não Patente 1] Drugs of the Future, 24 :1089-1098 (1999)

Sumário da Invenção Problema Técnico Não são conhecidos absolutamente nenhuns compostos de 3-fenilpirazolo[5,1-b]tiazole possuindo antagonismo superior do recetor de CRF. Além disso, embora tenham sido descritos compostos possuindo antagonismo do recetor de CRF, eles não são necessariamente adequados em termos de exibir antagonismo superior do recetor de CRF e em termos de possuir atividade farmacológica, segurança e 3 propriedades farmacocinéticas suficientes como medicamentos.

Solução para o Problema

Em consequência de investigação diligente à luz das circunstâncias atuais, os atuais inventores inventaram novos compostos que são excelentes antagonistas do recetor de CRF com atividade farmacológica, segurança e propriedades farmacocinéticas suficientes, os quais são por conseguinte úteis como agentes profiláticos ou terapêuticos para a depressão, ansiedade, sindrome do intestino irritável e semelhantes.

Especlflcamente, a invenção refere-se ao seguinte. <1> Um composto representado pela fórmula (I) seguinte ou seu sal.

[Fórmula Química 2] R2 R1.—

em que R1 representa a fórmula -A11-A12; R representa tetra-hidrofurilmetilo, tetra- hidropiranilmetilo ou tetra-hidropiranilo; A11 representa uma ligação simples, grupo metileno ou 1,2-etileno; A12 representa alquilo Cl-6 ou cicloalquilo C3-6, ou cicloalquilo C3-6 possuindo metilo; 4 R representa metoxilo, ciano, ciclobutiloximetilo, metoximetilo ou etoximetilo; e R4 representa grupo metoxilo ou cloro. <2> Um composto ou seu sal de acordo com <1> acima, em que R2 é tetra-hidropiran-4-ilo, tetra-hidropiran-3-ilo, (tetra-hidropiran-4-il)metilo ou (tetra-hidrofurano-3-il)metilo. <3> Um composto ou seu sal de acordo com <1> ou <2> acima, em que R1 é n-propilo, n-butilo, n-pentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 2-(ciclopropil)etilo ou (2- metilciclopropil)metilo. <4> Uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou seu sal de acordo com qualquer um de <1> a <3> acima como um ingrediente ativo. <5> Uma composição farmacêutica de acordo com <4> acima, o qual é um antagonista do recetor CRF1. <6> Um agente terapêutico ou profilático para uma doença para a qual é eficaz um antagonista do recetor CRF1, compreendendo um composto ou seu sal de acordo com qualquer um de <1> a <3> acima. <7> Um agente terapêutico ou profilático para depressão, sintomas depressivos, ansiedade, sindrome do intestino irritável, distúrbio do sono, insónia, dependência de álcool, sintomas de abstinência de álcool, dependência de drogas, sintomas de abstinência de drogas, disfunção gastrointestinal relacionada com stress, anorexia nervosa, distúrbio alimentar, vólvulo pós- 5 operatório, neuropatia isquémica, apoplexia, neuropatia excitotóxica, convulsão, epilepsia, hipertensão, esquizofrenia, distúrbio bipolar ou demência, o qual compreende um composto ou seu sal de acordo com qualquer um de <1> a <3> acima. <8>

Um agente terapêutico ou profilático para depressão, sintomas depressivos, ansiedade ou sindrome do intestino irritável, compreendendo um composto ou seu sal de acordo com qualquer um de <1> a <3> acima. <11>

Um composto ou seu sal de acordo com qualquer um de <1> a <3> acima para o tratamento ou prevenção de depressão, sintomas depressivos, ansiedade, sindrome do intestino irritável, distúrbio do sono, insónia, dependência de álcool, sintomas de abstinência de álcool, dependência de drogas, sintomas de abstinência de drogas, disfunção gastrointestinal relacionada com stress, anorexia nervosa, distúrbio alimentar, vólvulo pós-operatório, neuropatia isquémica, apoplexia, neuropatia excitotóxica, convulsão, epilepsia, hipertensão, esquizofrenia, distúrbio bipolar ou demência. <12>

Um composto ou seu sal de acordo com qualquer um de <1> a <3> acima para o tratamento ou prevenção de depressão, sintomas depressivos, ansiedade ou sindrome do intestino irritável.

Utilização de um composto ou seu sal de acordo com qualquer um de <1> a <3> acima para o fabrico de um agente terapêutico ou profilático para depressão, sintomas depressivos, ansiedade, <13> 6 síndrome do intestino irritável, distúrbio do sono, insónia, dependência de álcool, sintomas de abstinência de álcool, dependência de drogas, sintomas de abstinência de drogas, disfunção gastrointestinal relacionada com stress, anorexia nervosa, distúrbio alimentar, vólvulo pós-operatório, neuropatia isquémica, apoplexia, neuropatia excitotóxica, convulsão, epilepsia, hipertensão, esquizofrenia, distúrbio bipolar ou demência. <14>

Utilização de um composto ou seu sal de acordo com qualquer um de <1> a <3> acima para o fabrico de um agente terapêutico ou profilático para depressão, sintomas depressivos, ansiedade ou sindrome do intestino irritável. N-Butil-3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2i7-piran-4-il)pirazolo[5,l-b] [ 1,3]tiazole-7-amina ou seu sal. <15-2> W-Butil-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l-b] [1,3]tiazole-7-amina ou seu sal. <15-3> N-{2-Ciclopropiletil)-3-[4-(etoximetil) -2, 6-dimetoxifenil]-6-metoxi-W-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina ou seu sal. <15-4> N- (Ciclobutilmetil)-3-[4-(etoximetil) -2, 6-dimetoxifenil] -6-metoxi-N- (tetra-hidro-2i7-piran-4-il)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazole-7-amina ou seu sal. 7 <15-5> Ν-(Ciclopropilmetil)-3-[4-(etoximetil)-2, 6- dimetoxifenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina ou seu sal. 3- [4- (Etoximetil) -2, 6-dimetoxifenil] -6-metoxi-N-propil-N- (tetra-hidro-2íí-piran-3-il) pirazolo [5, 1-b] [ 1,3]tiazole-7-amina ou seu sal. <15-7> N-(Ciclobutilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4- (metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazole-7-amina ou seu sal. <15-8> 3-[2, 6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-A/- pentil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l-b] [1,3]tiazole-7-amina ou seu sal. <15-9> N-(Ciclopropilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4- (metoximetil)fenil]-6-metoxi-W- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-d][1,3]tiazole-7-amina ou seu sal. <15-10> 3-[2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- propil-W- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l-jb] [ 1,3] tiazole-7-amina ou seu sal. <15-11> N-(Ciclopropilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4- (metoximetil)fenil]-ô-metoxi-W-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)pirazolo [5,1-jb] [1,3] tiazole-7-amina ou seu sal. <15-12> 3-[2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- [(2-metilciclopropil)metil]-N-(tetra-hidro-2H- 8 <15-13> piran-4-il) pirazolo [5,1 — Jb] [ 1,3] tiazole-7-amina ou seu sal. 3-[2-Cloro-6-metoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-propil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) pirazolo [5, 1-jb] [ 1,3] tiazole-7-amina ou seu sal. <15-14> 4 — {7 —[(Ciclopropilmetil) (tetra-hidrofurano-3-ilmetil)amino]-6-metoxipirazolo[5, 1-b] [1,3]tiazol-3-il}-3,5-dimetoxibenzonitrilo ou seu sal. <15-15> 4 — {7 —[(Ciclopropilmetil) (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-6-metoxipirazolo[5, 1-b] [1,3]tiazol-3-il}-3,5-dimetoxibenzonitrilo ou seu sal. <15-16> N- (Ciclopropilmetil) -6-metoxi-i7- (tetra-hidro-2íí-piran-4-ilmetil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-pirazolo[5,Ι-b][1,3]tiazole-7-amina ou seu sal. <15-17> 3 —{4 —[(Ciclobutiloxi)metil]-2,6-dimetoxifenil}-6-metoxi-N-propil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina ou seu sal.

Efeito Vantajoso da Invenção

Os antagonistas do recetor de CRF foram descritos como sendo eficazes para uma grande gama de doenças, as guais são listadas a seguir. (1) Depressão, sintomas depressivos, ansiedade 9 0 antagonista do recetor CRF1 R121919 é eficaz para melhorar a depressão, sintomas depressivos, ansiedade e semelhantes. (Journal of Psychiatric Research, 34 : 171- 181 (2000)) 0 antagonista do recetor CRF1 R121919 exibe uma ação antiansiedade em ratazanas. (European Journal of Neuroscience, 13:373-380 (2001)) 0 antagonista do recetor CRF1 CP-154526 exibe ações antidepressiva e antiansiedade em ratazanas. (European

Journal of Pharmacology, 492:195-201(2004)) (2) Sindrome do intestino irritável (IBS) O antagonista do recetor CRF1 CRF(9-41) α-helicoidal inibe a hipercinesia intestinal do cólon em doentes com IBS e reduz a dor abdominal e ansiedade. (Gut 2004; 53:958-964) (3) Distúrbio do sono, insónia O antagonista do recetor CRF1 R121919 inibe o distúrbio do sono relacionado com stress particularmente em ratazanas com ansiedade elevada. (Journal of Psychiatric Research, 36:197-208(2002)) (4) Dependência de álcool, sintomas de abstinência de álcool, dependência de drogas, sintomas de abstinência de drogas O antagonista do recetor CRF1 CP-154526 inibe a recorrência do comportamento de busca de álcool desencadeado por stress em ratazanas. (Psychopharmacology, 130:317-324(2000)) 0 antagonista do recetor CRF1 CRF(9-41) α-helicoidal inibe o comportamento de ansiedade em ratazanas em abstinência de etanol. (Brain Research, 605:25-32(1993)) 10 O antagonista do recetor CRF1 CP-154526 inibe a recorrência do comportamento de busca de drogas (heroina, cocaína) desencadeado por stress em ratazanas. (Psychopharmacology, 137:184-190(1998)) O pré-tratamento com o antagonista do recetor CRF1 CP-154526 inibe os sintomas de abstinência de morfina induzidos pela naltrexona. (Journal of Neurochemistry, 74 :199-208(2000)) (5) Disfunção gastrointestinal relacionada com stress O antagonista do recetor CRF1 NBI-27914 inibe a catarse relacionada com o stress de fuga da água em ratazanas. (Brain Research, 893:29-35(2001)) (6) Anorexia nervosa, distúrbio alimentar

Os antagonistas do recetor CRF1 CRF(9-41) α-helicoidal e CRA1000 inibem a redução na ingestão de alimentos relacionada com stress. (Brain Research, 823:221-225(1999)) (7) Vólvulo pós-operatório O antagonista do recetor CRF1 CP-154526 melhora o atraso no esvaziamento gástrico após cirurgia. (Gastroenterology, 125:654-659(2003)) (8) Demência, demência senil tipo Alzheimer, demência por enfarte múltiplo, demência senil O antagonista do recetor CRF1 CP-154526 inibe a perturbação da aprendizagem após stress agudo. (Behavioural Brain Research, 138:207-213(2003)) O antagonista do recetor CRF1 CRF(9-41) a-helicoidal suprime o aumento de β-amilóide intracerebral relacionado com o stress. (Proceedings of the National Academy of 11

Sciences of the United States of America, 104:10673-10678 (2007)) O antagonista do recetor CRF1 NB127914 inibe o aumento dos niveis de Αβ e da deposição de placa de Αβ induzida por stress em ratos Tg2576 (Journal of Neurochemistry, 108: 165-175 (2009)) O antagonista do recetor CRF1 antalarmina inibe a fosforilação da tau do hipocampo induzida por stress (Journal of Neuroscience, 27 (24): 6552-6562 (2007)) (9) Neuropatia isquémica, apoplexia O antagonista do recetor CRF1 CRF(9-41) α-helicoidal inibe a encefalopatia isquémica e excitotóxica. (Brain Research, 656:405-408 (1994)) (10) Neuropatia excitotóxica 0 antagonista do recetor CRF1 Asressina inibe a neuropatia excitotóxica induzida por ácido cainico. (Brain Research, 744:166-170(1997)) (11) Convulsão, epilepsia O antagonista do recetor CRF1 NBI27914 inibe o ataque apoplético no sistema límbico (convulsão e epilepsia induzida pela administração de CRF). (Brain Research, 770:89-95(1997)) (12) Hipertensão O antagonista do recetor CRF1 Antalarmina inibe a hipertensão induzida pela administração intraventricular de CRF. (Brain Research, 881:204-207(2000)} 12

Os compostos e seus sais de acordo com a invenção têm excelente antagonismo do recetor de CRF, como evidenciado pelos dados de atividade nos Exemplos de Ensaios Farmacológicos descritos abaixo. Assim, com base nas publicações supramencionadas que demonstram uma correlação entre o antagonismo do recetor de CRF e os efeitos de tratamento ou prevenção de doenças, os compostos ou seus sais de acordo com a invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças associadas a CRF e/ou recetores de CRF, e são particularmente úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos para a depressão, sintomas depressivos, ansiedade, sindrome do intestino irritável, distúrbio do sono, insónia, dependência de álcool, sintomas de abstinência de álcool, dependência de drogas, sintomas de abstinência de drogas, disfunção gastrointestinal relacionada com stress, anorexia nervosa, distúrbio alimentar, vólvulo pós-operatório, neuropatia isquémica, apoplexia, neuropatia excitotóxica, convulsão, epilepsia, hipertensão, esquizofrenia, distúrbio bipolar ou demência.

Descrição of Formas de realização A presente invenção será agora explicada em pormenor.

Ao longo da presente especificação, as fórmulas estruturais para os compostos mostrarão apenas um isómero especifico por conveniência, mas a invenção inclui todos os isómeros tais como isómeros geométricos, isómeros óticos, estereoisómeros e tautómeros implícitos pelas estruturas do composto, bem como as suas misturas de isómeros e, por conseguinte, os compostos podem ser qualquer um dos isómeros ou misturas destes em qualquer proporção desejada, sem estarem limitados às fórmulas que são mostradas por conveniência. Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem existir como formas oticamente ativas ou misturas racémicas, as quais estão todas incluídas sem limitações de 13 acordo com a invenção, e quer sejam misturas racémicas ou formas oticamente ativas, elas podem ser utilizadas como misturas com as formas oticamente ativas em qualquer proporção desejada.

Podem também existir cristais polimórficos, e pode ser utilizada qualquer forma cristalina ou uma mistura destas sem quaisquer restrições, bem como formas amorfas, e os compostos da invenção incluem também anidratos e solvatos (especialmente hidratos). A invenção abranqe ainda metabolitos do composto (I) de acordo com a invenção, que são produzidos por metabolismo (oxidação, redução, hidrólise, conjugação e semelhantes) no corpo. A invenção abrange ainda compostos que produzam o composto (I) de acordo com a invenção por metabolismo (oxidação, redução, hidrólise, conjugação e semelhantes) no corpo (os chamados pró-fármacos).

Os significados dos termos e simbolos utilizados ao longo da presente especificação serão agora explicados, seguidos de uma descrição mais detalhada da invenção. 0 termo "alquilo Cl-6" utilizado ao longo da presente especificação refere-se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificados Cl-6, e como exemplos específicos podem ser mencionados os metilo, etilo, 1-propilo (n-propilo), 2-propilo (i-propilo), 2-metil-l-propilo (i-butilo), 2-metil-2-propilo (terc-butilo), 1-butilo (n-butilo), 2-butilo (s-butilo), 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2- metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-2-butilo, 3- metil-2-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4- metil-l-pentilo. 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 14 2,3-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2,2-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo e 2,3-dimetil-2-butilo. 0 termo "cicloalquilo C3-6" utilizado ao longo da presente especificação refere-se a grupos hidrocarboneto alifáticos saturados monociclicos C3-6, e como exemplos específicos podem ser mencionados os ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.

Como exemplos específicos do "cicloalquilo C3-6 possuindo metilo" referido ao longo da presente especificação podem ser mencionados os 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo e 2-metilciclopropilo, entre os quais é preferido o 2-metilciclopropilo.

Como exemplos específicos de "tetra-hidropiranilo" referido ao longo da presente especificação podem ser mencionados os tetra-hidropiran-4-ilo e tetra-hidropiran-3-ilo, sendo preferido o tetra-hidropiran-4-ilo.

Como exemplos específicos de "tetra-hidropiranilmetilo" referido ao longo da presente especificação podem ser mencionados os (tetra-hidropiran-4-il)metilo, (tetra-hidropiran-3-il)metilo e (tetra-hidropiran-2-il)metilo, entre os quais é preferido o (tetra-hidropiran-4-il)metilo.

Como exemplos específicos de "tetra-hidrofurilmetilo" referido ao longo da presente especificação podem ser mencionados os (tetra-hidrofaran-3-il)metilo e (tetra-hidrofurano-2-il)metilo, sendo preferido o (tetra-hidrofurano-3-il)metilo. 0 termo "ansiedade" utilizado na presente especificação refere-se não só a ansiedade no sentido estrito, mas também 15 a condições dentro do conceito geral de ansiedade, tais como o distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio de pânico, fobia, distúrbio obsessivo-compulsivo e distúrbio pós-stress traumático, bem como doenças intimamente relacionadas com a ansiedade. 0 termo "demência" utilizado na presente especificação refere-se não só a demência no sentido estrito, mas também a condições dentro do conceito geral de demência, tais como a demência senil de tipo Alzheimer, demência por enfarte múltiplo e demência senil, bem como doenças intimamente relacionadas com a demência.

Um "sal" utilizado na presente especificação não está particularmente restringido desde que seja formado com o composto da invenção, embora seja preferencialmente um sal farmacologicamente aceitável, e como exemplos específicos podem ser mencionados sais de ácidos inorgânicos, sais de ácidos orgânicos e sais de aminoácidos ácidos.

Salvo especificação em contrário, um "sal" utilizado na presente especificação pode formar um sal numa proporção apropriada, e o número de moléculas de ácido para uma molécula do composto não está particularmente restringido, mas preferencialmente existem aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 moléculas de ácido para uma molécula do composto, mais preferencialmente existem aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 moléculas de ácido para uma molécula do composto e ainda mais preferencialmente existem aproximadamente 0,5, aproximadamente 1 ou aproximadamente 2 moléculas de ácido para uma molécula do composto.

Como exemplos preferidos de sais de ácidos inorgânicos podem ser mencionados os cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato e fosfato, e como exemplos preferidos de sais de 16 ácidos orgânicos podem ser mencionados os acetato, succinato, fumarato, malato, tartrato, citrato, lactato, estearato, benzoato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato.

Como exemplos preferidos de sais de aminoácidos ácidos podem ser mencionados os aspartato e glutamato. (Esquemas gerais de produção)

Os esquemas gerais de produção para os compostos de acordo com a invenção será delineados abaixo, embora não pretendam ser restritivos. Os compostos de partida e reagentes utilizados nos esquemas gerais de produção dos compostos da invenção também podem formar sais ou solvatos (especialmente hidratos).

Os compostos representados pela fórmula geral (I) da invenção podem ser produzidos pelos seguintes esquemas de produção.

Esquema de Produção 1 [Fórmula Química 3]

Boc- O-

H

N

Br (1A-1)

Ar-X1 (1A-2) [Passo 1 A]

Ra-Xz (1B-2) [Passo 181

Boc- R3 ¢10-1) - Ί >, -N-cf \ Ar

HN

[Passo 1C]

P O y (1 o-2) Rb' Rc R\ Rb/^ vO (1D-1) Ar [Passo 1 D] 0 N-^-f Àr (1E-1) em que Ar corresponde ao grupo representado pela fórmula [Fórmula Química 4]

no composto (I) descrito acima;

Ra e o grupo representado pela fórmula: 18 [Fórmula Quimlca 5]

corresponde, cada, independentemente a R1 ou R2 acima; X1 representa B(0H)2 ou semelhantes; X2 representa um grupo de saida tal como iodo, bromo, cloro, metanossulfoniloxilo ou p-toluenossulfoniloxilo; e Boc representa terc-butoxicarbonilo.

Passo IA

Este é um passo de reação do composto (1A-1) e do composto (1A-2) num solvente na presença de uma base e um catalisador de paládio para produzir o composto (1B-1). 0 passo pode ser realizado por referência às condições reacionais descritas em WO 04/037822 (passo 5-E do Processo de Produção 5, Exemplo 47) e em (2f) do Exemplo 2 abaixo e semelhantes.

Os compostos representados pela fórmula geral (1A-1) podem ser produzidos de acordo com (2e) do Exemplo 2 e semelhantes.

Para um composto representado pela fórmula geral (1A-2) pode ser utilizado um composto que pode ser produzido nas condições reacionais descritas em WO 04/037822 (Exemplos de Produção 29 e 33) e nos Exemplos de Produção 1C(3) e 2C(6) e Exemplos 16(b) e 17(d) abaixo e semelhantes. Para um composto representado pela fórmula geral (1A-2) pode ser utilizado qualquer composto comercialmente disponível, ou um composto que pode ser facilmente produzido por um 19 especialista na técnica a partir de um composto comercialmente disponível. A reação pode ser realizada sob uma corrente ou numa atmosfera de um gás inerte tal como azoto ou árgon. 0 solvente utilizado na reação não está particularmente restringido desde que dissolva os materiais de partida em certa medida e não interfira com a reação, e os exemplos incluem solventes de álcool tais como metanol, etanol e n-butanol, solventes de éter tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter metil-terc-butílico, éter ciclopentil-metilico, éter dietilico, éter diisopropilico, éter dibutilico, éter diciclopentilico, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano, solventes de hidrocarboneto aromático tais como benzeno, tolueno, xileno e mesitileno, solventes de amida tais como N,N-dimetilformamida, solventes de hidrocarboneto alifático tais como heptano e hexano, ou 1-metil-2-pirrolidinona, água, e misturas dos mesmos, entre os quais os solventes preferidos são a água, solventes de álcool, solventes de hidrocarboneto aromático, solventes de éter e misturas dos mesmos, e os solventes mais preferidos são um solvente misto de etanol e tolueno ou um solvente misto de 1,2-dimetoximetano e água. A base utilizada neste passo não está particularmente restringida e variará dependendo do material de partida e solvente utilizado, mas os exemplos incluem bases inorgânicas tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de césio e fluoreto de potássio, bases ciclicas tais como imidazole e piridina e aminas orgânicas tais como trietilamina e N,N- 20 diisopropiletilamina, entre os quais são preferidos o carbonato de sódio e o carbonato de potássio. 0 catalisador de paládio não está particularmente restringido desde que não interfira com a reação, e variará dependendo do material de partida e solvente utilizado, mas como exemplos preferidos podem ser mencionados o tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) , acetato de paládio(II)/trifenilfosfina, acetato de paládio(II)/2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, cloreto de paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O)/tri-terc-butilfosfina e dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)-ferroceno]paládio(O). A temperatura de reação geralmente variará dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, mas situa-se preferencialmente entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente (como a temperatura interna do reator), e mais preferencialmente 60 °C-100 °C.

Em geral, o tempo de reação também variará dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, e da temperatura de reação, mas é preferencialmente de 1-48 horas e mais preferencialmente 1-6 horas à temperatura de reação supramencionada após adição dos reagentes. O composto (1A-2) pode ser utilizado em 1-5 equivalentes molares e preferencialmente 1-3 equivalentes molares em relação ao composto (1A-1). A base supramencionada pode ser utilizada em 1-10 equivalentes molares e preferencialmente 2-5 equivalentes molares em relação ao composto (1A-1). 21 0 catalisador de paládio pode ser utilizado em 0,01-1 equivalentes molares e preferencialmente 0,05-0,1 equivalentes molares em relação ao composto (1A-1).

Passo 1B

Este é um passo de reação do composto (1B-1) e do composto (1B-2) num solvente na presença de uma base para produzir o composto (1C-1) . O passo pode ser realizado por referência às condições reacionais descritas em WO 04/037822 (passo 5-A do Processo de Produção 5, e Exemplo de Produção 24) e em (2g) do Exemplo 2 abaixo e semelhantes. A reação pode ser realizada sob uma corrente ou numa atmosfera de um gás inerte tal como azoto ou árgon. O composto (1B-2) pode ser um composto que pode ser produzido nas condições reacionais descritas no Exemplo de Produção 1B abaixo e semelhantes. O composto (1B-2) pode ser um composto comercialmente disponível, ou um composto que pode ser facilmente produzido por um especialista na técnica a partir de um composto comercialmente disponível. O solvente utilizado nesta reação não está particularmente restringido desde que dissolva os materiais de partida em certa medida e não interfira com a reação, e por exemplo, podem ser utilizados solventes de nitrilo tais como acetonitrilo, solventes de éter tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter metil-terc-butílico, éter ciclopentil-metílico, éter dietílico, éter diisopropílico, éter dibutílico e éter diciclopentílico, solventes de hidrocarboneto aromático tais como benzeno e tolueno, solventes de amida tais como ΛΓ,Ν-dimetilf ormamida, 22 solventes de hidrocarboneto alifático tais como heptano e hexano, dimetilsulfóxido, ou misturas dos mesmos, entre os quais são preferidos a W,W-dimetilformamida e o dimetilsulfóxido. A base utilizada neste passo não está particularmente restringida e variará dependendo do material de partida e solvente utilizado, mas como exemplos podem ser mencionadas bases inorgânicas tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e carbonato de césio, bases organometálicas tais como terc-butóxido de potássio, butil-litio, metil-litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sódio e bis(trimetilsilil)amida de potássio, bases de hidreto tais como hidreto de litio, hidreto de sódio e hidreto de potássio, bases ciclicas tais como imidazole, piridina e 4-dimetilaminopiridina, e aminas orgânicas tais como trietilamina e N,N-diisopropiletilamina, entre os quais são preferidos o hidreto de sódio e o hidróxido de sódio. A temperatura de reação geralmente variará dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, mas é preferencialmente de 0°C-80°C (como a temperatura interna do reator) . 0 tempo de reação geralmente variará dependendo dos materiais de partida, do solvente e dos outros reagentes utilizados na reação, e da temperatura de reação, mas preferencialmente a agitação é realizada durante 1-8 horas à temperatura de reação supramencionada após adição dos reagentes. 23 0 composto (1Β-2) pode ser utilizado em 1-5 moles em relação ao composto (1B-1). A base pode ser utilizada em 1-5 equivalentes molares e preferencialmente 1,5 equivalentes molares em relação ao composto (1B-1) .

Passo 1C

Este é um passo de tratamento ácido do composto (1C-1) para produzir o composto (1D-1). 0 passo pode ser realizado por referência às condições reacionais descritas em WO 04/037822 (passo 5-B do Processo de Produção 5, e Exemplo de Produção 24) e em (2g) do Exemplo 2 abaixo e semelhantes.

Este passo pode ser realizado na presença ou na ausência de um solvente, e quando é utilizado um solvente, o solvente utilizado na reação não está particularmente restringido desde que possa dissolver os materiais de partida em certa medida e não interfira com a reação, e os exemplos incluem solventes de éter tais como tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, éter metil-terc-butílico, éter ciclopentil-metílico, éter dietilico, éter diisopropílico, éter dibutilico, éter diciclopentílico e 1,4-dioxano, solventes de hidrocarboneto aromático tais como benzeno e tolueno, solventes de hidrocarboneto alifático tais como heptano e hexano, acetato de etilo, solventes halogenados tais como diclorometano, acetonitrilo, e misturas dos mesmos, sendo preferido o diclorometano. 0 ácido utilizado neste passo pode ser ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético ou semelhantes, sendo preferido o ácido trifluoroacético. A temperatura de reação geralmente variará dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, mas é preferencialmente de 0°C-40°C (como a temperatura interna do reator). 0 tempo de reação também variará na maioria dos casos dependendo dos materiais de partida, do solvente e dos outros reagentes utilizados na reação, e da temperatura de reação, mas preferencialmente a agitação é realizada durante 1-8 horas à temperatura de reação supramencionada após adição dos reagentes. 0 ácido pode ser utilizado numa quantidade de 1 mol ou mais em relação ao composto (1C-1) e também pode ser utilizado um grande excesso de ácido como o solvente da reação. 0 produto do passo 1B e passo 1C podem ser utilizados como materiais de partida para o passo subsequente sem qualquer purificação especial, apenas com um procedimento de tratamento simples da mistura reacional e destilação do solvente, semelhante a (2g) no Exemplo 2 descrito abaixo.

Passo 1D

Este é um passo de reação do composto (1D-1) e composto (1D-2) num solvente, na presença de um agente de redução e na presença ou na ausência de um ácido, para produzir o composto (1E-1) . 0 passo pode ser realizado por referência às condições reacionais descritas em WO 04/037822 (passo 5-C do Processo de Produção 5, e Exemplo de Produção 24) e em (2g) do Exemplo 2 e semelhantes. A reação pode ser realizada sob uma corrente ou numa atmosfera de um gás inerte tal como azoto ou árgon. 25 0 composto (1D—2) pode ser um composto aldeído ou composto cetona como definido acima, e pode ser utilizado um composto que pode ser produzido nas condições reacionais descritas no Exemplo de Produção IA abaixo e semelhantes, um composto comercialmente disponível ou um composto que pode ser facilmente produzido por um especialista na técnica a partir de um composto comercialmente disponível utilizando métodos comuns. 0 solvente utilizado nesta reação não está particularmente restringido desde que dissolva os materiais de partida em certa medida e não interfira com a reação, e como exemplos podem ser mencionados os solventes de álcool tais como metanol e etanol, solventes de éter tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter metil-terc-butílico, éter ciclopentil-metílico, éter dietílico, éter diisopropílico, éter dibutílico e éter diciclopentílico ou ácido acético e semelhantes, qualquer um dos quais pode ser utilizado sozinho ou como solventes mistos. 0 agente de redução pode ser um agente de redução que é geralmente utilizado para aminação redutiva entre compostos de carbonilo e compostos de amina e não está particularmente restringido para esta reação, e como exemplos podem ser mencionados os a-picolinaborano, triacetoxiboro-hidreto de sódio e boro-hidreto de sódio. 0 ácido utilizado na reação pode ser o ácido trifluoroacético, o ácido acético e semelhantes. A temperatura de reação geralmente variará dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, mas situa-se preferencialmente entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente (como a 26 temperatura interna do reator), e é mais preferencialmente a temperatura ambiente.

Em geral, o tempo de reação também variará dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, e da temperatura de reação, mas é preferencialmente de 1-48 horas e mais preferencialmente de 1-6 horas à temperatura de reação supramencionada após adição dos reagentes. 0 agente de redução pode ser utilizado em 0,5-3 equivalentes molares e preferencialmente 1-2 equivalentes molares em relação ao composto (1D-1). 0 composto (1D-2) pode ser utilizado em 1-5 equivalentes molares e preferencialmente 1-2 equivalentes molares em relação ao composto (1D-1).

Esquema de produção 2 [Fórmula Quimica 6]

<18-1)Ar

O

[Passo 2B]

O

HN

[Passo 2Cj (2C-1)

Ar

(2D-1)

Ar 27 em que Ar é um grupo representado pela fórmula: [Fórmula Quimica 7]

Boc tem a mesma definição como acima, e o grupo representado por Rd-CH2- corresponde a R1 ou R2. Passo 2a

Este é um passo de tratamento ácido do composto (1B-1) para produzir o composto (2B-1).

Este passo pode ser realizado nas condições reacionais descritas para o passo 1C do Esquema de produção 1, ou por referência às condições reacionais descritas em (12a) do Exemplo 12 abaixo e semelhantes. 0 solvente utilizado na reação não está particularmente restringido desde que dissolva os materiais de partida em certa medida e não interfira com a reação, e por exemplo, pode ser utilizado acetato de etilo, água ou um solvente misto dos mesmos. 0 ácido utilizado neste passo pode ser ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético e semelhantes, mas é preferencialmente uma solução de ácido clorídrico em acetato de etilo, ou ácido trifluoroacético. A temperatura de reação geralmente variará dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, mas é preferencialmente 0°C-40°C. 28

Em geral, o tempo de reação também variará dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, e da temperatura de reação, mas é preferencialmente 1-48 horas e mais preferencialmente 1-6 horas à temperatura de reação supramencionada após adição dos reagentes. 0 ácido pode ser utilizado numa quantidade de 1 mol ou mais em relação ao composto (1B-1) e também pode ser utilizado um grande excesso de ácido como o solvente da reação.

Step2B

Este é um passo de reação do composto (2B-1) e do composto (2B-2) num solvente na presença de um agente de condensação para produzir o composto (2C-1).

Este passo pode ser realizado por referência às condições reacionais descritas em (12b) do Exemplo 12 abaixo e semelhantes.

Como compostos representados pela fórmula geral (2B-2), pode ser utilizado um composto comercialmente disponível ou um composto que pode ser facilmente produzido por um especialista na técnica a partir de um composto comercialmente disponível. A reação pode ser realizada sob uma corrente ou numa atmosfera de um gás inerte tal como azoto ou árgon. éter éter 0 solvente utilizado na reação não está particularmente restringido desde que possa dissolver os materiais de partida em certa medida e não interfira com a reação, e os exemplos incluem solventes de éter tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter metil-terc-butílico, éter ciclopentil-metílico, éter dietílico, 29 diisopropílico, éter dibutílico, éter diciclopentílico, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano, solventes de amida tais como N,N-dimetilformamida, e um solvente misto dos mesmos. 0 agente de condensação para este passo variará dependendo dos materiais de partida e do solvente utilizado e não está particularmente restringido, e os exemplos incluem carbodiimida solúvel em água (cloridrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida), 1-hidroxibenzotriazole e uma mistura dos mesmos. A temperatura de reação geralmente variará dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, mas é preferencialmente 0°C-40°C. 0 tempo de reação também variará na maioria dos casos dependendo dos materiais de partida, do solvente e dos outros reagentes utilizados na reação, e da temperatura de reação, mas é preferencialmente 1-48 horas à temperatura supramencionada após adição dos reagentes. 0 composto (2B-2) pode ser utilizado em 1-5 equivalentes molares e preferencialmente 1-1,5 equivalentes molares em relação ao composto (2B-1). 0 agente de condensação pode ser utilizado em 1-10 equivalentes molares em relação ao composto (2B-1).

Passo 2C

Este é um passo de redução do composto (2C-1) num solvente na presença de um agente de redução para produzir o composto (2D-1). 30 O passo pode ser realizado por referência às condições reacionais descritas em (12c) do Exemplo 12 abaixo e semelhantes. A reação pode ser realizada sob uma corrente ou numa atmosfera de um gás inerte tal como azoto ou árgon. O solvente utilizado na reação não está particularmente restringido desde que possa dissolver os materiais de partida em certa medida e não interfira com a reação, e os exemplos incluem solventes de éter tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter metil-terc-butilico, éter ciclopentil-metilico, éter dietilico, éter diisopropilico, éter dibutilico, éter diciclopentilico, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano, entre os quais é preferido o tetra-hidrofurano. O agente de redução para este passo variará dependendo dos materiais de partida e do solvente utilizado e não está particularmente restringido, e os exemplos incluem borano e uma solução de borano em tetra-hidrofurano. A temperatura de reação geralmente variará dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, mas é preferencialmente desde 0°C até à temperatura de refluxo do solvente (como a temperatura interna do reator). O tempo de reação também variará na maioria dos casos dependendo dos materiais de partida, do solvente e dos outros reagentes utilizados na reação, e da temperatura de reação, mas é preferencialmente de 1-24 horas à temperatura supramencionada após adição dos reagentes. 31 0 agente de redução pode ser utilizado em 1-10 equivalentes molares e preferencialmente 2-5 equivalentes molares em relação ao composto (2C-1). O produto do passo 2C pode ser utilizado como material de partida para o passo subsequente sem qualquer purificação especial, apenas com um procedimento de tratamento simples da solução reacional e destilação do solvente, semelhante a (12c) no Exemplo 12 descrito abaixo.

Passo 2D

Este é um passo no qual o composto (2D-1) e o composto (1D-2) são feitos reagir para obter o composto (2E-1).

As condições reacionais para este passo podem ser as mesmas condições pelo mesmo procedimento que no passo 1D do Esquema de Produção 1.

Após conclusão da reação em cada passo dos processos descritos acima, o composto alvo de cada passo pode ser recuperado a partir da mistura reacional por um método comum.

[Método de tratamento da reação]

Por exemplo, quando a mistura reacional é um liquido, a mistura reacional é feita regressar até à temperatura ambiente ou arrefecida em gelo, consoante desejado, e neutralizada com um ácido, alcali, agente oxidante ou agente de redução apropriado, seguida de adição de água e um solvente orgânico que é imiscivel com aquela e que não reage com o composto alvo, tal como acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, esta é deixada em repouso a separar e a camada da bicamada resultante que contém o composto alvo é separada. A seguir é adicionado um 32 solvente que é imiscível com a camada obtida e que não reaqe com o composto alvo e, em seguida, a camada contendo o composto alvo é lavada e separada. Quando a camada é uma camada orqânica, esta pode ser seca utilizando um dessecativo tal como sulfato de maqnésio anidro ou sulfato de sódio anidro, e o solvente destilado para se obter o composto alvo. Quando a camada é uma camada aquosa, esta pode ser eletricamente dessalinizada e em seguida seca por congelação para se obter o composto alvo.

Quando toda a mistura reacional é um liquido, pode ser possivel recuperar o composto alvo simplesmente destilando os componentes que não o composto alvo (por exemplo, solvente, reagentes, etc.) à pressão normal ou sob pressão reduzida.

Quando o composto alvo precipita sozinho como um sólido, ou quando toda a mistura reacional é um liquido e o composto alvo precipita sozinho como um sólido durante o processo de colheita, o composto alvo pode ser primeiro recolhido por um método de filtração, o composto alvo recolhido lavado com um solvente orgânico ou inorgânico adequado e realizada secagem, conforme adequado, para se obter o composto alvo.

Por outro lado, quando os reagentes ou catalisador são os únicos sólidos presentes, ou quando os reagentes ou catalisador precipitam sozinhos como um sólido durante o tratamento da mistura reacional, permanecendo o composto alvo dissolvido em solução, os reagentes ou catalisador podem ser primeiro removidos por um método de filtração, os reagentes ou catalisador removidos lavados com um solvente orgânico ou inorgânico adequado, e a lavagem obtida combinada com as águas-mães para se obter uma mistura liquida, que pode ser em seguida tratada da mesma maneira 33 que no caso em que toda a mistura reacional é um líquido, a fim de se obter o composto alvo. A mistura reacional pode ser utilizada diretamente nos passos subsequentes sem isolamento do composto alvo quando os componentes diferentes do composto alvo na mistura reacional não inibem a reação nos passos subsequentes.

[Processo de purificação] A pureza do composto alvo recolhido pelos métodos acima pode ser aumentada realizando apropriadamente recristalização, vários métodos de cromatografias ou destilação.

Quando o composto alvo recolhido é um sólido, a pureza do composto alvo pode ser geralmente melhorada por recristalização. Na recristalização pode ser utilizado um único solvente ou uma mistura de vários solventes que não reajam com o composto alvo. Especificamente, o composto alvo pode ser primeiro dissolvido à temperatura ambiente ou com aquecimento no solvente único ou na mistura solvente que não reage com o composto alvo. A mistura obtida pode ser em seguida arrefecida com água gelada ou semelhantes ou deixada em repouso à temperatura ambiente para originar precipitação do composto alvo a partir da mistura.

Quando o composto alvo recolhido é um sólido ou líquido, a pureza do composto alvo pode ser melhorada por vários métodos de cromatografia. Na maioria dos casos pode ser utilizada uma sílica gel fracamente ácida tal como sílica gel 60 (malha 70-230 ou malha 340-400) da Merck, Ltd. ou BW-300 (malha 300) da Fuji Silysia Chemical, Ltd.. Se o composto alvo é básico, pode ser utilizada sílica gel revestida com propilamina (malha 200-350) da Fuji Silysia Chemical, Ltd., ou semelhantes. Se o composto alvo é 34 dipolar ou requer eluição com um solvente altamente polar tal como metanol, pode ser utilizada NAM-200H ou NAM-300H da Nagara Science Co., Ltd. Utilizando estes geles de silica, o composto alvo pode ser eluido com um único solvente ou mistura solvente que não reage com o composto alvo e o solvente destilado para se obter o composto alvo com pureza melhorada.

Quando o composto alvo recolhido é um liquido, a pureza do composto alvo também pode ser melhorada por destilação. A temperatura e grau de pressão reduzida podem ser ajustados conforme apropriado dependendo do composto alvo, para se obter o composto alvo por um método de destilação comum.

Quando um composto da invenção é obtido na forma livre, este pode ser convertido num sal aceitável do composto por um método comum.

Inversamente, quando um composto da invenção é obtido como um sal, este pode ser convertido na forma livre do composto por um método comum.

Os vários isómeros (por exemplo, isómeros geométricos, isómeros óticos, isómeros rotacionais, estereoisómeros, tautómeros e semelhantes) obtidos para os compostos da invenção podem ser purificados e isolados utilizando meios de separação comuns tais como, por exemplo, recristalização, um método de sal de diastereómero, resolução enzimática ou vários métodos de cromatografia (por exemplo, cromatografia em camada fina, cromatografia em coluna, cromatografia em fase gasosa, etc.).

[Formulação]

Quando um composto da invenção é para ser utilizado como um fármaco, o composto da invenção será geralmente utilizado 35 após mistura e formulação com aditivos apropriados. No entanto, isto não invalida a utilização dos compostos da invenção em formas não formuladas como fármacos.

Como aditivos podem ser mencionados excipientes, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, corantes, agentes corretores do sabor, emulsionantes, tensioativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes isotonizantes, agentes tamponizantes, agentes antisséticos, antioxidantes, estabilizantes, aceleradores de absorção e semelhantes, os guais são geralmente utilizados em fármacos, e estes também podem ser utilizados em associações apropriadas, consoante desejado.

Como exemplos de excipientes podem ser mencionados a lactose, açúcar branco mole, glucose, amido de milho, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, dextrina, celulose cristalina, anidrido silicico leve, silicato de alumínio, silicato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio, hidrogenofosfato de cálcio e semelhantes.

Como exemplos de aglutinantes podem ser mencionados o poli (álcool vinílico) , metilcelulose, etilcelulose, goma-arábica, tragacanta, gelatina, goma-laca, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona, macrogol e semelhantes.

Como exemplos de lubrificantes podem ser mencionados o estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil-fumarato de sódio, talco, polietileno glicol, sílica coloidal e semelhantes.

Como exemplos de desintegrantes podem ser mencionados a celulose cristalina, agar, gelatina, carbonato de cálcio, 36 hidrogenocarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, carboximetil-amido, carboximetil-amido de sódio e semelhantes.

Como corantes podem ser mencionados aqueles aprovados para serem adicionados a produtos farmacêuticos, tais como sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, calamina, caramelo, β-caroteno, óxido de titânio, talco, riboflavina fosfato de sódio, laca de aluminio amarelo e semelhantes.

Como agentes corretores do sabor podem ser mencionados cacau em pó, mentol, pós aromáticos, óleo de hortelã-pimenta, cânforas, canela em pó e semelhantes.

Como emulsionantes ou tensioativos podem ser mencionados estearil-trietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido lauril-aminopropiónico, lecitina, monoestearato de glicerina, ésteres de sacarose de ácidos gordos, ésteres de glicerina de ácidos gordos e semelhantes.

Como auxiliares de dissolução podem ser mencionados o polietileno glicol, propileno glicol, benzoato de benzilo, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, polissorbato 80, nicotinamida e semelhantes.

Como agentes de suspensão podem ser mencionados os tensioativos supramencionados, bem como polímeros hidrófilos tais como poli(álcool vinilico), polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilcelulose. 37

Como agentes isotonizantes podem ser mencionados a glucose, cloreto de sódio, manitol, sorbitol e semelhantes.

Como agentes tamponizantes podem ser mencionadas as soluções tampão de fosfato, acetato, carbonato e citrato.

Como agentes antisséticos podem ser mencionados o metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, álcool benzilico, álcool fenetilico, ácido desidroacético, ácido sórbico e semelhantes.

Como antioxidantes podem ser mencionados o sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol e semelhantes.

Como estabilizantes podem ser mencionados aqueles geralmente utilizados em fármacos.

Como aceleradores de absorção também podem ser mencionados aqueles geralmente utilizados em fármacos.

Como formulações podem ser mencionadas formas orais tais como comprimidos, pós, granulados, cápsulas, xaropes, pastilhas e inalantes; preparações externas tais como supositórios, pomadas, pomadas oculares, fitas adesivas, colírios, gotas para o nariz, gotas auriculares, cataplasmas, loções e semelhantes; e injeções.

As formas orais supramencionadas podem ser formuladas com combinações apropriadas dos aditivos mencionados acima. As suas superfícies também podem ser revestidas, se for necessário.

As preparações externas supramencionadas podem ser formuladas com combinações apropriadas dos aditivos mencionados acima, e especialmente excipientes, 38 aglutinantes, agentes corretores do sabor, emulsionantes, tensioativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes isotonizantes, agentes antisséticos, antioxidantes, estabilizantes e aceleradores de absorção.

As injeções podem também ser formuladas com combinações apropriadas dos aditivos mencionados acima, e especialmente emulsionantes, tensioativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes isotonizantes, agentes tamponizantes, agentes antisséticos, antioxidantes, estabilizantes e aceleradores de absorção. A dosagem de um fármaco de acordo com a invenção variará dependendo da gravidade dos sintomas, idade, género e peso corporal do doente, tipo da forma de dosagem/sal, sensibilidade do doente ao fármaco e natureza especifica da doença, mas a dosagem por dia para os adultos será geralmente de 30 yg a 10 g (preferencialmente 0,1 mg a 1 g) para administração oral, 30 yg a 20 g (preferencialmente 100 yg a 10 g) para aplicação externa e 30 yg a 1 g (preferencialmente 100 yg a 1 g) para injeção, quer administrada de uma única vez ou dividida em várias dosagens.

Estes valores são as quantidades efetivas administradas no caso de formulações orais e injeções, e são as quantidades efetivamente absorvidas pelo corpo no caso de formulações externas.

Exemplos

Os compostos da invenção podem ser produzidos pelos processos descritos nos exemplos seguintes, e os efeitos dos compostos podem ser confirmados pelos métodos descritos nos exemplos de ensaio seguintes. 39

Os compostos mencionados com respeito a documentos publicados foram produzidos da maneira descrita naqueles documentos.

Os símbolos utilizados ao longo da presente especificação representam os seguintes. RMN de 1H: Ressonância magnética nuclear de protão õ: Desvio químico s: singleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto m: multipleto dd: duplo dupleto s.l: singleto largo sept: septeto J: constante de acoplamento

Hz: Hertz

M: mol/L n-: normal s-: secundária terc-: terciária (terciária) N: Normalidade CDC13: clorofórmio deuterado DMSO-de: dimetilsulfóxido deuterado DMF: N,N-Dimetilformamida DME: 1,2-Dimetoxietano THF: Tetra-hidrofurano DMSO: Dimetilsulfóxido NMP: IV-Metilpirrolidinona WSCD: Carbodiimida solúvel em água, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida [N° CAS 25952-53-8] 40 4AMS: Peneiros moleculares de 4A (tamanho de poro: 4 angstrom)

Me: Metilo EGTA: Éter de glicol do ácido diaminatetraacético (ácido O, O'-bis(2-aminoetil)etilenoglicol-N,N,N',N'-tetraacético) BSA: Albumina de soro bovino "Sob pressão reduzida" significa condições com aproximadamente 133 a 6666 Pa (1 a 50 mmHg) utilizando uma bomba de vácuo, uma bomba de jato de água etc.

Salvo especificação em contrário, a "silica gel" na "cromatografia em coluna sobre silica gel" mencionada ao longo dos exemplos é Silica Gel 60 (malha 70-230 ou malha 340-400) da Merck, Ltd., Cartucho FLASH+ (KP-SIL, tamanho de poro: 60 angstrom, tamanho de partícula: 32-63 pm) da Biotage ou Cartucho (Hi-Flash, tamanho de poro: 60 angstrom, tamanho de partícula: 40 pm) da Yamazen.

Também salvo especificação em contrário, a "sílica gel(NH)" na "cromatografia em coluna sobre sílica gel(NH)" mencionada ao longo dos exemplos é sílica gel revestida com propilamina (malha 200-350) da Fuji Silysia Chemical, Ltd., ou Cartucho (Hi-Flash Amino, tamanho de poro: 60 angstrom, tamanho de partícula: 40 pm) da Yamazen. O termo "temperatura ambiente" refere-se a uma gama desde cerca de 10°C a 35°C. Os valores em percentagem são percentagens em peso, salvo especificação em contrário.

[Exemplo de Produção IA] Di-hidro-2fl-piran-3(4H)-ona [Fórmula Química 8]

41 A uma mistura de cloreto de oxalilo (2,28 mL, 26,6 mmol) e diclorometano (40 mL) foi adicionada uma mistura de DMSO (3,78 mL, 53,2 mmol) e diclorometano (20 mL) enquanto se agitava a -78°C, e a mistura foi agitada a - 78°C durante 30 minutos. Depois de ter adicionado a esta mistura uma mistura de tetra-hidropiran-3-ol (sintetizado de acordo com o método descrito em Tetrahedron, 60, 10411-10418, 2004) (1,36 g, 13,3 mmol) e diclorometano (20 mL) a -78°C, a mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos, após o que foi adicionada trietilamina (11,1 mL, 79,8 mmol) e a agitação foi prosseguida durante 2 horas enquanto se aumentava lentamente a temperatura até 0°C.

Foram adicionados solução aquosa saturada de cloreto de sódio e éter dietilico à mistura, e após agitação suficiente, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi então filtrada, e o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (1,62 g, 16,2 mmol). RMN de (CDC13) δ: 2,07-2,14 (m, 2H) , 2,54 (t, J = 6, 8

Hz, 2H) , 3, 82-3, 88 (m, 2H) , 4,03 (s, 2H) .

[Exemplo de Produção 1B] Metanossulfonato de 2- ciclopropiletilo [Fórmula Química 9]

A uma mistura de 2-ciclopropiletanol (5,35 g, 62,1 mmol) e diclorometano (107 mL) foram adicionados cloreto de 42 metanossulfonilo (5,29 mL, 68,3 iranol) e trietilamina (13,1 mL, 93,1 mmol) , por esta ordem, enquanto se agitava sobre gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Foram então adicionados água e acetato de etilo à mistura reacional. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi então filtrada e o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (10,3 g, 62,7 mmol). RMN de XH (CDC13) δ: 0,10-0,16 (m, 2H) , 0,48-0,55 (m, 2H) , 0,72-0,83 (m, 1H) , 1,65 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 4,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H).

[Exemplo de Produção 1C (1)] 4-Bromo-3,5-dimetoxibenzamida [Fórmula Química 10]

Br

A uma mistura de ácido 4-bromo-3,5-dimetoxibenzóico (15 g, 57,6 mmol) e THF (200 mL) foram adicionados trietilamina (9,63 mL, 69,0 mmol) e cloroformato de etilo (5,79 mL, 60,6 mmol) enquanto se agitava sobre gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos enquanto se arrefecia sobre gelo. Depois de adicionar amoníaco aquoso a 28% à mistura e agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, foi adicionado mais acetato de etilo. Depois de agitar em seguida exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre 43 sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido (sólido) foi lavado com éter dietílico e recolhido por filtração para se obter o composto em epígrafe (11,8 g, 45,4 mmol). RMN de (CDCls) δ: 3,95 (s, 6H) , 7,00 (s, 2H) .

[Exemplo de Produção 1C (2)] 4-Bromo-3,5- dimetoxibenzonitrilo [Fórmula Química 11] Br

Depois de adicionar tolueno (20 mL) , DMF (5 mL) e cloreto de tionilo (3,36 mL, 46,1 mmol) a 4-bromo-3,5-dimetoxibenzamida (4 g, 15,4 mmol), por esta ordem, a mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora. Foi adicionada água gelada à mistura à temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido (sólido) foi lavado com éter dietílico/n-heptano (1/1) para se obter o composto em epígrafe (2,08 g, 8,59 mmo1). RMN de (CDC13) δ: 3,93 (s, 6H) , 6,82 (s, 2H) .

[Exemplo de Produção 1C (3) ] Ácido (4-ciano-2,6-dimetoxifenil)borónico 44 [Fórmula Química 12]

A uma mistura de 4-bromo-3,5-dimetoxibenzonitrilo (2 g, 8,26 mmol) e THF (60 mL) foi adicionado n-butil-lí tio (solução 1,58 M em n-hexano: 5,48 mL, 8,68 mmol) enquanto se agitava a -100°C, e a agitação foi prosseguida a -100°C durante 30 minutos. Depois de adicionar em seguida borato de trimetilo (1,84 mL, 16,5 mmol), a agitação foi prosseguida durante 4 horas enquanto se aumentava a temperatura até -20°C. Foram então adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e ácido clorídrico IN à mistura reacional, e foi adicionado acetato de etilo.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido (sólido) foi lavado com n-heptano para se obter o composto em epígrafe (1,43 g, 6,91 mmol). RMN de (CDC13) δ-3, 96 (s, 6H) , 6,89 (s, 2H) , 7,01 (s, 2H) .

[Exemplo de Produção 2C (1)] 4-Amino-3-metoxibenzoato de etilo 45 [Fórmula Química 13] 45

A uma mistura de ácido 4-amino-3-metoxibenzóico (15 g, 89,7 mmol) e etanol (170 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (5 mL) , e a mistura foi aquecida a refluxo durante 7 horas. A mistura reacional foi então feita regressar até à temperatura ambiente. O solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. Foram adicionados água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo ao resíduo

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi então filtrada e o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (17,8 g, 91,2 mmol). RMN de (CDCls) õ: 1,37 (t, J = 6, ,8 Hz, 3H) , 3,90 (s 3H) , 4,32 (q, J = 6, 8 Hz, 2H) , , 6, 66 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7 ,54 (dd, J = 1 , 6, 8,0 Hz, 1H) .

[Exemplo de Produção 2C (2) ] 4-Amino-3-cloro-5-metoxibenzoato de etilo [Fórmula Química 14]

O''O k 46

Depois de adicionar acetonitrilo (170 mL) e N- clorossuccinimida (13,4 g, 100 mmol) a 4-amino-3-metoxibenzoato de etilo (17,8 g, 91,2 mmol), por esta ordem, a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura foi feita regressar até à temperatura ambiente, e o solvente na mistura foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 8/1 em seguida 4/1) para se obter o composto em epígrafe (15,8 g, 68,8 mmol).

RMN de XH (CDC13) δ: 1,37 (t, J = 6, 8 Hz, 3H), 3, , 91 (s 3H) , 4,32 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,58 (s . 1, 2H) , 7,36 (d, J 1,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H) .

[Exemplo de Produção 2C (3)] 3-Cloro-4-iodo-5-metoxibenzoato de etilo [Fórmula Química 15]

I

A 4-amino-3-cloro-5-metoxibenzoato de etilo (15,8 g, 68,8 mmol) foram adicionados acetonitrilo (40 mL) e diiodometano (22,2 mL, 275 mmol), por esta ordem e, em seguida, a mistura foi agitada a 70°C e foi adicionado nitrito de isoamilo (13,9 mL, 103 mmol) gota a gota ao longo de um período de 10 minutos. A mistura foi então agitada a 70°C durante 40 minutos. Depois de fazer regressar a mistura até à temperatura ambiente, o solvente na mistura foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n- 47 heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 8/1 em seguida 5/1) para se obter o composto em epígrafe (15,6 g, 45,8 mmo 1) . RMN de (CDC13 ) δ: 1,40 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H) , 3,95 (s 3H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H). [Exemplo de Produção 2C (4)] (3-Cloro-4-iodo-5 metoxifenil)metanol [Fórmula Química 16]

A uma mistura de 3-cloro-4-iodo-5-metoxibenzoato de etilo (15,6 g, 45,8 mmol) e tolueno (150 mL) foi adicionado hidreto de diisobutil-alumínio (solução 1,01 M em tolueno: 95,2 mL, 96,2 mmol) enquanto se agitava a -78°C, e a agitação foi prosseguida durante 3 horas enquanto se aumentava a temperatura até -30°C. Depois de adicionar em seguida uma solução de sal de Rochelle ( ( + )-tartrato de sódio e potássio tetra-hidratado) (77,6 g, 275 mmol) em água (400 mL) à mistura, a agitação foi prosseguida durante 5 horas à temperatura ambiente e foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi então filtrada e o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (13,7 g, 45,8 mmol). RMN de (CDC13) δ: 3,90 (s, 3H) , 4,66 (s, 2H) , 6,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,09 (1., 1H). 48 [Exemplo de Produção 2C (5) ] l-Cloro-2-iodo-3-metoxi-5-(metoximetil)benzeno [Fórmula Química 17]

O A uma mistura de (3-cloro-4-iodo-5-metoxifenil)metanol (13,7 g, 45,9 mmol) e NMP (90 mL) foram adicionados hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 2,02 g, 50,5 mmol) e iodometano (3,14 mL, 50,4 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foram adicionados água e éter dietilico à mistura. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 8/1 em seguida 4/1) para se obter o composto em epigrafe (13,2 g, 42,2 mmol). RMN de 2H (CDC13) õ: 3,40 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,40 (s 2H) , 6, 69 (s, 1H), 7,07 (s, 1H) .

[Exemplo de Produção 2C (6) ] Ácido [2-cloro-6-metoxi-4-(metoximetil)fenil]borónico [Fórmula Química 18]

49 HC1 /OH

A uma mistura de l-cloro-2-iodo-3-metoxi-5- (metoximetil)benzeno (4,72 g, 15,1 mmol) e THF (150 mL) foi adicionado n-butil-litio (solução 1,58 M em n-hexano: 10,5 mL, 16,6 mmol) enquanto se agitava a -100°C, e a agitação foi prosseguida durante 30 minutos a -100°C até -85°C. Depois de se adicionar em seguida borato de trimetilo (4,21 mL, 37,8 mmol), a agitação foi prosseguida durante 4 horas enquanto se aumentava lentamente a temperatura até -20°C. Foram então adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e ácido clorídrico IN à mistura reacional, e foi adicionado mais acetato de etilo.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido (sólido) foi lavado com n-heptano para se obter o composto em epígrafe (2,65 g, 11,5 mmol). RMN de (CDC13) δ: 3, 42 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) 2H) , 6, 23 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,00 (s.l, 1H).

Exemplo 1 tf-Butil-3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-tf-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-b] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 19] 50

(la) 2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)benzaldeido [Fórmula Química 20]

A uma mistura de 1,3-dimetoxi-5-metoximetil-2-bromobenzeno (Exemplo de Produção 8X da WO 04/037822) (33,8 g, 129 mmol) e tetra-hidrofurano (338 mL) foi adicionado n-butil-lítio (solução 2,77 M em n-hexano: 55,9 mL, 155 mmol) a -78°C. Depois de agitar a mistura a -78°C durante 30 minutos, foi adicionada DMF (11 mL, 142 mmol) e a agitação foi prosseguida durante 2 horas enquanto se aquecia até à temperatura ambiente. Foram adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo à mistura reacional.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão 51 reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 2/1 em seguida 1/1) para se obter o composto em epígrafe (16,3 g, 77,5 mmol). RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 3,45 (s, 3H) , 3,91 (s, 6H) , 4,46 (s, 2H) , 6,56 (s, 2H) , 10,48 (s, 1H) . (lb) 1-[2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]etanona [Fórmula Química 21]

A uma mistura de 2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)benzaldeído (16,3 g, 77,5 mmol) e THF (200 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução 0,99 M em n-hexano: 95,9 mL, 93 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foram adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo à mistura reacional a 0°C.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. Foram adicionados diclorometano-acetonitrilo (9:1,160 mL) , 4ÂMS (38 g) , 4-óxido de 4-metilmorfolina (14,6 g, 121 mmol) e perrutenato de tetrapropilamónio (1,41 g, 4,02 mmol) ao resíduo obtido, por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. Foi adicionado acetato de etilo à mistura e foi 52 realizada cromatografia em coluna sobre sílica gel para filtração por sucção. 0 solvente no filtrado obtido foi destilado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 1/1 em seguida 1/2) para se obter o composto em epígrafe (16,8 g, 75,1 mmol) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 2,47 (s, 3H) , 3,41 (s, 3H) , 3,81 (s, 6H) , 4,44 (s, 2H), 6,54 (s, 2H) . (lc) 3-{[4-(2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-tioxo-l,3-tiazole-3(2H)-il]-amino}-3-oxopropanoato de etilo [Fórmula Química 22]

Depois de adicionar tetra-hidrofurano (140 mL) e trietilamina (56,1 mL, 403 mmol) a 1-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]etanona (22,7 g, 102 mmol), foi lentamente adicionado, gota a gota a 0°C, ácido terc-butildimetilsilil-trifluorometanossulfónico (33,1 mL, 145 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionada i7-bromossuccinimida (18,8 g, 107 mmol) a 0°C e a agitação foi prosseguida durante 1,5 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura e foi adicionado acetato de etilo. 53

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1,0 M em THF: 91,4 mL, 91,4 mmol) a uma mistura do residuo obtido e tetra-hidrofurano (140 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foram adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo à mistura reacional a 0°C.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 3/1 em seguida 2/1). A uma mistura do residuo obtido e água-etanol (2:1, 275 mL) foi adicionado hidrazinacarboditioato de potássio (Heterocycles, vol,23, No,12, 1985, 3099-3106) a 4°C, e a mistura foi agitada durante 20 horas. A mistura foi filtrada por sucção com um filtro de vidro, e o residuo foi lavado com água e seco sob pressão reduzida. A uma mistura do residuo obtido e diclorometano (400 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de etilmalonilo (8,86 mL, 66,6 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n- 54 heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 1/1 em seguida 1/3) para se obter o composto em epígrafe (11,7 g, 27,6 mmo1). RMN de 1R (CDC13) δ: 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,33 (s.l, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 3,82 (s, 6H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 4,49 (s, 1H) , 6,57 (s, 2H) , 9,67 (s, 1H) . (ld)_3- [2,6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -6- hidroxipirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-carboxilato de etilo [Fórmula Química 23]

\

Foi adicionada acetona (235 mL) a 3-{[4-(2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-tioxo-l,3-tiazole-3(2H)-il]-amino}-3-oxopropanoato de etilo (11,7 g, 27,6 mmol) e, em seguida, foi adicionado gota a gota iodometano (17,1 mL, 276 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 23 horas. 0 solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados terc-butanol (235 mL) e terc-butóxido de potássio, por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Foi adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado gota a gota ácido clorídrico aquoso 2N até o pH da mistura ter atingido aproximadamente 4. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração, e o resíduo resultante foi lavado com água e 55 seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (6,3 g, 16 mmol). RMN de (CDC13) δ: 1,41 (t, J = 6, 8 Hz, 3H) , 3,44 (s, 3H) , 3,75 (s, 6H) , 4,39 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 6, 62 (s, 2H) , 6,72 (s, 1H) . (le)_3- [2,6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -6- metoxipirazolo[5,l-b][1,3]tiazole-7-carboxilato de etilo [Fórmula Química 24]

Depois de adicionar DMF (164 mL), carbonato de césio (26 g, 80,1 mmol) e iodometano (4,99 mL, 80,1 mmol), por esta ordem, a 3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]- 6- hidroxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-carboxilato de etilo (6,3 g, 16 mmol), a mistura foi agitada a 70°C durante 15 horas.

Foram então adicionados água e acetato de etilo à mistura reacional enquanto se arrefecia sobre gelo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n- 56 heptano/acetato de etilo = 1/2) para se obter o composto em epígrafe (2,8 g, 6,89 inmol) . RMN de XH (CDC13) δ: 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,77 (s, 6H) , 3,96 (s, 3H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 6,65 (s, 2H) , 6,71 (s, 1H) . (lf)_Ácido_3- (2,6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -6- metoxiprazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-carboxilico [Fórmula Química 25]

Depois de adicionar etanol (124 mL) e hidróxido de sódio aquoso 5N (11 mL, 55 mmol) , por esta ordem, a 3 — [2, 6 — dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxipirazolo[5,1-b] [ 1,3]tiazole-7-carboxilato de etilo (2,8 g, 6,89 mmol), a mistura foi aquecida a refluxo durante 2 horas. Foi então adicionado ácido clorídrico aquoso 5N (11 mL) à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e o solvente na mistura foi destilado sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo, e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (2,52 g, 6,66 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-djj) δ. 3,38 (s, 3H) , 3,72 (s, 6H) , 3,79 (s, 3H) , 4,48 (s, 2H) , 6,76 (s, 2H) , 7,16 (s, 1H) . (lg)_3- [2,6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -6- metoxipirazolo[5,1-b][1,3]tiazole 57 [Fórmula Química 2 6] / 0

O \

Depois de adicionar uma solução aquosa de ácido polifosfórico (2,6% em peso: 214 mL) a ácido 3 —[2,6 — dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxipirazolo[5,1-jb] [ 1,31tiazole-7-carboxílico (2,52 g, 6,66 mmol) , a mistura foi aquecida a 120°C durante 3,5 horas. Foram então adicionados água e acetato de etilo à mistura reacional à temperatura ambiente.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(NH) (acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (2,17 g, 6,47 mmo 1) . RMN de (CDC13)5: 3,46 (s, 3H) , 3,77 (s, 6H) , 3,89 (s, 3H) , 4,50 (s, 2H) , 5,84 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 6,63 (s, 2H) . (lh) 3-[2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-7- nitrosopirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole 58 [Fórmula Química 27]

H / O

O \

Uma mistura de água e ácido clorídrico 5N (1:4, 70 mL) foi adicionada a 3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6- metoxipirazolo [5, 1-b] [l,3]tiazole (2,17 g, 6,47 mmol) e, em seguida, foi adicionado nitrito de sódio (1,06 g, 15,3 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foram adicionados hidróxido de sódio aquoso 5N e acetato de etilo à mistura à temperatura ambiente. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi então filtrada e o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (2,34 g, 6,44 mmol). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 3,49 (s, 3H) , 3,79 (s, 6H) , 4,23 (s, 3H) , 4,52 (s, 2H) , 6,66 (s, 2H) , 6,90 (s, 1H) . (li) 3-[2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6- metoxipirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 28]

O \ 59

Foram adicionados acetato de etilo (109 mL) e paládio a 10%-carvão em pó (50% húmido: 2,34 g, 2,2 mmol) , por esta ordem, a 3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-7-nitrosopirazolo[5,1-b] [l,3]tiazole (2,34 g, 6,44 mmol), e a mistura foi agitada durante 1 hora sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura foi filtrada com Celite e o solvente no filtrado obtido foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(NH) (acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (1,43 g, 4,09 mmol). RMN de 2H (CDC13) δ: 2,60 (s.l, 2H) , 3,46 (s, 3H) , 3,77 (s, 6H) , 3,89 (s, 3H) , 4,50 (s, 2H) , 6,40 (s, 1H) , 6,64 (s, 2H) . (1 j)_{3- [2,6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -6- metoxipirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazol-7-il}carbamato de terc-butilo [Fórmula Química 29]

Foram adicionados diclorometano (50 mL), trietilamina (0,3 mL, 2,15 mmol) e dicarbonato de di-terc-butilo (375 mg e 1,72 mmol), por esta ordem, a 3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina (500 mg, 1,43 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. O solvente na mistura foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel 60 (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 1/1 em seguida 1/2) para se obter o composto em epigrafe (511 mg, 1,14 mmol). RMN de (CDCls) δ: 1,52 (s, 9H) , 3,46 (s, 3H) , 3,75 (s, 6H) , 3,88 (s, 3H) , 4,49 (s, 2H) , 6,08 (s.l, 1H) , 6,43 (s, 1H), 6,63 (s, 2H) . (lk)_W-Butil-3- [2,6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -6- metoxi-tf- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-Jb] [1,3]tiazole-7-amina [Fórmula Quimica 30]

Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 8,1 mg, 0,203 mmol) a uma mistura de {3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxipirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il}carbamato de terc-butilo (70 mg, 0,156 mmol) e DMF (6 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionado gota a gota 1-iodobutano (0,024 mL, 0,203 mmol) à temperatura ambiente, e a agitação foi prosseguida durante 1 hora. Foram então adicionados água e acetato de etilo à mistura reacional enquanto se arrefecia sobre gelo.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em 61 seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foram adicionados diclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) , por esta ordem, ao residuo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. Depois de adicionar em seguida metanol (6 mL), tetra-hidro-4i7-piran-4-ona (0,03 mL, 0,312 mmol) e ácido acético (1 mL) , por esta ordem, ao residuo à temperatura ambiente, foi adicionado a-picolinaborano (33,4 mg, 0,312 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 hora. A esta mistura foi adicionada um solução aquosa de hidróxido de sódio 5N até pH aproximadamente neutro da mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de eti] lo = 2/3) para se obter 0 composto em epigrafe (61 mg, 0, 125 mmol) • RMN de 2H (CDC13) δ : 0,8 6 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H) , 1 ,22 -1,42 (m, 4H) , r 1, 56- 1, 68 (m, 2H) , 1,77 -1,88 (m, 2H) , 2 ,97 (t , J = 7,2 Hz, 2H) r 3,00-3,11 (m, 1H) , 3,33 (td, J = 1, 6, 11,6 Hz, 2H) , r 3, 47 (s, 3H), 3,79 (s, 6H) , 3, 86 (s, 3H) 1 , 3, 92- 4,03 (m, 2H) , 4 ,50 (s, 2H) , 6, 42 (; s, 1H) , 6 , 65 1 !s, 2H) *

Exemplo 2 tf-Butil-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-tf-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Quimica 31] 62 Ο/W-s r

-UY Ο- tf \ /ο ; ο- (2a)_6-Oxo-5,6-di-hidropirazolo[5,l-jb] [1,3] tiazole-7-carboxilato de etilo [Fórmula Química 32]

A uma mistura de malonato de dietilo (100 g, 624 mmol) e DMF (900 mL) foram adicionados carbonato de césio (488 g, 1,5 mol) e dissulfureto de carbono (45,3 mL, 749 mmol) enquanto se agitava à temperatura ambiente e, em seguida, a agitação foi prosseguida à temperatura ambiente durante 5 minutos. Depois de adicionar dietilacetal de bromoacetaldeído (290 mL, 1,87 mol) gota a gota à mistura à temperatura ambiente, foi adicionado iodeto de sódio (9,34 g, 62,4 mmol) e a mistura foi agitada a 60°C durante 8 horas. Foram adicionados água e éter dietílico à mistura à temperatura ambiente.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em 63 seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido e etanol (900 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (60,7 mL, 1,25 mol) enquanto se agitava num banho de água, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. A mistura foi filtrada e o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Ao resíduo obtido foram adicionados 1,4-dioxano (1L) e ácido clorídrico 5N (200 mL) , por esta ordem, e a mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura foi feita regressar até à temperatura ambiente, e o solvente na mistura foi destilado sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo resultante, e a mistura foi filtrada para se obter um resíduo filtrado e um filtrado. O resíduo foi lavado com água e em seguida seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (42,5 g, 200 mmol).

Foi adicionado acetato de etilo ao filtrado obtido. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. Foi adicionado éter dietílico ao resíduo resultante, e o sólido precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (2,6 g, 12,3 mmol). RMN de 2H (CDC13) δ: 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 4,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H) . 64 (2b) 6-Metoxipirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-carboxilato de etilo [Fórmula Química 33]

A uma mistura de 6-oxo-5,6-di-hidropirazolo[5, 1-b] [ 1,3]tiazole-7-carboxilato de etilo (41,3 g, 195 mmol) e DMF (624 mL) foram adicionados carbonato de césio (127 g, 389 mmol) e iodometano (24,2 mL, 389 mmol) enquanto se agitava à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, foram adicionados água e um solvente misto de acetato de etilo/éter dietílico (1/1).

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 9/1 em seguida 1/2,3) para se obter o composto em epígrafe (30,7 g , 136 mmol). RMN de (CDC13) δ: 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 4,08 (s, 3H) , 4, 35 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7, 66 (d , J = 4,4 Hz, 1H). (2c) 6-Metoxipirazolo[5,1-b][1,3]tiazole 65 [Fórmula Química 34]

A uma mistura de 6-metoxipirazolo[5,1-b] [1, 3]tiazole-7-carboxilato de etilo (30,7 g, 136 mmol) e etanol (407 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 5N (136 mL) enquanto se agitava à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. Foi então adicionada uma quantidade adequada de ácido clorídrico 5N enquanto se agitava sobre gelo até pH aproximadamente neutro da mistura. O etanol na mistura foi destilado sob pressão reduzida. O sólido precipitado na mistura foi recolhido por filtração e lavado com água.

Ao resíduo obtido foram adicionados 1,4-dioxano (400 mL) e ácido clorídrico concentrado (200 mL) , por esta ordem, e a mistura foi agitada a 60°C durante 1,5 horas. O 1,4-dioxano na mistura foi destilado sob pressão reduzida. Foi adicionada uma quantidade adequada de hidróxido de sódio até um pH fracamente ácido da mistura enquanto se agitava sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 1/0 em seguida 2,3/1) para se obter o composto em epígrafe (15,8 g, 103 mmol). 66 RMN de 1H (CDC13) õ: 3,95 (s, 3H) , 5,81 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6, 60 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 7,58 (dd, J = 0,8, 4,4 Hz, 1H) . (2d) (6-Metoxipirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazol-7-il) carbamato de fcerc-butilo [Fórmula Química 35]

A uma mistura de 6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole (15,8 g, 103 mmol) e ácido clorídrico 5N (350 mL) foi adicionada uma mistura de nitrito de sódio (10,6 g, 154 mmol) e água (115 mL) enquanto se agitava sobre gelo. Depois de agitar a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 horas, foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 5N numa quantidade apropriada para pH aproximadamente neutro da mistura, enquanto se agitava sobre gelo. O precipitado na mistura foi recolhido por filtração e lavado com água.

Foram adicionados etanol (200 mL), THF (300 mL) e paládio a 10%-carvão (50% húmido: 16 g) , por esta ordem, ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas a uma pressão atmosférica sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura foi filtrada com Celite e o solvente no filtrado obtido foi destilado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido e diclorometano (425 mL) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butilo (24,1 g, 111 mmol) e trietilamina (17,8 mL, 128 mmol) enquanto se agitava à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à 67 temperatura ambiente durante 11 horas. 0 solvente na mistura foi destilado sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 2/1) para se obter o composto em epígrafe (16,5 g, 61,4 mmol). RMN de XH (CDC13) δ: 1,51 (s, 9H) , 3,98 (s, 3H) , 6,12 (s.l, 1H), 6,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H). (2d-2) Método de sintese alternativo de (6-metoxipirazolo [5,1-1?] [1,3] tiazol-7-il) carbamato de terc-butilo A uma mistura de ácido 6-metoxipirazolo [5,1 —Jb] tiazole-7-carboxílico (300 mg, 1,51 mmol) e 1,4-dioxano, (4 mL) foram adicionados trietilamina (0,215 mL, 1,54 mmol) e azida de difenilfosforilo (0,325 mL, 1,51 mmol) enquanto se agitava à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada e aquecida a refluxo durante 3 hora. Depois de fazer regressar a mistura até à temperatura ambiente, foram adicionados trietilamina (0,631 mL, 4,53 mmol) e terc-butanol (0,289 mL, 3,02 mmol) e a mistura foi agitada e aquecida a refluxo durante 3 hora. Depois de fazer regressar a mistura até à temperatura ambiente, o solvente na mistura foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 1/4) para se obter o composto em epígrafe (144 mg, 0,535 mmol). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,51 (s, 9H) , 3,98 (s, 3H) , 6,12 (s.l, 1H) , 6,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H),7,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H) . (2e)_(3-Bromo-6-metoxipirazolo[5,l-b] [1,3] tiazol-7- il)carbamato de fcerc-butilo [Fórmula Química 36] 68

A uma mistura de (6-metoxipirazolo[5,1-b] [ 1,3]tiazol-7-il)carbamato de terc-butilo (16,5 g, 61,4 mmol) e THF (410 mL) foi adicionado n-butil-lítio (solução 2,77 M em n-hexano: 62,1 mL, 172 mmol) enquanto se agitava a -78°C. Após agitação adicional da mistura a -78°C durante 40 minutos, foi adicionado 1,2-dibromotetrafluoroetano (10,2 mL, 86 mmol) e a agitação foi prosseguida durante 2 horas enquanto se aquecia até à temperatura ambiente. Foram adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo à mistura e, em seguida, foi adicionado ácido acético até um pH fracamente ácido da mistura. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n- heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 1/0 em seguida 4/1) para se obter o composto em epígrafe (14,3 g, 41,1 mmo1). RMN de (CDC13) δ: 1,51 (s, 9H) , 4,04 (s, 3H) , 6,16 (s.l, 1H), 6,50 (s, 1H) . (2f)_{3- [4- (Etoximetil) -2,6-dimetoxifenil] -6- metoxipirazolo[5,l-Jb] [1,3] tiazol-7-il}carbamato de terc-butilo 69 [Fórmula Química 37] 69

\ A uma mistura de (3-bromo-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)carbamato de terc-butilo (2,00 g, 5,74 mmol), DME (200 mL) e água (70 mL) foram adicionados ácido 2,6-dimetoxi-4-(etoximetil)fenilbórico (Exemplo de Produção 33 da WO 04/037822) (2,07 g, 8,64 mmol), carbonato de potássio (1,59 g, 11,5 mmol), trifenilfosfina (0,75 g, 2,87 mmol) e acetato de paládio (0,13 g, 0,57 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada a 90°C (temperatura interna) durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura reacional e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 2/1 em seguida 1/1) para se obter o composto em epígrafe (2,49 g, 5,37 mmol). RMN de XH (CDC13) δ: 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,52 (s, 9H) , 3,61 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,75 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 4,53 (s, 2H) , 6,09 (s.l, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 6,64 (s, 2H) . 70 (2g) M-Butil-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l-2?] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 38]

A uma mistura de {3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1, 3]tiazol-7-il}carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) e DMF (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 11,2 mg, 0,28 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois de adicionar em seguida 1-iodobutano (33,0 yL, 0,28 mmol) à mistura, a agitação foi prosseguida durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo.

Foi adicionado diclorometano (5 mL) ao resíduo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O 71 solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. Foi então adicionada THF (10 mL) ao residuo resultante, foram adicionados tetra-hidro-4íí-piran-4-ona (42,2 yL, 0,43 mmol), ácido acético (1 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (91,6 mg, 0,43 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A esta mistura foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 5N até pH aproximadamente neutro da mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 2/1 em seguida 1/1) para se obter o composto em epigrafe (81,0 mg, 0,16 mmol). RMN de 1R (CDC13) δ : 0,87 (t , J = 6,8 Hz, 3H) , 1 ,30 (t, J 6, 8 Hz, . 3H) , 1,24- 1,40 (m, 4H) , 1,52-1, 67 (m, 2H) , 1 ,78 1,87 (m, 2H) , 2, 97 (t, J = 6, 8 Hz, 2H), 2, 99 -3, 11 (m, 1H) 3,38 (td, J = 1, 6, 11,6 Hz, 2H) , 3,63 (q , J = 7 ,2 Hz, 2H) 3,79 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 3 ,94-4,03 (m, 2H) , 4,55 (s 2H) , 6,41 (s, 1H) , 6,66 (s, 2H) .

Exemplo 3 N- (2-Ciclopropiletil)-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l-2?] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 39] 72

A uma mistura de (3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxipirazolo [5,1 — Jb] [1,3] tiazol-7-il} carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,216 mmol) e DMSO (5 mL) foram adicionados hidróxido de sódio em pó (17,3 mg, 0,432 mmol) e metanossulfonato de 2-ciclopropiletilo (70,9 mg, 0,432 mmol), por esta ordem, à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi adicionado diclorometano (5 mL) ao residuo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi então adicionado THF (10 mL) ao residuo resultante, foram adicionados tetra-hidro-4H-piran-4-ona (42,2 yL, 0,432 mmol), ácido acético (1 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (91,6 mg, 0,432 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. 73 A esta mistura foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 5N até pH aproximadamente neutro da mistura enquanto se arrefecia sobre qelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 2/1 em seguida 1/1) para se obter o composto em epigrafe (78,9 mg, 0,15 mmol). RMN de 1R (CDC13) δ: -0,02-0,06 (m, 2H) , 0,34-0,44 (m, 2H) , 0, 62-0,76 (m, 1H) , 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,24-1,37 (m, 2H) , 1,54-1,70 (m, 2H) , 1,80-1, 90 (m, 2H) , 3,10 (t, J = 7,6

Hz, 2H) r 3, 02 -3,16 (m, 1H) , 3,40 (td, J = 1,6, 11,6 Hz 2H) , 3, 64 (q, J = 7, ,2 Hz , 2H) , 3,81 (s, 6H) , 3, 87 (s, 3H) 3, 96 -4, 06 (m, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 6,43 (s, 1H) , 6, 68 (s 2H) .

Exemplo 4 N- (Ciclobutilmetil)-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4- il) pirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina 74 [Fórmula Química 40]

A uma mistura de {3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il}carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,216 mmol) e DMSO (0,5 mL) foram adicionados hidróxido de sódio em pó (17,3 mg, 0,43 mmol) e (bromometil)ciclobutano (36,4 pL, 0,324 mmol), por esta ordem, à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foram adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo à mistura reacional. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e o solvente foi destilado com um caudal de azoto.

Foi adicionado diclorometano (0,6 mL) ao resíduo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente na mistura foi então destilado com um caudal de azoto. Foi adicionado THF (1 mL) ao resíduo resultante, foram adicionados tetra-hidro-4H-piran-4-ona (29,8 pL, 0,324 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (68,7 mg, 0,324 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio a mistura e foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e o solvente foi 75 destilado com um caudal de azoto. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 19/1 em seguida 2,3/1) para se obter o composto em epígrafe (98,9 mg, 0,192 mmol). RMN de (cdci3) δ : 1,30 (t, J = 4,0 Hz, 3H) , 1,50-1,64 (m, 4H) , 1,66-1,89 (m, 6H) , 2,28-2,39 (m, 1H) , 2,96-3,06 (m, 1H) , 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) , 3,62 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,77 (s, 6H) , 3,85 (s, 3H) , 3, 93-4,00 (m, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 6, 40 (s, 1H) , 6,65 (s, 2H).

Exemplo 5 N- (Ciclopropilmetil)-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-3-il) pirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 41]

A uma mistura de {3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il}carbamato de terc-butilo (120 mg, 0,259 mmol) e DMSO (0,8 mL) foram adicionados hidróxido de sódio em pó (20,8 mg, 0,516 mmol) e brometo de ciclopropilmetilo (37,7 pL, 0,389 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foram adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo à mistura reacional. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada 76 orgânica foi separada e o solvente foi destilado com um caudal de azoto.

Foi adicionado diclorometano (0,6 mL) ao residuo resultante, foi adicionado mais ácido trifluoroacético (0,3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente na mistura foi então destilado com um caudal de azoto. Foi então adicionado THF (1 mL) ao residuo resultante, foram adicionados di-hidro-2íí-piran-3(4H)-ona (38,9 mg, 0,389 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (82,4 mg, 0,389 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura e foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e o solvente foi destilado com um caudal de azoto. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 19/1 em seguida 2,3/1) para se obter o composto em epígrafe (93,8 mg, 0,187 mmo1). RMN de (CDC13) δ: -0,02-0,05 (m, 2H) , 0,28-0,37 (m, 2H) , 0,77-0,91 (m, 1H), 1,23-1,33 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,33-1,46 (m, 1H), 1,58-1,72 (m, 1H) , 2,06 (d.l, J = 12, 0 Hz, 1H) , 2,82-2, 94 (m, 2H) , 3,09-3,24 (m, 3H) , 3, 62 (q, J = 7,0 Hz , 2H), 3,73-3,89 (m, 1H), 3,78 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 4,08 (d. 1, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,54 (s, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 6,66 (s, 2H) .

Exemplo 6 3-[4-(Etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N propil-tf- (tetra-hidro-2H-piran-3-il)pirazolo[5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 42] 77

A uma mistura de {3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il}carbamato de terc-butilo (120 mg, 0,259 mmol) e DMSO (0,8 mL) foram adicionados hidróxido de sódio em pó (20,8 mg, 0,516 mmol) e 1-iodopropano (37,9 pL, 0,389 mmol), por esta ordem, à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foram adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo à mistura reacional. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e o solvente foi destilado com um caudal de azoto.

Foi adicionado diclorometano (0,6 mL) ao resíduo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,3 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente na mistura foi então destilado com um caudal de azoto. Foi então adicionado THF (1 mL) ao resíduo resultante, foram adicionados di-hidro-2H-piran-3(4H)-ona (38,9 mg, 0,389 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (82,4 mg, 0,389 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura e foi adicionado mais acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e o solvente foi 78 destilado sob uma corrente de azoto. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 19/1 em seguida 2,3/1) para se obter o composto em epígrafe (83,6 mg, 0,171 mmol). RMN de (CDC13) δ: 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,26-1,57 (m, 3H) , 1,30 (t, J = 7, C i Hz , 3H), 1,59 00 HO \—1 1 (m, 2H), 2,02- 2,10 (m, 1H) , 2, 94 (t, J = / ',4 Hz, 2H) , , 3,04 (tt, J = 4,0, 10,8 Hz, 1H) , 3, 14- 3,24 (m, 2H) , 3 , 62 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,72 -3, 8í 3 (m, 1H) , 3,79 (s, 6H) , 3, 85 (s, 3H) , 4,04 -4,11 (m, 1H) , 4,54 (s, 2H), 6, 42 (s, 1H) , 6, 66 (s, 2H) .

Exemplo 7 N- (Ciclobutilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4- (metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) pirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 43]

o \ (7a)_{3- [2,6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil-6- metoxipirazolo[5,l-Jb] [1,3] tiazol-7-il}carbamato de terc-butilo 79 [Fórmula Química 44]

A uma mistura de (3-bromo-6-metoxipirazolo[5,Ιό] [ 1 , 3 ] tiazol-7-il ) carbamato de terc- butilo (998 mg, 2,87 mmol) , DME (107 mL) e água (36 mL) foram adicionados ácido 2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenilbórico (Exemplo de Produção 29 da WO 04/03782) (973 mg, 4,31 mmol), carbonato de potássio (791 mg, 5,74 mmol), trifenilfosfina (374 mg, 1,43 mmol) e acetato de paládio (64,5 mg, 0,285 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada a 90 °C (temperatura interna) durante 1,5 horas. Foi adicionada água à mistura e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 2/1 em seguida 1/1) para se obter o composto em epígrafe (1,22 g, 2,71 mmol). RMN de (CDC13) δ : 1,52 (s, 9H) , 3,46 (s, 3H) , 3, 75 (s 6H) , 3, 87 (s, 3H) , 4,49 (s, 2H) , 6,09 (s.l, 1H) , 6, 43 (s 1H) , 6, 63 (s, 2H) . 80 80 (7b) N- (Ciclobulilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4- (metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazole-7-amina [Fórmula Quimica 45]

o \

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 34,5 mg, 0,863 mmol) a uma mistura de {3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxipirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-iljcarbamato de terc-butilo (300 mg, 0,664 mmol) e DMF (6 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionado (bromometil)ciclobutano (97,0 pL, 0,863 mmol) e a agitação foi prosseguida durante 2 horas e 40 minutos. Foi adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi então adicionado diclorometano (10 mL) ao residuo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (4 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora 81 e 20 minutos. O solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi então adicionado THF (30 mL) ao residuo resultante, foram adicionados tetra-hidro-4ff-piran-4-ona (123 yL, 1,33 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (282 mg, 1,33 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 50 minutos.

Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo, e foi adicionado acetato de etilo.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 9/1 em seguida 3/2) para se obter o composto em epigrafe (237 mg, 0 , 472 mmol). RMN de (CDC13) δ : 1, 50-1, 64 (m, 4H) , 1,68· -1, 89 (m, 6H) , 2,29 -2,39 (m, 1H), 2, 99 (d, J = 7, 2 Hz, . 2H) , 2, . 97 -3,05 (m, 1H) , 3, 33 -3,41 (m, 2H) , r 3,47 (s, 3H) , 3,78 (s r 6H), 3,85 (s, 3H) , 3,93-4,01 (m, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 6,· 41 (s, 1H), 6, 64 (s, 2H) .

Exemplo 8 3-[2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-pentil-M- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l- b] [1,3]tiazole-7-amina 82 [Fórmula Química 46]

O

Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 11,6 mg, 0,289 mmol) a uma mistura de {3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil) fenil] -6-metoxipirazolo [5,1-jb] [1,3] tiazol-7-iljcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,222 mmol) e DMF (2 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois de adicionar em seguida 1-bromopentano (35,8 pL, 0,289 mmol) à mistura, a agitação foi prosseguida durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi então adicionado diclorometano (5 mL) ao resíduo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 83

Foi então adicionado THF (10 mL) ao resíduo resultante, foram adicionados tetra-hidro-4H-piran-4-ona (40,8 yL, 0,444 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (94,1 mg, 0,444 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo, e foi adicionado acetato de etilo.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 9/1 em seguida 3/2) para se obter o composto em epígrafe (83,3 mg, 0,17 mmol). RMN de XH (CDC13) δ: 0, 85 (t, r j = = 6, 8 Hz, 3H) , 1,22- 1,32 (m, 4H) r 1,32- -1,41 (m, 2H) , 1,53- -1, 65 (m, 2H) , 1,78- 1,86 (m, 2H) , 2 , 97 (dd, J = 7 ,2, 7, 6 Hz, r 2H) , 3,0( D-3,10 (m, 1H) , 3,33 -3, 43 (m, 2H) , 3,47 (s, 3H) , 3,79 (s, 6H) , 3, 86 (s, 3H) , 3, 94- -4,02 (m, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 6, 65 (s, 2H).

Exemplo 9 N- (Ciclopropilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4- (metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) pirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 47] 84

Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 9,28 mg, 0,232 mmol) a uma mistura de {3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-iljcarbamato de terc-butilo (80 mg, 0,178 mmol) e DMF (5 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois de adicionar em seguida bromometilciclopropano (22,6 pL, 0,232 mmol) à mistura, a agitação foi prosseguida durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Depois de adicionar em seguida metanol (6 mL) e, em seguida, tetra-hidro-4H-piran-4-ona (34,8 pL, 0,356 mmol), ácido acético (1 mL) e a-picolinaborano (38,1 mg, 0,356 mmol) , por esta ordem, ao residuo obtido, a mistura foi 85 agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 5N até pH aproximadamente neutro da mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 1/1) para se obter o composto em epigrafe (62,4 mg, 0,128 mmol). RMN de XH (CDC1 3) δ: CM O O 1 -0,06 (m, 2H) , 0,29 O 0 1 (m, 2H) , 0,78 -0, 92 (m, 1H) , 1,50-1 , 66 (m, 2H) , 1,78- 1,88 (m, 2H) , 2,88 (d, J = 6, . 8 Hz , 2H) , 3,10-3,22 (m, 1H) , 3,39 (td, J = 1, 6, 11, 6 Hz, 2H) , 3, 47 (s, 3H), 3,79 (s, 6H) , 3, 87 (s, 3H) , 3, 92- 4,03 (m, 2H) , 4 ,50 (s, 2H) , 6, 41 (s, 1H) , 6, 65 (s, 2H).

Exemplo 10 3-[2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-propil-N- (tetra-hidro-2fl-piran-4-il)pilazolo[5,l-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Quimica 48]

1 86

Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 6,73 mg, 0,168 mmol) a uma mistura de {3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3] tiazol-7-iljcarbamato de terc-butilo (58 mg, 0,13 mmol) e DMF (4 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois de adicionar em seguida 1-iodopropano (16,4 pL, 0,168 mmol) à mistura, a agitação foi prosseguida durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado mais acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi adicionado diclorometano (5 mL) ao resíduo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) mais e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Depois de adicionar em seguida metanol (6 mL) e, em seguida, tetra-hidro-4H-piran-4-ona (25,4 pL, 0,26 mmol), ácido acético (1 mL) e a-picolinaborano (27,8 mg, 0,26 mmol), por esta ordem, ao resíduo obtido, a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 5N até pH aproximadamente neutro da mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 87 A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 1/1) para se obter o composto em epígrafe (50,0 mg, 0,105 mmol). RMN de 2H (CDC13) δ : 0,87 (t , J = 7,2 Hz, 3H) , 1,32-1,45 (m, 2H) , 1,53-1,66 (m, 2H), 1,78- 1, 88 (m, 2H) , 2,90-2,99 (m, 2H) , 3,00-3,12 (m, 1H) , 3,38 (td, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) , 3,47 (s, 3H), 3,79 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 3,94-4,03 (m, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 6,65 (s, 2H) .

Exemplo 11 N- (Ciclopropilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4- (metoximetil)fenil]-6-metoxi-tf- (tetra-hidro-2H-piran-3-il) pirazolo [5,1 — Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 49]

A uma mistura de {3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]- 6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il}carbamato de terc-butilo (120 mg, 0,267 mmol) e DMSO (0,8 mL) foram adicionados hidróxido de sódio em pó (21,4 mg, 0,534 mmol) e brometo de ciclopropilmetilo (38,8 pL, 0,401 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foram adicionados uma solução aquosa saturada de 88 cloreto de amónio e acetato de etilo à mistura reacional. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e o solvente foi destilado com um caudal de azoto.

Foi adicionado diclorometano (0,6 mL) ao resíduo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente na mistura foi então destilado com um caudal de azoto. Foi adicionado THF (1 mL) ao resíduo resultante, foram adicionados di-hidro-2H-piran-3(4H)-ona (40,1 mg, 0,401 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (84,9 mg, 0,401 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada uma solução aguosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura e foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e o solvente foi destilado sob uma corrente de azoto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 19/1 em seguida 2,3/1) para se obter o composto em epígrafe (96,1 mg, 0,197 mmol). RMN de XH (CDCls) õ: -0,02-0,05 (m, 2H), 0,30 -0,37 (m, 2H) , 0,77 -o, 88 (m, 1H) , 1,34 -1,46 (m, 1H) , 1,60- -1, 69 (m, 2H) , 2,02 -2, 10 (m, 1H) , 2,86 (dd, J = 6,4, 12,8 Hz, 1H) , 2, 90 (dd, J = 6,4, 12,8 Hz, 1H) , 3,08 -3,24 (m, 3H) , 3, 47 (s, 3H) , 3, 75- -3, 88 (m, 1H) , 3,78 (s, 6H), 3,86 (s, 3H) , 4 , 05- 4,11 (m, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 6,43 (s, 1H) , 6,65 (s, 2H) .

Exemplo 12 3-[2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- [(2-metilciclopropil)metil]-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l-Jb] [1,3] tiazole-7-amina 89 [Fórmula Química 50] 89

\ (12a) 3-[2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6- metoxipirazolo [5,1-Jb] [1,31 tiazole-7-amina [Fórmula Química 51]

A uma mistura de {3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il}carbamato de terc-butilo (1,37 g, 3,05 mmol) e acetato de etilo (10 mL) foi adicionada uma solução 4M de HC1 em acetato de etilo (20 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente na mistura foi destilado sob pressão reduzida e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo ao resíduo obtido e foi adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 90 A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. Ao residuo foi adicionada uma mistura de n-heptano e acetato de etilo, e o sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (836, 6 mg, 2,39 mmol) . RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 2,60 (s.l, 2H) , 3,46 (s, 3H) , 3,77 (s, 6H) , 3,89 (s, 3H) , 4,50 (s, 2H) , 6,40 (s, 1H) , 6,64 (s, 2H) . (12b)_N-{3- [2,6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -6- metoxipirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il}-2-metilciclopropanocarboxamida [Fórmula Química 52]

A uma mistura de WSCD (104 mg, 0,67 mmol) e DMF (5 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazole (90,4 mg, 0,67 mmol) e, em seguida, foram adicionados 3-(2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenil)-6-metoxipirazolo[5,1-b]tiazol-7-ilamina (200 mg, 0,57 mmol) e ácido 2-metilciclopropanocarboxílico (60,8 yL, 0,62 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Foi adicionada água à mistura reacional e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e 91 a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel(NH) (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 1/1) para se obter o composto em epígrafe (215,9 mg, 0,50 mmol). RMN de (CDC13) 5:0, 65-0, 68 (m, 1H) , 1,14 (d, J = 6, 0 Hz, 3H) , 1,21-1,31 (m, 2H) , 1,46-1,52 (m, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 3,75 (s, 6H) , 3,90 (s, 3H) , 4,49 (s, 2H) , 6,43 (s, 1H) , 6, 62 (s, 2H) , 7,14 (s.l, 1H) . (12c) 3-[2,6-Dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-[(2-metilciclopropil)metil]-N- (tetra-hidro-2ff-piran-4-il) pirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 53]

A uma mistura de N- {3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxipirazolo [5,1 — jb] [l,3]tiazol-7-il}-2- metilciclopropanocarboxamida (100 mg, 0,23 mmol) e THF (2 mL) foi adicionada uma solução de borano em tetra-hidrofurano (0,99 M, 609 pL, 0,60 mmol), e a mistura foi agitada a 55°C durante 2 horas. Foi adicionada água à 92 mistura reacional e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. A uma mistura do residuo obtido e THE (1,5 mL) foram adicionados ácido trifluoroacético (150 yL) e, em seguida, tetra-hidro-4H-piran-4-ona (32 pL, 0,35 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (73,8 mg, 0,35 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura reacional e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel(NH) (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 4/1) . As frações contendo a substância alvo foram recolhidas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e, em seguida, foi adicionada uma mistura de n-heptano e éter diisopropílico ao residuo resultante. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, e o residuo obtido foi lavado com uma pequena quantidade de n-heptano e em seguida seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (43,7 mg, 0,09 mmol). RMN de (CDCls) δ : 0,06-0,10 (m, 1H), 0,15-0,19 (m, 1H) 0,26 -0,36 (m, 1H) , 0,47-0,58 (m, 1H), 0,79 (d, J = 5, 6 Hz 3H) , 1,50- 1,68 (m, 2H) , 1,78-1, 89 (m, 2H) , 2,68 (dd, . J 8,0, 12,0 Hz, 1H) , 3,04-3,18 (m, 2H), 3,33-3,46 (m, 2H) 93 3,48 (s, 3H) , 3,79 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 3, 94-4, 03 (m, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 6,41 (s, 1H) , 6,66 (s, 2H) .

Exemplo 13 3-[2-Cloro-6-metoxi-4-(metoximetil)fenil-6- metoxi-tf-propil-tf- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 54]

(13a) {3-[2-Cloro-6-metoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi- pirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazol-7-il}carbamato de terc-butilo [Fórmula Química 55]

o \ A uma mistura de (3-bromo-6-metoxipirazolo[5,Ιό] [1,3]tiazol-7-il)carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,44 mmol), tolueno (8 mL) e etanol (4 mL) foram adicionados ácido [2-cloro-6-metoxi-4-(metoximetil)fenil]borónico 94 (498 mg, 2,16 mmol) , uma solução aquosa de carbonato de sódio 1M (2,88 mL, 2,88 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (166 mg, 0,14 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada a 110°C durante 6 horas. Foi adicionada água à mistura e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel(NH) (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 3/1 em seguida 2/1) para se obter o composto em epígrafe (349 mg, 0,77 mmol). RMN de (CDCls) δ: 1,52 (s, 9H) , 3,46 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 4,48 (s, 2H) , 6,13 (s.l, 1H) , 6,48 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,08 (s, 1H). (13b) 3-[2-Cloro-6-metoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-propil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l-b] [1,3]tiazole-7-amina [Fórmula Química 56]

95 A uma mistura de {3-[2-cloro-6-metoxi-4- (metoximetil)fenil]-6-metoxi-pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il}carbamato de terc- butilo (148 mg, 0,33 mmol) e DMF (4 mL) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 17 mg, 0,42 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Depois de adicionar em seguida 1-iodobutano (41,3 yL, 0,42 mmol) à mistura, a agitação foi prosseguida durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura reacional e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi adicionado diclorometano (2 mL) ao resíduo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi então adicionado THF (4 mL) ao resíduo resultante, foram adicionados tetra-hidro-4H-piran-4-ona (59,9 yL, 0,65 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (138 mg, 0,65 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional e foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica 96 gel(NH) (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 4/1 em seguida 3/1) para se obter o composto em epígrafe (94,8 mg, 0,20 mmol). RMN de (CDC13) õ: 0, 88 (t, J = = 7 ,2 Hz, 3H) , 1,32- 1 ,44 (m, 2H) , 1,52- -1,66 (m, 2H) , 1,79 -1, 86 (m, 2H) , 2, 92- 2 , 97 (m, 2H) , 3, 02 -3,11 (m, 1H) , 3,34 -3, 41 (m, 2H) , 3,47 (s, 3H) , • 3, 80 (s, 3H), 3,85 (s , 3H) , 3, 96- 4,02 (m, 2H) , 4 ,49 (s, 2H) , , 6,46 (s, 1H), 6 , 93 (s . 1, 1H) , 7 ,09 (s . 1, 1H) .

Exemplo 14 4-{7-[(Ciclopropilmetil)(tetra-hidrofurano-3- ilmetil) amino] -6-metoxipirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazol-3-il} -3,5-dimetoxibenzonitrilo [Fórmula Química 57]

(14a) [3-(4-Çiano-2,6-dimetoxifenil)-6-metoxipirazolo[5, 1- b] [ 1,3]tiazol-7-il]carbamato de terc-butilo 58] [Fórmula Química o \

HN

97 A uma mistura de (3-bromo-6-metoxipirazolo[5,1-jb] [ 1,3]tiazol-7-il)carbamato de terc-butilo (461 mg, 1,33 mmol), DME (49 mL) e água (16 mL) foram adicionados ácido (4-ciano-2,6-dimetoxifenil)borónico (412 mg, 2,00 mmol), carbonato de potássio (366 mg, 2,66 mmol), trifenilfosfina (174 mg, 0, 659 mmol) e acetato de paládio (29,8 mg, 0,132 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada a 90°C (temperatura interna) durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 2/1 em seguida 1/1) para se obter o composto em epigrafe (296 mg, 0,688 mmol). RMN de (CDC13) δ: 1,52 (s, 9H) , 3,78 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 6,11 (s.l, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,91 (s, 2H) . (14b) 4 — {7 —[(Ciclopropilmetil(tetra-hidrofurano-3- ilmetil)amino]-6-metoxipirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-3-il}-3,5-dimetoxibenzonitrilo [Fórmula Quimica 59]

"N V _> .O—i /- O-.. r, % λ

N

A uma mistura de [3- (4-ciano-2,6-dimetoxifenil)-6- metoxipirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il]carbamato de terc- 98 butilo (66 mg, 0,153 mmol) e DMF (4 mL) foram adicionados hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 7,96 mg, 0,199 mmol) e brometo de ciclopropilmetilo (19,3 pL, 0,199 mmol), por esta ordem, à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi adicionado diclorometano (6 mL) ao residuo, foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Depois de adicionar em seguida metanol (6 mL) e, em seguida, tetra-hidrofurano-3-carboxaldeído (55,4 pL, 0,306 mmol), ácido acético (1 mL) e oí-picolinaborano (32,7 mg, 0,306 mmol), por esta ordem, ao residuo obtido, a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 5N até pH aproximadamente neutro da mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 2/1 em seguida 1/1) para se obter o composto em epígrafe (53,9 mg, 0,115 mmol). 99 RMN de 2H (CDC13) õ: 0,01 -0,10 (m, 2H) , 0,36· -0,46 (m, 2H) , 0,83 -0, 96 (m, 1H) r 1 , 58- 1,71 (m, 1H) , 1, 90- •2,03 (m, 1H) , 2,26 -2,40 (m, 1H) , . 2 r 81 (d, J = 6, r 4 Hz, 2H) , 2, 95 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H) r 3 ,07 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 1H) , 3, 56 (dd, J = 6,0, 8,4 Hz r 1H) , 3,65-3, 74 (m, 1H) , 3, 81 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 3,76- 3 , 88 (m, 2H) , 6,49 (s, 1H) , 6, 92 (s, 2Η) .

Exemplo 15 4 —{7 —[(Ciclopropilmetil) (tetra-hidro-2fl-piran-4-ilmetil) amino] -6-metoxipirazolo[5,l-Jb] [1,3] tiazol-3-il}-3,5-dimetoxibenzonitrilo [Fórmula Química 60]

A uma mistura de [3-(4-ciano-2,6-dimetoxifenil)-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il]carbamato de terc-butilo (90 mg, 0,21 mmol) e DMSO (0,8 mL) foram adicionados hidróxido de sódio em pó (16,8 mg, 0,42 mmol) e brometo de ciclopropilmetilo (30,7 yL, 0,317 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foram então adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo à mistura reacional. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e o solvente foi destilado com um caudal de azoto.

Foi adicionado diclorometano (0,6 mL) ao resíduo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente na mistura foi então destilado com um 100 caudal de azoto. Foi então adicionado THF (1 mL) ao resíduo resultante, foram adicionados tetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (36 mg, 0,315 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (66,8 mg, 0,315 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura e foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e o solvente foi destilado com um caudal de azoto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 1/0 em seguida 3/2) para se obter o composto em epígrafe (71,3 mg, 0,148 mmol). RMN de (CDC13) δ: 0,00-0,06 (m, 2H) , 0,36-0,44 (m, 2H) , o, 84 -o, 94 (m, 1H) , 1,21-1,34 (m, 2H) , 1,54-1,67 (m, 1H) , 1, 71 -i, 80 (m, 2H) , 2,80 (d, J = 6 , 8 Hz, . 2H), 2,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,33 (dt, J = 1,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,82 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 3, 90-3, 97 (m, 2H) , 6,49 (s, 1H) , 6,93 (s, 2H) .

Exemplo 16 N- (Ciclopropilmetil) -6-metoxi-N- (tetra-hid.ro-2.ff-piran-4-ilmetil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirazolo[5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 61]

(16a) fcerc-Butil(3,5-dimetoxifenoxi)dimetilsilano 101 [Fórmula Química 62] 101

A uma mistura de 3,5-dimetoxifenol (3,00 g, 19,5 mmol) e DMF (45 mL) foram adicionados imidazole (2,66 g, 39,0 mmol) e terc-butildimetilclorossilano (2,94 g, 19,5 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada durante 19,5 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reacional e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 9/1) para se obter o composto em epígrafe (4,98 g, 18,6 mmol). RMN de (CDC13) õ: 0,21 (s, 6H) , 0,98 (s, 9H) , 3,75 (s, 6H) , 6,02 (d, J = 2,4 Hz, 2H) , 6,11 (t, J = 2,4 Hz, 1H) . (16b)_Ácido_(4-{ [fcerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,6- dimetoxifenil)borónico

[Fórmula Química 63] SÍOHF

A uma silano mistura de terc-butil(3, 5-dimetoxifenoxi)dimetil-(4,97 g, 18,5 mmol) e THF (50,0 mL) foram 102 adicionados Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (3,35 mL, 22,2 mmol) e n-butil-lítio (solução 2,77 M em n-hexano: 8,01 mL, 22,2 mmol), por esta ordem, à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi então arrefecida até -78°C (temperatura interna) e, em seguida, foi adicionado borato de trimetilo (2,48 mL, 22,2 mmol) e a temperatura foi aumentada até à temperatura ambiente enquanto se agitava. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reacional e em seguida foi adicionado acetato de etilo, enquanto se arrefecia sobre gelo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 4/1) para se obter o composto em epígrafe (3,50 g, 11,2 mmol). RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 0,25 (s, 6H) , 1,00 (s, 9H) , 3,86 (s, 6H), 6,11 (s, 2H), 7,04 (s, 2H). (16c)_[3- (4-Hidroxi-2,6-dimetoxifenil) -6- metoxipirazolo[5,l-.b] [1,3] tiazol-7-il) ] carbamato de fcerc-butilo [Fórmula Química 64]

O

103 A uma mistura de (3-bromo-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)carbamato de terc-butilo (400 mg, 1,15 mmol), 1,4-dioxano (26,7 mL) e água (13,3 mL) foram adicionados ácido (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,6-dimetoxifenil)borónico (647 mg, 2,07 mmol), carbonato de potássio (318 mg, 2,29 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (133 mg, 0,115 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada durante 1 hora a 110°C (temperatura interna). Foi adicionada água à mistura e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n- heptano/acetato de etilo = 1/1) para se obter o composto em epigrafe (224 mg, 0,53 mmol). RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 1,54 (s, 9H) , 3,61 (s, 6H) , 3,99 (s, 3H) , 5,93 (s, 2H) , 6,10 (s.l, 1H) , 6,38 (s, 1H) . (16d)_[6-Metoxi-3- (2,4,6-trimetoxifenil) pirazolo [5,1-

Jb] [1,3] tiazol-7-il) ] carbamato de terc-butilo [Fórmula Quimica 65]

°kV

HN

A uma mistura de [3-(4-hidroxi-2,6-dimetoxifenil)-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)]carbamato de terc- 104

butilo (224 mg, 0,531 mmol) e DMF (5,00 mL) foram adicionados carbonato de potássio (117 mg, 0,85 mmol) e iodometano (52,9 yL, 0,85 mmol), por esta ordem, à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 14,5 horas. Foi adicionada água à mistura reacional e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi então filtrada e 0 solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida para se obter 0 composto em epígrafe (231 mg, 0,53 mmol). RMN de 2H (CDC13) õ: 1,52 (s, 9H) , 3,73 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 6,10 (s. 1, 1H) , 6,20 (s, 2H) , 6,40 (s, 1H) . 16e N-(Ciclopropilmetil)-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirazolo[5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Quimica 66]

A uma mistura de [6-metoxi-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-pirazolo[5,Ι-b][1,3]tiazol-7-il)]carbamato de terc-butilo (112 mg, 0,256 mmol) e DMF (2,5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 16,0 mg, 0,333 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois de adicionar brometo de ciclopropilmetilo (32,3 yL, 0,333 mmol) à mistura, a agitação foi prosseguida 105 durante 40 minutos. Foi adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi adicionado diclorometano (2,5 mL) ao resíduo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 20 minutos. O solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi então adicionado THF (4 mL) ao resíduo resultante, foram adicionados tetra-hidro-2ff-piran-4-carbaldeído (29,4 mg, 0,257 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (54,5 mg, 0,257 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 9/1 em seguida 3/2) para se obter o composto em epígrafe (75,0 mg, 0,16 mmol). RMN de (CDC13) õ: 0,00-0,06 (m, 2H) , 0,35-0,43 (m, 2H) , 0,87-0,97 (m, 1H) , 1,20-1,36 (m, 2H) , 1,55-1, 69 (m, 1H) , 1,71-1,81 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 6,4 Hz , 2H) , 2,89 (d, J = 106 6,8 Hz, 2H) , 3,27-3,39 (m, 2H) , 3,76 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 3,88-3, 98 (m, 2H) , 6,23 (s, 2H) , 6,37 (s, 1H) .

Exemplo 17 3-{4-[(Ciclobutiloxi)metil]-2,6-dimetoxifenil}- 6-metoxi-N-propil-.W- (tetra-hidro-2fl-piran-4-il)pirazolo[5,l-2?] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 67]

(17a) (4-Bromo-3,5-dimetoxifenil)metanol [Fórmula Química 68] Br

A uma mistura de ácido 4-bromo-3,5-dimetoxibenzóico (50,0 g, 192 mmol) e THF (1 L) foi adicionado borano-sulfureto de metilo (27,1 mL, 286 mmol) enquanto se arrefecia sobre gelo, e a mistura foi aquecida a refluxo durante 1 hora. Foi lentamente adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, o solvente na mistura foi destilado sob pressão reduzida. Foram adicionados água e acetato de etilo ao resíduo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi 107 separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi então filtrada e o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (47,3 g, 191 mmol). RMN de (CDC13) δ: 1,80 (s, 1H) , 3,91 (s, 6H) , 4,68 (s, 2H), 6,60 (s, 2H) . (17b) 2-Bromo-5-(clorometil)-1,3-dimetoxibenzeno [Fórmula Química 69]

A uma mistura de (4-bromo-3,5-dimetoxifenil)metanol (10,0 g, 40,6 mmol) e diclorometano (100 mL) foram adicionados trietilamina (12,4 mL, 89,3 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (3,46 mL, 44,7 mmol), por esta ordem, enquanto se arrefecia sobre gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Foi adicionada água à mistura e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 4/1) para se obter o composto em epígrafe (2,47 g, 9,30 mmol). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 3,92 (s, 6H) , 4,55 (s, 2H) , 6,60 (s, 2H) . 108 17c 2-Bromo-5-[(ciclobutiloxi)metil]-1,3-dimetoxibenzeno [Fórmula Química 70]

Sr

A uma mistura de álcool ciclobutílico (4,16 g, 57,7 mmol) e DMF (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 2,31 g, 57,7 mmol) enquanto se arrefecia sobre gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mistura foi lentamente adicionada gota a gota uma mistura de 2-bromo-5-(clorometil)-1,3-dimetoxibenzeno (2,47 g, 9,3 mmol) e DMF (30 mL) , e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 4/1) para se obter o composto em epígrafe (2,39 g, 7,94 mmol). RMN de (CDC13) δ: 1,43-1, 60 (m, 1H) , 1,65-1,80 (m, 1H) , 1, 92-2,08 (m, 2H) , 2,15-2,28 (m, 2H) , 3,90 (s, 6H) , 3,96- 4,07 (m, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 6,56 (s, 2H) . 109 (17d)_Ácido_{4 - [ (ciclobutiloxi)metil] -2,6- dimetoxifenil}borónico [Fórmula Química 71]

A uma mistura de 2-bromo-5-[(ciclobutiloxi)metil]-1,3-dimetoxibenzeno (2,39 g, 7,94 mmol) e THF (20 mL) foi adicionado n-butil-lítio (solução 2,73 M em n-hexano: 3,49 mL, 9,53 mmol) a -78°C (temperatura interna) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Depois de adicionar em seguida borato de trimetilo (1,07 mL, 9,53 mmol) à mistura, a temperatura foi lentamente aumentada até à temperatura ambiente enquanto se agitava. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reacional enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. Foi adicionado heptano (30 mL) ao resíduo, o sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (905 mg, 3,40 mmol). RMN de (CDC13) õ: 1,45-1, 60 (m, 1H) , 1,67-1,80 (m, 1H) , 1, 94-2,08 (m, 2H) , 2,18-2,30 (m, 2H) , 3,92 (s, 6H) , 3,96- 4,07 (m, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 6,61 (s, 2H) , 7,18 (s, 2H) . 110 (17e)_(3-{4-[(Ciclobutiloxi)metil]-2,6-dimetoxifenil}-6- metoxipirazolo [5, l-jb] [1,3] tiazol-7-il) carbamato de fcerc-butilo [Fórmula Química 72]

A uma mistura de (3-bromo-6-metoxipirazolo[5,ΙΑ] [ 1,3]tiazol-7-il)carbamato de terc-butilo (987 mg, 2,83 mmol) , DME (80 mL) e água (28 mL) foram adicionados ácido {4-[(ciclobutiloxi)metil]-2,β-dimetoxifenil}borónico (904 mg, 3,4 mmol), carbonato de potássio (785 mg, 5,68 mmol), trifenilfosfina (370 mg, 1,42 mmol) e acetato de paládio (63,7 mg, 0,282 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada a 90°C (temperatura interna) durante 3 horas. Foi adicionada água à mistura reacional e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 2/1) para se obter 0 composto em epígrafe (1,24 g, 2,53 mmo1). RMN de (CDC13) δ, 1,52 (s, 9H) , 1,46-1, 62 (m, 1H) , 1,66- 1,81 (m, 1H) , 1,96-2,10 (m, 2H) , 2,20-2,32 (m, 2H), 3,75 111 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 4,02-4,13 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 6,08 (s.l, 1H) , 6,41. (s, 1H) , 6,62 (s, 2H) . (17f)_3-{4-[(Ciclobutiloxi)metil]-2,6-dimetoxifenil}-6- metoxi-N-propil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina [Fórmula Química 73]

/ o-

O A uma mistura de (3-{4-[(ciclobutiloxi)metil]2,6-dimetoxif enil} - 6-metoxipirazolo [5,1-1?] [l,3]tiazol-7-il)carbamato de terc-butilo (123 mg, 0,251 mmol) e DMF (6 mL) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 13,0 mg, 0,326 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois de adicionar em seguida 1-iodopropano (35,4 yL, 0,326 mmol) à mistura, a agitação foi prosseguida durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. 112

Foi adicionado diclorometano (6 mL) ao resíduo resultante, foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Foi então adicionado THF (10 mL) ao resíduo resultante, foram adicionados tetra-hidro-4H-piran-4-ona (49 yL, 0,501 mmol), ácido acético (1 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (106 mg, 0,501 mmol), por esta ordem, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A esta mistura foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 5N até pH aproximadamente neutro da mistura enquanto se arrefecia sobre gelo e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo.

Depois de agitar exaustivamente a mistura, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e, em seguida, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (mistura de n-heptano e acetato de etilo: n-heptano/acetato de etilo = 1/1) para se obter o composto em epígrafe (98,0 mg, 0,19 mmol). RMN de XH (CDC13) δ: 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,32-1,44 (m, 2H) , 1,46-1,66 (m , 3H) r 1 CD hO \—1 1, 87 (m, 3H) , 1,98- 2,1 (m, 2H) , 2,21-2,33 (m, 2H) , 2, 94 (t , J = 7,2 Hz, 2H), 3 , 00 3, 10 (m, 1H) , 3,38 (td, J = 1,6, 11, 6 Hz, 2H) , 3,79 (s 6H) , 3,85 (s, 3H) , 3, 94-4, 02 (m, 2H) , 4,03 -4,13 (m, 1H) 4,44 (s, 2H) , 6,40 (s, 1H) , 6, 64 (s , 2H) φ

Exemplo lx Bromidrato de N-butil-3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4- il)pirazolo[5,l-Jb] [1,3] tiazole-7-amina 113 A uma mistura de N-butil-3-[2,6-dimetoxi-4- (metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2ff-piran-4-il)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazole-7-amina (6 mg) e metanol (1 mL) foi adicionada ácido bromidrico (8,84M, 2,0 pL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Foi adicionado metanol (1 mL) ao residuo e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etilo (1 mL) ao residuo resultante e o solvente foi destilado sob pressão reduzida e seco para se obter o composto em epigrafe (6,0 mg).

Exemplo 2x Bromidrato de N-butil-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l-l>] [1,3] tiazole-7-amina A W-butil-3-[4-(etoximetil)-2,β-dimetoxifenil]-6-metoxi-W-(tetra-hidro-2fl-piran-4-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina (1,02 g) foi adicionada acetona (2 mL) aguecida por água quente, em seguida foi adicionado ácido bromidrico (8,84M, 240 pL) e a mistura foi agitada. 0 solvente na mistura foi parcialmente removido por uma corrente de azoto e a mistura foi adicionalmente agitada. A mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente sob pressão reduzida durante 13 horas para remover o solvente no residuo. 0 residuo resultante foi finamente triturado, foram adicionados acetona (2 mL) e heptano (2 mL) , e a mistura foi agitada sob ultrassons (um banho de ultrassons) durante 1 minuto. 0 recipiente foi protegido da luz e hermeticamente selado, e a mistura foi agitada durante um dia. O precipitado na mistura foi recolhido através de filtração por sucção, e deixado em repouso a temperatura ambiente sob 114 pressão reduzida para remover o solvente no resíduo. Ao resíduo foi adicionada acetona (20 mL) e foi adicionado heptano (3 mL) e a mistura foi agitada durante vários minutos. Foi adicionado heptano (5 mL) , o recipiente foi protegido da luz e a mistura foi agitada durante um dia. O precipitado na mistura foi recolhido através de filtração por sucção, e deixado em repouso à temperatura ambiente sob pressão reduzida para remover o solvente no resíduo e foi obtido o composto em epígrafe (701,17 mg).

Exemplo 2y Fosfato de tf-butil-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l-Jb] [1,3] tiazole-7-amina A N-butil-3- [4- (etoximetil) -2, 6-dimetoxifenil] -6-metoxi-I7-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) pirazolo[5,l-jb] [l,3]tiazole-7-amina (2,99 g) foram adicionados etanol (7 mL) aquecido por água quente e ácido fosfórico (14, 6M, 410 yL) . Foi adicionado 1 mL de heptano e o volume perfez 30 mL. A mistura foi agitada durante 1 hora sob proteção da luz. O precipitado na mistura foi recolhido através de filtração por sucção, deixado em repouso à temperatura ambiente sob pressão reduzida durante 1 semana para remover o solvente no resíduo e seco aquecendo a 60°C durante 1,5 horas para se obter o composto em epígrafe (4,10 g).

Exemplo 3x Fosfato de N- (2-ciclopropiletil)-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l-.b] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de N- (2-ciclopropiletil)-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetboxifenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,Ι-b][1,3]tiazole-7-amina (757,0 mg), etanol (10 mL) e acetato de etilo (5 mL) foi adicionado ácido fosfórico (14,6M, 101 yL) . A mistura foi agitada à 115 temperatura ambiente durante 5 minutos e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (856,0 mg).

Exemplo 3y Metanossulfonato de N- (2-ciclopropiletil)-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2fl-piran-4-il)pirazolo[5,l-b] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de N- (2-ciclopropiletil)-3-[4-(etoximetil)- 2.6- dimetoxifenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo [5,1 — Jb] [1,3] tiazole-7-amina (16,2 mg) e acetato de etilo (0,5 mL) foi adicionado ácido metanossulfónico (2,05 pL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (19,2 mg) .

Exemplo 3z Sulfato de N- (2-ciclopropiletil)-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2fl-piran-4-il)pirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de N- (2-ciclopropiletil)-3-[4-(etoximetil)- 2.6- dimetoxifenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo [5, 1-jb] [1,3] tiazole-7-amina (59,6 mg), etanol (2 mL) e acetato de etilo (1 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (6,18 pL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (66,3 mg).

Exemplo 4x Metanossulfonato de N- (ciclobutilmetil)-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) pirazolo [5,1 — Jb] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de N- (ciclobutilmetil)-3-[4-(etoximetil)-2,6- dimetoxifenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2N-piran-4- il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina (13,4 mg) e acetato 116 de etilo (0,5 mL) foi adicionado ácido metanossulfónico (1,69 pL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epigrafe (15,9 mg) .

Exemplo 5x Sulfato de N- (ciclopropilmetil)-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il) pirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de N- (ciclopropilmetil)-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazole-7-amina (42,0 mg), etanol (2 mL) e acetato de etilo (1 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (4,46 pL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epigrafe (45,7 mg).

Exemplo 6x Sulfato de 3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-tf-propil-.W- (tetra-hidro-2H-piran-3-il) pirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de 3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-W-propil-W- (tetra-hidro-2íí-piran-3-il) pirazolo [5,1-b] [ 1,3]tiazole-7-amina (8,1 mg) e etanol (2 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,88 pL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epigrafe (9,8 mg).

Exemplo 7x Sulfato de N- (ciclobutilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) pirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de N- (ciclobutilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- 117 il)pirazolo [5, 1-£>] [1,3] tiazole-7-amina (99,0 mg), etanol (2 mL) e acetato de etilo (1 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (10,5 pL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e o solvente foi destilado sob pressão reduzida e seco para se obter o composto em epígrafe (120,4 mg).

Exemplo 7y Metanossulfonato de N- (ciclobutilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4- ( metoximetil) fenil] -6-metoxi-N- (tetra-hid.ro-2.ff-piran-4-il) pirazolo [5,1-ib] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de N- (ciclobutilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil) fenil] -6-metoxi-A/- (tetra-hidro-2ff-piran-4-il)pirazolo [5,1 — Jb] [1,3] tiazole-7-amina (26,2 mg) e acetato de etilo (1,0 mL) foi adicionado ácido metanossulfónico (3,40 pL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (31,2 mg).

Exemplo 8x Metanossulfonato de 3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-pentil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) pirazolo [5,1 — Jb] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de 3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-pentil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) pirazolo [5, 1-b] [1,3]tiazole-7-amina (12,2 mg) e acetato de etilo (0,5 mL) foi adicionado ácido metanossulfónico (1,58 pL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (14,5 mg).

Exemplo 9x Cloridrato de N- (ciclopropilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo [5,1 — Jb] [1,3] tiazole-7-amina 118 A uma mistura de N-(ciclopropilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2ff-piran-4- il)pirazolo [5, 1-jb] [1,3] tiazole-7-amina (8,38 mg) e acetato de etilo (0,5 mL) foi adicionado ácido clorídrico em éter dietilico (1M, 17,2 yL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epigrafe (9,22 mg).

Exemplo lOx Cloridrato_de_3- [2,6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -6-metoxi-N-propil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,l-b] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de 3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-propil-A/'- (tetra-hidro-2ff-piran-4-il) pirazolo [5,1 — Jb] [ 1,3] tiazole-7-amina (6,98 mg) e acetato de etilo (0,5 mL) foi adicionado ácido clorídrico em éter dietilico (1M, 14,7 yL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (7,84 mg).

Exemplo llx Fosfato de N- (ciclopropilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il) pirazolo [5,1 — Jb] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de N-(ciclopropilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil) fenil] -6-metoxi-W- (tetra-hidro-2íí-piran-3-il)pirazolo[5,l-b][1,3]tiazole-7-amina (30,0 mg) e acetato de etilo (0,6 mL) foi adicionado ácido fosfórico (14,6M, 4,00 yL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (35,8 mg). 119

Exemplo 12x Metanossulfonato de 3-[2,6-dimetoxi-4- (metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- [(2-metilciclopropil)metil]-N- (tetra-hidro-2.ff-piran-4-il)pirazolo[5,1-2?] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de 3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-N-[(2-metilciclopropil)metil]-N-(tetra-hidro-2ff-piran-4-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina (14,6 mg) e acetato de etilo (0,5 mL) foi adicionado ácido metanossulfónico (1,90 pL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (17,4 mg).

Exemplo 13x Metanossulfonato de 3-[2-cloro-6-metoxi-4-(metoximetil) fenil] -6-metoxi-.W-pronil-.W- (tetra-hid.ro-2.ff-piran-4-il) pirazolo [5,1-Jb] [1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de 3-[2-cloro-6-metoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-I7-propil-I7- (tetra-hidro-2ff-piran-4-il)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazole-7-amina (10,7 mg) e acetato de etilo (0,5 mL) foi adicionado ácido metanossulfónico (1,45 pL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (12,8 mg).

Exemplo 14x Bromidrato de 4-{7-[(ciclopropilmetil)(tetra-hidrofurano-3-ilmetil)amino]-6-metoxipirazolo[5,1-Jb] [1,3] tiazol-3-il}-3,5-dimetoxibenzonitrilo A uma mistura de 4-{7-[ (ciclopropilmetil) (tetra-hidrofurano-3-ilmetil)amino]-6-metoxipirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-3-il}-3,5-dimetoxibenzonitrilo (8,0 mg) e metanol (1 mL) foi adicionado ácido bromídrico (8,84M, 2,4 pL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi destilado sob pressão 120 reduzida. Foi adicionado metanol (1 mL) ao resíduo e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etilo (1 mL) ao resíduo resultante e o solvente foi destilado sob pressão reduzida e seco para se obter o composto em epígrafe (8,0 mg).

Exemplo 15x Cloridrato de 4-{7-[(ciclopropilmetil)(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-6-metoxipirazolo[5,1-Jb] [1,3] tiazol-3-il} -3,5-dimetoxibenzonitrilo A uma mistura de 4-{7-[ (ciclopropilmetil) (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-6-metoxipirazolo[5, 1-b] [1,3]tiazol- 3-il}-3,5-dimetoxibenzonitrilo (26,4 mg) e acetato de etilo (0,5 mL) foi adicionado ácido clorídrico em éter dietílico (1M, 54,7 pL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (28,4 mg) .

Exemplo 16x Cloridrato de N- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-J?-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-pirazolo[5,l-Jb] 1,3] tiazole-7-amina A uma mistura de N- (Ciclopropilmetil)-6-metoxi-A/- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina (6,51 mg) e acetato de etilo (0,5 mL) foi adicionado ácido clorídrico em éter dietílico (1M, 13,4 pL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (7,41 mg).

Exemplo 17x Fosfato de 3-{4-[(ciclobutiloxi)metil]-2,6-dimetoxifenil} -6-metoxi-tf-propil-.W- (tetra-hidro-2H-piran-4- il) pirazolo [5,1 — Jb] [1,3] tiazole-7-amina 121 A uma mistura de 3-{4-[(ciclobutiloxi)metil]-2,6-dimetoxifenil}- 6-metoxi-I\/-propil-I\/-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo [5, 1-jb] [1,3] tiazole-7-amina (30,0 mg) e acetato de etilo (0,6 mL) foi adicionado ácido fosfórico (14,6M, 4,00 yL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e o solvente foi removido por uma corrente de azoto e seco para se obter o composto em epígrafe (36,1 mg).

[Exemplo de Ensaio Farmacológico]

Foram avaliadas as capacidades de ligação dos compostos da invenção ao recetor CRF1 (CRFR1). Os métodos de ensaio e resultados foram como descritos abaixo.

Exemplo de Ensaio 1 <Ensaio de ligação a CRFR1> (1) Preparação de células que expressam CRFR1

A fração de membranas de células que expressam níveis elevados de CRFR1 humano foi utilizada como material para uma experiência de ligação a CRFR1. As células que expressam CRFR1 foram preparadas da seguinte maneira. O gene de CRFR1 de comprimento total foi obtido por PCR utilizando a biblioteca de ADNc do cérebro humano (QuickClone™ Clontech). 0 fragmento de ADN obtido foi inserido num vetor de clonagem e foi confirmada a sequência de nucleótidos. O ADNc possuindo a sequência de nucleótidos adequada foi ligado a um vetor de expressão (pcDNA3.1™, Invitrogen). O vetor de expressão de CRFR1 foi introduzido em células HEK293 e as células resistentes que proliferaram em meio de cultura contendo G418 (1 mg/mL) foram clonadas pelo método de diluição limitante. Das células clonadas, as células que têm afinidade de ligação elevada entre a fração de membranas por unidade de proteína e a sauvagina foram 122 selecionadas de acordo com a seguinte experiência de ligação. E as células selecionadas foram utilizadas para as experiências. (2) Preparação da fração de membranas

As células clonadas obtidas em (1) foram recolhidas e suspensas em tampão de membranas arrefecido com gelo (Tris-HC1 50 mM, MgCl2 5 mM, EGTA 2 mM, DTT 1 mM, cocktail inibidor de protease (COMPLETE™, Roche Diagnostics) pH 7,3) e, em seguida, as células foram rompidas com um Polytron (KINEMATICA) enquanto se arrefecia sobre gelo (nivel 5, 10 segundos, 2-5 vezes, arrefecimento com gelo) e em seguida centrifugadas (2,000 rpm, 5 minutos, 4°C), após o que o sobrenadante foi recolhido. Foi adicionado tampão de membranas ao precipitado, e a mistura foi submetida a tratamento em Polytron (mesmas condições como acima) e centrifugada (mesmas condições como acima) e o sobrenadante obtido foi recolhido e combinado com o sobrenadante anterior. Este foi centrifugado (13 000 rpm (18,000 x g) , 30 minutos, 4°C) para preparar membranas celulares. As membranas celulares precipitadas foram suspensas em tampão de membranas e rompidas com um Polytron (nivel 5, 10 segundos, 3-5 vezes, arrefecimento com gelo) para preparar uma suspensão dispersada. Foi efetuado o doseamento da proteina. O método (1) ou (2) seguinte foi realizado para ser utilizado como a fração de membranas celulares. (1) A suspensão dispersada acima foi diluída com tampão de membranas contendo 0,1% de BSA até uma concentração de proteína de 200 yg/mL, para ser utilizada como a fração de membranas celulares. 123 (2) A suspensão dispersada acima foi congelado para conservação, e se necessário, descongelada, redispersada e diluida para ser utilizada como a fração de membranas celulares. (3) Experiência de ligação:

Foi realizada uma experiência de competição de ligação com CRF pelo método SPA (GE Healthcare) utilizando uma placa de 96 poços. Uma mistura de 5 yg de proteina da fração de membranas celulares, 1 mg de esferas SPA e 125I-CRF 100 pM (Perkin Elmer) foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante pelo menos 2 horas na presença de um composto de ensaio e a radioatividade de cada poço foi medida após centrifugação (1 200 rpm (260 x g), 5 minutos, temperatura ambiente) com um TopCount (marca registada; Perkin Elmer). (4) Cálculo da capacidade de ligação A radioatividade com a adição de um excesso de 4 000 vezes de sauvagina não radioativa como ligação não especifica foi subtraída de cada valor e o valor resultante foi exprimido como uma percentagem (% do controlo), correspondendo 100% à radioatividade sem adição do composto de ensaio (controlo). O valor de IC50 foi calculado a partir de uma curva de inibição da ligação desenhada com a concentração de composto de ensaio no eixo horizontal e % (% do controlo) no eixo vertical. <Resultados do Ensaio>

Como se mostra no quadro seguinte, os compostos da invenção exibem excelente capacidade de ligação a CRFR1. 124 [Quadro 1] N° de Composto (N° de Exemplo) Capacidade de ligação ao recetor CRF1, IC50 (nM) 1 52 2 70 3 65 4 34 5 29 6 39 7 46 8 63 9 101 10 98 11 37 12 82 13 63 14 90 15 70 16 29 17 36

Exemplo de Ensaio 2

Avaliação do efeito ansiolitico em ratos no ensaio de caixa clara/escura em ratos (1) Procedimento de ensaio: 0 ensaio de caixa clara/escura em ratos foi realizado de acordo com um método modificado de Belzung C., Misslin R., Vogel E. et al. (Referência; Behavioural effects of the benzodiazepine receptor partial agonist RO16-6028 in mice, Psychopharmacology, 97, 388-391, 1989). 0 aparelho de 125 ensaio utilizado foi uma caixa clara/escura compreendendo uma caixa acrilica preta tapada (caixa escura; 15 x 10 x 20 cm), uma caixa acrilica branca destapada (caixa clara; 15 x 20 x 20 cm) e um túnel acrilico preto (10 x 7 x 4,5 cm) que liga a caixa escura e a caixa clara e permite que um rato se desloque livremente para a frente e para trás entre a caixa escura e a caixa clara. No entanto, neste aparelho de ensaio foi utilizado um polímero acrílico transparente para a parte da frente (20 x 20 cm) e parte de trás (20 x 20 cm) da caixa clara para permitir observar o comportamento. Depois de ajustar a iluminação de maneira que a intensidade de luz na base da caixa clara fosse de 150 Lux, ratos Balb/c masculinos com 5 semanas de idade (adquiridos de Nihon Charles River) foram introduzidos na caixa escura no início do ensaio. No ensaio, o composto testado foi suspenso em 5% de dimetilsulfóxido, 5% de Cremopor EL e 90% de soro fisiológico e administrado por via oral nos animais de ensaio uma hora antes do início do ensaio. (2) Cálculo do efeito ansiolitico: O comportamento dos ratos foi observado durante 5 minutos após o início do ensaio. O tempo passado na caixa clara foi medido como um índice do efeito ansiolitico, com "passado na caixa clara" definido como o estado no qual todos os membros dos ratos estavam na base da caixa clara. A dose mínima que prolongou significativamente o tempo passado na caixa clara em comparação com o grupo tratado com veículo foi determinada como a dose eficaz mínima (MED) . A significância estatística entre o grupo tratado com veículo e os grupos tratados com composto de ensaio foi analisada por análise de variância unifatorial seguida de comparação múltipla de Dunnett quando foram preparadas várias doses para o mesmo ensaio, e pelo teste U de Mann-Whitney quando foi preparada apenas uma dose. 126 <Resultados do Ensaio>

Os compostos dos Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 13 e 14 exibiram um excelente efeito ansiolitico no ensaio de caixa clara/escura em ratos, sendo observados efeitos estatisticamente significativos a 30 mg/kg (administração oral).

[Quadro 2] N° de Composto (N° de Exemplo) Dose Eficaz (mg/kg) 1 30 2 30 3 30 4 30 5 30 9 30 10 30 13 30 14 30

Aplicabilidade Industrial

De acordo com a invenção é possível proporcionar composições farmacêuticas compreendendo compostos de 3-fenilpirazolo[5,Ι-b]tiazole ou seus sais, os quais exibem antagonismo do recetor de CRF. Os compostos ou seus sais de acordo com a invenção têm excelente antagonismo do recetor de CRF, e atividade farmacológica, segurança e propriedades farmacocinéticas suficientes como fármacos.

As composições farmacêuticas da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças associadas a CRF e/ou recetores de CRF, e são particularmente úteis como agentes 127 terapêuticos ou profiláticos para a depressão, sintomas depressivos, ansiedade, sindrome do intestino irritável, distúrbio do sono, insónia, dependência de álcool, sintomas de abstinência de álcool, dependência de drogas, sintomas de abstinência de drogas, disfunção gastrointestinal relacionada com stress, anorexia nervosa, distúrbio alimentar, vólvulo pós-operatório, neuropatia isquémica, apoplexia, neuropatia excitotóxica, convulsão, epilepsia, hipertensão, esquizofrenia, distúrbio bipolar ou demência.

Lisboa, 11 de Dezembro de 2012

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal: _R2

em que R1 representa a fórmula -An-A12; R2 representa tetra-hidrofurilmetilo, tetra-hidropiranilmetilo ou tetra-hidropiranilo; A11 representa uma ligação simples, metileno ou 1,2-etileno; A12 representa alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-6 ou cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo metilo; R representa metoxilo, crano, ciclobutiloximetilo, metoximetilo ou etoximetilo; e R1 representa metoxilo ou cloro.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é tetra-hidropiran-4-ilo, tetra-hidropiran-3-ilo, (tetra-hidropiran-4-il)metilo ou (tetra-hidrofurano-3-il)metilo.

3. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em que R1 é n-propilo, n-butilo, n-pentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 2-(ciclopropil)etilo ou (2-metilciclopropil)metilo.

N-butil-3-[2,6-dimetoxi-4- 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 2 (metoximetil)fenil]-6-metoxi-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina ou um seu sal.

5. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é N-butil-3-[4-(etoximetil)-2,6- dimetoxifenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazole-7-amina ou um seu sal.

6. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é N- (2-ciclopropiletil)-3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6-metoxi-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina ou um seu sal.

7. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é 3-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-6- metoxi-.W-propil-.W- (tetra-hidro-2H-piran-3- il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina ou um seu sal.

8. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é W- (ciclobutilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-W-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazole-7-amina ou um seu sal.

9. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é W- (ciclopropilmetil)-3-[2,6-dimetoxi-4- (metoximetil)fenil]-6-metoxi-W-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazole-7-amina ou um seu sal.

10. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é 3-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-6- 3 metoxi-N-propil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina ou um seu sal.

11. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é 3-[2-cloro-6-metoxi-4-(metoximetil)fenil]-6-metoxi-I7-propil-I7- (tetra-hidro-2i7-piran-4-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina ou um seu sal.

12. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é 4-{7-[(ciclopropilmetil) (tetra-hidrofurano-3-ilmetil)amino]-6-metoxipirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-3-il}-3,5-dimetoxibenzonitrilo ou um seu sal.

13. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é N-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-í7-(tetra-hidro-2fí-piran-4-ilmetil) -3- (2,4, 6-trimetoxifenil) -pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazole-7-amina ou um seu sal.

14. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 como um ingrediente ativo.

15. Agente terapêutico ou profilático compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 para ser utilizado no tratamento ou prevenção de depressão, sintomas depressivos, ansiedade, sindrome do intestino irritável, distúrbio do sono, insónia, dependência de álcool, sintomas de abstinência de álcool, dependência de drogas, sintomas de abstinência de drogas, disfunção gastrointestinal relacionada com stress, anorexia nervosa, distúrbio alimentar, vólvulo pós-operatório, neuropatia isquémica, apoplexia, neuropatia excitotóxica, convulsão, epilepsia, 4 hipertensão, esquizofrenia, distúrbio bipolar ou demência.

16. Agente terapêutico ou profilático para ser utilizado de acordo com a Reivindicação 15, em que o agente terapêutico ou profilático é para ser utilizado no tratamento ou prevenção de depressão, sintomas depressivos, ansiedade ou sindrome do intestino irritável.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 para ser utilizado no tratamento ou prevenção de depressão, sintomas depressivos, ansiedade, sindrome do intestino irritável, distúrbio do sono, insónia, dependência de álcool, sintomas de abstinência de álcool, dependência de drogas, sintomas de abstinência de drogas, disfunção gastrointestinal relacionada com stress, anorexia nervosa, distúrbio alimentar, vólvulo pós-operatório, neuropatia isquémica, apoplexia, neuropatia excitotóxica, convulsão, epilepsia, hipertensão, esquizofrenia, distúrbio bipolar ou demência.

18. Composto para ser utilizado de acordo com a Reivindicação 17, em que o composto é para ser utilizado no tratamento ou prevenção de depressão, sintomas depressivos, ansiedade ou sindrome do intestino irritável. Lisboa, 11 de Dezembro de 2012