DE60212949T2

DE60212949T2 - Antivirale pyrazolopyridin verbindungen

Info

Publication number: DE60212949T2
Application number: DE60212949T
Authority: DE
Inventors: Mui GlaxoSmithKline Research Triangle Park CHEUNG; Kristjan GlaxoSmithKline Research Triangle Park GUDMUNDSSON; A. GlaxoSmithKline Brian Research Triangle Park JOHNS
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2001-04-10
Filing date: 2002-03-21
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2022-03-22
Also published as: US20060235043A1; JP2004529926A; EP1377575A1; JP4219171B2; WO2002083672A1; ATE332301T1; ES2266487T3; US20040167335A1; US7141569B2; EP1377575B1; DE60212949D1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, diese Verbindungen umfassende pharmazeutische Formulierungen und die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von viralen Herpes-Infektionen.
Unter den DNA-Viren sind diejenigen der Herpes-Gruppe die Quellen der häufigsten viralen Erkrankungen des Menschen. Die Gruppe schließt die Herpes simplex-Virustypen 1 und 2 (HSV 1 und 2), das Varicella zoster-Virus (VZV), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), humane Herpes-Virus Typ 6 (HHV-6), humane Herpes-Virus Typ 7 (HHV-7) und humane Herpes-Virus Typ 8 (HHV-8) ein. HSV-1 und HSV-2 sind einige der häufigsten Infektionserreger des Menschen. Die meisten dieser Viren können in den Nervenzellen des Wirtes überdauern; nach der Infektion unterliegen die Individuen einem Risiko eines wiederkehrenden klinischen Auftretens der Infektion, was sowohl physisch als auch psychologisch beschwerlich sein kann.
Herpes simplex-Viren (HSV-1 und -2) sind die Verursacher von Herpes labialis und Herpes genitalis. Eine HSV-Infektion ist häufig durch ausgedehnte und hinderliche Läsionen der Haut, des Mundes und/oder der Genitalien gekennzeichnet. Primäre Infektionen können subklinisch sein, obwohl sie schwerwiegender als Infektionen in denjenigen Individuen zu sein neigen, die zuvor mit dem Virus in Kontakt gekommen sind. Eine Augeninfektion durch HSV kann zu Keratitis oder Katarakten führen, wodurch die Sehkraft des Patienten gefährdet wird. Eine Infektion des Neugeborenen, bei immunbeeinträchtigten Patienten oder das Eindringen der Infektion in das zentrale Nervensystem kann sich als tödlich erweisen. Allein in den USA sind 40 Millionen Menschen mit HSV-2 infiziert, eine Anzahl, von der erwartet wird, daß sie bis 2007 auf 60 Millionen zunimmt. Mehr als 80 % der mit HSV-2 infizierten Individuen sind sich unbewußt darüber, daß sie das Virus in sich tragen und verbreiten, und von den diagnostizierten erhielten weniger als 20 % orale Therapien. Das Nettoergebnis besteht darin, daß weniger als 5 % der infizierten Bevölkerung behandelt werden. In gleicher Weise bleiben von den 530 Millionen Menschen weltweit, die das HSV-1-Virus tragen, 81 % der symptomatischen Bevölkerung unbehandelt. Für die HSV-Infektion gibt es keine Heilung, und nach einer Infektion trägt das Individuum das Virus lebenslang in einem ruhenden Zustand. Die Reaktivierung des Virus aus der Latenzphase tritt periodisch auf und kann durch Streß, Umweltfaktoren und/oder Unterdrückung des Wirt-Immunsystems ausgelöst werden. Derzeit ist die Verwendung von Nukleosidanaloga wie Valaciclovir (VALTREX^®) und Aciclovir (ZOVIRAX^®) die Standardbehandlung zur Bewältigung von genitalen Herpesvirusausbrüchen.
Das Varicella zoster-Virus (VZV) (ebenfalls als Herpes zoster-Virus bekannt) ist ein Herpesvirus, das Windpocken und Gürtelrose verursacht. Windpocken sind die primäre Erkrankung, die in einem Wirt ohne Immunität erzeugt wird, und bei kleinen Kindern sind sie gewöhnlich eine milde Erkrankung, die durch einen bläschenartigen Ausschlag und Fieber gekennzeichnet ist. Gürtelrose oder Zoster ist die wiederauftretende Form der Krankheit, die bei Erwachsenen auftritt, die zuvor mit VZV infiziert wurden. Die klinischen Manifestationen von Gürtelrose sind durch Neuralgie und einen bläschenartigen Hautausschlag gekennzeichnet, der eine unilaterale und dermatomale Verteilung hat. Die Ausbreitung der Entzündung kann zu Lähmung oder Krämpfen führen. Koma kann auftreten, falls die Meningen betroffen werden. VZV ist ein ernsthaftes Besorgnis bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe für Transplantationszwecke oder zur Behandlung von bösartiger Neoplasie erhalten, und ist eine ernsthafte Komplikation bei AIDS-Patienten aufgrund ihres beeinträchtigten Immunsystems.
Wie bei anderen Herpesviren führt eine Infektion mit CMV zu einer lebenslangen Verbindung von Virus und Wirt. Eine angeborene Infektion als Folge einer Infektion der Mutter während der Schwangerschaft kann zu klinischen Wirkungen wie Tod und schwerwiegender Krankheit (Mikrozephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, mentale Retardierung), Retinitis, die zu Blindheit oder in weniger schweren Formen zu Wachstumsstörung führt, und Anfälligkeit für Brust- und Ohreninfektionen führen. Eine CMV-Infektion bei Patienten, die immunbeeinträchtigt sind, z.B. als Ergebnis von Malignität, Behandlung mit immunsuppressiven Wirkstoffen im Anschluß an eine Transplantation oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, kann zu Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinalen Störungen und neurologischen Krankheiten führen. Eine CMV-Infektion ist ebenfalls mit kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verbunden, einschließlich Restenose und Atherosklerose.
Die Haupterkrankung, die durch EBV verursacht wird, ist akute oder chronische infektiöse Mononukleose (Drüsenfieber). Beispiele für andere EBV- oder mit EBV verbundene Krankheiten schließen ein: lymphoproliferative Krankheit, die häufig bei Personen mit angeborener oder erworbener zellulärer Immundefizienz auftritt, X-chromosomale lymphoproliferative Krankheit, die insbesondere bei kleinen männlichen Kindern auftritt, EBV-assoziierte B-Zell-Tumoren, Hodgkin-Krankheit, Nasopharyngialkarzinom, Burkitt-Lymphom, Nicht-Hodgkin-Lymphom, Thymome und orale Haarleukoplakie. EBV-Infektionen wurden ebenfalls in Verbindung mit einer Vielzahl von aus Epithelzellen abstammenden Tumoren der oberen und unteren Atemwege, einschließlich Lunge, gefunden. EBV-Infektion wurde ebenfalls mit anderen Krankheiten und Zuständen assoziiert, einschließlich chronischem Müdigkeitssyndrom, multipler Sklerose und Alzheimer-Krankheit.
Es wurde gezeigt, daß HHV-6 ein Verursacher von Dreitagefieber bei Kindern und von Nierenabstoßung und interstitieller Pneumonie bei Nieren- bzw. Knochenmarkstransplantationspatienten ist und mit anderen Krankheiten wie multiple Sklerose verbunden sein kann. Es gibt ebenfalls Hinweise auf eine Unterdrückung der Stammzellzahlen bei Knochenmarkstransplantationspatienten. HHV-7 ist von unbestimmter Krankheitsätiologie.
Das Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein virales Pathogen von weltweiter großer Bedeutung. Das Virus ist ätiologisch mit dem primären Leberzellkarzinom assoziiert, und man nimmt an, daß es 80 % der Leberkrebsfälle weltweit verursacht. Klinische Wirkungen einer Infektion mit HBV reichen von Kopfschmerz, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie bis hin zu Bauchschmerzen. Die Vermehrung des Virus wird gewöhnlich durch die Immunreaktion gesteuert, bei einem Erholungsverlauf, der bei Menschen Wochen oder Monate dauert, aber eine Infektion kann ernsthafter sein, was zu der oben umrissenen andauernden chronischen Lebererkrankung führt.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
worin:
R¹ H ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHCOR⁹ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y N oder CH ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und
worin dann, wenn Y CH ist, R³ nicht -NR⁷Ay ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner ein antivirales Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Die virale Herpesinfektion kann aus Herpes simplex-Virus 1, Herpes simplex-Virus 2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Varicella zoster- Virus, humanem Herpesvirus 6, humanen Herpesvirus 7 oder humanem Herpesvirus 8 sein.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, R³ und R⁴ H sind, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
mit einem Amin der Formel (X) umfaßt:
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXXII):
worin p' 0, 1 oder 2 ist; mit Diphenylphosphorylazid in tert-Butanol zum Erhalt der Verbindung der Formel (I-X):
(b) gegebenenfalls Spalten der Verbindung der Formel (I-X) zum Erhalt der Verbindung der Formel (I-Y):
und
(c) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I-Y) zu einer Verbindung der Formel (I-Z)
worin R^6x aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; unter Verwendung von Bedingungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kreuzkupplung, reduktiver Aminierung, Alkylierung, Acylierung und Sulfonylierung besteht.

Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -NR⁷Ay (worin R⁷ nicht H ist), -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R⁴ H ist; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit dem Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden; worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; mit einem Amin der Formel (X):
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVII):
worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und
b) in der Ausführungsform, worin kein R⁶ -NR⁷R⁸, NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay oder -NHR¹⁰Het ist, Austauschen von R⁶ gleich Halogen der Verbindung der Formel (XVII) gegen einen Amin-Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX):
worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰-NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden; worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; mit einem Amin der Formel (X):
zur Herstellung einer intermediären Verbindung;
b) Oxidieren der intermediären Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVII):
worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und
c) in der Ausführungsform, worin kein R⁶ -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het ist, Austauschen von R⁶ gleich Halogen der Verbindung der Formel (XVII) gegen einen Amin-Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit, worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII):
worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatom enthält, bilden; worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und X¹ Chlor, Brom oder Iod ist, mit einer Verbindung der Formel (XXIV):
worin M² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa und Mg-Halogenid besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVII):
worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und
b) in der Ausführungsform, worin kein R⁶ -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het ist, Austauschen von R⁶ gleich Halogen der Verbindung der Formel (XVII) gegen einen Amin-Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine radiomarkierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einer Ausführungsform ist die radiomarkierte Verbindung tritiiert. In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine biotinylierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereit. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) zur Prophylaxe oder Behandlung einer viralen Herpesinfektion in einem Tier bereit. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) zur Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten bereit, die mit einer viralen Herpesinfektion in einem Tier assoziiert sind.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer viralen Herpesinfektion in einem Tier, bevorzugt Menschen, bereit. Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten bereit, die mit einer viralen Herpesinfektion in einem Tier, bevorzugt Menschen, assoziiert sind.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer viralen Herpesinfektion in einem Tier bereit.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wie hier verwendet, bedeutet "eine Verbindung der Erfindung" oder "eine Verbindung der Formel (I)" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon. In ähnlicher Weise bedeutet der Begriff "eine Verbindung der Formel (Zahl)" unter Bezugnahme auf isolierbare Zwischenstufen, wie zum Beispiel Verbindungen der Formel (IX), (XXXII), (XVI), (XVII), (XX), (XXII), (XXX), (XXXI) und (XXXII), eine Verbindung mit dieser Formel und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Alkyl" (und Alkylen) lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für "Alkyl" wie hier verwendet schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl und tert-Butyl. Beispiele für "Alkylen" wie hier verwendet schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Isobutylen. "Alkyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkyl ein. Die Alkyl-Gruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Azido und Halogen besteht. Perhalogenalkyl, wie zum Beispiel Trifluormethyl, ist eine bevorzugte Alkyl-Gruppe.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl" einen nichtaromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und keinen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkyl" schließt exemplarisch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein. "Cycloalkyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkyl ein. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkenyl" (und Alkenylen) lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Beispiele für "Alkenyl" wie hier verwendet schließen Ethenyl und Propenyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Alkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkenyl ein. Die Alkenyl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkenyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbin dungen. "Cycloalkenyl" schließt exemplarisch Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. "Cycloalkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkenyl ein. Das Cycloalkenyl kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkinyl" (und Alkinylen) lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten. Beispiele für "Alkinyl" wie hier verwendet schließen Ethinyl und Propinyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Alkinyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkinyl ein. Die Alkinyl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff "Aryl" bezeichnet monocyclische carbocyclische Gruppen und kondensierte bicyclische carbocyclische Gruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens einem aromatischen Ring. Beispiele für besondere Aryl-Gruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Aryl" schließt ebenfalls substituiertes Aryl ein. Aryl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Aryl-Gruppen schließen Phenyl und substituiertes Phenyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "heterocyclisch" (oder "Heterocyclus") bezeichnet monocyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppen und kondensierte bicyclische nicht-aromatische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere heterocyclische Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Pyran, Oxetan, Thietan, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dioxalan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dgl. "Heterocyclisch" schließt ebenfalls einen substituierten Heterocyclus ein. Die heterocyclische Gruppe kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße heterocyclische Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Heteroaryl" bezeichnet aromatische monocyclische Gruppen und aromatische kondensierte bicyclische Gruppen, worin wenigstens ein Ring aromatisch ist, mit der angegebenen Anzahl von Gliedern (gesamte Kohlenstoff- und Heteroatome), die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere Heteroaryl-Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol. "Heteroaryl" schließt ebenfalls substituiertes Heteroaryl ein. Die Heteroaryl-Gruppe kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff- oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Heteroaryl-Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Pyrimidin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Glieder" und Varianten davon (z.B. "gliedrig") im Zusammenhang mit heterocyclischen und Heteroaryl-Gruppen bezeichnet die gesamten Atome, Kohlenstoff und Heteroatome N, O und/oder S, die den Ring bilden. So ist ein Beispiel für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring Piperidin, und ein Beispiel für einen 6-gliedrigen Heteroarylring ist Pyridin.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß das (die) anschließend beschriebene(n) Ereignis(se) auftreten kann (können) oder nicht, und schließt sowohl (ein) Ereignis(se) ein, das (die) auftritt (auftreten), als auch Ereignisse, die nicht auftreten.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
worin:
R¹ H ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHCOR⁹ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y N oder CH ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und
worin dann, wenn Y CH ist, R³ nicht -NR⁷Ay ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y CH. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin Y N ist.
Verbindungen der Formel (I) schließen diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R² eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Die Gruppen Ay, Het, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay und -R¹⁰NR⁷Ay sind Beispiele für Gruppen, die eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthalten. In einer Ausführungsform schließen Verbindungen der vorliegenden Erfindung diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R² eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit wie Het, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nHet, -NHHet und -NHR¹⁰Het enthält. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R² keine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. In solchen Ausführungsformen ist R² bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁷, -S(O)_nR⁹, -(S)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht. Noch eine andere Klasse von Verbindungen schließt diejenigen definierten ein, worin R² keine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, aber eine Aryl-Einheit enthalten kann. In solchen Ausführungsformen ist R² bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht.
Bevorzugt ist R² aus der Gruppe, die aus Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt ist R² aus der Gruppe, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NHHet und NHR¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) werden definiert, worin R² aus der Gruppe, die aus -NR⁷R⁸ und Het besteht, oder jeder Untergruppe draus ausgewählt ist. In einer Ausführungsform ist R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus -NR⁷R⁸ besteht.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R² aus der Gruppe, die aus -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl), Het (z.B. Pyrrolidin), -NHHet und -NH-Alkyl-Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt ist R² aus der Gruppe, die aus -NH-Alkyl und -NH-Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe draus ausgewählt.
Spezifische Beispiele für einige bevorzugte R²-Gruppen sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus -NH₂, -NH-Methyl, -NH-Ethyl, -NH-Propyl, -NH-Isopropyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Butyl, -NH-Isobutyl, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclohexyl, -NH(CH₂)₂OCH₃ und Pyrrolidin (z.B. durch N-gebundenes Pyrrolidin) besteht.
Bevorzugt sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -C(O)R⁹ und R¹⁰CO₂R⁹ besteht, oder jeder Untergruppe draus ausgewählt. Besonders bevorzugt sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und R¹⁰-Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Bevorzugt sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und -R¹⁰-Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe draus ausgewählt. Besonders bevorzugt sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und unabhängig aus der Gruppe, die aus H und Alkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Bevorzugt ist R¹⁰ Alkyl oder Cycloalkyl; besonders bevorzugt Alkyl.
In einer anderen Ausführungsform schießen die Verbindungen der Formel (I) diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eines aus R³ und R⁴ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Eine andere Ausführungsform schließt diejenigen Verbindungen der Formel (I) ein, worin weder R³ noch R⁴ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält.
R³ ist bevorzugt aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR⁷, -CO₂R⁷ und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt ist R³ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, OR⁷ und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Am meisten bevorzugt ist R³ H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R³ H.
R⁴ ist bevorzugt aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR⁷, -CO₂R⁷ und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt ist R⁴ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, OR⁷ und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Am meisten bevorzugt ist R⁴ H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R⁴ H.
Bevorzugt ist q 0, 1 oder 2. In einer Ausführungsform ist q 0. In einer bevorzugten Ausführungsform ist q 1. In einer Ausführungsform ist q 2 und die zwei R⁵-Gruppen sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden gegebenenfalls zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl. Der Begriff "zwei benachbarte R⁵-Gruppen" bezeichnet zwei R⁵-Gruppen, die jeweils an benachbarte Kohlenstoffatome am Phenyl-Ring gebunden sind. In der Ausführungsform, in der zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebundenen sind, Cycloalkyl oder Aryl bilden, ist q bevorzugt 2, 3, 4 oder 5; besonders bevorzugt 2.
R⁶ kann in der ortho-, meta- oder para-Stellung sein.
Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R⁵-Gruppe eine Alkyl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit (bevorzugt eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) enthält und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 3, 4 oder 5 ist, wenigstens eine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit (bevorzugt eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) enthält und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁵-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 2, 3, 4 oder ist, keine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁵-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden.
In den Ausführungsformen, in denen zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, Cycloalkyl oder Aryl bilden, kann jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden sein und ist bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl und Alkenyl besteht. Zum Beispiel sind in einer Ausführungsform zwei benachbarte R⁵-Gruppen Alkyl und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl-Gruppe wie:
Aus diesem Beispiel können zusätzliche Ausführungsformen, einschließlich derjenigen, worin zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Aryl-Gruppe bilden, leicht durch die Fach leute festgestellt werden. Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden.
Bevorzugt ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHR¹⁰Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besonders bevorzugt ist die R⁵-Gruppe jeweils gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸, Ay, Het, Cyano und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Am meisten bevorzugt ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷ und Cyano besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Insbesondere werden bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R⁵ H, Halogen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), Alkyl (z.B. Methyl), O-Alkyl (z.B. O-Methyl, O-Isobutyl und
Cyano, -NH-CH₃ und -N(CH₃)₂ ist.
p ist bevorzugt 1 oder 2, besonders bevorzugt 1.
R⁶ kann in der 4-, 5- oder 6-Stellung sein. In einer Ausführungsform ist p 1 und R⁶ ist in der C-5-Stellung. In einer Ausführungsform ist p 1 und R⁶ ist in C-6-Stellung. In einer Ausführungsform ist p 2 und ein R⁶ ist in der C-5-Stellung und ein R⁶ ist in der C-6-Stellung.
Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R⁶-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit (bevorzugt eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) enthält und zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Heteroatome enthält, bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin p 3 ist, wenigstens eine R⁶-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit (bevorzugt eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) enthält und zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden. Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R⁶-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁶-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin p 2 oder 3 ist, keine R⁶-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁶-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden.
In den Ausführungsformen, in denen zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden, kann jede R⁶-Gruppe gleich oder verschieden sein und ist bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl, Alkenyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und -S(O)_nR⁹ besteht. In einer bevorzugten Ausführungsform, wenn zwei R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden, ist es eine 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die wenigstens ein N enthält. Zum Beispiel sind in einer Ausführungsform zwei benachbarte R⁶-Gruppen -NR⁷R⁸ und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe wie:
In einer anderen Ausführungsform ist eine R⁶-Gruppe -NR⁷R⁸ und eine andere ist Alkyl und zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, bilden sie eine heterocyclische Gruppe wie:
In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R⁶-Gruppen als -OR⁷ bzw. -NR⁷R⁸ definiert und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe wie:
In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R⁶-Gruppen als -S(O)_nR⁹ bzw. -NR⁷R⁸ definiert und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe wie:
Aus diesen Beispielen können zusätzliche Ausführungsformen leicht durch die Fachleute sichergestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁶ jeweils gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht. Das heißt bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden.
Bevorzugt ist R⁶ jeweils gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het und Cyano besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt; worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht. Besonders bevorzugt ist R⁶ jeweils gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het und Cyano besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt; worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht. Am meisten bevorzugt ist R⁶ jeweils gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt; worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt, die aus -NR⁷R⁸ und -NHHet besteht; besonders bevorzugt ist wenigstens ein R⁶ -NR⁷R⁸.
Besonders spezifische Beispiele für bevorzugte R⁶-Gruppen schließen ohne Beschränkung -NH₂, -NHAlkyl, -NHR¹⁰OR⁹, -NH-Cycloalkyl und -NH-SO₂-Alkyl ein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁶ aus der Gruppe ausgewählt, die aus -NH₂, -NHCH(CH₃)₂, -NH-Cyclopropyl, -NH-Cyclopentyl, -NH(CH₂)₂-O-CH₃ und -NH-SO₂-CH₃ besteht.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen und Untergruppen der hier oben definierten besonderen und bevorzugten Gruppen einschließt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen ohne Beschränkung ein:
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
N-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-yl]methansulfonamid;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-6-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-6-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-6-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; und
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
4-Brom-N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
4-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
4-Brom-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
4-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
N-Butyl-3-[2-(butylamino)pyridin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-4-amin;
4-{5-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo-[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; und
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen ohne Beschränkung ein:
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-6-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-[4-methoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; und
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethxy)phenyl]pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin;
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Die Fachleute werden einsehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvaten davon verwendet werden können. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömmliche Salze ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammoniumsalze. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Säuresalze schließen Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphthoesäure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Gerbsäure und dgl. ein. Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie nicht selbst pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die als Zwischenstufen im Erhalt der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze nützlich sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Basensalze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein.
Der Begriff "Solvat" wie hier verwendet bezeichnet einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (eine Verbindung der Formel (I)) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Lösungsmittel schließen exemplarisch Wasser, Methanol, Ethanol oder Essigsäure ein.
Der Begriff "physiologisch funktionelles Derivat", wie hier verwendet, bezeichnet jedes pharmazeutisch akzeptable Derivat einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, z.B. einen Ester oder ein Amid einer Verbindung der Formel (I), das/die bei Verabreichung an ein Tier, insbesondere ein Säugetier wie einen Menschen, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einen aktiven Metaboliten davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Siehe zum Beispiel Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles And Practice.
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindungen der Formel (I) sind herkömmlich auf diesem Gebiet. Siehe zum Beispiel Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles And Practice.
Wie den Fachleuten ersichtlich sein wird, können in den nachfolgend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bestimmte Zwischenstufen in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindung sein. Diejenigen Begriffe, wie sie auf jede Zwischenstufe angewendet werden, die in Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) eingesetzt wird, haben die gleichen Bedeutungen wie oben in bezug auf Verbindungen der Formel (I) angegeben. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten solcher Zwischenstufen sind fachbekannt und sind analog zum Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindungen der Formel (I).
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren (z.B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder können eine cis-trans-Isomerie aufweisen). Die individuellen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereomere) und Mischungen davon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die individuellen Isomere der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen als Mischungen mit Isomeren davon, worin ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind. Gleichsam versteht es sich, daß Verbindungen der Formel (I) in anderen tautomeren Formen als denjenigen existieren können, die in der Formel gezeigt werden, und diese sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, zum Beispiel in der Behandlung oder Prophylaxe, einschließlich Suppression des Wiederauftretens von Symptomen, einer viralen Krankheit in einem Tier, z.B. einem Säugetier wie dem Menschen. Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Krankheiten wie zum Beispiel Herpesvirusinfektionen. Herpesvirusinfektionen schließen zum Beispiel Infektionen mit dem Herpes simplex-Virus 1 (HSV-1), Herpes simplex-Virus 2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varicella zoster-Virus (VZV), humanen Herpesvirus 6 (HHV-6), humanen Herpesvirus 7 (HHV-7) und humanen Herpesvirus 8 (HHV-8) ein. Somit sind die Verbindungen der Erfindung ebenfalls nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe der Symptome oder Effekte von Herpesvirusinfektionen.
Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, insbesondere Zuständen oder Krankheiten, die mit latenten Herpesvirusinfektionen in einem Tier, zum Beispiel in einem Säugetier wie dem Menschen, verbunden sind. Mit Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, ist ein Zustand oder eine Krankheit gemeint (einschließlich der Virusinfektion als solche), der/die aus der Gegenwart der Virusinfektion resultiert, wie zum Beispiel das chronische Müdigkeitssyndrom, das mit der EVB-Infektion verbunden ist; und multiple Sklerose, die mit Herpesvirusinfektionen wie EBV und HHV-6 in Verbindung gebracht wurde, die mit HSV-1-Infektion in Verbindung gebracht wurden. Weitere Beispiele solcher Zustände oder Krankheiten werden oben im Abschnitt zum Hintergrund beschrieben.
Zusätzlich zu diesen Zuständen und Krankheiten können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verwendet werden, die mit Herpesvirus-Infektionen verbunden sind, insbesondere Atherosklerose, koronare Herzkrankheit und Restenose und spezifisch Restenose nach Angioplastie (RFA). Restenose ist die Verengung der Blutgefäße, die nach einer Verletzung der Gefäßwand auftreten kann, z.B. nach Verletzung, die durch Ballon-Angioplastie oder andere chirurgische und/oder diagnostische Techniken verursacht wird, und ist durch eine exzessive Proliferation von glatten Muskelzellen in den Wänden des behandelten Blutgefäßes gekennzeichnet. Es wird angenommen, daß bei vielen Patienten, die an RFA leiden, eine virale Infektion, insbesondere mit CMV und/oder HHV-6, des Patienten eine zentrale Rolle in der Proliferation der glatten Muskelzellen im behandelten Koronargefäß spielt. Restenose kann im Anschluß an eine Anzahl chirurgischer und/oder diagnostischer Techniken auftreten, z.B. nach Transplantationschirurgie, Venentransplantation, koronarer By-Pass-Transplantation und am häufigsten nach Angioplastie.
Es gibt Hinweise aus Arbeiten sowohl in vitro als auch in vivo, die anzeigen, daß Restenose ein multifaktorieller Prozeß ist. Mehrere Cytokine und Wachstumsfaktoren, die zusammenarbeiten, stimulieren die Migration und Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (SMC) und die Erzeugung von extrazellulärem Matrixmaterial, die sich unter Verschließung des Blutgefäßes anreichern. Zusätzlich wirken Wachstumssuppressoren zur Hemmung der Proliferation von SMCs und zur Erzeugung von extrazellulärem Matrixmaterial.
Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I) nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten sein, die mit Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus (HPV) und HIV verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen), insbesondere einer viralen Herpes-Infektion, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Prophylaxe" die vollständige Prävention der Infektion, die Prävention des Auftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum, die Prävention des Wiederauftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum oder eine Abnahme der Schwere oder Häufigkeit von Symptomen einer viralen Infektion, eines viralen Zustandes oder einer viralen Krankheit im Individuum.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Behandlung" die teilweise oder vollständige Eliminierung der Symptome oder eine Abnahme der Schwere der Symptome einer viralen Infektion, eines viralen Zustandes oder einer viralen Krankheit im Individuum oder die Eliminierung oder Abnahme der viralen Gegenwart im Individuum.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel (I), die im Individuum, an das sie verabreicht wird, ausreichend ist, um die angegebene Erkrankung, den angegebenen Zustand oder die angegebene Infektion zu behandeln oder ihr/ihm vorzubeugen. Zum Beispiel ist eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung einer Herpesvirusinfektion eine Menge, die zur Behandlung der Herpesvirus-Infektion im Individuum ausreichend ist.
Die vorliegende Erfindung offenbart ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten, die mit viralen Herpes-Infektionen in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) verbunden sind, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler Sklerose in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt. Das genannte Verfahren ist besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler Sklerose, die mit einer latenten Infektion mit einem Herpesvirus verbunden sind.
In einer anderen Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe eines kardiovaskulären Zustands wie Atherosklerose, koronarer Herzkrankheit oder Restenose (insbesondere Restenose im Anschluß an Operation, wie Angioplastie), welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen antiviralen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung offenbart ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen), welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung offenbart ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von humanem Papillomavirus in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen), welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung offenbart ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von HIV in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen), welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, insbesondere einer viralen Herpes-Infektion; die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit einer viralen Herpes-Infektion verbunden sind; und die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus und HIV. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom oder multipler Sklerose bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulärer Krankheit wie Restenose und Atherosklerose bereit.
Die Verbindungen der Formel (I) werden zweckmäßig in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur Verwendung in herkömmlicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln angeboten werden.
Obwohl es möglich ist, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutisch als Rohchemikalie verabreicht werden, ist es üblich, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung anzubieten. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfassen. Der Träger (die Träger) oder der Verdünnungsstoff (die Verdünnungsmittel) muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist.
Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktische Bestandteile.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, z.B. durch Injektion oder durch Depottablette, intradermalen, intrathekalen, intramuskulären, z.B. durch Depot, und intravenösen), rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen und sublingualen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am meisten geeignete Weg z.B. vom Zustand, Alter und der Störung des Empfängers sowie der behandelten viralen Infektion oder Krankheit abhängen kann. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der allgemein auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des Inverbindungbringens der Verbindung(en) der Formel (I) ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Inverbindungbringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt.
Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können als diskrete Einheiten angeboten werden, wie Kapseln, Kachets oder Tabletten (z.B. kaubare Tabletten, insbesondere zur pädiatrischen Verabreichung), die jeweils eine vorher festgelegte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen, in einer geeigneten Maschine, des aktiven Bestandteils in freifließender Form wie als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit anderen herkömmlichen Exzipienten wie Bindemitteln (z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffen (z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermitteln (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde), Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmitteln wie Natriumlaurylsulfat hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen, in einer geeigneten Maschine, einer Mischung der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten gepulverten Verbindung hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitzustellen. Die Tabletten können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren überzogen werden.
Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in orale flüssige Zubereitungen eingefügt werden, wie z.B. wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als trockenes Produkt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Zubereitungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können.
Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z.B. in versiegelten Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z.B. Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden. Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den gewöhnlichen Trägern wie Kakaobutter, Hartfett oder Polyethylenglykol angeboten werden.
Zur topischen oder intranasalen Anwendung geeignete Formulierungen schließen Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole und Öle ein. Geeignete Träger für solche Formulierungen schließen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen daraus ein.
Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, z.B. bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten ein, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis umfassen, wie Saccharose und Gummi arabicum oder Tragantgummi, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Die Verbindungen können ebenfalls als Depotzubereitungen formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen z.B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z.B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z.B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
Zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen können die Formulierungen andere Mittel einschließen, die auf diesem Gebiet in bezug auf den fraglichen Formulierungstyp herkömmlich sind, z.B. können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel einschließen.
Man wird einsehen, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein jedoch werden Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt werden, typischerweise im Bereich von 0,02– 5000 mg pro Tag sein, insbesondere 100–1500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann in einer Einzeldosis oder als verteilte Dosen angeboten werden, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z.B. als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1 und 99 % des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig von 30 bis 95 % für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50 % für flüssige Zubereitungen.
Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, z.B. nicht-nukleotidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, nukleosidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren und/oder anderen antiviralen Mitteln. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der Behandlung von viralen Infektionen bereit. Besondere antivirale Mittel, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können, schließen Aciclovir, Valaciclovir, Famcyclovir, Gancyclovir, Docosanol, Miribavir, Amprenavir, Lamivudin, Zidovudin und Abacavir ein. Bevorzugte antivirale Mittel zur Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Aciclovir und Valaciclovir ein. Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) und ein antivirales Mittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovier und Valaciclovir besteht; die Verwendung einer solchen Kombination in der Behandlung von viralen Infektionen und die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung viraler Infektionen und ein Verfahren zur Behandlung viraler Infektionen, welches das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) und eines antiviralen Mittels umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet wird, können die Verbindungen entweder sequentiell oder simultan auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert umfassen, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder simultan in separaten oder kombinierten pharma zeutischen Formulierungen verabreicht werden. Bei Kombination in der gleichen Formulierung wird man einsehen, daß die zwei Verbindungen stabil und kompatibel miteinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung sein müssen und zur Verabreichung formuliert werden können. Bei getrennter Formulierung können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, in einer solchen Weise, wie sie für solche Verbindungen fachbekannt ist.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das gegen die virale Infektion aktiv ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Angemessene Dosen werden für die Fachleute leicht ersichtlich sein.
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR^9, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ und R⁴ H sind; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, können zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 1 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 1
worin:
R¹ H ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHCOR⁹ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y N ist;
R³ und R⁴ beide H sind;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
worin in den Verbindungen der Formeln (XI), (III), (IV), (VI) und (VII) wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und
worin in den Verbindungen der Formel (VIII), (IX) und (I) wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und
Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Picolins der Formel (XI) mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI);
(e) Acylieren der Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII);
(f) in der Ausführungsform, worin kein R⁶ der Verbindung der Formel (VII) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht (d.h. wenigstens ein R⁶ ist Halogen; hier "R⁶ gleich Halogen"), Austauschen von R⁶ gleich Halogen der Verbindung der Formel (VII) gegen einen Amin-Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII);
(g) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal der Formel (CH₃)₂NCH(ORa)₂ zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX); und
(h) Umsetzen der Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ und R⁴ H sind und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (bevorzugt wenn das Amidin in Salzform ist), und Erwärmen der Reaktion auf 50–150°C durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethylformamid oder dgl. ein. Die Base ist typischerweise ein Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer Ausführungsform ist das Lösungsmittel Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Verbindungen der Formel (IX) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal der Formel (CH₃)₂NCH(ORa)₂ hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typische Dimethylformamiddialkylacetal-Verbindungen zur Verwendung in diesem Verfahren schließen ohne Beschränkung Dimethylformamiddimethylacetal und Dimethylformamiddi-tert-butylacetal ein. Die Reaktion wird durch Vermischen einer Verbindung der Formel (VIII) mit dem Dimethylformamiddialkylacetal, gegebenenfalls unter Erwärmen, durchgeführt. Wie ein Fachmann einsehen wird, umfaßt dies auch die Reaktion einer Verbindung der Formel (VII), wenn wenigstens ein R⁶ in der Verbindung der Formel (VII) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht. Wenn somit die Verbindung der Formel (VII) definiert wird, worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, dann ist die folgende Reaktion der Verbindung der Formel (VII) mit dem Amin unnötig und die Verbindung der Formel (VII) ist tatsächlich eine Verbindung der Formel (VIII) für die Zwecke der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach diesem Verfahren.
In der Ausführungsform, worin Verbindungen der Formel (VII) definiert sind, so daß kein R⁶ -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay oder -NHR¹⁰Het ist (d.h. die Verbindungen der Formel (VII) werden definiert, worin wenigstens ein R⁶ Halogen ist; hier nachfolgend "R⁶ gleich Halogen"), können Verbindungen der Formel (VIII) durch Austauschen des Halogens der Verbindungen der Formel (VII) (d.h. Austausch von R⁶ gleich Halogen) gegen einen Am-Substituenten hergestellt werden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise wird der Austausch durch Vermischen der Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und gegebenenfalls Erwärmen der Reaktion durchgeführt.
Alternativ wird das Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (VII) zu einer Verbindung der Formel (VIII) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Imin in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, einer Base und eines geeigneten Liqanden, gefolgt von Hydrolyse zum Erhalt einer Verbindung der Formel (VIII) durchgeführt. Siehe J. Wolfe et al., Tetrahedron Letters 38: 6367–6370 (1997). Typischerweise ist das Imin Benzophenonimin, die Palladium(0)-Quelle ist Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), die Base ist Natrium-tert-butoxid und der Ligand ist rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid und dgl. ein.
Die Reaktion kann auch über eine Anpassung von Verfahren durchgeführt werden, die in der Literatur gefunden werden (J.P. Wolfe, S.L. Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65, 1144), worin eine Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin, einer Palladium(0)- oder Nickel(0)-Quelle und einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt wird. Geeignete Quellen für Palladium(0) schließen ohne Beschränkung Palladium(II)-acetat und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) ein.
Typische Basen zur Verwendung in der Reaktion schließen zum Beispiel Natrium-tert-butoxid und Cäsiumcarbonat ein. Toluol ist ein Beispiel für ein geeignetes Lösungsmittel.
Das vorliegende Verfahren zur Umwandlung des Substituenten R⁶ gleich Halogen in den Verbindungen der Formel (VII) zum Amin-Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, wird als ein solches beschrieben, das zum Ende der Synthese auftritt, jedoch wird ein Fachmann leicht einsehen, daß die Umwandlung des Halogens zum Amin auch in früheren Stadien im Verfahren erfolgen kann, wobei die gleichen Techniken wie hier beschrieben verwendet werden. Zum Beispiel kann jede der halogenierten Zwischenstufen zu den Aminanaloga vor dem Fortfahren mit dem nächsten Schritt der Synthese umgewandelt werden. Dies würde natürlich die Notwendigkeit zur Durchführung dieser Umwandlung später ausräumen. Die verschiedenen Permutationen der vorhergehenden Synthese, worin die Umwandlung des Halogenatoms zum Amin früher in der Synthese auftritt, werden von der vorliegenden Erfindung erwogen und sind von ihrem Umfang umfaßt. Somit ist die Reihenfolge der vorhergehenden Schritte der Synthese nicht kritisch zum Erhalt der Verbindungen der Formel (I).
Verbindungen der Formel (VII) können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (VI) unter Verwendung eines Acylierungsverfahrens hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise wird die Acylierung durch Behandeln der Verbindungen der Formel (VI) mit einem Acylierungsmittel durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure- oder Lewis-Säure-Katalysators in einem inerten Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen. Typische Acylierungsmittel werden leicht von den Fachleuten bestimmt werden. Ein bevorzugtes Acylierungsmittel ist Essigsäureanhydrid. Lewis-Säure-Katalysatoren sind auch den Fachleuten bekannt. Ein bevorzugter Lewis-Säure-Katalysator zur Verwendung in dieser Reaktion ist Bortrifluoriddiethyletherat. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Toluol.
Verbindungen der Formel (VI) werden zweckmäßig durch Umlagern einer Azirin-Verbindung der Formel (V) hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Die Umlagerung der Azirine der Formel (V) kann durch Erwärmen einer Lösung des Azirins der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 160–200°C erreicht werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 1,2,4-Trichlorbenzol ein. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Umlagerung des Azirins der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (VI) beinhaltet das Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit Eisen(II)-chlorid (FeCl₂) oder Eisen(III)-chlorid (FeCl₃). Siehe WO 01/83479, veröffentlicht am 8. November 2001 (GlaxoSmithKline Inc.). Diese Reaktion erfolgt typi scherweise in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist 1,2-Dimethoxyethan und dgl.
Typischerweise werden die Azirine der Formel (V) aus Oxim-Verbindungen der Formel (IV) durch Behandlung mit Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typische Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel schließen ohne Beschränkung Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid und dgl. ein. Typische Basen schließen ohne Beschränkung Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und dgl. ein. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan, Toluol oder dgl. durchgeführt werden.
Die Oxim-Verbindungen der Formel (IV) werden leicht durch Behandeln von Keton-Verbindungen der Formel (III) mit einer Hydroxylamin-Quelle in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls mit einer Base hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind. Bevorzugt ist das Hydroxylamin Hydroxyaminhydrochlorid und die Base ist eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid. Geeignete Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol ein.
Die Keton-Verbindungen der Formel (III) können durch Behandlung eines Picolins der Formel (XI) mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Bevorzugte Benzoylierungsmittel der Formel (II) schließen ohne Beschränkung Benzoylester ein. Ein Beispiel für ein bevorzugtes Picolin ist ein Chlorpicolin. Ein Beispiel für eine geeignete Base ist Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Ketone wie diejenigen der Formel (III) können leicht unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die einem Fachmann bekannt sind und/oder in der Literatur beschrieben werden (R.P. Cassity, L.T. Taylor; J.F. Wolfe, J. Org. Chem. 1978, 2286).
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen sind im obigen Schema 1 dargestellt.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind, zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 1-A umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 1-A

worin:
R¹ H ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHCOR⁹ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y N ist;
R³ und R⁴ beide H sind;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p' 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
R^6x aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und
Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 1-A definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines 2-Chlor-5-trifluormethylpyridins der Formel (XI-A) mit einem Acetophenon der Formel (XXVII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III-A);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III-A) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV-A);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV-A) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V-A);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (V-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-A);
(e) Acylieren der Verbindung der Formel (VI-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII-A);
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (VII-A) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal der Formel (CH₃)₂NCH(ORa)₂ zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX-A);
(g) Umsetzen der Verbindung der Formel (IX-A) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXX);
(h) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXX) mit Natriumethoxid zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXI);
(i) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXXI) mit einer Säure, gefolgt von Hydrolyse des resultierenden Esters zum Erhalt einer Verbindung der Formel (XXXII);
(j) Umsetzen der Verbindung (XXXII) mit Diphenylphosphorylazid in tert-Butanol zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-X);
(k) gegebenenfalls Spalten der Verbindung der Formel (I-X) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-Y); und
(l) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I-Y) zu einer Verbindung der Formel (I-Z) unter Verwendung von Bedingungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kreuzkupplung, reduktiver Aminierung, Alkylierung, Acylierung und Sulfonylierung besteht.

Die Fachleute werden einsehen, daß die Verbindungen der Formel (XXX), (XXXI) und (XXXII) in diesem und den nachfolgenden Schemata tatsächlich Verbindungen der Formel (I) sind, worin p' 1 oder 2 ist und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -NHR¹⁰Ay besteht. Wenn die Verbindungen der Formel (XXX), (XXXI) und (XXXII) definiert sind, worin p 0 ist und kein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -NHR¹⁰Ay besteht, können die Verbindungen der Formel (XXX), (XXXI) und (XXXII) zu Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung der folgenden Verfahren umgewandelt werden.
Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind, durch eine Curtius-Umlagerung hergestellt werden, die den Fachleuten allgemein bekannt ist.
Die Umlagerung kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (XXXII) mit Diphosphorylazid in tert-Butanol in Gegenwart von Base unter Erwärmen durchgeführt werden. Andere aus Carbonsäure abgeleitete Umlagerungen, die einem Fachmann allgemein bekannt sind (wie die Lossen-, Hofmann- und Schmidt-Reaktionen), können in dieser Hinsicht auch nützlich sein.
Die vorhergehende Reaktion erzeugt besondere Verbindungen der Formel (I) (d.h. Verbindungen (I-X)), worin wenigstens ein R⁶ -NR⁷R⁸ ist, worin R⁷ H ist und R⁸ CO₂R⁹ ist und R⁹ tert-Butyl ist. Die Verbindungen der Formel (I-X) können gegebenenfalls weiter zu anderen Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden (d.h. Verbindungen der Formel (I-Y)), worin wenigstens ein R⁶ -NR⁷R⁸ ist und R⁷ und R⁸ beide H sind, durch säurekatalysierte Hydrolyse des tert-Butylcarbamats in einem geeigneten Lösungsmittel.
Geeignete Säuren schließen Salzsäure und Trifluoressigsäure und dgl. ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dichlormethan und dgl. ein.
Die Verbindungen der vorzugsweise (I-Y) können gegebenenfalls weiter zu anderen Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden (d.h. Verbindungen der Formel (I-Z), worin wenigstens ein R⁶ ^x aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind), -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -NHR¹⁰Ay besteht, durch eine Kreuzkupplungsreaktion (z.B, eine Buchwald-Kupplung), reduktive Aminierung, Alkylierung, Acylierung oder Sulfonylierung, abhängig von der besonderen Verbindung der Formel (I-Z), die erwünscht ist.
Ein Fachmann wird leicht Verbindungen der Formel (I-Y) zu Verbindungen der Formel (I-Z) unter Verwendung dieser allgemeinen Techniken umwandeln können.
Verbindungen der Formel (XXXII), aus denen Verbindungen der Formel (I-X) synthetisiert werden, können leicht durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXXI) mit einer Säure, gefolgt von Hydrolyse des resultierenden Esters hergestellt werden.
Geeignete Säuren schließen ohne Beschränkung p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonsäure und dgl. ein. Ein geeignetes Lösungsmittel wie Aceton kann verwendet werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung von Lithiumhydroxid und dgl. in einem reinen oder gemischten Lösungsmittelsystem durchgeführt werden, das ohne Beschränkung Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methanol und Wasser einschließt.
Verbindungen der Formel (XXXI) werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (XXX) mit einem Alkoxidsalz in einem Alkohol-Lösungsmittel hergestellt.
Geeignete Bedingungen für die vorhergehende Reaktion schließen die Verwendung von Natriumethoxid als Alkoxid und Ethanol als Lösungsmittel der Wahl ein. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf 60°C erwärmt werden.
Verbindungen der Formel (XXX) können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Schema 1 beschrieben wurden, mit der Ausnahme, daß der erste Schritt (d.h. die Herstellung von Verbindungen der Formel (III-A)) die Kondensation von 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin mit dem Acetophenon der Formel (XXVII) unter basischen Bedingungen anstelle der Reaktion des Picolins der Formel (XI) mit dem Benzoylierungsmittel der Formel (II) beinhaltet, wie es in der Synthese der Verbindung der Formel (III) in Schema 1 eingesetzt wird.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, -R¹⁰OR⁷, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), Ay, -R¹⁰OAy, -NR⁷Ay (worin R⁷ nicht H ist), -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹ und Het besteht; R⁴ H ist; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 2 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 2
worin:
R¹ H ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHCOR⁹ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y N ist;
R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, -R¹⁰OR⁷, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), Ay, R¹⁰OAy, -NR⁷Ay (worin R⁷ nicht H ist), -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹ und Het besteht;
R⁴ H ist;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁹, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
worin in den Verbindungen der Formel (XI), (III), (IV), (V), (VI), (XIII), (XV), (XVI) und (XVII) wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
worin in den Verbindungen der Formel (I) wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cerhalogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, -R¹⁰OR⁷, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), Ay, -R¹⁰OAy, -NR⁷Ay (worin R⁷ nicht H ist), -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹ und Het besteht; R⁴ H ist; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht (wobei alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Picolins der Formel (XI) mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI);
(e) Formylieren der Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII);
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV);
(g) Oxidieren der Verbindung der Formel (XV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVI);
(h) Umsetzen der Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVII); und
(i) in der Ausführungsform, worin kein R⁶ in der Verbindung der Formel (XVII) -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay oder -NHR¹⁰Het ist, Ersetzen von R⁶ gleich Halogen der Verbindung der Formel (XVII) gegen einen Amin-Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -NHR¹⁰Ay besteht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.

Es wird für die Fachleute ersichtlich sein, daß Verbindungen der Formel (XVII) in diesem und den folgenden Schemata tatsächlich Verbindungen der Formel (I) sind, wenn p 1 oder 2 ist und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht. Wenn die Verbindungen der Formel (XVII) definiert werden, worin p 0 ist oder kein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, können die Verbindungen der Formel (XVII) oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon zu Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung der folgenden Verfahren umgewandelt werden. Obwohl die chemischen Formeln der Verbindungen der Formel (XVII) und der Verbindungen der Formel (I) als die gleichen dargestellt werden, unterscheidet sich die Definition der Variable R⁶; in bezug auf die Verbindungen der Formel (XVII) muß wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, wohingegen in den Verbindungen der Formel (I) wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt sein muß, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.
Das vorhergehende Verfahren und die nachfolgenden Schemata, die die Umwandlung des Substituenten R⁶ gleich Halogen an den Verbindungen der Formel (XVII) zum Amin-Substituenten (-NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -NHR¹⁰Ay) in den Verbindungen der Formel (I) beinhalten, wird so beschrieben, als ob es am Ende der Synthese erfolgt. Jedoch wird ein Fachmann leicht einsehen, daß die Umwandlung des Halogens zum Amin-Substituenten auch in früheren Stadien im Verfahren erfolgen kann, wobei die gleichen Techniken wie hier beschrieben verwendet werden. Zum Beispiel kann jede der halogenierten Zwischenstufen zu den Amin-Analoga vor dem Fortfahren mit dem nächsten Schritt der Synthese umgewandelt werden. Dies würde natürlich die Notwendigkeit zur Durchführung dieser Umwandlung als letzter Schritt ausräumen. Die verschiedenen Permutationen der vorhergehenden Synthese, worin die Umwandlung des Halogens zum Amin früher in der Synthese erfolgt, werden von der vorliegenden Erfindung erwogen und sind von ihrem Umfang umfaßt. Daher ist die Reihenfolge der vorhergehenden Schritte der Synthese nicht kritisch zum Erhalt der Verbindungen der Formel (I). In den Ausführungsformen, in denen die Umwandlung des Halogen-Substituenten zum Amin früher in der Synthese erfolgt, oder worin wenigstens ein R⁶ in der Verbindung der Formel (XVI) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, sind die Verbindungen der Formel (I) ein direktes Ergebnis der Reaktion der Verbindung der Formel (XVI) und einer Verbindung der Formel (X), und der als letzter angegebene Aminierungsschritt ist nicht erforderlich.
Insbesondere wenn kein R⁶ in der Verbindung der Formel (XVII) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht (d.h. daß wenigstens ein R⁶ ist Halogen; hier "R⁶ gleich Halogen"), können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, -R¹⁰OR⁷, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), Ay, -R¹⁰OAy, -NR⁷Ay (worin R⁷ nicht H ist), -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹ und Het besteht; R⁴ H ist; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, durch Ersetzen von R⁶ gleich Halogen in den Verbindungen der Formel (XVII) gegen einen Amin-Substituenten hergestellt werden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -NHR¹⁰Ay besteht.
Typischerweise wird der Austausch durch Vermischen der Verbindung der Formel (XVII) mit einem Aminnukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und gegebenenfalls Erwärmen der Reaktion durchgeführt.
Alternativ wird das Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (XVII) zu Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVII) mit einem Imin in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, einer Base und eines geeigneten Liganden, gefolgt von Hydrolyse zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) durchgeführt. Siehe J. Wolfe et al., Tetrahedron Letters 38: 6367–6370 (1997). Typischerweise ist das Imin Benzophenonimin, die Palladium(0)-Quelle ist Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), die Base ist Natrium-tert-butoxid und der Ligand ist rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid und dgl. ein.
Die Reaktion kann auch über einer Anpassung von Verfahren durchgeführt werden, die in der Literatur gefunden werden (J.P. Wolfe; S.L. Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65, 1144), worin eine Verbindung der Formel (XVII) mit einem Amin, einer Palladium(0)- oder Nickel(0)-Quelle und einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt wird. Geeignete Quellen für Palladium(0) schließen ohne Beschränkung Palladium(II)-acetat und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) ein. Typische Basen zur Verwendung in der Reaktion schließen zum Beispiel Natrium-tert-butoxid und Cäsiumcarbonat ein. Toluol ist ein Beispiel für ein geeignetes Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel (XVII) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind. Wie den Fachleuten ersichtlich sein wird, resultieren die Verbindungen der Formel (I), wenn Verbindungen der Formel (XVI) definiert werden, worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, direkt aus der vorhergehenden Reaktion.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Die Reaktion kann auf 50–150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. ein. Typische Basen schließen zum Beispiel Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin ein. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Verbindungen der Formel (XVI) können zweckmäßig durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind. Bevorzugte Oxidationsmittel schließen ohne Beschränkung Mangandioxid und dgl, in einem inerten Lösungsmittel ein. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl. ein.
Verbindungen der Formel (XV) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Bevorzugte Metalle (M¹) in den Verbindungen der Formel (XIV) schließen ohne Beschränkung Lithium, Magnesium(II)-halogenide, Cer(III)-halogenide und dgl. ein. Verbindungen der Formel (XIV) können von gewerblichen Quellen erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIII) können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (VI) durch ein Formylierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Typischerweise wird die Formylierung über die Vilsmeier-Haack-Reaktion durchgeführt. Die Vilsmeier-Haack-Reagentien können von gewerblichen Quellen erworben oder in situ hergestellt werden. Bevorzugte Bedingungen schließen ohne Beschränkung das Behandeln von Verbindungen der Formel (VI) mit einer vorgemischten Lösung aus Phosphoroxychlorid in N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls unter Erwärmen der Reaktion auf 50–150°C ein. Die Verbindungen der Formel (VI) werden durch das oben im Zusammenhang mit Schema 1 beschriebene Verfahren hergestellt.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden im obigen Schema 2 dargestellt.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -NR⁷Ay (worin R⁷ nicht H ist), -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist, zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 2-A umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 2-A
worin:
R¹ H ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHCOR⁹ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y N ist;
R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, -R¹⁰OR⁷, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), Ay, -R¹⁶OAy, -NR⁷Ay (worin R⁷ nicht H ist), -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹ und Het besteht;
R⁴ H ist;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁹, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p' 0, 1 oder 2 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
R^6x aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -NHR¹⁰Ay besteht; und
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cerhalogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁸, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -NR⁷Ay (worin R⁷ nicht H ist), -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist (wobei alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 2-A definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines 2-Chlor-5-trifluormethylpyridins der Formel (XI-A) mit einem Acetophenon der Formel (XXVII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III-A);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III-A) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV-A);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV-A) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V-A);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (V-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-A);
(e) Formylieren der Verbindung der Formel (VI-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII-A);
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (XIII-A) mit einer Verbindung der Formel (XIV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV-A);
(g) Oxidieren der Verbindung der Formel (XV-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVI-A);
(h) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI-A) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXX);
(i) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXX) mit Natriumethoxid zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXI);
(j) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXXI) mit einer Säure, gefolgt Hydrolyse des resultierenden Esters zum Erhalt einer Verbindung der Formel (XXXII);
(k) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXXII) mit Diphenylphosphorylazid in tert-Butanol zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-X).
(l) gegebenenfalls Spalten der Verbindung der Formel (I-X) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-Y); und
(m) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I-Y) zu einer Verbindung der Formel (I-Z) unter Verwendung von Bedingungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kreuzkupplung, reduktiver Aminierung, Alkylierung, Acylierung und Sulfonylierung besteht.

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -NR⁷Ay (worin R⁷ nicht H ist), -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist, durch Umwandeln der Verbindungen der Formel (XXX) zu Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung der oben im Zusammenhang mit Verfahren von 1-A beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXX) können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (XVII) gemäß Schema 2 beschrieben wurden, mit der Ausnahme, daß der erste Schritt (d.h. die Herstellung von Verbindungen der Formel (III-A)) die Kondensation von 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin mit einem Acetophenon der Formel (XXVII) unter basischen Bedingungen anstelle der Reaktion des Picolins der Formel (XI) mit den Benzoylierungsmittel der Formel (II) beinhaltet, wie es in der Synthese von Verbindungen der Formel (VI) in Schema 1 eingesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel (XXX) können zu Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung der oben im Zusammenhang mit Schema (1-A) beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, können zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 3 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 3
worin:
R¹ H ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHCOR⁹ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y N ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
worin in den Verbindungen der Formeln (XIII), (XIX), (XX) und (XVII) wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
worin in den Verbindungen der Formel (I) wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cerhalogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen im Zusammenhang mit Schema 3 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Picolins der Formel (XI) mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (v);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI);
(e) Formylieren der Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII);
(f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIX);
(g) Oxidieren der Verbindung der Formel (XIX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XX);
(h) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X), gefolgt von oxidativer Aromatisierung zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVII); und
(i) in der Ausführungsform, worin kein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht (d.h. R⁶ gleich Halogen), Austauschen von R⁶ gleich Halogen der Verbindung der Formel (XVII) gegen einen Amin-Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere wenn kein R⁶ in der Verbindung der Formel (XVII) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht (d.h. das wenigstens eine R⁶ ist Halogen; "R⁶ gleich Halogen"), können die Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, durch Austauschen von R⁶ gleich Halogen in der Verbindung der Formel (XVII) gegen einen Amin-Substituenten hergestellt werden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht. Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (XVII) zu Verbindungen der Formel (I) werden oben im Zusammensetzung mit der Synthese gemäß Schema 2 beschrieben.
Verbindungen der Formel (XVII) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X), gefolgt von oxidativer Aromatisierung hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Die Kondensation wird zweckmäßig durch Behandlung der Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Reaktion kann auf 50–150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. ein. Die Base ist typischerweise Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. Die Reaktion erzeugt eine Dihydropyrimidin-Zwischenstufe.
Bevorzugt kann die Dihydropyrimidin-Zwischenstufe im gleichen Reaktionsgefäß zu einer Verbindung der Formel (I) durch Zugabe eines Oxidationsmittels oxidiert werden. Die Reaktion kann auf 50–150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Bevorzugt ist das Oxidationsmittel Sauerstoff (O₂), Palladium auf Kohlenstoff, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder dgl.
Verbindungen der Formel (XX) können zweckmäßig durch Oxidation von Verbindungen der Formel (XIX) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Bevorzugte Oxidationsmittel zur Oxidation von Verbindungen der Formel (XIX) schließen ohne Beschränkung Mangandioxid und dgl. ein. Die Oxidation wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl. durchgeführt.
Verbindungen der Formel (XIX) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) hergestellt werden.
worin M¹ ein Metall wie zum Beispiel Lithium, Magnesium(II)-halogenide, Cer(III)-halogenide und dgl. ist und alle anderen Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind. Verbindungen der Formel (XVIII) können von gewerblichen Quellen erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (XIII) können unter Verwendung der oben im Zusammenhang mit Schema 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen sind im obigen Schema 3 dargestellt.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 3-A dargestellte Verfahren hergestellt werden. Schema 3-A
worin:
R¹ H ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHCOR⁹ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y N ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p' 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
R^6x aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -NHR¹⁰Ay besteht; und
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cerhalogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; und R² aus der Gruppe ausgewählt ist die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 3-A definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines 2-Chlor-5-trifluormethylpyridins der Formel (XI-A) mit einem Acetophenon der Formel (XXVII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III-A);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III-A) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV-A);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV-A) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zum Herstellung einer Verbindung der Formel (V-A);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (V-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-A);
(e) Formylieren der Verbindung der Formel (VI-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII-A);
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (XIII-A) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIX-A);
(g) Oxidieren der Verbindung der Formel (XIX-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XX-A);
(h) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX-A) mit einer Verbindung der Formel (X), gefolgt von oxidativer Aromatisierung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXX);
(i) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXX) mit Natriumethoxid zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXI);
(j) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXXI) mit einer Säure, gefolgt von Hydrolyse des resultierenden Esters zum Erhalt einer Verbindung der Formel (XXXII);
(k) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXXII) mit Diphenylphosphorylazid in tert-Butanol zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-X);
(l) gegebenenfalls Spalten der Verbindung der Formel (I-X) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-Y); und
(m) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I-Y) zu einer Verbindung der Formel (I-Z) unter Verwendung von Bedingungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, aus Kreuzkupplung, reduktive Aminierung, Alkylierung, Acylierung und Sulfonylierung besteht.

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, durch Umwandeln einer Verbindung der Formel (XXX) zu einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung der oben im Zusammenhang mit dem Verfahren von Schema 1-A beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXX) können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (XVII) gemäß Schema 3 beschrieben wurden, mit der Ausnahme, daß der erste Schritt (d.h. die Herstellung von Verbindungen der Formel (III-A)) die Kondensation von 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin mit dem Acetophenon der Formel (XXVII) unter basischen Bedingungen anstelle der Reaktion des Picolins der Formel (XI) mit dem Benzoylierungsmittel der Formel (II) beinhaltet, wie es in der Synthese von Verbindungen der Formel (VI) wie im Schema 1 beschrieben eingesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel (XXX) können zu Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung der oben im Zusammenhang mit Schema (1-A) beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel (I) können zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 4 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 4
worin
R¹ H ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHCOR⁹ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y N oder CH ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
worin in den Verbindungen der Formeln (VI), (XXII) und (XVII) wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und
worin in den Verbindungen der Formel (I) wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; und
M² -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (wobei alle Formeln und Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert wurden) die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Picolins der Formel (XI) mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Hydroxylaminquelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI);
(e) Halogenieren einer Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXII);
(f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVII); und
(g) in der Ausführungsform, worin kein R⁶ in der Verbindung der Formel (XVII) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht (d.h. R⁶ gleich Halogen), Austauschen von R⁶ gleich Halogen der Verbindung der Formel (XVIII) gegen einen Amin-Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), wenn kein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht (d.h. R⁶ gleich Halogen), durch Austauschen von R⁶ gleich Halogen in den Verbindungen der Formel (XVII) gegen einen Amin-Substituenten hergestellt werden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht. Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (XVII) zu Verbindungen der Formel (I) werden oben im Zusammenhang mit der Beschreibung von Schema 2 beschrieben.
Verbindungen der Formel (XVII) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium(0)- oder Nickel(0)-Katalysators durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf ca. 50–150°C erwärmt werden. Bevorzugt wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Het-Metall-Verbindung der Formel (XXIV) durchgeführt, aber die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der Formel (XXIV) durchgeführt werden. Der Palladium- oder Nickel-Katalysator ist bevorzugt mit 1–10 mol% im Vergleich zur Verbindung der Formel (XXII) vorhanden. Beispiele für geeignete Palladium-Katalysatoren schließen ohne Beschränkung Tetrakis(trihenylphosphin)palladium(0), Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid ein. Geeignete Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidon ein. Wenn die Het-Metall-Verbindung der Formel (XXIV) eine Arylboronsäure oder ein Ester oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion besonders zweckmäßig durch Zugeben einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu oder größer als derjenige der Verbindung der Formel (XXIV) ist. Het-Metall-Verbindungen der Formel (XXIV) können von gewerblichen Quellen erhalten oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren erzeugt werden (A.J. Suzuki, Organomet. Chem. 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Ausgabe Engl., 1986, 25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Verbindungen der Formel (XXII) können aus Verbindungen der Formel (VI) durch ein Halogenierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Typischerweise wird die Halogenierungsreaktion durch Unterwerfen der Verbindungen der Formel (VI) einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Halogenierungsmittel schließen ohne Beschränkung N-Bromsuccinimid, Trialkylammoniumtribromide, Brom, N-Chlorsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Iodmonochlorid und dgl. ein. Geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Kohlenstofftetrachlorid, Toluol, Dichlormethan, Diethylether und dgl. ein.
Die Verbindungen der Formel (VI) können gemäß den oben im Zusammenhang mit Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen sind im obigen Schema 4 dargestellt.
In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I) zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 4-A umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 4-A
worin:
R¹ H ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHCOR⁹ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y N oder CH ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p' 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
R^6x aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; und
M² -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (wobei alle Formeln und Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 4-A definiert wurden) die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines 2-Chlor-5-trifluormethylpyridins der Formel (XI-A) mit einem Acetophenon der Formel (XXVII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III-A);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III-A) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV-A);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV-A) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V-A);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (V-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-A);
(e) Halogenieren einer Verbindung der Formel (VI-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXII-A);
(f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII-A) mit einer Verbindung der Formel (XXIV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXX);
(g) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXX) mit Natriumethoxid zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXI);
(h) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXXI) mit einer Säure, gefolgt von Hydrolyse des resultierenden Esters zum Erhalt einer Verbindung der Formel (XXXII);
(i) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXXII) mit Diphenylphosphorylazid in tert-Butanol zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-X);
(j) Gegebenenfalls Spalten der Verbindung der Formel (I-X) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-Y); und
(k) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I-Y) zu einer Verbindung der Formel (I-Z) unter Verwendung von Bedingungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kreuzkupplung, reduktiver Aminierung, Alkylierung, Acylierung und Sulfonylierung besteht.

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I) durch Umwandeln der Verbindungen der Formel (XXX) zu Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung der oben im Zusammenhang mit dem Verfahren von Schema 1-A beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXX) können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XVII) gemäß Schema 4 beschrieben wurden, mit der Ausnahme, daß der erste Schritt (d.h. die Herstellung von Verbindungen der Formel (III-A)) die Kondensation von 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin mit dem Acetophenon der Formel (XXVII) unter basischen Bedingungen anstelle der Reaktion des Picolins der Formel (XI) mit dem Benzoylierungsmittel der Formel (II) beinhaltet, wie es in der Synthese von Verbindungen der Formel (VI) wie in Schema 1 beschrieben eingesetzt wird. Wie den Fachleuten ersichtlich sein wird, kann eine besondere Verbindung der Formel (I) zu anderen Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung von Techniken umgewandelt werden, die auf diesem Gebiet allgemein bekannt sind. Die vorhergehende Synthese der Schemata 1-A, 2-A, 3-A und 4-A zeigt bestimmte Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I). Ein anderes Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) umfaßt a) das Oxidieren der Verbindung der Formel (I-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B) und dann b) gegebenenfalls das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-B) mit einem Sauerstoff- oder Aminnukleophil der Formel R², worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, durch N gebundenem Het, NHHet, NHR¹⁰Het, OHet und -OR¹⁰Het besteht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, durch N gebundenem Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, OHet und -OR¹⁰Het.
worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, durch N gebundenem Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, OHet und -OR¹⁰Het besteht; p 1, 2 oder 3 ist; n' 1 oder 2 ist und alle anderen Variablen wie oben im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Insbesondere können Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-B) (d.h. Verbindungen der Formel (I), worin R² S(O)_n'R⁹ ist, worin n' 1 oder 2 ist) mit einem Sauerstoff- oder Aminnukleophil der Formel R² hergestellt werden, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, durch N gebundenem Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, OHet und -OR¹⁰Het besteht. Die Reaktion kann unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt und kann auf 50–150°C erwärmt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. oder ein Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran und dgl. Gegebenenfalls kann eine Base zur Erleichterung der Reaktion verwendet werden. Typischerweise kann die Base Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin sein.
Verbindungen der Formel (I-B) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-A) (d.h. Verbindungen der Formel (I), worin R² -S(O)_nR⁹ ist, worin n 0 ist) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.
Typischerweise ist das Oxidationsmittel eine Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder dgl., gegebenenfalls mit einer Base wie Natriumbicarbonat. Eine sorgfältige Überwachung der Stöchiometrie zwischen dem Oxidationsmittel und dem Substrat erlaubt die Steuerung der Produktverteilung zwischen Sulfoxid (n = 1) und Sulfon (n = 2). Geeignete Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung Dichlormethan, Chloroform und dgl. ein.
Verbindungen der Formel (I-A) werden durch oben beschriebene Verfahren, worin R²-SR⁹ ist, aus der Reaktion von Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Verbindungen der Formel (XVI), Verbindungen der Formel (IX) und Verbindungen der Formel (XX) besteht, mit einer Verbindung der Formel (X-A) hergestellt (d.h. die Verbindung der Formel (X), worin R² -SR⁹ ist). Die erforderliche Verbindung der Formel (X-A) kann aus gewerblichen Quellen erhalten oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Ein anderes besonders nützliches Verfahren zur Umwandlung der Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-C) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² Fluor ist) mit einem Amin (einschließlich substituierter Amine, Heterocyclen und Heteroaryle, insbesondere derjenigen, die durch N gebunden sind) und gegebenenfalls das Erwärmen der Mischung auf 50–150°C zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-D) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, Het, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht).
worin alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Dieses Verfahren kann durch Vermischen einer Verbindung der Formel (I-C) in einem Amin unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Überschuß von Amin zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-D) durchgeführt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol wie Methanol oder Ethanol, Isopropanol und dgl. Andere geeignete Lösungsmittel können N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidin und dgl. einschließen.
Als ein weiteres Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-E) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ O-Methyl ist) zu einer Verbindung der Formel (I-F) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ OH ist) unter Verwendung herkömmlicher Demethylierungstechniken umgewandelt werden. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (I-F) gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (I-G) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ OR¹⁰ ist) umgewandelt werden. Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; Me Methyl ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Die Demethylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-E) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure bei einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-F) durchgeführt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein inertes Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluol und dgl. Die Lewis-Säure kann Bortribromid, Trimethylsilyliodid oder dgl. sein.
Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I-F) weiter zu einer Verbindung der Formel (I-G) durch eine Alkylierungsreaktion umgewandelt werden. Die Alkylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-F) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid der Formel R¹⁰-Halogen durchgeführt werden, worin R¹⁰ wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I-G) zu bilden. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base und unter optionalem Erwärmen auf 50–200°C durchgeführt. Die Reaktion kann in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. durchgeführt werden. Typischerweise ist die Base Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid oder dgl. Zusätzlich kann die Alkylierungsreaktion, wie es einem Fachmann ersichtlich sein wird, unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt werden.
Als ein weiteres Beispiel für Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) kann eine Verbindung der Formel (I-H) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Halogen ist) zu einer Verbindung der Formel (I-J) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Het ist) oder einer Verbindung der Formel (I-K) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Ay ist) umgewandelt werden. Zum Beispiel wird die Umwandlung einer Verbindung der Formel (1-H) zu einer Verbindung der Formel (I-J) oder einer Verbindung der Formel (I-K) schematisch nachfolgend gezeigt.
worin q' 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; M⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂ und -Sn(Ra)₂ besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist; und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-H) zu einer Verbindung der Formel (I-J) oder (I-K) wird durch Kuppeln der Verbindung der Formel (I-H) mit einer Verbindung der Formel Het-M⁴ zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-J) oder einer Verbindung der Formel Ay-M⁴ zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-K) durchgeführt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf 50–150°C erwärmt werden. Bevorzugt wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (I-H) mit einer Verbindung der Formel Het-M⁴ oder Ay-M⁴ durchgeführt (abhängig davon, ob eine Verbindung der Formel (I-J) oder eine Verbindung der Formel (I-K) erwünscht ist). Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Überschusses von Het-M⁴ oder Ay-M⁴ durchgeführt werden. Der Palladium(0)-Katalysator ist bevorzugt mit 1–25 mol% im Vergleich zur Verbindung der Formel (I-H) vorhanden. Beispiele für geeignete Palladiumkatalysatoren schließen ohne Beschränkung Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid ein. Geeignete Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein. Wenn die Verbindung der Formel Het- oder Ay-M⁴ eine Boronsäure oder ein solcher Ester oder ein Borinat ist, wird die Reaktion zweckmäßig durch Zugeben einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu oder größer als derjenige der Verbindung der Formel Het-M⁴ oder Ay-M⁴ ist. Verbindungen der Formel Het-M⁴ und Ay-M⁴ können von gewerblichen Quellen erhalten oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren erzeugt werden (A.J. Suzuki, Organomet. Chem. 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Ausgabe Engl. 1986, 25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
In noch einem anderen Beispiel wird eine Verbindung der Formel (I-H) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Halogen ist) zu einer Verbindung der Formel (I-L) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ NH₂ ist) umgewandelt. Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I-L) dann zu einer Verbindung der Formel (I-M) umgewandelt werden (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -NR⁷R⁸ ist). Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel (I-M) sowohl R⁷ als auch R⁸ des Amins, das an das 2-Phenyl gebunden ist, nicht H sind.
Das Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-H) zu einer Verbindung der Formel (I-L) wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-H) mit einem Imin in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, einer Base und eines geeigneten Liganden, gefolgt von Hydrolyse zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-L) durchgeführt. Siehe J. Wolfe et al., Tetrahedron Letters 38: 6367–6370 (1997). Typischerweise ist das Imin Benzophenonimin, die Palladium(0)-Quelle ist Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), die Base ist Natrium-tert-butoxid und der Ligand ist rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid und dgl. ein.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-L) mit einer Verbindung der Formel R⁷-Halogen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Base, optional unter Erwärmen, kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-M) verwendet werden. Typischerweise ist die Base Triethylamin oder Pyridin und das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und dgl. Den Fachleuten allgemein bekannte Umwandlungen zur Verwendung mit Anilinen können verwendet werden, um die Verbindungen der Formel (I-L) zu Verbindungen der Formel (I-M) umzuwandeln.
Zusätzliche Verbindungen der Formel (I-M) können durch reduktive Aminierung von Verbindungen der Formel (I-L) mit Ketonen oder Aldehyden erhalten werden. Siehe A. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 61: 3849–3862 (1996). Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (I-L) mit einem Aldehyd oder einem Keton in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure und eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid und dgl. in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlorethan und dgl. behandelt.
Auf Basis dieser Offenbarung und der hier enthaltenen Beispiele kann ein Fachmann leicht Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zu anderen Verbindungen der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon Umwandeln.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) bereit. Radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel können radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit Tritiumgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zur Herstellung radiomarkierter Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) tritiiert.
Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und die biotinylierten Verbindungen der Formel (I) sind nützlich in Assays zur Identifizierung von Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen wie viralen Herpes-Infektionen. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Testverfahren zur Identifizierung von Verbindungen bereit, die Aktivität zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen haben, wie viralen Herpes-Infektionen, wobei das Verfahren den Schritt der spezifischen Bindung der radiomarkierten Verbindung der Formel (I) oder der biotinylierten Verbindung der Formel (I) an das Zielprotein umfaßt. Insbesondere werden geeignete Testverfahren kompetitive Bindungsassays einschließen. Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und biotinylierten Verbindungen der Formel (I) können in Assays gemäß Verfahren eingesetzt werden, die herkömmlich auf diesem Gebiet sind.
Die folgenden Beispiele sind allein zur Erläuterung gedacht und sind nicht zur Beschränkung des Umfangs der Erfindung in irgendeiner Weise beabsichtigt. Reagenzien sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß Verfahren in der Literatur hergestellt. Beispielnummern bezeichnen diejenigen Verbindungen, die in den obigen Tabellen aufgeführt sind. ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren wurden an Varian Unity Plus-NMR-Spektrophotometern bei 300 oder 400 MHz bzw. 75 oder 100 MHz erhalten. ¹⁹F-NMR-Spektren wurden bei 282 MHz aufgezeichnet. Massenspektren wurden an Micromass Platform- oder ZMD-Massenspektrometern von Micromass Ltd., Altrincham, UK, unter Verwendung von entweder Atmospheric Chemical Ionization (APCI) oder Electrospray Ionization (ESI) erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie wurde zur Verifizierung der Reinheit einiger Zwischenstufen, die nicht isoliert werden konnten oder zu instabil zur vollständigen Charakterisierung waren, und zur Verfolgung des Fortschreitens von Reaktionen verwendet. Wenn nichts anderes angegeben ist, erfolgte dies unter Verwendung von Kieselgel (Merck Silica Gel 60 F254). Wenn nichts anderes angegeben ist, verwendete die Säulenchromatographie zur Reinigung von einigen Verbindungen Merck Silica Gel 60 (230–400 mesh) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck. Alle Verbindungen wurden als ihre freie Basenform charakterisiert, wenn nichts anderes angegeben ist. Gelegentlich wurden die entsprechenden Hydrochloridsalze gebildet, um Feststoffe zu erzeugen, wenn angegeben.
Beispiel 1: 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
a) 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 4-Chlor-2-picolin (5,0 g, 39 mmol) und Ethyl-4-fluorbenzoat (6,6 g, 39 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (80 ml, 10 M in Tetrahydrofuran, 80 mmol) über einen Druckausgleichtrichter über 30 Minuten getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kältebad entfernt und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert und Methanol zur Reaktion gegeben, was zur Bildung eines weißen Niederschlags führte. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, um 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon (9,6 g, 99 %) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,90 (m, 3H), 7,11 (t, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,14 (m, 2H);
¹⁹F-NMR (DMSO-d₆): δ –115,67;
MS m/z 250 (M+1).
b) 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanonoxim
Zu einer Lösung aus 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon (9,6 g, 38 mmol) in Methanol (200 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (13,5 g, 190 mmol) gegeben, gefolgt von der Zugabe einer Natriumhydroxid-Lösung (7,8 g, 190 mmol in 50 ml Wasser). Die resultierende Suspension wurde für 2 Stunden refluxiert und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde auf konzentriert und Wasser zur resultierenden Aufschlämmung gegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde (Magnesiumsulfat), um 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanonoxim (8,45 g, 84 %) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,56 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 4,29 (s, 2H);
¹⁹F-NMR (DMSO-d₆): δ –113,44;
MS m/z 265 (M+1).
c) 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanonoxim (8,0 g, 30 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid (6,3 g, 30 mmol) gegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe auf unter 10°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde dann auf 4°C abgekühlt, und eine Lösung aus Triethylamin (8,4 ml, 60 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) wurde über einen Zeitraum von 0,5 h hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 1,5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde Eisen(II)-chlorid (40 ml) gegeben, und die Reaktion wurde für 15 Stunden auf 75°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem festen Rückstand auf konzentriert. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1:1 Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin als weißen Feststoff (4,2 g, 57 %) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,36 (d, 1H), 7,93 (q, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,30;
MS m/z 247 (M+1).
d) 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
Phosphoroxychlorid (0,6 ml, 6,4 mmol) wurde zu N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (1,0 g, 4,1 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit wäßrigem Ammoniumhydroxid auf pH 7 neutralisiert. Die resultierende Ausfällung wurde mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert, um nach Umkristallisation aus Acetonitril 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (0,95 g, 85 %) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,07 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,78 (q, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,07 (dd, 1H);
MS m/z 275 (M+1).
e) 1-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-butin-1-on
Zu einer Lösung aus 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (0,93 g, 34 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei –78°C wurde Ethinylmagnesiumbromid (16 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran 8,0 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 1 Stunde gerührt. Wasser wurde zur Reaktion gegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem festen Rückstand aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und Mangandioxid (50 ml) wurde hinzugegeben. Diese Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Mangandioxid wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Dichlormethan) gereinigt, um 1-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-butin-1-on (0,63 g, 62 % für zwei Schritte) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,69 (q, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,07 (dd, 1H), 3,00 (s, 1H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –111,69;
MS m/z 250 (M+1).
f) 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Zu einer Lösung aus 1-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-butin-1-on (0,61 g, 2,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid wurde Cyclopentylguanidinhydrochlorid (0,67 g, 4,1 mmol), gefolgt von wasserfrei Kaliumcarbonat (0,57 g, 4,1 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 12 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1:1 Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um nach Umkristallisation aus Acetonitril 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidin (0,6 g, 74 %) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,54 (breites s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,60 (q, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,4 – 2,2 (m, 8H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –112,5;
MS m/z 408 (M+1).
Beispiel 2: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
Zu einer Lösung aus 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,1 g, 0,25 mmol) in Cyclopentylamin (5 ml) wurden rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (46 mg, 0,08 mmol), Cäsiumcarbonat (120 mg, 0,38 mmol) und Palladium(II)-acetat (11 mg, 0,05 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 24 Stunden bei 80°C gerührt, worauf die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie als vollständig bewertet wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Ethylacetat und Wasser wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (1:1 Hexan-Ethylacetat) gereinigt, um N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4- pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (78 mg, 70 %) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,16 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,58 (q, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,24 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 1,5 – 2,2 (m, 16H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,7;
MS m/z 457 (M+1).
Beispiel 3: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
Zu einer Lösung aus 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,1 g, 0,25 mmol) in Toluol (5 ml) wurden Benzophenonimin (0,13 g, 0,75 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,02 g, 0,03 mmol), rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,05 g, 0,09 mmol) und Natrium-tert-butoxid (0,07 g, 0,75 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für 3 Stunden auf 100°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wäßriges Natriumbicarbonat und Ethylacetat wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Filtration und Auf konzentrieren, gefolgt von Reinigung durch Flash-Chromatographie (1:4 Ethylacetat-Hexan zu 1:1 Ethylacetat-Hexan) ergaben 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(diphenylmethylen)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin als Feststoff. Dieser Feststoff wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung bei 0°C wurde 4N Salzsäure (2 ml) getropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dann wurde gesättigtes wäßriges Bicarbonat langsam hinzugegeben, bis die Ethylacetatschicht klar wurde. Die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Filtration und Auf konzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (Ethylacetat) ergab 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (54 mg, 57 %) als gelben Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,22 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,58 (a, 2H), 7,11 (t, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,10 (m, 3H), 1,5 – 2,2 (m, 8H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,4;
MS m/z 389 (M+1).
Beispiel 4: N-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]methansulfonamid
Zu einer Lösung aus 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (60 mg, 0,15 mmol) in wasserfreiem Pyridin (5 ml) wurde Methylsulfonylchlorid (36 mg, 0,3 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit gesättigtem wäßrigem Bicarbonat versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Filtration und Aufkonzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (1:1 Ethylacetat-Hexan) ergab N-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]methansulfonamid (35 mg, 50 %) als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,42 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (q, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 1,5 – 2,2 (m, 8H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –112,64;
MS m/z 467 (M+1).
Beispiel 5: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-amin
a) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)ethanon
Zu einer Lösung aus 4-Fluoracetophenon (13,8 g, 0,100 mol) und 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin (20,0 g, 0,110 mol) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde Natriumhydrid (95%ig, 5,56 g, 0,220 mol) in mehreren Portionen gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt und dann vorsichtig durch Zugabe von Wasser (300 ml) und Diethylether (200 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 6N HCl (2 × 300 ml) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden auf 0°C abgekühlt, und 6N NaOH wurde zur Einstellung der Lösung auf pH12 verwendet. Die Mischung wurde dann mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockene eingeengt, um die Verbindung als tautomere Mischung zu liefern, 20,9 g (73 %).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,87 (s), 8,63 (s), 8,14 (dd, J = 5,1, 8,4Hz), 8,00 – 7,83 (m), 7,51 (d, J = 8,4Hz), 7,22 – 7,12 (m), 6,13 (s), 4,60 (s).
MS (ES): 284 (M+1).
b) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)ethanonoxim
Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)ethanon (80,0 g, 0,282 mol) in Methanol (1 l) bei Raumtemperatur wurde 10%iges wäßriges Natriumhydroxid (436 ml, 1,09 mol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde kräftig gerührt, als festes Hydroxylaminhydrochlorid (98,0 g, 1,40 mol) hinzugegeben wurde. Die Mischung wurde für 2 Stunden refluxiert, mit entfärbender Aktivkohle in der Hitze behandelt und dann in der Hitze durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde zur Hälfte seines ursprünglichen Volumens auf konzentriert und dann unter Rühren für eine Stunde auf 0°C abgekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C über Nacht getrocknet, um die Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu liefern, 73,9 g (88 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,60 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 5, 7, 9,0Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,23 (t, 2H, J = 9,0Hz), 4,40 (s, 2H).
MS (ES): 299 (M+1).
c) 3-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)-2H-azirin
Zu einer Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)ethanonoxim (25,0 g, 0,084 ml) in Methylenchlorid (400 ml) wurde Triethylamin (46,7 ml, 0,335 mol) gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt, und Trifluoressigsäure (14,1 ml, 0,100 mol) wurde hinzugetropft. Die Reaktion wurde für 0,5 Stunden gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel aus dem Filtrat verdampft, wobei ein Öl zurückblieb. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 15 % Ethylacetat in Hexan eluiert, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte, 19,4 g (82 %).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,76 (s, 1H), 7,93 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8,7Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,1Hz), 3,54 (s, 1H).
MS (ES): 281 (M+1).
d) 2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
3-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)-2H-azirin (40,0 g, 0,143 mol) wurde in 1,2,4-Trichlorbenzol (400 ml) gelöst, und die Mischung wurde für 10 Stunden auf 200°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf eine Kieselgelsäule gegossen. Die Säule wurde mit Hexan eluiert, um das 1,2,4-Trichlorbenzol zu entfernen, und dann mit 20 % Diethylether in Hexan, um das Produkt zu eluieren. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, wobei die Titelverbindung zurückblieb, 28,7 g (71 %).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,84 (s, 1H), 7,98 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,3Hz), 7,28 (d, 1H, J = 9,3Hz), 7,20 (t, 2H, J = 8,7Hz), 6,88 (s, 1H).
MS (ES): 281 (M+1).
e) 2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus Phosphoroxychlorid (8,0 ml) in N,N-Dimethylformamid (160 ml) wurde 2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (11,0 g, 39,3 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt und dann mit Eiswasser abgeschreckt. Der feste Niederschlag wurde auf einem Filter aufgefangen, um 2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (11,4 g, 94 %) als weißen Feststoff zu liefern.
R_f 0,45 (4:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,27 (t, 2H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –62,62, –110,62:
MS m/z 307 (M–1).
f) 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
Zu einer kalten (–78°C) Suspension aus 2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (11,4 g, 37,0 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Ethinylmagnesiumbromid (111 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 56 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 14 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit 1N wäßriger Salzsäure auf einen neutralen pH eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren lieferten 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (11,9 g, 96 %) als braunen Feststoff.
R_f 0,18 (4:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,81 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 5,76 (s, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,60 (d, 1H);
MS m/z 335 (M+1).
g) 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (5,00 g, 15,0 mmol) in Chloroform (400 ml) wurde Mangandioxid (130 g, 1,50 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (3,44 g, 69 %) als klares Öl zu ergeben.
R_f 0,39 (4:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,90 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,72 – 7,69 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 3,06 (s, 1H);
MS m/z 333 (M+1).
h) N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
Zu einer Suspension aus N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (2,20 g, 13,5 mmol) in Ethanol (70 ml) wurde Natriumethoxid (4,5 ml, 3 M in Ethanol, 14 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde portionsweise 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (3,44 g, 10,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, gefolgt von Raumtemperatur für 15 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (400 ml) verdünnt. Der feste Niederschlag wurde auf einem Filter aufgefangen, um N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (4,48 g, 98 %) als orangefarbenen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,84 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,15 – 2,06 (m, 2H), 1,84 – 1,52 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –62,70, –112,25;
MS m/z 442 (M+1);
Smp.: 155 – 156°C.
i) N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
In einen trockenen Rundkolben wurde Natriummetall (1,9 g, 83 mmol) gegeben. Ethanol (110 ml) wurde hinzugegeben und mit dem Natrium bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auflösung reagieren gelassen. N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (4,48 g, 10,1 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 60°C für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und im Vakuum auf etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens aufkonzentriert. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren lieferten N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (4,86 g, 92 %) als cremefarbenen Feststoff.
R_f 0,15 (4:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,81 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,43 (q, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,80 – 1,51 (m, 6H), 1,21 (t, 9H);
MS m/z 520 (M+1).
j) Ethyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxylat
Zu einer Lösung aus N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (1,0 g, 1,9 mmol) in Aceton (40 ml) und Wasser (10 ml) wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (915 mg, 4,81 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der pH der Reaktionsmischung wurde auf leicht basisch unter Verwendung einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens auf konzentriert und dann mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde auf einem Filter aufgefangen, um Ethyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxylat (722 mg, 85 %) als orangefarbenen Feststoff zu liefern.
R_f 0,15 (4:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,22 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,08 (br, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,26 (br, 1H), 4,44 (q, 2H), 4,35 (br, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,80 – 1,52 (m, 6H), 1,43 (t, 3H);
MS m/z 446 (M+1).
k) 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäurehydrochlorid
Zu einer Lösung aus Ethyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxylat (385 mg, 0,864 mmol) in Dioxan (9 ml) und Wasser (1 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (109 mg, 2,60 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 5 Stunden bei 95°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum auf konzentriert. Eine Suspension aus dem auf konzentrierten Rückstand in Wasser wurde mit 1N wäßriger Salzsäure angesäuert. Der feste Niederschlag wurde auf einem Filter aufgefangen, um 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäurehydrochlorid (359 mg, 92 %) als orangefarbenen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9,27 (s, 1H), 8,73 (br, 1H), 8,46 (br, 1H), 8,12 (br, 1H), 7,97 (br, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,36 (t, 2H), 6,35 (br, 1H), 4,18 (br, 1H), 1,95 (br, 2H), 1,71 (br, 2H), 1,56 (br, 4H);
MS m/z 418 (M+1).
l) tert-Butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylcarbamat
Zu einer Suspension aus 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäurehydrochlorid (60 mg, 0,13 mmol) in tert-Butanol wurden Triethylamin (39 μl, 0,28 mmol) und Diphenylphosphorylazid (34 μl, 0,16 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2,5 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 5%iger wäßriger Zitronensäure-Lösung, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (39:1 Dichlormethan:Methanol) lieferten tert-Butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylcarbamat (35 mg, 54 %) als hellgrünes Öl.
R_f 0,32 (29:1 Dichlormethan:Methanol;
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,95 (br, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,01 (br, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,90 – 1,52 (m, 6H), 1,53 (s, 9H); MS m/z 489 (M+1).
m) 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-amindihydrochlorid
Zu einer Lösung aus tert-Butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylcarbamat (35 mg, 0,072 mmol) in Dichlormethan wurde Hydrogenchlorid (144 μl, 4N in Dioxan, 0,58 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt, und die ausgefällten Feststoffe wurden auf einem Filter aufgefangen, um 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-amindihydrochlorid (9 mg, 27 %) als bräunlich-gelben Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8,25 (br, 1H), 7,97 – 7,91 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,15 (br, 1H), 4,14 – 3,85 (br, 1H), 1,85 (br, 2H), 1,65 (br, 2H), 1,48 (br, 4H):
MS m/z 389 (M+1).
Beispiel 6: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-amin
Zu einer Suspension aus 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-amindindihydrochlorid (90 mg, 0,20 mmol) in 1,2-Dichlorethan wurden Cyclopentanon (26 μl, 0,29 mmol), Essigsäure (56 μl, 0,98) und Natriumtriacetoxyborhydrid (82 mg, 0,39 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet.
Filtration und Auf konzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat zu 7:3 Hexan:Ethylacetat) lieferte N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-amin (40 mg, 45 %) als grünes Öl.
R_f 0,25 (2:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,25 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,23 (br, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 2,14 – 2,02 (m, 4H), 1,81 – 1,51 (m, 1,51);
MS m/z 457 (M+1).
Zu einer Lösung aus dem Produkt in Ether wurde 1 M HC1 in Ether gegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde unter Erhalt des entsprechenden HCl-Salzes isoliert.
Beispiel 7: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-6-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 6 beschrieben wurde aus 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-amindihydrochlorid (40 mg, 0,087 mmol) und Aceton 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-6-amin (16 mg, 43 %) als blaßgrüner Feststoff erhalten.
R_f 0,21 (2:1 Hexan:EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,25 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,78 – 1,51 (m, 6H), 1,24 (d, 6H);
MS m/z 431 (M+1).
Beispiel 8: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,1 g, 0,25 mmol) und 2-Methoxyethylamin wurden mit rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, Cäsiumcarbonat und Palladium(II)-acetat wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, um nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (1:1 Hexan-Ethylacetat) 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (65 mg, 59 %) als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,2 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,1 (t, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,2 (d, 1H), 5,3 (breites s, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,5 – 1,8 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,46;
MS m/z 447 (M+1).
Beispiel 9: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,1 g, 0,25 mmol) und Isopropylamin wurden mit rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, Cäsiumcarbonat und Palladium(II)-acetat wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, um nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (1:1 Hexan-Ethylacetat) 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (70 mg, 66 %) als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,17 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,58 (q, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,24 (dd, 1H), 6,2 (d, 1H), 5,25 (breites s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,5 – 1,8 (m, 6H), 1,30 (d, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,45;
MS m/z 431 (M+1).
Beispiel 10: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
a) 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 4-Chlor-2-picolin (10 g, 78,4 mmol) und Ethyl-4-methoxybenzoat (14,1 g, 78,4 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (157 ml, 1,0 M in Tetrahydrofuran, 157 mmol) über einen Druckausgleichtrichter über eine halbe Stunde getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und die resultierende Lösung wurde für 15 Stunden auf 45°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Lösung wurde auf konzentriert. Methanol wurde zum Abschrecken der Reaktion hinzugegeben, was zur Bildung eines gelben Niederschlags führte. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, um das Produkt als Mischung der Enol- und Keton-Tautomere zu ergeben.
MS m/z 262 (M+1).
b) 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanonoxim
Zu einer Lösung aus 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon in Methanol (200 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (27,2 g, 392 mmol) gegeben, gefolgt von Zugabe einer Natriumhydroxid-Lösung (15,7 g, 392 mmol in 50 ml Wasser). Die resultierende Suspension wurde für 1 Stunde refluxiert und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde aufkonzentriert, und Wasser wurde zur resultierenden Aufschlämmung gegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanonoxim (11,8 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,47 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,84 (s, 3H);
MS m/z 277 (M+1).
c) 5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanonoxim (11,8 g, 42,6 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (200 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid (6,3 ml, 44,8 mmol) gegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe auf unter 10°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion auf 15°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf 4°C abgekühlt, und eine Lösung aus Triethylamin (12,5 ml, 89,5 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (15 ml) wurde über einen Zeitraum von 0,5 Stunden hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde Eisen(II)-chlorid (0,11 g, 0,85 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde für 15 Stunden auf 75°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff auf konzentriert. Dieser Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um 5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (6,64 g, 60 %) als weiße Nadeln zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,35 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,85 (s, 3H);
MS m/z 259 (M+1).
d) 1-[5-(Chlor)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
Zu einer Lösung aus 5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (3,0 g, 11,6 mmol) in Toluol (100 ml) bei Raumtemperatur wurde Essigsäureanhydrid (1,8 ml, 17,4 mmol) gegeben. Bortrifluoriddiethyletherat (1,8 ml, 13,9 mmol) wurden dann hinzugetropft, und die resultierende Lösung wurde für 4 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Hinzutropfen von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan gereinigt, um 1-[5-(Chlor)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (2,31 g, 66 %) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,44 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,97 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
MS m/z 301 (M+1).
e) 1-[5-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
Zu einer Lösung aus 1-[5-(Chlor)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (1,77 g, 5,88 mmol) in Toluol (60 ml) wurden nacheinander rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (220 mg, 0,35 mmol), Cäsiumcarbonat (2,88 g, 8,83 mmol), Cyclopentylamin (2,9 ml, 29,4 mmol) und Palladium(II)-acetat (53 mg, 0,24 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 3 Tage bei 25°C gerührt, worauf die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie als vollständig bewertet wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Diethylether und Wasser wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde erneut mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (3:2 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um 1-[5-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (1,14 g, 56 %) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,19 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,35 (dd, 1H), 4,15 (breites s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,21 – 2,15 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,79 – 1,54 (m, 6H);
MS m/z 350 (M+1).
f) 1-[5-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
Eine Lösung aus 1-[5-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (1,14 g, 3,26 mmol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (25 ml) wurde für 5 Tage refluxiert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wasser wurde hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, um 1-[5-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (1,05 g, 80 %) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,11 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,22 (dd, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,0 – 2,3 (breit, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,74 – 1,48 (m, 6H);
MS m/z 405 (M+1).
g) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5a]pyridin-5-amin
Zu einer Lösung aus 1-[5-(Cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (1,05 g, 2,60 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid gegeben (1,27 g, 7,79 mmol; hergestellt durch Modifikation eines Verfahrens von R.A.B. Bannard et al., Can. J. Chem. 1958, 36, 1541–1549), gefolgt von Kaliumcarbonat (0,54 g, 3,89 mmol). Die resultierende Lösung wurde 15 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (4:6 Ethylacetat:Hexan) gereinigt, um N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5a]pyridin-5-amin (1,06 g, 87 %) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,15 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,09 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,10 – 2,01 (m, 4H), 1,76 – 1,52 (m, 12H);
MS m/z 469 (M+1).
Beispiel 11: 4-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
a) 5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
Zu N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei 0°C wurde Phosphoroxychlorid (0,54 ml, 7,8 mmol) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und für eine Stunde gerührt. Dazu wurde 5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5a]pyridin (1,0 g, 3,86 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde für 2 Stunden gerührt. Wasser wurde hinzugegeben, gefolgt von Dichlormethan. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Eine weiße kristalline Verbindung, 5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (0,9 g, 81 %), wurde erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,12 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,11 – 7,06 (m, 3H), 3,93 (s, 3H);
MS m/z 287 (M+1).
b) 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
Zu einer kalten (–78°C) Suspension von 5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (0,90 g, 3,14 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Ethinylmagnesiumbromid (7,5 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 3,77 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei –78°C und dann bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren lieferte 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,05 g, 100 %) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,40 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,53 (s, 1H);
MS m/z 313 (M+1).
c) 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
Zu einer Lösung aus 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,05 g, 3,14 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde Mangandioxid (6,82 g, 78,5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Die Suspension wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert, um 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (0,99 g, 100 %) als blaßgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,50 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,98 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (s, 1H);
MS m/z 295 (M+1).
d) 4-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Natriumethylat (0,7 ml (2,09 mmol), 21 % in Ethanol) und Cyclopentylguanidinhydrochlorid (0,47 g, 2,88 mmol) wurden nacheinander zu Ethanol (30 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (0,5 g, 1,61 mmol) wurde hinzugegeben, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser abgeschreckt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Anteile wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren ergab einen Feststoff. Dieser Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um 4-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,45 g, 66 %) als blaßgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,59 (b, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,34 (breites s, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,86 – 1,60 (m, 6H);
MS m/z 420 (M+1).
Beispiel 12: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
Zu einer Lösung aus 4-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (100 mg, 0,24 mmol) in Cyclopentylamin (50 ml) wurden nacheinander rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (71 mg, 0,11 mmol), Cäsiumcarbonat (155 mg, 0,48 mmol) und Palladium(II)-acetat (16 mg, 0,07 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 2 Tage auf 95°C erwärmt, worauf die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie als vollständig bewertet wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat versetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (3:2 Hexan:Ethylacetat) lieferten 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(4- methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (62 mg, 58 %) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,13 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,19 (dd, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 2,08 – 2,02 (m, 2H), 1,71 – 1,48 (m, 6H), 1,23 (d, 6H);
MS m/z 443 (M+1).
Beispiel 13: 4-Brom-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5]pyridin-5-amin (100 mg, 0,22 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit N-Bromsuccinimid (40 mg, 0,22 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 10 Minuten gerührt. Zusätzliches Dichlormethan und 1 N wäßriges Natriumhydroxid wurden hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zur Trockene auf konzentriert, um 100 mg der Titelverbindung als gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,32 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,53 (q, 2H), 7,04 (t, 2H), 6,53 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,1 – 1,4 (m, 16H);
¹⁹F-MNR (CDCl₃): δ –113,97;
MS m/z 536 (M+1).
Beispiel 14: 4-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben synthetisiert.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,30 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,54 (q, 2H), 7,05 (t, 2H), 6,53 (m, 2H), 5,14 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 2,1 – 1,4 (m, 16H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,99;
MS m/z 492 (M+1).
Beispiel 15: 4-Brom-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben synthetisiert.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,32 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,1 – 1,4 (m, 16H);
MS m/z 549 (M+1).
Beispiel 16: 4-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
Die Titelverbindung wurde ein einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben synthetisiert.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,30 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,1 – 1,4 (m, 16H);
MS m/z 504 (M+1).
Beispiel 17: N-Butyl-3-[2-(butylamino)pyridin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-4-amin
Die Titelverbindung wurde ein einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben synthetisiert.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,01 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,78 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,93 (bs, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,94 (M, 6H);
MS m/z 432 (M+1).
Beispiel 18: 4-{5-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol
Behandlung von N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (500 mg, 1,07 mmol) in Dichlormethan mit Bortribromid, gefolgt von wäßriger Aufarbeitung ergab 4-{5-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo(1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (390 mg, 81 %) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,16 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,11 (m, 4H), 1,84 – 1,58 (m, 12H).
MS m/z 455 (M+1).
Beispiel 19: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
Behandlung von 4-{5-(Cyclopentylamino)-3-(2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (100 mg, 0,22 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) mit Isobutylbromid und Kaliumcarbonat ergab N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (83 mg, 74 %) als blaßgelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,14 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,76 (d, 2H), 2,05 (m, 5H), 1,76 – 1,52 (m, 12H), 1,02 (d, 6H);
MS m/z 511 (M+1).
Beispiel 20: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde aus 4-{5-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (100 mg, 0,22 mmol) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (69 mg, 62 %) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,11 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,19 (dd, 1H), 5,18 (bs, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,19 (bs, 1H), 3,83 (m, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,70 – 1,49 (m, 12H), 1,25 (m, 1H), 0,63 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
MS m/z 509 (M+1).
Beispiel 21: Biologische Aktivität
Im folgenden Beispiel bedeutet "MEM" minimales essentielles Medium ("Minimal Essential Media"); "FBS" bedeutet fötales Rinderserum ("Fetal Bovine Serum"); "NP40" und "Igepal" sind Tenside; "MOI" bedeutet Multiplizität der Infektion ("Multiplicity of Infection"); "NaOH" bedeutet Natriumhydroxid; "MgCl₂" bedeutet Magnesiumchlorid; "dATP" bedeutet Desoxyadenosin-5'-triphosphat; "dUTP" bedeutet Desoxyuridin-5'-triphosphat; "dCTP" bedeutet Desoxycytidin-5'-triphosphat; "dGTP" bedeutet Desoxyguanosin-5'-triphosphat; "GuSCN" bedeutet Guanidiniumthiocyanat; "EDTA" bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure; "TE" bedeutet Tris-EDTA; "SCC" bedeutet Natriumchlorid/Natriumcitrat; "APE" bedeutet eine Lösung aus Ammoniumacetat, Ammoniumphosphat und EDTA; "PBS" bedeutet phosphatgepufferte Kochsalzlösung; und "HRP" bedeutet Meerrettichperoxidase.
(a) Gewebekultur und HSV-Infektion
Vero 76-Zellen wurden in MEM mit Earle-Salz, L-Glutamin, 8 % FBS (Hyclone, A-1111-L) und 100 Einheiten/ml Penicillin – 100 μg/ml Streptomycin gehalten. Für die Testbedingungen wurde FBS auf 2 % reduziert. Zellen werden in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 5 × 10⁴ Zellen/Vertiefung nach Inkubation für 45 min bei 37°C in Gegenwart von HSV-1 oder HSV-2 übergeimpft (MOI = 0,001). Testverbindungen werden zu den Vertiefungen gegeben, und die Platten werden bei 37°C für 40–48 Stunden inkubiert. Zelllysate werden wie folgt hergestellt: Das Medium wurde entfernt und gegen 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH mit 1 % Igepal CA 630 oder NP-40 ausgetauscht. Die Platten wurden für bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur in einer angefeuchteten Kammer zur Verhinderung von Verdampfung inkubiert.
(b) Vorbereitung der Detektion von DNA
Für die Detektionssonde wurde ein gelgereinigtes, Digoxigeninmarkiertes 710-bp PCR-Fragment der HSV UL-15-Sequenz verwendet. PCR-Bedingungen schlossen 0,5 μM Primer, 180 μM dTTP, 20 μM dUTP-Digoxigenin (Boehringer Mannheim 1558706), jeweils 200 μM von dATP, dCTP und dGTP, 1X PCR-Puffer II (Perkin Elmer), 2,5 mM MgCl₂, 0,025 Einheiten/μl AmpliTaq Gold Polymerase (Perkin Elmer) und 5 ng gelgereinigte HSV-DNA auf 100 μl ein. Die Verlängerungsbedingungen waren 10 min bei 95°C, gefolgt von 30 Zyklen von 95°C für 1 min, 55°C für 30 s und 72°C für 2 min. Die Amplifikation wurde mit einer 10-minütigen Inkubation bei 72°C vervollständigt. Primer wurden ausgewählt, um eine 728 bp-Sonde zu amplifizieren, die einen Abschnitt des HSV1 UL15 offenen Leserasters umfaßt (Nukleotide 249–977). Einsträngige Transkripte wurden mit Promega M13 Wizard Kits gereinigt. Das Endprodukt wurde 1:1 mit einer Mischung aus 6 M GuSCN, 100 mM EDTA und 200 μg/ml Heringssperma-DNA vermischt und bei 4°C gelagert.
(c) Zubereitung von Capture-Platten
Das Capture-DNA-Plasmid (HSV UL13-Region in pUC) wurde durch Schneiden mit XbaI linearisiert, für 15 min bei 95°C denaturiert und unmittelbar in Reacti-Bind DNA Coating Solution (Pierce, 17250, verdünnt 1:1 mit TE-Puffer, pH 8) auf 1 ng/μl verdünnt. 75 μl/Vertiefung wurden zu weißen Platten mit 96 Vertiefungen von Corning (#3922 oder 9690) gegeben und bei Raumtemperatur für wenigstens 4 h inkubiert, bevor zweimal mit 300 μl/Vertiefung 0,2 × SSC/0,05 % Tween-20 (SSC/T-Puffer) gewaschen wurde. Die Platten wurden dann über Nacht bei Raumtemperatur mit 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH, 1 % IGEPAL und 10 μg/ml Heringssperma-DNA inkubiert.
(d) Hybridisierung
Siebenundzwanzig (27) μl Zelllysat wurden mit 45 μl Hybridisierungslösung kombiniert (Endkonzentration: 3 M GuSCN, 50 mM EDTA, 100 μg/ml Lachssperma-DNA, 5 × Denhardt-Lösung, 0,25 × APE und 5 ng der Digoxigeninmarkierten Detektionssonde). APE ist 1,5 M NH₄-Acetat, 0,15 M NH₄H₂-Phosphat und 5 mM EDTA, eingestellt auf pH 6,0. Mineralöl (50 μl) wurde zur Verhinderung von Verdampfung hinzugegeben. Die Hybridisierungsplatten wurden bei 95°C für 10 Minuten inkubiert, um die DNA zu denaturieren, und dann bei 42°C über Nacht inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung SSC/T-Puffer gewaschen und dann mit 75 μl/Vertiefung Anti-Digoxigenin-HRP-konjugiertem Antikörper (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 in TE) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung mit PBS/0,05 % Tween-20 gewaschen, bevor 75 μl/Vertiefung SuperSignal LBA-Substrat (Pierce) hinzugegeben wurden. Die Platten wurden bei Raumtemperatur für 30 Minuten inkubiert, und die Chemilumineszenz wurde in einem Wallac Victor-Lesegerät gemessen.
(e) Ergebnisse
Die folgenden Ergebnisse wurden für HSV-1 erhalten.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur Behandlung und Prophylaxe von Herpesvirusinfektionen sind.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: R¹ H ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰NHCOR⁹ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht; R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht; R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht; n 0, 1 oder 2 ist; Ay Aryl ist; Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist; Y N oder CH ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; p 1, 2 oder 3 ist; und R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO⁸R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden; worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und worin dann, wenn Y CH ist, R³ nicht -NR⁷Ay ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R² -NR⁷R⁸ ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y CH ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y N ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR⁷, -CO₂R⁷ und -NR⁷R⁸ besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ und R⁴ jeweils H sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin q 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHR¹⁰Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷ und Cyano besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin p 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin p 1 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin p 1 ist und R⁶ in der C-5-Stellung ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin p 1 ist und R⁶ in der C-6-Stellung ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay und Cyano besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -NHR¹⁰Ay besteht.
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Mitgliedern besteht: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; N-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-yl]methansulfonamid; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-6-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-6-amin; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-6-amin; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; 4-Brom-N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; 4-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; 4-Brom-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; 4-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; N-Butyl-3-[2-(butylamino)pyridin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-4-amin; 4-{5-(Cyclopentylamino)-3-(2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo-[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol; N-Cyclopentyl-3-(2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-5-amin; und N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo-(1,5-a]pyridin-5-amin; und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 19, die ferner ein Antivirusmittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; mit einem Amin der Formel (X) umfaßt:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: (a) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXXII):
worin p' 0, 1 oder 2 ist; mit Diphenylphosphorylazid in tert-Butanol zum Erhalt der Verbindung der Formel (2-X):
(b) gegebenenfalls Spalten der Verbindung der Formel (I-X) zum Erhalt der Verbindung der Formel (I-Y):
und (c) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I-Y) zu einer Verbindung der Formel (I-Z):
worin R^6x aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; unter Verwendung von Bedingungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kreuzkupplung, reduktiver Aminierung, Alkylierung, Acylierung und Sulfonylierung besteht.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -NR⁷Ay (worin R⁷ nicht H ist), -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R⁴ H ist; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden; worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; mit einem Amin der Formel (X):
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVII):
worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und b) in der Ausführungsform, worin kein R⁶ -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay oder -NHR¹⁰Het ist, Austauschen von R⁶ = Halogen der Verbindung der Formel (XVII) gegen einen Amin-Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX):
worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden; worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; mit einem Amin der Formel (X):
zur Herstellung einer intermediären Verbindung; b) Oxidieren der intermediären Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVII):
worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und c) in der Ausführungsform, worin kein R⁶ -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay oder -NHR¹⁰Het ist, Austauschen von R⁶ = Halogen der Verbindung der Formel (XVII) gegen einen Amin-Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰-Het besteht, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII):
worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)Ay, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden; worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; mit einer Verbindung der Formel (XXIV):
worin M² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa und Mg-Halogenid besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVII):
worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und b) in der Ausführungsform, worin kein R⁶ -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay oder -NHR¹⁰Het ist, Ersetzen von R⁶ = Halogen der Verbindung der Formel (XVII) gegen einen Amin-Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 25, das ferner den Schritt der Umwandlung der Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 26, das ferner den Schritt der Umwandlung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon zu einer anderen Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier verbunden sind.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit einer Herpesvirusinfektion verbunden sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 umfaßt, zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.