JPWO2009128383A1

JPWO2009128383A1 - ３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物

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Publication number: JPWO2009128383A1
Application number: JP2010508183A
Authority: JP
Inventors: 寿柴田; 幸道志方; 晃猪又; 光玉愼; 太朗寺内; 良典高橋; みな子橋爪; 邦稔武田
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2008-04-15
Filing date: 2009-04-09
Publication date: 2011-08-04
Anticipated expiration: 2029-04-09
Also published as: AU2009237050B2; CA2721670A1; HRP20121021T1; PT2266990E; JP4654325B2; AU2009237050A1; UA101836C2; CN102007133A; EP2266990A4; CY1113484T1; RU2482120C2; AR071655A1; EP2266990A1; CA2721670C; PE20091890A1; NZ588376A; IL208393A0; KR20110002007A; IL208393A; SI2266990T1

Abstract

下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩は、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ、医薬として、十分な薬理活性、安全性、体内動態を有する。［式中、Ｒ１は式−Ａ１１−Ａ１２を意味し；Ｒ２はテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を意味し；Ａ１１は単結合、メチレン基または１，２−エチレン基を意味し；Ａ１２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはメチル基を有するＣ３−６シクロアルキル基を意味し；Ｒ３はメトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；Ｒ４はメトキシ基または塩素原子を意味する。］

Description

本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒ；以下、「ＣＲＦ」という。）受容体拮抗活性を有する新規化合物、その塩およびその医薬用途に関する。

ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成る神経ペプチドであり、ＣＲＦは視床下部において生成・分泌され、ストレスによる副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を促す他、ＣＲＦは脳内において神経伝達物質もしくは神経調節物質として働き、ストレスに対する電気生理的、自律神経及び行動等を統合している。

ＣＲＦ受容体にはＣＲＦ１受容体とＣＲＦ２受容体の２つのサブタイプが存在し、ＣＲＦ１受容体は大脳皮質、小脳、嗅球、下垂体、扁桃核等に多く分布することが報告されている。
また、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有する多くの低分子化合物において、うつ、不安症、ストレス性疾患、その他さまざまな疾患の治療剤になりうることが示されている。（非特許文献１参照）

ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物として、２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル基を持つ化合物等（特許文献１参照）等が開示されているが、本願発明であるピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール骨格を有する化合物は、一切開示も示唆もされていない。

ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール骨格を有する化合物としては、以下の化合物が開示されているものの、その用途は比色測定である。（特許文献２実施例１６参照）

米国特許出願公開第２００４／０２２４９７４号明細書米国特許第５２３４８１８号明細書

ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ，２４：１０８９−１０９８（１９９９）

優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物は一切知られていない。また、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する化合物は報告されているが、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ、医薬として、十分な薬理活性、安全性、体内動態等を有するという点で必ずしも十分とは言えなかった。

以上の現状を鑑みて、本発明者らは、鋭意検討の結果、優れたＣＲＦ受容体アンタゴニストとして十分な薬理活性、安全性、体内動態を有し、うつ病、不安症、過敏性腸症候群等の疾患の予防剤または治療剤として有用な新規化合物を見出した。

すなわち、本発明は以下に関する。
＜１＞下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩。

［式中、
Ｒ^１は式−Ａ^１１−Ａ^１２を意味し；
Ｒ^２はテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を意味し；
Ａ^１１は単結合、メチレン基または１，２−エチレン基を意味し；
Ａ^１２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはメチル基を有するＣ３−６シクロアルキル基を意味し；
Ｒ^３はメトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ^４はメトキシ基または塩素原子を意味する。］
＜２＞Ｒ^２が、テトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル基または（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル基である、前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩。
＜３＞Ｒ^１がｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、２−（シクロプロピル）エチル基または（２−メチルシクロプロピル）メチル基である、前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩。
＜４＞前記＜１＞〜＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を有効成分とする医薬組成物。
＜５＞ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである前記＜４＞の医薬組成物。
＜６＞前記＜１＞〜＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を含有してなる、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストに有効である疾患の治療剤または予防剤。
＜７＞前記＜１＞〜＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を含有してなる、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤。
＜８＞前記＜１＞〜＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を含有してなる、うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群の治療剤または予防剤。
＜９＞前記＜１＞〜＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を患者に投与してなる、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症を治療または予防するための方法。
＜１０＞前記＜１＞〜＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩を患者に投与してなる、うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群を治療または予防するための方法。
＜１１＞うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症を治療または予防するための前記＜１＞〜＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩。
＜１２＞うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群を治療または予防するための前記＜１＞〜＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩。
＜１３＞うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤を製造するための前記＜１＞〜＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩の使用。
＜１４＞うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群の治療剤または予防剤を製造するための前記＜１＞〜＜３＞いずれか一項記載の化合物もしくはその塩の使用。
＜１５−１＞Ｎ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−２＞Ｎ−ブチル−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−３＞Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−４＞Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−５＞Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−６＞３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−７＞Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−８＞３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−９＞Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−１０＞３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−１１＞Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−１２＞３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−１３＞３−［２−クロロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−１４＞４−｛７−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンゾニトリルもしくはその塩。
＜１５−１５＞４−｛７−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンゾニトリルもしくはその塩。
＜１５−１６＞Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。
＜１５−１７＞３−｛４−［（シクロブチロキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンもしくはその塩。

ＣＲＦレセプターアンタゴニストは種々の疾患に有効であるとの以下の報告がなされている。
（１）うつ病、抑うつ症状、不安症
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、うつ病、うつ症状、不安症状等の改善に有効である。（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ，３４：１７１−１８１（２０００））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、ラットにおいて抗不安作用を示す。（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１３：３７３−３８０（２００１））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ−１５４５２６が、ラットにおいて抗うつ、抗不安作用を示す。（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４９２：１９５−２０１（２００４））
（２）過敏性腸症候群（ＩＢＳ）
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌＣＲＦ（９−４１）が、ＩＢＳ患者の腸の運動亢進を抑制し、腹痛や不安を減少させる。（Ｇｕｔ２００４；５３：９５８−９６４）
（３）睡眠障害、不眠症
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、特に高度の不安症ラットにおけるストレス性睡眠障害を抑制する。（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ，３６：１９７−２０８（２００２））
（４）アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ−１５４５２６が、ラットでのストレスにより惹起されたアルコールを求める行動の再発を抑制する。（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５０：３１７−３２４（２０００））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌＣＲＦ（９−４１）は、エタノール禁断によるラットの不安行動を抑制する。（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，６０５：２５−３２（１９９３））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ−１５４５２６はラットでのストレスにより惹起された薬物（ヘロイン、コカイン）を求める行動の再発を抑制する。（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３７：１８４−１９０（１９９８））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ−１５４５２６を前処置することにより、ナルトレキソン誘導によるモルヒネの禁断症状を抑制する。（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７４：１９９−２０８（２０００））
（５）ストレスに伴う胃腸機能異常
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ−２７９１４は水回避ストレスによるラット排便を抑制する。（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，８９３：２９−３５（２００１））
（６）神経性食思不振症、摂食障害
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌＣＲＦ（９−４１）やＣＲＡ１０００が、ストレスによる摂食低下を抑制する。（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，８２３：２２１−２２５（１９９９））
（７）術後イレウス
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ−１５４５２６は術後の胃排出遅延を回復する。（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２５：６５４−６５９（２００３））
（８）認知症、アルツハイマー型老年性認知症、多発梗塞性認知症、老年期の認知症
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ−１５４５２６は急性ストレス後の学習障害を抑制する。（ＢｅｈａｖｉｏｕｒａｌＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，１３８：２０７−２１３（２００３））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌＣＲＦ（９−４１）はストレスによる脳内アミロイド−β上昇を抑制する。（ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，１０４：１０６７３−１０６７８（２００７））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ２７９１４はＴｇ２５７６トランスジェニックマウスにおいてストレスによるＡβ上昇およびＡβプラーク沈着を抑制する。（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０８：１６５−１７５（２００９））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるａｎｔａｌａｒｍｉｎはストレスによる海馬のタウのリン酸化を抑制する。（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２７（２４）：６５５２−６５６２（２００７））
（９）虚血性神経障害、脳卒中
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌＣＲＦ（９−４１）が、虚血性及び興奮毒性脳障害を抑制する。（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，６５６：４０５−４０８（１９９４））
（１０）興奮毒性神経障害
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＡｓｒｅｓｓｉｎが、カイニン酸により誘導される興奮毒性神経障害を抑制する。（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，７４４：１６６−１７０（１９９７））
（１１）けいれん、てんかん
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ２７９１４は辺縁系発作（ＣＲＦ投与によって誘発されるけいれん、てんかん）を抑制する。（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，７７０：８９−９５（１９９７））
（１２）高血圧
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＡｎｔａｌａｒｍｉｎはＣＲＦの脳室内投与により誘導される高血圧を抑制する。（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，８８１：２０４−２０７（２０００））

本発明にかかる化合物もしくはその塩は、下記記載の薬理試験例における活性データにて示されているように、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する。従って、上記のＣＲＦ受容体拮抗作用と各疾患の治療、予防への効果との関連性を示した上記各文献から、本発明にかかる化合物もしくはその塩は、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症等の治療・予防剤として有用である。

以下、本発明の内容について詳細に説明する。

本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、各異性体を任意の比率で含む混合物でもよい。従って例えば、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においてはいずれにも限定されず、ラセミ体であっても、各光学活性体のいずれかであっても、各光学活性体を任意の比率で含む混合物でもよい。

また、結晶多形が存在することもあるが同様にいずれにも限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（Ｉ）が生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）を受けて本発明の化合物（Ｉ）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。

以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。

本明細書における「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜６個の単環である飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が挙られる。

本明細書における「メチル基を有するＣ３−６シクロアルキル基」とは、具体例としては、例えば２−メチルシクロブチル基、３−メチルシクロブチル基または２−メチルシクロプロピル基等が挙られ、好適には、２−メチルシクロプロピル基である。

本明細書における「テトラヒドロピラニル基」とは、具体例としては、例えばテトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基が挙られるが、好適にはテトラヒドロピラン−４−イル基である。

本明細書における「テトラヒドロピラニルメチル基」とは、具体例としては、例えば（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル基、（テトラヒドロピラン−３−イル）メチル基、（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル基が挙られるが、好適には（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル基である。

本明細書における「テトラヒドロフリルメチル基」とは、具体例としては、例えば（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル基、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル基が挙られるが、好適には（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル基である。

本明細書における「不安症」とは、狭義の不安症だけでなく、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害等、不安症の下位概念に該当する疾患、および不安症に関連性の高い疾患も意味する。

本明細書における「認知症」とは、狭義の認知症だけでなく、アルツハイマー型老年性認知症、多発梗塞性認知症、老年期の認知症等、認知症の下位概念に該当する疾患、および認知症に関連性の高い疾患も意味する。

本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されないが、好適には薬理学的に許容される塩であり、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等があげられる。

本明細書における「塩」とは、特に限定する記載がない限り、適宜な比で塩を形成しさえすれば、形成された塩において、当該化合物１分子に対する酸の分子数は特に限定されないが、好ましくは該化合物１分子に対して酸は、約０．１〜約５分子であり、より好ましくは該化合物１分子に対して酸は、約０．５〜約２分子であり、さらに好ましくは、当該化合物１分子に対して酸は、約０．５、約１、または約２分子である。

無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等があげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等があげられる。

酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられる。

（一般製造法）
以下に本願発明にかかる化合物の一般製造法を示すが、これらに限定されるものではない。また、本発明化合物の一般製造法における各原料化合物・各種試薬は、塩あるいは溶媒和物（特に水和物）を形成していてもよい。

本発明にかかる一般式（Ｉ）で表される化合物は下記の製造方法により製造することができる。

製造方法１

［上記式中、Ａｒは、前記化合物（Ｉ）における、式

で表される基等に対応する。
Ｒ^ａおよび式

で表される基は、それぞれ独立して前記Ｒ^１またはＲ^２等に対応する。
Ｘ^１はＢ（ＯＨ）_２等を意味する。
Ｘ^２はヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。
Ｂｏｃとは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。］

工程１Ａ
本工程は、溶媒中、化合物（１Ａ−１）と化合物（１Ａ−２）とを、塩基、およびパラジウム触媒存在下、反応させることにより、化合物（１Ｂ−１）を製造する工程である。
本工程は、国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット（製造方法５中の工程５−Ｅ、実施例４７）、後述の実施例２中の（２ｆ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
一般式（１Ａ−１）で表される化合物は実施例２中の（２ｅ）等により製造することができる。
一般式（１Ａ−２）で表される化合物としては、国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット（製造例２９、３３）や後述する製造例１Ｃ（３）、２Ｃ（６）、実施例１６（ｂ）、１７（ｄ）等に記載された反応条件により製造することができる化合物を用いることができる。また、一般式（１Ａ−２）で表される化合物として、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることもできる。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒、１−メチル−２−ピロリジノン、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適には、水、アルコール系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒であり、より好適にはエタノールとトルエンあるいは１，２−ジメトキシメタンと水の混合溶媒である。
本工程における上記塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン等の環状系塩基またはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン等が挙げられるが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等である。
上記パラジウム触媒としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリフェニルホスフィン、パラジウム（ＩＩ）アセテート／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン］パラジウム（０）等が挙げられる。
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、６０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、１〜６時間である。
化合物（１Ａ−２）は、化合物（１Ａ−１）に対して、１〜５倍モル当量用いることができるが、好適には、１〜３倍モル当量である。
上記塩基は、化合物（１Ａ−１）に対して、１〜１０倍モル当量用いることができるが、好適には２〜５倍モル当量である。
上記パラジウム触媒は、化合物（１Ａ−１）に対して、０．０１〜１倍モル当量用いることができるが、好適には０．０５〜０．１倍モル当量である。

工程１Ｂ
本工程は、溶媒中、化合物（１Ｂ−１）と化合物（１Ｂ−２）とを塩基存在下、反応させることにより化合物（１Ｃ−１）を製造する工程である。
本工程は、国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット（製造方法５中の工程５−Ａ、製造例２４）、後述の実施例２中の（２ｇ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
化合物（１Ｂ−２）としては、後述する製造例１Ｂに記載された反応条件等により製造することができる化合物を用いることができる。化合物（１Ｂ−２）として、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることもできる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはジメチルスルホキシドである。
本工程における塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の有機金属系塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のハイドライド系塩基、イミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の環状系塩基またはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン等が挙げられるが、好適には水素化ナトリウムあるいは水酸化ナトリウム等である。
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜８０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜８時間撹拌するのが好適である。
化合物（１Ｂ−２）は、化合物（１Ｂ−１）に対して１〜５倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物（１Ｂ−１）に対して１〜５倍モル当量用いることができ、好適には、１．５倍モル当量である。

工程１Ｃ
本工程は、化合物（１Ｃ−１）を酸処理することにより化合物（１Ｄ−１）を製造する工程である。
本工程は、国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット（製造方法５中の工程５−Ｂ、製造例２４）、後述の実施例２中の（２ｇ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
本工程は、溶媒不存在下、または溶媒存在下でも実施することができるが、溶媒を使用する場合、本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒、酢酸エチル、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適には、ジクロロメタンである。
本工程における上記酸とは、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を意味するが、好適には、トリフルオロ酢酸である。
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜４０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜８時間撹拌するのが好適である。
上記酸は、化合物（１Ｃ−１）に対して１モル以上の量を用いることができ、反応溶媒として、大過剰の酸を用いることもできる。
工程１Ｂおよび工程１Ｃは、下記記載の実施例２中の（２ｇ）と同様に、各工程において特に精製することなく、反応液の簡単な処理、溶媒の留去の操作のみで次の工程の原料として使用することもできる。

工程１Ｄ
本工程は、溶媒中、化合物（１Ｄ−１）と化合物（１Ｄ−２）とを、還元剤存在下、酸存在下または不存在下で反応させることにより化合物（１Ｅ−１）を製造する工程である。
本工程は、国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット（製造方法５中の工程５−Ｃ、製造例２４）、実施例２中の（２ｇ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
化合物（１Ｄ−２）としては、上記に定義のように、アルデヒド化合物やケトン化合物が挙げられるが、後述する製造例１Ａ等に記載された反応条件により製造することができる化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸等があげられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることが可能である。
還元剤は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている還元剤を用いることができ、本反応は特に限定されないが、例えばαピコリンボラン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム等を挙げることができる。
本工程で用いる酸としては、トリフルオロ酢酸、酢酸などを挙げることができる。
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、１〜６時間である。
還元剤は、化合物（１Ｄ−１）に対し、０．５〜３倍モル当量用いることができ、好適には１〜２倍モル当量である
化合物（１Ｄ−２）は、化合物（１Ｄ−１）に対し、１〜５倍モル当量用いることができ、好適には１〜２倍モル当量である。

製造方法２

［上記式中、Ａｒ、式

で表される基、Ｂｏｃは前記と同意義である。
Ｒ^ｄ−ＣＨ_２−で表される基は、前記Ｒ^１またはＲ^２等に対応する。］

工程２Ａ
本工程は、化合物（１Ｂ−１）を酸処理することにより、化合物（２Ｂ−１）を製造する工程である。
本工程の反応条件としては、前記製造方法１、工程１Ｃに記載された反応条件や、後述の実施例１２中の（１２ａ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、酢酸エチル、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
本工程における上記酸とは、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を意味するが、好適には、塩酸の酢酸エチル溶液またはトリフルオロ酢酸である。
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜４０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、１〜６時間である。
上記酸は、化合物（１Ｂ−１）に対して、１モル以上の量を用いることができ、反応溶媒として、大過剰の酸を用いることもできる

工程２Ｂ
本工程は、溶媒中、化合物（２Ｂ−１）と化合物（２Ｂ−２）とを、縮合剤存在下、反応させることにより、化合物（２Ｃ−１）を製造する工程である。
本工程は、後述の実施例１２中の（１２ｂ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
一般式（２Ｂ−２）で表される化合物としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることもできる。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
本工程における上記縮合剤としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、またはこれらの組み合わせ等である。
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜４０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間である。
化合物（２Ｂ−２）は、化合物（２Ｂ−１）に対して、１〜５倍モル当量用いることができるが、好適には、１〜１．５倍モル当量である。
上記縮合剤は、化合物（２Ｂ−１）に対して、１〜１０倍モル当量用いることができる。

工程２Ｃ
本工程は、溶媒中、化合物（２Ｃ−１）を、還元剤存在下、還元することにより、化合物（２Ｄ−１）を製造する工程である。
本工程は、後述の実施例１２中の（１２ｃ）等に記載された反応条件を参考にして行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒であり、より好適にはテトラヒドロフランである。
本工程における上記還元剤としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えばボラン、ボランのテトラヒドロフラン溶液等である。
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間である。
上記還元剤は、化合物（２Ｃ−１）に対して、１〜１０倍モル当量用いることができるが、好適には２〜５倍モル当量である。
工程２Ｃは、下記記載の実施例１２中の（１２ｃ）と同様に、各工程において特に精製することなく、反応液の簡単な処理、溶媒の留去の操作のみで次の工程の原料として使用することもできる。

工程２Ｄ
本工程は、化合物（２Ｄ−１）と化合物（１Ｄ−２）とを反応させることにより、化合物（２Ｅ−１）を得る工程である。
本工程の反応条件としては、製造方法１、工程１Ｄと同様な条件、操作方法を適用できる。
上記各方法において、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。

［反応処理方法］
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶媒を加える。混合物を充分振とう後、静置し、分離する二層のうち目的化合物を含む層を分取する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶媒を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。当該層が有機層の場合、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶媒を留去することにより、目的化合物を得ることができる。また、当該層が水層である場合、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を得ることができる。

また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶媒、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。

さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、適宜乾燥し、目的化合物を得ることができる。

またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物の処理操作で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。

特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。

［精製方法］
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。

採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶媒または複数の混合溶媒を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水等で冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。

採取した目的化合物が固体または液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈまたは３４０−４００ｍｅｓｈ）または富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有する場合等は、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）等を用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノール等の高極性溶媒での溶出が必要な場合等は、長良サイエンス株式会社製ＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒で目的化合物を溶出させ、溶媒を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。

採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。目的化合物によって、適宜、温度、減圧度を調整し、蒸留法の常法により、目的化合物を得ることができる。

本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、前記の化合物が形成していてもよい塩の状態に、常法に従って変換することができる。

また逆に、本発明に係る化合物が塩として得られる場合、常法に従って、前記の化合物のフリー体に変換することができる。

また、本発明に係る化合物について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。

［製剤］
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。

上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。

また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。

本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で３０μｇ〜１０ｇ（好適には０．１ｍｇ〜１ｇ）、外用剤の場合には、３０μｇ〜２０ｇ（好適には１００μｇ〜１０ｇ）、注射剤の場合には、３０μｇ〜１ｇ（好適には１００μｇ〜１ｇ）をそれぞれ１日に１回投与または数回に分けて使用する。
なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。

本発明の化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。

本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
δ：化学シフト
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒ．ｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄｓｉｎｇｌｅｔ）
ｓｅｐｔ：セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
ｎ−：ノルマル（ｎｏｒｍａｌ）
ｓ−：セカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）
ｔｅｒｔ−：ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ-メチルピロリジノン
ＷＳＣＤ：水溶性カルボジイミド（Ｗａｔｅｒ−ＳｏｌｕｂｌｅＣａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩［ＣＡＳＮｏ．２５９５２−５３−８］
４ÅＭＳ：モレキュラーシーブス４Ａ（孔径４Å）
Ｍｅ：メチル基
ＥＧＴＡ：グリコールエーテルジアミン四酢酸（Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
減圧下とは、真空ポンプ、水流ポンプ等を用い、約１〜５０ｍｍＨｇの減圧度の状態であることを示す。

本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈもしくは３４０−４００ｍｅｓｈ）、Ｂｉｏｔａｇｅ社のＦＬＡＳＨ＋Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（ＫＰ−ＳＩＬ、孔径６０Å、粒子径３２−６３μｍ）またはＹＡＭＡＺＥＮ社のＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ、孔径６０Å、粒子径４０μｍ）を意味する。

本実施例中に記載されている「（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「（ＮＨ）シリカゲル」とは、特に記載のない限り、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）またはＹＡＭＡＺＥＮ社のＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｈｉ−ＦｌａｓｈＡｍｉｎｏ、孔径６０Å、粒子径４０μｍ）を意味する。

「室温」とは、約１０℃から３５℃の範囲をいう。％は特記しない限り重量パーセントを示す。

［製造例１Ａ］ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン

オキザリルクロライド（２．２８ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に、−７８℃攪拌下、ＤＭＳＯ（３．７８ｍＬ，５３．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。混合物に−７８℃で、テトラヒドロピラン−３−オール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, ６０, １０４１１−１０４１８, ２００４記載の方法に従って合成）（１．３６ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を加え、−７８℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１１．１ｍＬ，７９．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで徐々に昇温させながら２時間攪拌した。
混合物に飽和食塩水とジエチルエーテルを加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１．６２ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ）．

［製造例１Ｂ］２−シクロプロピルエチルメタンスルフォネート

２−シクロプロピルエタノール（５．３５ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０７ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロライド（５．２９ｍＬ，６８．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．１ｍＬ，９３．１ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１０．３ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１０−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．

［製造例１Ｃ（１）］４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアミド

４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾイックアシッド（１５ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（９．６３ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）、エチルクロロフォルメート（５．７９ｍＬ，６０．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２０分間攪拌した。混合物に２８％アンモニア水を加え室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取することにより標記化合物（１１．８ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９５（ｓ，６Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ）．

［製造例１Ｃ（２）］４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾニトリル

４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアミド（４ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）にトルエン（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、チオニルクロライド（３．３６ｍＬ，４６．１ｍｍｏｌ）を順次加え、５０℃で１時間攪拌した。室温下、混合物に氷水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣（固体）をジエチルエーテル／ｎ−ヘプタン（１／１）で洗浄し、標記化合物（２．０８ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９３（ｓ，６Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ）．

［製造例１Ｃ（３）］（４−シアノ−２，６−ジメトキシフェニル）ボロニックアシッド

４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾニトリル（２ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物に、−１００℃攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍｎ−ヘキサン溶液：５．４８ｍＬ，８．６８ｍｍｏｌ）を加え、さらに−１００℃で３０分間攪拌した。混合物にトリメチルボレート（１．８４ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃まで昇温させながら４時間攪拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（１．４３ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９６（ｓ，６Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ）．

［製造例２Ｃ（１）］エチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート

４−アミノ−３−メトキシベンゾイックアシッド（１５ｇ，８９．７ｍｍｏｌ）とエタノール（１７０ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（５ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１７．８ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．

［製造例２Ｃ（２）］エチル４−アミノ−３−クロロ−５−メトキシベンゾエート

エチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（１７．８ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１７０ｍＬ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に戻し、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→４／１）で精製し、標記化合物（１５．８ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ.ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．

［製造例２Ｃ（３）］エチル３−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゾエート

エチル４−アミノ−３−クロロ−５−メトキシベンゾエート（１５．８ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４０ｍＬ）、ジヨードメタン（２２．２ｍＬ，２７５ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃で攪拌し、次いでイソアミルナイトライト（１３．９ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を７０℃で４０分間攪拌した。混合物を室温に戻し、次いで混合物中の溶媒を、減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→５／１）で精製し、標記化合物（１５．６ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．

［製造例２Ｃ（４）］（３−クロロ−４−ヨード−５−メトキシフェニル）メタノール

エチル３−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゾエート（１５．６ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）とトルエン（１５０ｍＬ）の混合物に、−７８℃攪拌下、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（１．０１Ｍトルエン溶液：９５．２ｍＬ，９６．２ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃まで昇温させながら３時間攪拌した。混合物に、ロッシェル塩（（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物）（７７．６ｇ，２７５ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間攪拌後、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１３．７ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ、２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）．

［製造例２Ｃ（５）］１−クロロ−２−ヨード−３−メトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン

（３−クロロ−４−ヨード−５−メトキシフェニル）メタノール（１３．７ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（９０ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：２．０２ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（３．１４ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。混合物に水、ジエチルエーテルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→４／１）で精製し、標記化合物（１３．２ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）．

［製造例２Ｃ（６）］［２−クロロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］ボロニックアシッド

１−クロロ−２−ヨード−３−メトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン（４．７２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物に、−１００℃攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍｎ−ヘキサン溶液：１０．５ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を加え、−１００℃〜−８５℃で３０分間攪拌した。混合物にトリメチルボレート（４．２１ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃まで徐々に昇温させながら４時間攪拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（２．６５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．

実施例１Ｎ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

（１ａ）２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）ベンズアルデヒド

１，３−ジメトキシ−５−メトキシメチル−２−ブロモベンゼン（国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット製造例８Ｘ）（３３．８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３３８ｍＬ）の混合物に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．７７Ｍｎ−ヘキサン溶液：５５．９ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で、３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（１１ｍＬ，１４２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら２時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（１６．３ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）．

（１ｂ）１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］エタノン

２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）ベンズアルデヒド（１６．３ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、０℃でメチルマグネシウムブロマイド（０．９９Ｍｎ−ヘキサン溶液：９５．９ｍＬ，９３ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。混合物を０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にジクロロメタン−アセトニトリル（９：１，１６０ｍＬ）、４ÅＭＳ（３８ｇ）、４−メチルモルフォリン−４−オキシド（１４．６ｇ，１２１ｍｍｏｌ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１．４１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１３時間撹拌した。混合物へ酢酸エチルを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて吸引ろ過した。得られたろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１→１／２）で精製し、標記化合物（１６．８ｇ，７５．１ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ）．

（１ｃ）エチル３−｛［４−（２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−チオキソ−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル]−アミノ｝−３−オキソプロパノエート

１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］エタノン（２２．７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）、トリエチルアミン（５６．１ｍＬ，４０３ｍｍｏｌ）を加え、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（３３．１ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、３０分撹拌した。混合物に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１８．８ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣とテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）の混合物に、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭＴＨＦ溶液：９１．４ｍＬ，９１．４ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）にて精製した。
得られた残渣と水−エタノール（２：１，２７５ｍＬ）の混合物に、４℃でポタシウムヒドラジンカルボジチオエート（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１２，１９８５，３０９９−３１０６）を加え、２０時間撹拌した。混合物を、グラスフィルターにて吸引ろ過し、残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた残渣とジクロロメタン（４００ｍＬ）の混合物に、０℃でエチルマロニルクロライド（８．８６ｍＬ，６６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分撹拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１→１／３）で精製し、標記化合物（１１．７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．３３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）．

（１ｄ）エチル３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−ヒドロキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート

エチル３−｛［４−（２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−チオキソ−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル]−アミノ｝−３−オキソプロパノエート（１１．７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）にアセトン（２３５ｍＬ）を加え、次いで、室温でヨードメタン（１７．１ｍＬ，２７６ｍｍｏｌ）を滴下し、２３時間撹拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブタノール（２３５ｍＬ）、ポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシドを順次加え、室温で３．５時間撹拌した。混合物に氷冷下、水を加え、次いで、混合物の液性がおよそｐＨ＝４となるように２Ｎ塩酸水溶液を加えた。析出した固体をろ取し、得られた残渣を水で洗浄、減圧下で乾燥し、標記化合物（６．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ）．

（１ｅ）エチル３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート

エチル３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−ヒドロキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート（６．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１６４ｍＬ）、炭酸セシウム（２６ｇ，８０．１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４．９９ｍＬ，８０．１ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃で１５時間撹拌した。
混合物に氷冷下で水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、標記化合物（２．８ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ）．

（１ｆ）３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシリックアシッド

エチル３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート（２．８ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）にエタノール（１２４ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）を順次加えて、２時間加熱還流した。混合物に氷冷下で、５Ｎ塩酸水溶液（１１ｍＬ）を加え、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え、得られた析出物をろ取し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、標記化合物（２．５２ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．３８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ）．

（１ｇ）３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール

３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシリックアシッド（２．５２ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）にポリリン酸水溶液（２．６ｗｔ％：２１４ｍＬ）を加え、１２０℃で３．５時間加熱した。混合物を室温下で、水、酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．１７ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．

（１ｈ）３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール

３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール（２．１７ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）に水と５Ｎ塩酸の混合溶液（１：４，７０ｍＬ）を加え、次いで、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．０６ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物を室温下で、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（２．３４ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ）．

（１ｉ）３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール（２．３４ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（１０９ｍＬ）、１０％パラジウム−カーボン粉末（５０％ｗｅｔ：２．３４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を順次加え、水素雰囲気下、１時間撹拌した。混合物をセライトにてろ過し、得られたろ液中の溶媒を、減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．４３ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６０（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．

（１ｊ）ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート

３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（５００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２２時間撹拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合物：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１→１／２）で精製し、標記化合物（５１１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．

（１ｋ）Ｎ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（７０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：８．１ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。混合物に室温で、１−ヨードブタン（０．０２４ｍＬ，０．２０３ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。混合物に氷冷下で水、酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を順次加えて、室温で１時間撹拌した。混合物中の溶媒を、減圧下で留去した。室温で、残渣に、メタノール（６ｍＬ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０３ｍＬ，０．３１２ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）を順次加え、次いで、０℃でα−ピコリンボラン（３３．４ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物に氷冷下で、混合物の液性がほぼ中性となるように５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／３）にて精製し、標記化合物（６１ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．００−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．

実施例２Ｎ−ブチル−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

（２ａ）エチル６−オキソ−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート

マロン酸ジエチル（１００ｇ，６２４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（９００ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、炭酸セシウム（４８８ｇ，１．５ｍｏｌ）、二硫化炭素（４５．３ｍＬ，７４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。混合物にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２９０ｍＬ，１．８７ｍｏｌ）を室温で滴下した後、次いで、ヨウ化ナトリウム（９．３４ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。混合物に室温下で、水、ジエチルエーテルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣とエタノール（９００ｍＬ）の混合物に、水浴下、攪拌しながらヒドラジン水和物（６０．７ｍＬ，１．２５ｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣に１，４−ジオキサン（１Ｌ）、５Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を順次加え、６０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に戻し、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣に水を加え、この混合物をろ過し、ろ取された残渣とろ液を得た。残渣は、更に水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、標記化合物（４２．５ｇ，２００ｍｍｏｌ）を得た。
得られた上記ろ液に酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥させることにより、さらに、標記化合物（２．６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．

（２ｂ）エチル６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート

エチル６−オキソ−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート（４１．３ｇ，１９５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６２４ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、炭酸セシウム（１２７ｇ，３８９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２４．２ｍＬ，３８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、水、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１／１）混合溶媒を加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→１／２．３）にて精製し、標記化合物（３０．７ｇ，１３６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．

（２ｃ）６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール

エチル６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート（３０．７ｇ，１３６ｍｍｏｌ）とエタノール（４０７ｍＬ）の混合物に室温攪拌下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３６ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。混合物の液性がほぼ中性になるように、氷冷攪拌下で、５Ｎ塩酸を適宜加えた。混合物中のエタノールを減圧下で留去した。混合物中に析出した固体をろ取し、次いで水で洗浄した。
得られた残渣に１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）、濃塩酸（２００ｍＬ）を順次加えて、６０℃で１．５時間攪拌した。混合物中の１，４−ジオキサンを、減圧下で留去した。混合物の液性が弱酸性になるように、氷冷攪拌下で、水酸化ナトリウムを適宜加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→２．３／１）にて精製し、標記化合物（１５．８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．

（２ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート

６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール（１５．８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）と５Ｎ塩酸（３５０ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、亜硝酸ナトリウム（１０．６ｇ，１５４ｍｍｏｌ）と水（１１５ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した後、氷冷攪拌下、混合物の液性がほぼ中性となるように、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適量加えた。混合物中の析出物をろ取し、水で洗浄した。
得られた残渣にエタノール（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）、１０％パラジウム−カーボン（５０％ｗｅｔ：１６ｇ）を順次加え、常圧水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。混合物をセライトにてろ過し、得られたろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣とジクロロメタン（４２５ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．１ｇ，１１１ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１７．８ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物（１６．５ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．

（２ｄ−２）ｔｅｒｔ−ブチル（６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメートの別途合成方法
６−メトキシピラゾロ［５，１−b］チアゾール−７−カルボキシリックアシッド（３００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（４mＬ）の混合物に、室温攪拌下、トリエチルアミン（０．２１５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（０．３２５ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、トリエチルアミン（０．６３１ｍＬ，４．５３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（０．２８９ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で、さらに３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／４）にて精製し、標記化合物（１４４ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５１（ｓ，９H），３．９８（ｓ，３H），６．１２（ｂｒ−ｓ，１H），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）

（２ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（１６．５ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４１０ｍＬ）の混合物に、−７８℃で攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（２．７７Ｍｎ−ヘキサン溶液：６２．１ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で４０分間攪拌した後、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（１０．２ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら２時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、混合物の液性が弱酸性となるように酢酸を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→４／１）にて精製し、標記化合物（１４．３ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）．

（２ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（２．００ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（２００ｍＬ）、水（７０ｍＬ）の混合物に、２，６−ジメトキシ−４−（エトキシメチル）フェニルホウ酸（国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット製造例３３）（２．０７ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５９ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．１３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃（内温）にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（２．４９ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．

（２ｇ）Ｎ−ブチル−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：１１．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。この混合物に、１−ヨードブタン（３３．０μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４２．２μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９１．６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１４時間撹拌した。
混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（８１．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）．

実施例３Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（１７．３ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルエチルメタンスルフォネート（７０．９ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４２．２μＬ，０．４３２ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９１．６ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。
混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（７８．９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：−０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ）．

実施例４Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（１７．３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロブタン（３６．４μＬ，０．３２４ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を窒素気流により留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２９．８μＬ，０．３２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８．７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１→２．３／１）にて精製し、標記化合物（９８．９ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．００（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．

実施例５Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（１２０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（２０．８ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルブロマイド（３７．７μＬ，０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を窒素気流により留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、次いでジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（３８．９ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８２．４ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１→２．３／１）にて精製し、標記化合物（９３．８ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：−０．０２−０．０５（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．

実施例６３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（１２０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（２０．８ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）と１−ヨードプロパン（３７．９μＬ，０．３８９ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を窒素気流により留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、次いでジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（３８．９ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８２．４ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流下にて留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１→２．３／１）にて精製し、標記化合物（８３．６ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．

実施例７Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

（７ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（９９８ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（１０７ｍＬ）、水（３６ｍＬ）の混合物に、２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（国際公開第０４／０３７８２号パンフレット製造例２９）（９７３ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９１ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（６４．５ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃（内温）にて１．５時間撹拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（１．２２ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．

（７ｂ）Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（３００ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：３４．５ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。この混合物に、（ブロモメチル）シクロブタン（９７．０μＬ，０．８６３ｍｍｏｌ）を加えて、２時間４０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１時間２０分撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１２３μＬ，１．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間５０分撹拌した。
混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→３／２）にて精製し、標記化合物（２３７ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．９７−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．

実施例８３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：１１．６ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。この混合物に、１−ブロモペンタン（３５．８μＬ，０．２８９ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４０．８μＬ，０．４４４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９４．１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→３／２）にて精製し、標記化合物（８３．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．

実施例９Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（８０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：９．２８ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。この混合物に、ブロモメチルシクロプロパン（２２．６μＬ，０．２３２ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にメタノール（６ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３４．８μＬ，０．３５６ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、α−ピコリンボラン（３８．１ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（６２．４ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：−０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．

実施例１０３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（５８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：６．７３ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。この混合物に、１−ヨードプロパン（１６．４μＬ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にメタノール（６ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２５．４μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、α−ピコリンボラン（２７．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（５０．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．

実施例１１Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（１２０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（２１．４ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルブロマイド（３８．８μＬ，０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を窒素気流により留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、次いでジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（４０．１ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４．９ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流下にて留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１→２．３／１）にて精製し、標記化合物（９６．１ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：−０．０２−０．０５（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．

実施例１２３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

（１２ａ）３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（１．３７ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した後、得られた残渣に酢酸エチルを加え、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒を加えて、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥させ、標記化合物（８３６．６ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６０（ｂｒ.ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．

（１２ｂ）Ｎ−｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド

ＷＳＣＤ（１０４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０．４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イルアミン（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、２−メチルシクロプロパンカルボン酸（６０．８μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２１５．９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６５−０．６８（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）．

（１２ｃ）３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

Ｎ−｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（０．９９Ｍ，６０９μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣とＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３２μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３．８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製した。目的物を含有するフラクションを集め、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣にｎ−ヘプタンとジイソプロピルエーテルの混合溶媒を加えた。析出した固体をろ取し、少量のｎ−ヘプタンで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、標記化合物（４３．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６−０．１０（ｍ，１Ｈ），０．１５−０．１９（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．

実施例１３３−［２−クロロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

（１３ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２−クロロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（５００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、トルエン（８ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）の混合物に、［２−クロロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］ボロニックアシッド（４９８ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．８８ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を順次加え、１１０℃で６時間攪拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）にて精製し、標記化合物（３４９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）．

（１３ｂ）３−［２−クロロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２−クロロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（１４８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した。この混合物に１−ヨードブタン（４１．３μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５９．９μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を（ＮＨ）シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１→３／１）にて精製し、標記化合物（９４．８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）．

実施例１４４−｛７−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンゾニトリル

（１４ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−シアノ−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（４６１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（４９ｍＬ）、水（１６ｍＬ）の混合物に、（４−シアノ−２，６−ジメトキシフェニル）ボロニックアシッド（４１２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６６ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７４ｍｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２９．８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃（内温）にて２時間撹拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（２９６ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ）．

（１４ｂ）４−｛７−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンゾニトリル

ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−シアノ−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート（６６ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：７．９６ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルブロマイド（１９．３μＬ，０．１９９ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にジクロロメタン（６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にメタノール（６ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロフラン−３−カルボキサルデヒド（５５．４μＬ，０．３０６ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、α−ピコリンボラン（３２．７ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（５３．９ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０１−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ）．

実施例１５４−｛７−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンゾニトリル

ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−シアノ−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（０．８mＬ）の混合物に、室温で粉状水酸化ナトリウム（１６．８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルブロマイド（３０．７μＬ，０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。この混合物中の溶媒を窒素気流により留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバアルデヒド（３６ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６．８ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、溶媒を窒素気流により留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１／０→３／２）にて精製し、標記化合物（７１．３ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．００−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ）．

実施例１６Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

（１６ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジメトキシフェノキシ）ジメチルシラン

３，５−ジメトキシフェノール（３．００ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４５ｍＬ）の混合物に、イミダゾール（２．６６ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．９４ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１９．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、標記化合物（４．９８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２１（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．

（１６ｂ）（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，６−ジメトキシフェニル）ボロニックアシッド

ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジメトキシフェノキシ）ジメチルシラン（４．９７ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０．０ｍＬ）の混合物に、室温でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３．３５ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．７７Ｍｎ−へキサン溶液：８．０１ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１時間撹拌した。混合物を−７８℃（内温）とし、トリメチルボレート（２．４８ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下室温まで昇温した。氷冷下、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（３．５０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２５（ｓ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ）．

（１６ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（４００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（２６．７ｍＬ）、水（１３．３ｍＬ）の混合物に、（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，６−ジメトキシフェニル）ボロニックアシッド（６４７ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１８ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３３ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を順次加え、１１０℃（内温）にて１時間撹拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２２４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５４（ｓ，９Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．

（１６ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル［６−メトキシ−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）］カルバメート（２２４ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５．００ｍＬ）の混合物に、室温にて炭酸カリウム（１１７ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５２．９μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を順次加え、１４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（２３１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ）．

（１６ｅ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル［６−メトキシ−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）］カルバメート（１１２ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：１６．０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。混合物に、シクロプロピルメチルブロマイド（３２．３μＬ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加えて、４０分撹拌した。混合物に氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（２．５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間２０分撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（２９．４ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５４．５ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→３／２）にて精製し、標記化合物（７５．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．００−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ）．

実施例１７３−｛４−［（シクロブチロキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

（１７ａ）（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール

４−ブロモ−３，５−ジメトキシ安息香酸（５０．０ｇ，１９２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１Ｌ）の混合物に、氷冷下、ボラン−メチルスルフィド（２７．１ｍＬ，２８６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下、混合物に水を徐々に加え、次いで、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（４７．３ｇ，１９１ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）．

（１７ｂ）２−ブロモ−５−（クロロメチル）−１，３−ジメトキシベンゼン

（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１０．０ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン（１２．４ｍＬ，８９．３ｍｍｏｌ）、メタンスルフォニルクロリド（３．４６ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温にて１４時間撹拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（２．４７ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９２（ｓ，６Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）．

（１７ｃ）２−ブロモ−５−［（シクロブチロキシ）メチル］−１，３−ジメトキシベンゼン

シクロブチルアルコール（４．１６ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：２．３１ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。混合物に２−ブロモ−５−（クロロメチル）−１，３−ジメトキシベンゼン（２．４７ｇ，９．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を徐々に滴下し、室温にて１時間撹拌した。混合物に氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（２．３９ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ）．

（１７ｄ）｛４−［（シクロブチロキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝ボロニックアシッド

２−ブロモ−５−［（シクロブチロキシ）メチル］−１，３−ジメトキシベンゼン（２．３９ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に−７８℃（内温）にてｎ−ブチルリチウム（２．７３Ｍｎ−へキサン溶液：３．４９ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物にトリメチルボレート（１．０７ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下室温まで徐々に昇温した。その後、氷冷下、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にヘプタン（３０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、次いで減圧下で乾燥し、標記化合物（９０５ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ）．

（１７ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［（シクロブチロキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（９８７ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（８０ｍＬ）、水（２８ｍＬ）の混合物に、｛４−［（シクロブチロキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝ボロニックアシッド（９０４ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８５ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（６３．７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃（内温）にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物（１．２４ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ）．

（１７ｆ）３−｛４−［（シクロブチロキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−［（シクロブチロキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（１２３ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に、室温で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：１３．０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。混合物に、１−ヨードプロパン（３５．４μＬ，０．３２６ｍｍｏｌ）を加えて、３０分撹拌した。混合物を氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（６ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４９μＬ，０．５０１ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０６ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１４時間撹拌した。混合物に氷冷下、混合物の液性がほぼ中性になる程度に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（９８．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．

実施例１ｘＮ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン臭化水素酸塩
Ｎ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（６．０ｍｇ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物に、臭化水素酸（８．８４Ｍ、２．０μＬ）を加え、室温で一時間撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。残渣にメタノール（１ｍＬ）を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（６．０ｍｇ）を得た。

実施例２ｘＮ−ブチル−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン臭化水素酸塩
Ｎ−ブチル−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（１．０２ｇ）に、湯で加温したアセトン（２ｍＬ）を加え、次いで臭化水素酸（８．８４Ｍ、２４０μＬ）を加え撹拌した。次いで混合物中の溶媒を窒素気流下にて一部留去し、さらに撹拌した。
この混合物を１３時間減圧下室温で放置し、残渣中の溶媒を留去した。得られた残渣を細かく粉砕した後、アセトン（２ｍＬ）とヘプタン（２ｍＬ）を加え、次いで１分間超音波照射下（バス型ソニケーター）で振とうした。この混合物を遮光し、容器を密閉し１日撹拌した。
混合物中の析出物を、吸引ろ取し、次いで減圧下室温で放置し、残渣中の溶媒を留去した。この残渣にアセトン（２０ｍＬ）を加え、次いで、ヘプタン（３ｍＬ）を加え数分間撹拌した。さらにヘプタン（５ｍＬ）を加え、容器を遮光し１日撹拌した後、混合物中の析出物を、吸引ろ取し、次いで減圧下室温で放置し、残渣中の溶媒を留去し、標記化合物（７０１．１７ｍｇ）を得た。

実施例２ｙＮ−ブチル−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンリン酸塩
Ｎ−ブチル−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（２．９９ｇ）に、湯で加熱したエタノール（７ｍＬ）とリン酸（１４．６Ｍ、４１０μＬ）を加え、次いで、ヘプタンを１ｍＬずつ合計３０ｍＬ加えた。この混合物を遮光し１時間撹拌した。
混合物中の析出物を、吸引ろ取し、次いで減圧下室温で１週間放置し、残渣中の溶媒を留去し、さらに６０℃で１．５時間、加熱乾燥し標記化合物（４．１０ｇ）を得た。

実施例３ｘＮ−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンリン酸塩
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（７５７．０ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に、リン酸（１４．６Ｍ、１０１μＬ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（８５６．０ｍｇ）を得た。

実施例３ｙＮ−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンメタンスルホン酸塩
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（１６．２ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（２．０５μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１９．２ｍｇ）を得た。

実施例３ｚＮ−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン硫酸塩
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（５９．６ｍｇ）とエタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（６．１８μＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（６６．３ｍｇ）を得た。

実施例４ｘＮ−（シクロブチルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンメタンスルホン酸塩
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（１３．４ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（１．６９μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１５．９ｍｇ）を得た。

実施例５ｘＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン硫酸塩
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（４２．０ｍｇ）とエタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（４．４６μＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（４５．７ｍｇ）を得た。

実施例６ｘ３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン硫酸塩
３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（８．１ｍｇ）とエタノール（２ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（０．８８μＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（９．８ｍｇ）を得た。

実施例７ｘＮ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン硫酸塩
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（９９．０ｍｇ）とエタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（１０．５μＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１２０．４ｍｇ）を得た。

実施例７ｙＮ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンメタンスルホン酸塩
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（２６．２ｍｇ）と酢酸エチル（１．０ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（３．４０μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（３１．２ｍｇ）を得た。

実施例８ｘ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンメタンスルホン酸塩
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（１２．２ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（１．５８μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１４．５ｍｇ）を得た。

実施例９ｘＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン塩酸塩
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（８．３８ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、塩酸／ジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１７．２μＬ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（９．２２ｍｇ）を得た。

実施例１０ｘ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン塩酸塩
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（６．９８ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、塩酸／ジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１４．７μＬ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（７．８４ｍｇ）を得た。

実施例１１ｘＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンリン酸塩
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（３０．０ｍｇ）と酢酸エチル（０．６ｍＬ）の混合物に、リン酸（１４．６Ｍ、４．００μＬ）を加えた。この混合物を、室温で５分間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（３５．８ｍｇ）を得た。

実施例１２ｘ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンメタンスルホン酸塩
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（１４．６ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（１．９０μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１７．４ｍｇ）を得た。

実施例１３ｘ３−［２−クロロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンメタンスルホン酸塩
３−［２−クロロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（１０．７ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、メタンスルホン酸（１．４５μＬ）を加えた。この混合物を室温で一時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（１２．８ｍｇ）を得た。

実施例１４ｘ４−｛７−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンゾニトリル臭化水素酸塩
４−｛７−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンゾニトリル（８．０ｍｇ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物に、臭化水素酸（８．８４Ｍ、２．４μＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。この残渣にメタノール（１ｍＬ）を加え、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（８．０ｍｇ）を得た。

実施例１５ｘ４−｛７−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンゾニトリル塩酸塩
４−｛７−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンゾニトリル（２６．４ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、塩酸／ジエチルエーテル溶液（１Ｍ、５４．７μＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（２８．４ｍｇ）を得た。

実施例１６ｘＮ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン塩酸塩
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（６．５１ｍｇ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、塩酸／ジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１３．４μＬ）を加えた。この混合物を、室温で１．５時間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（７．４１ｍｇ）を得た。

実施例１７ｘ３−｛４−［（シクロブチロキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミンリン酸塩
３−｛４−［（シクロブチロキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（３０．０ｍｇ）、酢酸エチル（０．６ｍＬ）の混合物に、リン酸（１４．６Ｍ、４．００μＬ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、窒素気流下、溶媒を留去、乾燥し、標記化合物（３６．１ｍｇ）を得た。

［薬理試験例］
本発明化合物について、ＣＲＦ１受容体（ＣＲＦＲ１）への結合能を評価した。試験方法とその結果は以下の如くである。

試験例１
＜ＣＲＦＲ１結合実験＞
（１）ＣＲＦＲ１発現細胞の作製：
ＣＲＦＲ１結合実験の実験材料にはヒトＣＲＦＲ１を高発現した細胞の膜画分を用いた。ＣＲＦＲ１発現細胞は以下のように作製した。ｃＤＮＡライブラリーとしてｈｕｍａｎｂｒａｉｎ（ＱｕｉｃｋＣｌｏｎｅ^ＴＭＣｌｏｎｔｅｃｈ社）を用いてＣＲＦＲ１の全長遺伝子をＰＣＲ法により得た。得られたＤＮＡ断片をクローニングベクターに挿入し、塩基配列を確かめた。正しい塩基配列をもつｃＤＮＡを発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３．１^ＴＭ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）につなぎ変えた。ＣＲＦＲ１発現ベクターをＨＥＫ２９３細胞に遺伝子導入し、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）を含んだ細胞培養液中で増殖した耐性細胞を限界希釈法によりクローン化した。クローン細胞から以下に示す結合実験により、単位蛋白量あたりの膜画分とｓａｕｖａｇｉｎｅとの結合能が高いクローンを最終的に選択して実験に用いた。

（２）膜画分の調製：
（１）で得られたクローン細胞を集め、氷冷したｍｅｍｂｒａｎｅｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭＭｇＣｌ_２，２ｍＭＥＧＴＡ，１ｍＭＤＴＴ，ｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃｏｃｋｔａｉｌ（ＣＯＭＰＬＥＴＥ^ＴＭ，ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社），ｐＨ７．３）で懸濁し、氷冷下、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）にて細胞を破砕（ｌｅｖｅｌ５，１０秒間，２−５回，氷冷下）した後、遠心分離（２，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）をし、上清を回収した。沈殿にｍｅｍｂｒａｎｅｂｕｆｆｅｒを加え、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ処理（同上述条件）し、遠心分離（同上述条件）にて得られた上清を先の上清と併せた。これを、遠心分離（１３，０００ｒｐｍ（１８，０００ｘｇ），３０分間，４℃）して細胞膜を得た。沈殿した細胞膜をｍｅｍｂｒａｎｅｂｕｆｆｅｒで懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎにより細胞膜を破砕（ｌｅｖｅｌ５，１０秒，３−５回、氷冷下）し、分散懸濁液とした。タンパク質定量を行った。
以下の（１）または（２）の方法により、細胞膜画分として使用した。
（１）上記分散懸濁液のタンパク質濃度が２００μｇ／ｍｌとなるように０．１％ＢＳＡを含むｍｅｍｂｒａｎｅｂｕｆｆｅｒにて希釈し細胞膜画分として使用した。
（２）上記分散懸濁液を凍結保存し、必要に応じて解凍後、再度分散し、希釈して細胞膜分とした。

（３）結合実験：
ＣＲＦとの結合競合実験は９６穴プレートを用いて、ＳＰＡ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ社）法により行った。細胞膜画分蛋白５μｇ，ＳＰＡｂｅａｄｓ１ｍｇと１００ｐＭの^１２５Ｉ−ＣＲＦ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を被検化合物存在下で２時間以上、室温で放置し、遠心（１，２００ｒｐｍ（２６０×ｇ），５分間，室温）後に各穴の放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にて測定した。

（４）結合能の算出：
４，０００倍過剰量の非放射ｓａｕｖａｇｉｎｅを加えた場合の放射活性を非特異的な結合として各々の値から差し引き、被検化合物を加えてない放射活性を１００％（ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、各値を％（％ｏｆｃｏｎｔｒｏｌ）で表した。被検化合物の濃度を横軸に、％（％ｏｆｃｏｎｔｒｏｌ）を縦軸にした結合阻害曲線よりＩＣ_５０値を算出した。

＜試験結果＞
下表に示すように本発明にかかる化合物は、ＣＲＦＲ１に対し優れた結合能を示した。

試験例２
＜マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価＞
（１）試験操作：
マウス明暗箱試験はＢｅｌｚｕｎｇＣ．，ＭｉｓｓｌｉｎＲ．，ａｎｄＶｏｇｅｌＥ．（参考文献；ＢｅｈａｖｉｏｕｒａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｒｔｉａｌａｇｏｎｉｓｔＲＯ１６−６０２８ｉｎｍｉｃｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９７，３８８−３９１，１９８９）らの方法を改変して行った。この試験に用いる試験装置は、フタ付き黒色のアクリル箱（暗箱；１５ｘ１０ｘ２０ｃｍ）と上面開放の白色のアクリル箱（明箱；１５×２０×２０ｃｍ）を黒色のアクリルのトンネル（１０×７×４．５ｃｍ）で連結し、マウスが暗箱と明箱を自由に往来することが可能な明暗箱を用いた。但し、この試験装置において、行動観察のために明箱の前面（２０×２０ｃｍ）および背面（２０×２０ｃｍ）には透明なアクリルを用いた。明箱床面の照度が１５０Ｌｕｘになるように照明を設定した後、５週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバーより購入）を暗箱に導入して試験を開始した。この試験において、被検化合物は５％ジメチルスルホキシド、５％ＣｒｅｍｏｐｏｒＥＬ、９０％生理食塩水に懸濁し、試験開始の１時間前に試験動物へ経口投与した。

（２）抗不安作用活性の算出：
試験開始から５分間のマウスの行動を観察した。マウスの四肢が明箱の床上にある状態を明所滞在として明所滞在時間を測定し、抗不安作用の指標とした。明所滞在時間をｖｅｈｉｃｌｅ投与群より有意に延長させた最小の投与量を求め、最小有効量（ＭＥＤ）とした。なお、ｖｅｈｉｃｌｅ投与群と被験化合物投与群間の統計学的有意性については、同一試験に複数の用量を設定した場合は一元配置分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔｔ型多重比較によって解析し、1用量のみを設定した場合はＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定によって解析した。

＜試験結果＞
実施例化合物１、２、３、４、５、９、１０、１３および１４は、マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価に対し優れた効果を示し、3０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）で統計学的に有意な抗不安作用を示した。

本発明により、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物もしくはその塩を含有する医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物もしくはその塩は、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ医薬として十分な薬理活性、安全性、体内動態を有する。

本発明の医薬組成物は、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症等の治療・予防剤として有用である。

Claims

下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩。

［式中、
Ｒ^１は式−Ａ^１１−Ａ^１２を意味し；
Ｒ^２はテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を意味し；
Ａ^１１は単結合、メチレン基または１，２−エチレン基を意味し；
Ａ^１２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはメチル基を有するＣ３−６シクロアルキル基を意味し；
Ｒ^３はメトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ^４はメトキシ基または塩素原子を意味する。］
Ｒ^２が、テトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル基または（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩。
Ｒ^１がｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、２−（シクロプロピル）エチル基または（２−メチルシクロプロピル）メチル基である請求項１または２記載の化合物もしくはその塩。
請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有してなる、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤。