KR101601994B1 - 3-페닐피라졸로[5,1-ｂ]티아졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I로 표시되는 화합물 혹은 그의 염은 우수한 CRF 수용체 길항 작용을 가지며, 또한, 의약으로서, 충분한 약리 활성, 안전성, 체내 동태를 갖는다.
Figure 112010057474967-pct00077

상기 식에서 R1은 화학식 -A11-A12를 의미하고; R2는 테트라히드로푸릴메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기 또는 테트라히드로피라닐기를 의미하며; A11은 단일 결합, 메틸렌기 또는 1,2-에틸렌기를 의미하고; A12는 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기 또는 메틸기를 갖는 C3-6 시클로알킬기를 의미하며; R3은 메톡시기, 시아노기, 시클로부틸옥시메틸기, 메톡시메틸기 또는 에톡시메틸기를 의미하고; R4는 메톡시기 또는 염소 원자를 의미한다.

Description

3-페닐피라졸로[5,1-ｂ]티아졸 화합물{3-PHENYLPYRAZOLO[5,1-b]THIAZOLE COMPOUND}
본 발명은 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(Corticotropin-releasing factor; 이하, 「CRF」라 약칭함) 수용체 길항 활성을 갖는 신규 화합물, 그의 염 및 그 의약 용도에 관한 것이다.
CRF는 41개의 아미노산으로 이루어진 신경 펩티드로서, CRF는 시상하부에 있어서 생성·분비되며, 스트레스에 의한 부신피질 자극 호르몬(ACTH)의 방출을 촉진시키는 것 이외에 CRF는 뇌 내에서 신경전달물질 혹은 신경조절물질로서 작용하고, 스트레스에 대한 전기 생리적, 자율신경 및 행동 등을 통합하고 있다.
CRF 수용체에는 CRF1 수용체와 CRF2 수용체의 2개의 서브타입이 존재하고, CRF1 수용체는 대뇌피질, 소뇌, 후구(嗅球), 하수체, 편도핵 등에 많이 분포하는 것이 보고되어 있다.
또한, CRF 수용체 길항 작용을 갖는 대부분의 저분자 화합물에 있어서, 우울, 불안증, 스트레스성 질환, 기타 여러 가지 질환의 치료제가 될 수 있는 것이 개시되어 있다(비특허문헌 1 참조).
CRF 수용체 길항 작용을 갖는 화합물로서, 2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐기를 갖는 화합물 등이 개시되어 있지만(특허문헌 1 참조), 본원 발명인 피라졸로[5,1-b]티아졸 골격을 갖는 화합물은 전혀 개시도 시사도 되어 있지 않다.
피라졸로[5,1-b]티아졸 골격을 갖는 화합물로서는, 이하의 화합물이 개시되어 있지만, 그 용도는 비색측정이다(특허문헌 2 실시예 16 참조).
화학식 1
Figure 112010057474967-pct00001
[특허문헌 1] 미국 특허 출원 공개 제2004/0224974호 [특허문헌 2] 미국 특허 제5234818호 명세서
[비특허문헌 1] Drugs of the Future, 24:1089-1098(1999)
우수한 CRF 수용체 길항 작용을 갖는 3-페닐피라졸로[5,1-b]티아졸 화합물은 전혀 알려져 있지 않다. 또한, CRF 수용체 길항 작용을 갖는 화합물은 보고되어 있지만, 우수한 CRF 수용체 길항 작용을 가지며, 또한, 의약으로서, 충분한 약리활성, 안전성, 체내동태 등을 갖는다고 하는 점에서 반드시 충분하다고 할 수 없었다.
이상의 현상을 감안하여 본 발명자들은 예의 검토 결과, 우수한 CRF 수용체 길항 물질로서 충분한 약리 활성, 안전성, 체내 동태를 가지며, 우울병, 불안증, 과민성 장증후군 등의 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용한 신규 화합물을 발견하였다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
<1> 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 혹은 그의 염:
Figure 112010057474967-pct00002
상기 식에서,
R1은 화학식 -A11-A12를 의미하고;
R2는 테트라히드로푸릴메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기 또는 테트라히드로피라닐기를 의미하며;
A11은 단일 결합, 메틸렌기 또는 1,2-에틸렌기를 의미하고;
A12는 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기 또는 메틸기를 갖는 C3-6 시클로알킬기를 의미하며;
R3은 메톡시기, 시아노기, 시클로부틸옥시메틸기, 메톡시메틸기 또는 에톡시메틸기를 의미하고;
R4는 메톡시기 또는 염소 원자를 의미한다.
<2> R2가, 테트라히드로피란-4-일기, 테트라히드로피란-3-일기, (테트라히드로피란-4-일)메틸기 또는 (테트라히드로푸란-3-일)메틸기인 상기 <1>에 기재한 화합물 혹은 그의 염.
<3> R1이 n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 2-(시클로프로필)에틸기 또는 (2-메틸시클로프로필)메틸기인 상기 <1> 또는 <2>에 기재한 화합물 혹은 그의 염.
<4> 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재한 화합물 혹은 그의 염을 유효성분으로 하는 의약 조성물.
<5> CRF1 수용체 길항 물질인 상기 <4>에 기재한 의약 조성물.
<6> 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재한 화합물 혹은 그의 염을 함유하여 이루어지는 CRF1 수용체 길항 물질에 유효한 질환의 치료제 또는 예방제.
<7> 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재한 화합물 혹은 그의 염을 함유하여 이루어지는 우울병, 억울 증상, 불안증, 과민성 장증후군, 수면장애, 불면증, 알코올 의존증, 알코올 금단증상, 약물 의존증, 약물 금단증상, 스트레스에 따른 위장 기능 이상, 신경성 식욕부진증, 섭식 장애, 수술후 장폐색, 허혈성 신경장애, 뇌졸중, 흥분 독성 신경장애, 경련, 간질, 고혈압, 통합 실조증, 쌍극성 장애 혹은 인지증의 치료제 또는 예방제.
<8> 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재한 화합물 혹은 그의 염을 함유하여 이루어지는 우울병, 억울 증상, 불안증 혹은 과민성 장증후군의 치료제 또는 예방제.
<9> 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재한 화합물 혹은 그의 염을 환자에게 투여하여 이루어지는 우울병, 억울 증상, 불안증, 과민성 장증후군, 수면장애, 불면증, 알코올 의존증, 알코올 금단증상, 약물 의존증, 약물 금단증상, 스트레스에 따른 위장 기능 이상, 신경성 식욕부진증, 섭식 장애, 수술후 장폐색, 허혈성 신경장애, 뇌졸중, 흥분 독성 신경장애, 경련, 간질, 고혈압, 통합 실조증, 쌍극성 장애 혹은 인지증을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
<10> 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재한 화합물 혹은 그의 염을 환자에게 투여하여 이루어지는 우울병, 억울 증상, 불안증 혹은 과민성 장증후군을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
<11> 우울병, 억울 증상, 불안증, 과민성 장증후군, 수면장애, 불면증, 알코올 의존증, 알코올 금단증상, 약물 의존증, 약물 금단증상, 스트레스에 따른 위장 기능 이상, 신경성 식욕부진증, 섭식 장애, 수술후 장폐색, 허혈성 신경장애, 뇌졸중, 흥분 독성 신경장애, 경련, 간질, 고혈압, 통합 실조증, 쌍극성 장애 혹은 인지증을 치료 또는 예방하기 위한 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재한 화합물 혹은 그의 염.
<12> 우울병, 억울 증상, 불안증 혹은 과민성 장증후군을 치료 또는 예방하기 위한 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재한 화합물 혹은 그의 염.
<13> 우울병, 억울 증상, 불안증, 과민성 장증후군, 수면장애, 불면증, 알코올 의존증, 알코올 금단증상, 약물 의존증, 약물 금단증상, 스트레스에 따른 위장 기능 이상, 신경성 식욕부진증, 섭식 장애, 수술후 장폐색, 허혈성 신경장애, 뇌졸중, 흥분 독성 신경장애, 경련, 간질, 고혈압, 통합실조증, 쌍극성 장애 혹은 인지증의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재한 화합물 혹은 그의 염의 용도.
<14> 우울병, 억울 증상, 불안증 혹은 과민성 장증후군의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재한 화합물 혹은 그의 염의 용도.
<15-1> N-부틸-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-2> N-부틸-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-3> N-(2-시클로프로필에틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-4> N-(시클로부틸메틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-5> N-(시클로프로필메틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-6> 3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-7> N-(시클로부틸메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-8> 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-펜틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-9> N-(시클로프로필메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-10> 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-11> N-(시클로프로필메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-12> 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-[(2-메틸시클로프로필)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-13> 3-[2-클로로-6-메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-14> 4-{7-[(시클로프로필메틸)(테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-3-일}-3,5-디메톡시벤조니트릴 혹은 그의 염.
<15-15> 4-{7-[(시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-3-일}-3,5-디메톡시벤조니트릴 혹은 그의 염.
<15-16> N-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
<15-17> 3-{4-[(시클로부틸록시)메틸]-2,6-디메톡시페닐}-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 혹은 그의 염.
CRF 수용체 길항 물질은 여러 가지 질환에 유효하다는 이하의 보고가 이루어져 있다.
(1) 우울병, 억울 증상, 불안증
CRF1 수용체 길항 물질인 R121919가, 우울병, 우울증상, 불안증상 등의 개선에 유효하다(Journal of Psychiatric Research, 34:171-181(2000)).
CRF1 수용체 길항 물질인 R121919가, 래트에 있어서 항불안 작용을 나타낸다(European Journal of Neuroscience, 13: 373-380(2001)).
CRF1 수용체 길항 물질인 CP-154526이, 래트에 있어서 항우울, 항불안 작용을 나타낸다(European Journal of Pharmacology, 492:195-201(2004)).
(2) 과민성 장증후군(IBS)
CRF1 수용체 길항 물질인 α-helical CRF(9-41)가, IBS 환자의 장의 운동 항진을 억제하여 복통이나 불안을 감소시킨다(Gut2004; 53:958-964).
(3) 수면장애, 불면증
CRF1 수용체 길항 물질인 R121919가, 특히 고도의 불안증 래트에 있어서의 스트레스성 수면장애를 억제한다(Journal of Psychiatric Research, 36:197-208(2002)).
(4) 알코올 의존증, 알코올 금단증상, 약물 의존증, 약물 금단증상
CRF1 수용체 길항 물질인 CP-154526이, 래트에게 있어서의 스트레스에 의해 야기된 알코올을 구하는 행동의 재발을 억제한다(Psychopharmacology, 150: 317-324(2000)).
CRF1 수용체 길항 물질인 α-helical CRF(9-41)는, 에탄올 금단에 의한 래트의 불안 행동을 억제한다(Brain Research, 605: 25-32(1993)).
CRF1 수용체 길항 물질인 CP-154526은 래트에게 있어서의 스트레스에 의해 야기된 약물(헤로인, 코카인)을 구하는 행동의 재발을 억제한다(Psychophamacology, 137:184-190(1998)).
CRF1 수용체 길항 물질인 CP-154526을 전처치함으로써, 날트렉손 유도에 의한 모르핀의 금단증상을 억제한다(Journal of Neurochemistry, 74:199-208(2000)).
(5) 스트레스에 따른 위장 기능 이상
CRF1 수용체 길항 물질인 NBI-27914는 수분 회피 스트레스에 의한 래트 배변을 억제한다(Brain Research, 893:29-35(2001)).
(6) 신경성 식욕부진증, 섭식 장애
CRF1 수용체 길항 물질인 α-helical CRF(9-41)나 CRA1000이, 스트레스에 의한 섭식 저하를 억제한다(Brain Research, 823:221-225(1999)).
(7) 수술후 장폐색
CRF1 수용체 길항 물질인 CP-154526은 술후의 위 배출 지연을 회복시킨다(Gastroenterology, 125:654-659(2003)).
(8) 인지증, 알츠하이머형 노년성 인지증, 다발 경색성 인지증, 노년기의 인지증
CRF1 수용체 길항 물질인 CP-154526은 급성 스트레스 후의 학습장애를 억제한다(Behavioural Brain Research, 138:207-213(2003)).
CRF1 수용체 길항 물질인 α-helical CRF(9-41)은 스트레스에 의한 뇌 내 아밀로이드-β 상승을 억제한다(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104:10673-10678(2007)).
CRF1 수용체 길항 물질인 NBI27914는 Tg2576 트랜스제닉 마우스에 있어서 스트레스에 의한 Aβ 상승 및 Aβ 플라크 침착을 억제한다(Journal of Neurochemistry, 108:165-175(2009)).
CRF1 수용체 길항 물질인 Antalarmin은 스트레스에 의한 해마의 타우의 인산화를 억제한다(Journal of Neuroscience, 27(24):6552-6562(2007)).
(9) 허혈성 신경장애, 뇌졸중
CRF1 수용체 길항 물질인 α-helical CRF(9-41)이, 허혈성 및 흥분 독성 뇌장애를 억제한다(Brain Research, 656:405-408(1994)).
(10) 흥분 독성 신경장애
CRF1 수용체 길항 물질인 Asressin이, 카인산에 의해 유도되는 흥분 독성 신경장애를 억제한다(Brain Research, 744:166-170(1997)).
(11) 경련, 간질
CRF1 수용체 길항 물질인 NBI27914는 근연계(近緣系) 발작(CRF 투여에 의해 유발되는 경련, 간질)을 억제한다(Brain Research, 770:89-95(1997)).
(12) 고혈압
CRF1 수용체 길항 물질인 Antalarmin은 CRF의 뇌실내 투여에 의해 유도되는 고혈압을 억제한다(Brain Research, 881:204-207(2000)).
본 발명에 관한 화합물 혹은 그의 염은 하기에 기재한 약리 시험예에 있어서의 활성 데이터로써 나타내고 있는 바와 같이, 우수한 CRF 수용체 길항 작용을 갖는다. 따라서, 상기한 CRF 수용체 길항 작용과 각 질환의 치료, 예방에의 효과와의 관련성을 나타낸 상기 각 문헌에서, 본 발명에 관한 화합물 혹은 그의 염은, CRF 및/또는 CRF 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하며, 특히, 우울병, 억울 증상, 불안증, 과민성 장증후군, 수면장애, 불면증, 알코올 의존증, 알코올 금단증상, 약물 의존증, 약물 금단증상, 스트레스에 따른 위장 기능 이상, 신경성 식욕부진증, 섭식장애, 수술후 장폐색, 허혈성 신경장애, 뇌졸중, 흥분 독성 신경장애, 경련, 간질, 고혈압, 통합 실조증, 쌍극성 장애 혹은 인지증 등의 치료·예방제로서 유용하다.
이하, 본 발명의 내용에 대해서 상세히 설명한다.
본 명세서 내에서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하 이성체, 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하고, 편의상의 식의 기재에 한정되는 것이 아니라, 어느 한쪽의 이성체라도, 각 이성체를 임의의 비율로 포함하는 혼합물이라도 좋다. 따라서, 예컨대, 본 발명의 화합물에는 광학 활성체 및 라세미체가 존재하는 경우가 있을 수 있지만, 본 발명에 있어서는 어느 하나에 한정되지 않고, 라세미체라도, 각 광학 활성체 중 어느 하나라도, 각 광학 활성체를 임의의 비율로 포함하는 혼합물이라도 좋다.
또한, 결정 다형이 존재하는 경우도 있지만 마찬가지로 어느 것에도 한정되지 않고, 어느 하나의 결정 다형의 단일물이어도 혼합물이어도 좋고, 또한, 본 발명에는 비정질체도 포함되며, 그리고, 본 발명에 따른 화합물에는 무수물과 용매화물(특히 수화물)이 포함된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물(I)이 생체 내에서 대사[산화, 환원, 가수분해, 포합(抱合) 등]되어 생기는, 소위 대사물도 본 발명에 포함된다. 게다가, 생체 내에서 대사(산화, 환원, 가수분해, 포합 등)를 받아 본 발명의 화합물(I)을 생성하는 화합물(소위 프로드러그)도 본 발명에 포함된다.
이하에, 본 명세서에 있어서 기재하는 용어, 기호 등의 의의를 설명하고, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서의 「C1-6 알킬기」란, 탄소수 1∼6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기를 의미하고, 구체예로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 1-프로필기(n-프로필기), 2-프로필기(i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기(i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기(tert-부틸기), 1-부틸기(n-부틸기), 2-부틸기(s-부틸기), 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「C3-6 시클로알킬기」란, 탄소수가 3∼6개인 단고리인 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체예로서는, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「메틸기를 갖는 C3-6 시클로알킬기」란, 구체예로서는, 예컨대 2-메틸시클로부틸기, 3-메틸시클로부틸기 또는 2-메틸시클로프로필기 등을 들 수 있고, 적합하게는, 2-메틸시클로프로필기이다.
본 명세서에 있어서의 「테트라히드로피라닐기」란, 구체예로서는, 예컨대 테트라히드로피란-4-일기, 테트라히드로피란-3-일기를 들 수 있지만, 적합하게는 테트라히드로피란-4-일기이다.
본 명세서에 있어서의 「테트라히드로피라닐메틸기」란, 구체예로서는, 예컨대(테트라히드로피란-4-일)메틸기, (테트라히드로피란-3-일)메틸기, (테트라히드로피란-2-일)메틸기를 들 수 있지만, 적합하게는 (테트라히드로피란-4-일)메틸기이다.
본 명세서에 있어서의 「테트라히드로푸릴메틸기」란, 구체예로서는, 예컨대(테트라히드로푸란-3-일)메틸기, (테트라히드로푸란-2-일)메틸기를 들 수 있지만, 적합하게는 (테트라히드로푸란-3-일)메틸기이다.
본 명세서에 있어서의 「불안증」이란, 협의의 불안증뿐만 아니라, 전반성 불안장애, 패닉장애, 공포증, 강박성장애, 심적 외상 후 스트레스 장애 등, 불안증의 하위 개념에 해당하는 질환 및 불안증에 관련성이 높은 질환도 의미한다.
본 명세서에 있어서의 「인지증」이란, 협의의 인지증뿐만 아니라, 알츠하이머형 노년성 인지증, 다발 경색성 인지증, 노년기의 인지증 등, 인지증의 하위 개념에 해당하는 질환 및 인지증에 관련성이 높은 질환도 의미한다.
본 명세서에 있어서의 「염」이란, 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 약리학적으로 허용되는 염이며, 구체적으로는 예컨대, 무기산염, 유기산염 또는 산성 아미노산염 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「염」이란, 특별히 한정하는 기재가 없는 한, 적절한 비로 염을 형성하기만 하면, 형성된 염에 있어서, 이 화합물 1분자에 대한 산의 분자수는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 이 화합물 1분자에 대하여 산은 약 0.1∼약 5분자이고, 보다 바람직하게는 이 화합물 1분자에 대하여 산은 약 0.5∼약 2분자이며, 더욱 바람직하게는, 이 화합물 1분자에 대하여 산은 약 0.5, 약 1, 또는 약 2분자이다.
무기산염의 바람직한 예로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 들 수 있고, 유기산염의 바람직한 예로서는, 예컨대 아세트산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 유산염, 스테아르산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등을 들 수 있다.
산성 아미노산염의 바람직한 예로서는, 예컨대 아스파라긴산염, 글루타민산염 등을 들 수 있다.
(일반 제조법)
이하에 본원 발명에 따른 화합물의 일반 제조법을 나타내지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명 화합물의 일반 제조법에 있어서의 각 원료 화합물·각종 시약은 염 혹은 용매화물(특히 수화물)을 형성하고 있어도 좋다.
본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 1
Figure 112010057474967-pct00003
상기 식에서 Ar은 상기 화합물 (I)에 있어서의, 화학식
Figure 112010057474967-pct00004
로 표시되는 기 등에 대응한다.
Ra 및 하기 화학식으로 표시되는 기는, 각각 독립적으로 상기 R1 또는 R2 등에 대응한다.
X1은 B(OH)2 등을 의미한다.
X2는 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 이탈기를 의미한다.
Boc란, tert-부톡시카르보닐기를 의미한다.
공정 1A
본 공정은, 용매 중, 화합물(1A-1)과 화합물(1A-2)을, 염기 및 팔라듐 촉매 존재 하에서 반응시킴으로써, 화합물(1B-1)을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 국제 공개 제04/037822호 팜플렛(제조 방법 5 중의 공정 5-E, 실시예 47), 후술하는 실시예 2 중의 (2f) 등에 기재된 반응 조건을 참고로 하여 행할 수 있다.
화학식 1A-1로 표시되는 화합물은 실시예 2 중의 (2e) 등에 의해 제조할 수 있다.
화학식 1A-2로 표시되는 화합물로서는, 국제 공개 제04/037822호 팜플렛(제조예 29, 33)이나 후술하는 제조예 1C(3), 2C(6), 실시예 16(b), 17(d) 등에 기재된 반응 조건에 의해 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수 있다. 또한, 화학식 1A-2로 표시되는 화합물로서, 구입 가능한 화합물 또는 구입 가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수도 있다.
본 반응은 질소, 아르곤 등의 불활성 기체의 기류 하 또는 분위기 하에서도 행할 수 있다.
본 반응에 이용하는 용매로서는, 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이며, 또한, 반응을 저해하지 않는 것이면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올, n-부탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-tert-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 헵탄, 헥산 등의 지방 탄화수소계 용매, 1-메틸-2-피롤리디논, 물 또는 이들 혼합 용매 등을 이용할 수 있고, 적합하게는, 물, 알코올계 용매, 방향족 탄화수소계 용매, 에테르계 용매 또는 이들 혼합 용매이며, 보다 적합하게는 에탄올과 톨루엔 혹은 1,2-디메톡시메탄과 물의 혼합 용매이다.
본 공정에 있어서의 상기 염기로서는, 출발원료, 사용하는 용매 등에 따라 상이하며, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화칼륨 등의 무기염기, 이미다졸, 피리딘 등의 환상계 염기 또는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기아민 등을 들 수 있지만, 적합하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이다.
상기 팔라듐 촉매로서는, 출발원료, 사용하는 용매 등에 따라 상이하며, 또한 반응을 저해하지 않는 한, 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II)아세테이트/트리페닐포스핀, 팔라듐(II)아세테이트/2-디시클로헥실포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필비페닐, 염화팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)/트리-tert-부틸포스핀, 디클로로[1,1’-비스(디페닐포스핀)-페로센]팔라듐(0) 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 상이하며, 적합하게는, 0℃∼용매의 환류 온도(반응 용기 중의 내부 온도)이고, 보다 적합하게는, 60℃∼100℃이다.
반응 시간은, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 상이하며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 온도에서 1∼48시간이고, 보다 적합하게는, 1∼6시간이다.
화합물(1A-2)은 화합물(1A-1)에 대하여 1∼5배 몰 당량 이용할 수 있지만, 적합하게는, 1∼3배 몰 당량이다.
상기 염기는, 화합물(1A-1)에 대하여 1∼10배 몰 당량 이용할 수 있지만, 적합하게는 2∼5배 몰 당량이다.
상기 팔라듐 촉매는, 화합물 (1A-1)에 대하여 0.01∼1배 몰 당량 이용할 수 있지만, 적합하게는 0.05∼0.1배 몰 당량이다.
공정 1B
본 공정은, 용매 중, 화합물(1B-1)과 화합물(1B-2)을 염기 존재 하에서 반응시킴으로써 화합물(1C-1)을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 국제 공개 제04/037822호 팜플렛(제조 방법 5 중의 공정 5-A, 제조예 24), 후술하는 실시예 2 중의 (2g) 등에 기재된 반응 조건을 참고로 하여 행할 수 있다.
본 반응은, 질소, 아르곤 등의 불활성 기체의 기류 하 또는 분위기 하에서도 행할 수 있다.
화합물(1B-2)로서는, 후술하는 제조예 1B에 기재된 반응 조건 등에 따라 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수 있다. 화합물(1B-2)로서, 구입 가능한 화합물 또는 구입 가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수도 있다.
본 반응에 이용하는 용매로서는, 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이며, 또한, 반응을 저해하지 않는 것이면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-tert-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 헵탄, 헥산 등의 지방 탄화수소계 용매, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용할 수 있고, 적합하게는, N,N-디메틸포름아미드 혹은 디메틸술폭시드이다.
본 공정에 있어서의 염기로서는, 출발원료, 사용하는 용매 등에 따라 상이하며, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기, 칼륨-tert-부톡시드, 부틸리튬, 메틸리튬, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 칼륨비스트리메틸실릴아미드 등의 유기 금속계 염기, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 히드라이드계 염기, 이미다졸, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 환상계 염기 또는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기아민 등을 들 수 있지만, 적합하게는 수소화나트륨 혹은 수산화나트륨 등이다.
반응 온도는, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 상이하며, 적합하게는, 0℃∼80℃(반응 용기 중의 내부 온도)이다.
반응 시간은, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 상이하며, 시약을 첨가한 후, 상기 반응 온도에서 1∼8시간 교반한 것이 적합하다.
화합물(1B-2)은 화합물(1 B-1)에 대하여 1∼5배몰의 양을 이용할 수 있다.
염기는 화합물(1B-1)에 대하여 1∼5배 몰 당량 이용할 수 있고, 적합하게는, 1.5배 몰 당량이다.
공정 1C
본 공정은 화합물(1C-1)을 산 처리함으로써 화합물(1D-1)을 제조하는 공정이다.
본 공정은 국제 공개 제04/037822호 팜플렛(제조 방법 5 중의 공정 5-B, 제조예 24), 후술하는 실시예 2 중의 (2g) 등에 기재된 반응 조건을 참고로 하여 행할 수 있다.
본 공정은, 용매 비존재 하, 또는 용매 존재 하에서도 실시할 수 있지만, 용매를 사용하는 경우, 본 반응에 이용하는 용매로서는, 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이며, 또한, 반응을 저해하지 않는 것이면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-tert-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 헵탄, 헥산 등의 지방 탄화수소계 용매, 아세트산에틸, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 아세토니트릴 또는 이들 혼합 용매 등을 이용할 수 있고, 적합하게는, 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서의 상기 산이란, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 의미하지만, 적합하게는, 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 상이하며, 적합하게는, 0℃∼40℃(반응 용기 중의 내부 온도)이다.
반응 시간은, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 상이하며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 반응 온도에서 1∼8시간 교반하는 것이 적합하다.
상기 산은 화합물(1C-1)에 대하여 1몰 이상의 양을 이용할 수 있고, 반응 용매로서, 대과잉의 산을 이용할 수 있다.
공정 1B 및 공정 1C는, 하기에 기재한 실시예 2 중의 (2g)와 마찬가지로, 각 공정에 있어서 특별히 정제하지 않고, 반응액의 간단한 처리, 용매의 증류 제거의 조작만으로 다음 공정의 원료로서 사용할 수도 있다.
공정 1D
본 공정은, 용매 중, 화합물(1D-1)과 화합물(1D-2)을, 환원제 존재 하, 산 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시킴으로써 화합물(1E-1)을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 국제 공개 제04/037822호 팜플렛(제조 방법 5 중의 공정 5-C, 제조예 24), 실시예 2 중의 (2g) 등에 기재된 반응 조건을 참고로 하여 행할 수 있다.
본 반응은, 질소, 아르곤 등의 불활성 기체의 기류 하 또는 분위기 하에서도 행할 수 있다.
화합물(1D-2)로서는, 상기에 정의한 바와 같이, 알데히드 화합물이나 케톤 화합물을 들 수 있지만, 후술하는 제조예 1A 등에 기재된 반응 조건에 따라 제조할 수 있는 화합물, 구입 가능한 화합물 또는 구입 가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수 있다.
본 반응에 이용하는 용매로서는, 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이며, 또한, 반응을 저해하지 않는 것이면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-tert-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산 등을 들 수 있고, 이들은 단독 혹은 혼합 용매로서 이용하는 것이 가능하다.
환원제는, 카르보닐 화합물과 아민 화합물의 환원적 아미노화 반응에 통상 이용되고 있는 환원제를 이용할 수 있고, 본 반응은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 α 피콜린보란, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다.
본 공정에서 이용하는 산으로서는, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 상이하며, 적합하게는, 0℃∼용매의 환류 온도(반응 용기 중의 내부 온도)이며, 보다 적합하게는, 실온이다.
반응 시간은, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 상이하며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 온도에서 1∼48시간이고, 보다 적합하게는, 1∼6시간이다.
환원제는, 화합물(1D-1)에 대하여, 0.5∼3배 몰 당량 이용할 수 있고, 적합하게는 1∼2배 몰 당량인 화합물(1D-2)은, 화합물(1D-1)에 대하여 1∼5배 몰 당량 이용할 수 있으며, 적합하게는 1∼2배 몰 당량이다.
제조 방법 2
Figure 112010057474967-pct00006
상기 식에서 Ar,
Figure 112010057474967-pct00007
로 표시되는 기, Boc는 상기와 동일하다.
Rd-CH2-로 표시되는 기는 상기 R1 또는 R2 등에 대응한다.
공정 2A
본 공정은, 화합물(1B-1)을 산 처리함으로써, 화합물(2B-1)을 제조하는 공정이다.
본 공정의 반응 조건으로서는, 상기 제조 방법 1, 공정 1C에 기재된 반응 조건이나, 후술하는 실시예 12 중의 (12a) 등에 기재된 반응 조건을 참고로 하여 행할 수 있다.
본 반응에 이용하는 용매로서는, 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이며, 또한, 반응을 저해하지 않는 것이면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 아세트산에틸, 물 또는 이들 혼합 용매 등을 이용할 수 있다.
본 공정에 있어서의 상기 산은, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 의미하지만, 적합하게는, 염산의 아세트산에틸 용액 또는 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 상이하며, 적합하게는, 0℃∼40℃이다.
반응 시간은, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 상이하며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 온도에서 1∼48시간이며, 보다 적합하게는, 1∼6시간이다.
상기 산은, 화합물(1B-1)에 대하여 1몰 이상의 양을 이용할 수 있고, 반응 용매로서, 대과잉의 산을 이용할 수도 있다.
공정 2B
본 공정은, 용매 중, 화합물(2B-1)과 화합물(2B-2)을 축합제 존재 하에서 반응시킴으로써, 화합물(2C-1)을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 후술하는 실시예 12 중의 (12b) 등에 기재된 반응 조건을 참고로 하여 행할 수 있다.
화학식 2B-2로 표시되는 화합물로서는, 구입 가능한 화합물 또는 구입 가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수도 있다.
본 반응은, 질소, 아르곤 등의 불활성 기체의 기류 하 또는 분위기 하에서도 행할 수 있다.
본 반응에 이용하는 용매로서는, 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이며, 또한, 반응을 저해하지 않는 것이면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-tert-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용할 수 있다.
본 공정에 있어서의 상기 축합제로서는, 출발원료, 사용하는 용매 등에 따라 상이하며, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 수용성 카르보디이미드(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염), 1-히드록시벤조트리아졸 또는 이들의 조합 등이다.
반응 온도는, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 상이하며, 적합하게는, 0℃∼40℃이다.
반응 시간은, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 상이하며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 온도에서 1∼48시간이다.
화합물(2B-2)은, 화합물(2B-1)에 대하여 1∼5배 몰 당량 이용할 수 있지만, 적합하게는, 1∼1.5배 몰 당량이다.
상기 축합제는, 화합물(2B-1)에 대하여 1∼10배 몰 당량 이용할 수 있다.
공정 2C
본 공정은, 용매 중, 화합물(2C-1)을, 환원제 존재 하에서 환원시킴으로써, 화합물(2D-1)을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 후술하는 실시예 12 중의 (12c) 등에 기재된 반응 조건을 참고로 하여 행할 수 있다.
본 반응은, 질소, 아르곤 등의 불활성 기체의 기류 하 또는 분위기 하에서도 행할 수 있다.
본 반응에 이용하는 용매로서는, 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이며, 또한, 반응을 저해하지 않는 것이면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-tert-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매이고, 보다 적합하게는 테트라히드로푸란이다.
본 공정에 있어서의 상기 환원제로서는, 출발원료, 사용하는 용매 등에 따라 상이하며, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 보란, 보란의 테트라히드로푸란 용액 등이다.
반응 온도는, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 상이하며, 적합하게는, 0℃∼용매의 환류 온도(반응 용기 중의 내부 온도)이다.
반응 시간은, 통상, 출발원료, 용매, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 상이하며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 온도에서 1∼24시간이다.
상기 환원제는, 화합물(2C-1)에 대하여 1∼10배 몰 당량 이용할 수 있지만, 적합하게는 2∼5배 몰 당량이다.
공정 2C는, 하기에 기재한 실시예 12 중의 (12c)와 마찬가지로, 각 공정에서 특별히 정제하지 않고, 반응액의 간단한 처리, 용매의 증류 제거의 조작만으로 다음 공정의 원료로서 사용할 수도 있다.
공정 2D
본 공정은, 화합물(2D-1)과 화합물(1D-2)을 반응시킴으로써, 화합물(2E-1)을 얻는 공정이다.
본 공정의 반응 조건으로서는, 제조 방법 1, 공정 1D와 동일한 조건, 사용 방법을 적용할 수 있다.
상기 각 방법에 있어서, 각 공정의 반응 종료 후, 각 공정의 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취할 수 있다.
[반응 처리 방법]
예컨대, 반응 혼합물 전체가 액체인 경우, 반응 혼합물을 소망에 의해 실온으로 복귀시키거나 빙냉시켜 적절하게 산, 알칼리, 산화제 또는 환원제를 중화하고, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화하지 않고 또한 목적 화합물과 반응하지 않는 유기 용매를 첨가한다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 정치시켜 분리하는 2층 중 목적 화합물을 포함하는 층을 분취한다. 다음에, 얻어진 층과 혼화하지 않고, 목적 화합물과 반응하지 않는 용매를 첨가하여 목적 화합물을 포함하는 층을 세정하고, 그 층을 분리한다. 그 층이 유기층인 경우, 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 등의 건조제를 이용하여 건조시키고, 용매를 증류 제거함으로써, 목적 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 그 층이 수층인 경우, 전기적으로 탈염한 후, 동결 건조시킴으로써, 목적 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 반응 혼합물 전체가 액체이고, 또한, 가능한 경우에는, 상압 또는 감압 하에서 목적 화합물 이외의 것(예컨대, 용매, 시약 등)을 증류 제거만을 함으로써, 목적 화합물을 채취할 수 있다.
또한, 목적 화합물만이 고체로서 석출되고 있는 경우, 또는, 상기 반응 혼합물 전체가 액체인 경우로서, 채취 과정에서 목적 화합물만이 고체로서 석출된 경우, 우선, 여과법에 의해 목적 화합물을 여과하여 취하고, 여과하여 취한 목적 화합물을 적당한 유기 또는 무기 용매로 세정하며, 적절하게 건조시켜 목적 화합물을 얻을 수 있다.
게다가, 시약 또는 촉매만이 고체로서 존재하거나 또는 상기 반응 혼합물의 처리 조작으로 시약 또는 촉매만이 고체로서 석출된 경우이며, 또한, 목적 화합물이 용액에 용해하고 있는 경우, 우선, 여과법에 의해 시약 또는 촉매를 여과 제거하고, 여과 제거한 시약 또는 촉매를 적당한 유기 또는 무기 용매로 세정하며, 얻어지는 세정액을 모액(母液)과 혼합하고, 얻어지는 혼합액을 상기 반응 혼합물 전체가 액체인 경우와 마찬가지로 처리함으로써, 목적 화합물을 채취할 수 있다.
특히, 반응 혼합물에 포함되는 목적 화합물 이외의 것이 다음 공정의 반응을 저해하지 않는 경우, 특히 목적 화합물을 단리하지 않고, 반응 혼합물의 상태로 다음 공정에 사용할 수도 있다.
[정제 방법]
상기 방법으로 채취한 목적 화합물의 순도를 향상시키기 위해서, 적절하게, 재결정법, 각종 크로마토그래피법, 증류법을 실시할 수 있다.
채취한 목적 화합물이 고체인 경우, 통상, 재결정법에 의해 목적 화합물의 순도를 향상시킬 수 있다. 재결정법에 있어서는, 목적 화합물과 반응하지 않는 단일 용매 또는 복수의 혼합 용매를 이용할 수 있다. 구체적으로는, 우선 목적 화합물을, 목적 화합물과 반응하지 않는 단일 또는 복수의 용매에, 실온 또는 가열 하에 용해한다. 얻어지는 혼합액을 얼음물 등으로 냉각시키거나 또는 실온에서 방치함으로써, 그 혼합액으로부터 목적 화합물을 정출(晶出)시킬 수 있다.
채취한 목적 화합물이 고체 또는 액체인 경우, 각종 크로마토그래피법에 의해 목적 화합물의 순도를 향상시킬 수 있다. 일반적으로는, 멜크사에서 제조한 실리카겔 60(70-230 mesh 또는 340-400 mesh) 또는 후지 실리시아카가꾸 가부시키가이샤에서 제조한 BW-300(300 mesh)과 같은 약산성 실리카겔류를 이용할 수 있다. 목적 화합물이 염기성을 갖는 경우 등은, 후지 실리시아카가꾸 가부시키가이샤에서 제조한 프로필아민코팅 실리카겔(200-350 mesh) 등을 이용할 수도 있다. 또한, 목적 화합물이 쌍극성을 갖는 경우 또는 메탄올 등의 고극성 용매에 의한 용출이 필요한 경우 등은, 나가라사이언스 가부시키가이샤에서 제조한 NAM-200H 또는 NAM-300H를 이용할 수도 있다. 이들 실리카겔을 이용하여 목적 화합물과 반응하지 않는 단일 또는 복수의 용매로 목적 화합물을 용출시키고, 용매를 증류 제거함으로써, 순도가 향상된 목적 화합물을 얻을 수 있다.
채취한 목적 화합물이 액체인 경우, 증류법에 의해서도 목적 화합물의 순도를 향상시킬 수 있다. 목적 화합물에 의해 적절하게 온도, 감압도를 조정하여 증류법과 같은 통상적인 방법에 의해 목적 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우, 상기한 화합물이 형성되어도 좋은 염의 상태로 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
또한 반대로, 본 발명에 따른 화합물이 염으로서 얻어지는 경우, 통상적인 방법에 따라 상기한 화합물의 프리체로 변환할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물에 대해서 얻어지는 여러 가지 이성체(예컨대 기하 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등)는 통상의 분리 수단, 예컨대, 재결정, 다이아스테레오머염법, 효소 분할법, 여러 가지 크로마토그래피(예컨대 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)를 이용함으로써 정제하여 단리할 수 있다.
[제제]
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상, 본 발명의 화합물과 적당한 첨가제를 혼화하고, 제제화한 것을 사용한다. 단, 상기는, 본 발명의 화합물을 원체의 상태로 의약으로서 사용하는 것을 부정하는 것은 아니다.
상기 첨가제로서는, 일반적으로 의약에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수촉진제 등을 들 수 있고, 소망에 따라, 이들을 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.
상기 부형제로서는, 예컨대 젖당, 백당, 포도당, 콘스타치, 만니톨, 소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 경질 무수규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.
상기 결합제로서는, 예컨대 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카릅고시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.
상기 활택제로서는, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카 등을 들 수 있다.
상기 붕괴제로서는, 예컨대 결정 셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.
상기 착색제로서는, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 카르민, 카라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 들 수 있다.
상기 교미교취제로서는, 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말 등을 들 수 있다.
상기 유화제 또는 계면활성제로서는, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아르산글리세린, 자당 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.
상기 용해보조제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 안식향산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드 등을 들 수 있다.
상기 현탁화제로서는, 상기 계면활성제 이외에 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자를 들 수 있다.
상기 등장화제로서는, 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있고,
상기 완충제로서는, 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있다.
상기 방부제로서는, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다.
상기 항산화제로서는, 아황산염, 아스코르빈산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.
상기 안정화제로서는, 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.
상기 흡수촉진제로서는, 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.
또한, 상기 제제로서는, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제와 같은 경구제; 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제와 같은 외용제 또는 주사제를 들 수 있다.
상기 경구제는, 상기 첨가제를 적절하게 조합하여 제제화한다. 또한, 필요에 따라 이들 표면을 코팅하여도 좋다.
상기 외용제는, 상기 첨가제 중, 특히 부형제, 결합제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.
상기 주사제는, 상기 첨가제 중, 특히 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.
본 발명에 따른 의약의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태·염의 종류, 약제에 대한 감수성차, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 상이하지만, 통상, 성인의 경우는 1일당 경구 투여로 30 ㎍∼10 g(적합하게는 0.1 ㎎∼1 g), 외용제의 경우에는, 30 ㎍∼20 g(적합하게는 100 ㎍∼10 g), 주사제의 경우에는, 30 ㎍∼1 g(적합하게는 100 ㎍∼1 g)을 각각 1일 1회 투여 또는 수회에 나누어 사용한다.
또한, 상기 경구제 및 주사제에 대해서는, 실제로 투여하는 값을, 또한, 외용제에 대해서는, 실제로 생체에 흡수되는 값을 나타내고 있다.
[실시예]
본 발명의 화합물은, 예컨대, 이하의 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있고, 또한, 이 화합물의 효과는, 이하의 시험예에 기재한 방법에 의해 확인할 수 있다. 단, 이들은 예시적인 것으로서, 본 발명은, 어떠한 경우도 이하의 구체예에 제한되지 않으며, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 좋다.
문헌명 등이 기재되어 있는 화합물은, 그 문헌 등에 따라 제조한 것을 나타낸다.
본 명세서 내에서 이용되고 있는 약호는 하기의 의미를 나타낸다.
1H-NMR: 프로톤 핵자기공명
δ: 화학 시프트
s: 싱글릿(singlet)
d: 더블릿(doublet)
t: 트리플릿(triplet)
q: 쿼텟(quartet)
m: 멀티플릿(multiplet)
dd: 더블 더블릿(double doublet)
br. s: 브로드 싱글릿(broad singlet)
sept: 셉텟(septet)
J: 커플링 정수(coupling constant)
Hz: 헤르츠(Hertz)
M: mol/ℓ
n-: 노르말(normal)
s-: 세컨더리(secondary)
tert-: 터셔리(tertiary)
N: 규정도
CDCl3: 중클로로포름
DMSO-d6: 중디메틸술폭시드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DME: 1,2-디메톡시에탄
THF: 테트라히드로푸란
DMSO: 디메틸술폭시드
NMP: N-메틸피롤리디논
WSCD: 수용성 카르보디이미드(Water-Soluble Carbodiimide), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염[CAS No. 25952-53-8]
4ÅMS: 분자체(Molecular Sieves) 4A(구멍 직경 4Å)
Me: 메틸기
EGTA: 글리콜에테르디아민사아세트산(O,O’-비스(2-아미노에틸)에틸렌 글리콜-N,N,N’,N’-사아세트산)
BSA: 소 혈청 알부민
감압 하란, 진공 펌프, 수류 펌프 등을 이용하여 약 1∼50 mmHg의 감압도의 상태인 것을 나타낸다.
본 실시예 내에 기재되어 있는 「실리카겔 칼럼 크로마토그래피」의 「실리카겔」이란, 특별히 기재가 없는 한, 멜크사에서 제조한 실리카겔 60(70-230 mesh 혹은 340-400 mesh), Biotage사의 FLASH+Cartridge(KP-SIL, 구멍 직경 60Å, 입자 직경 32-63 ㎛) 또는 YAMAZEN사의 Cartridge(Hi-Flash, 구멍 직경 60Å, 입자 직경 40 ㎛)를 의미한다.
본 실시예 내에 기재되어 있는 「(NH)실리카겔 칼럼 크로마토그래피」의 「(NH)실리카겔」이란, 특별히 기재가 없는 한, 후지 실리시아카가꾸 가부시키가이샤에서 제조한 프로필아민 코팅 실리카겔(200-350 mesh) 또는 YAMAZEN사의 Cartridge(Hi-Flash Amino, 구멍 직경 60Å, 입자 직경 40 ㎛)를 의미한다.
「실온」이란, 약 10℃∼35℃의 범위를 말한다. %는 특기하지 않는 한 중량 퍼센트를 나타낸다.
[제조예 1A] 디히드로-2H-피란-3(4H)-온
Figure 112010057474967-pct00008
옥살릴클로라이드(2.28 ㎖, 26.6 mmol)와 디클로로메탄(40 ㎖)의 혼합물에, -78℃ 교반 하에 DMSO(3.78 ㎖, 53.2 mmol)와 디클로로메탄(20 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 -78℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 -78℃로 테트라히드로피란-3-올(Tetrahedron, 60, 10411-10418, 2004에 기재한 방법에 따라 합성)(1.36 g, 13.3 mmol)과 디클로로메탄(20 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 -78℃에서 30분간 교반한 후, 트리에틸아민(11.1 ㎖, 79.8 mmol)을 첨가하여 0℃까지 서서히 승온시키면서 2시간 동안 교반하였다.
혼합물에 포화 식염수와 디에틸에테르를 첨가하여 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표기 화합물(1.62 g, 16.2 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.07-2.14(m, 2H), 2.54(t, J=6.8Hz, 2H), 3.82-3.88(m, 2H), 4.03(s, 2H).
[제조예 1B] 2-시클로프로필에틸메탄술포네이트
Figure 112010057474967-pct00009
2-시클로프로필에탄올(5.35 g, 62.1 mmol)과 디클로로메탄(107 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 교반 하에 메탄술포닐클로라이드(5.29 ㎖, 68.3 mmol), 트리에틸아민(13.1 ㎖, 93.1 mmol)을 순차 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물, 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표기 화합물(10.3 g, 62.7 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.10-0.16(m, 2H), 0.48-0.55(m, 2H), 0.72-0.83(m, 1H), 1.65(q, J=6.8Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 4.29(t, J=6.8Hz, 2H).
[제조예 1C(1)] 4-브로모-3,5-디메톡시벤즈아미드
Figure 112010057474967-pct00010
4-브로모-3,5-디메톡시벤조산(15 g, 57.6 mmol)과 THF(200 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 교반 하에 트리에틸아민(9.63 ㎖, 69.0 mmol), 에틸 클로로포르메이트(5.79 ㎖, 60.6 mmol)를 첨가하여 빙냉 하에서 20분간 교반하였다. 혼합물에 28% 암모니아수를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물(고체)을 디에틸에테르로 세정하고, 여과하여 취함으로써 표기 화합물(11.8 g, 45.4 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.95(s, 6H), 7.00(s, 2H).
[제조예 1C(2)] 4-브로모-3,5-디메톡시벤조니트릴
Figure 112010057474967-pct00011
4-브로모-3,5-디메톡시벤즈아미드(4 g, 15.4 mmol)에 톨루엔(20 ㎖), DMF(5 ㎖), 티오닐클로라이드(3.36 ㎖, 46.1 mmol)를 순차 첨가하여 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온 하에서 혼합물에 얼음물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물(고체)을 디에틸에테르/n-헵탄(1/1)으로 세정하고, 표기 화합물(2.08 g, 8.59 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.93(s, 6H), 6.82(s, 2H).
[제조예 1C(3)] (4-시아노-2,6-디메톡시페닐)붕산
Figure 112010057474967-pct00012
4-브로모-3,5-디메톡시벤조니트릴(2 g, 8.26 mmol)과 THF(60 ㎖)의 혼합물에, -100℃ 교반 하에 n-부틸리튬(1.58M n-헥산 용액: 5.48 ㎖, 8.68 mmol)을 첨가하여 -100℃에서 30분간 더 교반하였다. 혼합물에 트리메틸보레이트(1.84 ㎖, 16.5 mmol)를 첨가하여 -20℃까지 승온시키면서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액, 1N 염산을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물(고체)을 n-헵탄으로 세정하고, 표기 화합물(1.43 g, 6.91 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.96(s, 6H), 6.89(s, 2H), 7.01(s, 2H).
[제조예 2C(1)] 에틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트
Figure 112010057474967-pct00013
4-아미노-3-메톡시벤조산(15 g, 89.7 mmol)과 에탄올(170 ㎖)의 혼합물에 진한 황산(5 ㎖)을 첨가하여 7시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 복귀시켰다. 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표기 화합물(17.8 g, 91.2 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.37(t, J=6.8Hz, 3H), 3.90(s, 3H), 4.32(q, J=6.8Hz, 2H), 6.66(d, J=8.0Hz, C7.45(d, J=1.6Hz, 1H), 7.54(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H).
[제조예 2C(2)] 에틸 4-아미노-3-클로로-5-메톡시벤조에이트
Figure 112010057474967-pct00014
에틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트(17.8 g, 91.2 mmol)에 아세토니트릴(170 ㎖), N-클로로호박산이미드(13.4 g, 100 mmol)를 순차 첨가하여 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 복귀시켜 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=8/1→4/1)로 정제하여 표기 화합물(15.8 g, 68.8 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.37(t, J=6.8Hz, 3H), 3.91(s, 3H), 4.32(q, J=6.8Hz, 2H), 4.58(br. s, 2H), 7.36(d, J=1.8Hz, 1H), 7.65(d, J=1.8Hz, 1H).
[제조예 2C(3)] 에틸 3-클로로-4-요오드-5-메톡시벤조에이트
Figure 112010057474967-pct00015
에틸 4-아미노-3-클로로-5-메톡시벤조에이트(15.8 g, 68.8 mmol)에 아세토니트릴(40 ㎖), 디요오드메탄(22.2 ㎖, 275 mmol)을 순차 첨가하여 70℃에서 교반하고, 계속해서 이소아밀나이트라이트(13.9 ㎖, 103 mmol)를 10분간에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 70℃에서 40분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 계속해서 혼합물 속의 용매를, 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=8/1→5/1)로 정제하여 표기 화합물(15.6 g, 45.8 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40(t, J=7.2Hz, 3H), 3.95(s, 3H), 4.38(q, J=7.2Hz, 2H), 7.30(d, J=1.6Hz, 1H), 7.73(d, J=1.6Hz, 1H).
[제조예 2C(4)] (3-클로로-4-요오드-5-메톡시페닐)메탄올
Figure 112010057474967-pct00016
에틸 3-클로로-4-요오드-5-메톡시벤조에이트(15.6 g, 45.8 mmol)와 톨루엔(150 ㎖)의 혼합물에, -78℃ 교반 하에 디이소부틸알루미늄히드라이드(1.01M 톨루엔 용액: 95.2 ㎖, 96.2 mmol)를 첨가하여 -30℃까지 승온시키면서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 로셸염((+)-타르타르산나트륨칼륨사수화물)(77.6 g, 275 mmol)의 수용액(400 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표기 화합물(13.7 g, 45.8 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.90(s, 3H), 4.66(s, 2H), 6.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.09(br. s, 1H).
[제조예 2C(5)] 1-클로로-2-요오드-3-메톡시-5-(메톡시메틸)벤젠
Figure 112010057474967-pct00017
(3-클로로-4-요오드-5-메톡시페닐)메탄올(13.7 g, 45.9 mmol)과 NMP(90 ㎖)의 혼합물에, 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 2.02 g, 50.5 mmol)과 요오드메탄(3.14 ㎖, 50.4 mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물, 디에틸에테르를 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=8/1→4/1)로 정제하여 표기 화합물(13.2 g, 42.2 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.40(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.40(s, 2H), 6.69(s, 1H), 7.07(s, 1H).
[제조예 2C(6)] [2-클로로-6-메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]붕산
Figure 112010057474967-pct00018
1-클로로-2-요오드-3-메톡시-5-(메톡시메틸)벤젠(4.72 g, 15.1 mmol)과 THF(150 ㎖)의 혼합물에, -100℃ 교반 하에 n-부틸리튬(1.58M n-헥산 용액: 10.5 ㎖, 16.6 mmol)을 첨가하여 -100℃∼-85℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 트리메틸보레이트(4.21 ㎖, 37.8 mmol)를 첨가하여 -20℃까지 서서히 승온시키면서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액, 1N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물(고체)을 n-헵탄으로 세정하고, 표기 화합물(2.65 g, 11.5 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.42(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.44(s, 2H), 6.23(s, 2H), 6.86(s, 1H), 7.00(br. s, 1H).
실시예 1 N-부틸-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00019
(1a) 2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)벤즈알데히드
Figure 112010057474967-pct00020
1,3-디메톡시-5-메톡시메틸-2-브로모벤젠(국제 공개 제04/037822호 팜플렛 제조예 8X)(33.8 g, 129 mmol)과 테트라히드로푸란(338 ㎖)의 혼합물에, -78℃에서 n-부틸리튬(2.77M n-헥산 용액: 55.9 ㎖, 155 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후, DMF(11 ㎖, 142 mmol)를 첨가하여 실온까지 승온시키면서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=2/1→1/1)로 정제하여 표기 화합물(16.3 g, 77.5 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.45(s, 3H), 3.91(s, 6H), 4.46(s, 2H), 6.56(s, 2H), 10.48(s, 1H).
(1b) 1-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]에타논
Figure 112010057474967-pct00021
2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)벤즈알데히드(16.3 g, 77.5 mmol)와 THF(200 ㎖)의 혼합물에, 0℃에서 메틸마그네슘브로마이드(0.99M n-헥산 용액: 95.9 ㎖, 93 mmol)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄-아세토니트릴(9:1, 160 ㎖), 4ÅMS(38 g), 4-메틸모르폴린-4-옥사이드(14.6 g, 121 mmol), 과루테늄산테트라프로필암모늄(1.41 g, 4.02 mmol)을 순차 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 흡인 여과하였다. 얻어진 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=1/1→1:2)로 정제하여 표기 화합물(16.8 g, 75.1 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:2.47(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.81(s, 6H), 4.44(s, 2H), 6.54(s, 2H).
(1c) 에틸 3-{[4-(2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-2-티옥소-1,3-티아졸-3(2H)-일]-아미노}-3-옥소프로파노에이트
Figure 112010057474967-pct00022
1-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]에타논(22.7 g, 102 mmol)에 테트라히드로푸란(140 ㎖), 트리에틸아민(56.1 ㎖, 403 mmol)을 첨가하여 0℃에서 tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술폰산(33.1 ㎖, 145 mmol)을 서서히 적하하고, 30분간 교반하였다. 혼합물에 0℃로 N-브로모호박산이미드(18.8 g, 107 mmol)를 첨가하여 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물과 테트라히드로푸란(140 ㎖)의 혼합물에, 0℃에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.0 MTHF 용액: 91.4 ㎖, 91.4 mmol)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=3/1→2/1)로 정제하였다.
얻어진 잔류물과 물-에탄올(2:1, 275 ㎖)의 혼합물에, 4℃에서 포타슘 하이드라진카르보디티오에이트(Heterocycles, vol. 23, No. 12, 1985, 3099-3106)를 첨가하여 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을, 유리 필터로 흡인 여과하고, 잔류물을 물로 세정하여 감압 하에서 건조시켰다. 얻어진 잔류물과 디클로로메탄(400 ㎖)의 혼합물에, 0℃에서 에틸 말로닐클로라이드(8.86 ㎖, 66.6 mmol)를 적하하여 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=1/1→1/3)로 정제하여 표기 화합물(11.7 g, 27.6 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 3.33(br. s, 2H), 3.44(s, 3H), 3.82(s, 6H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 4.45(s, 2H), 4.49(s, 1H), 6.57(s, 2H), 9.67(s, 1H).
(1d) 에틸 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-히드록시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복실레이트
Figure 112010057474967-pct00023
에틸 3-{[4-(2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-2-티옥소-1,3-티아졸-3(2H)-일]-아미노}-3-옥소프로파노에이트(11.7 g, 27.6 mmol)에 아세톤(235 ㎖)을 첨가하고, 계속해서, 실온에서 요오드메탄(17.1 ㎖, 276 mmol)을 적하하여 23시간 동안 교반하였다. 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 tert-부탄올(235 ㎖), 포타슘 tert-부톡시드를 순차 첨가하여 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 물을 첨가하고, 계속해서, 혼합물의 액성이 대략 pH=4가 되도록 2N 염산 수용액을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 얻어진 잔류물을 물로 세정, 감압 하에서 건조시켜 표기 화합물(6.3 g, 16 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(t, J=6.8Hz, 3H), 3.44(s, 3H), 3.75(s, 6H), 4.39(q, J=6.8Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 6.62(s, 2H), 6.72(s, 1H).
(1e) 에틸 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복실레이트
Figure 112010057474967-pct00024
에틸 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-히드록시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복실레이트(6.3 g, 16 mmol)에 DMF(164 ㎖), 탄산세슘(26 g, 80.1 mmol), 요오드메탄(4.99 ㎖, 80.1 mmol)을 순차 첨가하여 70℃에서 15시간 동안 교반하였다.
혼합물에 빙냉 하에서 물, 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=1/2)로 정제하여 표기 화합물(2.8 g, 6.89 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38(t, J=7.2Hz, 3H), 3.47(s, 3H), 3.77(s, 6H), 3.96(s, 3H), 4.33(q, J=7.2Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 6.65(s, 2H), 6.71(s, 1H).
(1f) 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복실산
Figure 112010057474967-pct00025
에틸 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복실레이트(2.8 g, 6.89 mmol)에 에탄올(124 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(11 ㎖, 55 mmol)을 순차 첨가하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 5N 염산 수용액(11 ㎖)을 첨가하여 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 얻어진 석출물을 여과하여 취하여 물로 세정하고, 계속해서 감압 하에서 건조시켜 표기 화합물(2.52 g, 6.66 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.38(s, 3H), 3.72(s, 6H), 3.79(s, 3H), 4.48(s, 2H), 6.76(s, 2H), 7.16(s, 1H).
(1g) 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸
Figure 112010057474967-pct00026
3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복실산(2.52 g, 6.66 mmol)에 폴리인산 수용액(2.6 wt%: 214 ㎖)을 첨가하여 120℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 하에서 물, 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 (NH)실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(2.17 g, 6.47 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.46(s, 3H), 3.77(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.50(s, 2H), 5.84(s, 1H), 6.40(s, 1H), 6.63(s, 2H).
(1h) 3-[2,6- 디메톡시 -4-( 메톡시메틸 ) 페닐 ]-6- 메톡시 -7- 니트로소피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸
Figure 112010057474967-pct00027
3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸(2.17 g, 6.47 mmol)에 물과 5N 염산의 혼합 용액(1:4, 70 ㎖)을 첨가하고, 계속해서, 0℃에서 아질산나트륨(1.06 g, 15.3 mmol)을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온 하에서 5N 수산화나트륨 수용액, 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표기 화합물(2.34 g, 6.44 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.49(s, 3H), 3.79(s, 6H), 4.23(s, 3H), 4.52(s, 2H), 6.66(s, 2H), 6.90(s, 1H).
(1i) 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00028
3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-7-니트로소피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸(2.34 g, 6.44 mmol)에, 아세트산에틸(109 ㎖), 10% 팔라듐-카본 분말(50% wet:2.34 g, 2.2 mmol)을 순차 첨가하여 수소 분위기 하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 얻어진 여과액 속의 용매를, 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 (NH) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(1.43 g, 4.09 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.60(br. s, 2H), 3.46(s, 3H), 3.77(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.50(s, 2H), 6.40(s, 1H), 6.64(s, 2H).
(1j) tert-부틸{3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염
Figure 112010057474967-pct00029
3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(500 ㎎, 1.43 mmol)에, 디클로로메탄(50 ㎖), 트리에틸아민(0.3 ㎖, 2.15 mmol), 이탄산디-tert-부틸(375 ㎎, 1.72 mmol)을 순차 첨가하여 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합물: n-헵탄/아세트산에틸=1/1→1/2)로 정제하여 표기 화합물(511 ㎎, 1.14 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(s, 9H), 3.46(s, 3H), 3.75(s, 6H), 3.88(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.08(br. s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.63(s, 2H).
(1k) N-부틸-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00030
tert-부틸{3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(70 ㎎, 0.156 mmol)과 DMF(6 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 8.1 ㎎, 0.203 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 혼합물에 실온에서 1-요오드부탄(0.024 ㎖, 0.203 mmol)을 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 물, 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
잔류물에, 디클로로메탄(5 ㎖), 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물 속의 용매를, 감압 하에서 증류 제거하였다. 실온에서, 잔류물에, 메탄올(6 ㎖), 테트라히드로-4H-피란-4-온(0.03 ㎖, 0.312 mmol), 아세트산(1 ㎖)을 순차 첨가하고, 계속해서, 0℃에서 α-피콜린보란(33.4 ㎎, 0.312 mmol)을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 혼합물의 액성이 거의 중성이 되도록 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=2/3)로 정제하여 표기 화합물(61 ㎎, 0.125 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.86(t, J=7.2Hz, 3H), 1.22-1.42(m, 4H), 1.56-1.68(m, 2H), 1.77-1.88(m, 2H), 2.97(t, J=7.2Hz, 2H), 3.00-3.11(m, 1H), 3.33(td, J=1.6, 11.6Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.92-4.03(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.65(s, 2H).
실시예 2 N-부틸-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00031
(2a) 에틸 6-옥소-5,6-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복실레이트
Figure 112010057474967-pct00032
말론산디에틸(100 g, 624 mmol)과 DMF(900 ㎖)의 혼합물에, 실온 교반 하에 탄산세슘(488 g, 1.5 mol), 이황화탄소(45.3 ㎖, 749 mmol)를 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 혼합물에 브로모아세트알데히드디에틸아세탈(290 ㎖, 1.87 mol)을 실온에서 적하한 후, 계속해서, 요드화나트륨(9.34 g, 62.4 mmol)을 첨가하여 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물에 실온 하에서 물, 디에틸에테르를 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물과 에탄올(900 ㎖)의 혼합물에, 수욕(water bath) 하에서 교반하면서 히드라진 수화물(60.7 ㎖, 1.25 mol)을 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 1,4-디옥산(1 ℓ), 5N 염산(200 ㎖)을 순차 첨가하여 60℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 복귀시켜 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여, 이 혼합물을 여과하고, 여과하여 취해진 잔류물과 여과액을 얻었다. 잔류물은, 물로 더 세정한 후, 감압 하에서 건조시켜 표기 화합물(42.5 g, 200 mmol)을 얻었다.
얻어진 상기 여과액에 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취하여 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(2.6 g, 12.3 mmol)을 더 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(t, J=7.0Hz, 3H), 4.40(q, J=7.0Hz, 2H), 6.89(d, J=4.0Hz, 1H), 7.69(d, J=4.4Hz, 1H).
(2b) 에틸 6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복실레이트
Figure 112010057474967-pct00033
에틸 6-옥소-5,6-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복실레이트(41.3 g, 195 mmol)와 DMF(624 ㎖)의 혼합물에, 실온 교반 하에 탄산세슘(127 g, 389 mmol), 요오드메탄(24.2 ㎖, 389 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물, 아세트산에틸/디에틸에테르(1/1) 혼합 용매를 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=9/1→1/2.3)로 정제하여 표기 화합물(30.7 g, 136 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(t, J=7.0Hz, 3H), 4.08(s, 3H), 4.35(q, J=7.0Hz, 2H), 6.87(d, J=4.4Hz, 1H), 7.66(d, J=4.4Hz, 1H).
(2c) 6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸
Figure 112010057474967-pct00034
에틸 6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복실레이트(30.7 g, 136 mmol)와 에탄올(407 ㎖)의 혼합물에 실온 교반 하에 5N 수산화나트륨 수용액(136 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물의 액성이 거의 중성이 되 도록, 빙냉 교반 하에서 5N 염산을 적절하게 첨가하였다. 혼합물 속의 에탄올을 감압 하에서 증류 제거하였다. 혼합물 속에 석출된 고체를 여과하여 취하고, 계속해서 물로 세정하였다.
얻어진 잔류물에 1,4-디옥산(400 ㎖), 진한 염산(200 ㎖)을 순차 첨가하여 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물 속의 1,4-디옥산을, 감압 하에서 증류 제거하였다. 혼합물의 액성이 약산성이 되도록, 빙냉 교반 하에서 수산화나트륨을 적절하게 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=1/0→2.3/1)로 정제하여 표기 화합물(15.8 g, 103 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.95(s, 3H), 5.81(d, J=0.8Hz, 1H), 6.60(d, J=4.0Hz, 1H), 7.58(dd, J=0.8, 4.4Hz, 1H).
(2d) tert-부틸(6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염
Figure 112010057474967-pct00035
6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸(15.8 g, 103 mmol)과 5N 염산(350 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 교반 하에 아질산나트륨(10.6 g, 154 mmol)과 물(115 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 빙냉 교반 하에 혼합물의 액성이 거의 중성이 되도록, 5N 수산화나트륨 수용액을 적량 첨가하였다. 혼합물 속의 석출물을 여과하여 취하고, 물로 세정하였다.
얻어진 잔류물에 에탄올(200 ㎖), THF(300 ㎖), 10% 팔라듐-카본(50% wet:16 g)을 순차 첨가하여 상압 수소 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 얻어진 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물과 디클로로메탄(425 ㎖)의 혼합물에, 실온 교반 하에 이탄산디-tert-부틸(24.1 g, 111 mmol), 트리에틸아민(17.8 ㎖, 128 mmol)을 첨가하여 실온에서 11시간 동안 교반하였다. 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=2/1)로 정제하여 표기 화합물(16.5 g, 61.4 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.51(s, 9H), 3.98(s, 3H), 6.12(br. s, 1H), 6.54(d, J=4.0Hz, 1H), 7.48(d, J=4.4Hz, 1H).
(2d-2) tert-부틸(6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염의 별도 합성 방법
6-메톡시피라졸로[5,1-b]티아졸-7-카르복실산(300 ㎎, 1.51 mmol)와 1,4-디옥산(4 ㎖)의 혼합물에, 실온 교반 하에 트리에틸아민(0.215 ㎖, 1.54 mmol)과 디페닐포스포릴아지드(0.325 ㎖, 1.51 mmol)를 첨가하여 가열 환류 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 복귀시킨 후, 트리에틸아민(0.631 ㎖, 4.53 mmol)과 tert-부탄올(0.289 ㎖, 3.02 mmol)을 첨가하여 가열 환류 하에서 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=1/4)로 정제하여 표기 화합물(144 ㎎, 0.535 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.51(s, 9H), 3.98(s, 3H), 6.12(br-s, 1H), 6.54(d, J=4.0Hz, 1H), 7.48(d, J=4.4Hz, 1H)
(2e) tert-부틸(3-브로모-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염
Figure 112010057474967-pct00036
tert-부틸(6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염(16.5 g, 61.4 mmol)과 THF(410 ㎖)의 혼합물에 -78℃에서 교반 하에 n-부틸리튬(2.77M n-헥산 용액: 62.1 ㎖, 172 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 40분간 교반한 후, 1,2-디브로모테트라플루오로에탄(10.2 ㎖, 86 mmol)을 첨가하여 실온까지 승온시키면서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하고, 혼합물의 액성이 약산성이 되도록 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=1/0→4/1)로 정제하여 표기 화합물(14.3 g, 41.1 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.51(s, 9H), 4.04(s, 3H), 6.16(br. s, 1H), 6.50(s, 1H).
(2f) tert-부틸{3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염
Figure 112010057474967-pct00037
tert-부틸(3-브로모-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염(2.00 g, 5.74 mmol)과 DME(200 ㎖), 물(70 ㎖)의 혼합물에, 2,6-디메톡시-4-(에톡시메틸)페닐붕산(국제 공개 제04/037822호 팜플렛 제조예 33)(2.07 g, 8.64 mmol), 탄산칼륨(1.59 g, 11.5 mmol), 트리페닐포스핀(0.75 g, 2.87 mmol) 및 아세트산팔라듐(0.13 g, 0.57 mmol)을 순차 첨가하여 90℃(내부 온도)에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=2/1→1/1)로 정제하여 표기 화합물(2.49 g, 5.37 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(t, J=7.2Hz, 3H), 1.52(s, 9H), 3.61(q, J=7.2Hz, 2H), 3.75(s, 6H), 3.87(s, 3H), 4.53(s, 2H), 6.09(br. s, 1H), 6.42(s, 1H), 6.64(s, 2H).
(2g) N-부틸-3-[4-( 에톡시메틸 )-2,6- 디메톡시페닐 ]-6- 메톡시 -N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피라졸로 [5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00038
tert-부틸{3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(100 ㎎, 0.22 mmol)과 DMF(5 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 11.2 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 1-요오드부탄(33.0 ㎕, 0.28 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 혼합물을 빙냉 하, 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(5 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 THF(10 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-4H-피란-4-온(42.2 ㎕, 0.43 mmol), 아세트산(1 ㎖), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(91.6 ㎎, 0.43 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다.
혼합물에 빙냉 하에서 혼합물의 액성이 거의 중성이 될 정도로 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=2/1→1/1)로 정제하여 표기 화합물(81.0 ㎎, 0.16 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.87(t, J=6.8Hz, 3H), 1.30(t, J=6.8Hz, 3H), 1.24-1.40(m, 4H), 1.52-1.67(m, 2H), 1.78-1.87(m, 2H), 2.97(t, J=6.8Hz, 2H), 2.99-3.11(m, 1H), 3.38(td, J=1.6, 11.6Hz, 2H), 3.63(q, J=7.2Hz, 2H), 3.79(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.94-4.03(m, 2H), 4.55(s, 2H), 6.41(s, 1H), 6.66(s, 2H).
실시예 3 N-(2-시클로프로필에틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00039
tert-부틸{3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(100 ㎎, 0.216 mmol)과 DMSO(5 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 분말형 수산화나트륨(17.3 ㎎, 0.432 mmol), 2-시클로프로필에틸메탄술포네이트(70.9 ㎎, 0.432 mmol)를 순차 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉 하, 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(5 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 THF(10 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-4H-피란-4-온(42.2 ㎕, 0.432 mmol), 아세트산(1 ㎖), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(91.6 ㎎, 0.432 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
혼합물에 빙냉 하에서 혼합물의 액성이 거의 중성이 될 정도로 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=2/1→1/1)로 정제하여 표기 화합물(78.9 ㎎, 0.15 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: -0.02-0.06(m, 2H), 0.34-0.44(m, 2H), 0.62-0.76(m, 1H), 1.32(t, J=6.8Hz, 3H), 1.24-1.37(m, 2H), 1.54-1.70(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 3.10(t, J=7.6Hz, 2H), 3.02-3.16(m, 1H), 3.40(td, J=1.6, 11.6Hz, 2H), 3.64(q, J=7.2Hz, 2H), 3.81(s, 6H), 3.87(s, 3H), 3.96-4.06(m, 2H), 4.57(s, 2H), 6.43(s, 1H), 6.68(s, 2H).
실시예 4 N-(시클로부틸메틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00040
tert-부틸{3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(100 ㎎, 0.216 mmol)과 DMSO(0.5 ㎖)의 혼합물에 실온에서 분말형 수산화나트륨(17.3 ㎎, 0.43 mmol), (브로모메틸)시클로부탄(36.4 ㎕, 0.324 mmol)을 순차 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(0.6 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 THF(1 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-4H-피란-4-온(29.8 ㎕, 0.324 mmol), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(68.7 ㎎, 0.324 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=19/1→2.3/1)로 정제하여 표기 화합물(98.9 ㎎, 0.192 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(t, J=4.0Hz, 3H), 1.50-1.64(m, 4H), 1.66-1.89(m, 6H), 2.28-2.39(m, 1H), 2.96-3.06(m, 1H), 2.99(d, J=6.8Hz, 2H), 3.37(dt, J=2.0, 12.0Hz, 2H), 3.62(q, J=7.0Hz, 2H), 3.77(s, 6H), 3.85(s, 3H), 3.93-4.00(m, 2H), 4.54(s, 2H), 6.40(s, 1H), 6.65(s, 2H).
실시예 5 N-(시클로프로필메틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00041
tert-부틸{3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(120 ㎎, 0.259 mmol)과 DMSO(0.8 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 분말형 수산화나트륨(20.8 ㎎, 0.516 mmol)과 시클로프로필메틸브로마이드(37.7 ㎕, 0.389 mmol)를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(0.6 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 THF(1 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 디히드로-2H-피란-3(4H)-온(38.9 ㎎, 0.389 mmol), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(82.4 ㎎, 0.389 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=19/1→2.3/1)로 정제하여 표기 화합물(93.8 ㎎, 0.187 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: -0.02-0.05(m, 2H), 0.28-0.37(m, 2H), 0.77-0.91(m, 1H), 1.23-1.33(m, 1H), 1.30(t, J=7.0Hz, 3H), 1.33-1.46(m, 1H), 1.58-1.72(m, 1H), 2.06(br. d, J=12.0Hz, 1H), 2.82-2.94(m, 2H), 3.09-3.24(m, 3H), 3.62(q, J=7.0Hz, 2H), 3.73-3.89(m, 1H), 3.78(s, 6H), 3.86(s, 3H), 4.08(br. d, J=9.2Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.66(s, 2H).
실시예 6 3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00042
tert-부틸{3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(120 ㎎, 0.259 mmol)과 DMSO(0.8 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 분말형 수산화나트륨(20.8 ㎎, 0.516 mmol)과 1-요오드프로판(37.9 ㎕, 0.389 mmol)을 순차 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(0.6 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 THF(1 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 디히드로-2H-피란-3(4H)-온(38.9 ㎎, 0.389 mmol), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(82.4 ㎎, 0.389 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 용매를 질소 기류 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=19/1→2.3/1)로 정제하여 표기 화합물(83.6 ㎎, 0.171 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.86(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26-1.57(m, 3H), 1.30(t, J=7.0Hz, 3H), 1.59-1.68(m, 2H), 2.02-2.10(m, 1H), 2.94(t, J=7.4Hz, 2H), 3.04(tt, J=4.0,10.8Hz, 1H), 3.14-3.24(m, 2H), 3.62(q, J=7.0Hz, 2H), 3.72-3.88(m, 1H), 3.79(s, 6H), 3.85(s, 3H), 4.04-4.11(m, 1H), 4.54(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.66(s, 2H).
실시예 7 N-(시클로부틸메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00043
(7a) tert-부틸{3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염
Figure 112010057474967-pct00044
tert-부틸(3-브로모-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염(998 ㎎, 2.87 mmol)과 DME(107 ㎖), 물(36 ㎖)의 혼합물에, 2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐붕산(국제 공개 제04/03782호 팜플렛 제조예 29)(973 ㎎, 4.31 mmol), 탄산칼륨(791 ㎎, 5.74 mmol), 트리페닐포스핀(374 ㎎, 1.43 mmol) 및 아세트산팔라듐(64.5 ㎎, 0.285 mmol)을 순차 첨가하여 90℃(내부 온도)에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=2/1→1/1)로 정제하여 표기 화합물(1.22 g, 2.71 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(s, 9H), 3.46(s, 3H), 3.75(s, 6H), 3.87(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.09(br. s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.63(s, 2H).
(7b) N-(시클로부틸메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00045
tert-부틸{3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(300 ㎎, 0.664 mmol)과 DMF(6 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 34.5 ㎎, 0.863 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, (브로모메틸)시클로부탄(97.0 ㎕, 0.863 mmol)을 첨가하여 2시간 40분간 교반하였다. 혼합물을 빙냉 하, 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(10 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 THF(30 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-4H-피란-4-온(123 ㎕, 1.33 mmol), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(282 ㎎, 1.33 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 2시간 50분간 교반하였다.
혼합물에 빙냉 하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=9/1→3/2)로 정제하여 표기 화합물(237 ㎎, 0.472 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50-1.64(m, 4H), 1.68-1.89(m, 6H), 2.29-2.39(m, 1H), 2.99(d, J=7.2Hz, 2H)2.97-3.05(m, 1H), 3.33-3.41(m, 2H), 3.47(s, 3H), 3.78(s, 6H), 3.85(s, 3H), 3.93-4.01(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.41(s, 1H), 6.64(s, 2H).
실시예 8 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-펜틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00046
tert-부틸{3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(100 ㎎, 0.222 mmol)과 DMF(2 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 11.6 ㎎, 0.289 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 1-브로모펜탄(35.8 ㎕, 0.289 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 혼합물을 빙냉 하, 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(5 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 THF(10 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-4H-피란-4-온(40.8 ㎕, 0.444 mmol), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(94.1 ㎎, 0.444 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=9/1→3/2)로 정제하여 표기 화합물(83.3 ㎎, 0.17 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.32(m, 4H), 1.32-1.41(m, 2H), 1.53-1.65(m, 2H), 1.78-1.86(m, 2H), 2.97(dd, J=7.2,7.6Hz, 2H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.33-3.43(m, 2H), 3.47(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.94-4.02(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.65(s, 2H).
실시예 9 N-(시클로프로필메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00047
tert-부틸{3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(80 ㎎, 0.178 mmol)과 DMF(5 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 9.28 ㎎, 0.232 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 브로모메틸시클로프로판(22.6 ㎕, 0.232 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 혼합물을 빙냉 하, 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(5 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 메탄올(6 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-4H-피란-4-온(34.8 ㎕, 0.356 mmol), 아세트산(1 ㎖), α-피콜린보란(38.1 ㎎, 0.356 mmol)을 순차 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 혼합물의 액성이 거의 중성이 될 정도로 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(62.4 ㎎, 0.128 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: -0.02-0.06(m, 2H), 0.29-0.40(m, 2H), 0.78-0.92(m, 1H), 1.50-1.66(m, 2H), 1.78-1.88(m, 2H), 2.88(d, J=6.8Hz, 2H), 3.10-3.22(m, 1H), 3.39(td, J=1.6, 11.6Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.87(s, 3H), 3.92-4.03(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.41(s, 1H), 6.65(s, 2H).
실시예 10 3-[2,6- 디메톡시 -4-( 메톡시메틸 ) 페닐 ]-6- 메톡시 -N-프로필-N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피라졸로 [5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00048
tert-부틸{3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(58 ㎎, 0.13 mmol)과 DMF(4 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 6.73 ㎎, 0.168 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 1-요오드프로판(16.4 ㎕, 0.168 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 혼합물을 빙냉 하, 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(5 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 메탄올(6 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-4H-피란-4-온(25.4 ㎕, 0.26 mmol), 아세트산(1 ㎖), α-피콜린보란(27.8 ㎎, 0.26 mmol)을 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 혼합물의 액성이 거의 중성이 될 정도로 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(50.0 ㎎, 0.105 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.87(t, J=7.2Hz, 3H), 1.32-1.45(m, 2H), 1.53-1.66(m, 2H), 1.78-1.88(m, 2H), 2.90-2.99(m, 2H), 3.00-3.12(m, 1H), 3.38(td, J=2.0, 12.0Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.94-4.03(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.65(s, 2H).
실시예 11 N-( 시클로프로필메틸 )-3-[2,6- 디메톡시 -4-( 메톡시메틸 ) 페닐 ]-6- 메톡시 -N-( 테트라히드로 -2H-피란-3-일) 피라졸로 [5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00049
tert-부틸{3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(120 ㎎, 0.267 mmol)과 DMSO(0.8 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 분말형 수산화나트륨(21.4 ㎎, 0.534 mmol)과 시클로프로필메틸브로마이드(38.8 ㎕, 0.401 mmol)를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(0.6 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 THF(1 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 디히드로-2H-피란-3(4H)-온(40.1 ㎎, 0.401 mmol), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(84.9 ㎎, 0.401 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 용매를 질소 기류 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=19/1→2.3/1)로 정제하여 표기 화합물(96.1 ㎎, 0.197 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: -0.02-0.05(m, 2H), 0.30-0.37(m, 2H), 0.77-0.88(m, 1H), 1.34-1.46(m, 1H), 1.60-1.69(m, 2H), 2.02-2.10(m, 1H), 2.86(dd, J=6.4, 12.8Hz, 1H), 2.90(dd, J=6.4, 12.8Hz, 1H), 3.08-3.24(m, 3H), 3.47(s, 3H), 3.75-3.88(m, 1H), 3.78(s, 6H), 3.86(s, 3H), 4.05-4.11(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.43(s, 1H), 6.65(s, 2H).
실시예 12 3-[2,6- 디메톡시 -4-( 메톡시메틸 ) 페닐 ]-6- 메톡시 -N-[(2- 메틸시클로프로필 ) 메틸 ]-N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피라졸로 [5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00050
(12a) 3-[2,6- 디메톡시 -4-( 메톡시메틸 ) 페닐 ]-6- 메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸 -7-아민
Figure 112010057474967-pct00051
tert-부틸{3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(1.37 g, 3.05 mmol)과 아세트산에틸(10 ㎖)의 혼합물에, 4M 염산-아세트산에틸 용액(20 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 계속해서 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매를 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 감압 하에서 건조시켜 표기 화합물(836.6 ㎎, 2.39 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.60(br. s, 2H), 3.46(s, 3H), 3.77(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.50(s, 2H), 6.40(s, 1H), 6.64(s, 2H).
(12b) N-{3-[2,6- 디메톡시 -4-( 메톡시메틸 ) 페닐 ]-6- 메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸 -7-일}-2- 메틸시클로프로판카르복사미드
Figure 112010057474967-pct00052
WSCD(104 ㎎, 0.67 mmol)와 DMF(5 ㎖)의 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸(90.4 ㎎, 0.67 mmol)을 첨가하고, 3-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-6-메톡시피라졸로[5,1-b]티아졸-7-일아민(200 ㎎, 0.57 mmol), 2-메틸시클로프로판카르복실산(60.8 ㎕, 0.62 mmol)을 순차 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 (NH) 실리카겔 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(215.9 ㎎, 0.50 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.65-0.68(m, 1H), 1.14(d, J=6.0Hz, 3H), 1.21-1.31(m, 2H), 1.46-1.52(m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.75(s, 6H), 3.90(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.43(s, 1H), 6.62(s, 2H), 7.14(br. s, 1H).
(12c) 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-[(2-메틸시클로프로필)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00053
N-{3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}-2-메틸시클로프로판카르복사미드(100 ㎎, 0.23 mmol)와 THF(2 ㎖)의 혼합물에, 보란-테트라히드로푸란 용액(0.99 M, 609 ㎕, 0.60 mmol)을 첨가하여 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물과 THF(1.5 ㎖)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(150 ㎕)을 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-4H-피란-4-온(32 ㎕, 0.35 mmol)과 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(73.8 ㎎, 0.35 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 (NH) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=4/1)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획(fraction)을 모아 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 n-헵탄과 디이소프로필에테르의 혼합 용매를 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 소량의 n-헵탄으로 세정한 후, 감압 하에서 건조시켜 표기 화합물(43.7 ㎎, 0.09 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.06-0.10(m, 1H), 0.15-0.19(m, 1H), 0.26-0.36(m, 1H), 0.47-0.58(m, 1H), 0.79(d, J=5.6Hz, 3H), 1.50-1.68(m, 2H), 1.78-1.89(m, 2H), 2.68(dd, J=8.0, 12.0Hz, 1H), 3.04-3.18(m, 2H), 3.33-3.46(m, 2H), 3.48(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.87(s, 3H), 3.94-4.03(m, 2H), 4.52(s, 2H), 6.41(s, 1H), 6.66(s, 2H).
실시예 13 3-[2- 클로로 -6- 메톡시 -4-( 메톡시메틸 ) 페닐 ]-6- 메톡시 -N-프로필-N-(테 트라히드로 -2H-피란-4-일) 피라졸로 [5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00054
(13a) tert-부틸{3-[2-클로로-6-메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염
Figure 112010057474967-pct00055
tert-부틸(3-브로모-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염(500 ㎎, 1.44 mmol), 톨루엔(8 ㎖), 에탄올(4 ㎖)의 혼합물에, [2-클로로-6-메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]붕산(498 ㎎, 2.16 mmol), 1M 탄산나트륨 수용액(2.88 ㎖, 2.88 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(166 ㎎, 0.14 mmol)을 순차 첨가하여 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 (NH) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=3/1→2/1)로 정제하여 표기 화합물(349 ㎎, 0.77 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(s, 9H), 3.46(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.48(s, 2H), 6.13(br. s, 1H), 6.48(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.08(s, 1H).
(13b) 3-[2-클로로-6-메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00056
tert-부틸{3-[2-클로로-6-메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일}카르밤산염(148 ㎎, 0.33 mmol)과 DMF(4 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 17 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 혼합물에 1-요오드부탄(41.3 ㎕, 0.42 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(2 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 THF(4 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-4H-피란-4-온(59.9 ㎕, 0.65 mmol)과 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(138 ㎎, 0.65 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 (NH) 실리카겔 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=4/1→3/1)로 정제하여 표기 화합물(94.8 ㎎, 0.20 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.88(t, J=7.2Hz, 3H), 1.32-1.44(m, 2H), 1.52-1.66(m, 2H), 1.79-1.86(m, 2H), 2.92-2.97(m, 2H), 3.02-3.11(m, 1H), 3.34-3.41(m, 2H), 3.47(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.96-4.02(m, 2H), 4.49(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.93(br. s, 1H), 7.09(br. s, 1H).
실시예 14 4-{7-[( 시클로프로필메틸 )(테트라히드로푸란-3- 일메틸 )아미노]-6-메톡시피라졸로[ 5,1-b][1,3]티아졸 -3-일}-3,5- 디메톡시벤조니트릴
Figure 112010057474967-pct00057
(14a) tert-부틸[3-(4-시아노-2,6-디메톡시페닐)-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일]카르밤산염
Figure 112010057474967-pct00058
tert-부틸(3-브로모-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염(461 ㎎, 1.33 mmol)과 DME(49 ㎖), 물(16 ㎖)의 혼합물에, (4-시아노-2,6-디메톡시페닐)붕산(412 ㎎, 2.00 mmol), 탄산칼륨(366 ㎎, 2.66 mmol), 트리페닐포스핀(174 ㎎, 0.659 mmol) 및 아세트산팔라듐(29.8 ㎎, 0.132 mmol)을 순차 첨가하여 90℃(내부 온도)에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=2/1→1/1)로 정제하여 표기 화합물(296 ㎎, 0.688 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(s, 9H), 3.78(s, 6H), 3.87(s, 3H), 6.11(br. s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.91(s, 2H).
(14b) 4-{7-[(시클로프로필메틸)(테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-3-일}-3,5-디메톡시벤조니트릴
Figure 112010057474967-pct00059
tert-부틸[3-(4-시아노-2,6-디메톡시페닐)-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일]카르밤산염(66 ㎎, 0.153 mmol)과 DMF(4 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 7.96 ㎎, 0.199 mmol), 시클로프로필메틸브로마이드(19.3 ㎕, 0.199 mmol)를 순차 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉 하, 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
잔류물에 디클로로메탄(6 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
잔류물에 메탄올(6 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 테트라히드로푸란-3-카르복스알데히드(55.4 ㎕, 0.306 mmol), 아세트산(1 ㎖), α-피콜린보란(32.7 ㎎, 0.306 mmol)을 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 혼합물의 액성이 거의 중성이 될 정도로 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=2/1→1/1)로 정제하여 표기 화합물(53.9 ㎎, 0.115 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.01-0.10(m, 2H), 0.36-0.46(m, 2H), 0.83-0.96(m, 1H), 1.58-1.71(m, 1H), 1.90-2.03(m, 1H), 2.26-2.40(m, 1H), 2.81(d, J=6.4Hz, 2H), 2.95(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 3.07(dd, J=6.8, 12.0Hz, 1H), 3.56(dd, J=6.0, 8.4Hz, 1H), 3.65-3.74(m, 1H), 3.81(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.76-3.88(m, 2H), 6.49(s, 1H), 6.92(s, 2H).
실시예 15 4-{7-[(시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-3-일}-3,5-디메톡시벤조니트릴
Figure 112010057474967-pct00060
tert-부틸[3-(4-시아노-2,6-디메톡시페닐)-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일]카르밤산염(90 ㎎, 0.21 mmol)과 DMSO(0.8 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 분말형 수산화나트륨(16.8 ㎎, 0.42 mmol)과 시클로프로필메틸브로마이드(30.7 ㎕, 0.317 mmol)를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(0.6 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(0.2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 THF(1 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드(36 ㎎, 0.315 mmol), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(66.8 ㎎, 0.315 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 용매를 질소 기류에 의해 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄: 아세트산에틸=1/0→3/2)로 정제하여 표기 화합물(71.3 ㎎, 0.148 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.00-0.06(m, 2H), 0.36-0.44(m, 2H), 0.84-0.94(m, 1H), 1.21-1.34(m, 2H), 1.54-1.67(m, 1H), 1.71-1.80(m, 2H), 2.80(d, J=6.8Hz, 2H), 2.89(d, J=7.2Hz, 2H), 3.33(dt, J=1.6, 11.6Hz, 2H), 3.82(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.90-3.97(m, 2H), 6.49(s, 1H), 6.93(s, 2H).
실시예 16 N-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00061
(16a) tert - 부틸(3,5-디메톡시페녹시)디메틸실란
Figure 112010057474967-pct00062
3,5-디메톡시페놀(3.00 g, 19.5 mmol)과 DMF(45 ㎖)의 혼합물에, 이미다졸(2.66 g, 39.0 mmol), tert-부틸디메틸클로로실란(2.94 g, 19.5 mmol)을 순차 첨가하여 실온에서 19.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=9/1)로 정제하여 표기 화합물(4.98 g, 18.6 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.21(s, 6H), 0.98(s, 9H), 3.75(s, 6H), 6.02(d, J=2.4Hz, 2H), 6.11(t, J=2.4Hz, 1H).
(16b) (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,6-디메톡시페닐)붕산
Figure 112010057474967-pct00063
tert-부틸(3,5-디메톡시페녹시)디메틸실란(4.97 g, 18.5 mmol)과 THF(50.0 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 N,N,N’,N’-테트라메틸에틸렌디아민(3.35 ㎖, 22.2 mmol), n-부틸리튬(2.77M n-헥산 용액: 8.01 ㎖, 22.2 mmol)을 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃(내부 온도)로 하고, 트리메틸보레이트(2.48 ㎖, 22.2 mmol)를 첨가하여 교반 하에 실온까지 승온시켰다. 빙냉 하, 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 표기 화합물(3.50 g, 11.2 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.25(s, 6H), 1.00(s, 9H), 3.86(s, 6H), 6.11(s, 2H), 7.04(s, 2H).
(16c) tert-부틸[3-(4-히드록시-2,6-디메톡시페닐)-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)]카르밤산염
Figure 112010057474967-pct00064
tert-부틸(3-브로모-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염(400 ㎎, 1.15 mmol)과 1,4-디옥산(26.7 ㎖), 물(13.3 ㎖)의 혼합물에, (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,6-디메톡시페닐)붕산(647 ㎎, 2.07 mmol), 탄산칼륨(318 ㎎, 2.29 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(133 ㎎, 0.115 mmol)을 순차 첨가하여 110℃(내부 온도)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(224 ㎎, 0.53 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.54(s, 9H), 3.61(s, 6H), 3.99(s, 3H), 5.93(s, 2H), 6.10(br. s, 1H), 6.38(s, 1H).
(16d) tert-부틸[6-메톡시-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)]카르밤산염
Figure 112010057474967-pct00065
tert-부틸[3-(4-히드록시-2,6-디메톡시페닐)-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)]카르밤산염(224 ㎎, 0.531 mmol)과 DMF(5.00 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 탄산칼륨(117 ㎎, 0.85 mmol), 요오드메탄(52.9 ㎕, 0.85 mmol)을 순차 첨가하여 14.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표기 화합물(231 ㎎, 0.53 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(s, 9H), 3.73(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.10(br. s, 1H), 6.20(s, 2H), 6.40(s, 1H).
(16e) N-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00066
tert-부틸[6-메톡시-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)]카르밤산염(112 ㎎, 0.256 mmol)과 DMF(2.5 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 16.0 ㎎, 0.333 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 혼합물에, 시클로프로필메틸브로마이드(32.3 ㎕, 0.333 mmol)를 첨가하여 40분간 교반하였다. 혼합물에 빙냉하, 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(2.5 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 THF(4 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드(29.4 ㎎, 0.257 mmol), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(54.5 ㎎, 0.257 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=9/1→3/2)로 정제하여 표기 화합물(75.0 ㎎, 0.16 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.00-0.06(m, 2H), 0.35-0.43(m, 2H), 0.87-0.97(m, 1H), 1.20-1.36(m, 2H), 1.55-1.69(m, 1H)1.71-1.81(m, 2H), 2.80(dd, J=6.4Hz, 2H), 2.89(d, J=6.8Hz, 2H), 3.27-3.39(m, 2H), 3.76(s, 6H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.88-3.98(m, 2H), 6.23(s, 2H), 6.37(s, 1H).
실시예 17 3-{4-[( 시클로부틸록시 ) 메틸 ]-2,6- 디메톡시페닐 }-6- 메톡시 -N-프로필-N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피라졸로 [5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00067
(17a) (4-브로모-3,5-디메톡시페닐)메탄올
Figure 112010057474967-pct00068
4-브로모-3,5-디메톡시안식향산(50.0 g, 192 mmol)과 THF(1 ℓ)의 혼합물에, 빙냉 하, 보란-메틸술피드(27.1 ㎖, 286 mmol)를 첨가하여 1시간 동안 가열 환류하였다. 빙냉 하에서 혼합물에 물을 서서히 첨가하고, 계속해서, 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 물, 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표기 화합물(47.3 g, 191 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.80(s, 1H), 3.91(s, 6H), 4.68(s, 2H), 6.60(s, 2H).
(17b) 2-브로모-5-(클로로메틸)-1,3-디메톡시벤젠
Figure 112010057474967-pct00069
(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)메탄올(10.0 g, 40.6 mmol)과 디클로로메탄(100 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하에서 트리에틸아민(12.4 ㎖, 89.3 mmol), 메탄술포닐클로라이드(3.46 ㎖, 44.7 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 표기 화합물(2.47 g, 9.30 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.92(s, 6H), 4.55(s, 2H), 6.60(s, 2H).
(17c) 2-브로모-5-[(시클로부틸록시)메틸]-1,3-디메톡시벤젠
Figure 112010057474967-pct00070
시클로부틸알코올(4.16 g, 57.7 mmol)과 DMF(30 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 2.31 g, 57.7 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2-브로모-5-(클로로메틸)-1,3-디메톡시벤젠(2.47 g, 9.3 mmol)과 DMF(30 ㎖)의 혼합물을 서서히 적하하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 표기 화합물(2.39 g, 7.94 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.43-1.60(m, 1H), 1.65-1.80(m, 1H), 1.92-2.08(m, 2H), 2.15-2.28(m, 2H), 3.90(s, 6H), 3.96-4.07(m, 1H), 4.38(s, 2H), 6.56(s, 2H).
(17d) {4-[(시클로부틸록시)메틸]-2,6-디메톡시페닐}붕산
Figure 112010057474967-pct00071
2-브로모-5-[(시클로부틸록시)메틸]-1,3-디메톡시벤젠(2.39 g, 7.94 mmol)과 THF(20 ㎖)의 혼합물에 -78℃(내부 온도)에서 n-부틸리튬(2.73M n-헥산 용액: 3.49 ㎖, 9.53 mmol)을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트리메틸보레이트(1.07 ㎖, 9.53 mmol)를 첨가하여 교반 하에서 실온까지 서서히 승온시켰다. 그 후, 빙냉 하에서 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헵탄(30 ㎖)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 계속해서 감압 하에서 건조시켜 표기 화합물(905 ㎎, 3.40 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45-1.60(m, 1H), 1.67-1.80(m, 1H), 1.94-2.08(m, 2H), 2.18-2.30(m, 2H), 3.92(s, 6H), 3.96-4.07(m, 1H), 4.41(s, 2H), 6.61(s, 2H), 7.18(s, 2H).
(17e) tert-부틸(3-{4-[(시클로부틸록시)메틸]-2,6-디메톡시페닐}-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염
Figure 112010057474967-pct00072
tert-부틸(3-브로모-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염(987 ㎎, 2.83 mmol)과 DME(80 ㎖), 물(28 ㎖)의 혼합물에, {4-[(시클로부틸록시)메틸]-2,6-디메톡시페닐}붕산(904 ㎎, 3.4 mmol), 탄산칼륨(785 ㎎, 5.68 mmol), 트리페닐포스핀(370 ㎎, 1.42 mmol) 및 아세트산팔라듐(63.7 ㎎, 0.282 mmol)을 순차 첨가하여 90℃(내부 온도)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=2/1)로 정제하여 표기 화합물(1.24 g, 2.53 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(s, 9H),1.46-1.62(m, 1H), 1.66-1.81(m, 1H), 1.96-2.10(m, 2H), 2.20-2.32(m, 2H), 3.75(s, 6H), 3.87(s, 3H), 4.02-4.13(m, 1H), 4.43(s, 2H), 6.08(br. s, 1H), 6.41(s, 1H), 6.62(s, 2H).
(17f) 3-{4-[(시클로부틸록시)메틸]-2,6-디메톡시페닐}-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민
Figure 112010057474967-pct00073
tert-부틸(3-{4-[(시클로부틸록시)메틸]-2,6-디메톡시페닐}-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)카르밤산염(123 ㎎, 0.251 mmol)과 DMF(6 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 수소화나트륨(60% 오일 디스퍼젼: 13.0 ㎎, 0.326 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 혼합물에, 1-요오드프로판(35.4 ㎕, 0.326 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 혼합물을 빙냉 하, 물을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 디클로로메탄(6 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에 THF(10 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 테트라히드로-4H-피란-4-온(49 ㎕, 0.501 mmol), 아세트산(1 ㎖), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(106 ㎎, 0.501 mmol)를 순차 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 혼합물의 액성이 거의 중성이 될 정도로 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸을 첨가하였다.
혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 계속해서 여과액 속의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매: n-헵탄/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(98.0 ㎎, 0.19 mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.87(t, J=7.2Hz, 3H), 1.32-1.44(m, 2H), 1.46-1.66(m, 3H), 1.69-1.87(m, 3H), 1.98-2.11(m, 2H), 2.21-2.33(m, 2H), 2.94(t, J=7.2Hz, 2H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.38(td, J=1.6, 11.6Hz, 2H), 3.79(s, 6H), 3.85(s, 3H), 3.94-4.02(m, 2H), 4.03-4.13(m, 1H), 4.44(s, 2H), 6.40(s, 1H), 6.64(s, 2H).
실시예 1x N-부틸-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 브롬화수소산염
N-부틸-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(6.0 ㎎)과 메탄올(1 ㎖)의 혼합물에, 브롬화수소산(8.84 M, 2.0 ㎕)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 메탄올(1 ㎖)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(1 ㎖)을 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(6.0 ㎎)을 얻었다.
실시예 2x N-부틸-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 브롬화수소산염
N-부틸-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(1.02 g)에, 온수로 가온한 아세톤(2 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 브롬화수소산(8.84 M, 240 ㎕)을 첨가하여 교반하였다. 계속해서 혼합물 속의 용매를 질소 기류 하에서 일부 증류 제거하고, 더 교반하였다.
이 혼합물을 13시간 감압 하의 실온에서 방치하고, 잔류물 속의 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 미세하게 분쇄한 후, 아세톤(2 ㎖)과 헵탄(2 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 1분간 초음파 조사 하(버스형 소니케이터)에서 진탕하였다. 이 혼합물을 차광하고, 용기를 밀폐하여 하루 동안 교반하였다.
혼합물 속의 석출물을, 흡인 여과하여 취하고, 계속해서 감압 하의 실온에서 방치하고, 잔류물 속의 용매를 증류 제거하였다. 이 잔류물에 아세톤(20 ㎖)을 첨가하고, 계속해서, 헵탄(3 ㎖)을 첨가하여 수분간 교반하였다. 또한, 헵탄(5 ㎖)을 첨가하고, 용기를 차광하여 하루 동안 교반한 후, 혼합물 속의 석출물을, 흡인 여과하여 취하고, 계속해서 감압 하의 실온에서 방치하며, 잔류물 속의 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(701.17 ㎎)을 얻었다.
실시예 2y N-부틸-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 인산염
N-부틸-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(2.99 g)에, 온수로 가열한 에탄올(7 ㎖)과 인산(14.6 M, 410 ㎕)을 첨가하고, 계속해서, 헵탄을 1 ㎖씩 모두 30 ㎖ 첨가하였다. 이 혼합물을 차광하여 1시간 동안 교반하였다.
혼합물 속의 석출물을, 흡인 여과하여 취하고, 계속해서 감압 하의 실온에서 1주일 동안 방치하여 잔류물 속의 용매를 증류 제거하고, 60℃에서 1.5시간 동안 더 가열 건조시켜 표기 화합물(4.10 g)을 얻었다.
실시예 3x N-(2-시클로프로필에틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 인산염
N-(2-시클로프로필에틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(757.0 ㎎)과 에탄올(10 ㎖)과 아세트산에틸(5 ㎖)의 혼합물에 인산(14.6 M, 101 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(856.0 ㎎)을 얻었다.
실시예 3y N-(2-시클로프로필에틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민메탄술폰산염
N-(2-시클로프로필에틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(16.2 ㎎)과 아세트산에틸(0.5 ㎖)의 혼합물에 메탄술폰산(2.05 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(19.2 ㎎)을 얻었다.
실시예 3z N-(2-시클로프로필에틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민황산염
N-(2-시클로프로필에틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(59.6 ㎎)과 에탄올(2 ㎖)과 아세트산에틸(1 ㎖)의 혼합물에, 진한 황산(6.18 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(66.3 ㎎)을 얻었다.
실시예 4x N-(시클로부틸메틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 메탄술폰산염
N-(시클로부틸메틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(13.4 ㎎)과 아세트산에틸(0.5 ㎖)의 혼합물에 메탄술폰산(1.69 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(15.9 ㎎)을 얻었다.
실시예 5x N-(시클로프로필메틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민황산염
N-(시클로프로필메틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(42.0 ㎎)과 에탄올(2 ㎖)과 아세트산에틸(1 ㎖)의 혼합물에 진한 황산(4.46 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(45.7 ㎎)을 얻었다.
실시예 6x 3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 황산염
3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(8.1 ㎎)과 에탄올(2 ㎖)의 혼합물에 진한 황산(0.88 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(9.8 ㎎)을 얻었다.
실시예 7x N-(시클로부틸메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 황산염
N-(시클로부틸메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(99.0 ㎎)과 에탄올(2 ㎖)과 아세트산에틸(1 ㎖)의 혼합물에 진한 황산(10.5 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(120.4 ㎎)을 얻었다.
실시예 7y N-(시클로부틸메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 메탄술폰산염
N-(시클로부틸메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(26.2 ㎎)과 아세트산에틸(1.0 ㎖)의 혼합물에 메탄술폰산(3.40 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(31.2 ㎎)을 얻었다.
실시예 8x 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-펜틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 메탄술폰산염
3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-펜틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(12.2 ㎎)과 아세트산에틸(0.5 ㎖)의 혼합물에 메탄술폰산(1.58 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(14.5 ㎎)을 얻었다.
실시예 9x N-(시클로프로필메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 염산염
N-(시클로프로필메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(8.38 ㎎)과 아세트산에틸(0.5 ㎖)의 혼합물에, 염산/디에틸에테르 용액(1 M, 17.2 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(9.22 ㎎)을 얻었다.
실시예 10x 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 염산염
3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(6.98 ㎎)과 아세트산에틸(0.5 ㎖)의 혼합물에 염산/디에틸에테르 용액(1 M, 14.7 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 질소 기류 하, 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(7.84 ㎎)을 얻었다.
실시예 11x N-(시클로프로필메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 인산염
N-(시클로프로필메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(30.0 ㎎)과 아세트산에틸(0.6 ㎖)의 혼합물에 인산(14.6 M, 4.00 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을, 실온에서 5분간 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(35.8 ㎎)을 얻었다.
실시예 12x 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-[(2-메틸시클로프로필)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 메탄술폰산염
3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-[(2-메틸시클로프로필)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(14.6 ㎎)과 아세트산에틸(0.5 ㎖)의 혼합물에 메탄술폰산(1.90 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(17.4 ㎎)을 얻었다.
실시예 13x 3-[2-클로로-6-메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 메탄술폰산염
3-[2-클로로-6-메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(10.7 ㎎)과 아세트산에틸(0.5 ㎖)의 혼합물에 메탄술폰산(1.45 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기류 하, 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(12.8 ㎎)을 얻었다.
실시예 14x 4-{7-[(시클로프로필메틸)(테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-3-일}-3,5-디메톡시벤조니트릴브롬화수소산염
4-{7-[(시클로프로필메틸)(테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-3-일}-3,5-디메톡시벤조니트릴(8.0 ㎎)과 메탄올(1 ㎖)의 혼합물에 브롬화수소산(8.84 M, 2.4 ㎕)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 이 잔류물에 메탄올(1 ㎖)을 첨가하여 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(1 ㎖)을 첨가하여 감압 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(8.0 ㎎)을 얻었다.
실시예 15x 4-{7-[(시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-3-일}-3,5-디메톡시벤조니트릴염산염
4-{7-[(시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-3-일}-3,5-디메톡시벤조니트릴(26.4 ㎎)과 아세트산에틸(0.5 ㎖)의 혼합물에 염산/디에틸에테르 용액(1 M, 54.7 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(28.4 ㎎)을 얻었다.
실시예 16x N-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 염산염
N-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(6.51 ㎎)과 아세트산에틸(0.5 ㎖)의 혼합물에 염산/디에틸에테르 용액(1 M, 13.4 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(7.41 ㎎)을 얻었다.
실시예 17x 3-{4-[(시클로부틸록시)메틸]-2,6-디메톡시페닐}-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 인산염
3-{4-[(시클로부틸록시)메틸]-2,6-디메톡시페닐}-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민(30.0 ㎎), 아세트산에틸(0.6 ㎖)의 혼합물에 인산(14.6 M, 4.00 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고, 질소 기류 하에서 용매를 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물(36.1 ㎎)을 얻었다.
[약리 시험예]
본 발명 화합물에 대해서, CRF1 수용체(CRFR1)에 대한 결합능을 평가하였다. 시험 방법과 그 결과는 이하와 같다.
시험예 1
<CRFR1결합 실험>
(1) CRFR1 발현 세포의 제작:
CRFR1 결합 실험의 실험 재료에는 인간 CRFR1을 고발현시킨 세포의 막분획을 이용하였다. CRFR1 발현 세포는 이하와 같이 제작하였다. cDNA 라이브러리로서 human brain(QuickCloneTM Clontech사)을 이용하여 CRFR1의 전장 유전자(whole genome analysis)를 PCR법에 의해 얻었다. 얻어진 DNA 단편을 클로닝 벡터에 삽입하여 염기서열을 확인하였다. 올바른 염기서열을 갖는 cDNA를 발현 벡터(pcDNA3.1TM, Invitrogen사)로 계속해서 바꾸었다. CRFR1 발현 벡터를 HEK293 세포에 유전자 도입하고, G418(1 ㎎/㎖)을 포함한 세포 배양액 속에서 증식한 내성 세포를 한계 희석법에 의해 클론화하였다. 클론 세포로부터 이하에 나타내는 결합 실험에 의해 단위 단백량당 막분획과 sauvagine과의 결합능이 높은 클론을 최종적으로 선택하여 실험에 이용하였다.
(2) 막분획의 조제:
(1)에서 얻어진 클론 세포를 모아 빙냉시킨 membrane buffer(50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 mM DTT, protease inhibitor cock tail(COMPLETETM, Roche Dianostics사), pH 7.3)로 현탁시켜 빙냉 하에서 Polytron(KINEMATICA)으로 세포를 파쇄(level 5, 10초간, 2-5회, 빙냉 하)한 후, 원심분리(2,000 rpm, 5분간, 4℃)를 하여 상청을 회수하였다. 침전에 membrane buffer를 첨가하여 Polytron 처리(동 상술 조건)하고, 원심분리(동 상술 조건)로 얻어진 상청을 이전의 상청과 합하였다. 이것을, 원심분리(13,000 rpm(18,000 xg), 30분간, 4℃)하여 세포막을 얻었다. 침전한 세포막을 membrane buffer로 현탁시켜 Polytron에 의해 세포막을 파쇄(level 5, 10초, 3-5회, 빙냉 하)하여 분산 현탁액으로 하였다. 단백질 정량을 행하였다.
이하의 (1) 또는 (2)의 방법에 의해 세포 막분획으로서 사용하였다.
(1) 상기 분산 현탁액의 단백질 농도가 200 ㎍/㎖가 되도록 0.1% BSA를 함유하는 membrane buffer로 희석하여 세포 막분획으로서 사용하였다.
(2) 상기 분산 현탁액을 동결 보존하고, 필요에 따라 해동한 후, 재차 분산시켜 희석하여 세포 막분획으로 하였다.
(3) 결합 실험:
CRF와의 결합 경합 실험은 96 구멍 플레이트를 이용하여 SPA(GE Healthcare사)법에 의해 행하였다. 세포 막분획 단백 5 ㎍, SPA beads 1 ㎎과 100 pM의 125I-CRF(Perkin Elmer사)를 피검 화합물 존재 하에서 2시간 이상, 실온에서 방치하여 원심(1,200 rpm(260×g), 5분간, 실온) 후에 각 구멍의 방사 활성을 TopCount(등록상표; Perkin Elmer사)로써 측정하였다.
(4) 결합능의 산출:
4,000배 과잉량의 비방사 소바진(sauvagine)을 첨가한 경우의 방사 활성을 비특이적인 결합으로서 각각의 값으로부터 빼고, 피검 화합물을 첨가하지 않은 방사 활성을 100%(control)로 하여 각 값을 %(% of control)로 나타내었다. 피검 화합물의 농도를 횡축으로, %(% of control)를 종축으로 한 결합 저해 곡선으로부터 IC50값을 산출하였다.
<시험 결과>
하기 표에 나타낸 바와 같이 본 발명에 따른 화합물은 CRFR1에 대하여 우수한 결합능을 나타내었다.
[표 1]
Figure 112010057474967-pct00074
시험예 2
<마우스 명암 상자 시험에 의한 항불안 작용의 평가>
(1) 시험 조작:
마우스 명암 상자 시험은 Belzung C., Misslin R., and Vogel E.(참고문헌; Behavioural effects of the benzodiazepine receptor partial agonist RO16-6028 in mice, Psychopharmacology, 97, 388-391, 1989) 등의 방법을 개변하여 행하였다. 이 시험에 이용하는 시험 장치는, 뚜껑이 달린 흑색의 아크릴 상자(암상자; 15×10×20 ㎝)와 상면 개방의 백색 아크릴 상자(명상자; 15×20×20 ㎝)를 흑색의 아크릴 터널(10×7×4.5 ㎝)로 연결하여 마우스가 암상자와 명상자를 자유롭게 왕래하는 것이 가능한 명암 상자를 이용하였다. 단, 이 시험 장치에 있어서, 행동 관찰을 위해 명상자의 전면(20×20 ㎝) 및 배면(20×20 ㎝)에는 투명한 아크릴을 이용하였다. 명상자 바닥면의 조도가 150 Lux가 되도록 조명을 설정한 후, 5주령의 웅성 BAlb/c 마우스(일본 찰스리버에서 구입)를 암상자에 도입하여 시험을 시작하였다. 이 시험에 있어서, 피검 화합물은 5% 디메틸술폭시드, 5% Cremopor EL, 90% 생리식염수에 현탁시켜 시험 개시 1시간 전에 시험 동물에게 경구 투여하였다.
(2) 항불안 작용 활성의 산출:
시험 개시로부터 5분간의 마우스의 행동을 관찰하였다. 마우스의 사지가 명상자의 바닥 위에 있는 상태를 명소 체재로 하여 명소 체재 시간을 측정하고, 항불안 작용의 지표로 하였다. 명소 체재 시간을 vehicle 투여군보다 유의하게 연장시킨 최소의 투여량을 구하여 최소 유효량(MED)으로 하였다. 또한, vehicle 투여군과 피검 화합물 투여군 사이의 통계학적 유의성에 대해서는, 동일 시험에 복수의 용량을 설정한 경우는 일원 배치 분산 분석 후, Dunnett형 다중 비교에 의해 해석하고, 1용량만을 설정한 경우는 Mann-Whitney의 U 검정에 의해 해석하였다.
<시험 결과>
실시예
화합물 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 13 및 14는 마우스 명암 상자 시험에 의한 항불안 작용의 평가에 대하여 우수한 효과를 나타내고, 30 ㎎/㎏(경구 투여)으로 통계학적으로 유의한 항불안 작용을 나타내었다.
[표 2]
Figure 112010057474967-pct00075
[산업상 이용가능성]
본 발명에 의해 CRF 수용체 길항 작용을 갖는 3-페닐피라졸로[5,1-b]티아졸 화합물 혹은 그의 염을 함유하는 의약 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 혹은 그의 염은 우수한 CRF 수용체 길항 작용을 가지며, 또한 의약으로서 충분한 약리 활성, 안전성, 체내 동태를 갖는다.
본 발명의 의약 조성물은, CRF 및/또는 CRF 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하며, 특히, 우울병, 억울 증상, 불안증, 과민성 장증후군, 수면장애, 불면증, 알코올 의존증, 알코올 금단증상, 약물 의존증, 약물 금단증상, 스트레스에 따른 위장 기능 이상, 신경성 식욕부진증, 섭식 장애, 수술후 장폐색, 허혈성 신경장애, 뇌졸중, 흥분 독성 신경장애, 경련, 간질, 고혈압, 통합 실조증, 쌍극성 장애 혹은 인지증 등의 치료·예방제로서 유용하다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112010057474967-pct00076

    상기 식에서,
    R1은 화학식 -A11-A12를 의미하고;
    R2는 테트라히드로푸릴메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기 또는 테트라히드로피라닐기를 의미하며;
    A11은 단일 결합, 메틸렌기 또는 1,2-에틸렌기를 의미하고;
    A12는 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기 또는 메틸기를 갖는 C3-6 시클로알킬기를 의미하며;
    R3은 메톡시기, 시아노기, 시클로부틸옥시메틸기, 메톡시메틸기 또는 에톡시메틸기를 의미하고;
    R4는 메톡시기 또는 염소 원자를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, R2가, 테트라히드로피란-4-일기, 테트라히드로피란-3-일기, (테트라히드로피란-4-일)메틸기 또는 (테트라히드로푸란-3-일)메틸기인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 2-(시클로프로필)에틸기 또는 (2-메틸시클로프로필)메틸기인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는, 우울병, 억울 증상, 불안증, 과민성 장증후군, 수면장애, 불면증, 알코올 의존증, 알코올 금단증상, 약물 의존증, 약물 금단증상, 스트레스에 따른 위장 기능 이상, 신경성 식욕부진증, 섭식 장애, 수술후 장폐색, 허혈성 신경장애, 뇌졸중, 흥분 독성 신경장애, 경련, 간질, 고혈압, 통합 실조증, 쌍극성 장애 혹은 인지증의 치료제 또는 예방제.
  5. N-부틸-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 또는 그의 염.
  6. N-부틸-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 또는 그의 염.
  7. N-(2-시클로프로필에틸)-3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 또는 그의 염.
  8. 3-[4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 또는 그의 염.
  9. N-(시클로부틸메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 또는 그의 염.
  10. N-(시클로프로필메틸)-3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 또는 그의 염.
  11. 3-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 또는 그의 염.
  12. 3-[2-클로로-6-메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-6-메톡시-N-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 또는 그의 염.
  13. 4-{7-[(시클로프로필메틸)(테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]-6-메톡시피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-3-일}-3,5-디메톡시벤조니트릴 또는 그의 염.
  14. N-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-아민 또는 그의 염.
  15. 삭제
  16. 제1항 또는 제2항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는, 우울병, 억울 증상, 불안증 또는 과민성 장증후군의 치료제 또는 예방제.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 우울병, 억울 증상, 불안증, 과민성 장증후군, 수면장애, 불면증, 알코올 의존증, 알코올 금단증상, 약물 의존증, 약물 금단증상, 스트레스에 따른 위장 기능 이상, 신경성 식욕부진증, 섭식장애, 수술후 장폐색, 허혈성 신경장애, 뇌졸중, 흥분 독성 신경장애, 경련, 간질, 고혈압, 통합 실조증, 쌍극성 장애 또는 인지증을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 또는 그의 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 우울병, 억울 증상, 불안증 또는 과민성 장증후군을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 또는 그의 염.
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