DE60201074T2

DE60201074T2 - Pyrazolopyridinderivate

Info

Publication number: DE60201074T2
Application number: DE60201074T
Authority: DE
Inventors: Leslie F. BOYD; Kristjan Gudmundsson; A. Brian JOHNS
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2001-03-08
Filing date: 2002-03-05
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2022-03-06
Also published as: WO2002072581A2; EP1366048B1; AU2002248531A1; EP1366048A2; US20060293344A1; JP2004529119A; ATE274515T1; US20050049260A1; WO2002072581A3; US7153855B2; ES2227451T3; DE60201074D1

Description

Therapeutische Verbindungen
Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, diese Verbindungen umfassende pharmazeutische Formulierungen und die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von viralen Herpes-Infektionen.
Unter den DNA-Viren sind diejenigen der Herpes-Gruppe die Quellen der häufigsten viralen Erkrankungen des Menschen. Die Gruppe schließt die Herpes simplex-Virustypen 1 und 2 (HSV), das Varicella zoster-Virus (VZV), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), das humane Herpes-Virus Typ 6 (HHV-6), humane Herpes-Virus Typ 7 (HHV-7) und humane Herpes-Virus Typ 8 (HHV-8) ein. HSV-1 und HSV-2 sind einige der häufigsten Infektionserreger des Menschen. Die meisten dieser Viren können in den Nervenzellen des Wirtes überdauern; nach der Infektion unterliegen die Individuen einem Risiko eines wiederkehrenden klinischen Auftretens der Infektion, was sowohl physisch als auch psychologisch beschwerlich sein kann.
Herpes simplex-Viren (HSV-1 und -2) sind die Verursacher von Herpes labialis und Herpes genitalis. Eine HSV-Infektion ist häufig durch ausgedehnte und hinderliche Läsionen der Haut, des Mundes und/oder der Genitalien gekennzeichnet. Primäre Infektionen können subklinisch sein, obwohl sie schwerwiegender als Infektionen in denjenigen Individuen zu sein neigen, die zuvor mit dem Virus in Kontakt gekommen sind. Eine Augeninfektion durch HSV kann zu Keratitis oder Katarakten führen, wodurch die Sehkraft des Patienten gefährdet wird. Eine Infektion des Neugeborenen, bei immunbeeinträchtigten Patienten oder das Eindringen der Infektion in das zentrale Nervensystem kann sich als tödlich erweisen. Allein in den USA sind 40 Millionen Menschen mit HSV-2 infiziert, eine Anzahl, von der erwartet wird, daß sie bis 2007 auf 60 Millionen zunimmt. Mehr als 80% der mit HSV-2 infizierten Individuen sind sich unbewußt darüber, daß sie das Virus in sich tragen und verbreiten, und von den diagnostizierten erhielten weniger als 20% orale Therapien. Das Nettoergebnis besteht darin, daß weniger als 5% der infizierten Bevölkerung behandelt werden. In gleicher Weise bleiben von den 530 Millionen Menschen weltweit, die HSV-1 tragen, 81% der symptomatischen Bevölkerung unbehandelt. Für die HSV-Infektion gibt es keine Heilung, und nach einer Infektion trägt das Individuum das Virus lebenslang in einem ruhenden Zustand. Die Reaktivierung des Virus aus der Latenzphase tritt periodisch auf und kann durch Streß, Umweltfaktoren und/oder Unterdrückung des Wirt-Immunsystems ausgelöst werden. Derzeit ist die Verwendung von Nukleosidanaloga, wie Valaciclovir (VALTREX^®) und Aciclovir (ZOVIRAX^®), die Standardbehandlung zur Bewältigung von genitalen Herpesvirusausbrüchen.
Das Varicella zoster-Virus (VZV) (ebenfalls als Herpes zoster-Virus bekannt) ist ein Herpesvirus, das Windpocken und Gürtelrose verursacht. Windpocken sind die primäre Erkrankung, die in einem Wirt ohne Immunität erzeugt wird, und bei kleinen Kindern sind sie gewöhnlich eine milde Erkrankung, die durch einen bläschenartigen Ausschlag und Fieber gekennzeichnet ist. Gürtelrose oder Zoster ist die wiederauftretende Form der Krankheit, die bei Erwachsenen auftritt, die zuvor mit VZV infiziert wurden. Die klinische Manifestation von Gürtelrose ist durch Neuralgie und einen bläschenartigen Hautausschlag gekennzeichnet, der eine unilaterale und dermatomale Verteilung hat. Die Ausbreitung der Entzündung kann zu Lähmung oder Krämpfen führen. Koma kann auftreten, falls die Meningen betroffen werden. VZV ist ein ernsthaftes Besorgnis bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe für Transplantationszwecke oder zur Behandlung von bösartiger Neoplasie erhalten, und ist eine ernsthaft Komplikation von AIDS-Patienten aufgrund ihres beeinträchtigten Immunsystems.
Wie bei anderen Herpesviren führt eine Infektion mit CMV zu einer lebenslangen Verbindung von Virus und Wirt. Eine angeborene Infektion als Folge einer Infektion der Mutter während der Schwangerschaft kann zu klinischen Wirkungen, wie Tod und schwerwiegender Krankheit (Mikrozephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, mentale Retardierung), Retinitis, die zu Blindheit oder in weniger schweren Formen zu Wachstumsstörung führt, und Anfälligkeit für Brust- und Augeninfektionen führen. Eine CMV-Infektion bei Patienten, die immunbeeinträchtigt sind, z. B. als Ergebnis von Malignität, Behandlung mit immunsuppressiven Wirkstoffen im Anschluß an eine Transplantation oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, kann zu Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinalen Störungen und neurologischen Krankheiten führen. Eine CMV-Infektion ist ebenfalls mit kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verbunden, einschließlich Restenose und Atherosklerose.
Die Haupterkrankung, die durch EBV verursacht wird, ist akute oder chronische infektiöse Mononukleose (Drüsenfieber). Beispiele für andere EBV- oder mit EBV verbundene Krankheiten schließen ein: lymphoproliferative Krankheit, die häufig bei Personen mit angeborener oder erworbener zellulärer Immundefizienz auftritt, X-chromosomale lymphoproliferative Krankheit, die insbesondere bei kleinen männlichen Kindern auftritt, EBV-assoziierte B-Zell-Tumoren, Hodgkin-Krankheit, Nasopharyngialkarzinom, Burkitt-Lymphom, Nicht-Hodgkin-Lymphom, Thymome und orale Haarleukoplakie. EBV-Infektionen wurden ebenfalls in Verbindung mit einer Vielzahl von Epithelzell-abstammenden Tumoren der oberen und unteren Atemwege, einschließlich Lunge, gefunden. EBV-Infektion wurde ebenfalls mit anderen Krankheiten und Zuständen assoziiert, einschließlich chronischem Müdigkeitssyndrom, multipler Sklerose und Alzheimer-Krankheit.
Es wurde gezeigt, daß HHV-6 ein Verursacher von Dreitagefieber bei Kindern bzw. von Nierenabstoßung und interstieller Pneumonie bei Nieren- und Knochenmarkstransplantationspatienten ist und mit anderen Krankheiten wie multipler Sklerose verbunden sein kann. Es gibt ebenfalls Hinweise auf eine Unterdrückung der Stammzellzahlen bei Knochenmarkstransplantationspatienten. HHV-7 ist von unbestimmter Krankheitsätiologie.
Das Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein virales Pathogen von weltweiter großer Bedeutung. Das Virus ist ätiologisch mit dem primären Leberzellkarzinom assoziiert, und man nimmt an, daß es 80% der Leberkrebsfälle weltweit verursacht. Klinische Wirkungen einer Infektion mit HBV reichen von Kopfschmer, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie bis hin zu Bauchschmerzen. Die Replikation des Virus wird gewöhnlich durch die Immunreaktion gesteuert, bei einem Erholungsverlauf, der bei Menschen Wochen oder Monate dauert, aber eine Infektion kann ernsthafter sein, was zu der oben umrissenen andauernden chronischen Lebererkrankung führt.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)R¹⁰Ay, -C(O)R¹⁰Het, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰Het, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰NHC(NCO₂R⁹)NHCO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Ay, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Het, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NHP(O)(OR⁹)₂, -R¹⁰OP(O)(OR⁹)₂ und -R¹⁰OP(O)(OR¹⁰Ay)₂ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁸, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N oder CH ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, -OR⁷, -OAy, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, Het, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -R¹⁰OR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -S(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder
zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
worin R⁵ nicht Halogen ist, wenn q 1 ist und R⁵ in der para-Position ist; und
worin R³ nicht -NR⁷Ay ist, wenn Y CH ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologische funktionelle Derivate davon.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner ein antivirales Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Aciclovir und Valaciclovir besteht.
In einem dritten Aspekt wird ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von viralen Herpes-Infektionen in einem Tier bereitgestellt. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an das Tier. Die virale Herpesinfektion kann jede aus Herpes simplex-Virus 1, Herpes simplex-Virus 2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Varizella zoster-Virus, humanem Herpesvirus 6, humanem Herpesvirus 7 und humanem Herpesvirus 8 sein.
In einem vierten Aspekt wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten bereitgestellt, die mit viralen Herpesinfektionen in einem Tier verbunden sind. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats an das Tier.
In einem anderen Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht; und R³ und R⁴ H sind. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
mit einem Amin der Formel (X):
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit, worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht H sind, Ay, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹ und Het besteht; und R⁴ H ist. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
mit einem Amin der Formel (X):
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit, worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷R⁸, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht. Das Verfahren umfaßt die Schritte aus:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX):
mit einem Amin der Formel (X):
zur Herstellung einer intermediären Verbindung; und
b) Oxidieren der intermediären Verbindung.

In einem anderen Aspekt stell die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII):
mit einer Verbindung der Formel (XXIV):
worin X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; und M² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa und Mg-Halogenid besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) bereit:
worin R⁵ nicht Halogen ist, wenn q 1 ist und R⁵ in der para-Position ist.
Das Verfahren umfaßt die Umlagerung der Verbindung der Formel (V):
Als einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XXII-B) bereit:
worin R¹³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht, und worin R⁵ nicht Halogen ist, wenn q 1 ist und R⁵ in der para-Position ist. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII-A):
mit einer Verbindung der Formel H-R¹³.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine radiomarkierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine tritiierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine biotinylierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereit.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Prophylaxe oder Behandlung von viralen Herpes-Infektionen bereit.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten bereit, die mit viralen Herpes-Infektionen in einem Tier verbunden sind.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von viralen Herpes-Infektionen in Tieren, vorzugsweise Menschen, bereit.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen bereit, die mit viralen Herpes-Infektionen in Tieren, vorzugsweise Menschen verbunden sind.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von viralen Herpes-Infektionen in einem Tier bereit.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wie hier verwendet, bezeichnet "eine Verbindung der Erfindung" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon. In ähnlicher Weise und unter Bezug auf isolierbare Zwischenstufen, wie Verbindungen der Formel (VI), (IX), (XVI), (XX), (XXII) und (XXII-B), bezeichnet der Begriff "eine Verbindung der Formel (Zahl)" eine Verbindung mit dieser Formel und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Alkyl" und Alkylen" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für "Alkyl", wie hier verwendet, schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl und tert-Butyl. Beispiele für "Alkylen", wie hier verwendet, schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Isobutylen. "Alkyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkyl (Alkylen) ein. Die Alkyl-Gruppen können gegebenenfalls ein- oder mehrmals mit einem Substituenten substituiert sein, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Mercapto, Nitro, Cyano und Halogen besteht. Trihalogenmethyl, wie Trifluormethyl, ist eine besonders bevorzugte Alkyl-Gruppe.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und keiner Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkyl" schließt als Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein. "Cycloalkyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkyl ein. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkenyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Beispiele für "Alkenyl", wie hier verwendet, schließen ein aber sind nicht beschränkt auf Ethenyl und Propenyl. "Alkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkenyl ein. Die Alkenyl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkenyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wenn nichts anderes angegeben ist) und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkenyl" schließt als Beispiel Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. "Cycloalkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkenyl ein. Das Cycloalkenyl kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkinyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten. Beispiele für "Alkinyl", wie hier verwendet, schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Ethinyl und Propinyl. "Alkinyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkinyl ein. Die Alkinyl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano und Halogen besteht.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff "Aryl" bezeichnet monocyclische carbocyclische Gruppen und kondensierte bicyclische carbocyclische Gruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens einem aromatischen Ring. Beispiele für besondere Aryl-Gruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Phenyl und Naphthyl. "Aryl" schließen ebenfalls substituiertes Aryl ein. Aryl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Aryl-Gruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Phenyl und substituiertes Phenyl.
Der Begriff "heterocyclisch" (oder "Heterocyclus") bezeichnet monocyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppen und kondensierte bicyclische nicht-aromatische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern (gesamte Kohlenstoffatome und Heteroatome), die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere heterocyclische Gruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Pyran, Oxetan, Thietan, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dioxalan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dgl. "Heterocyclisch" bezeichnet ebenfalls substituiertes heterocyclisch. Die heterocyclische Gruppe kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff- oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße heterocyclische Gruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Heteroaryl" bezeichnet aromatische monocyclische Gruppen und aromatische kondensierte bicyclische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern (gesamte Kohlenstoffatome und Heteroatome), die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere Heteroaryl-Gruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol. "Heteroaryl" schließt ebenfalls substituiertes Heteroaryl ein. Die Heteroaryl-Gruppe kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff- oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Heteroaryl-Gruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Pyrimidin und substituierte Varianten davon.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "gegebenenfalls", daß das nachfolgend beschriebene Ereignis (Ereignisse) auftreten kann oder nicht, und schließt sowohl ein Ereignis (Ereignisse) ein, das auftritt, und Ereignisse, die nicht auftreten.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)R¹⁰Ay, -C(O)R¹⁰Het, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰Het, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰NHC(NCO₂R⁹)NHCO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Ay, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Het, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NHP(O)(OR⁹)₂, -R¹⁰OP(O)(OR⁹)₂ und -R¹⁰OP(O)(OR¹⁰Ay)₂ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸,
-R¹⁰NR⁷Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N oder CH ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, -OR⁷, -OAy, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, Het, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -R¹⁰OR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -S(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder
zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
worin R⁵ nicht Halogen ist, wenn q 1 ist und R⁵ in der para-Position ist; und
worin R³ nicht -NR⁷Ay ist, wenn Y CH ist; und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eines aus R¹ und R² eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Die Gruppen Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, NHHet, -NHR¹⁰Ay, -OAy, -S(O)_nAy, R¹⁰NR⁷Ay, -OHet und -OR¹⁰Het sind Gruppen, die eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthalten. In einer anderen Ausführungsform schließen bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eines aus R¹ und R² eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, wie Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin weder R¹ noch R² eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. In solchen Ausführungsformen ist R¹ bevorzugt -NR⁷R⁸ und R² ist bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, -S(O)_nR⁹ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht. Besonders bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen definierten ein, worin weder R¹ noch R² eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, aber eine Aryl-Einheit enthalten kann.
In einer anderen Ausführungsform schließen die Verbindungen der Formel (I) diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eines aus R³ und R⁴ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Eine weitere Ausführungsform schließt diejenigen Verbindung der Formel (I) ein, worin weder R³ noch R⁴ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält.
Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (bevorzugt eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, nicht C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindung ein, worin q 3, 4 oder 5 ist, wenigstens eine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (bevorzugt eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindung ein, worin keine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁵-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, nicht C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 2, 3, 4 oder 5 ist, keine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁵-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y CH. In einer anderen bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y N.
Bevorzugt wird R¹ aus der Gruppe, die aus -NR⁷R⁸, Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt wird R¹ aus der Gruppe, die aus -NR⁷R⁸, Het, -NHR¹⁰Het und -NHHet besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) werden definiert, worin R¹ -NR⁷R⁸ oder Het ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird R¹ aus der Gruppe, die aus -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl), Het und -NHAy besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt wird R¹ aus der Gruppe, die aus -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl und Pyrrolidon besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Spezifische Beispiele für einige bevorzugte R¹-Gruppen werden aus der Gruppe, die aus -NH₂, -NH-Methyl, -N(CH₃)₂, -NH-cyclopentyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Isopropyl, -NH-Butyl, -NH-Phenyl und Pyrrolidin besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
R² wird bevorzugt aus der Gruppe, die aus -NR⁷R⁸, Ay, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR9, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet, -OHet und -OR¹⁰Het besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt wird R² aus der Gruppe, die aus -NR⁷R⁸, Het, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) werden definiert, worin R² aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus -NR⁷R⁸ und Het besteht.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird R² aus der Gruppe, die aus -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl) und Het besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt wird R² aus der Gruppe, die aus -NH-Alkyl und -NH-Cycloalkyl besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Spezifische Beispiele für einige bevorzugte R²-Gruppen werden aus der Gruppe, die aus -NH₂, -NH-Methyl, -NH-Ethyl, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-isopropyl, -NH-Butyl und Pyrrolidin besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Bevorzugt sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und werden unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -C(O)R⁹ und R¹⁰CO₂R⁹ besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und werden unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und R¹⁰-Cycloalkyl besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und werden unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Bevorzugt sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und werden unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und -R¹⁰-Cycloalkyl besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und werden unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Alkyl besteht.
Bevorzugt ist R¹⁰ Alkyl oder Cycloalkyl; besonders bevorzugt Alkyl.
R³ wird bevorzugt aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR⁷, -R¹⁰OR⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷R⁸, -CO₂R⁷ und Ay besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt ist R³ H, Halogen, Alkyl, -OR⁷ und -NR⁷R⁸ oder jede Untergruppe daraus. Am meisten bevorzugt ist R³ H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R³ H.
R⁴ ist bevorzugt H, Halogen, Alkyl, -OR⁷, -R¹⁰OR⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷R⁸, -CO₂R⁷ und Ay oder jede Untergruppe daraus. Besonders bevorzugt ist R⁴ H, Halogen, Alkyl, -OR⁷ und -NR⁷R⁸ oder jede Untergruppe daraus. Am meisten bevorzugt ist R⁴ H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R⁴ H.
Besonders bevorzugt werden R³ und R⁴ vorzugsweise jeweils unabhängig aus der Gruppe, die aus H, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, O, O-Ethyl, O-Isopropyl, -CH₂-O-Methyl, -NH₂, -NH(Alkyl), -N(Alkyl)(alkyl), -CH₂-NH₂, CH₂-NH(Alkyl), -CH₂-N(Alkyl)(alkyl), -CO₂H, -CO₂-Methyl und Phenyl besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt werden R³ und R⁴ jeweils unabhängig aus der Gruppe, die aus H, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, O-Methyl, O-Ethyl, O-Isopropyl, -NH₂, -NH(Alkyl) und -N(Alkyl)(alkyl) besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Bevorzugt ist q 0, 1 oder 2. In einer Ausführungsform ist q 0. In einer bevorzugten Ausführungsform ist q 1. In einer Ausführungsform ist q 2 und die zwei R⁵-Gruppen sind an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden, und gegebenenfalls bilden sie zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, Cycloalkyl oder Aryl. Der Begriff "zwei benachbarte R⁵-Gruppen" bezeichnet zwei R⁵-Gruppen, die jeweils an benachbarte Kohlenstoffatome am Phenyl-Ring gebunden sind. In der Ausführungsform, in der zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder Aryl-Gruppe bilden, ist q bevorzugt 2, 3, 4 oder 5; besonders bevorzugt 2.
R⁵ kann in der ortho-, meta- oder para-Position sein.
In den Ausführungsformen, worin zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder Aryl-Gruppe bilden, kann jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden sein und wird bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl und Alkenyl besteht. In einer Ausführungsform sind zwei benachbarte R⁵-Gruppen Alkyl, und zusammen mit den Atomen, an die sie gebundenen sind, bilden sie eine Cycloalkyl-Gruppe wie:
Aus diesem Beispiel können durch die Fachleute leicht zusätzliche Ausführungsformen ermittelt werden, einschließlich derjenigen, worin zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Aryl-Gruppe bilden. Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C_5-6-Cycloalkyl- oder Aryl-Gruppe bilden.
Bevorzugt ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und wird unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, -OR⁷, -CO₂R⁹, -NR⁷R⁸, C(O)NR⁷R⁸, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -S(O)₂NR⁷R⁸, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und wird unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸, Ay, Het, -S(O)₂NR⁷R⁸, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Am meisten bevorzugt ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und wird unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, -OR⁷, NR⁷R⁸, Alkyl und Cyano besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere werden bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R⁵ aus der Gruppe, die aus Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), Alkyl (z. B. Methyl), O-Alkyl (z. B. O-Methyl, O-Isobutyl und
O-Allyl, Cyano, -NH-CH₃, -N(CH₃)₂, Nitro und Azido besteht, oder aus jeder Untergruppe daraus ausgewählt wird.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen und Untergruppen der hier oben definierten besonderen und bevorzugten Gruppen einschließt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf:
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin,
4-[2-(4-Methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin,
4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol,
4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol,
4-[3-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol,
2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
Ethyl(4-{7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenoxy)acetat,
2-(4-Butoxyphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)-phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-[4-(Cyclobutylmethoxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo-[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-{4-[2-(4-Aminophenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin,
N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclohexylamino)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isopropenylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(4-Anilinophenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(4-Anilinophenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-N-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-{4-[Bis(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{4-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(2-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
4-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin,
N-[3-(2-Amino-4-pyrimidinyl]-2-(3-bromphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-N-cyclopentylamin,
4-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin,
2-[1,1'-Biphenyl]-3-yl-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
4-[2-[1,1'-Biphenyl]-3-yl-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(4-pyridinyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(3-thienyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(2-thienyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-(3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)acetamid,
N-(3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)methansulfonamid,
4-[2-(3-Aminophenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-phenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzonitril,
3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamid,
3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzoesäure,
N-{4-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin,
2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Amino-4-chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-[4-(Benzylamino)phenyl]-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
4-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-5,6-dimethyl-2-pyrimidinamin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
4-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopropyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin,
3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol,
4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol,
4-{7-(Cyclopropylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Butyl-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]-2-{4-[(4-methoxybenzyl)amino]phenyl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Butyl-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Bromphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
Methyl-N-[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]glycinat,
5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-(4-{7-(butylamino)-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)pentanamid,
N-[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]butan-1,4-diamin,
5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-(4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)pentanamid,
3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N,N''-Di-tert-butoxycarbonyl-N'-(4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)guanidin,
N-(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)guanidin,
N-(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)methansulfonamid,
N-{[(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid,
4-[(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)amino]-4-oxobutansäure,
Diethyl-4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylamidophosphat,
4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butan-1-ol,
Dibenzyl-4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylphosphat,
4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylphosphatdiammoniumsalz,
2-(3-Azidophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-(2-{[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}ethyl)methansulfonamid,
N'-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-1,2-ethandiamin,
N-Cyclopentyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin,
2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(3-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf:
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-[4-(Allyoxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)-phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-phenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin,
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol,
5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-(4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)pentanamid,
4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butan-1-ol,
4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylphosphatdiammoniumsalz,
N-(2-{[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}ethyl)methansulfonamid,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin und
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Die Fachleute werden einsehen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon verwendet werden können. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömmliche Salze, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammoniumsalze ein. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Säureadditionssalze schließen solche mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphthoesäure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Tanninsäure und dgl. ein. Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen zum Erhalt der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Basensalze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Ethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein.
Der Begriff "Solvat", wie hier verwendet, bezeichnet einen Komplex variabler Stöchiometrie, der aus einem gelösten Stoff (einer Verbindung der Formel (I)) und einem Lösungsmittel gebildet wird. Lösungsmittel schließen beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol oder Essigsäure ein.
Der Begriff "physiologisch funktionelles Derivat", wie hier verwendet, bezeichnet jedes pharmazeutisch akzeptable Derivat einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, z. B. einen Ester oder ein Amid einer Verbindung der Formel (I), das bei Verabreichung an ein Tier, insbesondere an ein Säugetier, wie den Menschen, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einen aktiven Metaboliten davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Siehe z. B. "Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery", 5. Auflage, Band 1: "Principles And Practice".
Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate und physiologisch funktioneller Derivate der Verbindungen der Formel (I) sind fachüblich. Siehe z. B. "Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery", 5. Auflage, Band 1: "Principles And Practice".
Wie die Fachleute einsehen werden, können in den nachfolgend zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahren bestimmte Zwischenstufen in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindung sein. Bei Anwendung auf jede Zwischenstufe, die im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) eingesetzt wird, haben diese Begriffe die gleichen Bedeutungen, wie sie oben in bezug auf Verbindungen der Formel (I) festgestellt wurden. Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate und physiologisch funktioneller Derivate solcher Zwischenstufen sind fachbekannt und sind analog zum Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate und physiologisch funktioneller Derivate der Verbindungen der Formel (I).
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren (z. B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder können eine cis-trans-Isomerie aufweisen). Die individuellen Stereoisomere (Enantiomere und Diasteromere) und Mischungen davon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die individuellen Isomere der durch Formel (I) dargestellten Verbindungen als Mischungen mit Isomeren davon, worin ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind. Gleichsam versteht es sich, daß Verbindungen der Formel (I) in anderen als den in der Formel gezeigten tautomeren Formen existieren können, und diese sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, z. B. in der Behandlung oder Prophylaxe, einschließlich der Unterdrückung der Wiederkehr von Symptomen, einer viralen Erkrankung in einem Tier, z. B. einem Säugetier, wie dem Menschen. Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe viraler Krankheiten, wie viraler Herpes-Infektionen. Virale Herpes-Infektionen schließen z. B. Herpes simplex-Virus 1 (HSV-1), Herpes simplex-Virus 2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varicella zoster-Virus (VZV), humanes Herpesvirus 6 (HHV-6), humanes Herpesvirus 7 (HHV-7) und humanes Herpesvirus 8 (HHV-8) ein. Somit sind die Verbindungen der Erfindung ebenfalls nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe der Symptome oder Wirkungen von Herpesvirus-Infektionen.
Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirus-Infektionen verbunden sind, insbesondere Zuständen oder Krankheiten, die mit latenten Herpesvirus-Infektionen in einem Tier verbunden sind, z. B. in einem Säugetier, wie dem Menschen. Mit Zuständen oder Krankheiten, die mit viralen Herpes-Infektionen verbunden sind, ist ein Zustand oder eine Krankheit gemeint, ausschließlich der viralen Infektion als solche, der/die aus der Gegenwart der viralen Infektion resultiert, wie chronisches Mündigkeitssyndrom, das mit einer EBV-Infektion assoziiert ist; und multiple Sklerose, die mit viralen Herpes-Infektionen, wie EBV und HHV-6, assoziiert wurde. Weitere Beispiele für solche Zustände oder Krankheiten werden im obigen Abschnitt zum Hintergrund beschrieben.
Zusätzlich zu diesen Zuständen und Krankheiten können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verwendet werden, die mit Herpesvirus-Infektionen verbunden sind, insbesondere Atherosklerose, koronare Herzkrankheit und Restenose und spezifisch Restenose nach Angioplastie (RFA). Restenose ist die Verengung der Blutgefäße, die nach einer Verletzung der Gefäßwand auftreten kann, z. B. nach Verletzung, die durch Ballon-Angioplastie oder andere chirurgische oder diagnostische Techniken verursacht wird, und ist durch eine exzessive Proliferation von glatten Muskelzellen in den Wänden des behandelten Blutgefäßes gekennzeichnet. Es wird angenommen, daß bei vielen Patienten, die an RFA leiden, eine virale Infektion, insbesondere mit CMV und/oder HHV-6, des Patienten eine zentrale Rolle in der Proliferation der glatten Muskelzellen im behandelten Koronargefäß spielt. Restenose kann im Anschluß an eine Anzahl chirurgischer und/oder diagnostischer Techniken auftreten, z. B. nach Transplantationschirurgie, Venentransplantation, koronarer By-Pass-Transplantation und am häufigsten nach Angioplastie.
Es gibt Hinweise aus Arbeiten sowohl in vitro als auch in vivo, die anzeigen, daß Restenose ein multifaktorieller Prozeß ist. Mehrere Cytokine und Wachstumsfaktoren, die zusammenarbeiten, stimulieren die Migration und Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (SMC) und die Erzeugung von extrazellulärem Matrixmaterial, das sich unter Verschließung des Blutgefäßes anreichert. Zusätzlich wirken Wachstumssuppressoren zur Hemmung der Proliferation von SMCs und zur Erzeugung des extrazellulären Matrixmaterials.
Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I) nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus (HPV) und HIV sein.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, insbesondere einer viralen Herpes-Infektion, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Prophylaxe" die vollständige Prävention der Infektion, die Prävention des Auftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum, die Prävention des Wiederauftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum oder eine Abnahme der Schwere oder Häufigkeit von Symptomen einer viralen Infektion, eines viralen Zustandes oder einer viralen Krankheit im Individuum.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Behandlung" die teilweise oder vollständige Eliminierung der Symptome oder eine Abnahme der Schwere der Symptome einer viralen Infektion, eines viralen Zustandes oder einer viralen Krankheit im Individuum oder die Eliminierung oder Abnahme der viralen Gegenwart im Individuum.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel (I), die im Individuum, an das sie verabreicht wird, ausreichend ist, um die angegebene Erkrankung, den angegebenen Zustand oder die angegebene Infektion zu behandeln oder ihr/ihm vorzubeugen. Zum Beispiel ist eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung einer Herpesvirus-Infektion eine Menge, die zur Behandlung der Herpesvirus-Infektion im Individuum ausreichend ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten bereit, die mit viralen Herpes-Infektionen in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), verbunden sind, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler Sklerose in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt. Das genannte Verfahren ist besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdig keitssyndrom und multipler Sklerose, die mit einer latenten Infektion mit einem Herpesvirus verbunden sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe eines kardiovaskulären Zustands bereit, wie Atherosklerose, koronare Herzkrankheit oder Restenose (insbesondere Restenose im Anschluß an Operation, wie Angioplastie), welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen antiviralen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von humanem Papillomavirus in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von HIV in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, insbesondere einer viralen Herpes-Infektion; die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen oder von Krankheit, die mit einer viralen Herpes-Infektion verbunden sind; und die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus und HIV. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom oder multipler Sklerose bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulärer Krankheit, wie Restenose und Atherosklerose, bereit.
Die Verbindungen der Formel (I) werden zweckmäßig in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur Verwendung in herkömmlicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln angeboten werden.
Obwohl es möglich ist, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutisch als Rohchemikalie verabreicht werden, ist es bevorzugt, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Formulierung anzubieten. Die pharmazeutische Formulierung kann einen Träger oder Verdünnungsstoff umfassen. Der Träger (die Träger) oder der Verdünnungsstoff (die Verdünnungsmittel) muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist.
Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung vor, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Formulierung ferner einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktische Bestandteile.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, z. B. durch Injektion oder durch Depottablette, intradermalen, intrathekalen, intramuskulären, z. B. durch Depot, und intravenösen), rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen und sublingualen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am meisten geeignete Weg z. B. vom Zustand, Alter und der Störung des Empfängers sowie der behandelten viralen Infektion oder Krankheit abhängen kann. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der allgemein auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des Inverbindungbringens der Verbindung(en) ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Inverbindungbringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt. Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können als diskrete Einheiten angeboten werden, wie Kapseln, Kachets oder Tabletten (z. B. kaubare Tabletten, insbesondere zur pädiatrischen Verabreichung), die jeweils eine vorher festgelegte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden. Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen, in einer geeigneten Maschine, des aktiven Bestandteils in freifließender Form, wie als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit anderen herkömmlichen Exzipienten, wie Bindemitteln (z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffen (z. B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermitteln (z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde), Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmitteln, wie Natriumlaurylsulfat, hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen, in einer geeigneten Maschine, einer Mischung der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten gepulverten Verbindung hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitzustellen. Die Tabletten können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren überzogen werden.
Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in orale flüssige Zubereitungen eingefügt werden, wie z. B. wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als trockenes Produkt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Zubereitungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können.
Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z. B. in versiegelten Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z. B. Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den gewöhnlichen Trägern, wie Kakaobutter, Hartfett oder Polyethylenglykol, angeboten werden.
Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, z. B. bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten ein, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis umfassen, wie Saccharose und Gummi arabicum und Tragantgummi, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Die Verbindungen können ebenfalls als Depotzubereitungen formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen z. B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z. B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z. B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
Zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen können die Formulierungen andere Mittel einschließen, die auf diesem Gebiet in bezug auf den fraglichen Formulierungstyp herkömmlich sind, z. B. können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel einschließen.
Man wird einsehen, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustandes und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein jedoch werden Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt werden, typischerweise im Bereich von 0,02–5000 mg pro Tag sein, bevorzugt 100–1500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann in einer Einzeldosis oder als verteilte Dosen angeboten werden, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z. B. zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1 und 99% des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig von 30 bis 95% für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% für flüssige Zubereitungen.
Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, z. B. nicht-nukleotidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, nukleosidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren und/oder anderen antiviralen Mitteln. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der Behandlung von viralen Infektionen bereit. Besondere antivirale Mittel, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können, schließen Aciclovir, Valaciclovir, Famcyclovir, Docosanol, Gancyclovir, Miribavir, Amprenavir, Lamivudin, Zidovudin und Abacavir ein. Bevorzugte antivirale Mittel zur Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Aciclovir und Valaciclovir ein. Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) und ein antivirales Mittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovier und Valaciclovir besteht; die Verwendung einer solchen Kombination in der Behandlung von viralen Infektionen und die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung viraler Infektionen und ein Verfahren zur Behandlung viraler Infektionen, welches das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) und eines antiviralen Mittels umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, können die Verbindungen entweder sequentiell oder simultan auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert umfassen, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder simultan in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Bei Kombination der gleichen Formulierung wird man einsehen, daß die zwei Verbindungen stabil und kompatibel miteinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung sein müssen und zur Verabreichung formuliert werden können. Bei getrennter Formulierung können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, in einer solchen Weise, wie sie für solche Verbindungen fachbekannt ist.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das gegen die virale Infektion aktiv ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Angemessenen Dosen werden für die Fachleute leicht ersichtlich sein.
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht, und R³ und R⁴ H sind, können zweckmäßig durch das allgemeine, nachfolgend in Schema 1 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 1
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)R¹⁰Ay, -C(O)R¹⁰Het, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰Het, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰NHC(NCO₂R⁹)NHCO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Ay, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Het, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NHP(O)(OR⁹)₂, -R¹⁰OP(O)(OR⁹)₂ und -R¹⁰OP(O)(OR¹⁰Ay)₂ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N ist;
R³ und R⁴ beide H sind;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -R¹⁰OR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -S(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder
zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
worin R⁵ nicht Halogen ist, wenn q 1 ist und R⁵ in der para-Position ist; und
Rg Ay oder Het wie oben definiert ist;
M³ B(OH)₂, B(ORa)₂, B(Ra)₂, Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist;
Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist; und
Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht, und R³ und R⁴ H sind (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen von 2-Chlor-6-picolin mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI);
(e) Acylieren der Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII);
(f) entweder:
(1) Austauschen des C-7-Halogens der Verbindung der (VII) gegen ein Amin; oder
(2) Kuppeln der Verbindung der Formel (VII) mit einer Metallverbindung der Formel Rg-M³ zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII);
(g) Umsetzen der Verbindung der (VIII) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal der Formel (CH₃)₂NCH(ORa)₂ zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX); und
(h) Umsetzen der Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht, und R³ und R⁴ H sind, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (bevorzugt wenn das Amidin in einer Salzform ist), und Erwärmen der Reaktion auf 50–150°C durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen niedere Alkohole ein, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethylformamid oder dgl. Die Base ist typischerweise ein Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer Ausführungsform ist das Lösungsmittel Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Verbindungen der Formel (IX) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typische Dimethylformamiddialkylacetal-Verbindungen zur Verwendung in diesem Verfahren schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Dimethylformamiddimethylacetal und Dimethylformamiddi-tert-butylacetal. Die Reaktion wird durch Vermischen einer Verbindung der Formel (VIII) mit dem Dimethylformamiddialkylacetal durchgeführt, gegebenenfalls unter Erwärmen.
Verbindungen der Formel (VIII) können durch zwei Verfahren hergestellt werden. Gemäß einem Verfahren werden Verbindungen der Formel (VIII) aus Verbindungen der Formel (VII) durch Austausch des C-7-Halogens (Chlor ist in Formel (VII) dargestellt, aber andere Halogene sind ähnlich nützlich) gegen ein Amin-Nukleophil hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise wird der Austausch durch Vermischen der Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin-Nukleophil der Fortsetzung R^1a durchgeführt, worin R^1a aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht; und gegebenenfalls Erwärmen der Reaktion.
Die Reaktion kann ebenfalls über eine Anpassung von Verfahren durchgeführt werden, die in der Literatur gefunden werden (Wolfe, J. P., Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 2000, 65, 1144), worin eine Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin, einer Palladium(0)- oder Nickel(0)-Quelle und einer Base in einem geeigneten Lösung behandelt wird. Geeignete Quellen für Palladium(0) schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Palladium(II)-acetat und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Typische Basen zur Verwendung in der Reaktion schließen z. B. Natrium-tert-butoxid und Cäsiumcarbonat ein. Toluol ist ein Beispiel für ein geeignetes Lösungsmittel.
Gemäß dem zweiten Verfahren werden Verbindungen der Formel (VIII) aus Verbindungen der Formel (VII) durch Kupplung mit Metallverbindungen der Formel Rg-M³ hergestellt, worin Rg Ay oder Het wie oben definiert ist und M³ B(OH)₂, B(ORa)₂, B(Ra)₂, Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist. Dieses allgemeine Verfahren kann zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators durchgeführt werden, gegebenenfalls unter Erwärmen. Bevorzugt wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (VII) mit der Metallverbindung der Formel Rg-M³ oder gegebenenfalls unter Zugabe eines Überschusses der Metallverbindung durchgeführt. Der Palladiumkatalysator ist vorzugsweise mit 1–10 mol-% im Vergleich zur Verbindung der Formel (VII) vorhanden. Palladiumkatalysatoren, die verwendet werden können, können einschließen, aber sind nicht beschränkt auf Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid. Inerte Lösungsmittel zur Verwendung in der Reaktion schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf, N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon.
Wenn die Metallverbindung der Formel Rg-M³ eine Arylboronsäure oder ein Ester davon oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion zweckmäßiger durch Zugabe einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu oder größer als derjenige der Metallverbindung ist.
Metallverbindungen der Formel Rg-M³ können von kommerziellen Quellen erworben oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ durch den Fachleuten bekannte Verfahren erzeugt werden (Suzuki, A., J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V., J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Verbindungen der Formel (VII) können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (VI) unter Verwendung eines Acylierungsverfahrens hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise wird die Acylierung durch Behandeln der Verbindungen der Formel (VI) mit einem Acylierungsmittel durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder eines Lewis-Säure-Katalysators in einem inerten Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen. Typische Acylierungsmittel werden leicht durch die Fachleute bestimmt werden. Ein bevorzugtes Acylierungsmittel ist Essigsäureanhydrid. Lewis-Säure-Katalysatoren sind ebenfalls den Fachleuten bekannt. Ein bevorzugter Lewis-Säure-Katalysator zur Verwendung in dieser Reaktion ist Bortrifluoriddiethyletherat. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Toluol.
Verbindungen der Formel (VI) werden zweckmäßig durch Umlagerung einer Azirin-Verbindung der Formel (V) hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Die Umlagerung der Azirine der Formel (V) kann durch Erwärmen einer Lösung des Azirins der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 160–200°C erreicht werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 1,2,4-Trichlorbenzol. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Umlagerung des Azirins der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (VI) beinhaltet das Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit Eisen(II)-chlorid (FeCl₂) oder Eisen(III)-chlorid (FeCl₃). Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist 1,2-Dimethoxyethan und dgl.
Typischerweise werden die Azirine der Formel (V) aus Oxim-Verbindungen der Formel (IV) durch Behandlung mit Acylierungs- oder Sulfonylierungsmitteln in Gegenwart einer Base hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typische Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid und dgl. Typische Basen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder dgl. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Toluol oder dgl.
Die Oxim-Verbindungen der Formel (IV) werden leicht durch Behandeln von Keton-Verbindungen der Formel (III) mit einer Hydroxylamin-Quelle in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls mit einer Base hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Bevorzugt ist das Hydroxylamin Hydroxylaminhydrochlorid und die Base ist eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid. Geeignete Lösungsmittel schließen niedere Alkohole ein, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol.
Die Keton-Verbindungen der Formel (III) können durch Behandlung von 2-Chlor-6-picolin mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Bevorzugte Benzoylierungsmittel der Formel (II) schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Benzoylester. Ein Beispiel für eine geeignete Base ist Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Ketone wie diejenigen der Formel (III) können leicht unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die einem Fachmann bekannt sind und/oder in der Literatur beschrieben werden (Cassity, R. P.; Taylor, L. T.; Wolfe, J. F., J. Org. Chem. 1978, 2286).
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit.
So stellt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt Verbindungen der Formel II bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind und Et Ethyl ist.
Als einen anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (III) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Ale einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (IV) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Als einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (V) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Als einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (VI) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Als einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (VII) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Als einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (VIII) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Als einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (IX) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht H sind, Ay, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹ und Het besteht; und R⁴ H ist, zweckmäßig durch ein allgemeines Verfahren hergestellt werden, das nachfolgend in Schema 2 umrissen wird. Schema 2
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)R¹⁰Ay, -C(O)R¹⁰Het, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰Het, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰NHC(NCO₂R⁹)NHCO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Ay, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Het, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NHP(O)(OR⁹)₂, -R¹⁰OP(O)(OR⁹)₂ und -R¹⁰OP(O)(OR¹⁰Ay)₂ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N ist;
R³ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht H sind, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹ und Het besteht;
R⁴ H ist;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -R¹⁰OR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -S(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder
zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
worin R⁵ nicht Halogen ist, wenn q 1 ist und R⁵ in der para-Position ist; und
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cer-Halogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht H sind, Ay, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰NR⁷R⁸-, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹ und Het besteht; und R⁴ H ist (wobei alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV-A) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V-A);
(b) Umlagern der Verbindung der Formel (V-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XII);
(c) Formylieren der Verbindung der Formel (XII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII);
(d) Umsetzen der Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV);
(e) Oxidieren der Verbindung der Formel (XV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVI); und
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) zu Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht H sind, Ay, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹ und Het besteht; und R⁴ H ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Reaktion kann auf 50–150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. Typische Basen schließen z. B. Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin ein. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Verbindungen der Formel (XVI) können zweckmäßig durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Bevorzugte Oxidationsmittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Mangandioxid und dgl. in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl.
Verbindungen der Formel (XV) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Bevorzugte Metalle (M¹) in den Verbindungen der Formel (XIV) schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Lithium, Magnesium(II)-halogenide, Cer(III)-halogenide und dgl. Verbindungen der Formel (XIV) können von kommerziellen Quellen erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIII) können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (XII) durch ein Formylierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Typischerweise wird die Formylierung über die Vilsmeier-Haack-Reaktion durchgeführt. Die Vismeier-Haack-Reagenzien können von kommerziellen Quellen erworben oder in situ hergestellt werden. Bevorzugte Bedingungen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf das Behandeln von Verbindungen der Formel (XII) mit einer vorgemischten Lösung aus Phosphoroxychlorid in N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls unter Erwärmen der Reaktion auf 50–150°C.
Die Verbindungen der Formel (XII) werden durch ein Verfahren hergestellt, das analog zu dem Verfahren ist, das zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) im obigen Schema 1 eingesetzt wird.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Somit stellt die vorliegende Erfindung als einen Aspekt Verbindungen der Formel (III-A) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Als einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (IV-A) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Als einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (V-A) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Als einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (XII) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (XIII) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (XV) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (XVI) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht, können zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 3 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 3
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)R¹⁰Ay, -C(O)R¹⁰Het, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰Het, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰NHC(NCO₂R⁹)NHCO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Ay, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Het, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NHP(O)(OR⁹)₂, -R¹⁰OP(O)(OR⁹)₂ und -R¹⁰OP(O)(OR¹⁰Ay)₂ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, -OR⁷, -OAy, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, Het, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -R¹⁰OR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -S(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder
zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
worin R⁵ nicht Halogen ist, wenn q 1 ist und R⁵ in der para-Position ist; und
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cer-Halogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIX);
(b) Oxidieren der Verbindung der Formel (XIX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XX); und
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X), gefolgt von oxidativer Aromatisierung zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X) gefolgt von oxidativer Aromatisierung hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Die Kondensation wird zweckmäßig durch Behandeln der Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Reaktion kann auf 50–150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen niedere Alkohole ein, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. Die Base ist typischerweise Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. Die Reaktion erzeugt eine Dihydropyrimidin-Zwischenstufe.
Bevorzugt kann die Dihydropyrimidin-Zwischenstufe im gleichen Reaktionsgefäß zu einer Verbindung der Formel (I) durch Zugabe eines Oxidationsmittels oxidiert werden. Die Reaktion kann auf 50–150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Bevorzugt ist das Oxidationsmittel Sauerstoff (O₂), Palladium auf Kohlenstoff, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder dgl.
Verbindungen der Formel (XX) können zweckmäßig durch Oxidation von Verbindungen der Formel (XIX) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Bevorzugte Oxidationsmittel zur Oxidation von Verbindungen der Formel (XIX) schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Mangandioxid und dgl. Die Oxidation wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl.
Verbindungen der Formel (XIX) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) hergestellt werden.
worin M¹ ein Metall ist, wie z. B. Lithium, Magnesium(II)-halogenide, Cer(III)-halogenide und dgl., und alle anderen Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind. Verbindungen der Formel (XVIII) können von kommerziellen Quellen erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (XIII) können unter Verwendung der im Zusammenhang mit den obigen Schemata 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Somit stellt die vorliegende Erfindung als einen Aspekt Verbindungen der Formel (XIX) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 beschrieben sind.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (XX) bereit:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Verbindungen der Formel (I), worin Y CH oder N ist, können zweckmäßig durch das nachfolgend in Schema 4 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 4
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)R¹⁰Ay, -C(O)R¹⁰Het, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰Het, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰NHC(NCO₂R⁹)NHCO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Ay, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Het, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NHP(O)(OR⁹)₂, -R¹⁰OP(O)(OR⁹)₂ und -R¹⁰OP(O)(OR¹⁰Ay)₂ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N oder CH ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, -OR⁷, -OAy, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, Het, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -R¹⁰OR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -S(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder
zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
worin R⁵ nicht Halogen ist, wenn q 1 ist und R⁵ in der para-Position ist;
worin R³ nicht -NR⁷Ay ist, wenn Y CH ist;
X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; und
M² -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (wobei alle Formeln und Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert wurden) die folgenden Schritt:

a) Halogenieren einer Verbindung der Formel (XII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXII); und
b) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIV) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N oder CH ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium(0)- oder Nickel(0)-Katalysators durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf ca. 50–150°C erwärmt werden. Bevorzugt wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Het-Metall-Verbindung der Formel (XXIV) durchgeführt, aber die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der Formel (XXIV) durchgeführt werden. Der Palladium- oder Nickel-Katalysator ist bevorzugt mit 1–10 mol-% im Vergleich zur Verbindung der Formel (XXII) vorhanden. Beispiele für geeignete Palladium-Katalysatoren schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid. Geeignete Lösungsmittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon. Wenn die Het-Metall-Verbindung der Formel (XXIV) eine Arylboronsäure oder ein Ester davon oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion besonders zweckmäßig durch Zugeben einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu oder größer als derjenige der Verbindung der Formel (XXIV) ist. Het-Metall-Verbindungen der Formel (XXIV) können von kommerziellen Quellen erhalten oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren erzeugt werden (Suzuki, A., J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V., J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Verbindungen der Formel (XXII) können aus Verbindungen der Formel (XII) durch ein Halogenierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Typischerweise wird die Halogenierungsreaktion durchgeführt, indem die Verbindungen der Formel (XII) einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel unterworfen werden. Geeignete Halogenierungsmittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf N-Bromsuccinimid, Trialkylammoniumtribromide, Brom, N-Chlorsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Iodmonochlorid und dgl. Geeignete Lösungsmittel schließen z. B. N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Kohlenstofftetrachlorid, Toluol, Dichlormethan, Diethylether und dgl. ein.
In den Ausführungsformen, worin die Verbindung der Formel (XXII) definiert ist, worin R¹ Chlor ist (d. h. Verbindungen der Formel (XXII-A)), und Verbindungen der Formel (I), worin R¹ von Chlor verschieden ist, gewünscht sind, kann es wünschenswert sein, die Verbindungen der Formel (XXII-A) zu Verbindungen der Formel (XXII-B) vor dem Umsetzen mit der Het-Metallverbindung der Formel (XXIV) umzuwandeln. Verbindungen der Formel (XXII-B) können zweckmäßig und überraschend aus Verbindungen der Formel (XXII-A) durch ein Aminierungsverfahren hergestellt werden.
worin R¹³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht, und alle anderen Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Die Fähigkeit zum Austausch des Chlors bevorzugt gegenüber Brom im heterocyclischen Ringsystem ist unerwartet. Bevorzugt wird eine Verbindung der Formel (XXII-A) mit einem primären oder sekundären Amin mit Substitutionen, die denjenigen von R¹ entsprechen, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer Base umgesetzt. Das Verfahren stellt eine Modifikation der in der Literatur gefundenen Verfahren dar (Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 2000, 65, 1144), worin Amine zu Arylhalogeniden kreuzgekuppelt werden. Geeignete Palladium(0)-Katalysatoren schließen Palladium(II)-acetat und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) ein. Geeignete Basen schließen Natrium-tert-butoxid und Cäsiumcarbonat ein. Lösungsmittel wie Toluol können eingesetzt werden.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Somit stellt die vorliegende Erfindung als einen Aspekt Verbindungen der Formel (XXII) bereit:
worin X¹ Chlor, Brom oder Iod ist und alle anderen Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Wie den Fachleuten ersichtlich sein wird, können die Verbindungen der Formel (I) zu anderen Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung von allgemein fachbekannten Techniken umgewandelt werden. Zum Beispiel umfaßt ein Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) zu anderen Verbindungen der Formel (I) a) das Oxidieren der Verbindung der Formel (I-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B) und anschließend b) das optionale Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-B) mit einem Sauerstoff- oder Amin-Nukleophil der Formel R², worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, Het, das durch N gebunden ist, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht, um eine Verbindung der Formel (I) zu erzeugen, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, Het, das durch N gebunden ist, -NHHet, -NHR¹⁰Het, OHet und -OR¹⁰Het besteht.
worin n' 1 oder 2 ist, und alle anderen Variablen wie gemäß einem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Insbesondere können Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-B) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin R² S(O)_n'R⁹ ist, worin n' 1 oder 2 ist) mit einem Sauerstoff- oder Amin-Nukleophil der Formel R² hergestellt werden, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, Het, das durch N gebunden ist, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht. Die Reaktion kann zweckmäßig unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden und kann auf 50–150°C erwärmt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dgl., oder ein Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder dgl. Gegebenenfalls kann eine Base verwendet werden, um die Reaktion zu erleichtern. Typischerweise kann die Base Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin sein.
Verbindungen der Formel (I-B) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-A) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin R² S(O)_nR⁹ ist, worin n 0 ist) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, hergestellt werden. Typischerweise ist das Oxidationsmittel eine Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder dgl., gegebenenfalls mit einer Base wie Natriumbicarbonat. Eine sorgfältige Überwachung der Stöchiometrie zwischen dem Oxidationsmittel und dem Substrat erlaubt die Steuerung der Produktverteilung zwischen Sulfoxid (n = 1) und Sulfon (n = 2). Geeignete Lösungsmittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Dichlormethan, Chloroform und dgl.
Verbindungen der Formel (I-A) werden durch oben beschriebene Verfahren, worin R² = SR⁹ ist, aus der Reaktion von Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Verbindungen der Formel (XVI), Verbindungen der Formel (IX) und Verbindungen der Formel (XX) besteht, mit einer Verbindung der Formel (X-A) hergestellt (d. h. die Verbindung der Formel (X), worin R² SR⁹ ist). Die erforderliche Verbindung der Formel (X-A) kann aus kommerziellen Quellen erhalten oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Ein anderes besonders nützliches Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) zu anderen Verbindungen der Formel (I) umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-C) (d. h. einer Verbindung der Formel (I), worin R² Fluor ist) mit einem Amin und gegebenenfalls Erwärmen der Mischung auf 50–150°C zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-D) (d. h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² NR⁷R⁸ ist).
worin alle Variablen wie im Zusammenhang mit einem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Dieses Verfahren kann durch Vermischen einer Verbindung der Formel (I-C) in einem Amin, unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel, mit einem Überschuß von Amin durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-D) herzustellen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dgl. Andere geeignete Lösungsmittel können N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidin oder dgl. einschließen.
Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I-E) zu Verbindungen der Formel (I-F) unter Verwendung eines der zwei Verfahren umgewandelt werden.
worin M³ B(OH)₂, B(ORa)₂, B(Ra)₂, Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist, Halogenid Halogen ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit einem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Ein solches Verfahren kann unter Verwendung der Reaktion und der Bedingungen durchgeführt werden, die oben im Zusammenhang mit Schema 1 und der Umwandlung von Verbindungen der Formel (VII) zu Verbindungen der Formel (VIII) beschrieben wurden. Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-E) zu Verbindungen der Formel (I-F) bereit, welches entweder umfaßt: (1) Austauschen des C-7-Halogens der Verbindung der Formel (I-E) gegen ein Amin; oder (2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-E) mit einem Arylmetall der Formel Ay-M³, worin M³ B(OH)₂, B(ORa)₂, B(Ra)₂, Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist.
Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I-G) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ O-Methyl ist) zu Verbindungen der Formel (I-H) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ OH ist) unter Verwendung herkömmlicher Desmethylierungstechniken umgewandelt werden. Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I-H) optional zu Verbindungen der Formel (I-J) umgewandelt werden (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ OR¹⁰ ist). Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 0, 1, 2 oder 3 ist, Me Methyl ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Die Desmethylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-G) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure bei einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-H) zu erzeugen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein inertes Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluol und dgl. Die Lewis-Säure kann Bortribromid, Trimethylsilyliodid oder dgl. sein.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel (I-H) weiter zu Verbindungen der Formel (I-J) durch eine Alkylierungsreaktion umgewandelt werden. Die Alkylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-H) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid der Formel R¹⁰-Halogen durchgeführt werden, worin R¹⁰ wie oben definiert ist, um eine andere Verbindung der Formel (I-J) zu bilden. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base und unter optionalem Erwärmen auf 50–200°C durchgeführt. Die Reaktion kann in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. durchgeführt werden. Typischerweise ist die Base Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid oder dgl. Zusätzlich kann die Alkylierungsreaktion, wie es für die Fachleute ersichtlich sein wird, unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt werden.
Als ein weiteres Beispiel für Verfahren zum Umwandeln von Verbindungen der Formel (I) zu anderen Verbindungen der Formel (I) können Verbindungen der Formel (I-K) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Halogen ist) zu Verbindungen der Formel (I-L) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 0 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Het ist) oder Verbindungen der Formel (I-M) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Ay ist) umgewandelt werden. Zum Beispiel wird die Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-K) zu Verbindungen der Formel (I-L) oder Verbindungen der Formel (I-M) nachfolgend schematisch gezeigt.
worin q' 0, 1, 2 oder 3 ist;
M⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂ und -Sn(Ra)₂ besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist; und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-K) zu Verbindungen der Formel (I-L) oder (I-M) wird durch Kuppeln der Verbindung der Formel (I-K) mit einer Verbindung der Formel Het-M⁴, um Verbindungen der Formel (I-L) herzustellen, oder einer Verbindung der Formel Ay-M⁴, um Verbindungen der Formel (I-M) herzustellen, durchgeführt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf 50–150°C erwärmt werden. Bevorzugt wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einer Verbindung der Formel Het-M⁴ oder Ay-M⁴ durchgeführt (abhängig davon, ob Verbindungen der Formel (I-L) oder Verbindungen der Formel (I-M) gewünscht sind). Die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart eines Überschusses Het-M⁴ oder Ay-M⁴ durchgeführt werden. Der Palladium(0)-Katalysator ist bevorzugt mit 1–25 mol-% verglichen mit der Verbindung der Formel (I-K) vorhanden. Beispiele für geeignete Palladium-Katalysatoren schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid. Geeignete Lösungsmittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon. Wenn die Verbindung der Formel Het-M⁴ oder Ay-M⁴ eine Boronsäure oder ein Ester davon oder ein Borinat ist, wird die Reaktion besonders zweckmäßig durch Zugeben einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu oder größer als derjenige der Verbindung der Formel Het-M⁴ oder Ay-M⁴ ist. Verbindungen der Formel Het-M⁴ und Ay-M⁴ können von kommerziellen Quellen erhalten oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren erzeugt werden (Suzuki, A., J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V., J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
In noch einem anderen Beispiel werden Verbindungen der Formel (I-K) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Halogen ist) zu Verbindungen der Formel (I-N) umgewandelt (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ NH₂ ist). Gegebenenfalls können Verbindungen der Formel (I-N) dann zu Verbindungen der Formel (I-O) umgewandelt werden (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -NR⁷R⁸ ist). Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 0, 1, 2 oder 3 ist und alle anderen Variablen wie oben im Zusammenhang mit einem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Das Verfahren zum Umwandeln von Verbindungen der Formel (I-K) zu Verbindungen der Formel (I-N) wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einem Imin in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, einer Base und eines geeigneten Liganden, gefolgt von Hydrolyse durchgeführt, um eine Verbindung der Formel (I-N) zu ergeben. Siehe J. Wolfe et al., Tetrahedron Letters 38: 6367–6370 (1997). Typischerweise ist das Imin Benzophenonimin, die Palladium(0)-Quelle ist Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), die Base ist Natrium-tert-butoxid und der Ligand ist racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid und dgl. ein.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-N) mit einer Verbindung der Formel R⁷-Halogen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Base, gegebenenfalls unter Erwärmen, kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I-O) verwendet werden. Typischerweise ist die Base Triethylamin oder Pyridin, und das Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid und dgl. Andere Umwandlungen, die den Fachleuten zur Verwendung mit Anilinen allgemein bekannt sind, können verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I-N) zu Verbindungen der Formel (I-O) umzuwandeln.
Zusätzliche Verbindungen der Formel (I-O) können durch reduktive Aminierung von Verbindungen der Formel (I-N) mit Ketonen oder Aldehyden erhalten werden. Siehe A. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 61: 3849–3862 (1996). Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (I-N) mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, und eines Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid und dgl., in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlorethan und dgl. behandelt.
Auf Basis dieser Offenbarung und der hier enthaltenen Beispiele kann ein Fachmann leicht Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zu anderen Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon umwandeln.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) bereit (z. B. nachfolgende Beispiele 80 und 82). Radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel können radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit Tritiumgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zur Herstellung radiomarkierter Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Biotinylierte Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung der in den nachfolgenden Beispielen 80 und 82 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) tritiiert.
Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und biotinylierten Verbindungen der Formel (I) sind nützlich in Assays zur Identifizierung von Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen, wie viralen Herpes-Infektionen. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Testverfahren zur Identifizierung von Verbindungen bereit, die Aktivität zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen haben, wie viralen Herpes-Infektionen, wobei das Verfahren den Schritt der spezifischen Bindung der radiomarkierten Verbindung der Formel (I) oder der biotinylierten Verbindung der Formel (I) an das Zielprotein umfaßt. Insbesondere werden geeignete Testverfahren kompetitive Bindungsassays einschließen. Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) oder biotinylierten Verbindungen der Formel (I) können in Assays gemäß Verfahren eingesetzt werden, die herkömmlich auf diesem Gebiet sind.
Die folgenden Beispiele sind allein zur Erläuterung gedacht und sind nicht zur Beschränkung des Umfangs der Erfindung in irgendeiner Weise beabsichtigt. Reagenzien sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß Verfahren in der Literatur hergestellt. Beispiel-Nrn. bezeichnen diejenigen Verbindungen, die in den obigen Tabellen aufgeführt sind. ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren wurden an Varian Unity Plus-NMR-Spektrophotometern bei 300 oder 400 MHz bzw. 75 oder 100 MHz erhalten. ¹⁹F-NMR-Spektren wurden bei 282 MHz aufgezeichnet. Massenspektren wurden an Micromass Platform- oder ZMD-Massenspektrometern von Micromass Ltd., Altrincham, UK, unter Verwendung von entweder Atmospheric Chemical Ionisation (APCI) oder Electrospray Ionization (ESI) erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie wurde zur Verifizierung der Reinheit einiger Zwischenstufen, die nicht isoliert werden konnten oder zu instabil zur vollständigen Charakterisierung waren, und zur Verfolgung des Fortschreitens von Reaktionen verwendet. Wenn nichts anderes angegeben ist, erfolgte dies unter Verwendung von Kieselgel (Merck Silica Gel 60 F254). Wenn nichts anderes angegeben ist, verwendete die Säulenchromatographie zur Reinigung von einigen Verbindungen Merck Silica Gel 60 (230–400 mesh) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck. Alle Verbindungen wurden als ihre freie Basenform charakterisiert, wenn nichts anderes angegeben ist. Gelegentlich wurden die entsprechenden Hydrochloridsalze gebildet, um Feststoffe zu erzeugen, wenn angegeben.
Beispiel 1: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 6-Chlor-2-picolin (18,3 ml, 166,5 mmol) und Ethyl-4-methoxybenzoat (30,0 g, 166,5 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (333 ml, 1,0 M in Tetrahydrofuran, 332,7 mmol) über einen Druckausgleichtrichter über 1 Stunde getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt, und die resultierende Lösung wurde für 15 Stunden auf 45°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Lösung wurde auf konzentriert. Methanol wurde zum Beenden der Reaktion hinzugegeben, was zur Bildung eines gelben Niederschlags führte. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, um 2-(6- Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (37,4 g, 86%) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,99 (d, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,22–7,19 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,83 (s, 3H);
MS m/z 262 (M + 1).
b) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanonoxim
Zu einer Lösung aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (37,4 g, 142,9 mmol) in Methanol (500 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (49,7 g, 714,5 mmol) gegeben, gefolgt von der Zugabe einer Natriumhydroxid-Lösung (28,6 g, 714,5 mmol in 50 ml Wasser). Die resultierende Suspension wurde für 2 Stunden refluxiert und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde auf konzentriert, und Wasser wurde zur resultierenden Aufschlämmung gegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanonoxim (38,7 g, 97%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,23 (b, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,83 (dd, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,76 (s, 3H);
MS m/z 277 (M + 1).
c) 7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanonoxim (38,7 g, 140 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (150 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid (20 ml, 140 mmol) gegeben, wobei die Temperatur auf unter 10°C während der Zugabe gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion auf 15°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf 4°C abgekühlt, und eine Lösung aus Triethylamin (39 ml, 280 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (15 ml) wurde über einen Zeitraum von 0,5 Stunden hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde Eisen(II)-chlorid (0,18 g, 1,4 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 15 Stunden auf 75°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um 7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyridin (18,7 g, 52%) als blaßgelbe Nadeln zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,91 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,83 (s, 3H);
MS m/z 259 (M + 1).
d) 1-[7-(Chlor)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
Zu einer Lösung aus 7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (18,7 g, 72,4 mmol) in Toluol (300 ml) bei Raumtemperatur wurde Essigsäureanhydrid (8,2 ml, 86,9 mmol) gegeben. Bortrifluoriddiethyletherat (10,1 ml, 79,6 mmol) wurde dann hinzugetropft, und die resultierende Lösung wurde für 4 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zutropfen von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Diethylacetat-Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan gereinigt, um 1-[7-(Chlor)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyridin-3-yl]ethanon (14,2 g, 65%) als rötliche Nadeln zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,37 (dd, 1H), 7,49 (dd, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,98 (dd, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,13 (s, 3H);
MS m/z 301 (M + 1).
e) 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]etanon
Zu einer Lösung aus 1-[7-(Chlor)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (5,0 g, 16,6 mmol) in Toluol (100 ml) wurden nacheinander racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (620 mg, 1,0 mmol), Cäsiumcarbonat (8,12 g, 24,9 mmol), Cyclopentylamin (8,2 ml, 83,1 mmol) und Palladium(II)-acetat (150 mg, 0,66 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 4 Stunden bei 95°C gerührt, worauf die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie als vollständig beurteilt wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Diethylether und Wasser wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase erneut mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (4 : 1 Hexan : Ethylacetat) gereinigt, um 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (5,66 g, 97%) als gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,09–2,00 (m, 2H), 1,76–1,22 (m, 6H);
MS m/z 350 (M + 1).
f) (2E)-1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
Eine Lösung aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (5,56 g, 15,9 mmol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (25 ml) wurde für 5 Tage refluxiert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wasser wurde hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (7 : 3 Ethylacetat : Aceton) gereinigt, um (2E)-1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (5,97 g, 93%) als gefärbten Sirup zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,96–7,59 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 5,97–5,94 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,0–2,3 (b, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,76–1,60 (m, 6H);
MS m/z 405 (M + 1).
g) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus (2E)-1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (5,97 g, 14,7 mmol) in Dimethylformamid (80 ml) wurde N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (4,33 g, 26,5 mmol; hergestellt durch eine Modifikation eines Verfahren von R. A. B. Bannard et al., Can. J. Chem. 1958, 36, 1541–1549) gegeben, gefolgt von Kaliumcarbonat (2,03 g, 14,7 mmol). Die resultierende Lösung wurde für 6 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (4 : 6 Ethylacetat : Hexan) gereinigt, um N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (5,02 g, 73%) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,95 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,94 (dd, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,00–5,97 (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,33–4,31 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,10–2,01 (m, 4H), 1,77–1,50 (m, 12H);
MS m/z 469 (M + 1);
Analyse berechnet für C₂₈H₃₂N₆O: C, 71,77; H, 6,88; N, 17,93.
gefunden: C, 71,41; H, 7,02; N, 17,89.
Beispiel 2: N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
a) 1-[2-(4-Methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[7-(Chlor)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (5,00 g, 16,6 mmol) und Pyrrolidin 1-[2-(4-Methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (4,68 g, 84%) als gelber kristalliner Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,79 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,33 (t, 1H), 6,97 (dd, 2H), 6,12 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74–3,70 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,99–1,95 (m, 4H);
MS m/z 336 (M + 1).
b) (2E)-3-(Dimethylamino)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propen-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(4-Methoxyhenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (4,0 g, 11,9 mmol) (2E)-3-(Dimethylamino)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propen-1-on (4,18 g, 90%) als brauner Sirup erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,76 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,93 (dd, 2H), 6,03 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71–3,68 (m, 4H), 3,10–2,35 (b, 6H), 2,00–1,96 (m, 4H);
MS m/z 391 (M + 1).
c) N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl) pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propen-1-on (500 mg, 1,28 mmol) N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]2-pyrimidinamin (420 mg, 70%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73–3,70 (m, 4H), 2,07–1,97 (m, 6H), 1,73–1,48 (m, 6H);
MS m/z 455 (M + 1);
Analyse berechnet für C₂₇H₃₀N₆O: C, 71,34; H, 6,65; N, 18,49.
gefunden: C, 71,58; H, 6,73; N, 18,28.
Beispiel 3: 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
Zu einer Lösung aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propen-1-on (500 mg, 1,28 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde Guanidinsulfat (277 mg, 1,28 mmol) gegeben, gefolgt von Kaliumcarbonat (195,5 mg, 1,41 mmol). Die resultierende Lösung wurde für 6 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Ethylacetat und Wasser hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (440 mg, 89%) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,98 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,56 (dd, 2H), 7,20 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,95 (b, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74–3,70 (m, 4H), 2,01–1,98 (m, 4H);
MS m/z 387 (M + 1).
Beispiel 4: 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol
Zu einer Lösung aus N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (1,16 g, 2,48 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei –78°C Bortribromid (9,92 ml, 1,0 M in Dichlormethan, 9,92 mmol) getropft. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Rühren für 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von Wasser abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert, um einen festen Rückstand zu ergeben; der durch Flash-Chromatographie (95 : 5 Chloroform-Methanol) gereinigt wurde. 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol wurde als gelber Feststoff erhalten (0,80 g, 71%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,91 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,00–5,97 (m, 2H), 5,06 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,10–2,03 (m, 4H), 1,78–1,47 (m, 12H);
MS m/z 455 (M + 1).
U157430-190
Beispiel 5: 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben wurde aus N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a] pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (300 mg, 0,66 mmol) 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol (190 mg, 66%) als orangefarbener Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,74 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,33 (dd, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,79 (dd, 2H), 6,23 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 4,20–4,12 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,30–3,27 (m, 2H), 3,13–3,10 (m, 2H), 1,95–1,41 (m, 12H);
MS m/z 441 (M + 1).
Beispiel 6: 4-[3-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben wurde aus 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (310 mg, 0,80 mmol) 4-[3-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol (180 mg, 60%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 9,68 (s, 1H), 7,95–7,90 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,51 (b, 2H), 6,23–6,17 (m, 2H), 3,72–3,70 (m, 4H), 1,99–1,92 (m, 4H);
MS m/z 373 (Μ + 1).
Beispiel 7: 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 4-{7-Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (100 mg, 0,22 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden Allylbromid (21 μl, 0,24 mmol) und Kaliumcarbonat (122 mg, 0,88 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden refluxiert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Die Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1 : 1 Ethylacetat : Hexan) gereinigt, um 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (67 mg, 61%) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,94 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,08–5,96 (m, 3H), 5,41 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,10–2,00 (m, 4H), 1,76–1,45 (m, 12H);
MS m/z 495 (M + 1);
Analyse berechnet für C₃₀H₃₄N₆O: C, 72,86; H, 6,93; N, 16,99.
gefunden: C, 72,47; H, 7,05; N, 16,75.
Beispiel 8: Ethyl-(4-{7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenoxy)acetat
Zu einer Lösung aus 4-{7-Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (100 mg, 0,22 mmol) in Aceton (10 ml) wurden Ethyl-α-bromacetat (49 μl, 0,44 mmol) und Kaliumcarbonat (304 mg, 2,2 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Anteile wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert, gefolgt von Reinigung mit Flash-Chromatographie (1 : 1 Ethylacetat : Hexan), um Ethyl-(4-{7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenoxy)acetat (85 mg, 71%) als braunes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,94 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,25 (d, 1H), 5,98–5,95 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,31–4,21 (m, 3H), 3,94 (m, 1H), 2,07–1,99 (m, 4H), 1,75–1,46 (m, 12H), 1,28 (t, 3H);
MS m/z 541 (M + 1).
Beispiel 9: 2-(4-Butoxyphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7 beschrieben wurde aus 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (100 mg, 0,22 mmol) und Butylbromid 2-(4-Butoxyphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (80 mg, 71%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,02 (m, 3H), 2,12–2,05 (m, 4H), 1,82–1,49 (m, 16H), 1,00 (t, 3H);
MS m/z 511 (M + 1).
Beispiel 10: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7 beschrieben wurde aus 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (100 mg, 0,22 mmol) und Isobutylbromid N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (76 mg, 68%) als gelber Schaum gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,29 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,79 (d, 2H), 2,16–2,05 (m, 5H), 1,81–1,52 (m, 12H), 1,06 (d, 6H);
MS m/z 511 (M + 1).
Beispiel 11: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)-phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7 beschrieben wurde aus 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (100 mg, 0,22 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (48 mg, 44%) als gelber Schaum gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,99 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,04–6,00 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 2,14–2,07 (m, 4H), 1,82–1,52 (m, 12H), 1,32 (m, 1H), 0,65 (m, 2H), 0,38 (m, 2H);
MS m/z 509 (M + 1).
Beispiel 12: 2-[4-(Cyclobutylmethoxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7 beschrieben wurde aus 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (67 mg, 0,15 mmol) und (Brommethyl)cyclobutan 2-[4-(Cyclobutylmethoxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (50 mg, 65%) als gelber Schaum gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,99 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,05–6,00 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,99 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,20–1,50 (m, 22H);
MS m/z 523 (M + 1).
Beispiel 13: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (100 mg, 0,22 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurden Kupfer(II)-acetat (40 mg, 0,22 mmol), Phenylboronsäure (80 mg, 0,66 mmol), Triethylamin (92 μl, 0,66 mmol) und Molekularsiebe gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde aufkonzentriert, gefolgt von Reinigung durch Flash-Chromatographie (2 : 3 Ethylacetat : Hexan), um N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (14 mg, 12%) als gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,05–6,85 (m, 12H), 6,40 (d, 1H), 6,06 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,20–2,09 (m, 4H), 1,82–1,59 (m, 12H);
MS m/z 531 (Μ + 1).
Beispiel 14: 2-(4-Bromphenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 1-(4-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus Ethyl-4-brombenzoat (12,8 ml, 78,3 mmol) und 6-Chlor-2-picolin (4,3 ml, 39,2 mmol) 1-(4-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon (9,6 g, 82%) als kristalliner Feststoff erhalten, der als Keto-Enol-Tautomermischung existierte.
¹H-NMR (CDCl₃): für das Keto-Tautomer δ 7,95 (d, 2H), 7,74–7,56 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 4,47 (s, 2H);
MS m/z 310 (Μ + 1).
b) 1-(4-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-(4-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon (9,5 g, 30,6 mmol) 1-(4-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim (10,0 g, 95%) als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,78 (breites s, 1H), 7,74–7,47 (m, 5H), 7,21–7,17 (m, 2H), 4,39 (s, 2H);
MS m/z 325 (M + 1).
c) 2-(4-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel beschrieben wurde aus 1-(4-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim (45,2 g, 139 mmol) 2-(4-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin (30,5 g, 72%) als blaßgelber kristalliner Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,85 (dd, 2H), 7,54 (dd, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,87 (m, 2H);
MS m/z 307 (M + 1).
d) 1-[2-(4-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 2-(4-Bromphenyl-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin (10,0 g, 32,5 mmol) 1-[2-(4-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)ethanon (7,63 g, 67%) als roasafarbene Nadeln erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,37 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 2,13 (s, 3H);
MS m/z 349 (M + 1).
e) 1-[2-(4-Bromphenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(4-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (2,55 g, 7,3 mmol) und Butylamin 1-[2-(4-Bromphenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (2,15 g, 76%) als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,61 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 6,08 (d, 1H), 6,02 (breites s, 1H), 3,33 (q, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,94 (t, 3H);
MS m/z 386 (M + 1).
f) (2E)-1-[2-(4-Bromphenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(4-Bromphenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (5,5 g, 14,2 mmol) (2E)-1-[2-(4-Bromphenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (5,78 g, 92%) als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,57 (m, 6H), 7,28 (t, 1H), 5,95 (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 3,32 (q, 2H), 2,92 (breites s, 3H), 2,52 (breites s, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,94 (t, 3H);
MS m/z 441 (Μ + 1).
g) 2-[4-Bromphenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-1-[2-(4-Bromphenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (5,78 g, 13,1 mmol) und N-Butylguanidinsulfat (S. Weiss; H. Krommer, Chem.-Zgt. 1974, 98, 617–618) 2-(4-Bromphenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (5,18 g, 80%) als blaßgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,98 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,33 (t, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,03 (m, 2H), 3,46 (q, 2H), 3,38 (q, 2H), 1,81–1,40 (m, 8H), 0,98 (m, 6H);
MS m/z 493 (M + 1).
Beispiel 15: 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo-[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 2-(4-Bromphenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (52 mg, 0,11 mmol) in Tetrahydrofuran wurden Phenylboronsäure (26 mg, 0,21 mmol), Natriumcarbonat (0,21 ml, 2 M wäßrig, 0,42 mmol) und Dichlorbistriphenylphosphinpalladium(II) (7,5 mg, 0,01 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 3,5 Stunden refluxiert. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether verdünnt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie lieferte 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo-[1,5-a]pyridin-7-amin (37 mg, 73%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,05 (d, 1H), 7,83–7,69 (m, 7H), 7,51 (m, 2H), 7,43–7,33 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,12 (t, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,16 (breit, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,84–1,43 (m, 8H), 1,05–0,99 (m, 6H);
MS m/z 491 (Μ + 1).
Beispiel 16: N-{4-[2-(4-Aminophenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin
a) N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{4-[(diphenylmethylen)amino]phenyl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 2-(4-Bromphenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (1,0 g, 2,0 mmol) in Toluol (20 ml) wurden racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (200 mg, 0,30 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (92 mg, 0,10 mmol), diphenylimin (1,02 ml, 6,1 mmol) und Natrium-tert-butoxid (582 mg, 6,1 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 50 Minuten auf 100°C erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether verdünnt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (4 : 1 Hexan : Ethylacetat mit 1% Triethylamin) lieferte N-Butyl-3-[2-butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{4-[(diphenylmethylen)amino]phenyl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (1,0 g, 84%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,90 (d, 1H), 7,80–7,28 (m, 12H), 7,19–7,16 (m, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 6,02 (t, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,99 (t, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 1,80–1,43 (m, 8H), 1,00–0,96 (m, 6H);
MS m/z 594 (m + 1).
b) N-{4-[2-(4-Aminophenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin
Zu einer Lösung aus N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{4-[(diphenylmethylen)amino]phenyl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (1,0 g, 1,7 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Salzsäure gegeben (10 ml, 4 N wäßrig). Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Ether wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde durch langsame Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (1 : 1 Hexan : Ethylacetat) lieferte N-{4-[2-(4-Aminophenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin als orangefarbenes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,08 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,18 (breit, 1H), 3,86 (breit, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,82–1,64 (m, 4H), 1,58–1,46 (m, 4H), 1,04–0,99 (m, 6H);
MS m/z 430 (Μ + 1).
Dieses Material wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Ether behandelt, um das entsprechende Hydrochloridsalz zu liefern.
Beispiel 17: N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclohexylamino)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Eine Lösung aus N-{4-[2-(4-Aminophenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin (62 mg, 0,15 mmol) in 1,2-Dichlorethan (2 ml) wurde mit Cyclohexanon (0,02 ml, 0,22 mmol), Essigsäure (0,04 ml, 0,72 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (61 mg, 0,29 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurde hinzugetropft gefolgt von Ether. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (4 : 1 zu 2 : 1 Hexan-Ethylacetat) lieferte N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclohexylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (54 mg, 73%) als orangefarbenes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,94 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,59 (d, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,11 (breit, 1H), 3,66 (breit, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,75– 1,12 (m, 16H), 0,95–0,92 (m, 6H);
MS m/z 512 (M + 1).
Dieses Material wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Ether behandelt, um das entsprechende Hydrochloridsalz zu liefern.
Beispiel 18: N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isopropenylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer kalten (–78°C) Lösung aus 9-Methoxy-9-borabicycl[3.3.1]nonan (1 ml, 1,0 M in Hexan, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Isopropenylmagnesiumbromid (2,0 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 1,0 mmol) getropft. Die resultierende Lösung wurde bei –78°C für 5 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 Stunde wurde Kaliumphosphat (0,33 ml, 3 M wäßrig, 1,0 mmol) gefolgt von N,N-Dimethylformamid (5 ml), 2-(4-Bromphenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (100 mg, 0,20 mmol) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-chlorid-Dichlormethan-Komplex (17 mg, 0,02 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ether wurde hinzugegeben, gefolgt von Wasser. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (6 : 1 zu 4 : 1 zu 2 : 1 Hexan : Ethylacetat) lieferte unreines Produkt. Dieses Material wurde in Tetrahydrofuran aufgenommen, auf 0°C abgekühlt und mit jeweils 1 ml von 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid und 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach 30 Minuten wurden die Mischung mit gesättigtem wäßrigen Natriumthiosulfat abgeschreckt. Wäßrige Aufarbeitung wie oben angegeben gefolgt von ähnlicher Chromatographie lieferte N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isopropenylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (25 mg, 27%) als Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,46 (d, 2H), 5,22 (breit, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,77–1,42 (m, 8H), 1,00–0,95 (m, 6H);
MS m/z 455 (Μ + 1).
Dieses Material wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Ether behandelt, um das entsprechend Hydrochloridsalz zu liefern.
Beispiel 19: 2-(4-Anilinophenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 16 beschrieben wurde aus N-{4-[2-(4-Bromphenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin (0,25 g, 0,5 mmol), Anilin und Natrium-t-butoxid 2-(4-Anilinophenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (16,5 g, 6,4%) als gelber Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,85 (breit, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 6,95 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,04 (t, 1H), 6,00 (t, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,49 (q, 2H), 3,34 (q, 2H), 1,74–1,41 (m, 8H), 0,95 (m, 6H);
MS m/z 505 (M + 1).
Beispiel 20: 2-(4-Anilinophenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-N-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Eine Mischung aus N-{4-[2-(4-Aminophenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl]-N-butylamin (50 mg, 0,12 mmol), Phenylboronsäure (43 mg, 0,35 mmol), Kuper(II)-acetat (42 mg, 0,23 mmol), Triethylamin (49 μl, 0,35 mmol) und Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 60 Stunden gerührt, dann filtriert und aufkonzentriert. Fash-Säulenchromatographie unter Elution mit 3 : 1 Hexan : Ethylacetat lieferte 2-(4-Anilinophenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-N-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (29,8 mg, 44%) als blaßgelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,18 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,27–7,16 (m, 5H), 7,09 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,94–6,83 (m, 4H), 6,66 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,21 (breites s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,48 (q, 2H), 1,71–1,32 (m, 8H), 0,95 (t, 3H), 0,88 (t, 3H);
MS m/z 582 (M + 1).
Beispiel 21: 2-{4-[Bis(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin und Beispiel 22: N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{4-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus N-{4-[2-(4-Aminophenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin (64 mg, 0,15 mmol) in 1,2-Dichlorethan (4 ml) wurden Cyclopropancarboxaldehyd (17 μl, 0,22 mmol), Essigsäure (43 μl, 0,74 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (63 mg, 0,30 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt und dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von 10% zu 25% Ethylacetat in Hexan lieferte 2-{4-[Bis(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (26,1 mg, 33%) als goldfarbenen Feststoff:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,96 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,08 (t, 1H), 5,99 (d, 1H), 3,53 (q, 2H), 3,40–3,33 (m, 6H), 1,79–1,46 (m, 8H), 1,12 (m, 2H), 0,99 (t, 6H), 0,55 (m, 4H), 0,26 (m, 4H);
MS m/z 538 (Μ + 1); und
N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{4-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (33,3 mg, 46%) als gelben Feststoff:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,85 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,43 (d, H), 6,09 (t, 1H), 6,02 (d, 1H), 3,54 (q, 2H), 3,37 (q, 2H), 3,03 (d, 2H), 1,80–1,43 (m, 8H), 1,14 (m, 1H), 0,99 (t, 6H), 0,59 (m, 2H), 0,28 (m, 2H);
MS m/z 484 (Μ + 1).
Beispiel 23: N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(dimethylamino)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wurde aus N-{4-[2-(4-Aminophenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin (50 mg, 0,12 mmol), Formaldehyd (13 μl, 37%ige wäßrige Lösung, 0,17 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (99 mg, 0,47 mmol) N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (40,5 mg, 76%) als blaßgelber Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,80 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,10 (t, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,54 (q, 2H), 3,38 (q, 2H), 3,03 (s, 6H), 1,80–1,43 (m, 8H), 0,99 (t, 6H);
MS m/z 458 (Μ + 1).
Beispiel 24: 2-(2-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 1-(2-Bromphenyl-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus Ethyl-2-brombenzoat (50,0 g, 218 mmol) und 6-Chlor-2-picolin (24 ml, 218 mmol) 1-(2-Bromphenyl-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon (52,4 g, 77%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,28 (s, 1H);
MS m/z 310 (M + 1).
b) 1-(2-Bromphenyl-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-(2-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon (52,4 g, 169 mmol) 1-(2-Bromphenyl-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim (36,5 g, 66%) als blaßgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,50–7,45 (m, 2H), 7,23–7,07 (m, 6H), 4,29 (s, 2H);
MS m/z 325 (M + 1).
c) 2-(2-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-(2-Bromphenyl-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim (36,5 g, 112 mmol) 2-(2-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin (21,0 g, 61%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,83 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,89 (d, 1H);
MS m/z 307 (M + 1).
d) 1-[2-(2-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 2-(2-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin (21,0 g, 68,3 mmol) 1-[2-(2-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (15,7 g, 66%) als orangefarbene Nadeln erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,48 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,49–7,36 (m, 4H), 7,18 (dd, 1H), 2,06 (s, 3H);
MS m/z 349 (M + 1).
e) 1-[2-(2-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(2-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (3,00 g, 8,6 mmol) 1-[2-(2-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,93 g, 27%) als gelber Sirup erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,73–7,68 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,35–7,31 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,76–1,53 (m, 6H);
MS m/z 398 (M + 1).
f) (2E)-1-[2-(2-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(2-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,93 g, 2,3 mmol) (2E)-1-[2-(2-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (0,57 g, 54%) als brauner Sirup erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,78 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,31–7,22 (m, 2H), 6,02 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,90 (breit s, 3H), 2,30 (breit s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,77–1,63 (m, 6H);
MS m/z 455 (M + 1).
g) 2-(2-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-1-[2-(2-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (200 mg, 0,46 mmol) 2-(2-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (100 mg, 48%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,90 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,32–7,27 (m, 2H), 6,04–5,96 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,10–1,96 (m, 4H), 1,75–1,43 (m, 12H);
MS m/z 517 (Μ + 1).
Beispiel 25: 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 1-(3-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus Ethyl-3-brombenzoat (50,6 g, 220 mmol) und 6-Chlor-2-picolin (24 ml, 220 mmol) 1-(3-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon (59,4 g, 87%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,96 (breites s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,35–7,25 (m, 3H), 6,98 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,84 (s, 1H);
MS m/z 310 (Μ + 1).
b) 1-(3-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon (59,1 g, 190 mmol) das 1-(3-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim (58,3 g, 94%) als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,96 (s, 1H), 7,67–7,50 (m, 3H), 7,28–7,18 (m, 3H), 4,80 (b, 1H), 4,39 (s, 2H);
MS m/z 325 (Μ + 1).
c) 2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin
Ιn einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim (59,1 g, 181,5 mmol) 2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin (24,5 g, 44%) al gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,13 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,88 (m, 2H);
MS m/z 307 (M + 1).
d) 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin (16,5 g, 53,6 mmol) 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (8,6 g, 46%) als rosafarbene Nadeln erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,46 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,59–7,40 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 2,21 (s, 3H);
MS m/z 349 (M + 1).
e) 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (3,00 g, 8,6 mmol) 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (1,90 g, 56%) als gelber Sirup erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,74 (dd, 1H), 7,61–7,57 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,10 (dd, 1H), 5,99 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,12–2,05 (m, 5H), 1,78–1,63 (m, 6H);
MS m/z 398 (M + 1).
f) (2E)-1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (1,90 g, 4,8 mmol) (2E)-1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (1,87 g, 86%) als brauner Sirup erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,88 (s, 1H), 7,64–7,49 (m, 4H), 7,30–7,24 (m, 2H), 6,00 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,10–2,35 (b, 6H), 2,10–2,06 (m, 2H), 1,77–1,62 (m, 6H);
MS m/z 455 (M + 1).
g) 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (500 mg, 1,1 mmol) 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (500 mg, 88%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,29–7,22 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 2,11–2,00 (m, 4H), 1,79–1,46 (m, 12H);
MS m/z 517 (M + 1).
Beispiel 26: 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
a) 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (3,00 g, 8,6 mmol) und Pyrrolidin 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (3,18 g, 96%) als gelber Sirup erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,78–7,74 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38–7,28 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 3,72 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,98 (m, 4H);
MS m/z 384 (M + 1).
b) (2E)-1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (3,1 g, 8,1 mmol) (2E)-1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (2,15 g, 61%) als brauner Sirup erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,26–7,20 (m, 2H), 6,06 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 3,70 (m, 4H), 2,90 (b, 3H), 2,50 (b, 3H), 1,99 (m, 4H);
MS m/z 439 (Μ + 1).
c) 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (500 mg, 1,1 mmol) 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (451 mg, 79%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d6): δ 8,00 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,18 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 1,80–1,44 (m, 8H);
MS m/z 503 (Μ + 1);
Analyse berechnet für: C₂₆H₂₇N₆Br: C, 62,03; H, 5,41; N, 16,69.
gefunden: C, 61,88; H, 5,40; N, 16,40.
Beispiel 27: N-[3-(2-Amino-4-pyrimidinyl]-2-(3-bromphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-N-cyclopentylamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (500 mg, 1,1 mmol) und Guanidinsulfat (358 mg, 1,65 mmol) N-[3-(2-Amino-4-pyrimidinyl]-2-(3-bromphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-N-cyclopentylamin (380 mg, 77%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,01 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54–7,49 (m, 2H), 7,30–7,22 (m, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,95 (breites s, 2H), 3,97 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,79–1,57 (m, 6H);
MS m/z 448 (M + 1);
Analyse berechnet für C₂₂H₂₁N₆Br: C, 58,80; H, 4,71; N, 18,70.
gefunden: C, 58,61; H, 4,75; N, 18,58.
Beispiel 28: 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-1-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (500 mg, 1,1 mmol) und Guanidinsulfat 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (300 mg, 61%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8,03 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70–7,62 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,58 (breites s, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,75 (m, 4H), 1,98 (m, 4H);
MS m/z 435 (M + 1);
Analyse berechnet für: C₂₁H₁₉N₆Br: C, 57,94; H, 4,40; N, 19,31.
gefunden: C, 57,91; H, 4,51; N, 19,70.
Beispiel 29: 2-[1,1'-Biphenyl]-3-yl-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (100 mg, 0,19 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) wurden Phenylboronsäure (47 mg, 0,39 mmol), Palladium(II)-acetat (4,3 mg, 0,02 mmol), Kaliumcarbonat (54 mg, 0,39 mmol) und Triphenylphosphin (30 mg, 0,08 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für 24 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlenlassen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden Ethylacetat und Wasser hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Filtration und Aufkonzentrieren, gefolgt von Reinigung mit Flash-Chromatographie (4 : 6 Ethylacetat : Hexan) ergab 2-[1,1'-Biphenyl]-3-yl-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin als gelben Schaum (87 mg, 89%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,01 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69–7,62 (m, 4H), 7,53 (t, 1H), 7,47–7,43 (m, 2H), 7,38–7,32 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,09–6,05 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,15–2,06 (m, 4H), 1,82–1,64 (m, 12H);
MS m/z 515 (M + 1).
Beispiel 30: 4-[2-[1,1'-Biphenyl]-3-yl-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 29 beschrieben wurde aus 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (100 mg, 0,20 mmol) 4-[2-[1,1'-Biphenyl]-3-yl-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (70 mg, 70%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,04 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,67–7,59 (m, 4H), 7,52–7,42 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,29–7,24 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,78 (m, 4H), 2,09–2,02 (m, 6H), 1,76–1,54 (m, 6H);
MS m/z 501 (Μ + 1).
Beispiel 31: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(4-pyridinyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 29 beschrieben wurde aus 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (100 mg, 0,19 mmol) und Pyridin-4-boronsäure N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(4-pyridinyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (41 mg, 42%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,66 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76–7,69 (m, 3H), 7,58–7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,06–6,04 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,17–2,03 (m, 4H), 1,81–1,52 (m, 12H);
MS m/z 516 (Μ + 1).
Beispiel 32: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(3-thienyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 29 beschrieben wurde aus 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (200 mg, 0,39 mmol) und Thiophen-3-boronsäure N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(3-thienyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (94 mg, 47%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49–7,42 (m, 2H), 7,40–7,34 (m, 2H), 7,32–7,27 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,09–6,03 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,15–2,05 (m, 4H), 1,82–1,56 (m, 12H);
MS m/z 521 (M + 1).
Beispiel 33: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(2-thienyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 29 beschrieben wurde aus 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (200 mg, 0,39 mmol) und Thiophen-2-boronsäure N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(2-thienyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (84 mg, 42%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34–7,27 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,17 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,16 (m, 4H), 1,82–1,56 (m, 12H);
MS m/z 521 (Μ + 1).
U16951-72
Beispiel 34: 2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{3-[(diphenylmethylen)amino]phenyl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 2-[3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidiny]]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (3,00 g, 5,8 mmol) in Toluol (60 ml) wurden Benzophenonimin (3,15 g, 17,4 mmol), Tris(dibenzylidenacetaon)dipalladium (0,26 g, 0,3 mmol), rac-2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,54 g, 0,15 mmol) und Natrium-tert-butoxid (1,67 g, 17,4 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für 5 Stunden refluxiert und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Filtration und Aufkonzentrieren des Filtrats gefolgt von Reinigung mit Flash-Chromatographie (4 : 6 Ethylacetat : Hexan) ergab N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{3-[(diphenylmethylen)amino]phenyl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (2,61 g, 73%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,89 (d, 1H), 7,80–7,75 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,23–7,12 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,03–5,97 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,15–2,05 (m, 4H), 1,83–1,56 (m, 12H);
MS m/z 618 (Μ + 1).
b) 2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{3-[(diphenylmethylen)amino]phenyl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7- amin (2,61 g, 4,22 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0°C wurde 4 N Salzsäure (20 ml) getropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung für 5 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt, und dann wurde langsam gesättigtes wäßriges Bicarbonat hinzugegeben, bis die Etherschicht klar wurde. Die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Filtration und Auf konzentrieren des Filtrats zu einem Feststoff gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab 2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (1,78 g, 93%) als blaßgelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,92 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,00–6,94 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,04 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,75 (breit, 2H), 2,14–2,05 (m, 4H), 1,83–1,54 (m, 12H);
MS m/z 454 (M + 1).
Beispiel 35: N-(3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)acetamid
Zu einer Suspension aus 2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (150 mg, 0,33 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde Triethylamin (51 μl, 0,36 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Stickstoff gespült und dann tropfenweise mit Acetylchlorid (26 μl, 0,36 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (95 : 5 Chloroform : Methanol) gereinigt, um N-(3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4- pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)acetamid (151 mg, 92%) als braunen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,19 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36–7,25 (m, 3H), 6,28 (d, 1H), 6,00 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,11–2,02 (m, 4H), 1,76–1,48 (m, 12H);
MS m/z 496 (M + 1).
Beispiel 36: N-(3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)methansulfonamid
Zu einer Suspension aus 2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (150 mg, 0,33 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde Pyridin (40 μl, 0,49 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C unter Stickstoff abgekühlt und dann tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (28 μl, 0,36 mmol) versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung klar. Ethylacetat und Wasser wurden hinzugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (95 : 5 Chloroform : Methanol) ergab N-(3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)methansulfonamid (170 mg, 96%) als gelben Sirup.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,93 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35–7,25 (m, 5H), 6,25 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 5,62 (breit, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,10–1,99 (m, 4H), 1,77–1,49 (m, 12H).
MS m/z 532 (M + 1).
Beispiel 37: 4-[2-(3-Aminophenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
a) N-Cyclopentyl-4-{2-[3-[(diphenylmethylen)amino]phenyl]-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 16 beschrieben wurde aus 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (200 mg, 0,40 mmol) N-Cyclopentyl-4-{2-[3-[(diphenylmethylen)amino]phenyl]-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinamin (156 mg, 65%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,90 (m, 2H), 7,72–7,70 (m, 2H), 7,43–7,35 (m, 3H), 7,23–7,16 (m, 4H), 7,13–7,11 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,02 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,72–1,50 (m, 6H);
MS m/z 604 (M + 1).
b) 4-[2-(3-Aminophenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyridinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 16 beschrieben wurde aus N-Cyclopentyl-4-{2-[3-[(diphenylmethylen)amino]phenyl]-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinamin (150 mg, 0,25 mmol) 4-[2-(3-Aminophenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (104 mg, 95%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,21–7,15 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,70 (breit, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,74–1,53 (m, 6H);
MS m/z 440 (M + 1).
Beispiel 38: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-phenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (100 mg, 0,19 mmol) in Toluol (10 ml) wurden Tributylzinnhydrid (112 mg, 0,39 mmol) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (9,4 mg, 0,057 mmol) gegeben. Nach Refluxieren für 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Auf konzentrieren gefolgt von Reinigung mit Flash-Chromatographie (40 : 60 Ethylacetat : Hexan) ergab N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-phenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin-7-amin als gelben Schaum (39 mg, 46%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,98 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,33–7,26 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,09–2,03 (m, 4H), 1,81–1,59 (m, 12H).
MS m/z 439 (M + 1).
Beispiel 39: 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzonitril
Zu einer Lösung aus 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (500 mg, 0,97 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurden Zinkcyanid (68 mg, 0,58 mmol), Tri(dibenzylidenaceton)bipalladium(0) (888 mg, 0,97 mmol) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (1,29 g, 2,3 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 20 Stunden auf 120°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ethylacetat zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren gefolgt von Reinigung mit Flash-Chromatographie (40 : 60 Ethylacetat : Hexan) ergab 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzonitril (0,19 g, Ausbeute 42%) als gelben Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,07 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,85–1,51 (m, 12H).
MS m/z 464 (M + 1).
Beispiel 40: 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamid
3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzonitril (45 mg, 0,097 mmol) wurde in heißem Methanol (2 ml) gelöst. Anschließend wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30%igem Ammoniumhydroxid (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0°C abgekühlt und mit 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 8 Stunden wurde Wasser hinzugegeben und die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Reinigung mit Flash-Chromatographie (95 : 5 Dichlormethan : Methanol) ergab 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamid (18 mg, 39% Ausbeute) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,12 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,18 (breit, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,82 (breit, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,81–1,50 (m, 12H).
MS m/z 482 (Μ + 1).
Beispiel 41: 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzoesäure
Zu einer Lösung aus 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzonitril (50 mg, 0,1 mmol) in Methanol wurde 4 N Kaliumhydroxid gegeben. Nach Erwärmen für 2 Tage auf 85°C wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren, gefolgt von Reinigung durch Flash-Chromatographie (90 : 10 Ethylacetat : Methanol) ergab 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzoesäure (10 mg, 19%) als braunen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,80 breit s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,11 (breit, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,69–1,49 (m, 12H).
MS m/z 483 (M + 1); 481 (M – 1).
Beispiel 42: N-{4-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
a) 1-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus Ethyl-3-brom-4-methoxybenzoat (13,6 g, 52,5 mmol) und 6-Chlor-2-picolin (5,7 ml, 52,5 mmol) 1-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon (15,8 g, 88%) als gelber Feststoff erhalten (der als Mischung aus Keton- und Enol-Tautomeren existierte).
¹H-NMR (CDCl₃) des Ketons: δ 8,27 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,97 (s, 3H);
MS m/z 340 (M + 1).
b) 1-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon (15,8 g, 49,3 mmol) 1-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim (12,6 g, 76%) als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,19–7,15 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,90 (s, 3H);
MS m/z 357 (M + 1).
c) 2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 1-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim (1,00 g, 2,8 mmol) in Dimethoxyethan (30 ml) bei 0°C wurde langsam Methylsulfonylchlorid (0,24 ml, 3,08 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für 15 Minuten gerührt, und dann wurde Triethylamin (1,7 ml, 12,3 mmol) in Dimethoxyethan (3 ml) zur Reaktion gegeben. Bei Zugabe des Triethylamins bildete sich ein Niederschlag. Sobald die Zugabe der Triethylamin-Lösung beendet war, wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und der Niederschlag wurde mit Dimethoxyethan gewaschen. Zum vereinigten Filtrat wurde Eisen(II)-chlorid gegeben (14 mg, 0,12 mmol), und die resultierende Mischung wurde für 15 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ethylacetat wurde zur Verdünnung der Mischung hinzugegeben, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Filtration und Aufkonzentrieren des Filtrats, gefolgt von Flash-Chromatographie (4 : 6 Ethylacetat : Hexan) ergab 2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin (86 mg, 9%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,96 (s, 3H);
MS m/z 337 (M + 1).
d) 1-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,62 g, 1,83 mmol) 1-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,45 g, 65%) als rosafarbener Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,40 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,20 (s, 3H);
MS m/z 379 (M + 1).
e) 1-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,51 g, 1,3 mmol) 1-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,24 g, 42%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,84 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 3,98 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,82–1,64 (m, 6H);
MS m/z 428 (M + 1).
f) (2E)-1-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,24 g, 0,56 mmol) (2E)-1-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (0,13 g, 48%) als brauner Sirup erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,96 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,60–7,56 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,00–5,98 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 0,92 (b, 3H), 2,55 (b, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,78–1,64 (m, 6H);
MS m/z 483 (M + 1).
g) N-{4-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-1-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (130 mg, 0,27 mmol) N-{4-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (84 mg, 57%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,03 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,04–6,00 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,15–2,05 (m, 4H), 1,83–1,53 (m, 12H);
MS m/z 547 (M + 1).
Beispiel 43: 2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 1-(3-Brom-4-chlorphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus Ethyl-3-brom-4-chlorbenzoat (42,6 g, 171 mmol) und 6-Chlor-2-picolin (18,7 ml, 171 mmol) 1-(3-Brom-4-chlorphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon als blaßgelber Feststoff erhalten, der als Mischung der Keton- und Enol-Tautomere existierte.
¹H-NMR (CDCl₃) des Ketons: δ 8,30 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,69–7,54 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 4,42 (s, 2H);
MS m/z 344 (M + 1).
b) 1-(3-Brom-4-chlorphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-(3-Brom-4-chlorphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanon 1-(3-Brom-4-chlorphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim (22,0 g, Ausbeute 36% für die zwei Schritte) als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,20 (b, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62–7,53 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,18–7,14 (m, 2H), 4,32 (s, 2H);
MS m/z 359 (M + 1).
c) 2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-(3-Brom-4-chlorphenyl)-2-(6-chlor-2-pyridinyl)ethanonoxim (17,57 g, 48,8 mmol) 2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin (13,7 g, 82%) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,28 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,94–6,90 (m, 2H);
MS m/z 341 (M + 1).
d) 1-[2-[3-Brom-4-chlorphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin (13,9 g, 40,8 mmol) 1-[2-[3-Brom-4-chlorphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (12,5 g, 80%) als brauner Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,40 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,61–7,44 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 2,21 (s, 3H);
MS m/z 383 (M + 1).
e) 1-[2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-[3-Brom-4-chlorphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (12,5 g, 32,5 mmol) 1-[2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,91 (d, 1H), 7,62–7,41 (m, 4H), 6,16 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,82–1,65 (m, 6H);
MS m/z 432 (M + 1).
f) (2E)-1-[2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (2E)-1-[2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (6,45 g, kombinierte Ausbeute für Schritte e und f 41%) als brauner Sirup erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,08 (d, 1H), 7,69–7,57 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,0 (b, 3H), 2,62 (b, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,84–1,68 (m, 6H);
MS m/z 487 (M + 1).
g) 2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-1-[2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (3,00 g, 6,15 mmol) 2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (2,71 g, 80%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,08 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,83–1,49 (m, 12H);
MS m/z 551 (M + 1).
Beispiel 44: 2-(3-Amino-4-chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 2-{4-Chlor-3-[(diphenylmethylen)amino]phenyl}-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 16 beschrieben wurde aus 2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (0,5 g, 0,91 mmol) 2-{4-Chlor-3-[(diphenylmethylen)amino]phenyl}-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin erhalten, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
b) 2-(3-Amino-4-chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 16 beschrieben wurde aus 2-{4-Chlor-3-[(diphenylmethylen)amino]phenyl}-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin 2-(3-Amino-4-chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (130 mg, Ausbeute 29% für 2 Schritte) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,03 (m, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,13 (breit, 2H), 3,99 (m, 1H), 2,14–2,08 (m, 4H), 1,80–1,52 (m, 12H);
MS m/z 488 (M + 1).
Beispiel 45: 2-[4-(Benzylamino)phenyl]-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wurde aus N-{4-[2-(4-Aminophenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin (100 mg, 0,23 mmol) und Benzaldehyd (35 μl, 0,35 mmol) 2-[4-(Benzylamino)phenyl]-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (113,6 mg, 94%) als blaßgelber Schaum hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,94 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,46–7,26 (m, 8H), 6,70 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,05 (t, 1H), 5,99 (d, 1H), 4,40 (d, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,51 (q, 2H), 3,36 (q, 2H), 1,79–1,41 (m, 8H), 0,98 (t, 6H);
MS m/z 520 (Μ + 1).
Beispiel 46: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus Ethyl-3-methylbenzoat (30 g, 183 mmol) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon (33,6 g, 75% Ausbeute) als Mischung der Keton- und Enol-Tautomere erhalten. Die Mischung wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
b) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methylphenyl)ethanonoxim
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon (33,6 g, 137 mmol) 2-(6- Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methylphenyl)ethanonoxim (26,1 g, 73% Ausbeute) als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,54–7,47 (m, 3H), 7,26–7,15 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
MS m/z 243 (M + 1).
c) 7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methylphenyl)ethanonoxim (13 g, 50 mmol) 7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (11,5 g, 99% Ausbeute) als gelber kristalliner Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 2,44 (s, 3H).
MS m/z 243 (M + 1).
d) 7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Phosphoroxychlorid (8,8 ml, 94 mmol) behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 1 Stunde gerührt. Dazu wurde 7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (16,3 g, 67 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Wasser wurde hinzugegeben, gefolgt von Dichlormethan. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Diethylether und Hexan umkristallisiert, um 7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (14,3 g, 79%) als blaßgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,11 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 2,45 (s, 3H);
MS m/z 271 (M + 1).
e) 1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
Zu einer kalten (–78°C) Suspension aus 7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (10,38 g, 36,2 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde Ethinylmagnesiumbromid (87 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 43,4 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei –78°C und dann für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die resultierende Lösung wurde in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (4 : 1 Hexan : Ethylacetat zu 7 : 3 Hexan : Ethylacetat) lieferte 1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (11,3 g, 77%) als gelben Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,03 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s, 1H);
MS 297 (M + 1).
f) 1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
Zu einer Lösung aus 1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (11,3 g, 36,2 mmol) in Chloroform (300 ml) wurde Mangandioxid (78,9 g, 905 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Suspension wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert und durch Flash-Chromatographie (7 : 3 Hexan : Ethylacetat) gereinigt. 1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (4,57 g, 41%) wurde als blaßgelber kristalliner Stoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,48 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,42 (s, 3H);
MS m/z 295 (M + 1).
g) 4-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Zu einer Lösung aus 1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (4,04 g, 13,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde Cyclopentylguanidinhydrochlorid (6,36 g, 39 mmol), gefolgt von festem Kaliumcarbonat (5,39 g, 39 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 6 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ether gefolgt von Wasser hinzugegeben. Die organischen Anteile wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und der wäßrige Anteil mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesium getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Flash-Chromatographie (3 : 10 Ethylacetat : Hexan) gereinigt, um 4-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (2,39 g, 43%) als gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,47 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,33–7,24 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,38 (breites s, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,58 (m, 2H);
MS m/z 404 (Μ + 1)
h) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 4-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (500 mg, 1,24 mmol) in Cyclopentylamin (50 ml) wurden nacheinander racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (308 mg, 0,49 mmol), Cäsiumcarbonat (0,81 g, 2,47 mmol) und Palladium(II)-acetat (70 mg, 0,31 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 18 Stunden auf 95°C erwärmt, worauf die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie als vollständig beurteilt wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether versetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (4 : 1 Hexan : Ethylacetat) lieferte N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (360 mg, 64%) als gelben Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,34–7,29 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,03 (m, 2H), 5,12 (breites s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,14–2,04 (m, 4H), 1,81–1,52 (m, 12H);
MS m/z 453 (M + 1).
Beispiel 47: 4-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-5,6-dimethyl-2-pyrimidinamin
a) (2E)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-ol und (2Z)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-ol
Zu einer kalten (–78°C) Lösung aus 7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (592 mg, 2,19 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde 1-Methyl-1-propenylmagnesiumbromid (12 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 6 mmol, existierend als Mischung der E- und Z-Isomere) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf –20°C erwärmen gelassen und dann in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (4 : 1 Hexan : Ethylacetat) lieferte eine untrennbare Mischung aus (2E)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-ol und (2Z)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-ol (650 mg, 91%) als weißen gummiartigen Feststoff.
R_f 0,42 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
(für das Hauptisomer) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,44 (q, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,73 (m, 3H), 1,61 (m, 3H);
MS m/z 327 (Μ + 1).
b) (2E)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-on und (2Z)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-on
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus einer Mischung aus (2E)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-ol und (2Z)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-ol (640 mg, 1,96 mmol) in Chloroform (70 ml) wurde Mangandioxid (6,5 g, 75 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 16 Stunden gerührt. Zusätzliches Mangandioxid (5,0 g, 57 mmol) wurde hinzugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um eine untrennbare Mischung aus (2E)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-on und (2Z)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-on (635 mg, 100%) als weißen Feststoff zu liefern.
R_f 0,45 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
(für das Hauptisomer) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,27 (d, 1H), 7,43–7,39 (m, 3H), 7,32–7,27 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 5,35 (q, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,73 (m, 3H), 1,48 (m, 3H);
MS m/z 325 (M + 1).
c) 4-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-5,6-dimethyl-2-pyrimidinamin
Zu einer Suspension aus N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (261 mg, 1,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde Natriumethoxid (530 μl, 3 M in Ethanol, 1,6 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension wurde portionsweise eine Mischung aus (2E)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-on und (2Z)-1-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-methyl-2-buten-1-on (200 mg, 0,616 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 Stunden bei 70°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Palladium auf Kohlenstoff (10%, 230 mg) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung bei 60°C für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethanol (15 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und chromatographiert (39 : 1 Dichlormethan: Methanol), um 4-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-5,6-dimethyl-2-pyrimidinamin (80 mg, 30%) als hellbraunen Feststoff zu liefern.
R_f 0,47 (29 : 1 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,60 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21–7,11 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 4,99 (breit, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,74–1,42 (9H);
MS m/z 432 (Μ + 1).
Beispiel 48: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Eine Mischung 4-[7-Chlor-2-[3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-5,6-dimethyl-2-pyrimidinamin (80 mg, 0,19 mmol) und Cyclopentylamin (2 ml, 20 mmol) wurde in einem versiegelten Reagenzglas für 3 Stunden auf 90°C gefolgt von 24 Stunden auf 125°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und überschüssiges Cyclopentylamin wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (5 : 1 Hexan : Ethylacetat) lieferte N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (40 mg, 44%) als klares Öl.
R_f 0,32 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,57 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,19–7,11 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,99 (breit, 2H), 1,87–1,40 (m, 15H);
MS m/z 481 (Μ + 1).
Zu einer Lösung des Produkts (20 mg) in Ether wurde 1 M HCl in Ether gegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde isoliert, um das entsprechende HCl-Salz zu ergeben.
Beispiel 49: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 4-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (100 mg, 0,25 mmol) und Isopropylamin 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (36 mg, 34%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,34–7,23 (m, 3H), 6,28 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,36 (d, 6H);
MS m/z 427 (M + 1).
Beispiel 50: 4-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
a) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methoxyphenyl)ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus Ethyl-3-methoxybenzoat (30 g, 166 mmol) und 6-Chlorpicolin (21,2 g, 166 mmol) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methoxyphenyl)ethanon als Mischung der Keton- und Enol-Tautomere erhalten. Dieses Produkt wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
b) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methoxyphenyl)ethanonoxim
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methoxyphenyl)ethanon 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methoxyphenyl)ethanonoxim (33,1 g, Ausbeute für die zwei Schritte 72%) als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,22 (breites s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26–7,25 (m, 2H), 7,17–7,05 (d, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,81 (s, 3H);
MS m/z 277.
c) 7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methoxyphenyl)ethanonoxim (33,0 g, 119 mmol) 7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (23,1 g, 75% Ausbeute) als blaßgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,59 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,95–6,94 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,90 (s, 3H);
MS m/z 259.
d) 7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (23 g, 88,9 mmol) 7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (21,6 g, 84%) als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,13 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,52–7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,89 (s, 3H);
MS m/z 287.
e) 1-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (17,25 g, 60,1 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid 1-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (19,0 g, 100%) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,38–7,32 (m, 3H), 7,17 (t, 1H), 6,98–6,97 (d, 2H), 5,82 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,67 (s, 1H), 2,53 (d, 1H);
MS m/z 313.
f) 1-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 1-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (19 g, 60,8 mmol) 1-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (14,4 g, 76% Ausbeute) als orangefarbener Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,47 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,29–7,21 (m, 3H), 7,02 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,92 (s, 1H);
MS m/z 311.
g) 4-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 1-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,0 g, 3,2 mmol) und Cyclopentylguanidinhydrochlorid 4-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,34 g, Ausbeute 25%) als blaßgelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,52 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,43–7,23 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,45 (breites s, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,85–1,59 (m, 6H);
MS m/z 420.
Beispiel 51: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 4-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazol[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (500 mg, 1,19 mmol) und Cyclopentylamin N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (389 mg, Ausbeute 70%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,38–7,30 (m, 2H), 7,21–7,18 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,38 (breites s, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,14–2,06 (m, 4H), 1,82–1,57 (m, 12H);
MS m/z 469.
Beispiel 52: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 4-[7-Chlor-2-[3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (150 mg, 0,36 mmol) und Isopropylamin 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (98 mg, Ausbeute 62%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,93 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,38–7,31 (m, 2H), 7,22–7,18 (m, 2H), 3,99 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,30 (breites s, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,10–2,06 (m, 2H), 1,76–1,53 (m, 6H), 1,37 (d, 6H);
MS m/z 443.
Beispiel 53: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 4-[7-Chlor-2-[3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (60 mg, 0,14 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Dimethylamin (7 ml, 40% in Wasser gegeben). Die Lösung wurde in einer Stahlbombe für 3 Tage auf 100°C erwärmt. Die Bombe wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung gegeben. Die organischen Anteile wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Reinigung mit Flash-Chromatographie (95 : 5 Dichlormethan : Methanol) ergab 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (43 mg, 70%) als gelben Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,11 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,35–7,30 (m, 2H), 7,24–7,21 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,40 (breites s, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 2,11–2,06 (m, 2H), 1,77–1,56 (m, 6H);
MS m/z 429.
Beispiel 54: 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben wurde aus N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (150 mg, 0,32 mmol) 3-{7-(Cyclopentylamino)- 3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (126 mg, Ausbeute 87%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,35–7,28 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,05–6,02 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,12–1,98 (m, 4H), 1,80–1,46 (m, 12H);
MS m/z 455.
Beispiel 55: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (400 mg, 0,88 mmol) in Acetonitril (80 ml) wurden Cäsiumcarbonat (315 mg, 0,97 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (0,26 ml, 2,64 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 6 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugegeben, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Reinigung mit Kieselgel-Chromatographie (3 : 2 Hexan/Ethylacetat) ergab N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (320 mg, 7%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,02 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 2,014 (m, 4H), 1,83–1,55 (m, 12H), 1,22 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
MS m/z 509 (Μ + 1).
Beispiel 56: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Ιn einer ähnlichen Weise wie für die oben Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,43 (99 : 1 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,06 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,47–7,30 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,10–6,04 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,21–2,07 (m, 4H), 1,88–1,54 (m, 12H);
MS m/z 457 (M + 1).
Beispiel 57: 2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,48 (49 : 1 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,02 (d, 1H), 7,73–7,67 (br, 2H), 7,56–7,44 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,22–6,17 (m, 2H), 4,09 (br, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,72–1,48 (m, 12H);
MS m/z 473 (M + 1);
Analyse berechnet für C₂₇H₂₉ClN₆: C, 68,56; H, 6,18; N, 17,77.
gefunden: C, 68,55; H, 6,20; N, 17,64.
Beispiel 58: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (0,25 g, 0,62 mmol) und N-Cyclopropylguanidinsulfat N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (0,11 g, 41%) als hellgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,95 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,04 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,82–1,55 (m, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,64 (m, 2H);
MS m/z 441 (M + 1).
Beispiel 59: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 7-Chlor-2-[4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 7-Chlor-2-[4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (5,0 g, 19,3 mmol) 7-Chlor-2-[4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (5,11 g, 92%) als blaßgelber kristalliner Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,14 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 3,91 (s, 3H);
MS m/z 287 (M + 1).
b) 1-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 7-Chlor-2-[4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (5,11 g, 17,8 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid (89 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 44,6 mmol) bei 0°C 1-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (5,22 g, 94%) als cremefarbener Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 5,79 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,25 (d, 1H).
c) 1-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 1-[7-Chlor-2-[4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (5,22 g, 16,7 mmol) und Mangandioxid (58,0 g, 668 mmol) in Dichlormethan (250 ml) 1-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (3,46 g, 67%) als goldfarbener Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,47 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,97 (s, 1H);
MS m/z 333 (M + 1).
d) 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Zu einer Mischung aus 1-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,57 g, 5,0 mmol) und N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (1,07 g, 6,6 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde Natriumethoxid (2,5 ml, 21 Gew.-% in Ethanol, 6,6 mmol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (7 : 3 zu 3 : 2 Hexan-Ethylacetat) lieferte 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (1,77 g, 83%) als blaßgelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,44 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,06–6,96 (m, 3H), 6,38 (d, 1H), 5,31 (breit, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,84–1,53 (m, 6H);
MS m/z 420 (M + 1).
e) 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Eine Mischung aus 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyhenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (150 mg, 0,36 mmol) und 4-(2-Aminoethyl)morpholin (3 ml, 21,2 mmol) wurde für 4 Stunden auf 140°C erwärmt. Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung gefolgt von Flash-Chromatographie (3 : 1 Ethylacetat-Hexan zu Ethylacetat) lieferte 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (135 mg, 74%) als blaßgelben Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,01 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,52 (t, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,46 (q, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,12–1,52 (m, 8H);
MS m/z 514 (M + 1).
Beispiel 60: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,39 g, 0,93 mmol) in Toluol (20 ml) wurden nacheinander racemisches BINAP (34,7 mg, 0,06 mmol), Cäsiumcarbonat (0,91 g, 2,8 mmol), Cyclopropylamin (0,64 ml, 9,3 mmol) und Palladium(II)-acetat (8,3 mg, 0,04 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 8 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Ether und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (3 : 1 Hexan-Ethylacetat) lieferte 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-7-amin (0,30 g, 73%) als blaßgelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,95 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,33 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,81–1,57 (m, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,75 (m, 2H);
MS m/z 441 (M + 1).
Beispiel 61: N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
Eine Mischung aus 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (75 mg, 0,18 mmol) und Morpholin (5 ml, 57 mmol) wurde für 4 Stunden auf 120°C erwärmt, dann abgekühlt und aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (3 : 1 zu 1 : 3 Hexan-Ethylacetat) lieferte N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (72 mg, 86%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,14 (d, 1H), 7,93 (breit, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,35 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,79–1,54 (m, 6H);
MS m/z 471 (M + 1).
Beispiel 62: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Eine Mischung aus 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (75 mg, 0,18 mmol) und 2-Methoxyethylamin (5 ml, 58 mmol) wurde für 72 Stunden auf 90°C erwärmt, dann abgekühlt und aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (1 : 1 zu 1 : 3 Hexan-Ethylacetat) lieferte 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (80,4 mg, 98%) als cremefarbenen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,98 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,35–6,29 (m, 2H), 6,03 (d, 1H), 5,15 (breit, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 3,57 (q, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,80–1,53 (m, 6H);
MS m/z 459 (Μ + 1).
Beispiel 63: N-Cyclopropyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
a) 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben wurde aus 1-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,80 g, 5,8 mmol) und N-Cyclopropylguanidinsulfat (1,50 g, 7,5 mmol) 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin (1,31 g, 58%) als gelber Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,61 (breit, 1H), 8,09 (breit, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,28–7,23 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,43 (d, 1H), 5,41 (breit, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,65 (m, 2H);
MS m/z 392 (M + 1).
b) N-Cyclopropyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
Eine Mischung aus 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin (75 mg, 0,19 mmol) und Morpholin (2 ml, 23 mmol) wurde in einem versiegelten Reagenzglas für 4 Stunden auf 140°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (1 : 1 zu 1 : 3 Hexan- Ethylacetat) lieferte N-Cyclopropyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (78,4 mg, 92%) als cremefarbenen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,29 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,40 (breit, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H);
MS m/z 443 (M + 1).
Beispiel 64: 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Eine Mischung aus 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin (75 mg, 0,19 mmol) und 2-Methoxyethylamin (5 ml, 58 mmol) wurde in einem versiegelten Reagenzglas für 24 Stunden auf 140°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung auf konzentriert. Flash-Chromatographie (1 : 1 zu 1 : 3 Hexan-Ethylacetat) lieferte 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (77,7 mg, 95%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,03 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,31 (t, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,40 (breit, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 3,57 (q, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,64 (m, 2H);
MS m/z 431 (Μ + 1).
Beispiel 65: 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 64 beschrieben wurde aus 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin (75 mg, 0,19 mmol) 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (74,5 mg, 80%) als hellgelber Schaum hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,52 (t, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,32 (breit, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,46 (q, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,55 (m, 4H), 0,88 (m, 2H), 0,64 (m, 2H);
MS m/z 486 (M + 1).
Beispiel 66: N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 1-[7-(Cyclopropylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (1,15 g, 3,8 mmol) 1-[7-(Cyclopropylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (1,22 g, 99%) als dickes gelbes Öl hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,77 (d, 1H), 7,53–7,45 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,37 (breit, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 0,89 (m, 2H), 0,74 (m, 2H);
MS m/z 322 (M + 1).
b) (2E)-1-[7-(Cyclopropylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
Eine Lösung aus 1-[7-(Cyclopropylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (1,22 g, 3,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid-ditert-butylacetal (8 ml, 33 mmol) wurde für 4 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Anteile wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (1 : 1 Hexan-Ethylacetat zu Ethylacetat) lieferte (2E)-1-[7-(Cyclopropylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (1,19 g, 83%) als goldfarbenen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,73 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,95 (breit, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,50 (breit, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,72 (m, 2H);
MS m/z 377 (M + 1).
c) N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-1-[7-(Cyclopropylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (1,19 g, 3,2 mmol) und N-Cyclopropylguanidinsulfat (1,25 g, 6,3 mmol) N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin als hellgelber Schaum hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,04 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,39 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 0,88 (m, 4H), 0,75 (m, 2H), 0,64 (m, 2H);
MS m/z 413 (M + 1).
Beispiel 67: 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben wurde aus 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl)-N-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (0,24 g, 0,54 mmol) 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol (0,17 g, 72%) als goldfarbener Schaum hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,32 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,80–1,53 (m, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,75 (m, 2H);
MS m/z 427 (Μ + 1).
Beispiel 68: 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben wurde aus N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (0,19 g, 0,43 mmol) 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (0,12 g, 67%) als goldfarbener Schaum hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,05 (d, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,83–1,55 (m, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H);
MS m/z 427 (Μ + 1).
Beispiel 69: 4-{7-(Cyclopropylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol
Ιn einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben wurde aus N-Cyclopropyl-3-[2-cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (0,33 g, 0,80 mmol) 4-{7-(Cyclopropylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (0,18 g, 56%) als goldfarbener Schaum hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,98 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,42–6,34 (m, 3H), 5,45 (breit, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 0,89 (m, 4H), 0,76 (m, 2H), 0,65 (m, 2H);
MS m/z 399 (M + 1).
Beispiel 70: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol (146 mg, 0,34 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Cäsiumcarbonat (0,22 g, 0,68 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (66 μl, 0,68 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (3 : 1 zu 1 : 1 Hexan-Ethylacetat) lieferte 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (90,4 mg, 55%) als cremefarbenen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,99 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,39–6,32 (m, 3H), 5,08 (breit, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,80–1,27 (m, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,78–0,65 (m, 4H), 0,39 (m, 2H);
MS m/z 481 (M + 1).
Beispiel 71: 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 70 beschrieben wurde aus 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (90 mg, 0,21 mmol) und Allylbromid (37 μl, 0,42 mmol) 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (76,8 mg, 78%) als blaßgelber Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97–7,94 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,16–6,04 (m, 3H), 5,47 (dd, 1H), 5,33 (dd, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,83–1,69 (m, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,67 (m, 2H);
MS m/z 467 (M + 1).
Beispiel 72: N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 70 beschrieben wurde aus 4-{7-(Cyclopropylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (102 mg, 0,25 mmol) N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (78 mg, 68%) als blaßgelber Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00–7,96 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,40–6,33 (m, 3H), 5,55 (breit, 1H), 3,86 (d, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 0,87 (m, 4H), 0,74 (m, 2H), 0,66 (m, 4H), 0,38 (m, 2H);
MS m/z 453 (M + 1).
Beispiel 73: 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 70 beschrieben wurde aus 4-{7-(Cyclopropylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (60 mg, 0,15 mmol) und Allylbromid (26 μl, 0,30 mmol) 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (47 mg, 71%) als blaßgelber Schaum hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00–7,97 (m, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,41–6,33 (m, 3H), 6,09 (m, 1H), 5,62 (breit, 1H), 5,45 (dd, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 0,87 (m, 4H), 0,74 (m, 2H), 0,65 (m, 2H);
MS m/z 439 (M + 1).
Beispiel 74: N-Butyl-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]-2-{4-[(4-methoxybenzyl)amino]phenyl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde aus N-{4-[2-(4-Aminophenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin (100 mg, 0,23 mmol) und p-Methoxybenzaldehyd (42 μl, 0,35 mmol) N-Butyl-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]-2-{4-[(4-methoxybenzyl)amino]phenyl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (113 mg, 94%) als blaßgelber Schaum hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,92 (breit, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,34–7,29 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,07 (t, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,16 (t, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,38 (q, 2H), 1,80–1,45 (m, 8H), 0,99 (t, 6H);
MS m/z 550 (M + 1).
Beispiel 75: N-Butyl-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde aus N-{4-[2-(4-Bromphenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin (100 mg, 0,20 mmol) N-Butyl-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]-2- (4-morpholin-4-ylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (23,5 mg, 23%) als gelber Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,88 (breit, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,02 (t, 1H), 5,97 (d, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,47 (q, 2H), 3,33 (q, 2H), 3,21 (m, 4H), 1,74–1,41 (m, 8H), 0,94 (t, 6H);
MS m/z 500 (M + 1),
Beispiel 76: 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus (2E)-1-[2-(3-Bromphenyl)-7-[cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (0,38 g, 0,84 mmol) 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (0,19 g, 47%) als gelber kristalliner Feststoff erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,01 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,44–7,35 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,21 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,07–2,03 (m, 2H), 1,74–1,56 (m, 6H), 0,67–0,63 (m, 2H), 0,49–0,46 (m, 2H);
MS m/z 489 (M + 1).
Beispiel 77: 2-(3-Bromphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
Eine Lösung aus N,N-Dimethylformamid (150 ml) und 2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin (10,3 g, 33 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Phosphoroxychlorid (4,7 ml, 50 mmol) behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und die resultierende Lösung über das Wochende gerührt. Wasser wurde hinzugegeben, gefolgt von Dichlormethan. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Hexan gewaschen, um 2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (10,6 g, 96%) als flockigen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,09 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (m, 1H).
b) 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,0 g, 2,9 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid (6,4 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 3,2 mmol) bei 0°C 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (0,68 g, 68%) als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 8,04 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,38–7,29 (m, 2H), 6,27 (bs 1H), 5,69 (s, 1H), 3,49 (d, 1H).
c) 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
In einer ähnlichen weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,0 g, 2,8 mmol) 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (0,45 g, 45%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,41 (dd, 1H), 7,88–7,62 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 4,65 (s, 1H).
d) 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,0 g, 2,8 mmol), N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid und Natriumethoxid (4,1 ml, 21 Gew.-% in Ethanol, 3,6 mmol) bei Raumtemperatur 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,60 g, 46%) als gelber kristalliner Feststoff erhalten;
MS m/z 469 (M + 1).
e) 2-(3-Bromphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,1 g, 0,21 mmol) und Cyclopropylamin 2-(3-Bromphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (0,02 mg, 24%) als gelber kristalliner Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,08 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,79–1,55 (m, 6H), 0,93 (m, 2H), 0,81 (m, 2H);
MS m/z 489 (Μ + 1).
Beispiel 78: 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 1-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (0,45 g, 1,25 mmol), N-Cyclopropylguanidinsulfat und Natriumethoxid (0,61 ml, 21 Gew.-% in Ethanol, 1,6 mmol) bei Raumtemperatur 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin (0,21 g, 39%) als blaßgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,57 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,38 (bs, 1H), 2,84 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,63 (m, 2H);
MS m/z 440 (Μ + 1).
b) 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 46 beschrieben wurde aus 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2- pyrimidinamin (0,2 g, 0,45 mmol) und Cyclopropylamin 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (0,04 g, 21%) als gelber kristalliner Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,07 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,36–7,27 (m, 2H), 6,38 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 0,89–0,60 (m, 8H);
MS m/z 461 (Μ + 1).
Beispiel 79: Methyl-N-[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]glycinat
Ιn einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,16 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,75–1,51 (m, 6H);
MS m/z 473 M + 1).
Beispiel 80: 5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-(4-{7-(butylamino)-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)pentanamid
Zu einer kalten (0°C) Lösung von Thionylchlorid (1 ml) wurde festes d-(+)-Biotin (100 mg, 0,41 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid und andere flüchtige Stoffe wurden unter Vakuum (< 0,1 mmHg) entfernt, was zu einem festen Rückstand führte. Zu diesem Rückstand bei 0°C wurde N,N-Dimethylformamid (3 ml) gefolgt von 2-(4-Aminophenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (70 mg, 0,16 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, worauf die Reaktion gemäß analytischen Verfahren abgeschlossen zu sein schien. Die Lösung wurde für weitere 72 Stunden gerührt. Ethylacetat und gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurden hinzugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (8% Methanol in Dichlormethan) lieferte 5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-(4-{7-(butylamino)-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)pentanamid (30 mg, 28%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,00 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,46 (d, 2H), 7,29 (t, 1H), 6,99–6,94 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,11–6,09 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,47–3,06 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 1,62–1,27 (m, 14H), 0,89–0,83 (m, 6H);
MS m/z 656 (M + 1).
Beispiel 81: N-[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]butan-1,4-diamin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,99 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,82 (breit, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,83–2,78 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,83–1,52 (m, 10H);
MS m/z 472 (M + 1).
Beispiel 82: 5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-(4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)pentanamid
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus N-[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]butan-1,4-diamin (33 mg, 0,07 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Triethylamin (0,03 ml, 0,21 mmol) und d-Biotin-N-hydroxysuccinimidester (27 mg, 0,08 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden 5 mg d-Biotin-N-hydroxysuccinimidester hinzugegeben, und die Mischung wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Wasser wurde hinzugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (5% zu 8% Methanol in Dichlormethan) lieferte 5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-(4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)pentanamid (25 mg, 51%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,98 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,62 (breit, 1H), 4,44–4,31 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,77 (dd, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,20–2,05 (m, 4H), 1,82–1,54 (m, 12H), 1,39 (m, 2H);
MS m/z 698 (M + 1).
Beispiel 83: 3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 4-[7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin (100 mg, 0,24 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) wurde Natriumazid (200 mg, 3,1 mmol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde auf 80°C erwärmt, bis die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie als vollständig beurteilt wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ether versetzt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (2 : 1 zu 1 : 1 Hexan-Ethylacetat) lieferte 3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (50 mg, 52%) als gelbes Pulver.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,03 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,39 (d, 2H), 5,19 (d, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,82–1,54 (m, 6H);
MS m/z 401 (M + 1).
Beispiel 84: N,N''-Di-tert-butoxycarbonyl-N'-(4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)guanidin
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus N-[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]butan-1,4-diamin (43 mg, 0,09 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurden Triethylamin (0,03 ml, 0,18 mmol) und N,N-Di-boc-N'-triflylguanidin (siehe Goodman et al., Journal of Organic Chemistry 1998, 63, 3804) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat und Ether wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (2 : 1 zu 1 : 1 Hexan-Ethylacetat) lieferte N,N''-Di-tert-butoxycarbonyl-N'-(4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)guanidin (42 mg, 65%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 11,54 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,11 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,56–3,42 (m, 4H), 2,14–2,06 (m, 2H), 1,90–1,50 (m, 10H), 1,53 (s, 9H), 1,52 (s, 9H);
MS m/z 714 (M + 1).
Beispiel 85: N-(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)guanidin
Zu einer Lösung aus N,N''-Di-tert-butoxycarbonyl-N'-(4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)guanidin (42 mg, 0,06 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 8 Stunden gerührt und dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat versetzt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren lieferte N-(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)guanidin (10 mg, 33%) als gelben Feststoff.
MS m/z 514 (M + 1).
Beispiel 86: N-(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)methansulfonamid
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus N-[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]butan-1,4-diamin (21 mg, 0,04 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurden Triethylamin (0,02 ml, 0,13 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,05 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat versetzt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (5% Methanol in Dichlormethan) lieferte N-(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)methansulfonamid (25 mg, 99%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,01 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,14–2,06 (m, 2H), 1,82–1,54 (m, 10H);
MS m/z 550 (M + 1).
Beispiel 87: N-{[(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus N-[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]butan-1,4-diamin (28 mg, 0,05 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurden Triethylamin (0,1 ml) und p-Tolylsulfonylisocyanat (0,012 ml, 0,08 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat versetzt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (5% Methanol in Dichlormethan) und Umkristallisation aus Dichlormethan-Ether lieferte N-{[(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (14 mg, 35%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,03 (m, 1H), 7,84–7,76 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,36–7,26 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,04 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,38–3,30 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,82–1,54 (m, 10H);
MS m/z 669 (M + 1).
Beispiel 88: 4-[(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)amino]-4-oxobutansäure
Zu einer Lösung aus N-[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]butan-1,4-diamin (25 mg, 0,05 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde Bernsteinsäureanhydrid (6 mg, 0,6 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt und dann mit Ether versetzt. Die ausgefällten Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen, um 4-[(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)amino]-4-oxobutansäure (31 mg, 99%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD): δ 7,71 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,38–3,27 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,10–2,00 (m, 2H), 1,84–1,55 (m, 10H);
MS m/z 572 (M + 1).
Beispiel 89: Diethyl-4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylamidophosphat
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus N-[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]butan-1,4-diamin (21 mg, 0,04 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurden Triethylamin (0,01 ml) und Diethylchlorphosphat (0,1 ml einer aus 0,1 ml Diethylchlorphosphat in 3 ml Dichlormethan hergestellten Vorratslösung) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 3 Stunden bei 0°C gerührt und durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (5% Methanol in Dichlormethan) lieferte Diethyl-4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylamidophosphat (22 mg, 81%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,98 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,31 (d, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,09–3,98 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,11–1,48 (m, 12H), 1,31–1,27 (m, 6H);
MS m/z 608 (M + 1).
Beispiel 90: 4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butan-1-ol
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Schaum hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,98 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,31 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,76–1,49 (m, 8H);
MS m/z 473 (M + 1).
Beispiel 91: Dibenzyl-4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylphosphat
Zu einer Lösung bei Raumtemperatur aus 4-{[3-[2-Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butan-1-ol (22 mg, 0,05 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurden 1-H-Tetrazol (7 mg, 0,1 mmol) und Dibenzyl-N,N-diisopropylphosphoramidat (0,32 ml einer aus 0,2 ml Dibenzyl-N,N-diisopropylphosphoramidat in 3,2 ml Dichlormethan hergestellten Vorratslösung) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Iodbenzoldiacetat (16,5 mg, 0,05 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Gesättigtes wäßriges Natriumthiosulfat und gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurden hinzugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (1 : 4 Hexan-Ethylacetat) lieferte Dibenzyl-4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylphosphat (18 mg, 53%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,03 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,38–7,32 (m, 11H), 7,01 (d, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,13–5,01 (m, 5H), 4,40 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,16–1,54 (m, 12H);
MS m/z 733 (M + 1).
Beispiel 92: 4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylphosphatdiammoniumsalz
Eine Lösung aus Dibenzyl-4-{[3-[2-cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylphosphat (55 mg, 0,07 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit einer katalytischen Menge Palladium auf Kohlenstoff behandelt. Diese Mischung wurde für 14 Stunden unter eine Wasserstoffatmosphäre (48 psi) gestellt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite mit Ammoniak in Ethanol als Elutionsmittel entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Methanol/Ether verrieben, um 4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylphosphat als sein Diammoniumsalz zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,89 (breit, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,77 (breit, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,09–7,01 (m, 4H), 6,16 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 1,92–1,50 (m, 12H);
HRMS m/z 553,2357 (berechnet für C₂₇H₃₃N₆O₅P als freie Base: 552,2250) (M + 1).
Beispiel 93: 2-(3-Azidophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Diese Reaktion wurde in einer dunklen Umgebung durchgeführt. Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (46 mg, 0,10 mmol) in Essigsäure (3 ml) wurde Natriumnitrit (0,31 ml einer wäßrigen Vorratslösung mit 25 mg/ml, 7,7 mg 0,11 mmol) gegeben. Die Mischung wurde dunkel und wurde für 20 Minuten bei 0°C gerührt. Natriumazid wurde dann hinzugegeben und die Mischung für 20 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für weitere 10 Minuten gerührt. Ether wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Einer wäßrigen Aufarbeitung schloß sich Trocknen über Natriumsulfat an. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (4 : 1 zu 2 : 1 Hexan-Ethylacetat) lieferte 2-(3-Azidophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (25 mg, 52%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,05 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,45–7,42 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,10–6,03 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,20–1,54 (m, 16H);
MS m/z 480 (M + 1);
IR 2109 cm^–1.
Beispiel 94: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,15 (1 : 2 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,13–2,01 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,82–1,51 (m, 6H);
MS m/z 512 (M + 1).
Beispiel 95: N-(2-{[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}ethyl)methansulfonamid
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,33 (39 : 1 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,82 (br, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,25 (t, 1H), 6,12–6,08 (m, 2H), 5,50 (br, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,81–1,56 (m, 6H);
MS m/z 522 (M + 1).
Beispiel 96: N'-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-1,2-ethandiamin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als hellgelber Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,01 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,35–6,30 (m, 2H), 6,03 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,78–1,44 (m, 6H);
MS m/z 444 (M + 1).
Beispiel 97: N-Cyclopentyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,47 (99 : 1 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,11–8,09 (m, 2H), 7,49–7,30 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 6,40–6,35 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,03 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,81–1,50 (m, 6H);
MS m/z 459 (M + 1);
Analyse berechnet für C₂₆H₂₇FN₆O: C, 68,10; H, 5,93; N, 18,33.
gefunden: C, 68,07; H, 6,00; N, 18,18.
Beispiel 98: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als hellgelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,22 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,06–8,02 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,71–7,67 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,86–1,51 (m, 12H);
MS m/z 507 (M + 1).
Beispiel 99: 2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelblich orangefarbener Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42–7,34 (m, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 0,90–0,82 (m, 4H), 0,76 (m, 2H), 0,61 (m, 2H);
MS m/z 417 (M + 1).
Beispiel 100: 2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,18 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42–7,27 (m, 3H), 6,36 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,82–1,65 (m, 6H), 0,82 (m, 2H), 0,59 (m, 2H);
MS m/z 445 (M + 1).
Beispiel 101: 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,26 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,03 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41–7,33 (m, 3H), 6,40 (d, 1H), 6,32–6,30 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,78–1,50 (m, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,75 (m, 2H);
MS m/z 445 (M + 1);
Analyse berechnet für C₂₅H₂₅ClN₆: C, 67,48; H, 5,66; N, 18,89.
gefunden: C, 67,48; H, 5,80; N, 18,62.
Beispiel 102: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,19 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,11 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,48–7,30 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,88–1,69 (m, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H);
MS m/z 429 (M + 1).
Beispiel 103: 4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff hergestellt.
R_f 0,49 (99 : 1 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,06 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54–7,42 (m, 5H), 7,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,23 (br, 1H), 4,10 (br, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,53–1,45 (m, 4H);
MS m/z 475 (M + 1).
Analyse berechnet für C₂₆H₂₇ClN₆O: C, 65,75; H, 5,73; N, 17,69.
gefunden: C, 65,67; H, 5,83; N, 17,64.
Beispiel 104: 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,41 (99 : 1 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,77–7,71 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,44–7,32 (m, 3H), 6,34 (d, 1H), 6,30 (t, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,28 (br, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,80–1,52 (m, 6H);
MS m/z 463 (M + 1).
Analyse berechnet für C₂₅H₂₇ClN₆O: C, 64,86; H, 5,88; N, 18,15.
gefunden: C, 65,03; H, 6,07; N, 18,05.
Beispiel 105: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(3-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,76 (99 : 1 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,45–7,37 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,34–6,32 (m, 2H), 5,20 (br, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,80–1,52 (m, 6H), 0,90 (m, 2H), 0,77 (m, 2H);
MS m/z 429 (M + 1);
Analyse berechnet für C₂₅H₂₅FN₆: C, 70,07; H, 5,88; N, 19,61.
gefunden: C, 69,98; H, 5,98; N, 19,35.
Beispiel 106: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie für die obigen Beispiele beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt.
R_f 0,33 (99 : 1 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,06 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,49–7,30 (m, 4H), 7,17 (t, 1H), 6,37–6,30 (m, 2H), 6,09 (d, 1H), 5,18 (br, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,81–1,52 (m, 6H);
MS m/z 447 (M + 1);
Analyse berechnet für C₂₅H₂₇FN₆O: C, 67,25; H, 6,09; N, 18,82.
gefunden: C, 67,20; H, 6,09; N, 18,64.
Beispiel 107: Biologische Aktivität
Im folgenden Beispiel bedeutet "MEM" minimales essentielles Medium ("Minimal Essential Media"); "FBS" bedeutet fötales Rinderserum ("Fetal Bovine Serum"); "NP40" und "Igepal" sind Tenside; "MOI" bedeutet Multiplizität der Infektion ("Multiplicity of Infection"); "NaOH" bedeutet Natriumhydroxid; "MgCl₂" bedeutet Magnesiumchlorid; "dATP" bedeutet Desoxyadenosin-5'-triphosphat; "dUTP" bedeutet Desoxyuridin-5'-triphosphat; "dCTP" bedeutet Desoxycytidin-5'-triphosphat; "dGTP" bedeutet Desoxyguanosin-5'-triphosphat; "GuSCN" bedeutet Guanidiniumthiocyanat; "EDTA" bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure; "TE" bedeutet Tris-EDTA; "SCC" bedeutet Natriumchlorid/Natriumcitrat; "APE" bedeutet eine Lösung aus Ammoniumacetat, Ammoniumphosphat und EDTA; "PBS" bedeutet phosphatgepufferte Kochsalzlösung; und "HRP" bedeutet Meerrettichperoxidase.
(a) Gewebekultur und HSV-Infektion
Vero 76-Zellen wurden in MEM mit Earle-Salz, L-Glutamin, 8% FBS (Hyclone, A-1111-L) und 100 Einheiten/ml Penicillin – 100 μg/ml Streptomycin gehalten. Für die Testbedingungen wurde FBS auf 2% reduziert. Zellen werden in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 5 × 10⁴ Zellen/Vertiefung nach Inkubation für 45 min bei 37°C in Gegenwart von HSV-1 oder HSV-2 übergeimpft (MOI = 0,001). Testverbindungen werden zu den Vertiefungen gegeben, und die Platten werden bei 37°C für 40–48 Stunden inkubiert. Zelllysate werden wie folgt hergestellt: Das Medium wurde entfernt und gegen 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH mit 1% Igepal CA 630 oder NP-40 ausgetauscht. Die Platten wurden für bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur in einer angefeuchteten Kammer zur Verhinderung von Verdampfung inkubiert.
(b) Vorbereitung der Detektion von DNA
Für die Detektionssonde wurde ein Gel-gereinigtes, Digoxigeninmarkiertes 710-bp PCR-Fragment der HSV UL-15-Sequenz verwendet. PCR-Bedingungen schlossen 0,5 μM Primer, 180 μM dTTP, 20 μM dUTP-Digoxigenin (Boehringer Mannheim 1558706), jeweils 200 μM von dATP, dCTP und dGTP, 1 ×-PCR-Puffer II (Perkin Elmer), 2,5 mM MgCl₂, 0,025 Einheiten/μl AmpliTaq Gold-Polymerase (Perkin Elmer) und 5 ng Gel-gereinigte HSV-DNA auf 100 μl ein. Die Verlängerungsbedingungen waren 10 min bei 95°C, gefolgt von 30 Zyklen von 95°C für 1 min, 55°C für 30 s und 72°C für 2 min. Die Amplifikation wurde mit einer 10-minütigen Inkubation bei 72°C vervollständigt. Primer wurden ausgewählt, um eine 728 bp-Sonde zu amplifizieren, die einen Abschnitt des HSV1 UL15 offenen Leserasters umfaßt (Nukleotide 249–977). Einsträngige Transkripte wurden mit Promega M13 Wizard Kits gereinigt. Das Endprodukt wurde 1 : 1 mit einer Mischung aus 6 M GuSCN, 100 mM EDTA und 200 μg/ml Heringssperma-DNA vermischt und bei 4°C gelagert.
(c) Zubereitung von Einfangplatten
Das Einfang-DNA-Plasmid (HSV UL13-Region in pUC) wurde durch Schneiden mit XbaI linearisiert, für 15 min bei 95°C denaturiert und unmittelbar in Reacti-Bind-DNA Coating Solution (Pierce, 17250, verdünnt 1 : 1 mit TE-Puffer, pH 8) auf 1 ng/μl verdünnt. 75 μl/Vertiefung wurden zu weißen Platten mit 96 Vertiefungen von Corning (#3922 oder 9690) gegeben und bei Raumtemperatur für wenigstens 4 h inkubiert, bevor zweimal mit 300 μl/Vertiefung 0,2 × SSC/0,05% Tween-20 (SSC/T-Puffer) gewaschen wurde. Die Platten wurden dann über Nacht bei Raumtemperatur mit 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH, 1% IGEPAL und 10 μg/ml Heringssperma-DNA inkubiert.
(d) Hybridisierung
Siebenundzwanzig (27) μl Zelllysat wurden mit 45 μl Hybridisierungslösung kombiniert (Endkonzentration: 3 M GuSCN, 50 mM EDTA, 100 μg/ml Lachssperma DNA, 5 × Denhardt-Lösung, 0,25 × APE und 5 ng der Digoxigeninmarkierten Detektionssonde). APE ist 1,5 M NH₄-Acetat, 0,15 M NH₄H₂-Phosphat und 5 mm EDTA, eingestellt auf pH 6,0. Mineralöl (50 μl) wurde zur Verhinderung von Verdampfung hinzugegeben. Die Hybridisierungsplatten wurden bei 95°C für 10 Minuten inkubiert, um die DNA zu denaturieren, und dann bei 42°C über Nacht inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung SSC/T-Puffer gewaschen und dann mit 75 μl/Vertiefung Anti-Digoxigenin-HRP-konjugiertem Antikörper (Boehringer Mannheim 1207733, 1 : 5000 in TE) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung mit PBS/0,05% Tween-20 gewaschen, bevor 75 μl/Vertiefung SuperSignal LBA-Substrat (Pierce) hinzugegeben wurden. Die Platten wurden bei Raumtemperatur für 30 Minuten inkubiert, und die Chemilumineszenz wurde in einem Wallac Victor-Lesegerät gemessen.
(e) Ergebnisse
Die folgenden Ergebnisse wurden für HSV-1 erhalten.
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zur Behandlung und Prophylaxe von viralen Herpes-Infektionen sind.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht; R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -NR⁹R¹¹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)R¹⁰Ay, -C(O)R¹⁰Het, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰(O)Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰Het, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰NHC(NCO₂R⁹)NHCO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Ay, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Het, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NHP(O)(OR⁹)₂, -R¹⁰OP(O)(OR⁹)₂ und -R¹⁰OP(O)(OR¹⁰Ay)₂ besteht; R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht; R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht; Ay Aryl ist; Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht; n 0, 1 oder 2 ist; Y N oder CH ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, -OR⁷, -OAy, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, Het, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht; q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -R¹⁰OR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -S(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; worin R⁵ nicht Halogen ist, wenn q 1 ist und R⁵ in der para-Position ist; und worin R³ nicht -NR⁷Ay ist, wenn Y CH ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologische funktionelle Derivate davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸ und Het besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet, -OHet und -OR¹⁰Het besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸ und Het besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Y CH ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Y N ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR⁷, -R¹⁰OR⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷R⁸, -CO₂R⁷ und Ay besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R³ und R⁴ jeweils H sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin q 0 oder 1 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, -OR⁷, -CO₂R⁹, -NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷R⁸, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -S(O)₂NR⁷R⁸, Cyano, Nitro und Azido besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und Cyano besteht.
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin, 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin, 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol, 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol, 4-[3-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol, 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, Ethyl(4-{7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenoxy)acetat, 2-(4-Butoxyphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropyl-methoxy)-phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-[4-(Cyclobutylmethoxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo-[1,5-a]pyridin-7-amin, N-{4-[2-(4-Aminophenyl)-7-(butylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-butylamin, N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclohexylamino)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isopropenylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(4-Anilinophenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(4-Anilinophenyl)-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-N-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-{4-[Bis(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{4-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(2-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin, N-[3-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-2-(3-bromphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-N-cyclopentylamin, 4-[2-(3-Bromphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin, 2-[1,1'-Biphenyl]-3-yl-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 4-[2-[1,1'-Biphenyl]-3-yl-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(4-pyridinyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(3-thienyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(2-thienyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-(3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)acetamid, N-(3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)methansulfonamid, 4-[2-(3-Aminophenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-phenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin-7-amin, 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzonitril, 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamid, 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzoesäure, N-{4-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin, 2-(3-Brom-4-chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(3-Amino-4-chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-[4-(Benzylamino)phenyl]-N-butyl-3-[2-(butylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 4-[7-Chlor-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-5,6-dimethyl-2-pyrimidinamin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-5,6-dimethyl-4-pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 4-[7-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 3-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin, 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopropyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin, 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol, 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol, 4-{7-(Cyclopropylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol, 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Butyl-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]-2-{4-[(4-methoxybenzyl)amino]phenyl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Butyl-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(3-Bromphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(3-Bromphenyl)-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, Methyl-N-[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]glycinat, 5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-(4-{7-(butylamino)-3-[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenyl)pentanamid, N-[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]butan-1,4-diamin, 5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-(4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)pentanamid, 3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N,N''-Di-tert-butoxycarbonyl-N'-(4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)guanidin, N-(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)guanidin, N-(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)methansulfonamid, N-{[(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid, 4-[(4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butyl)amino]-4-oxobutansäure, Diethyl-4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylamidophosphat, 4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butan-1-ol, Dibenzyl-4-{[3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylphosphat, 4-{[3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}butylphosphatdiammoniumsalz, 2-(3-Azidophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-(2-{[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]amino}ethyl)methansulfonamid, N'-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-1,2-ethandiamin, N-Cyclopentyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin, 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(3-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten daraus besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 15, die ferner ein antivirales Mittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht, und R³ und R⁴ H sind, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
mit einem Amin der Formel (X) umfaßt:
Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht H sind, Ay, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹ und Het besteht; und R⁴ H ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
mit einem Amin der Formel (X) umfaßt:
Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -NR⁷R⁸, -OR⁷, Ay, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX):
mit einem Amin der Formel (X):
zur Herstellung einer intermediären Verbindung; und b) Oxidieren der intermediären Verbindung.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII):
worin X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; mit einer Verbindung der Formel (XXIV) umfaßt:
worin M² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa und Mg-Halogenid besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 20, das ferner den Schritt des Umwandelns der Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 21, das ferner den Schritt des Umwandelns der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon zu einer anderen Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XXII-B):
worin: R¹³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Ay besteht; q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -R¹⁰OR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -S(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)R¹⁰Ay, -C(O)R¹⁰Het, -CO₂R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰Het, -R¹⁰NHC(O)R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰NHC(NCO₂R⁹)NHCO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Ay, -R¹⁰NHC(O)NHSO₂Het, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NHP(O)(OR⁹)₂, -R¹⁰OP(O)(OR⁹)₂ und -R¹⁰OP(O)(OR¹⁰Ay)₂ besteht; R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht; R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, verzweigtem Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht; Ay Aryl ist; und Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist; worin dann, wenn q 1 ist und R⁵ in der para-Position ist, R⁵ nicht Halogen ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII-A):
mit einer Verbindung der Formel H-R¹³ umfaßt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von viralen Herpes-Infektionen in einem Tier.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit viralen Herpes-Infektionen in einem Tier verbunden sind.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von viralen Herpes-Infektionen.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten, die mit viralen Herpes-Infektionen in Säugetieren verbunden sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 umfaßt, zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von viralen Herpes-Infektionen in einem Tier.