DE60314623T2

DE60314623T2 - Substituierte pyrazolopyrimidine

Info

Publication number: DE60314623T2
Application number: DE60314623T
Authority: DE
Inventors: Kristjan S. Research Triangle Park Gudmundsson; Brian A. Research Triangle Park Johns
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2002-05-10
Filing date: 2003-04-30
Publication date: 2008-02-28
Anticipated expiration: 2023-05-01
Also published as: ATE365740T1; US20050203106A1; ES2287476T3; AU2003228770A8; US7304068B2; WO2003095455A3; AU2003228770A1; EP1504004A2; EP1504004B1; WO2003095455A2; JP2005529919A; DE60314623D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, pharmazeutische Formulierungen, die diese Verbindungen umfassen und die Verwendung dieser Verbindungen bei der Therapie. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen für die Prophylaxe und die Behandlung von Herpesvirusinfektionen.
Von den DNA-Viren sind diejenigen der Herpesgruppe die Quellen für die häufigsten viralen Erkrankungen beim Menschen. Die Gruppe beinhaltet Herpes-Simplexvirustypen 1 und 2 (HSV), Varicella-Zoster-Virus (VZV), Cytomegalie-Virus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), menschliches Herpesvirus Typ 6 (HHV-6), menschliches Herpesvirus Typ 7 (HHV-7) und menschliches Herpesvirus Typ 8 (HHV-8). HSV-1 und HSV-2 sind einige der häufigsten infektiösen Erreger beim Menschen. Die meisten dieser Viren sind in der Lage, in den Nervenzellen des Wirtes zu persistieren; einmal infiziert, unterliegen die Individuen dem Risiko wiederkehrender klinischer Manifestationen der Infektion, die sowohl physisch wie auch psychologisch bedrückend sein können.
Die Herpessimplexviren (HSV-1 und -2) sind die verursachenden Erreger von Herpes labialis und genitalem Herpes. HSV-Infektion ist oft durch ausgedehnte und schwächende Läsionen der Haut, des Mundes und/oder der Genitalien charakterisiert. Primäre Infektionen können subklinisch verlaufen, obwohl sie dazu tendieren, schwerer zu sein als Infektionen bei Individuen, die gegenüber dem Virus zuvor ausgesetzt waren. Okuläre Infektion durch HSV kann zu Keratitis oder Cataracten führen, wodurch die Sehfähigkeit des Wirtes gefährdet wird. Die Infektion beim Neugeborenen, bei immunkompromittierten Patienten oder Penetration der Infektion in das zentrale Nervensystem kann sich als fatal herausstellen. Allein in der USA sind 40 Millionen Individuen mit HSV-2 infiziert, eine Zahl, von der erwartet wird, dass sie sich auf 60 Millionen bis 2007 steigert. Über 80 % der Individuen, die mit HSV-2 infiziert sind, sind sich nicht bewusst, dass sie das Virus tragen und verbreiten, und von denjenigen, die diagnostiziert sind, erhielten weniger als 20 % orale Therapien. Das Gesamtergebnis ist so, dass weniger als 5 % der infizierten Population behandelt wird. Ähnlich verbleiben von den 530 Millionen Individuen weltweit, die das HSV-1-Virus tragen, 81 % der symptomatischen Population unbehandelt. Für die HSV-Infektion existiert kein Heilmittel und einmal infiziert, tragen die Individuen das Virus ein Leben lang in einem ruhenden Zustand. Die Reaktivierung des Virus aus der Latenz tritt periodisch auf und kann durch Stress, Umgebungsfaktoren und/oder Suppression des Immunsystems des Wirts getriggert werden. Z.Zt. ist die Verwendung von Nukleosidanaloga, wie Valaciclovir (VALTREX^®) und Aciclovir (ZOVIRAX^®), der Behandlungsstandard für die Bewältigung von Ausbrüchen von Genitalherpesvirus.
Varicella-Zoster-Virus (VZV) (auch bekannt als Herpes-Zoster-Virus) ist ein Herpesvirus, das Windpocken und Gürtelrose hervorruft. Windpocken ist die primäre Erkrankung, die bei einem Wirt ohne Immunität hervorgerufen wird, und ist bei jungen Kindern normalerweise eine milde Erkrankung, die durch einen vesikulären Ausschlag und Fieber charakterisiert ist. Gürtelrose oder Zoster ist die wiederkehrende Form der Erkrankung, die bei Erwachsenen auftritt, die zuvor mit VZV infiziert wurden. Die klinischen Manifestationen von Gürtelrose werden durch Neuralgien und einen vesikulären Hautausschlag charakterisiert, der unilateral und dermatomal in der Verteilung ist. Die Ausbreitung der Entzündung kann zu Paralyse oder Krämpfen führen. Wenn die Meningen betroffen werden, kann Koma auftreten. VZV ist eine ernste Angelegenheit bei Patienten, die immunsuppressive Medikamente für den Zweck von Transplantation oder für die Behandlung von malignen Neoplasien erhalten, und ist bei AIDS-Patienten aufgrund ihres beeinträchtigten Immunsystems eine schwere Komplikation.
Ebenso wie andere Herpesviren führt die Infektion mit CMV zu einer lebenslangen Verbindung von Virus und Wirt. Die kongenitale Infektion nach der Infektion der Mutter während der Schwangerschaft kann zu klinischen Effekten wie Tod oder schwerer Erkrankungen (Mikrocephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, mentaler Retardierung), Retinits, die zur Blindheit führt oder, bei weniger schweren Formen, Gedeihstörungen und Empfänglichkeit für Brust- und Ohrinfektionen führen. CMV-Infektion bei Patienten, die z.B. als ein Ergebnis von Krebs, Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten nach Transplantation oder Infektion mit menschlichen Immundefizienzvirus immunkompromitiert sind, kann zu Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinalen Störungen und neurologischen Erkrankungen führen. CMV ist auch mit kardiovaskulären Erkrankungen und Zuständen, einschließlich Restenose und Atherosklerose, vergesellschaftet.
Die Haupterkrankung, die durch EBV hervorgerufen wird, ist die akute oder chronische infektiöse Mononukleose (Drüsenfieber). Beispiele für andere EBV oder EBV-assoziierte Erkrankungen beinhalten lymphoproliferative Erkrankung, die häufig bei Personen mit kongenitaler oder erworbener zellu lärer Immundefizienz auftritt, X-gekoppelte lymphoproliferative Erkrankungen, die vornehmlich bei Jungen auftritt, EBV-assoziierte B-Zelltumoren, Morbus Hodgkin, nasopharyngeales Karzinom, Kurkitt-Lymphom, non-Hodgkin-Lymphom, Thymome und orale Haarzellenleukämie. EBV-Infektionen wurden auch im Zusammenhang mit einer Vielzahl von Epithelialzellen stammenden Tumoren der oberen und unteren respiratorischen Trakte, einschließlich der Lunge gefunden. EBV-Infektion wurde auch mit anderen Erkrankungen und Zuständen, einschließlich chronischem Müdigkeitssyndrom, multipler Sklerose und Morbus Alzheimer im Zusammenhang gebracht.
Von HHV-6 wurde gezeigt, dass es ein auslösender Erreger von Exanthema subitum bei Kindern und von Nierenabstoßung und interstitieller Pneumonie bei Nieren- bzw. Knochenmarks-Transplantatpatienten ist und mit anderen Erkrankungen, wie multiple Sklerose, im Zusammenhang stehen kann. Es gibt auch Hinweise auf die Repression von Stammzellzahlen bei Knochenmarks-Transplantatpatienten. HHV-7 ist von unbestimmter Erkrankungsaetiologie.
Hepatits B-Virus (HBV) ist ein virales Pathogen von weltweiter bedeutender Wichtigkeit. Das Virus ist aetiologisch mit primären hepatozellulären Karzinom assoziiert und man denkt, dass es 80 % des Leberkrebses der Welt hervorruft. Klinische Wirkungen der Infektion mit HBV reichen von Kopfschmerzen, Fieber, Krankheitsgefühl, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie bis hin zu abdominellen Schmerzen. Die Replikation des Virus wird normalerweise durch die Immunantwort kontrolliert, mit einem Erholungsverlauf, der Wochen oder Monate bei Menschen dauert, aber die Infektion kann schwerer sein, was zu persistierender chronischer Lebererkrankung, die oben umrissen wurde, führt.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung mit der Formel (I) bereitgestellt:
worin:
p 1, 2 oder 3 ist;
jeder R¹ ist derselbe oder unterschiedlich und ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het,
-C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido;
jeder R⁷ und R⁸ ist derselbe oder unterschiedlich und sie sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl,
-C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹;
jeder R⁹ und R¹¹ ist derselbe oder unterschiedlich und sie sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–0 ist und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰;
jeder R¹⁰ ist derselbe oder unterschiedlich und ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl;
Ay ist Aryl;
Het ist eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe;
n ist 0, 1 oder 2;
Y ist N oder CH;
R² ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ay, Het, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay;
R³ und R⁴ sind dieselben oder unterschiedlich und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay;
Ring A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylgruppe;
q ist 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; und
jeder R⁵ ist derselbe oder unterschiedlich und ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰ Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.
Bei einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) umfasst. Bei einer Ausführungsart umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung weiter einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein Verdünnungsmittel. Bei einer Ausführungsart umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung weiter einen antiviralen Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Bei einem dritten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren für die Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion bei einem Tier bereitgestellt. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivates davon, an ein Tier. Die Herpesvirusinfektion kann irgendeine von Herpes-Simplexvirus 2, Cytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Varicella-Zoster-Virus, menschlichem Herpesvirus 6, menschlichen Herpesvirus 7 und menschliche Herpesvirus 8 sein.
Bei einem vierten Aspekt wird ein Verfahren für die Prophylaxe oder Behandlung eines Zustandes oder einer Erkrankung, die mit einer Herpesvirusinfektion im Zusammenhang steht, bei einem Tier bereitgestellt. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder eine physiologisch funktionellen Derivates davon an ein Tier.
Bei einem anderen Aspekt wird ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), umfassend das Umsetzen der Verbindung der Formel (VII-A):
worin X Chlor, Brom oder Jod ist;
mit einer Verbindung der Formel (VIII):
worin M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa, Mg-Halogenid, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl und Halogenid Halogen ist, bereitgestellt.
Bei einem anderes Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine radiomarkierte Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivates davon bereit. Bei einer Ausführungsart stellt die vorliegende Erfindung eine tritiierte Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivates davon bereit. Bei einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine biotinylierte Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivates davon bereit.
Bei einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) für die Verwendung bei einer Therapie bereit.
Bei wieder einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) für die Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion bereit.
Bei wieder einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) für die Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung eines Zustandes oder einer Erkrankung, die mit einer Herpesvirusinfektion bei einem Tier im Zusammenhang steht, bereit.
Bei wieder einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 für die Herstellung eines Medika mentes für die Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion bei einem Lebewesen, insbesondere Menschen, bereit.
Bei wieder einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen, die mit einer Herpesvirusinfektion bei Lebewesen, vorzugsweise Menschen, im Zusammenhang stehen, bereit.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie hier verwendet bedeutet "eine Verbindung der Erfindung" oder "eine Verbindung der Formel (I)" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon. Ähnlich bedeutet, mit Bezug auf isolierbare Zwischenprodukte, wie z.B. Verbindungen der Formel (VII), (VI), (V) und (IV), die Redewendung "eine Verbindung der Formel (Zahl)" eine Verbindung, die diese Formel aufweist, und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Wie hier verwendet, beziehen sich die Begriffe "Alkyl" (und "Alkylen") auf grade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für "Alkyl", wie hier verwendet, beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl und tert-Butyl. Beispiele für "Alkylen", wie hier verwendet, beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Isobutylen. "Alkyl" beinhaltet auch substituiertes Alkyl. Die Alkylgruppen können wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Mercapto, Nitro, Cyano und Halogen bestehen. Perhalogenalkyl, wie Trifluormethyl, ist eine spezielle Alkylgruppe.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Cycloalkyl" auf einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und keinen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkyl" beinhaltet beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. "Cycloalkyl" beinhaltet auch substituiertes Cycloalkyl. Das Cycloalkyl kann wahlweise an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkenyl" auf grade oder verzweigte Kohlenstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und mindestens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Beispiele für "Alkenyl", wie hier verwendet, beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf Ethenyl und Propenyl. "Alkenyl" beinhaltet auch substituiertes Alkenyl. Die Alkenylgruppen können wahlweise an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Cycloalkenyl" auf einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (außer anders angegeben), und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkenyl" beinhaltet beispielsweise Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. "Cycloalkenyl" beinhaltet auch substituiertes Cycloalkenyl. Das Cycloalkenyl kann wahlweise an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkinyl" auf grade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und mindestens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten. Beispiele für "Alkinyl", wie hier verwendet, beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf Ethinyl und Propinyl. "Alkinyl" beinhaltet auch substituiertes Alkinyl. Die Alkinylgruppen können wahlweise an einen verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Der Begriff "Halo" oder "Halogen" bezieht sich auf die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf monocyclische carbocyclische Gruppen und fusionierte bicyclische carbocyclische Gruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und mindestens einem aromatischen Ring. Beispiele für spezielle Arylgruppen beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf Phenyl und Naphthyl. "Aryl" beihaltet auch substituiertes Aryl. Arylgruppen können wahlweise an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Spezielle Arylgruppen gemäß der Erfindung beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf Phenyl und substituiertes Phenyl.
Der Begriff "heterocyclisch" (oder "Heterocyclus") bezieht sich auf monocyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppen und fusionierte bicyclische nicht-aromatische Gruppen, die die spezifische Anzahl von Mitgliedern aufweisen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt werden. Beispiele für spezielle heterocyclische Gruppen beihalten, sind aber nicht begrenzt auf Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Pyran, Oxetan, Thietan, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dioxalan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dgl. "Heterocyclisch" beinhaltet auch substituiertes heterocyclisch. Die heterocyclischen Gruppen können wahlweise an einen verfügbaren Kohlenstoff oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Spezielle heterocyclische Gruppen gemäß der Erfindung beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische monocyclische Gruppen und aromatische fusionierte bicyclische Gruppen (mit mindestens einem aromatischen Ring), die die angegebene Anzahl von Mitgliedern aufweisen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt werden. Beispiele für spezielle Heteroarylgruppen beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol. "Heteroaryl" beinhaltet auch substituiertes Heteroaryl. Die Heteroarylgruppen können wahlweise an einem verfügbaren Kohlenstoff oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Spezielle Heteroarylgruppen gemäß der Erfindung beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Pyrimidin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Mitglieder" (und Varianten davon, z.B. "gliedrig") in dem Zusammenhang mit heterocyclischen und Heteroarylgruppen bezieht sich auf die Gesamtatome, Kohlenstoffatome und Heteroatome N, O und/oder S, die den Ring bilden. So ist ein Beispiel für einen 6-gliedrigen heterocycli schen Ring Piperidin und ein Beispiel für einen 6-gliedrigen Heteroarylring ist Pyridin.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "wahlweise", dass das im folgenden beschriebene Ereignis/die Ereignisse auftreten können oder nicht auftreten können, und beinhaltet sowohl das Ereignis, das auftritt, bzw. die Ereignisse, die auftreten, wie auch Ereignisse, die nicht auftreten.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
worin:
p 1, 2 oder 3 ist;
jeder R¹ ist derselbe oder unterschiedlich und ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het,
-C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹ -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido;
jeder R⁷ und R⁸ ist derselbe oder unterschiedlich und sie sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl,
-C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹;
jeder R⁹ und R¹¹ ist derselbe oder unterschiedlich und sie sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰;
jeder R¹⁰ ist derselbe oder unterschiedlich und ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl;
Ay ist Aryl;
Het ist eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe;
n ist 0, 1 oder 2;
Y ist N oder CH;
R² ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ay, Het, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay;
R³ und R⁴ sind dieselben oder unterschiedlich und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay;
Ring A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylgruppe;
q ist 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; und
jeder R⁵ ist derselbe oder unterschiedlich und ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido;
und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Bei einer Ausführungsart ist p 1 oder 2. Bei einer speziellen Ausführungsart ist p 1.
R¹ kann an den C-5-, C-6- und/oder C-7-Positionen vorliegen.
Verbindung der Formel (I) beihalten diejenigen definierten Verbindungen, in denen mindestens ein R¹ einen Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil enthält. Ay, Het, -C(O)Ay, -C(O)Het, -C(O)NR⁷Ay, -C(NH)NR⁷Ay, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, – R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay und -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het sind Beispiele für Gruppen, die einen Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil enthalten. In einer Ausführungsart beinhalten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung diejenigen definierten Verbindungen, worin mindestens ein R¹ einen heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil enthält, wie Het, -C(O)Het, -OHet, -OR¹⁰Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nHet, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰OC(O)Het und -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het. Eine andere Verbindungsklasse der Formel (I) beinhaltet diejenigen definierten Verbindungen, worin R¹ nicht einen Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil enthält. Bei dieser Ausführungsart ist R¹ typischerweise Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -C(O)_nR⁹, -C(O)NR⁷R⁹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -OR⁷, -NR⁷R⁸, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰O(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰O(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰S(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido. Bei einer Verbindungsklasse der Formel (I) enthält R¹ nicht einen heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil, aber kann einen Arylbestandteil enthalten. Bei dieser Ausführungsart wird R¹ typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -s(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido.
Bei einer Ausführungsart liegt R¹ an der C-7-Position.
Bei einer Ausführungsart ist jeder R¹ derselbe oder unterschiedlich und wird unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, Cyano, Nitro und Azido oder irgendeiner Untergruppe davon. Genauer ist jeder R¹ derselbe oder unterschiedlich und wird unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy und Cyano oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Bei einer Ausführungsart ist jeder R¹ derselbe oder unterschiedlich und wird unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Ay, Het und -NR⁷R⁸ oder irgendeiner Untergruppe davon besteht.
Genauer kann in einer Ausführungsart jeder R¹ derselbe oder unterschiedlich sein und wird unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Cl, Ay, -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl), Het, -N-Alkyl-O-alkyl und NHAy oder irgendeiner Untergruppe besteht. Spezifische Beispiele für spezielle R¹-Gruppen werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus Cl, Phenyl, -NH₂, -NH-Methyl, -N(CH₃)₂, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Isopropyl, -NH-Phenyl, -N(CH₂)₂OCH₃ und Pyrrolidin oder irgendeiner Untergruppe davon besteht.
Bei einer Verbindungsklasse der Formel (I) ist Y CH. Bei einer anderen Verbindungsklasse der Formel (I) ist Y N.
Bei einer anderen Ausführungsart beinhalten die Verbindungen der Formel (I) diejenigen definierten Verbindungen, bei denen mindestens ein R² einen Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil enthält. Eine weitere Ausführungsart beinhaltet diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen kein R² einen heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil enthält. Bei einer anderen Ausführungsart enthält kein R² einen Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil. Aus den oben beschriebenen Ausführungsarten kann ein Fachmann auf dem Gebiet bezüglich R¹ leicht die Gruppen, die R² definieren, bestimmen, die Aryl-, heterocyclische und/oder Heteroaryl-Bestandteile enthalten oder ausschließen.
Bei einer Ausführungsart wird R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet und -S(O)₂R⁹ oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Genauer wird R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -S(O)₂R⁹ oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Bei einer Ausführungsart wird R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus Het und -NR⁷R⁸ besteht. Bei einer anderen Ausführungsart ist R² -NR⁷R⁸. Bei einer speziellen Ausführungsart ist R² -NR⁷-Cycloalkyl.
Bei einer speziellen Ausführungsart wird R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl), Het (z.B. Pyrrolidin), -NHHet und -NH-Alkyl-Het oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Genauer wird R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus -NH-Alkyl oder -NH-Cycloalkyl oder irgendeiner Untergruppe davon besteht.
Spezifische Beispiele für einige spezielle R²-Gruppen werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus -NH₂, -NH-Methyl, -NH-Ethyl, -NH-Propyl, -NH-Isopropyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Butyl, -NH-Isobutyl, -NH-Cyclobutyl, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclohexyl, -NH(CH₂)₂OCH₃ und Pyrrolidin (z.B. Pyrrolidin, durch N gebunden) besteht. Bei einer Ausführungsart ist R² -NH-Cyclopentyl.
Bei einer Ausführungsart sind R⁷ und R⁸ jeweils dieselben oder unterschiedlich und werden unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -C(O)R⁹ und R¹⁰CO₂R⁹ oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Genauer sind R⁷ und R⁸ jeweils dieselben oder unterschiedlich und werden unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und R¹⁰-Cycloalkyl oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Bei einer Ausführungsart sind R⁷ und R⁸ jeweils dieselben oder unterschiedlich und werden unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl oder irgendeiner Untergruppe davon besteht.
Die Gruppe -R¹⁰(OR¹⁰)_w in der Definition von R⁹ und R¹¹ bezieht sich auf eine lineare PEG-ähnliche Kette. Bei einer Ausführungsart sind R⁹ und R¹¹ jeweils dieselben oder unterschiedlich und werden unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und -R¹⁰-Cycloalkyl oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Insbesondere sind R⁹ und R¹¹ jeweils dieselben oder unterschiedlich und werden jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Alkyl oder irgendeiner Untergruppe davon besteht.
Bei einer Ausführungsart ist R¹⁰ Alkyl oder Cycloalkyl; insbesondere Alkyl.
Bei einer anderen Ausführungsart beinhalten die Verbindungen der Formel (I) diejenigen definierten Verbindungen, bei denen mindestens einer von R³ und R⁴ einen heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil enthält. Eine weitere Ausführungsart beinhaltet diejenigen der Verbindungen der Formel (I), bei denen weder R³ noch R⁴ einen heterocyclischen oder heteroaryl-Bestandteil enthält. Aus den oben beschriebenen Ausführungsarten kann ein Fachmann mit Bezug auf R¹ einfach die R³ und R⁴ definierenden Gruppen bestimmen, die einen Aryl-, heterocyclischen und/oder Heteroaryl-Bestandteil enthalten oder ausschließen.
Bei einer Ausführungsart wird R³ aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Insbesondere wird R³ aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Halogen, Alkyl, OR⁷ und -NR⁷R⁸ oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Bei einer speziellen Ausführungsart ist R³ H oder Alkyl. Bei einer Ausführungsart ist R³ H.
Bei einer Ausführungsart wird R⁴ aus der Gruppe ausgewählt, die H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Insbesondere wird R⁴ aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Halogen, Alkyl, OR⁷ und -NR⁷R⁸ oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Bei einer speziellen Ausführungsart ist R⁴ H oder Alkyl. Bei einer Ausführungsart ist R⁴ H.
Formel (I) oben wird hier als "Ring A" bezeichnet.
Ring A ist Aryl, eine 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe (einschließlich 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die aus N, O und S ausgewählt werden) oder eine 5- bis 10-gliedrige Heteroarylgruppe (einschließlich 1,2, 3 oder 4 Heteroatomen, die aus N, O und S ausgewählt werden). Ring A kann an den C-2-Kohlenstoff des fusionierten Ringes durch irgendein geeignetes Atom, einschließlich irgendeinem geeigneten Heteroatom, gebunden sein. Bei einer speziellen Ausführungsart wird Ring A aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt werden, und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylgruppe, die 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt werden, besteht.
Bei einer Ausführungsart wird Ring A aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aryl, einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylgruppe und einer 9-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylgruppe besteht. Bei einer speziellen Ausführungsart wird Ring A aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Aryl, einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylgruppe, die 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt werden; und einer 9-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylgruppe, die 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt werden.
Bei einer Ausführungsart wird Ring A aus der Gruppe ausgewählt, die aus Phenyl, Naphthyl, Furan, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Pyrazin, Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin und Chinoxolin oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Insbesondere wird Ring A in Formel (I) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Phenyl, Furan, Pyridin und Pyrimidin besteht. Bei einer Ausführungsart enthält Ring A mindestens ein N-Atom und ist durch N gebunden. Bei einer anderen Ausführungsart ist Ring A Phenyl.
Bei einer Ausführungsart ist q 0, 1 oder 2. Bei einer speziellen Ausführungsart ist q 0. Bei einer anderen speziellen Ausführungsart ist q 1.
Bei einer Ausführungsart ist q 2.
R⁵ kann in der Ortho-, Meta- und/oder Paraposition vorliegen.
Eine Klasse von Verbindungen der Formel (I) beinhalten diejenigen definierten Verbindungen, in denen mindestens eine R⁵ Gruppe einen Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil enthält (in einer Ausführungsart einen heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil). Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) beinhaltet diejenigen definierten Verbindungen, worin keine R⁵-Gruppe einen Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Be standteil enthält (oder in einer Ausführungsart enthält keine R⁵-Gruppe einen heterocyclischen oder Heteroaryl-Bestandteil).
Bei einer Ausführungsart ist jede R⁵-Gruppe dieselbe oder unterschiedlich und wird unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -S(O)₂NR⁷R⁸, Cyano, Nitro und Azido oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Insbesondere ist jede R⁵-Gruppe dieselbe oder unterschiedlich und wird unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -NR⁷Ay, Cyano, Nitro und Azido oder irgendeiner Untergruppe davon besteht. Bei einer speziellen Ausführungsart ist jede R⁵-Gruppe dieselbe oder unterschiedlich und wird unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und Cyano oder irgendeiner Untergruppe davon besteht.
Genauer werden in einer Ausführungsart die Verbindungen der Formel (I) so definiert, dass jedes R⁵ dasselbe oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus H, Halogen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), Alkyl (z.B. Methyl), O-Alkyl (z.B. O-Methyl, O-Isobutyl und
Cyano, -NH-CH₃ und -N(CH₃)₂ oder irgendeiner Untergruppe davon besteht.
Es muss verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen und Untergruppen dieser speziellen Gruppen, die oben definiert werden, beinhaltet.
Spezifische Verbindungen der Formel (I) beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf:
3-(2-Eluorpyridin-4yl)-2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazol[1,5-α]pyrimidin;
N-Cyclopentyl-4-(2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazol[1,5-α]pyrimidin-3-yl]pyridin-2-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyridin-4-yl]-2-phenylpyrazol[1,5-α]pyrimidin-7-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyridinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazol[1,5-α]pyrimidin-7-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazol[1,5-α]pyrimidin-7-amin; und
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazol[1,5-α]pyrimidin-7-amin; und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Es wird den Fachleuten auf dem Gebiet bewusst sein, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in der Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats oder physiologisch funktionellen Derivates davon verwendet werden können. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) beinhalten konventionelle Salze, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen wie auch aus quaternären Ammoniumsalzen gebildet werden. Genauere Beispiele für geeignete Säuresalze beinhalten Salzsäure, Hydrobromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Palmitinsäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure (Mesylat), Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphtoesäure, Hydrojodsäure, Äpfelsäure, Steroidsäure, Gerbsäure und dgl. Bei einer Ausführungsart liegen die Verbindungen der Formel (I) in der Form des Mesylatsalzes vor. Andere Säuren, wie Oxalsäure, können, während sie in sich selbst therapeutisch nicht akzeptabel sind, nützlich bei der Herstellung von Salzen, die als Zwischenprodukte nützlich sind, beim Erhalten der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sein. Genauere Beispiele für geeignete basische Salze beinhalten Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglukamin- und Procainsalze.
Der Begriff "Solvat", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Komplex von variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (eine Verbindung der Formel (I)) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Lösungsmittel können beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol oder Essigsäure mit einschließen.
Die Bezeichnung "physiologisch funktionelles Derivat", wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf jedes pharmazeutisch akzeptables Derivat einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, z.B. einen Ester oder ein Amid einer Verbindung der Formel (I), welches bei der Verabreichung an ein Lebewesen, insbesondere einen Säuger, wie einen Menschen, in der Lage ist (direkt oder indirekt) eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einen aktiven Metaboliten davon, bereitzustellen. Siehe z:B. Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Ausgabe, Bd. 1: Principles And Practice.
Verfahren für die Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate und physiologisch funktioneller Derivate der Verbindungen der Formel (I) sind auf dem Fachgebiet gebräuchlich. Siehe z.B. Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5. Ausgabe, Bd. 1: Principles And Practice.
Wie den Fachleuten auf dem Gebiet offensichtlich sein wird, können bei den Verfahren, die unten für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben werden, bestimmte Zwischenprodukte in der Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindung vorliegen. Diese Begriffe, wie sie auf irgendein Zwischenprodukt, das in dem Verfahren der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet wird, angewendet werden, haben die gleichen Bedeutungen wie sie oben in Bezug auf die Verbindungen der Formel (I) notiert wurden. Die Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten solcher Zwischenprodukte sind auf dem Fachgebiet bekannt und sind analog zu dem Prozess zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate und physiologisch funktioneller Derivate der Verbindungen der Formel (I).
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen (z.B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder sie können cis-trans-Isomerie aufweisen). Die einzelnen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereomere) und Mischungen von diesen sind innerhalb des Umfanges der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung deckt auch die einzelnen Isomere der Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden, als Mischungen mit Isomeren davon, in denen ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind, ab. Ebenso wird verstanden, dass Verbindungen der Formel (I) in anderen tautomeren Formen als derjenigen, die in der Formel gezeigt wird, vorliegen können und diese werden auch in den Umfang der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter Verbindungen der Formel (I) für die Verwendung bei der medizinischen Therapie, z.B. bei der Behandlung oder Prophylaxe, einschließlich Suppression des Auftretens von Symptomen, einer viralen Erkrankung bei einem Lebewesen, z.B. einem Säuger, wie einem Menschen, bereit. Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders nützlich für die Behandlung oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen, wie z.B. Herpesvirusinfektionen. Herpesvirusinfektionen beinhalten z.B. Herpes-Simplex-Virus 1 (HSV-1), Herpes-Simplex-Virus 2 (HSV-2), Cytomegalievirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varicella-Zoster-Virus (VZV), menschliches Herpesvirus 6 (HHV-6), menschliches Herpesvirus 7 (HHV-7) und menschliches Herpesvirus 8 (HHV-8). Daher sind die Verbindungen der Erfindung auch bei der Behandlung oder Prophylaxe der Symptome oder Wirkungen von Herpesvirusinfektionen nützlich.
Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich bei der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Erkrankungen, die mit Herpesvirusinfektionen im Zusammenhang stehen, insbesondere Zuständen oder Erkrankungen, die mit latenten Herpesvirusinfektionen bei einem Lebewesen, z.B. einem Säuger, wie einem Menschen, im Zusammenhang stehen. Mit Zuständen oder Erkrankungen, die mit Herpesvirusinfektionen in Zusammenhang stehen, sind ein Zustand oder eine Erkrankung, ausschließlich der Virusinfektion per se, gemeint, die aus der Gegenwart der Virusinfektion resultiert, wie chronisches Müdigkeitssyndrom, das mit EBV-Infektion im Zusammenhang steht und multiple Sklerose, die mit Herpesvirusinfektionen, wie EBV und HHV-6, in Zusammenhang gebracht wurde. Weitere Beispiele für solche Zustände oder Erkrankungen werden in dem Hintergrundteil oben beschrieben.
Zusätzlich zu diesen Zuständen und Erkrankungen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch für die Behandlung oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen und Zustände, die mit Herpesvirusinfektionen im Zusammenhang stehen, insbesondere Atherosklerose, Koronararterienerkrankung und Restenose und besonders Restenose nach Angioplastie (RFA), verwendet werden. Restenose ist die Verengung der Blutgefäße, die nach Verletzung der Gefäßwand, z.B. Verletzung, die durch Ballon-Angioplastie oder andere chirurgische und/oder diagnostische Techniken hervorgerufen wird, auftreten kann und sie wird durch überschießende Proliferation der glatten Muskelzellen in den Wänden des behandelten Blutgefäßes charakterisiert. Man denkt, dass bei vielen Patienten, die an RFA leiden, eine virale Infektion, insbesondere durch CMV und/oder HHV-6, des Patienten eine Schlüsselrolle bei der Proliferation der glatten Muskelzellen in den behandelten Koronargefäßen spielt. Restenose kann nach einer Anzahl von chirurgischen und/oder diagnostischen Techniken, z.B. Transplantationschirurgie, Venentransplantation, koronarer Bypass-Operation und am häufigsten nach Angioplastie auftreten.
Aus Arbeiten, die sowohl in vitro als auch in vivo durchgeführt wurden, gibt es Anhaltspunkte, die darauf hinweisen, dass Restenose ein multifaktorieller Prozess ist. Mehrere Cytokine und Wachstumsfaktoren, die zusammenwirken, stimulieren die Migration und Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen (SMC) und die Produktion von extrazellulärem Matrixmaterial, das akkumuliert, um das Blutgefäß zu verstopfen. Zusätzlich wirken Wachstumsunterdrücker, um die Proliferation von SMCs und die Produktion von extrazellulärem Matrixmaterial zu inhibieren.
Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Erkrankungen, die mit Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, menschlichem Papillomavirus (HPV) und HIV in Zusammenhang stehen, nützlich sein.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion bei einem Lebewesen, wie einem Säuger (z.B. einem Menschen), insbesondere einer Herpesvirusinfektion, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge der Verbindung der Formel (I) an das Lebewesen umfasst.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Prophylaxe" auf die Verhinderung von Infektion, die Verhinderung des Auftretens von Symptomen bei einem infizierten Individuum, die Verhinderung des Wiederauftretens von Symptomen bei einem infizierten Individuum oder eine Abnahme in der Schwere oder Häufigkeit von Symptomen bei viraler Infektion, Zustand oder Erkrankung bei dem Individuum.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Behandlung" die teilweise oder vollständige Elimination von Symptomen oder eine Abnahme in der Schwere von Symptomen einer viralen Infektion, eines Zustandes oder einer Erkrankung bei dem Individuum oder die Elimination oder Abnahme von viraler Präsenz bei dem Individuum.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "therapeutisch effektive Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel (I), die bei dem Individuum, dem sie verabreicht wird, ausreicht, um die angegebene Erkrankung, den Zustand oder die Infektion zu behandeln oder zu verhindern. Z.B. ist eine therapeutisch effektive Menge der Verbindung der Formel (I) für die Behandlung einer Herpesvirusinfektion eine Menge, die ausreicht, um die Herpesvirusinfektion bei dem Individuum zu behandeln.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe eines Zustandes oder einer Erkrankung, die mit Herpesvirusinfektionen bei einem Lebewesen, wie einem Säuger (z.B. einem Menschen) im Zusammenhang stehen, bereit, welches die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge der Verbindung der Formel (I) an das Lebewesen umfasst. Bei einer Ausführungsart stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler Sklerose bei einem Lebewesen, wie einem Säuger (z.B. einem Menschen), bereit, welches die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) an das Lebewesen umfasst. Das vorangehende Verfahren ist besonders nützlich für die Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler Sklerose, die mit der latenten Infektion mit einem Herpesvirus in Zusammenhang stehen.
Bei einer anderen Ausführungsart stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe eines kardiovaskulären Zustandes, wie Atherosklerose, Koronararterienerkrankung oder Restenose (insbesondere Restenose nach Chirurgie, wie Angioplastie) bereit, das die Verabreichung einer therapeutischen effektiven antiviralen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Lebewesen umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren bei einem Lebewesen, wie einem Säuger (z.B. einem Menschen) bereit, welches die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge der Verbindung der Formel (I) an das Lebewesen umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe von menschlichem Papillomavirus bei einem Lebewesen, wie einem Säuger (z.B. einem Menschen), bereit, welches die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge der Verbindung der Formel (I) an das Lebewesen umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe von HIV bei einem Lebewesen, wie einem Säuger (z.B. einem Menschen) bereit, welches die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge der Verbindung der Formel (I) an das Lebewesen umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion bei einem Lebewesen, wie einem Säuger (z.B. einem Menschen), insbesondere einer Herpesvirusinfektion; die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Zubereitung eines Medikamentes für die Behandlung eines Zustandes oder einer Erkrankung, die mit einer Herpesvirusinfektion im Zusammenhang steht, und die Verwendung der Verbindung der Formel (I) bei der Zubereitung eines Medikamentes für die Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis-C-Viren, menschlichem Pappillomavirus und HIV bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Formel (I) bei der Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe des chronischen Müdigkeitssyndroms oder multipler Sklerose bereit. Bei einer Ausführungsart stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Zubereitung eines Medikamentes für die Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulärer Erkrankung, wie Restenose und Arteriosklerose, bereit.
Die Verbindungen der Formel (I) werden bequem in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen können bequem für die Verwendung auf konventionelle Weise in Mischung mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln dargestellt werden.
Während es möglich ist, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutisch als Rohchemikalie verabreicht werden, ist es üblich, den aktiven Bestandteil als eine pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung darzustellen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein Verdünnungsmittel umfassen. Der Träger/die Träger oder das/die Verdünnungsmittel müssen in dem Sinne "akzeptabel" sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für die Empfänger davon nicht schädlich sind.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung weiter eine pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) um fasst, bereit. Bei einer Ausführungsart umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung weiter einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger oder Verdünnungsmittel und wahlweise andere therapeutische und/oder prophylaktische Inhaltsstoffe.
Die Formulierungen beinhalten solche, die für orale, parenterale (einschließlich subkutaner, z.B. durch Injektion oder durch Depot-Tablette, intradermale, intrathekale, intramuskuläre, z.B. durch Depot und intravenöse), rektale und topische (einschließlich dermale, bukkale und sublinguale) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am besten geeignete Weg von z.B. dem Zustand, dem Alter und der Störung des Empfängers, wie auch von der viralen Infektion oder Erkrankung, die behandelt wird, abhängen kann. Die Formulierungen können bequem in Einheitsdosierungsform dargestellt werden oder sie können durch irgendeines der auf dem Fachgebiet der Pharmazie gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten den Schritt des Zusammenbringens der Verbindung/der Verbindungen ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger, der aus einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen besteht. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliches und enges Zusammenbringen des aktiven Bestandteiles mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden und dann, wenn notwendig, Formung des Produktes zu der erwünschten Formulierung, hergestellt.
Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten, wie Kapseln (einschließlich Weichgelkapseln), Stärkekapseln oder Tabletten (z.B. Kautabletten insbesondere für pädiatrische Verabreichung), wobei jede eine vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffes enthält; als ein Pulver oder Granulat; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion dargestellt werden. Der aktive Inhaltsstoff kann auch als ein Bolus, Latwerge oder Paste dargestellt werden.
Eine Tablette kann durch Kompression oder Formung, wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Zusammendrücken des aktiven Inhaltstoffes in einer freifließenden Form, wie einem Pulver oder Granulat, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, wahlweise gemischt mit anderen konventionellen Arzneiträgern, wie Bindemitteln (z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbitol, Traganth, Stärkeschleim oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffen (z.B. Laktose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbitol), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglycol oder Silika), Zerfallsmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmitteln, wie Natriumlaurylsulfat. Geformte Tabletten können durch Formung einer Mischung der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet wird, in einer geeigneten Maschine geformt werden. Die Tabletten können wahlweise beschichtet oder eingekerbt und so formuliert sein, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes darin bereitstellen. Die Tabletten können gemäß den Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, beschichtet werden.
Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in orale flüssige Präparate, wie wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder z.B. Elixiere eingeschlossen sein. Darüber hinaus können Formulierungen, die diese Verbindung enthalten, als ein trockenes Produkt für die Wiederherstellung mit Wasser oder anderem geeigneten Träger vor der Verwendung dargestellt werden. Solche flüssigen Präparate können konventionelle Zusatzstoffe, wie z.B. Suspensionsmittel, wie Sorbitolsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete essbare Fette; Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nicht wässrige Träger (die essbare Öle enthalten können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; und Konservierungsstoffe, wie Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure, enthalten. Solche Präparate können auch als Suppositorien formuliert werden, die z.B. konventionelle Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder an dere Glyceride enthalten. Flüssige Präparate können auch als Weichgelkapseln für die orale Verabreichung formuliert sein, die z.B. konventionelle Weichgelarzneiträger, wie Polyethylenglycol enthalten.
Formulierungen für die parenterale Verabreichung beinhalten wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isoton zu dem Blut des beabsichtigten Empfängers machen, und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel beinhalten können.
Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Multidosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Phiolen, dargestellt werden und sie können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z.B. Wasser-zur-Injektion, direkt vor der Verwendung benötigt, gelagert werden. Extemporäre Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten von der Art, die zuvor beschrieben wurde, hergestellt werden. Formulierungen für die rektale Verabreichung können als ein Suppositorium mit den normalen Trägern, wie Kakaobutter, hartem Fett oder Polyethylenglycol, dargestellt werden.
Formulierungen, die für die topische (z.B. dermale) oder intranasale Anwendung geeignet sind, beinhalten Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Gels, Sprays, Aerosole und Öle. Geeignete Träger für solche Formulierungen beinhalten Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen davon.
Formulierungen für die topische Verabreichung an den Mund, z.B. bukkal oder sublingual, beinhalten Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einer aromatisierten Basis, wie Saccharose und Akaziengummi oder Traganth umfassen, und Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi umfassen.
Die Verbindungen können als Depotpräparate formuliert sein. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen z.B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als eine Emulsion in einem akzeptierbaren Öl) oder als Ionenaustauschharze oder als schwer lösliche Derivate, z.B. als ein schwer lösliches Salz formuliert sein.
Zusätzlich zu den Inhaltsstoffen, die oben besonders erwähnt werden, können die Formulierungen andere Wirkstoffe, die auf dem Fachgebiet konventionell sind, unter Berücksichtigung des Typs der fraglichen Formulierung beinhalten, z.B. solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können Aromastoffe beinhalten.
Es wird bewusst sein, dass die Menge einer Verbindung der Erfindung, die für die Verwendung bei der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des Zustandes, der behandelt wird, und dem Alter und dem Zustand des Patienten variieren wird und letztendlich dem Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes unterliegt. Im allgemeinen werden jedoch die Dosen, die für die Behandlung von erwachsenen Menschen verwendet werden, typischerweise in dem Bereich von 0,02 bis 5.000 mg pro Tag, insbesondere 100 bis 1.500 mg pro Tag liegen. Die erwünschte Dosis kann bequemer Weise in einer einzelnen Dosis oder in geteilten Dosen, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z.B. als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag vorgelegt werden. Die Formulierungen gemäß der Erfindung können zwischen 0,1 bis 99 % des aktiven Inhaltsstoffes, bequemer Weise zwischen 30 bis 95 % für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50 % für flüssige Präparate enthalten.
Die Verbindung der Formel (I) für die Verwendung in der gegenwärtigen Erfindung kann in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden, z.B. Nicht-Nukleotid-Reverse-Transkriptaseinhibitoren, Nukleosid-reverse-Transkriptaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren und/oder anderen antiviralen Wirkstoffen. Die Erfindung stellt so einen weiteren Aspekt der Verwendung einer Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren therapeutischen Wirkstoff umfasst, für die Behandlung von viralen Infektionen bereit. Spezielle antivirale Wirkstoffe, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können, beinhalten Aciclovir, Valaciclovir, Famcyclovir, Gancyclovir, Docosanol, Miribavir, Amprenavir, Lamivudin, Zidovudin und Abacavir und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon. Spezielle antivirale Wirkstoffe für die Kombinationen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Aciclovir und Valaciclovir und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon. So stellt die vorliegende Erfindung bei einem weiteren Aspekt, eine Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) und einen antiviralen Wirkstoff umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Aciclovir und Valaciclovir und pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Solvaten davon besteht; die Verwendung von einer solchen Kombination bei der Behandlung von viralen Infektionen und die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von viralen Infektionen und ein Verfahren der Behandlung viraler Infektionen, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) und eines antiviralen Wirkstoffes, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Aciclovir und Valaciclovir und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvaten davon besteht, bereit.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden, können die Verbindungen entweder der Reihe nach oder simultan auf irgendeinem bequemen Weg verabreicht werden.
Die Kombinationen, auf die oben Bezug genommen wird, können bequemer Weise für die Verwendung in der Form einer pharmazeutischen Formulierung vorgelegt werden und dadurch umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination, wie oben definiert, wahlweise zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die einzelnen Bestandteile solcher Kombinationen können entweder der Reihe nach oder simultan in getrennten oder verbundenen pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Wenn sie in der gleichen Formulierung kombiniert sind, wird verstanden werden, dass die zwei Verbindungen stabil und miteinander und mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein müssen und für die Verabreichung formuliert sein können. Wenn sie getrennt formuliert werden, können sie in irgendeiner bequemen Formulierung auf eine solche Weise, wie sie für solche Verbindungen auf dem Fachgebiet bekannt ist, bereitgestellt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Wirkstoff, der wirksam gegen die virale Infektion ist, verwendet wird, kann sich die Dosis von jeder Verbindung von derjenigen, wenn die Verbindung allein verwendet wird, unterscheiden. Geeignete Dosierungen werden durch die Fachleute auf dem Gebiet einfach eingeschätzt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin p 1 ist und R¹ aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet und Azido, können bequem durch das Verfahren, das im Schema 1 unten umrissen wird, hergestellt werden. SCHEMA 1
worin
p 1 ist;
R¹ aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet und Azido;
jeder R⁷ und R⁸ derselbe oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹;
jeder R⁹ und R¹¹ derselbe oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, wobei w 1 bis 10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰;
jeder R¹⁰ derselbe oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe ist;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N oder CH ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Ay, Het, -OAy, -OHet, OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R³ und R⁴ dieselben oder unterschiedlich sind und jeder unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Ring A aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylgruppe besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
jeder R⁵ derselbe oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹; -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht;
X Cl, Br oder I ist und
M wie oben B(OH)₂, -B(ORa)₂, B(Ra)₂, -Sn(Ba)₃, Zn-Halogenid, ZnRa, Mg-Halogenid ist, wobei Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Im allgemeinen umfasst das Verfahren für die Herstellungen der Formel (I), worin p 1 ist und R¹ aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet und Azido besteht (alle Formeln und alle anderen Variablen wurden oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert), die Schritte:

a) Umsetzen eines Aminopyrazols der Formel (II) mit einem Natriumsalz von Ethylformylacetat der Formel (III), um eine Verbindung der Formel (IV) herzustellen;
b) Behandlung der Verbindung der Formel (IV) mit einem chlorierendem dehydrierendem Wirkstoff, um eine Verbindung der Formel (V) herzustellen;
c) Halogenierung der Verbindung der Formel (V), um eine Verbindung der Formel (VI) herzustellen;
d) Umsetzen der Verbindung der Formel (VI) mit einem Nucleophil, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus die Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet und Azido besteht, um eine Verbindung der Formel (VII) herzustellen und
e) Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII), um eine Verbindung der Formel (I') herzustellen.

Genauer kann eine Verbindung der Formel (I), worin p 1 ist und R¹ aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet und Azido besteht (sprich eine Verbindung der Formel (I')), durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden:
worin alle Variablen wie oben in Schema 1 definiert sind.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, in der Gegenwart eines Palladium(0)- oder Nickel(0)-Katalysators durchgeführt werden. Die Reaktion kann wahlweise auf ungefähr 50 bis 150°C erhitzt werden. Typischerweise wird die Reaktion durch Umsetzung äquimolarer Mengen an Verbindung der Formel (VII) mit einer Het-Metallverbindung der Formel (VIII) durchgeführt, aber die Reaktion kann auch in der Gegenwart eines Überschus ses der Verbindung der Formel (VIII) durchgeführt werden. Der Palladium- oder Nickelkatalysator liegt typischerweise in 1 bis 10 mol% im Vergleich mit der Verbindung der Formel (VII) vor. Beispiele für geeignete Palladiumkatalysatoren beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und Bis(diphenylphosphinferrocen)palladium(II)dichlorid. Geeignete Lösungsmittel beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon. Wenn die Het-Metallverbindung der Formel (VIII) eine Arylborsäure oder ein Ester oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion bequemer durch Zugabe einer Base in einem Anteil, der äquivalent oder größer als derjenige der Verbindung der Formel (VII) ist, durchgeführt. Het-Metallverbindungen der Formel (VIII) können aus kommerziellen Quellen erhalten werden oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, erzeugt werden. (Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Eine Verbindung der Formel (VII) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) mit einem geeigneten Nucleophil hergestellt werden, um Verbindungen der Formel (VII) bereitzustellen, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet und Azido besteht.
Eine Verbindung der Formel (VI) kann mit einem Nucleophil pur behandelt werden oder die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder wahlweise unter Erhitzung durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (VII) bereitzustellen. Geeignete Nucleophile für die Substitution der Gruppe R¹ auf dem Ring werden für diejenigen, die auf dem Fachgebiet der organischen Synthese bewandert sind, offensichtlich sein.
Eine Verbindung der Formel (VI) kann aus einer Verbindung der Formel (V) über ein Halogenierungsverfahren hergestellt werden.
Typischerweise wird die Halogenierungsreaktion durch Behandlung der Verbindungen der Formel (V) mit einem Halogenierungswirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Halogenierungswirkstoffe beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf N-Bromsuccinimid, Trialkylammonium, Tribromide, Bromin, N-Chlorsuccinimid, N-Jodsuccinimid, Jodmonochlorid und dgl. Geeignete Lösungsmittel beinhalten z.B. N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, Dichlormethan, Diethylether und dgl.
Eine Verbindung der Formel (V) kann aus einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden.
Bequemerweise kann diese Art der Transformation unter Verwendung von Phosphatoxychlorid, wahlweise in der Gegenwart einer Base, durchgeführt werden. Dies wird durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IV) mit Phosphatoxychlorid mit optionaler Erhitzung durchgeführt. Typischerweise wird ein Überschuss des Dehydrierungsmittels verwendet und die Reaktion kann bis zur Rückflusstemperatur von ungefähr 105°C erhitzt werden. Als Beispiel dient, dass eine spezielle Base N,N-Diethylanilin und dgl. ist.
Eine Verbindung der Formel (IV) kann aus einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden.
Die Behandlung des Aminopyrazols der Formel (II) mit Natriumsalz von Ethylformylacetat der Formel (III) (hergestellt aus Ethylacetat und Ethylformat, wie in J. Am. Chem. Soc. 1903, 29 478 beschrieben) in einem geeigneten Lösungsmittel unter Erhitzung ergibt eine Verbindung der Formel (IV). Ein Beispiel eines geeigneten Lösungsmittels ist Ethylalkohol. Verbindungen der Formel (II) sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, die denjenigen, die auf dem Gebiet der organischen Synthese bewandert sind, bekannt sind, hergestellt werden.
Zusätzlich zu den vorangehenden Verfahren der Synthese können die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon auch unter Verwendung von Verfahren, die analog zu denjenigen sind, die in PCT-Veröffentlichung Nr. WO02/16359 , veröffentlicht für GlaxoSmithKline Inc., beschrieben werden, wovon die Offenbarung hier durch Hinweis in ihrer Gesamtheit eingeschlossen ist, hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin die Pyrazolo[1,5-α]pyrimidine an der C-7-Position substituiert sind, wird in Schema 1 gezeigt. Verbindungen der Formel (I), worin die Pyrazolo[1,5-α]pyrimidine ein unterschiedliches Substitutionsmuster an C-5, C-6 und C-7 aufweisen, können unter Verwendung von Verfahren, die analog zu denjenigen sind, die in Schema 1 oben beschrieben werden, und durch Adaptation der Verfahren, die in der Literatur gefunden werden (z.B. COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY; Katritzky A. R. und Rees, C. W. (Hrsg.), 1984, Bd. 5), erhalten werden.
Z.B. ergibt die Kondensation eines Aminopyrazols mit Malonimidat 5,7-Diamino-substituierte Pyrazolo[1,5-α]pyrimidine (Arch. Pharm. 1985, 318: 87–88), die zu Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung von Bedingungen, die ähnlich denjenigen in Schema 1 sind, weiterentwickelt werden. Andere disubstituierte Derivate können, wie in der Literatur (Farmaco, 1978, 33: 14–20) beschrieben, erhalten werden und zu Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung der Verfahren, die im Schema 1 oben beschrieben werden, weiterentwickelt werden.
Insbesondere kann die Palladium- oder Nickelkopplungsreaktion des Pyrazolo[1,5-α]pyrimidins mit der Verbindung der Formel (VIII) mit Pyrazolo[1,5-α]pyrimidinen, die irgendeine der verschiedenen Substitutionen, die durch (R¹)_p in der Formel (I) dargestellt werden, aufweisen, erreicht werden. Daher stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII-A) mit einer Verbindung der Formel (VIII) umfasst
worin p und R¹ so definiert sind wie im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) oben und alle Variablen wie in Schema 1 definiert sind.
Wie denjenigen, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich sein wird, kann eine Verbindung der Formel (I) unter Verwendung von Techniken, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, überführt werden. Z.B. umfasst ein Verfahren der Konvertierung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) a) die Oxidierung der Verbindung der Formel (I-A), um eine Verbindung der Formel (I-B) herzustellen und dann b) die wahlweise Umsetzung einer Verbindung der Formel (I-B) mit einem Sauerstoff oder Aminnucleophil, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Het, gebunden durch N, -OR⁷, -OAr, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin R² aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Het, gebunden durch N, -OR⁷, -OAr, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het, besteht.
worin R² aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Het, gebunden durch N, -OR⁷, -OAr, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het, besteht, n' 1 oder 2 ist und alle anderen Variablen wie oben sind.
Genauer kann eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-B) (sprich eine Verbindung der Formel (I), worin R² – S(O)_n'R⁹ ist, wobei n' 1 oder 2 ist) mit einem Sauerstoff oder Aminnucleophil, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Het, gebunden durch N, -OR⁷, -OAr, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het, besteht, hergestellt werden. Die Reaktion kann pur oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden und kann auf 50 bis 150°C erhitzt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. oder ein Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran und dgl. Wahlweise kann eine Base verwendet werden, um die Reaktion zu erleichtern. Typischerweise kann die Base Kaliumcarbonat oder eine Aminbase, wie Triethylamin, sein.
Eine Verbindung der Formel (I-B) kann bequem durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-A) (sprich eine Verbindung der Formel (I), worin R² -S(O)_nR⁹ ist, worin n 0 ist) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wahlweise in der Gegenwart einer Base hergestellt werden. Typischerweise ist das Oxidierungsmittel eine Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder dgl., wahlweise mit einer Base, wie Natriumbicarbonat. Die sorgfältige Beachtung der Stöchiometrie zwischen dem Oxidie rungsmittel und dem Substrat ermöglich es, die Produktverteilung zwischen Sulfoxid (n = 1) und Sulfon (n = 2) zu kontrollieren. Geeignete Lösungsmittel beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Dichlormethan, Chloroform und dgl.
Ein anderes besonders nützliches Verfahren für die Konvertierung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) umfasst das Umsetzung einer Verbindung der Formel (I-C) (sprich einer Verbindung der Formel (I), worin R² Fluor ist) mit einem Aminnucleophil (einschließlich substituierten Aminen, Heterocyclen und Heteroarylen, insbesondere denjenigen, die durch n gebunden sind), und wahlweise Erhitzung der Mischung auf 50 bis 150°C, um eine Verbindung der Formel (I-D) (sprich einer Verbindung der Formel (I), worin R^2' aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht) herzustellen.
worin R^2' aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, alle anderen Variablen wie oben definiert sind.
Dieses Verfahren kann durch Mischen einer Verbindung der Formel (I-C) in einem puren Amin oder in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Überschuss an Amin durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-D) herzustellen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dgl. Andere geeignete Lösungsmittel können N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidin und dgl. mit einschließen. Als ein weiteres Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-E) (sprich, wobei X¹ Halogen ist) in eine Verbindung der Formel (I-F) unter Verwendung von Aminierungstechniken, die denjenigen, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind, konvertiert werden.
worin:
X¹ Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod ist;
Amin aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Het, gebunden durch N, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
p 0, 1 oder 2 ist
und alle anderen Variablen wie oben definiert sind.
Die Reaktion kann über eine Adaptation von Verfahren, die in der Literatur gefunden werden (Wolfe, J. O.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1144) durchgeführt werden, wobei eine Verbindung der Formel (2-E) mit einem Amin, einer Palladium(0)- oder Nickel(0)-Quelle und einer Base, wahlweise in einem geeigneten Lösungsmittel, bei einer Temperatur, die von Umgebungstemperatur bis 200°C reicht, behandelt wird. Geeignete Quellen von Palladium(0) beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Palladium(II)acetat und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Typische Basen für die Verwendung bei der Reaktion beinhalten z.B. Natrium-tert-butoxid und Cäsiumcarbonat. Die Reaktion kann in einem puren Amin oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Toluol ist ein Beispiel für ein geeignetes Lösungsmittel.
Als ein weiteres Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-G) (sprich eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr und mindestens ein R⁵ -O-Methyl ist) in eine Verbindung der Formel (I-H) (sprich eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr und mindestens ein R⁵ -OH ist) unter Verwendung konventioneller Demethylierungstechniken konvertiert werden. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (I-H) wahlweise in eine Verbindung der Formel (I-J) (sprich eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr und mindestens ein R⁵ -OR¹⁰ ist) konvertiert werden. Z.B. werden die vorangehenden Konversionen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 1, 2 oder 3 ist; Me Methyl ist und alle anderen Variablen wie oben definiert sind.
Die Demethylierungsreaktion kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I-G) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure bei einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-H) herzustellen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein inertes Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluol oder dgl. Die Lewis-Säure kann Bortribromid, Trimethylsilyljodid und dgl. sein.
Wahlweise kann eine Verbindung der Formel (I-H) weiter zu einer Verbindung der Formel (I-J) durch eine Alkylierungsreaktion konvertiert werden. Die Alkylierungsreaktion kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I-H) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid der Formel R¹⁰-Halogen, worin R¹⁰ wie oben definiert ist, durchgeführt werden, um eine andere Verbindung der Formel (I-J) zu bilden. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Gegenwart einer Base und mit wahlweiser Erhitzung auf 50 bis 200°C durchgeführt. Die Reaktion kann in Lösungsmitteln, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl., durchgeführt werden. Typischerweise ist die Base Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid oder dgl. Zusätzlich wird es denjenigen, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, of fensichtlich sein, dass die Alkylierungsreaktion unter Mitsunobu-Bedingungen ausgeführt werden kann.
Die vorangehenden Reaktionsverfahren können auch verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (I), worin mindestens ein R¹ -OMe ist, in eine Verbindung der Formel (I), worin mindestens ein R¹ -OH ist, oder eine Verbindung der Formel (I), worin mindestens ein R¹ -OR¹⁰ ist, zu konvertieren. Bei einer anderen Ausführungsart werden die vorhergehenden Verfahren angewendet, um die gleiche Konversion durchzuführen, wenn R³ oder R⁴ -OMe ist, um eine Verbindung der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -OH ist, oder eine Verbindung der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -OR¹⁰ ist, herzustellen.
Bei wieder einem anderen Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-K) (sprich eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr und mindestens ein R⁵ Halogen ist) oder eine Verbindung der Formel (I-M) (sprich eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr und mindestens ein R⁵ Nitro ist) zu einer Verbindung der Formel (I-L) (sprich einer Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr und mindestens ein R⁵ -NH₂ ist) konvertiert werden. Wahlweise kann eine Verbindung der Formel (I-L) dann zu einer Verbindung der Formel (I-N) (sprich einer Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr und mindestens ein R⁵ -NR⁷R⁸ ist, wobei R⁷ und R⁸ nicht beide H sind) konvertiert werden. Z.B. werden die vorangehenden Konversionen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 1, 2 oder 3 ist und alle anderen Variablen wie oben definiert sind.
Das Verfahren der Konvertierung einer Verbindung der Formel (I-K) in eine Verbindung der Formel (I-L) wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einem Imin in der Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, einer Base und einem geeigneten Liganden, gefolgt durch Hydrolyse durchgeführt, um eine Verbindung der Formel (I-L) zu ergeben. Siehe J. Wolfe, et al., Tetrahedron Letters 38: 6367–6370 (1997). Typischerweise ist das Imin Benzophenonimin, die Palladium(0)-Quelle Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), die Base Natrium-tert-butoxid und der Ligand razemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Geeignete Lösungsmittel beinhalten N,N-Dimethylformamid und dgl.
Eine Verbindung der Formel (I-L) kann auch aus einer Verbindung der Formel (I-M) durch Reduktion erhalten werden. Die Reduktion kann bequem unter Verwendung von Zink, Zinn oder Eisen und Säure durch Verwendung von Zinn(II)chlorid oder durch Verwendung von Palladium- oder Platinkatalysatoren unter Wasserstoffatmosphäre in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie denjenigen, die auf dem Fachgebiet der organischen Synthese bewandert sind, offensichtlich sein wird.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-L) mit einer Verbindung der Formel R⁷-Halogen in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base, wahlweise mit Erhitzung, kann verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (I-N) herzustellen. Typischerweise ist die Base Triethylamin oder Pyridin und das Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid und dgl.
Zusätzliche Verbindungen der Formel (I-N) können durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (I-L) mit einem Keton oder Aldehyd erhalten werden. Siehe A. Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem. 61: 3849–3862 (1996). Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (I-L) mit einem Aldehyd oder einem Keton in der Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, und einem Reduktionsmittel, wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder dgl., in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlorethan oder dgl., behandelt.
Die vorangehenden Reaktionsverfahren können auch verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (I), worin mindestens ein R¹ Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin mindestens ein R¹ -NH₂ ist, und einer Verbindung der Formel (I), worin mindestens ein R⁶ -NR⁷R⁸ ist (wobei R⁷ und R⁸ nicht beide H sind) zu konvertieren. Bei einer anderen Ausführungsart werden die vorangehenden Verfahren verwendet, um die gleiche Konversion durchzuführen, wenn R³ oder R⁴ Halogen ist, um eine Verbindung der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -NH₂ ist, oder eine Verbindung der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -NR⁷R⁸ ist (worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind), herzustellen.
Es können andere Transformationen, die denjenigen, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, gut bekannt sind, für die Verwendung mit Anilinen verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (I-L) zu einer Verbindung der Formel (I-N) zu konvertieren.
Basierend auf dieser Offenbarung und den Beispielen, die hierin enthalten sind, kann ein Fachmann auf dem Gebiet eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon einfach konvertieren.
Die vorliegende Erfindung stellt auch radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) bereit. Radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung konventioneller Techniken hergestellt werden. Z.B. können radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit Tritiumgas in der Gegenwart eines geeigneten Katalysators hergestellt werden, um radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) herzustellen.
Bei einer Ausführungsart sind die Verbindungen der Formel (I) tritiiert.
Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und biotinylierten Verbindungen der Formel (I) sind für Assays zur Identifikation von Verbindungen für die Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen, wie Herpesvirusinfektionen, nützlich. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Assayverfahren zur Identifikation von Verbindungen, die eine Wirkung für die Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen, wie Herpesvirusinfektionen, aufweisen, bereit, wobei das Verfahren den Schritt der spezifischen Bindung der radiomarkierten Verbindung der Formel (I) oder der biotinylierten Verbindungen der Formel (I) an das Zielprotein umfasst. Genauer werden geeignete Assayverfahren Verdrängungsbindungsassays beinhalten. Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und biotinylierten Verbindungen der Formel (I) können in Assays gemäß den Verfahren, die auf dem Fachgebiet konventionell sind, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen nur der Veranschaulichung dienen und sollen nicht den Umfang der Erfindung auf irgendeine Weise begrenzen, wobei die Erfindung durch die Ansprüche, die folgen, definiert wird.
Die Reagenzien sind kommerziell erhältlich oder werden entsprechend den Verfahren in der Literatur hergestellt. Beispielnummern beziehen sich auf diejenigen Verbindungen, die in den Tabellen oben aufgeführt werden. ¹H und ¹³C-NMR-Spektren wurden auf Varian Unity Plus NMR-Spektrophotometern bei 300 oder 400 MHz bzw. 75 oder 100 MHz erhalten. ¹⁹F-NMR wurden bei 282 MHz aufgezeichnet. Massenspektren wurden auf einer Micromass Plattform oder ZMD-Massenspektrometern von Micromass Ltd. Altrincham, GB unter Verwendung von entweder atmosphärischer chemischer Ionisierung (APCI) oder Elektrosprühionisierung (ESI) erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie wurde verwendet, um die Reinheit einiger Zwischenprodukte zu verifizieren, die nicht isoliert werden konnten oder die zu instabil für die vollständige Charakterisierung waren und um den Verlauf der Reaktionen zu verfolgen. Außer anders angegeben, wurde dies unter Verwendung von Silikagel (Merck Silica Gel 60 F254) durchgeführt. Außer anders angegeben, verwendete die Säulenchromatographie für die Reinigung einiger Verbindungen Merck Silicagel 60 (230 bis 400 mesh) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck. Alle Verbindungen wurden als ihre freie Basenform charakterisiert, außer anders angegeben. Gelegentlich wurden die korrespondierenden Hydrochloridsalze gebildet, um Feststoffe zu erzeugen, wo angegeben.
BEISPIEL 1: 3-(2-Fluorpyridin-4-yl)-2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin
a) 2-Fluorpyridin-4-ylborsäure.
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (3,2 ml, 2,5 M, 8,0 mmol) in trockenem Diethylether (20 ml) wurde bei –78°C eine Lösung aus 2-Fluor-4-jodpyridin (1,5 g, 6,7 mmol) in trockenem Ether (10 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt. Es wurde Tributylborat (2,4 ml, 2,01 g, 8,7 mmol) zugegeben und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur über 2 Stunden erwärmen. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung (10 ml), um die Feststoffe aufzulösen. Die organische Phase wurde getrennt. Die wässrige Phase wurde auf pH 3 unter Verwendung von 6 N Salzsäure angesäuert und der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben, 0,74 g (78 %). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,65 (br s, 2H), 8,21 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,37 (d, 1H).
b) 3-Brom-7-chlor-2-phenylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin.
7-Chlor-2-phenylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin (0,1 g, 0,44 mmol, hergestellt wie in J. Med. Chem. 1981, 24, 610 beschrieben) wurde in Dichlormethan (5 ml) aufgelöst und zu dieser Lösung wurde N-Bromsuccinimid (108 mg, 0,61 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt. Zusätzliches Dichlormethan wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Natriumhydroxid (1 N), Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Silikagelchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:2) gereinigt, um 110 mg (82 %) 3-Brom-7-chlor-2-phenylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin als einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,50 (d, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,07 (d, 1H); MS m/z 308 (M + 1).
c) 3-Brom-2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin.
3-Brom-7-chlor-2-phenylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin (100 mg, 0,32 mmol) wurde in Ethanol aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Pyrrolidin (0,5 ml) zu gegeben und die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluss für 10 Minuten erhitzt. Die resultierende Mischung wurde in Vakuo konzentriert, dann in Dichlormethan aufgelöst und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde von Methanol kristallisiert, um 85 mg (77 %) 3-Brom-2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin als einen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,17 (m, 3H), 7,50 (m, 3H), 5,8 (d, 1H), 4,09 m (breit s, 4H), 2,10 (breit s, 4H); MS m/z 343 (M + 1).
d) 3-(2-Fluorpyridin-4-yl)-2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin.
3-Brom-2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin (150 mg, 0,44 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (4 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (60 mg, 0,09 mmol), 2-Fluorpyridin-4-ylborsäure (92 mg, 0,66 mmol), Natriumcarbonat (185 mg, 1,76 mmol) und einige Tropfen Wasser zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 110°C für 24 Stunden erhitzt. Die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der resultierende schwarze Rest wurde durch Silikagelchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:1) gereinigt, um 50 mg (32 %) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,17 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,60 (m, 2H) , 7,41 (m, 4H), 7,24 (breit s, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,06 (breit s, 4H), 2,07 (breit s, 4H); ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ –69,34; MS m/z 360 (M + 1).
BEISPIEL 2: N-Cyclopentyl-4-(2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-amin und BEISPIEL 3: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyridin-4-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin
3-(2-Fluorpyridin-4-yl)-2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin (50 mg, 0,14 mmol) wurde in Cyclopentylamin (4 ml) aufgelöst und in eine Druckröhre platziert. Die Reaktion wurde auf 150°C über nacht und dann auf 165°C für 2 Tage erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann in Vacuo zu einem Feststoff konzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Silikagelchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:1) gereinigt, um 15 mg (25 %) N-Cyclopentyl-4-(2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-amin als einen Schaum und 4 mg (7 %) von N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyridin-4-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin zu ergeben.
Für N-Cyclopentyl-4-(2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-amin: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,14 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 6.84 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,68 (breit s, 1H), 4,05 (breit s, 4H), 3,77 (m, 1H), 1,3–2,1 (m, 12H); MS m/z 425 (M + 1).
Für N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyridin-4-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,30 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,41 (m, 3H) , 6,86 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,54 (m, 15), 4,08 (m, 15), 3,77 (m, 1H), 1,3–2,1 (m, 16H); MS m/z 439 (M + 1).
BEISPIEL 4: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyridinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise, wie oben beschrieben wurde, hergestellt, um einen gelbbraunen Schaum zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,19 (d 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,39 (br s, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,15–4,05 (m, 1H), 3,95–3,88 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,1–1,3 (m, 16H); MS m/z 469 (M + 1).
Analytisch berechnet für C₂₈H₃₂N₆O.
0,3 H₂O: C, 70,95; H, 6,93; N, 17,73.
Gefunden: C, 70,96; H, 6,91; N, 17,70.
BEISPIEL 5: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise, wie oben beschrieben wurde, hergestellt, um einen gelbbraunen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,30 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,80 (d, 15), 6,55 (s, 15), 6,39 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,55 (br s, 15), 4,1–4,0 (m, 1H), 3,85–3,75 (m, 1H), 2,2–1,4 (m, 165); MS m/z 457 (M + 1).
BEISPIEL 6: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin
a) N-Cyclopentyl-3-jod-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin.
Zu einer Lösung 7-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin (0,25 g, 0,96 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde N-Jodsuccinimid zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, bevor sie mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt wurde. Die Lösung wurde mit wässrigem 2 M Natriumhydroxid (50 ml) gewaschen und konzentriert. Der Rest wurde in Cyclopentylamin (5 ml) aufgelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rest wurde durch Silikachromatographie gereinigt, Elution mit 5 % Aceton in Dichlormethan, um 190 mg (45 %) N-Cyclopentyl-3-jod-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin zu ergeben. MS m/z 435 (M + 1).
b) 2-(Methylsulfanyl)-4-(tributylstannyl)pyrimidin.
Zu einer Lösung von 4-Jod-2-(methylsulfanyl)pyrimidin (1,0 g, 4,0 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde 1,1,1,2,2,2-Hexabutyldistannan (4,1 ml, 8,2 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)acetat (0,090 g, 0,12 mmol) und 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (12 ml, 12 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, bevor er über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die Lösung wurde gefiltert, konzentriert und der Rest wurde durch Silikachromato graphie gereinigt, Elution mit 10 % Ethylacetat in Hexanen, um 0,34 g (37 %) 2-(Methylsulfanyl)-4-(tributylstannyl)pyrimidin zu ergeben. MS m/z 416 (m + 1).
c) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin.
N-Cyclopentyl-3-jod-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin (63 mg, 0,15 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (25 mg, 0,015 mmol) und 2-(Methylsulfanyl)-4-(tributylstannyl)pyrimidin (78 mg, 0,19 mmol) wurden zu Toluol (3 ml) zugegeben und auf 110°C für 16 Stunden erhitzt. Es wurde zusätzliches Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (6 mg) zugegeben und die Reaktion auf 110°C für 24 Stunden erhitzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte sie mit Ethylacetat, goss sie in 10 % wässriges Kaliumfluorid, das 1 % Methanol enthielt, und rührte sie für 20 Minuten, bevor sie mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde konzentriert und der Rest wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, Elution mit einem Gradienten von 5 % bis 10 % Aceton in Dichlormethan, um 25 mg einer ungefähren 1:1-Mischung von N-Cyclopentyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin und N-Cyclopentyl-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin zu ergeben. Zu einer 0°C-Lösung dieser Mischung in Dichlormethan (1 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,099 mg, 0,058 mmol) zugegeben. Man ließ diese Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 2 Stunden. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen und konzentriert. Der Rest wurde in Cyclopentylamin aufgelöst und bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rest durch Silikachromatographie gereinigt, Elution mit einem Gradienten von 5 % bis 15 % Aceton in Dichlormethan, um 14 mg (11 %) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,37 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,67 (d, 2H) , 6,99 (d, 2H) , 6,50 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,75 (m, 14H); MS m/z 470 (M + 1).
BEISPIEL 7: BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
Bei dem folgenden Beispiel bedeutet "MEM" Minimalmedien; "FBS" bedeutet fötales Rinderserum; "NP40" und "Igepal" sind Detergenzien; "MOI" bedeutet Multiplizität einer Infektion; "NaOH" bedeutet Natriumhydroxid; "MgCl₂" bedeutet Magnesiumchlorid; "dATP" bedeutet Desoxyadenosin-5'-triphosphat; "dUTP" bedeutet Desoxyuridin-5'-triphosphat; "dCTP" bedeutet Desoxycytidin-5'-triphosphat; "dGTP" bedeutet Desoxyguanosin-5'-triphosphat; "GuSCN" bedeutet Guanidiniumthiocyanat; "EDTA" bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure; "TE" bedeutet Tris-EDTA; "SCC" bedeutet Natriumchlorid/Natriumcitrat; "APE" bedeutet eine Lösung aus Ammoniumacetat, Ammoniumphosphat, EDTA; "PBS" bedeutet Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung und "HRP" bedeutet Meerrettichperoxidase.
a) GEWEBEKULTUR UND HSV-INFEKTION
Vero-76-Zellen wurden in MEM mit Earle-Salzen, L-Glutamin, 8 % FBS (Hyclone, A-1111-L) und 100 Einheiten/ml Penicillin-100 μg/ml Streptomycin erhalten. Für Assaybedingungen wurde FBS auf 2 % reduziert. Die Zellen wurden auf Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen in einer Dichte von 5 × 10⁴ Zellen/Vertiefung geimpft, nachdem sie für 45 Minuten bei 37°C in der Gegenwart von HSV-1 oder HSV-2 (MOI = 0,001) inkubiert worden waren. Die Testverbindungen wurden zu den Vertiefungen zugegeben und die Platten wurden bei 37°C für 40 bis 48 Stunden inkubiert. Zelllysate wurden wie folgt hergestellt: die Medien wurden entfernt und mit 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH mit 1 % Igepal CA 630 oder NP-40 ersetzt. Die Platten wurden bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur in einer Feuchtkammer inkubiert, um Verdunstung zu verhindern.
b) HERSTELLUNG VON NACHWEIS-DNA
Für die Nachweissonde wurde ein Gel-gereinigtes, Digoxigenin-markiertes 710-bp-PCR-Fragment der HSV UL-15-Sequenz verwendet. Die PCR-Bedingungen beinhalteten 0,5 μM Primer, 180 μM dTTP, 20 μM dUTP-Digoxigenin (Boehringer Mannheim 1558706), jeweils 200 μM dATP, dCTP und dGTP, 1 × PCR-Puffer II (Perkin Elmer), 2,5 mM MgCl₂, 0,025 Einheiten/μl AmpliTaq Gold-Polymerase (Perkin Elmer) und 5 ng Gel-gereinigte HSV-DNA pro 100 μl. Die Verlängerungsbedingungen waren 10 Minuten bei 95°C, gefolgt von 30 Zyklen bei 95°C für 1 Minute, 55°C für 30 Sekunden und 72°C für 2 Minuten. Die Amplifizierung wurde mit einer 10-minütigen Inkubation bei 72°C vervollständigt. Es wurden Primer ausgewählt, um eine 728-bp-Sonde zu amplifizieren, die einen Teil des HSV1 U1-15 offenen Leserahmens (Nucleotide 249–977) umspannte. Einsträngige Transkripte wurden mit Promega M13 Wizard-Kits gereinigt. Das Endprodukt wurde 1:1 mit einer Mischung aus 6 M GuSCN, 100 mM EDTA und 200 μg/ml Heringssperma-DNA gemischt und bei 4°C gelagert.
c) HERSTELLUNG VON CAPTURE-PLATTEN
Das Capture-DNA-Plasmid (HSV UL13-Region in pUC) wurde durch Schneiden mit XbaI linearisiert, für 15 Minuten bei 95°C denaturiert und sofort in Reacti-Bind DNA Coating Solution (Pierce, 17250, verdünnt 1:1 mit TE-Puffer, pH 8) auf 1 ng/μl verdünnt. Es wurden 75 μl/Vertiefung zu Corning (#3922 oder 9690) weißen Platten mit 96 Vertiefungen zugegeben und bei Raumtemperatur für mindestens 4 Stunden inkubiert, bevor 2-mal mit 300 μl/Vertiefung 0,2 × SSC/0,05 % Tween-20 (SSC/T-Puffer) gewaschen wurde.
Die Platten wurden dann über Nacht bei Raumtemperatur mit 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH, 1 % IGEPAL und 10 μg/ml Heringssperma-DNA inkubiert.
d) HYBRIDISIERUNG
Siebenundzwanzig (27) μl Zelllysat wurde mit 45 μl Hybridisierungslösung kombiniert (endgültige Konzentration: 3 M GuSCN, 50 mM EDTA, 100 μg/ml Lachssperma-DNA, 5 × Denhardt's-Lösung, 0,25 × APE und 5 ng Digoxigenin-markierte Nachweissonde). APE ist 1,5 M NH₄-Acetat, 0,15 M NH₄H₂-Phosphat und 5 mM EDTA, eingestellt auf pH 6,0. Es wurde Mineralöl (50 μl) zugegeben, um Verdunstung zu verhindern. Die Hybridisierungsplatten wurden bei 95°C für 10 Minuten inkubiert, um die DNA zu denaturieren, dann bei 42°C über Nacht inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung SSC/T-Puffer gewaschen, dann mit 75 μl/Vertiefung Anti-Digoxigenin-HRP-konjugierten Antikörper (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5.000 in TE) für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung PBS/0,05 % Tween-20 gewaschen, bevor 75 μl/Vertiefung SuperSignal-LBA-Substrat (Pierce) zugegeben wurde. Die Platten wurden bei Raumtemperatur für 30 Minuten inkubiert und die Chemilumineszenz wurde in einem Wallac-Victor-Lesegerät gemessen.
e) ERGEBNISSE
Die folgenden Ergebnisse wurden für HSV-1 erhalten.

Beispiel Nr. IC₅₀ (μM)

1 28

2 0,8

3 0,3

4 0,6

5 1,2

6 2,4
Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Behandlung und Prophylaxe von Herpesvirusinfektionen nützlich sind.

Claims

Eine Verbindung der Formel (I):
worin: p 1, 2 oder 3 ist; jeder R¹ ist derselbe oder unterschiedlich und ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido; jeder R⁷ und R⁸ ist derselbe oder unterschiedlich und sie sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹; jeder R⁹ und R¹¹ ist derselbe oder unterschiedlich und sie sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰; jeder R¹⁰ ist derselbe oder unterschiedlich und ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl; Ay ist Aryl; Het ist eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe; n ist 0, 1 oder 2; Y ist N oder CH; R² ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ay, Het, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay; R³ und R⁴ sind dieselben oder unterschiedlich und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay; Ring A ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylgruppe; q ist 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; und jeder R⁵ ist derselbe oder unterschiedlich und ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei jeder R¹ derselbe oder unterschiedlich ist und unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, Cyano, Nitro und Azido.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei jeder R¹ derselbe oder unterschiedlich ist und unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ay, Het und -NR⁷R⁸.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin p 1 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Y CH ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Y N ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet und -S(O)_nR⁹.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Het und -NR⁷R⁸.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R³ und R⁴ dieselben oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R³ und R⁴ beide H sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin Ring A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl, einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylgruppe und einer 9-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylgruppe.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin Ring A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Furan, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Pyrazin, Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin und Chinoxolin.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin Ring A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furan, Pyridin und Pyrimidin.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin Ring A Phenyl ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin 1 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, worin jeder R⁵ derselbe oder unterschiedlich ist und unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -S(O)₂NR⁷R⁸, Cyano, Nitro und Azido.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, worin jeder R⁵ derselbe oder unterschiedlich ist und unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und Cyano.
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-(2-Fluorpyridin-4-yl)-2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin, N-Cyclopentyl-4-(2-phenyl-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyridin-4-yl]-2-phenylpyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin und N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-α]pyrimidin-7-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, weiterhin umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 20, weiterhin umfassend ein antivirales Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aciclovir und Valaciclovir.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, umfassend das Umsetzen der Verbindung der Formel (VII-A):
worin X Chlor, Brom oder Iod ist; mit einer Verbindung der Formel (VIII):
worin M ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa, Mg-Halogenid, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl und Halogenid Halogen ist; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
Verfahren gemäß Anspruch 22, weiterhin umfassend den Schritt der Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 22 bis 23, weiterhin umfassend den Schritt der Umwandlung der Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung bei der Therapie.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 für die Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion bei einem Tier.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 für die Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Erkrankung, assoziiert mit einer Herpesvirusinfektion bei einem Tier.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 für die Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 für die Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Erkrankung, assoziiert mit einer Herpesvirusinfektion.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion bei einem Tier.