DE69232323T2 - Verwendung von Adenosinantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Pankreatitis und Ulcera - Google Patents

Verwendung von Adenosinantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Pankreatitis und Ulcera

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung spezifischer Antagonisten oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Genauer betrifft sie die Verwendung von Adenosin-Antagonisten für die Prävention und/oder Behandlung von Pancreatitis und/oder Geschwüren wie peptisches Ulkus (z. B. Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, etc.) bei Menschen oder Tieren.
  • Die EP-A-0 467 248 offenbart Pyrazolopyridin-Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie umfassen. Im Patentanspruch 9 des genannten Dokumentes wird die Verwendung der genannten Verbindungen für die Behandlung von Geschwüren und Pancreatitis beschrieben. Diesem Teil des Anspruchs 9 steht jedoch nicht die Priorität vom 18. Juli 1990 zu. Aus diesem Grund bildet das genannte Dokument für die nun beanspruchte Verwendung keinen Stand der Technik.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Verwendung eines spezifischen Adenosin-Antagonisten für die Herstellung eines Medikaments für die Prävention und/oder Behandlung von Pancreatitis und/oder Geschwüren, wie peptisches Ulkus (z. B. Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, etc.) bei Menschen oder Tieren.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden, daß spezifische Adenosin-Antagonisten und pharmazeutisch verträgliche Salze davon nützlich für die Prävention und/oder Behandlung von Pancreatitis und/oder Geschwüren, wie peptisches Ulkus (z. B. Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, etc.) bei Menschen oder Tieren sind und schlossen die vorliegende Erfindung ab.
  • Die genannten Adenosin-Antagonisten sind Pyrazolopyridin- Verbindungen (I) der folgenden Formel:
  • worin R¹ Niederalkyl, Aryl, das einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann, oder eine heterocyclische Gruppe ist,
  • R² bedeutet:
  • eine Gruppe der Formel:
  • (worin R&sup4; geschütztes Amino oder Hydroxy ist und R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist);
  • Cyano;
  • eine Gruppe der Formel:
  • (worin
  • R&sup6; eine Acylgruppe ist, und
  • A eine niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann);
  • amidiertes Carboxy;
  • eine ungesättigte heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann; Amino oder geschütztes Amino; und
  • R³ ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen,
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Unter den zuvor genannten Pyrazolopyridin-Verbindungen (I) sind die folgenden Verbindungen (Ia) und (Ib) bevorzugt.
  • worin R¹a Aryl ist,
  • R¹³ Acyl(nieder)alkyl ist, und
  • A² Niederalkenylen ist.
  • worin R¹a Aryl ist, und
  • R¹&sup4; Amino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl;
  • Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl, das Hydroxy und Aryloxy aufweist; geschütztes Amino(nieder)alkyl; Cyano(nieder)alkyl; Cyano(höher)alkyl; Niederalkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Höheralkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweist; Ar(nieder)alkyl; Niederalkenyl; oder eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann.
  • Die Verbindungen (Ia) und (Ib) können z. B. durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung (Ia) Verfahren 1
  • worin R¹a, R¹³ und A² wie oben definiert sind. Die Verbindung (Ib) Verfahren A
  • worin R¹a und R¹&sup4; jeweils wie oben definiert sind, und
  • Z eine Abgangsgruppe ist.
  • Die Reaktionen der zuvor genannten Verfahren 1 und A können durch die Verfahren, die in den Präparaten und Beispielen, die später in der Patentbeschreibung erwähnt sind, beschrieben sind, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen (Ia) und (Ib) körnen durch Verfahren, die von den zuvor genannten Verfahren 1 und A verschieden sind, hergestellt werden, die ebenfalls in den Präparaten und Beispielen, die später in der Patentbeschreibung offenbart sind, beschrieben sind.
  • Die Pyrazolopyridin-Verbindung (I) kann eine neue Verbindung, die von den Verbindungen (Ia) und (Ib) verschieden ist, einschließen, und die genannte neue Verbindung kann aus einer bekannten Verbindung auf ähnliche Weise hergestellt werden, wie diejenigen der zuvor genannten Präparate und Beispiele oder auf eine auf diesem Gebiet der Technik konventionelle Weise.
  • Die Pyrazolopyridin-Verbindung (I) schließt bekannte Verbindungen ein, die in der EP 0 299 209 und EP 0 379 979 offenbart wurden.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Adenosin- Antagonisten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind konventionelle und schließen ein: ein Metallsalz wie ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.) und ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz (z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, etc.), ein organisches Säuresalz (z. B. Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat, Toluolsulfonat, etc.), ein anorganisches Säuresalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, etc.), ein Salz mit einer Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, etc.) und ähnliche.
  • In der obigen und folgenden Schilderung der Patentbeschreibung werden geeignete Beispiele und Veranschaulichungen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließt, im folgenden detailliert erläutert.
    • 1. Pyrazolopyridin-Verbindung (I)
  • Hinsichtlich der Pyrazolopyridin-Verbindung (I) werden die verschiedenen Definitionen im folgenden erläutert.
  • Der Ausdruck "nieder" beabsichtigt 1 bis 6 Kohlenstoffatome zu bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Der Ausdruck "höher" beabsichtigt 7 bis 20 Kohlenstoffatome zu bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Eine geeignete "niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe" kann einschließen: Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, wie unten erwähnt, und ähnliche.
  • Geeignetes "Niederalkyl" kann einschließen: geradkettiges oder verzweigtes wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl oder ähnliche, worunter (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl bevorzugt ist, und am meisten bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind.
  • Geeignetes "Niederalkenyl" kann geradkettiges oder verzweigtes einschließen wie Vinyl, 1-Methylvinyl, 2-Methylvinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1- Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1- Hexenyl, 1,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl oder ähnliche, worunter (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl bevorzugt ist, und am meisten bevorzugt Vinyl, 1-Methylvinyl, 2-Methylvinyl und 1,3-Butadienyl am meisten bevorzugt sind.
  • Geeignetes "Niederalkinyl" kann einschließen: geradkettiges oder verzweigtes wie Ethinyl, 1-Propinyl, 1-Methylethinyl, 2-Butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, 2-Pentinyl, 1-Hexinyl oder ähnliche, worunter (C&sub2;-C&sub4;)Alkinyl bevorzugt ist, und Ethinyl bevorzugter ist.
  • Die zuvor genannte "niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe" kann ein oder mehrere (bevorzugt ein bis drei) geeignete Substituenten aufweisen, wie Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor, Iod) oder ähnliche.
  • Geeignetes "geschütztes Amino" kann einschließen: Amino substituiert mit einer konventionellen Aminoschutzgruppe wie Niederalkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, t-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, etc.), Di(nieder)alkylamino (z. B. Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethylpropylamino, Dibutylamino, N-(t-Butyl)pentylamino, Dihexylamino, etc.), Acylamino wie unten erläutert oder ähnliches.
  • Geeignetes "Acylamino" kann einschließen: Ureido; Niederalkanoylamino (z. B. Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Buiyrylamino, Isobuiyrylamino, Pivaloylamino, Hexanoylamino, etc.), Niederalkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, Pentyloxycarbonylamino, Hexyloxycarbonylamino, etc.), Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkanoylamino (z.B. Methoxycarbonylacetylamino, Ethoxycarbonylacelylamino, 2-(Propoxycarbonyl)propionylamino, 4-(t- Butoxycarbonyl)butirylamino, 2-(Butoxycorbonylmethyl)propionylamino, 2- Methyl-2-(pentyloxycarbonylmethyl)propionylamino, 6-Hexyloxycarbonylhexanoylamino, etc.), Niederalkansulfonylamino (z. B. Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, Propansulfonylamino, Butansulfonylamino, t-Butansulfonylamino, Pentansulfonylamino, Hexansulfonylamino, etc.) und ähnliches.
  • Geeignetes "Niederalkanoylamino" kann geeignete Substituenten aufweisen, wie Di(nieder)alkylamino (z. B. Dimethylamino, N-Methyl-N- ethylamino, Dipropylamino, Di-t-butylamino, N-Pentyl-N-hexylamino, etc.); eine cyclische Aminogruppe (z. B. Piperidino, etc.), die Niederalkyl aufweisen kann und ähnliche und geeignete Beispiele des genannten "Niederalkanoylamino, das geeignete Substituenten aufweisen kann" können einschließen: Niederalkanoylamino, das Di(nieder)alkylamino aufweist [z. B. Dimethylaminocarbonylamino, 2-Dimethylaminoacetylamino, 2-(N-Methyl-Nethylamino)acetylamino, 2-Dimethylaminopropionylamino, 3- Dipropylaminobutirylamino, 2-(Di-t-butylamino)-2-methylpropionylamino, 2- Dimethylaminomethyl-2-methylpropionylamino, 6-(N-Pentyl-N- hexylamino)hexanoylamino, etc.];
  • Niederalkanoylamino, das eine cyclische Aminogruppe, die Niederalkyl aufweisen kann, aufweist [z. B. Piperidinocarbonylamino, 2- Piperidinoacetylamino, 2-(2-Methylpiperidino)acetylamino, 2-(2- Ethylpiperidino)acetylamino, 2-Piperidinopropionylamino, 3-(2- Ethylpiperidino)butyrylamino, 2-(4-Ethylpiperidino-2-methylpropionylamino, 2- Piperidinomethyl-2-methylpropionylamino, 6-(3-Propylpiperidino)- hexanoylamino, etc.]; und ähnliche.
  • Unter den zuvor genannten "Acylamino"-Gruppen, können die bevorzugten sein: Ureido, (C&sub1;-C&sub4;)Alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;- C&sub4;)alkanoylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylpiperidino(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonylamino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkansulfonylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino und Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino, worunter die bevorzugteren Ureido, Acetylamino, 2-(Ethoxycarbonyl)acetylamino, 2- Dimethylaminoacetylamino, 2-(2-Ethylpiperidino)acetylamino, Methoxycarbonylamino, Methansulfonylamino, Methylamino und Dimethylamino sein können.
  • Eine geeignete "Acylgruppe" kann einschließen: Niederalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butiryl, Isobutiryl, Pivaloyl, Hexanoyl, etc.); Carboxy; geschütztes Carboxy; und ähnliches.
  • Geeignete Beispiele des zuvor genannten "geschützten Carboxy" können einschließen: verestertes Carboxy, worunter ein geeignetes verestertes Carboxy einschließt: Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, etc.) die eine N-enthaltende heterocyclische Gruppe wie die unten erwähnte und ähnliches aufweisen können;
  • amidiertes Carboxy, worunter geeignetes amidiertes Carboxy einschließen kann: N-(Nieder)alkylcarbamoyl (z. B. N-Methylcarbamoyl, N- Ethylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N- Pentylcarbamoyl, N-Hexylcarbamoyl, etc.);
  • N-(Höher)alkylcarbamoyl (z. B. N-Heptylcarbamoyl, N-(2-Methylheptyl)- carbamoyl, N-Nonylcarbamoyl, N-Decanylcarbamoyl, N-Tricyclo[3.3.1.13,7]- decanylcarbamoyl, N-Undecanylcarbarnoyl, N-(Bicyclo[4.3.2]undecanyl)- carbamoyl, N-Dodecanylcarbamoyl, N = Tridecanylcarbamoyl, N-Tetradecanylcarbamoyl, N-Pentadecanylcarbamoyl, N-Hexadecanylcarbamoyl, N-Heptadecanylcarbamoyl, N-Octadecanylcarbamoyl, N-Nonadecanylcarbamoyl, N-Icosanylcarbamoyl, etc.); N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl [z. B. N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, N,N-Dipropylcarbamoyl, N,N-Di(t-butyl)carbamoyl, N-Pentyl-N- hexylcarbamoyl, etc.]; N-Niederalkyl-N-ar(nieder)alkylcarbamoyl (z. B. N- Methyl-N-benzylcarbamoyi, etc.);
  • eine Gruppe der Formel
  • -CORN
  • (worin RN eine N-enthaltende heterocyclische Gruppe ist, die ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, worin die N-enthaltende heterocyclische Gruppe RN andere Heteroatome wie N, O oder S im Ring enthalten kann.
  • Eine geeignete "N-enthaltende heterocyclische Gruppe" kann einschließen:
  • gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe ein wie:
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z. B. Azepinyl (z. B. 1H-Azepinyl, etc.) Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und ihre N-oxide, Dihydropyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl,etc.), Tetrazolyl (z. B. 1H- Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, etc.) etc.;
  • gesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 7-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z. B. Perhydroazepinyl (z. B. Perhydro-1H-azepinyl, etc.) Pyrrolidinyl, lmidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolin, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, etc.;
  • gesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z. B. 7-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 3- Azabicyclo[3.2.2]nonanyl, etc.;
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4- Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, etc.), etc.;
  • gesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Morpholinyl, Sydnonyl, etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, etc.;
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,3- Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, etc.), Dihydrothiazinyl, etc.;
  • gesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Thiazolidinyl, etc.;
  • ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, etc.;
  • worunter die bevorzugten einschließen können: gesättigte 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten,
  • gesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, und
  • gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten.
  • Die so definierte "N-enthaltende heterocyclische Gruppe" kann einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Niederalkyl wie oben erwähnt; Hydroxy(nieder)alkyl (z. B. Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 1-Methyl-1 - hydroxymethylethyl, 4-Hydroxypentyl, 3-Hydroxyhexyl, etc.); Niederalkoxy(nieder)alkyl (z. B. Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, 3-Propoxypropyl, 2-(t-Butoxy)butyl, 5-Pentyloxypentyl, 3-Hexyloxyhexyl, etc.); Acyloxy(nieder)alkyl wie Niederalkanoyloxy(nieder)alkyl (z. B. Acetoxymethyl, 1- Acetoxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Propionyloxyethyl, 3-Propionyloxypropyl, 2- Butiryloxybutyl, 4-Pivaloyloxypentyl, 6-Hexanoyloxyhexyl, etc.) oder ähnliches; geschütztes Carboxy wie Niederalkoxycarbonyl wie oben erwähnt; Carboxy; Acyl(nieder)alkyl wie Niederalkanoyl(nieder)alkyl (z. B. Formylmethyl, 1- Formylethyl, 2-Acetylethyl, 2-Formylpropyl, 3-Propionylpropyl, 4-Formylbutyl, 2-Butyrylbutyl, 1-(Formylmethyi)ethyl, 3-Formylpentyl, 1-Isobutyrylpentyl, 4- Pivaloylpentyl, 2-Formylhexyl, 6-Hexanoylhexyl, etc.), Carboxy(nieder)alkyl (z. B. Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxypropyl, 1- (Carboxymethyl)ethyl, 4-Carboxybutyl, 3-Carboxypentyl, 2-Carboxyhexyl, etc.) oder geschütztes Carboxy(nieder)alkyl, worunter das bevorzugte "geschütztes Carboxy(nieder)alkyl" verestertes Carboxy(nieder)alkyl sein kann, und das am meisten bevorzugte Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl sein kann (z. B. Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Propoxycarbonylpropyl, 1-(Methoxycarbonylmethyl)ethyl, 4-t- Butoxycarbonylbutyl, 3-Pentyloxycarbonylpentyl, 2-Hexyloxycarbonylhexyl, etc.); oder ähnliche.
  • Unter den zuvor genannten "N-enthaltenden heterocyclischen Gruppen, die ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können", können die bevorzugten einschliessen: Piperidino, das 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe die besteht aus: (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl. Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)cdkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;- C&sub4;)Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkanoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Carboxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl- (C&sub1;-C&sub4;)alkyl (z. B. Piperidino, 2-Methylpiperidino, 2-Ethylpiperidino, 3- Ethylpiperidino, 4-Ethylpiperidino, 2-Propylpiperidino, 4-Isopropylpiperidino, 2- Butylpiperidino, 3-(t-Butyl)piperidino, 4-Pentylpiperidino, 2-Hexylpiperidino, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidino, 2,2-Dimethyl-6,6-diethylpiperidino, 2- Hydroxymethylpiperidino, 3-Hydroxymethylpiperidino, 2-(1-Hydroxyethyl)- piperidino, 2-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 3-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 4-(2- Hydroxyethyl)piperidino, 2-(3-Hydroxypropyl)piperidino, 3-(2-Hydroxybutyl)- piperidino, 2-(1-Methyl-1-hydroxymethylethyl)piperidino, 4-(4-Hydroxypentyl)- piperidino, 2-(3-Hydroxyhexyl)piperidino, 2-Methoxymethylpiperidino, 2-(2- Methoxyethyl)piperidino, 2-(1-Ethoxyethyl)piperidino, 3-(3-Propoxypropyl)- piperidino, 4-{2-(t-Butoxy)butyl}piperidino, 2-(5-Pentyloxypentyl)piperidino, 3- (3-Hexyloxyhexyl)piperidino, 2-Acetoxymethylpiperidino, 3-(1-Acetoxyethyl)- piperidino, 2-(2-Acetoxyethyl)piperidino, 3-(2-Propionyloxyethyl)piperidino, 4- (3-Propionyloxypropyl)piperidino, 2-(2-Butiryloxybutyl)piperidino, 3-(4-Pivaloyloxypentyl)piperidino, 2-(6-Hexanoyloxyhexyl)piperidino, 2-Methoxycarbonylpiperidino, 2-Ethoxycarbonylpiperidino, 2-Propoxycarbonylpiperidino, 3- Butoxycarbonylpiperidino, 4-(t-Butoxycarhonyl)piperidino, 2-Pentyloxycarbonylpiperidino, 2-Hexyloxycarbonylpiperidino, 2-Carboxypiperidino, 3- Carboxypiperidino, 4-Carboxypiperidino, 2-(2-Hydroxyethyl)-3-methylpiperidino, 2-(2-Hydroxyethyl)-4-carboxypipericlino, 2-Formylmethylpiperidino, 2-(1- Formylethyl)piperidino, 3-(2-Acetylethyl)piperidino, 4-(2-Formylpropyl)- piperidino, 2-(3-Propionylpropyl)piperidino, 2-(4-Formylbutyl)piperidino, 3-(2- Butyrylbutyl)piperidino, 2-[1-(Formylmethyl)ethyl]piperidino, 2-Carboxymethylpiperidino, 2(1-Carboxyethyl)piperidino, 3-(2-Carboxypropyl)- piperidino, 4-[1-(Carboxymethyl)ethyl]piperidino, 2-(4-Carboxybutyl)- piperidino, 2-Methoxycarbonylmethylpiperidino, 2-(2-Methoxycarbonylethyl)piperidino, 3-(1-Ethoxycarbonylethyl)piperidino, 4-(2-Propoxycarbonylpropyl)piperidino, 2-[1-(Methoxycarbonylmethyl)ethyl]piperidino, 2-(4-t- Butoxycarbonylbutyl)piperidino, etc.);
  • Pyrroiidin-1-yl das aufweisen kann: (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl (z. B. Pyrrolidin-1-yl, 2-Methoxymethylpyrrolidin-1 -yl, 2-(2-Ethoxyethyl)pyrrolidin-1-yl, 2-(1-Ethoxyethyl)pyrrolidin-1-yl, 3-(3-Propoxypropylpyrrolidin-1-yl, 3-{2-(t-Butoxy)butyl}pyrrolidin-1-yl, 2-(5-Pentyloxypentyl)pyrrolidin-1-yl, 2-(3-Hexyloxyhexyl)pyrrolidin-1-yl, etc.);
  • Perhydroazepin-1-yl (z. B. Perhydro-1H-azepin-1-yl, etc.);
  • Piperazin-1-yl, das aufweisen kann: (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl (z. B. Piperazin-1-yl, 2-Methylpiperazin-1-yl, 3-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 2-Ethylpiperazin-1-yl, 3-Propylpiperazin-1-yl, 4-Isopropylpiperazin-1-yl, 2-Butylpiperazin-1-yl, 3-(t-Butyl)piperazin- 1 -yl, 4-Pentylpiperazin-1-yl, 4-Hexylpiperazin-1-yl, etc.);
  • Morpholino; 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl;
  • 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl; und ähnliche, und die am meisten Bevorzugten können einschließen: Piperidino, 2-Methylpiperidino, 2- Ethylpiperidino, 3-Ethylpiperidino, 4-Ethylpiperidino, 2-Propylpiperidino, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidino, 2-Hydroxymethylpiperidino, 2-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 4-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 2-Methoxymethylpiperidino, 2-(2-Methoxyethyl)piperidino, 2-Acetoxymethylpiperidino, 2-(2-Acetoxyethyl)- piperidino, 2-Ethoxycarbonylpiperidino, 2-Carboxypiperidino, Pyrrolidin-1-yl, 2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl, Perhydro-1H-azepin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1- yl, Morpholino, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan7-yl, 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl und ähnliche.
  • Geeignetes "Aryl" kann einschließen: Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Anthryl und ähnliche, und das genannte "Aryl" kann ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Halogen (z B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Niederalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, etc.), Nitro, Amino, geschütztes Amino wie zuvor erwähnt oder ähnliches.
  • Die bevorzugten Beispiele von "Aryl", das ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann", können einschließen: Phenyl, das 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe die besteht aus: Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy, Nitro, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkansulfonylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino und Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino, worunter die am meisten bevorzugten sein können: Phenyl, Phenyl mit Chlor, Phenyl mit Methoxy, Phenyl mit Nitro, Phenyl mit Amino, Phenyl mit Acetylamino, Phenyl rät Methoxycarbonylamino, Phenyl mit Methansulfonylamino, Phenyl mit Methylamino und Phenyl mit Dimethylamino.
  • Eine geeignete "heterocyclische Gruppe" kann diejenigen einschließen, die für die oben erwähnte "N-enthaltende heterocyclische Gruppe" beispielhaft genannt wurden,
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten, z. B. Furyl etc.);
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthalten, z. B. Dihydrooxathiinyl, etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 3 Schwefelatome enthalten, z. B. Benzothienyl, Benzodithiinyl, etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthalten, z. B. Benzoxythienyl, etc., und ähnliche, worunter die bevorzugten ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten sein können, die bevorzugteren Pyridyl sein können und die am meisten bevorzugten 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl sein können.
  • Geeignetes "Niederalkenyl mit Halogen" kann einschließen 1-Fluorvinyl, 1-Bromvinyl, 1-Chlor-2-methylvinyl, 1-Brom-1-propenyl, 2-Chlor-2- propenyl, 1-Iod-1-butenyl, 1-Brom-2-methyl-1-propenyl, 3-Brom-1,3- butadienyl, 1-Chlor-1-pentenyl, 4-Chlor-4-pentenyl, 1-Brom-1-hexenyl und ähnliche.
  • Geeignetes "Niederalkoxy" schlieGt ein: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und ähnliche.
  • Geeignetes "Halogen" kann Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließen.
  • Eine geeignete "Abgangsgruppe" kann einschließen: Di(nieder)alkylamino (z. B. Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethylpropylamino, Dibufylamino, N-Pentylhexylamino, etc.), Niederalkoxy wie oben erwähnt, Halogen wie oben erwähnt, Niederalkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio, etc.) und ähnliche.
  • Eine geeignete "ungesättigte heterocyclische Gruppe" unter den "ungesättigten heterocyclischen Gruppen, die ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können" kann einschließen:
  • ungesättigte monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel oder ähnliches enthalten.
  • Geeignete Beispiele der genannten "ungesättigten heterocyclischen Gruppen" können einschließen:
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 7-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z. B. Azepinyl (z. B. 1H-Azepinyl, etc.) Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Dihydropyridyl (z. B. 1,2-Dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, etc.), Tetrahydropyridyl (z. B. 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, etc.) Pyrimidinyl, Dihydropyrimidinyl (z. B. 1,2-Dihydropyrimidinyl, etc.), Pyrazinyl, Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl (z. B. 2,3-Dihydropyridazinyl, 1,4-Dihydropyridazinyl, etc.), Tetrahydropyridazinyl (z. B. 2,3,4,5-Tetrahydropyridazinyl, etc.) Triazolyl (z. B. 4H- 1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, etc.), Tetrazolyl (z. B. 1H- Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, etc.), etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Dihydrochinolyl (z. B. 2,3-Dihydrochinolyl, etc.) Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, etc.;
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Dihydroisoxazolyl (z. B. 2,5- Dihydroisoxazolyl, etc.) Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, etc.), etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, etc.;
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Thiazolyl, Dihydrothiazolyl (z. B. 2,3- Dihydrothiazolyl, etc.) Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4- Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, etc.), Dihydrothiazinyl, etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, wie z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, (z. B. Benzo[d][1,2,3]thiadiazolyl, etc.), Imidazothiadiazolyl (z. B. 5H-Imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazolyl, etc.), etc.;
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome enthalten, z. B. Thienyl, Dihydrodithiinyl, etc.
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten, z. B. Furyl, etc.;
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthalten, z. B. Dihydrooxathiinyl, etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome enthalten, z. B. Benzothienyl, Benzodithiinyl, etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthalten, z. B. Benzoxathiinyl, etc. worunter die bevorzugten ungesättigte heteromonocyclische Gruppen, die mindestens ein Stickstoffatom als Heteroatom enthalten, sein können, die bevorzugteren ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, und ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, sein können, die noch bevorzugteren Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Pyrimidinyl, Dihydropyrimidinyl, Pyridyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrazolyl und Imidazothiadiazolyl sein können, und die am meisten bevorzugten Pyridazinyl, 2,3-Dihydropyridazinyl, 1,4-Dihydropyridazinyl, 2,3,4,5- Tetrahydropyridazinyl, Pyrimidinyl, 1,2-Dihydropyrimidinyl, Pyridyl, 1,2- Dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Pyrazolyl, und Imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazolyl sein können.
  • Die zuvor genannte "ungesättigte heterocyclische Gruppe" kann ein oder mehrere (bevorzugt 1 bis 4) geeignete Substituenten aufweisen, wie Niederalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, etc.), die einen oder mehrere (bevorzugt 1 bis 4) geeignete Substituenten wie unten erläutert aufweisen können; Carboxy(nieder)alkenyl (z. B. 1- Carboxyvinyl, 2-Carboxyvinyl, 1-Carboxy-2-propenyl, 3-Carboxy-2-propenyl, 3-Carboxy-2-butenyl, 4-Carboxy-2-methyl-2-butenyl, 3-Carboxy-1-hexenyl, etc.); Amino; Di(nieder)alkylamino (z. B. Dimethylamino, N-Methylethylamino, Dipropylamino, N-Butyl-(2-methylbutyl)amino, N-Pentylhexylamino, etc.); Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.); Niederalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, etc.); Oxo; Hydroxy; Cyano; eine Acylgruppe wie unten erwähnt; oder ähnliches.
  • Eine geeignete "Acylgruppe" kann einschließen: Niederalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butiryl, Isobutiryl, Pivaloyl, Hexanoyl, etc.), Carboxy, geschütztes Carboxy, und ähnliche.
  • Geeignete Beispiele des zuvor genannten "geschützten Carboxy" können einschließen: verestertes Carboxy, worunter geeignetes verestertes Carboxy einschließen kann: Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, etc.) und ähnliche;
  • amidiertes Carboxy, worunter geeignetes amidiertes Carboxy einschließen kann: Carbamoyl, N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl, worin zwei Niederalkylgruppen aneinander gebunden sein können, um einen drei- bis sechsgliedrigen Ring zu bilden (z. B. N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Methyl-N- ethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N, N-Dipropylcarbamoyl, N-Butyl-N-t- butylcarbamoyl, N,N-Dipentylcarbamoyl, N-Pentyl-N-hexylcarbamoyl, 1- Aziridinylcarbonyl, 1-Azetidinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, etc.) und ähnliches; oder ähnliches.
  • Geeignete Beispiele der "geeigneten Substituenten" des zuvor genannten "Niederalkyls, das ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" können einschließen: Hydroxy, das zuvor genannte Halogen, das zuvor genannte Niederalkoxy, die zuvor genannte Acylgruppe und ähnliches.
  • Geeignete Beispiele des genannten "Niederalkyls, das ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" können einschließen: Niederalkyl, das Hydroxy und Halogen aufweist (z. B. 1-Hydroxy-1-chlormethyl, 1-Hydroxy-2-chlorethyl, 2-Hydroxy-3-fluorpropyl, 2-Hydroxy-3,3,3- trichlorpropyl, 3-Brom-4-hydroxy-4-iodbutyl, 1-Chlor-2-hydroxy-4-fluorpentyl, 3,4-Dihydroxy-6-chlorhexyl, etc);
  • Hydroxy(nieder)alkyl (z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2- Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Hydroxybutyl, 1- Hydroxymethyl-1-methylethyl, 3-Hydroxypentyl, 2-Hydroxyhexyl, etc.);
  • Niederalkoxy(nieder)alkyl (z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2- Ethoxyethyl, 1-Propoxyethyl, 3-Isopropoxypropyl, 2-Butoxybutyl, 1-t- Butoxymethyl-1-methylethyl, 5-Pentyloxypentyl, Hexyloxymethyl, 3- Hexyloxyhexyl, etc.);
  • Acyl(nieder)alkyl, worunter die bevorzugten sein können: Carboxy(nieder)alkyl (z. B. Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 2-Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 2-Carboxy-1-methylethyl, 4-Carboxybutyl, 1- Carboxymethyl-1-methylethyl, 3-Carboxypentyl, 2-Carboxyhexyl, etc.), und geschütztes Carboxy(nieder)alkyl, worunter das bevorzugte sein kann: Carboxy(nieder)alkyl und amidiertes Carboxy(nieder)alkyl, und die Bevorzugteren sein können: Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl (z. B. Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2- Ethoxycarbonylethyl, 1-Propoxycarbonylethyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 2- Butoxycarbonylbutyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl, 1-t-Butoxycarbonylmethyl-1- methylethyl, 5-Pentyloxycarbonylpentyl, Hexyloxycarbonyimethyl, 3- Hexyloxycarbonylhexyl, etc.), Carbamoyl(nieder)alkyl (z. B. Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3-Carbamoylpropyl, 2-Carbamoyl-1-methylethyl, 4- Carbamoylbutyl, 1-Carbamoylmethyl-1 -methylethyl, 5-Carbamoylpentyl, 3- Carbamoylhexyl, etc.), N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl(nieder)alkyl, worunter die beiden niederen Alkylgruppen am Stickstoffatom miteinander verbunden sein können, um einen 3- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden [z. B. N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N- Methyl-N-ethylcarbamoyl)ethyl, 3-(N-Methyl-N-ethylcarbamoyl)propyl, 2-(N,N- Dipropylcarbamoyl)-1-methylethyl, 4-(N,N-Dipropylcarbamoyl)butyl, 1-(N,N- Dimethylcarbamoyl)methyl-1-methylethyl, 5-(N-Pentyl-N-hexylcarbamoyl)- pentyl, 3-(N-Pentyl-N-hexyl)hexyl, (1-Aziridinylcarbonyl)methyl, 2-(1-Azetidinylcarbonyl)ethyl, 2-(Piperidinocarbonyl)ethyl, 3-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)propyl, 2- (1-Piperidinocarbonyl)-1-methylethyl, 4-(1 -Azetidinylcarbonyl)butyl, 1-(1 - Aziridinylcarbonyl)methyl-1-methylethyl, 3-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)pentyl, 6- (Piperidinocarbonyl)hexyl, etc.]; und ähnliche.
  • Die bevorzugten Substituenten der genannten "ungesättigten heterocyclischen Gruppen" können sein: Niederalkyl, Niederalkyl, das Hydroxy und Halogen aufweist, Hydroxy(nieder)alkyl, Niederalkoxy(nieder)alkyl, Carboxy(nieder)alkyl, Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl, Carbamoyl(nieder)alkyl, N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl(nieder)alkyl, worunter die beiden niederen Alkylgruppen am Stickstoffatom miteinander verbunden sein können, um einen 3- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden, Carboxy(nieder)alkenyl, Di(nieder)alkylamino, Halogen, Niederalkoxy, Oxo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl, Amino, Cyano und Hydroxy,
  • worunter die bevorzugteren sein können: (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, das Hydroxy und Halogen aufweisen kann, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;- C&sub4;)alkyl, Carboxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoycarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Piperidinocarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Carboxy(C&sub2;-C&sub4;)alkenyl, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy, Oxo, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;- C&sub4;)alkanoyl, Amino, Cyano und Hydroxy,
  • und die am meisten bevorzugten sein können: Methyl, Propyl, 2- Hydroxy-3,3,3-trichloropropyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, Methoxycarbondmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl, 2- Carbamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(Piperidinocarbonyl)ethyl, 2-Carboxyvinyl, Dimethylamino, Chlor, Methoxy, Oxo, Carboxy, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Acetyl, Amino, Cyano und Hydroxy.
  • Die zuvor genannte "ungesättigte heterocyclische Gruppe" in der "ungesättigten heterocyclischen Gruppe, die ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" kann ein oder mehrere (bevorzugt 1 bis 4) Substituenten wie unten erläutert als deren "ein oder mehrere geeignete Substituenten" zusätzlich zu den oben erwähnten aufweisen, d. h., Amino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl, das Hydroxy und Aryloxy aufweisen kann, geschütztes Amino(nieder)alkyl; Cyano(nieder)alkyl; Cyano(höher)alkyl; Niederalkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweisen kann, worin die heterocyclische Gruppe eine oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Höheralkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweisen kann, worin die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Ar(nieder)alkyl; Niederalkenyl; oder eine heterocyclische Gruppe, die eine oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann.
  • Geeignetes "Amino(nieder)alkyl" kann einschließen: Aminomethyl, 1- Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 2-Aminopropyl, 3-Aminobutyl, 2-Amino-1,1- dimethylethyl, 5-Aminopentyl, 1-Aminohexyl, und ähnliche, worunter die bevorzugten sein können Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und am meisten bevorzugt kann 2-Aminoethyl sein.
  • Geeignetes "Niederalkylamino(nieder)alkyl" kann einschließen: Mono- oder Di- (nieder)alkylamino(nieder)alkyl wie Methylaminomethyl, 2-(Ethylamino)ethyl, 3-(Propylamino)propyl, 2-(Propylamino)butyl, 2-(t-Butylamino)- 1,1-dimethylethyl, 4-Pentylaminopentyl, 6-Hexylaminohexyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 1-(N-Methylethylamino)ethyl, 1- Dimethylaminopropyl, 2-Diethylaminopropyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-(N- Propylbutylamino)butyl, 4-Dimethylaminobutyl, 2-Dibutylamino-1,1- dimethylethyl, 4-Dipentylaminopentyl, 6-(N-Pentylhexylamino)hexyl, oder ähnliche; und ähnliche, worunter die bevorzugten Di(nieder)alkylamino- (nieder)alkyl sein können, die bevorzugteren Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein können, und am meisten bevorzugt 2-Dimethylaminoethyl, 3- Dimethylaminopropyl und 4-Dimethylaminobutyl sein können.
  • Geeignetes "Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl" kann einschließen: Carboxymethylaminomethyl, 2-(Carboxymethylamino)ethyl, 2- (1-Carboxyethylamino)ethyl, 3-(2-Carboxypropylamino)propyl, 2-(3- Carboxypropylamino)butyl, 2-(2-Carboxy-1,1-dimethylethylamino)-1,1- dimethylethyl, 4-(5-Carboxypentylamino)pentyl, 6-(3-Carboxyhexylamino)- hexyl, und ähnliche, worunter die bevorzugten Carboxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino(C&sub1;- C&sub4;)alkyl sein können, und am meisten bevorzugt 2-(Carboxymethylamino)- ethyl sein kann.
  • Geeignetes "geschütztes Carboxy" in "geschütztem Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl" kann einschließen: eine veresterte Carboxygruppe oder ähnliches, und spezifische Beispiele des Esteranteils in der genannten veresterten Carboxygruppe können diejenigen sein, wie Niederalkylester [z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert-Butylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropylethylester, etc.] die geeignete Substituent(en) aufweisen, z. B. Niederalkanoyloxy(nieder)alkylester [z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butiryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 1-Acetoxyethylester, 1-Propionyloxyethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Propionyloxyethylester, Hexanoyloxymethylester, etc.], Niederalkanesulfonyl(nieder)alkyleser [z. B. 2-Mesylethylester, etc.] oder Mono(oder Di- oder Tri)halogen(nieder)alkylester [z. B. 2-Iodethylester, 2,2,2- Trichlorethylester, etc.]; Niederalkenylester [z. B. Vinylester, Allylester, etc.]; Niederalkinylester [z. B. Ethinylester, Propinylester, etc.]; Ar(nieder)alkylester das geeignete Substituenten aufweisen kann [z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Triiylester, Benzhydrylester, Bis- (methoxyphenyl)methylester, 3, 4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-ditert-butylbenzylester, etc.]; Arylester, die geeignete Substituenten aufweisen können [z. B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, 4-tert-Butylphenylester, Xylylester, Mesilylester, Cumenylester, etc.]; oder ähnliche.
  • Geeignete Beispiele des "geschützten Carboxy(nieder)alkylamino- (nieder)alkyl" können Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl sein, worunter die bevorzugteren sein können: Niederalkoxycarbonyl(nieder)- alkylamino(nieder)alkyl wie Methoxycarbonyimethylaminomethyl, 2- (Ethoxycarbonylmethylamino)ethyl, 2-(1-Ethoxycarbonylethylamino)ethyl, 3- (2-Propoxycarbonylpropylamino)propyl, 2-(3-Butoxycarbonylpropylamino)- butyl, 2-(2-t-Butoxycarbonyl-1,1-dimethylethylamino)-1,1-dimethylethyl, 4-(5- Pentyloxycarbonylpentylamino)pentyl, 6-(3-Hexyloxycarbonylhexylamino)- hexyl, oder ähnliche; worunter die bevorzugteren sein können: (C&sub1;-C&sub4;)- Aikoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, und am meisten bevorzugt 2- (Ethoxycarbonylmethylamino)ethyl sein kann.
  • Geeignetes "Niederalkylamino(nieder)alkyl mit Hydroxy und Aryloxy" kann das zuvor genannte "Niederalkylamino(nieder)alkyl", das "Hydroxy" und "Aryloxy" aufweist (z. B. Phenoxy, Tolyloxy, Naphthyloxy, etc.) sein, und geeignete Beispiele davon können einschließen: 1-(1-Naphthyloxy)-1- hydroxymethylaminomethyl, 2-(1-Hydroxy-2-phenoxyethylamino)ethyl, 2-[2- Hydroxy-3-(1-naphthyloxy)propylamino]ethyl, 2-[4-Hydroxy-3-(p-tolyloxy)- butylamino]propyl, 2-[4-Hydroxy-1-(2-naphthyloxy)butylamino]-1,1-dimethylethyl, 4-[1-Hydroxy-5-(1-naphththyloxy)pentylamino]pentyl, 6-[2-Hydroxy- 4-(2-naphthyloxy)hexylanino]hexyl, worunter das bevorzugte (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl mit Hydroxy und Naphthyloxy sein kann und bevorzugter 2- [2-Hydroxy-3-(1-naphthyloxy)propylamino]ethyl ist.
  • Geeignetes "geschütztes Amino(nieder)alkyl" kann Acylamino(nieder)alkyl sein.
  • Geeignete Beispiele des Acylaminos können sein: Niederalkanoylamino [z. B. Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Hexanoylamino, Pivaloylamino, etc.], Mono- (oder Di- oder Tri-)halogen(nieder)alkanoylamino [z. B. Chloracetylamino, Trifluoracelylamino, etc.], Niederalkoxycarbonylamino [z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino, tert-Pentyloxycarbonylamino, Hexyloxycarbonylamino, etc.], Mono- (oder Di- oder Tri)halogen(nieder)alkoxycarbonylamino [z. B. Chlormethoxycarbonylamino, Dichlorethoxycarbonylamino, Trichlorethoxycarbonylamino, etc.], Aroylamino [z. B. Benzoylamino, Toluoylamino, Xyloylamino, Naphthoylannino, etc.], Ar(nieder)alkanoylamino wie Phenyl(nieder)alkanoylamino [z. B. Phenylacelylamino, Phenylpropionylamino, etc.], Aryloxycarbonylamino [z. B. Phenoxycarbonylamino, Naphthyloxycarbonylamino, etc.], Aryloxy(nieder)alkanoylamino wie Phenoxy(nieder)alkanoylamino [z. B. Phenoxyacelylamino, Phenoxypropionylamino, etc.], Arylglyoxyloylamino [z. B. Phenylglyoxyloylamino, Naphthylglyoxyloylamino, etc.], Ar(nieder)alkoxycarbonylamino, das geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Phenyl(nieder)alkoxycarbonylamino, das Nitro oder Niederalkoxy aufweisen kann [z. B. Benzyloxycarbonylamino, Phenethyloxycarbonylamino, p-Nitrobenzyloxycarbonylamino, p-Methoxybenzyloxycarbonylamino, etc.], Thienylacetylamino, Imidazolacetylamino, Furylacetylamino, Tetrazolylacelylamino, Thiazolylacetylamino, Thiadiazolylacetylamino, Thienylpropionylamino, Thiadiazolylpropionylamino, Niederalkylsulfonylamino [z. B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, Pentylsulfonylamino, Butylsulfonylamino, etc.], Arylsulfonylamino [z. B. Phenylsulfonylamino, Tolylsulfonylamino, Xylylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, etc.], Ar(nieder)alkylsulfonylamino wie Phenyl(nieder)alkylsulfonylamino [z. B. Benzylsulfonylamino, Phenethylsulfonylamino, Benzhydrylsulfonylamino, etc.], Imide [z. B. 1,2-Cyclohexandicarboximid, Succinimid, Phthalimid, etc.], und ähnliche.
  • Bevorzugte Beispiele des genannten "geschützten Amino(nieder)alkyls" können sein: Imido(nieder)alkyl wie Phthalimidomethyl, 2-Phthalimidoethyl, 1-(1,2-Cyclohexandicarboximido)ethyl, 2-Succinimidopropyl, 3-Phthalimidobutyl, 2-(1,2-Cyclohexandicarboximido)-1,1- dimethylethyl, 5-Phthalimidopentyl, 1-Phthalimidohexyl, oder ähnliche, die bevorzugteren können Imido(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein, und am meisten bevorzugt kann 2-Phthaümidoethyl sein.
  • Geeignetes "Cyano(nieder)alkyl" kann einschließen: Cyanomethyl, 1- Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 2-Cyanobutyl, 4-Cyanobutyl, 2- Cyano-1,1-dimethylethyl, 4-Cyanopentyl, 5-Cyanopentyl, 6-Cyanohexyl und ähnliche, worunter Cyano(C&sub1;-C&sub6;)alkyl bevorzugt sein kann und am meisten bevorzugt können Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 4-Cyanobutyl, 5-Cyanopentyl und 6-Cyanohexyl sein.
  • Geeignetes "Cyano(höher)alkyl" kann einschließen: 7-Cyanoheptyl, 8- Cyanooctyl, 4-Cyanooctyl, 8-Cyano-3-methylheptyl, 9-Cyanononyl, 1- Cyanononyl, 10-Cyanodecyl, 8-Cyanoundecyl, 12-Cyanododecyl, 11- Cyano-4-methylundecyl, 13-Cyanotridecyl, 6-Cyanotetradecyl, 15- Cyanopentadecyl, 12-Cyanohexadecyl, 17-Cyanoheptadecyl, 4- Cyanooctadecyl, 19-Cyanononadecyl, 1-Cyano-12-ethylheptadecyl, 20- Cyanoicosyl, und ähnliche, worunter Cyano(C&sub7;-C&sub1;&sub6;)alkyl bevorzugt ist, und 7- Cyanoheptyl, 8-Cyanooctyl, 9-Cyanononyl, 10-Cyanodecyl und 12- Cyanododecyl bevorzugter sind.
  • Geeignetes "Niederalkyl" kann geradkettiges oder verzweigtes sein wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl oder ähnliche.
  • Geeignetes "Niederalkenyl" kann geradkettiges oder verzweigtes sein wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 4-Pentenyl, 3-Hexenyl, oder ähnliche, worunter (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl bevorzugt ist, und Vinyl bevorzugter ist.
  • Hinsichtlich des geeigneten "Niederalkyls" in "Niederalkyl mit einer heterocyclischen Gruppe, worin die heterocyclische Gruppe ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" kann verwiesen werden zu denjenigen, die zuvor beispielhaft genannt wurden, und bevorzugt kann (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sein und am meisten bevorzugt können Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl sein.
  • Geeignetes "Höheralkyll" in "Höheralkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" kann einschließen: Heptyl, Cclyl, 3-Methylheptyl, Nonyl, 2,6-Dimethylheptyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, 4- Methyldodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, 12-Ethylheptadecyl, Icosyl und ähnliche, worunter (C&sub7;-C&sub1;&sub6;)Alkyl bevorzugt sein kann und Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, und Dodecyl bevorzugter sein können.
  • Eine geeignete "heterocyclische Gruppe" in "Niederalkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" und "Höheralkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" bedeutet: gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom enthalten wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und ähnliche. Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen können heterocyclische Gruppen sein wie
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, und ihre N-Oxide, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B., 4H- 1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, etc.), Tetrazolyl (z. B., 1H- Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, etc.), Dihydrotriazinyl (z. B., 4,5-Dihydro-1,2,4-Triazinyl, 2,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl, etc.), etc.;
  • gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl (z. B. Piperidino, etc.), Piperazinyl, etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthalten, z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizynyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl, etc.), Dihydrotriazolopyridazinyl, etc.;
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, (z. B., 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5- Oxadiazolyl, etc.), etc.;
  • gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Morpholinyl, Oxazolidinyl (z. B. 1,3-Oxazolidinyl, etc.), etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, etc.;
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl), etc.;
  • gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Thiazolidinyl, etc.;
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthalten, z. B. Thienyl, etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, etc.;
  • ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten, z. B. Furyl, Pyranyl, Dioxolyl, etc.;
  • gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocycüsche Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten, z. B. Oxolanyl, Tetrahydropyranyl (z. B. Tetrahydro-2H-pyran-2-yl, etc.), Dioxolanyl, etc.;
  • ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten, z. B. Isobenzofuranyl, Chromenyl (z. B. 2H- Chromen-3-yl, etc.), Dihydrochromenyl (z. B. 3,4-Dihydro-2H-chromen-4-yl, etc.), etc.; und ähnliche.
  • Bevorzugte Beispiele der "heterocyclischen Gruppe" in "Niederalkyl das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" und "Höheralkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweist" können ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten; gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten; gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten; und gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten, sein; worunter die bevorzugten Pyridyl, Tetrazolyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl und Tetrahydropyranyl sind, und die bevorzugteren 4-Pyridyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, 1,3-Oxazolidin-5-yl und Tetrahydro-2H-pyran-2-yl sein können.
  • Die "heterocyclische Gruppe", die so erläutert wurde, kann ein oder mehrere (bevorzugt 1 bis 3) geeignete Substituenten aufweisen, wie Hydroxy(nieder)alkyl (z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 4- Hydroxybutyl, 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl, 3-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, etc.), Aryl, das Niederalkoxy aufweisen kann (z. B. Phenyl, Naphthyl, 2- Methoxyphenyl, 2-Methoxynaphthyi, 3-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 2- Butoxyphenyl, 5-Propoxynaphthyl, 3-t-Butoxyphenyl, 4-Pentyloxyphenyl, 2- Hexyloxyphenyl, etc.), Oxo, oder ähnliche, worunter bevorzugte "geeignete Substituenten" Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Phenyl, das (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy und Oxo aufweist sein, und bevorzugter 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyphenyl und Oxo sein kann.
  • Hinsichtlich der geeigneten "heterocyclischen Gruppe" in "heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" kann zu denjenigen verwiesen werden, die beispielhaft für die "heterocyclische Gruppe von "Niederalkyl mit einer heterocyclischen Gruppe, worin die heterocyclische Gruppe ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweist und "Höheralkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweist" verwiesen werden, und die bevorzugten können ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen die 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten, einschließen, die bevorzugteren können Dihydrochromenyl einschließen und die am meisten bevorzugten können 3,4-Dihydro-2H-chromen-4-yl sein.
  • Diese "heterocyclische Gruppe" kann ein oder mehrere geeignete (bevorzugt 1 bis 4) geeignete Substituenten aufweisen wie das zuvor genannte Niederalkyl, Hydroxy, Cyano oder ähnliche, worunter die bevorzugten (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Hydroxy und Cyano sein können, und am meisten bevorzugt Methyl, Hydroxy und Cyano sein kann.
  • Geeignetes "Ar(nieder)alkyl" kann einschließen: Mono- oder Di- oder Triphenyl(nieder)alkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 2- Phenyl-1,1-Dimethylethyl, 1-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, Benzhydryl, Trilyl, etc.) und ähnliche, worunter Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl bevorzugt ist und am meisten bevorzugt Benzyl ist.
  • Eine geeignete "N-enthaltende heterocyclische Gruppe" in der "N- enthaltenden heterocyclischen Gruppe, die ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" kann eine heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Stickstoffatom als Ringbestandteil sein unter den zuvor genannten "heterocyclischen Gruppen", und die genannte "N-enthaltende heterocyclische Gruppe" kann ein oder mehrere (bevorzugt 1 bis 3) geeignete Substituenten aufweisen, wie das zuvor genannte Hydroxy(nieder)alkyl, das zuvor genannte Aryl, das Niederalkoxy aufweisen kann, Oxo oder ähnliche.
  • Geeignetes "Tetrazolyl(nieder)alkyl" kann einschließen: 1H-Tetrazol-5- ylmethyl, 2-(1H-Tetrazol-5-yl)ethyl, 3-(1H-Tetrazol-5-yl)propyl, 4-(1H-Tetrazol-5- yl)butyl, 2-(2H-Tetrazol-2-yl)-1,1-Dimethyle4hyl, 4-(1H-Tetrazol-1-yl)pentyl, 5-(1H- Tetrazol-5-yl)pentyl, 6-(1H-Tetrazol-5-yl)hexyl, oder ähnliche, worunter die bevorzugten Tetrazolyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl sein können und die bevorzugteren (1H- Tetrazol-5-yl)methyl, 2-(1H-Tetrazol-5-yl)etyl, 3-(1H-Tetrazol-5-yl)propyl, 4-(1H- Tetrazol-5-yl)butyl, 5-(1H-Tetrazol-5-yl)penty) und 6-(1H-Tetrazol-5-yl)hexyl sind.
  • Geeignetes "Tetrazolyl(höher)alkyl" kann einschließen: 7-(1H-Tetrazol-5- yl)heptyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yljoctyl, 4-(1H-Tetrazol-1-yl)octyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yl)- 3-methylheptyl, 9-(1H-Tetrazol-5-yl)nonyl, 1-(1H-Tetrazol-1-yl)nonyl, 10-(1H- Tetrazol-5-yl)decyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yl)undecyl, 12-(1H-Tetrazol-5-yl)dodecyl, 11-(1H-Tetrazol-5-yl)-4-methylundecyl, 13-(1H-Tetrazol-5-yl)tridecyl, 6-(1H- Tetrazol-5-yl)tetradecyl, 15-(1H-Tetrazol-5-yl)pentadecyl, 12-(1H-Tetrazol-5- yl)hexadecyl, 17-(1H-Tetrazol-1-yl)heptadecyl, 4-(1H-Tetrazol-5-yljoctadecyl, 19-(1H-Tetrazol-5-yl)nonadecyl, 1-(1H-Tetrazol-1-yl)-12-ethylheptadecyl, 20- (1H-Tetrazol-5-yl)icosyl oder ähnliche, worunter Tetrazolyl(C&sub7;-C&sub1;&sub6;)alkyl bevorzugt sein kann, und 7-(1H-Tetrazol-5-yl)heptyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yl)octyl, 9-(1H-Tetrazol-5-yl)nonyl, 10-(1H-Tetrazol-5-yl)decyl und 12-(1H-Tetrazol-5- yl)dodecyl bevorzugter sein können.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in der Form pharmazeutischer Präparate z. B. in festen, halbfesten oder flüssigen Formen verwendet werden, die den Adenosin-Antagonisten oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten enthalten, der für die rektale, pulmunäre (nasale) oder bukale Inhalation), nasale, okuläre, äußerliche (topische), orale oder parenterale (einschließlich subkutane, intravenöse und intramuskuläre) Verabreichungn oder Insufflationen geeignet sind.
  • Die aktiven Bestandteile können z. B. mit gewöhnlichen nicht giftigen, pharmazeutisch verträglichen Trägern für Tabletten, Pellets, Pastillen, Kapseln, Zäpfchen, Cremes, Salben, Aerosolen, Pulver für die Insufflation, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und irgend eine andere Form, die für die Verwendung geeignet ist, verarbeitet werden, und, falls erforderlich, können zusätzlich Hilfs-, Stabilisierungs-, Verdickungs- und Färbe-Mittel und Duftstoffe verwendet werden.
  • Die Adenosin-Antagonisten oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge vorhanden, die ausreichend ist, die gewünschte Wirkung auf den Ablauf oder den Zustand der Erkrankung zu erzeugen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann durch ein auf diesem Gebiet der Technik konventionelles Verfahren hergestellt werden. Falls erforderlich kann eine Technik, die allgemein in diesem Fachgebiet für die Verbesserung der Bioverfügbarkeit des Arzneimittels verwendet wird, für die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung angewendet werden.
  • Für die Anwendung der Zusammensetzung bei Menschen oder Tieren ist es bevorzugt, sie intravenös (einschließlich i.v. Infusion), intramuskulär, pulmunär oder oral, oder durch Insufflation zu verabreichen.
  • Während die Dosierung der therapeutisch wirksamen Menge des Adenosin-Antagonisten variiert und auch abhängt vom Alter und Zustand des einzelnen Patienten, der behandelt wird, werden im Falle der intravenösen Verabreichung eine tägliche Dosis von 0,01 bis 100 mg des Adenosin-Antagonisten pro kg Gewicht des Menschen oder des Tieres, im Falle der intramuskulären Verabreichung, eine tägliche Dosis von 0,01-100 mg des Adenosin-Antagonisten pro kg des Menschen oder des Tieres, im Falle der oralen Verabreichung eine tägliche Dosierung von 0,01 bis 200 mg des Adenosin-Antagonisten pro kg Gewicht des Menschen oder Tieres allgemein für die Prävention und/oder Behandlung der Pankreatitis und/oder der Geschwüre bei Menschen oder Tierei verabreicht.
  • Um die Nützlichkeit des in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Adenosin-Antagonisten für die Behandlung und/oder Prävention von Pankreatitis und/oder Geschwüren bei Menschen oder Tieren zu zeigen, werden im folgenden die pharmakologischen Testdaten repräsentativer Verbindungen gezeigt.
    • Testverbindungen
  • (1) (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(2-hydroxyethyl)piperidin (trans-Isomer)
  • [die Verbindung von Beispiel 22 der EP 0 299 209, im folgenden als Testverbindung (1) bezeichnet]
  • (2) 3-[2-(3-Carboxypropyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • [die Verbindung von Beispiel 36 der EP 0 379 979, die im folgenden als Testverbindung (2) bezeichnet wird]
  • (3) (2R)-1-[3(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2- (carboxymethyl)piperidin (trans-Isomer)
  • [die Verbindung von Beispiel 79 der vorliegenden Beschreibung, die im folgenden als Testverbindung (3) bezeichnet wird]
    • Testverfahren und Eraebnisse Test 1. Wirkung auf ein Ischämie-induziertes Magengeschwür [I] Testverfahren
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (9 oder 10 Ratten je Gruppe), die 230 bis 270 g wogen, wurden 24 Stunden nicht gefüttert, sie hatten jedoch nach Belieben Zugang zu Wasser.
  • Unter Anästhesie durch Ether wurde der Unterleib eingeschnitten, und die linke Magenarterie wurde abgebunden. Nach Verschluß des Unterleibs wurden die Tiere regulär gefüttert, wobei Wasser nach Belieben gegeben wurde. Die Testverbindung (1) (10 mg/kg/5 m) für die Testgruppe oder ein Vehikel (0,1% Methylcellulose, 5 ml/kg) für die Kontrollgruppe, wurde oral zweimal am Tag (9.00 Uhr und 17.00 Uhr) vom ersten Tag nach der Operation auf drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Am vierten Tag nach der Operation wurde die Testverbindung (für die Testgruppe) oder das Vehikel (für die Kontrollgruppe) um 9.00 Uhr gegeben, und die Tiere wurden um 17.00 Uhr getötet. Der Magen wurde hinsichtlich Geschwüren untersucht.
  • Der Geschwürindex wurde ausgedrückt als Läsionsfläche (Durchschnitt ± Standardfehler). [II] Testergebnisse
    • Test 2. Wirkung auf das Serumamylase-Inkrement, induziert durch Caerulein- Verabreichung unter Wassereintauchbegrenzungsstreß bei Ratten [I] Testverfahren
  • Männlichen Sprague-Dawlay-Ratten (6 Raffen je Gruppe), die zwischen 210 und 240 g wogen, wurde 24 Stunden keine Nahrung gegeben, jedoch wurde freier Zugang zu Wasser gelassen. Unmittelbar nach der Caerulein-Verabreichung (50 ug/kg/2 ml s.c.) wurden die Raffen in Begrenzungskäfige gegeben, und in Wasser bei 23ºC für 7 Stunden eingetaucht. Die Tiere wurden getötet und Blutproben wurden aus den Oberschenkelgefäßen isoliert. Die Serumamylase wurde unter Verwendung des Neo-Amylasetests "DAIICHI" (Handelsname, hergestellt durch DAIICHI KAGAKU YAKUHIN) gemessen. Die Testverbindung (1) (1 mg/kg/5 ml) für die Testgruppe oder das Vehikel (0,1% Methylcellulose, 5 ml/kg) für die Kontrollgruppe wurde oral 30 Minuten vor der Caerulein-Verabreichung gegeben.
  • Die Serum-Amylase-Konzentration wurde als Durchschnitt ± Standardfehler ausgedrückt.
    • [II] Testergebnisse Serum-Amylase (10³ IU/L)
  • Kontrollgruppe 22,5 ±2,2
  • Testgruppe 13,8 ±1,0
    • Test 3. Wirkung auf die CHA(N&sup6;-Cyvclohexyladenosin)-induzierte Pankreatitis
  • Männlichen Sprague-Dawley-Ratten, die zwischen 245 und 260 g wogen, wurde das Futter entzogen, aber freier Zugang zu Wasser für 24 Stunden gelassen. CHA wurde wurde oral mit einer Dosis von 3,2 mg/kg verabreicht. Nach 24 Stunden wurden die Tiere getötet und Blutproben isoliert. Anschließend wurde das Blutserum hergestellt und die Amylasekonzentration bestimmt. Die Testverbindungen (1) bis (5) (10 mg/kg) oder Vehikel (der Kontrollgruppe) wurden oral 30 Minuten vor der CHA- Verabreichung gegeben. In der Normalgruppe wurde anstelle von CHA das Vehikel gegeben.
    • Test 4. Wirkung auf ein CHA(N&sup6;-Cvclohexvladenosin)-induziertes Magengeschwür
  • Männlichen Sprague-Dawley-Ratten, die 225-259 g wogen, wurde das Futter entzogen, aber freier Zugang zu Wasser für 24 Stunden gelassen. CHA wurde subkutan mit einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Nach 7 Stunden wurden die Tiere getötet und die Mägen entfernt. Anschließend wurden die Mägen durch Injektion von 12 mg 2%iges Formalin aufgeblasen, um die Innenschicht der Magenwände zu fixieren. 10 Minuten später wurde entlang der größeren Magenkrümmung eingeschnitten und die Läsionen wurden untersucht. Die Testverbindungen (1) bis (5) (10 mg/kg) oder das Vehikel (die Kontrollgruppe) wurde oral 30 Minuten vor der CHA- Verabreichung gegeben.
  • Im folgenden werden die Präparate der neuen Pyrazolpyridin-Verbindungen (Ia) und (Ib) durch die Präparate und Beispiele veranschaulicht.
    • Präparat 1
  • Eine Mischung von 3,6-Dichlorpyridazin (50 g), Natriumbenzolsulfinatdihydrat (100 g), Benzyltrimethylammoniumchlorid (62,3 g) und 1,4-Dioxan (335 ml) wurde für 3 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wäßrige Lösung des Natriumhydroxids (510 ml) zur Mischung gegeben, und die Mischung wurde für 0,5 Stunden bei 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Wasserbad abgekühlt und mit 36%iger Salzsäure (35 ml) angesäuert. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde isoliert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet, um 6- Phenylsulfonyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin (54,7 g) zu ergeben.
  • Smp.: 189-191ºC
  • IR (Nujol): 1680, 1650, 1370, 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 7.12 (1H, d, J = 10 Hz), 7.6-7.9 (3H, m), 7.9-8.1 (3H, m) 13.85 (1H, breit s)
  • MASS m/z: 236
  • Analyse, berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub8;N&sub2;O&sub3;S:
  • C 50.84,H&sub3;.41, N 1 1.86, S 13.57 (%)
  • Gefunden: C 51.10, H 3.33, N 11.70, S 13.23 (%)
    • Präparat 2
  • Zu gerührtem Phosphoroxychlorid (87 ml) wurden bei 80ºC vier 2,0 g Portionen 6-Phenylsulfonyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin alle 30 Minuten gegeben. Nachdem zusätzlich zwei 1,0 g Portionen unter Rühren hinzugegeben worden waren, wurde die Reaktionsmischung langsam in Eiswasser während 1 Stunde gegossen, um einen Niederschlag zu bilden, der isoliert wurde und gut mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 6-Chlor-3-phenylsulfonylpyridazine (8.4 g) zu ergeben.
  • Eine Analysenprobe wurde hergestellt durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Diisopropylether und Aceton (3 : 1).
  • Smp.: 142-144ºC
  • IR (Nujol): 3100, 3050, 1580, 1540, 1370, 1180 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 7.5-7.7 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 9 Hz), 8.0-8.2 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 9 Hz)
  • MASS m/z: 192 (M&spplus; - 62), 190 (M&spplus; - 64), 155
  • Analyse, berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub7;ClN&sub2;O&sub2;S:
  • C 47.16, H 2.77, N 11.00, S 12.59 (%)
  • Gefunden: C 47.09, H 2.65, N 10.71, S 12.12 (%)
    • Präparat 3
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-3-phenylsulfonylpyridazin (8.4 g) Bis(triphenylphosphin)palladium(1I)-chloricl (98%; 0.24 g), Kupfer(l)-iodid (95 %; 63 mg), und Triethylamin (9.2 ml) in N,N-Dimethylformamid (84 ml) wurde Phenylacetylen (4.7 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 0,5 Stunden bei 80ºC gerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde Wasser (168 ml) zur Reaktionsmischung gegeben. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation des Rohproduktes aus einer Mischung von Diisopropylether und Aceton (2: 1) ergab 6-(2-Phenylethinyl)-3-phenylsulfonylyridazin (5,5 g). Nachdem die Mutterlauge im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Aceton verfestigt. Der Niederschlag wurde isoliert und getrocknet, um eine zweite Charge des reinen Materials (2,0 g) zu ergeben.
  • Smp.: 179-181ºC
  • IR (Nujol): 2200, 1370, 1180 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 7.3-7.5 (3H, m), 7.5-7.7 (5H, m), 7.81 (1H, d, J = 9 Hz), 8,1- 8.2 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 9 Hz)
  • MASS m/z: 256 (M&spplus; - 64)
  • Analyse, berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;S:
  • C 67.48, H 3.78, N 8.74, S 10.00 (%)
  • Gefunden: C 67.53, H 3.69, N 8.23, S 9.71 (%)
    • Präparat 4
  • Eine Zweiphasen-Mischung von 6-(2-Phenylethinyl)-3- phenylsulfonylpyridazin (23.3 g), 1-Aminopyridiniumiodid (90%; 26.9 g), Natriumhydroxid (11.6 g) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (1.35 g) in einer Mischung von Methylenchlorid (233 ml) und Wasser (233 ml) wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (233 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit 36%iger Salzsäure (20 ml) angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser zweimal gewaschen und einmal mit wäßriger Natriumchloridlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit heißem Ethanol (300 ml) gewaschen, um 3-(3- Phenylsulfonylpyridazin-6-yl)-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (20.8 g) zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Ethylacetat hergestellt.
  • Smp.: 192-194ºC
  • IR (Nujol): 1620, 1560, 1370, 1180 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 6.9-7.1 (1H, m), 7.3-7.5 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 9 Hz), 7.5- 7.9 (8H, m), 7.93 (1H, d, J = 9 Hz), 8.1-8.2 (2H, m), 8.5-8.6 (2H, m)
  • MASS m/z: 412, 411 (M&spplus; - 1)
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;S:
  • C 66.98, H 3.91, N 13.58, S 7.77 (%)
  • Gefunden: C 67.31, H 3.83, N 13.34, S 7.95 (%)
    • Präparat 5
  • Eine Mischung von 3-(3-Phenylsulfonylpyridazin-6-yl)-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (20.0 g), Nartriumhydroxid-Lösung (80 ml; enthaltend 7,8 g Natriumhydroxid) und 1,4-Dioxan (40 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 36%iger Salzsäure (15 ml) angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit drei 25 ml Portionen Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-(3-Oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (16.0 g) zu Ergeben. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Ethylacetat hergestellt.
  • Smp.: 229-230ºC
  • IR (Nujol): 1680, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DSMO-d&sub6;, δ): 6.84 (1H, d, J = 10 Hz), 7.12 (1H, d, J = 10 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.7 (6H, m), 7.86 (1H, breit d, J = 9 Hz), 8.82 (1H, breit d, J = 7 Hz), 13.19 (1H, breit s)
  • MASS m/z: 288, 287 (M&spplus; - 1)
  • Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub4;O:
  • C 70.82, H 4.20, N 19.43 (%)
  • Gefunden: C 70.93, H 4.18, N 19.38 (%)
    • Präparat 6
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 3-(3-Oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)- 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (2.0 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde portionsweise Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl; 0,31 g) gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung für 15 Minuten in einem Eisbad gerührt. Zu dieser Mischung w urde 4-Chlorbutylacetat (1,1 g) gegeben, und die Mischung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 36 Stunden bei 70ºC. Nachdem bei Raumtemperatur gekühlt Norden war, wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und mit wäßriger Natriumchloridlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie an Silikagel (unter Verwendung einer 3 : 1-Mischung von Chloroform und Ethylacetat als Eluent) ergab 3-[2-(4-Acetoxybutyl)-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (2.6 g). Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Diisopropylether hergestellt.
  • Smp.: 102-103ºC
  • IR (Nujol): 1720, 1663 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.7-1.9 (2H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 2.05 (3H, s), 4.16 (2H, tartig, J = ca. 6 Hz), 4.31 (2H, t-artig, J = ca. 6 Hz), 677 (1H, d, J = 10 Hz), 6.8-7.0 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 10 Hz), 7.2-7.4 (1H, m), 7.4-7.5 (3H, rn), 7.6-7.7 (2H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.5-8.6 (1H, m)
  • MASS m/z: 402, 343, 287
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;:
  • C 68.64, H 5,51, N 13.92 (%)
  • Gefunden: C 68.31, H 5.48, N 13.76 (%)
    • Präparat 7
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 3-[2-(4-Acetoxybutyl)-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (2.6 g) in Methanol (18 ml) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (0, 78 g) in Methanol (8 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe beendet worden war, wurde die Mischung für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Chloroform und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßriger Natriumchloridlösurg gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie an Silikagel (unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Methanol (25 : 1) als Eluent) ergab 3-[2-(4-Hydroxybutyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6- yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1.8 g). Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Toluol hergestellt.
  • Smp.: 1 15-1 16ºC
  • IR (Nujol): 3400, 1660, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.41 (1H, breit s), 3.74 (2H, breit t), 4.32 (2H, t-artig, J = ca. 7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9 Hz), 6.7-7.0 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 9 Hz), 7.2-7.4 (1H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.5-8.6 (1H, m)
  • MASS m/z: 289, 287 (M&spplus; - 73)
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;:
  • C 69.98, H 5.59, N 15.55 (%)
  • Gefunden: C 70.25, H 5.56, N 15.43 (%)
    • Präparat 8
  • Zu einer Suspension von 3-(3-Oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1.0 g) und Natriumhydrid (60% 0.15 g) in N,N- Dimethylformamid (10 ml) wurde Acetoxyethylbromit (0,58 g) bei 5ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit 1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen und mit wäßriger Natriumchloridlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,4-Dioxan (12 ml) gelöst, und eine Lösung von Natriumhydroxid (0,34 g) in Wasser (1,5 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60ºC für 3 Stunden gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 3-[2-(2-Hydroxyethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0.84 g) zu ergeben.
  • Smp.: 185.5-187ºC
  • IR (Nujol): 3350, 1650, 1580, 1520, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 4.05 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 10 Hz), 6.82 (1H, td, J = 7 Hz und 1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 10 Hz), 7.15-7.60 (6H, m), 7.87 (1H, d, J = 10 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7 Hz)
  • MASS: 332 (M&spplus;)
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;
  • C 68.66, H 4.85, N 16.86 (%)
  • Gefunden: C 67.29, H 5.05, N 16.42 (%)
    • Beispiel 1
  • Zu einer Suspension von 3-(3-Oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1.00 g) und Natriumhydrid (0.37 g, 60%) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochiorid (0.98 g) gegeben. Nachdem für 1,5 Stunden bei 70ºC gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid zweimal extrahiert.
  • Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer 20%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (2 ml) behandelt, um 3-[2-(2-Morpholinethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6- yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid (0.72 g) zu ergeben.
  • Smp.: 231.5-233ºC
  • IR (Nujol): 2325, 1670, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.18 (2H, m), 3.56 (4H, rn), 3.75-4.0 (4H, m), 4.57 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 10 Hz), 7.13 (1H, t, J = 6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 10 Hz), 7.40-7.68 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 7 Hz), 11.04 (1H, breit s)
  • MASS: 401 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 2 bis 12) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie in Beispiel 1.
    • Beispiel 2 3-[2-(2-Piperidinoethyl)-3-oxo-2,3-Cihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid
  • Smp.: 262.5-265ºC
  • IR (Nujol): 2495, 1660, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.78 (6H, m), 2.99 (2H, m), 3.45 (4H, m), 4.56 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 9 Hz), 7.07 (1H, t, J = 17 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9 Hz), 7.40-7.65 (6H, m), 8.04 (1H, d, J = 9 Hz), 8.84 (1H, d, J = 7 Hz), 9.80 (1H, breit s)
  • MASS: 399 (M&spplus;)
    • Beispiel 3 3-[2-(2-Dimethylaminoethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid
  • Smp.: 148.5-149.5ºC
  • IR (Nujol): 3520, 3450, 2600, 2370, 1640, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.92 (bH, s), 3.53 (2H, m), 4.77 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 10 Hz), 6.95 (1H, t J = 6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 10 Hz), 7.37-7.64 (bH, m), 8.15 (1H, d, J = 8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 7 Hz), 13.10 (1H, breit s)
    • Beispiel 4 3-[2-(3-Dimethylaminopropyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid
  • Smp.: 248-249ºC
  • IR (Nujol): 2400, 1655, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.15 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.75 (bH, s), 4.22 (2H, t, J = 7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 10 Hz), 7.12 (1H, t J = 7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 10 Hz), 7.42- 7.63 (6H, m), 7.99 (1H, d, J = 12 Hz), 8.83 VIH, d, J = 8 Hz), 10.1 (1H, breit s)
    • Beispiel 5 3-[2-(2-Phthalimidoethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 180-181ºC (umkristallisiert aus Ethanol)
  • IR (Nujol): 1760, 1710, 1660, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 4.1-4.3 (2H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 0.70 (1H, d, J = 10 Hz), 6.8- 6.9 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 10 Hz), 7.0-7,1 (1H, m), 7.3-7. 7 (10 H, m), 8.3-8.4 (1H, m)
  • MASS m/z: 461, 301, 287
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3;:
  • C 70.27, H 4.15, N 15.18 (%)
  • Gefunden: C 70.35, H 4.20, N 15.18 (%)
    • Beispiel 6 3-[2-(2-Cyanoethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 170-170.5ºC
  • IR (Nujol): 1660, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.00 (2H, t, J = 7 Hz), 4.55 (2H, t, J = 7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 10 Hz), 6.94 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 10 Hz), 7.26-7.63 (6H, m), 8.14 (1H, d, J = 9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6 Hz)
  • Analyse berechnet: C 70.36, H 4.43, N 20.52 (%)
  • Gefunden: C 7049, H 4.41, N 20.62 (%)
    • Beispiel 7 3-[2-(3-Cyanopropyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 100-102ºC
  • IR (Nujol): 1655, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.2-2.4 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.94 (1H, td, J = 6.9 Hz und J = 1.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.3-7.7 (bH, m), 8.01 (1H, d, J = = 9.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 7.0 Hz)
  • MASS: 355
    • Beispiel 8 3-[2-(4-Cyanobutyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 140-142ºC
  • IR (Nujol): 1655, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.5-1.75 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.5 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.0-7.15 (2H, m), 7.35-7.65 (6H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 6.9 Hz)
    • Beispiel 9 3-(2-Benzyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-phenylpyrazolo- [1,5-a]pyridin
  • Smp.: 182.5-183.5ºC
  • IR (Nujol): 1670, 1640, 1600, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 5.45 (2H, s), 6.76-7.63 (15H, m), 8.50 (1H, d, J = 8 Hz)
  • MASS: 378 (M&spplus;)
  • Analyse berechnet: C 76.17, H 4.79, N 14.80 (%)
  • Gefunden: C 76.44, H 4.84, N 14.78 (%)
    • Beispiel 10 3-[2-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]- 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 165.5-166ºC
  • IR (Nujol): 3350-3400, 1715, 1690, 1645, 1580, 1520, 1495 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.28 (1H, q, J = 6 Hz), 3.49 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.44 (2H, d, J = 5 Hz), 5.45 (1H, breit s), 6.80 (1H, d, J = 10 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 10 Hz), 7.26-7.62 (6H, m), 9.00 (1H, d, J = 10 Hz), 8.54 (1H, d, J = 7 Hz)
  • MASS: 387 (M&spplus;)
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub3;:
  • C 62.22, H 4.69, N 17.28 (%)
  • Gefunden: C 62.94, H 4.91, N 16.65 (%)
    • Beispiel 11 3-[2-(4-Pyridylmethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 165.5-166ºC
  • IR (Nujol): 1670, 1630, 1590, 1560, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 5.44 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 10 Hz), 6.90 (1H, t, J = 6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10 Hz), 7.19-7.68 (9H, m), 8.51 (1H, d, J = 8 Hz), 8.64 (2H, s)
  • MASS: 379 (M&spplus;)
  • Analyse berechnet: C 72.81, H 4.52, N 18.46 (%)
  • Gefunden: C 73.19, H 4.57, N 18.54 (%)
    • Beispiel 12 3-(2-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 165-165.5ºC
  • IR (Nujol): 1660, 1630, 1590, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.52-1.88 (6H, m), 3.44 (1H, t, J = 11 Hz), 4.01 (2H, t, J = 11 Hz), 4.31 (2H, d, J = 6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 10 Hz), 6.90 (1H, t, J = 6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 10 Hz), 7.26-7.66 (6H, m), 8.11 (1H, d, J = 10 Hz), 8.52 (1H, d, J = 6 Hz)
  • MASS: 386 (M&spplus;)
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub2;:
  • C 71.48, H 5.47, N 14.50 (%)
  • Gefunden: C 71.26, H 5.67, N 14.45 (%)
    • Beispiel 13
  • Eine Mischung von 3-[2-(2-Phthalimidoethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (2.2 g), Hydrazinmonohydrat (2 ml) und Ethanol (100 ml) wurde für 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Chloroform gewaschen, mit Natriumhydroxid neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 3-[2-(2-aminoethyl)-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1.5 g) zu ergeben. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Ethylacetat hergestellt.
  • Smp.: > 142ºC
  • IR (Nujol): 3380, 3300, 1660, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.47 (2H, breit s), 3.25 (2H, t-artig, J = ca. 6 Hz), 4.35 (2H, tartig, J = ca. 6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 10 Hz), 6.9-7.0 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 10 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.4-7.5 (3H, m),. 7.6-7.7 (2H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.5-8.6 (1H, m)
  • MASS m/z: 331, 302
    • Beispiel 14
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 3-[2-(2-aminoethyl)-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1.5 g), Triethylamin (1.5 ml), und N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde 2-Bromessigsäureethylester (0.60 ml) und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wäßriger Natriumchloridläsung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie an Silikagel (Gradientenelution unter Verwendung von 50 : 1 und 25 : 1- Mischung von Chloroform und Ethanol) ergab 3-[2-{2-(Ethoxycarbonylmethylamino)ethyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5- a]pyridin (0.90 g).
  • Smp.: 212-214ºC
  • IR (Nujol): 2750, 2170, 2120, 2430, 1760, 1650, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 3.72 (2H, breit t, J = ca. 5 Hz), 4.04 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7 Hz), 4.79 (2H, breit t, J = ca. 5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 10 Hz), 6.8-6.9 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 10 Hz), 7.3-7.5 (4H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 8.0- 8.1 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m), 9.2-11.0 (1H, breit m)
  • MASS m/z: 417, 344, 315, 302
    • Beispiel 15
  • Zu einer Lösung von 3-[2-{2-(Ethoxycarbonylmethylamino)ethyl}-3- oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0.80 g) in Ethanol (8 ml) wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (0,15 g) in Wasser (4 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 N Salzsäure neutralisiert, um einen Niederschlag zu ergeben, der isoliert wurde und durch Umkristallisation aus 50%igem wäßrigen Ethanol gereinigt wurde, um 3-[2-{2-(Carboxymethylamino)ethyl}- 3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0.50 g) zu ergeben.
  • Smp.: 230-232ºC
  • IR (Nujol): 3400, 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD = 1 : 1, δ): 3.19 (2H, oreit t, J = ca. 6 Hz), 3.22 (2H, s), 4.30 (2H, breit t, J = ca. 6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 10 Hz), 6.7-6.8 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 10 Hz), 7.1-7.2 (4H, m), 7.2-7.4 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.2-8.3 (1H, m)
    • Beispiel 16
  • Eine Mischung von 3-[2-(2-Aminoethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6- yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0.50 g), 1-[(2,3-Epoxypropyl)oxy]naphthalin (0.36 g), und 1,4-Dioxan (15 ml)-Wasser (1.5 (ml) wurde für 1 Stunden bei 50ºC gerührt und dann für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde die Reaktionsmischung eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Gradientenelution, unter Verwendung von 50 : 1 und 25 : 1-Mischung von Chloroform und Methanol) gereinigt, um 3-[2-{2-{2-Hydroxy-3-(1-naphthyloxy)propylamino}ethyl}-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0.49 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.0-3.0 (2H, breit m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 4.0- 4.3 (3H, m), 4.3-4.6 (2H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 6.8-6.9 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 10 Hz), 7.0-7.5 (8H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
  • MASS m/z: 532 (M&spplus; + 1)
    • Beispiel 17
  • 3-[2-{2-{2-Hydroxy-3-(1-naphthylocy)propylamino}ethyl}-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid wurde auf konventionelle Weise aus der Verbindung erhalten, die in Beispiel 16 erhalten wurde.
  • IR (Nujol): 3300 (br), 1650, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.2-3.6 (4H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.3-4.7 (1H, breit m), 4.59 (2H, breit m), 6.10 (1H, breit m), 6.94 (1H, d, J = 10 Hz), 6.9-7.0 (1H, m), 7.0-7.2 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 10 Hz), 7.3-7.6 (8H, m), 7,6-7. 7 (2H, m), 7.8- 7.9 (1H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.2-8.3 (1H, m), 8.8-9.0 (1H, m), 9.0-9.3 (1H, breit m), 9.3-9.7 (1H, breit m)
    • Beispiel 18
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 3-[2-(4-Hydroxybutyl)-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1.5 g) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Thionylchlorid (0.37 ml) gegeben, und die Lösung wurde für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Thionylchlorid (0,37 ml) wurde zu der Mischung gegeben und das Rühren wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt, gefolgt durch 1 Stunde bei 40ºC, Erneut wurde zusätzliches Thionylchlorid (0,37 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung eingeengt, um die Chloridzwischenprodukt-Verbindung zu ergeben.
  • Zu einer Lösung dieser Zwischenprodukt-Chlorid-Verbindung in sek.- Butylalkohol (15 ml) wurde eine 50%ige wäßrige Lösung von Dimethylamin (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 N Salzsäure gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumhydroxid neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wäßriger Lösung von Natriumbicarbonat und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie an Silikagel (Gradientenelution, unter Verwendung von 10 : 1 und 5 : 1-Mischung von Chloroform und Methanol) ergab 3-[2-(4-Dimethylaminobutyl)-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin.
  • Dieses Amin wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und mit 20%iger Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Ethanol und Diisopropylether gereinigt, um 3-[2-(4- Dimethylaminobutyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5- a]pyridin-hydrochlorid (0.89 g) zu ergeben.
  • Smp.: 215 to 216ºC
  • IR (Nujol): 3100, 3050, 2400, 1660, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.6-2.0 (4H, breit m), 2.70 (bH, s), 3.08 (2H, breit s), 3.40 (1H, breit s), 4.1-4.2 (2H, breit m), 6.89 (1H, d, J = 10 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 10 Hz), 7.4-7.5 (4H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 7.97 (1H, m), 8.83 (1H, m)
  • MASS m/z: 387, 329
    • Beispiel 19
  • Eine Lösung von 3-[2-(2-Hydroxyethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]- 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0.5 g) und Thionylchlorid (0.13 ml) in Methylenchlorid (4 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde tropfenweise eine Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (0.78 g) in Amylalkohol (5 ml) gegeben, und die Suspension wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eluent gereinigt. Das erhaltene Öl wurde mit einer 20%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol behandelt, um 3-[2-{2-{4-(2- Hydroxyethyl)piperazin-1-yl}ethyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-dihydrochlcrid zu ergeben.
  • Smp.: 240-241.5ºC
  • IR (Nujol): 3400, 1660, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.42-3.79 (17H, m), 4.51 (2H, breit s), 6.90 (1H, d, J = 10 Hz), 7.08 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 10 Hz), 7.40-7.70 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 9 Hz), 8.83 (1H, d, J = 6 Hz)
  • Analyse berechnet: C 55.25, H 6.08, N 15.47 (%)
  • Gefunden: C 55.1b, H 6.32, N 15.18 (%)
    • Beispiel 20
  • 3-[2-{2-{4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl}ethyl}-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin wurde auf ähnliche Weise erhalten wie Beispiel 19.
  • Smp.: 120-125ºC
  • IR (Nujol): 1680, 1585, 1525, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.84 (4H, m), 2.97 (2H, t J = 6 Hz), 3.13 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.47 (2H, t, J = 6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 10 Hz), 6.85-7.65 (12H, m), 8.05 (1H, d, J = 10 Hz), 8.53 (1H, d, J = 7 Hz)
  • MASS: 506 (M&spplus; - 1)
  • Analyse berechnet: C 71.13, H 5.97, N 15.59 (%)
  • Gefunden: C 71.17, H 5.96, N 16.58 (%)
    • Beispiel 21
  • Eine Mischung von 3-[2-(2-Cyanoethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6- yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0.35 g), Natriumazid (0.20 g) und Triethylamin-hydrochlorid (0.21 g) in N-Methylpyrrolidon (10 ml) wurde für 4 Stunden bei 150ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 mi) gegossen mit 10%iger Salzsäure (5 ml) angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Methanol (20 : 1) als Eluent gereinigt. Die Fraktion, die die Zielverbindung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 3-[2-{2-(1H-Tetrazol-5- yl)ethyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yi]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin 1 : 0.06 g) zu ergeben.
  • Smp.: 230-232ºC (Zers.)
  • IR (Nujol): 1660, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.74 (2H, t, J = 6 Hz), 4.83 (2H, t, J = 6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 10 Hz), 6.98 (1H, t, J = 6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 10 Hz), 7.26-7.58 (bH, m), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.56 (1H, d, J = 6 Hz), 11.95 (1H, breit s)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 22 und 23) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 21.
    • Beispiel 22 3-[2-{3-(1H-Tetrazol-5-yl)propyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 215-217ºC
  • IR (Nujoi): 1665, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.15-2.35 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.65 (6H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 6.9 Hz)
  • MASS: 398, 355, 287
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub8;O:
  • C 63.31, N 4.55, H 28.12 (%)
  • Gefunden: C 63.03, N 4.53, H 27,98 (%)
    • Beispiel 23 3-[2-{4-(1H-Tetrazol-5-yl)butyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 213 to 214ºC
  • IR (Nujol): 1635, 1565 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.7-2.0 (4H, m), 297 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.19 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.0-7.2 (2H, m), 7.35-7.5 (4H, m), 7.5-7.65 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 6.9 Hz)
    • Beispiel 24
  • Eine Lösung von 3-[2-(2-Hydroxyethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]- 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0.5 g) und Thionylchlorid (0.13 ml) in Methylenchlorid (4 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Triton B (2,04 g) und Methylenchlorid (4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in Wasser (10 ml) gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eluent gereinigt. Das erhaltene Öl wurde aus einer Mischung aus Ethanol und Ethylacetat (1 : 1) kristallisiert, um 3-(2- Vinyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin zu ergeben.
  • Smp.: 187,5-188ºC
  • IR (Nujol): 1680, 1635, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 5.05 (1H, d, J = 10 Hz), 5.87 (1H, d, J = 16 Hz), 6.77 (1H, d, J = 10 Hz), 6.94-7.03 (2H, m), 7.26-7.66 (6H, m), 7.87 (1H, dd, J = 16 Hz und 10 Hz), 8.10 (1H, d, J = 10 Hz), 8.55 (1H, d, J = 7 Hz)
  • Analyse berechnet: C 72.60, H 4.49, N 17.83 (%)
  • Gefunden: C 72.85, H 4.62, N 18.00 (%)
    • Beispiel 25
  • Eine Mischung von 3-(3-Oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0.60 g), 2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-6-cyano-3,4- dihydro-2H-chromen (0.80 g) und 60%igem Natriumhydrid (0,16 g) in Dimethylsulfoxid (6 ml) wurde für 5 Stunden bei 60ºC gerührt und anschließend mit Ethylacetat verdünnt. Die Mischung wurde mit Wasser (10 ml) und wäßriger Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Silikagel (10 g) mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die die Zielverbindung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert, um 3-[2-(2,2- Dimethyl-3-hydroxy-6-cyano-3, 4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5- a]pyridin (0.51 g) zu ergeben.
  • Smp.: 209-210ºC
  • IR (Nujol): 3330, 2220, 1670, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.41 (3H, s), 1.56 (3H, s), 3.32 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.25 (1H, m) , 6.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.3-7.2 (7H, m), 7.4-7.6 (6H, m), 8.45 (1H, d, J = 6.9 Hz)
  • MASS: 489 (M&spplus;), 456, 287
  • Analyse berechnet: C 71.15, H 4. 74, N 14.31 (%)
  • Gefunden: C 70.97, H 4.75, N 14.06 (%)
    • Präparat 9
  • Kaliumiodid (0,1 g) und 1,5-Dibrompentan (4.6 g) wurden zu einer Suspension von 3-(3-Oxo-2,3-dhydropyriclazin-6-yl)-2-phenylpyrazolo[1,5- a]pyridin (2.88 g) und 60%igem Natriumhydrid (0.4 g) in N,N- Dimethylformamid (40 ml) gegeben. Nachdem für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung in kaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (100 g) gereinigt unter Verwendung von Chloroform als Eluent, um 3-[2-(5-Brompentyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5- a]pyridin (3.48 g) zu ergeben.
  • Smp.: 111 bis 112ºC (umkristallisiert aus einer Mischung von Diethylether und Ethylacetat)
  • IR (Nujol): 1660, 1650 (Schulter), 1625, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): ca. 1.5-2.1 (6H, m), 3.4.4 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.42-7.64 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.9 Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Präparate 10 bis 15) wurden in ähnliche? Weise erhalten wie Präparat 9.
    • Präparat 10 3-[2-(6-Bromhexyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 94 bis 95ºC
  • IR (Nujol): 1655, 1630, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): ca. 1.3-1.7 (4H, m), ca. 1.7-2.1 (4H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.29-7.37 (1H, m), 7.44-7.47 (3H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = = 6.9 Hz)
    • Präparat 11 3-[2-(7-Bromheptyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Film/NaCl): 1655, 1630, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): ca. 1.3-2.2 (10H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.42-7.64 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.9 Hz)
    • Präparat 12 3-[2-(8-Bromoctyl)-3-oxo-2,3-dihycropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 84 bis 85ºC
  • IR (Nujol): 1655, 1630, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): ca. 1.2-1.7 (8H, breit), ca. 1.7-2.1 (4H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.43-7.47 (3H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = = 6.9 Hz)
    • Präparat 13 3-[2-(9-Bromnonyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 85 bis 87ºC
  • IR (Nujol): 1650, 1625, 1580, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.20-1.67 (10 H, m), 1.67-2.20 (4H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.96 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.32 (1H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.50-7.68 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 7.0 Hz)
    • Präparat 14 3-[2-(10-Bromdecyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 59 bis 60ºC
  • IR (Nujol): 1650, 1625, 1585, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.20-1.57 (12H, m), 1.70-2.03 (4H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.31 (1H, m), 7.37-7.52 (3H, m), 7.53-7.68 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 7.0 Hz)
    • Präparat 15 3-[2-(12-Bromdodecyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 70 bis 71ºC
  • IR (Nujol): 1655, 1630, 1590, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.13-1.53 (16H, m), 1.73-2.03 (4H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.31 (1H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.55-7.67 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.0 Hz)
    • Beispiel 26
  • Eine Mischung von 3-[2-(5-Brompentyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6- yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (2.753 g) und Natriumcyanid (0.37 g) in Dimethylsulfoxid (12.6 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter anschließend bei 60ºC für 1 Stunde gerührt. Zu der Mischung wurde Wasser gegeben und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Methanol als Eluent gereinigt, um 3-[2-(5-Cyanopentyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1.75 g) zu ergeben.
  • Smp.: 120.5 bis 122ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • IR (Nujol): 2245 (schwach), 1660, 1630 (Schulter), 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): ca. 1.5-2.1 (6H, m), 2.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.29 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.44-7.64 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 7 Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 27 bis 32) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 26.
    • Beispiel 27 3-[2-(6-Cyanohexyl)-3-oxo-2,3-dihydropyriazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 85 bis 87ºC
  • IR (Nujol): 2245 (schwach), 1660, 1630, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): ca. 1.4-1.8 (bH, m), ca. 1.8-2.1 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.29-7.38 (1H, m), 7.44-7.58 (3H, m), 7.59-7.64 (2H, m) , 7.97 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = = 6.9 Hz)
    • Beispiel 28 3-[2-(7-Cyanoheptyl)-3-oxo-2,3-dihydropyriazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 112 bis 113ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • IR (Nujol): 2250 (schwach), 1660, 1630, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): ca. 1.4-2.1 (10H, m), 2.34 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.95 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.43-7.64 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 7 Hz)
    • Beispiel 29 3-[2-(8-Cyanooctyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 94 bis 96ºC
  • IR (Nujol): 2230 (schwach), 1650, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): ca. 1.2-1.8 (10 H, breit),
  • ca. 1.8-2.1 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.27-7.36 (1H, m), 7.44-7.58 (3H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.9 Hz)
    • Beispiel 30 3-[2-(9-Cyanononyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 123 bis 125ºC
  • IR (Nujol): 2240, 1655, 1630, 1585, 1525 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.20-1.53 (10H, m), 1.53-1.73 (2H, m), 1.80-2.03 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 732 (1H, m), 7,40-7.55 (3H, m), 7.55-7.77 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 69 Hz)
    • Beispiel 31 3-[2-(10-Cyanodecyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 77 bis 79ºC
  • IR (Nujol): 2240, 1645, 1580, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.20-1.53 (12H, m), 1.53-1.75 (2H, m), 1.75-2.05 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.31 (1H, m), 7.37-7.53 (3H, m), 7-53-7.70 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.9 Hz)
    • Beispiel 32 3-[2-(12-Cyanododecyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 69 bis 70ºC
  • IR (Nujol): 2240, 1655, 1630, 1585, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.20-1.55 (16H, m), 1.55-1.73 (2H, m), 1.83-2.03 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.31 (1H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.53-7.68 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.9 Hz)
    • Beispiel 33
  • 3-[2-Cyanomethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
  • Smp.: 218-219ºC
  • IR (Nujol): 1670, 1660 (Schulter), 1625, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 5.18 (2H, s), 6.78 (1H, d,, J = 9.8 Hz), 6.97 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.46-7.63 (5H, m), 8.15 (1H, d, J = 9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 6.9 Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 34 bis 41) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 21.
    • Beispiel 34 3-[2-{(1H-Tetrazol-5-yl)methyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 252 bis 254ºC (Zers.), (umkristallisiert aus einer Mischung von Chloroform und Methanol)
  • IR (Nujol): 1650, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 5.72 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.07 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.47-7.66 (5H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 6.9 Hz)
    • Beispiel 35 3-[2-{5-(1H-Tetrazol-5-yl)pentyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 167 bis 168ºC (umkristallisiert aus e ner Mischung von Methanol und Ethylacetat)
  • IR (Nujol): 1635, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): ca. 1.3-1.5 (2H, m), ca. 1.7-1.9 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, t, J = 7.lHz), 6.87 (1H, d, J = 9.6 Hz), ca. 7.1 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.6 Hz), ca. 7.4-7.7 (bH, m), 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.83 (1H, d, J = 6.9 Hz)
    • Beispiel 36 3-[2-{6-(1H-Tetrazol-5-yl)hexyi}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 183 bis 185ºC (umkristallisiert aus Ethanol)
  • IR (Nujol): 1640, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): ca. 1.3-1.7 (4H, breit), ca. 1.7-2.1 (4H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.lHz), 4.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.95 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 96 Hz), 7.32-7.39 (1H, m), 7.45-7.48 (3H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 6.9 Hz)
    • Beispiel 37 3-[2-{7-(1H-Tetrazol-5-yl)heptyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 189,5 bis 190,5ºC (umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Ethylacetat)
  • IR (Nujol): 1650, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): ca. 1.2-1.9 (10H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.13 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.6 Hz), ca. 7.1 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.6 Hz), ca. 7.4-7.7 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 6.9 Hz)
    • Beispiel 38 3-[2-{8-(1H-Tetrazoi-5-yl)octyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 165 bis 167ºC (umkristallisiert aus Ethanol)
  • IR (Nujol): 1635, 1550-1565 (breit) cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): ca. 1.3-1.6 (8H, breit), ca. 1.7-2.1 (4H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.95 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.91-z), 7.44-7.48 (3H, m), 7,58-7.63 (2H, m) , 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 6.9 Hz)
    • Beispiel 39 3-[2-{9-(1H-Tetrazol-5-yl)nonyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 155 bis 156ºC
  • IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.13-1.60 (10H, m), 1.65-2.07 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.34 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.95 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, m), 7.43-7.53 (3H, m), 7.53-7.68 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 7.0 Hz), 15.9 (1H, breit s)
    • Beispiel 40 3-[2-{10-(1H-Tetrazol-5-yl)decyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 135 bis 136ºC
  • IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.13-1.57 (12H, m), 1.67-2.07 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.98 (1H, m), 7.11. (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, m), 7.40-7.52 pH, m), 7.52-7.67 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.56 (1H, d, J = 7.0 Hz)
    • Beispiel 41 3-[2-{12-(1H-Tetrazol-5-yl)dodecyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Smp.: 134 bis 135ºC
  • IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.10-1.55 (bH, m), 1.73-2.10 (4H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 696 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, m), 7.40-7.53 (3H, m), 7.53-7.70 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 7.0 Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 42 bis 67) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
    • Beispiel 42 3-[2-(2-Aminoethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 3380, 3300, 1660, 1630 cm&supmin;¹
    • Beispiel 43 3-[2-{2-(Ethoxycarbonylmethylamino)ethyl}-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 2750, 2170, 2120, 2430, 1760,, 1650, 1630 cm&supmin;¹
    • Beispiel 44 3-[2-{2-(Carboxymethylamino)ethyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]- 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 3400, 1650, 1600 cm&supmin;¹
    • Beispiel 45 3-[2-{2-{2-Hydroxy-3-(1-naphthyloy)propylamino}ethyl}-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.0-3.0 (2H, breit m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 4.0- 4,3 (3H, m), 4.3-4.6 (2H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 6.8-6.9 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 10 Hz), 7.0-7.5 (8H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
    • Beispiel 46 3-[2-(4-Dimethylaminobutyl]-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid
  • IR [Nujol]: 3100, 3050, 2400, 1660, 1630 cm&supmin;¹
    • Beispiel 47 3-[2-{2-{4-(2-Hydroxyethyl]piperaziri-1-yl}ethyl}-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrozolo[1,5-a]pyridin-dihydrochlorid
  • IR (Nujol) 3400, 1660, 1590 cm&supmin;¹
    • Beispiel 48 3-[2-{2-{4-(2-Methoxyphenyl]piperazin-1-yl}ethyl}-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1680, 1585, 1525, 1500 cm&supmin;¹
    • Beispiel 49 3-[2-{2-(1H-Tetrazol-5-yl)ethyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1660, 1585 cm&supmin;¹
    • Beispiel 50 3-[2-{3-(1H-Tetrazol-5-yl)propyl}-3-cxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1665, 1595 cm&supmin;¹
    • Beispiel 51 3-[2-{4-(1H-Tetrazol-5-yl]butyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1635, 1565 cm&supmin;¹
    • Beispiel 52 3-(2-Vinyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-phenyipyrazolo- [1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1680, 1635, 1605 cm&supmin;¹
    • Beispiel 53 3-[2-(5-Cyanopentyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazoio[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 2245 (schwach), 1660, 1630 (Schulter), 1590 cm&supmin;¹
    • Beispiel 54 3-[2-(6-Cyanohexyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 2245 (schwach), 1660, 1630, 1590 cm&supmin;¹
    • Beispiel 55 3-[2-(7-Cyanoheptyl)-3-oxo-2,3-dihvdropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 2250 (schwach), 1660, 1630, 1590 cm&supmin;¹
    • Beisolel 56 3-[2-(8-Cyanooctyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 2230 (schwach), 1650, 1580 cm&supmin;¹
    • Beispiel 57 3-[2-(9-Cyanononyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 2240, 1655, 1630, 1585, 1525 cm&supmin;¹
    • Beispiel 58 3-[2-(10-Cyanodecyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol); 2240, 1645, 1580, 1520 cm&supmin;¹
    • Beispiel 59 3-[2-(12-Cyanododecyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 2240, 1655, 1630, 1585, 1530 cm&supmin;¹
    • Beispiel 60 3-[2-{(1H-Tetrazol-5-yl)methyl}-3-oxD-2,3-dihydropyridazin-6-yI]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1650, 1580 cm&supmin;¹
    • Beispiel 61 3-[2-{5-(1H-Tetrazol-5-yl)pentyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-o]pyridin
  • IR (Nujol): 1635, 1560 cm&supmin;¹
    • Beispiel 62 3-[2-{6-(1H-Tetrazol-5-yl)hexyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1640, 1560 cm&supmin;¹
    • Beispiel 63 3-[2-{7-(1H-Tetrazol-5-yl)heptyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1650, 1580 cm&supmin;¹
    • Beispiel 64 3-[2-{8-(1H-Tetrazol-5-yl)octyl}-3-ox3-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1635, 1550-1565 (breit) cm&supmin;¹
    • Beispiel 65 3-[2-{9-(1H-Tetrazol-5-yl)nonyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm&supmin;¹
    • Beispiel 66 3-[2-{10-(1H-Tetrazol-5-yl)decyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm&supmin;¹
    • Beispiel 67 3-[2-{12-(1H-Tetrazol-5-yl)dodecyl]-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm&supmin;¹
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 68 bis 76) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 18.
    • Beispiel 68 3-[2-(2-Morpholinoethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid
  • IR (Nujol): 2325, 1670, 1590 cm&supmin;¹
    • Beispiel 69 3-[2-(2-Piperidinoethyl)-3-oxo-2,3-di iydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid
  • IR (Nujol): 2495, 1660, 1595 cm&supmin;¹
    • Beispiel 70 3-[2-(2-Dimethylaninoethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid
  • IR (Nujol): 3520, 3450, 2b00, 2370, 1640, 1570 cm&supmin;¹
    • Beispiel 71 3-[2-(3-Dimethylaminopropyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine hydrochlorid
  • IR (Nujol): 2400, 1655, 1590 cm&supmin;¹
    • Beispiel 72 3-[2-(2-Phthalimidoethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 1760, 1710, 1660, 1630 cm&supmin;¹
    • Beispiel 73 3-[2-(2-Aminoethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 3380, 3300, 1660, 1630 cm&supmin;¹
    • Beispiel 74 3-[2-{2-(Ethoxycarbonylmethylamino)ethyl}-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 2750, 2170, 2120, 2430, 1760, 1650, 1630 cm&supmin;¹
    • Beispiel 75 3-[2-{2-(Carboxymethylamino)ethyl}-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]- 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • IR (Nujol): 3400, 1650, 1600 cm&supmin;¹
    • Beispiel 76 3-(2-{2-{2-Hydroxy-3-(1-naphthyloxy)propylamino}ethyl}-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-6-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.0-3.0 (2H, breit m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 4.0- 4.3 (3H, m), 4.3-4.6 (2H, m), 6.7-6.8 (2H, rn), 6.8-6.9 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 10 Hz), 7.0-7.5 (8H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
    • Beispiel 77
  • Thionylchlorid (145 mg) wurden tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acrylsäure(trans-Isomer) (270 mg) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) in Methylenchlorid (1.5 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nachdem bei Raumtemperatur für 2 Stunden und 50 Minuten gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, um ein Säurechloridderivat zu ergeben. Das obige Säurechloridderivat wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung von (R)-2-(Methoxycarbonylmethyl)piperidin-hydrochlorid (237 mg) und Triethylamin (340 ul) in Methylenchlorid (1.5 ml) bei -10ºC gegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend in Eiswasser (10 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (20 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 0,2 N HCl (10 ml), 10%igem wäßrigem K&sub2;CO&sub3; (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Rohmaterial zu ergeben, das durch Säulenchromatographie an Silikagel (10 g) mit einer Mischung von Ethylacetat und Methylenchlorid (1 : 10) als Eluent gereinigt wurde, um (2R)- 1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(methoxycarbonylmethyl)- piperidin (trans-Isomer) (330 mg) als Öl zu ergeben.
  • [α]¹&sup9;D = +65.11ºC (C = 1.8, MeOH)
  • IR (Film): 1730, 1635, 1590, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.33-1.77 (7H, m), 2.61 (1H, dd, J = 14.7 und 7.1H&sub2;), 2.76 (1H, brd s), 3.66 (3H, s), 4.76 (1H, brd s), 6.90 (1H, td, J = 6.9 und 1.2 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.43-7.55 (3H, m), 7.72 V H, dd, J = 7.7 und 1.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 15.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.9 Hz)
  • MS: m/e 403 (M&spplus;)
    • Beispiel 78
  • (2RS)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2- (methoxycarbonylmethyl)piperidin (trans-Isomer) wurde auf ähnliche Weise erhalten wie Beispiel 77.
  • IR (Film): 1730, 1635, 1590, 1510 cm&supmin;¹
  • Das NMR-Spektrum war das gleiche wie dasjenige der Verbindung von Beispiel 77.
    • Beispiel 79
  • Eine Mischung von (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl)acryloyl]-2-(methoxycarbonylmethyl)piperidin (trans-Isomer) (210 mg) und 1 N Natriumhydroxide-Lösung (0.573 ml) in Methanol (2.0 ml) wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Methanol wurde im Vakuum eingeengt, und Wasser (20 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid (20 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Rohkristalle wurden aus einer Mischung von Ethylacetat und Diethylether umkristallisiert, um farblose Kristalle von (2R)-1-(3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2- (carboxymethyl)piperidin (trans-Isomer) (152.7 mg) zu ergeben.
  • Smp.: 165-166ºC
  • [α]¹&sup8;D = + 72. 75ºC (C = 1.09, MeOH)
  • IR (Nujol): 1715, 1625, 1570, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.36-1.82 (7H, m), 2.57)H, dd, J = 15.1 und 6.4 Hz), 2.67- 3.25 (2H, m), 4.69 (1H, brd s), 6.40-7.34 (2H, m), 7.37-7.51 (4H, m), 7.65-7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 15.5 Hz), 8.44 (1H, brd s), 10.40 (1H, brd s)
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H23N&sub3;O&sub3;:
  • C 70.93, H 5.95, N 10.79
  • Gefunden: C 70.81, H 5.97, N 10.66
    • Beispiel 80
  • (2RS)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2- (carboxymethyl)piperidin (trans-Isomer) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie bei Beispiel 79.
  • Smp.: 132-134ºC
  • IR (Nujol): 1705, 1625, 1560, 1505 cm&supmin;¹
  • Das NMR-Spektrum war das gleiche wie das der Verbindung des Beispiels 79.
    • Beispiel 81
  • Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (202 mg) in Methylenchlorid (1,0 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von C)Oxalyldichlorid (247 mg) in Methylenchlorid (10 ml) über 5 Minuten bei -78ºC gegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl)acryloyl]-2-(2-hydroxyethyl)piperidin (trans-Isomer) (364 mg) in Methylenchlorid (3.4 mg) tropfenweise über 10 Minuten bei -78ºC gegeben. Die Lösung w urde bei -78ºC für 20 Minuten gerührt und bei -45ºC für 1 Stunde. Triethylamin (986 ul) wurde zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde bei -20ºC - 0ºC für 20 Minuten gerührt. Eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (20 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde mit Methylenchlorid (10 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (10 g) mit einer Mischung von Ethylenchlorid und Ethylacetat (10 : 1) als Eluent extrahiert, um (2R)-1-[3- (2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(formylmethyl)piperidin (trans- Isomer) (139.0 mg) als Öl zu ergeben.
  • [α]¹&sup7;D = + 35.41ºC (C = 1.44, MeOH)
  • IR (Film): 1720, 1640, 1590, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.05-2.10 (8H, m), 2.22-3.12 (3H, m), 6.50-6.93 (2H, m), 7.05-7.54 (4H, m), 7.67-7.81 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.45-8.53 (1H, m), 9.68-9.75 (1H, m).

Claims (7)

1. Verwendung eines Adenosin-Antagonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder die Behandlung von Pankreatitis und/oder Geschwüren, worin der Adenosin- Antagonist eine Pyrazolopyridin-Verbindung der folgenden Formel ist;
worin R¹ Niederalkyl, Aryl, das einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann, oder eine heterocyclische Gruppe ist,
R² bedeutet:
eine Gruppe der Formel:
(worin R&sup4; geschütztes Amino oder Hydroxy ist und R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist);
Cyano;
eine Gruppe der Formel:
-A-R&sup6;-
(worin
R&sup6; eine Acylgruppe ist, und
A eine niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann);
amidiertes Carboxy;
eine ungesättigte heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann; Amino oder geschütztes Amino; und
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Adenosin- Antagonist eine Pyrazolopyridin-Verbindung der folgenden Formel ist:
worin R¹ Niederalkyl, Phenyl, das einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann, oder eine ungesättigte 3- bis 8- gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, ist,
R² bedeutet: eine Gruppe der Formel:
ist (worin R&sup4; geschütztes Amino oder Hydroxy ist und R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist);
Cyano;
eine Gruppe der Formel:
-A-R&sup6;
(worin R&sup6; eine Acylgruppe ist, und
A Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl ist, die jeweils einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können);
amidiertes Carboxy; eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält oder eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, die jeweils einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können;
Amino oder geschütztes Amino; und
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Verwendung nach Anspruch 2, worin Adenosin- Antagonist eine Pyrazolopyridin-Verbindung der folgenden Formel ist:
worin R¹ Phenyl ist, das 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halogen, Niederalkoxy, Nitro, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkansulfonylamino, Niederalkylamino und Di(nieder)alkylamino,
R² bedeutet: eine Gruppe der Formel
-A-R&sup6;
(worin R&sup6; Niederalkanoyl; Carboxy oder geschütztes Carboxy ist und A Niederalkyl, Niederalkenyl, das Halogen aufweisen kann, oder Niederalkinyl ist),
oder
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, und die 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus: Niederalkyl; Niederalkyl mit Hydroxy und Halogen; Hydroxy(nieder)alkyl; Niederalkoxy(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkyl; Amino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl mit Hydroxy und Aryloxy; geschütztes Amino(nieder)alkyl; Cyano(nieder)alkyl; Cyano(höher)alkyl; Niederalkyl das eine heterocyclischer Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Höheralkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Ar(nieder)alkyl; Niederalkenyl; eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Carboxy(nieder)alkenyl; Amino; Di(nieder)alkylamino; Halogen; Niederalkoxy; Oxo; Hydroxy; Cyano; Carboxy; geschütztes Carboxy und Niederalkanoyl; und
R³ Wasserstoff ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Verwendung nach Anspruch 3, worin der Adenosin-Antagonist eine Pyrazolpyridinverbindung der folgenden Formel ist:
worin R¹ und R³ jeweils wie oben definiert sind,
und R² bedeutet eine Gruppe der FormEal:
-A-R&sup6;
(worin R&sup6; Niederalkanoyl; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl, das eine N- enthaltende heterocyclische Gruppe aufweisen kann; N-(Nieder)- alkylcarbamoyl; N-(Höher)alkylcarbamoyl; N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl; N-Niederalkyl-N-ar(nieder)alkylcarbamoyl; oder eine Gruppe der Formel
-CORN
ist (worin RN eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige hetreomonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält; eine gesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, oder eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, ist; die jeweils einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Niederalkoxy(nieder)alkyl, Acyloxy(nieder)alkyl, Acyl(nieder)alkyl, Carboxy und geschütztem Carboxy), und A wie oben definiert ist];
oder eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, und die 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Niederalkyl; Niederalkyl das Hydroxy und Halogen aufweist; Hydroxy(nieder)alkyl; Niederalkoxy(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkyl; Amino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl, das Hydroxy und Aryloxy aufweist; geschütztes Amino(nieder)alkyl; Cyano(nieder)alkyl; Cyano(höher)alkyl; Niederalkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Höheralkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Ar(nieder)alkyl; Niederalkyl; eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Carboxy(nieder)alkenyl; Amino; Di(nieder)alkylamino; Halogen; Niederalkoxy; Oxo; Hydroxy; Cyano; Carboxy; geschütztes Carboxy und Niederalkanoyl;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin der Adenosin-Antagonist eine Pyrazolopyridinverbindung der folgenden Formel ist:
worin R¹ und R³ jeweils wie oben definiert sind,
und R² bedeutet eine Gruppe der Formel:
-A-R&sup6;
[worin R&sup6; eine Gruppe der Formel:
-CORN
ist (worin RN Piperidino, Pyrrolidin-1-yl, Perhydroazepin-1-yl, Piperazin-1- yl, Morpholino, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl oder 3-Azabicyclo- [3.2.2]nonan-3-yl ist, die jeweils 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Niederalkoxy(nieder)alkyl, Niederalkanoyloxy(nieder)alkyl, Niederalkanoyl(nieder)alkyl, Carboxy(nieder)alkyl, Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl, Niederalkoxycarbonyl und Carboxy), und
A wie oben definiert ist;
Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Pyrimidinyl, Dihydropyrimidinyl, Pyridyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrazolyl oder Imidazothiadiazolyl, die jeweils 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus: Niederalkyl; Niederalkyl, das Hydroxy und Halogen aufweist; Hydroxy(nieder)alkyl; Niederalkoxy(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkyl; Amino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl, das Hydroxy und Aryloxy aufweist; geschütztes Amino(nieder)alkyl; Cyano(nieder)alkyl; Cyano(höher)alkyl; Niederalkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Höheralkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweist, worin die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Ar(nieder)alkyl; Niederalkenyl; eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Carboxy(nieder}alkenyl; Amino; Di(nieder)alkylamino; Halogen; Niederalkoxy; Oxo; Hydroxy; Cyano; Carboxy; geschütztes Carboxy und Niederalkanoyl;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin der Adenosin-Antagonist eine Pyrazolopyridinverbindung der folgenden Formel ist:
worin R¹ und R³ jeweils wie oben definiert sind, und
R² bedeutet:
eine Gruppe der Formel:
-A-R&sup6;
[worin R&sup6; eine Gruppe der Formel:
-CORN
ist (worin RN Piperidino ist, das 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Niederalkoxy(nieder)alkyl, Niederalkanoyloxy(nieder)alkyl, Niederalkanoyl(nieder)alkyl, Carboxy(nieder)alkyl, Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl, Niederalkoxycarbonyl und Carboxy), und
A wie oben definiert ist], oder
Dihydropyridazinyl, das 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Niederalkyl; Niederalkyl, das Hydroxy und Halogen aufweisen kann; Hydroxy(nieder)alkyl; Niederalkoxy(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkyl; Amino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl, das Hydroxy und Aryloxy aufweisen kann; geschütztes Amino(nieder)alkyl; Cyano(nieder)alkyl; Cyano(höher)alkyl; Niederalkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweisen kann, worin die heterocyclische Gruppe ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Höheralkyl, das eine heterocyclische Gruppe aufweisen kann, worin die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Ar(nieder)alkyl; Niederalkenyl; eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; Carboxy(nieder)alkenyl; Amino; Di(nieder)alkylamino; Halogen; Niederalkoxy; Oxo; Hydroxy; Cyano; Carboxy; geschütztes Carboxy und Niederalkanoyl;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. Verwendung nach Anspruch b, worin der Adenosin-Antagonist eine Pyrazolopyridinverbindung ist, die aus de Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus:
(1) (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-acryloyl]-2-(2- hydroxyethyl)piperidin(trans-Isomer),
(2) 3-[2-(3-Carboxypropyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin, und
(3) (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-acryloyl]-2- (carboxymethyl)piperidin (trans-Isomer).
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