JP2000038350A

JP2000038350A - 糖尿病治療薬

Info

Publication number: JP2000038350A
Application number: JP11136173A
Authority: JP
Inventors: Koji Kiyoo; 康志清尾; Hiroshi Tanaka; 寛田中; Shinji Goto; 信治後藤; Yusaku Amano; 雄策天野
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1998-05-18
Filing date: 1999-05-17
Publication date: 2000-02-08

Abstract

(57)【要約】【課題】従来の糖尿病治療薬の副作用を回避する糖尿
病治療薬を開発するため、新規な作用機序による血糖降
下薬を提供することを目的とする。【解決手段】４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）
−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフ
ェニル）−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジンなどのＣＲ
Ｆ受容体アンタゴニストが血糖降下作用を有し、新規な
作用機序による糖尿病治療薬として有用であることが見
出された。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は糖尿病治療に用いる
ことのできるコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容
体アンタゴニストを有効成分とする血糖降下薬に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】国際特許出願公開ＷＯ９５／３４５６
３，ＷＯ９４／１３６４３，ＷＯ９４／１３６７７，Ｗ
Ｏ９４／１３６７６，ＷＯ９７／２９１１０，ＷＯ９５
／３３７５０，ＷＯ９６／３５６８９，ＷＯ９８／８８
４６，ＷＯ９８／８８４７，ＷＯ９７／２９１０９の各
公報にはＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性を有し、コル
チコトロピン放出因子により促進または誘因される疾患
の治療、または関節炎、喘息およびアレルギーといった
炎症性疾患、不安、抑鬱、疲労症候群、頭痛、疼痛、
癌、クローン病、痙性結腸および過敏性結腸を含む過敏
性腸症候群、免疫機能不全、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）感染症、胃腸疾患、神経性食欲不振のごとき食事
障害、出血性ストレス、薬物およびアルコール禁断症
状、薬物中毒、ストレス誘発性精神病的エピソード、不
妊症、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性ニューロン損傷、甲
状腺機能障害症候群、てんかん、発作、筋肉けいれん、
尿失禁、筋萎縮性側索硬化症、低血糖症などの疾患の治
療薬として用いる縮合ピリミジンおよび縮合ピリジン化
合物が開示されている。

【０００３】また、現在出願係属中のＰＣＴ国際特許出
願第ＰＣＴ／ＪＰ９７／０４７８２号にはＣＲＦ受容体
アンタゴニスト活性を有し、特に、ヒトにおけるうつ
病、摂食障害、アルツハイマー病、分裂病、パーキンソ
ン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、そう
病、心身症、老年痴呆、パニック障害、脳卒中、炎症
（自己免疫疾患、例えば慢性関節リューマチ）、疼痛、
肥満、ジルデラツーレット病、アルコール依存、更年期
障害、月経前症候群の治療薬として、また心循環器系薬
（降圧剤等）、免疫賦活薬、免疫抑制薬、ＩＣＵ（集中
治療室）治療患者の病態改善薬として使用することがで
きる縮合ピリミジン化合物が記載されている。しかしな
がら、上記のいずれの明細書にもＣＲＦ受容体アンタゴ
ニスト活性を有する化合物が糖尿病の治療に使用できる
ことについては何ら記載はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】糖尿病は多くの合併症
を伴う重篤な疾患である。代表的な合併症としては網膜
症、心臓病、脳卒中、腎不全、神経障害、動脈硬化症、
高血圧症、高脂血症などがある。これらは患者の生活能
力を重度に侵害し、生命をも危険にさらす場合も多い。
糖尿病患者数は増加傾向にある。この背景には人口の高
齢化、食生活の変化、生活スタイルの変化などが要因と
して存在する。すなわち糖尿病患者の増加は極めて現代
的な現象である。例えば現在日本ではその患者数は５０
０万から６００万人にも達するといわれている。また、
その数は今後も増加することが予想される。糖尿病には
インスリン依存型（ＩＤＤＭ）とインスリン非依存型
（ＮＩＤＤＭ）の２種に大別される。全糖尿病患者数の
約９０〜９５％は後者のＮＩＤＤＭである。ＮＩＤＤＭ
の患者には４０歳過ぎの成人が多く、また肥満傾向を有
する患者も多い。その治療には運動療法、食事療法など
が基本であるが、それだけでは十分な治療効果が得られ
ない場合が多く、血糖降下薬による薬物療法が必要とな
る。糖尿病の大部分を占めるＮＩＤＤＭの主な病因は、
（１）膵臓β細胞からのインスリン分泌の低下と、
（２）末梢グルコース利用細胞のインスリン作用低下
（インスリン抵抗性）の２つである〔ディアベーツ・ケ
ア１５，３１８−３６８（１９９２）〕。

【０００５】糖尿病治療薬として最も広く用いられてい
るスルホニルウレア系化合物（グリペンプラミド等）の
作用機序は膵臓β細胞からのインスリン分泌の促進作用
である。しかし、スルホニルウレア系化合物は副作用と
して低血糖症を引き起こす場合がある〔バイオチミカ・
エト・バイオフィジカ・アクタ１１７５，４５−５９
（１９９２）〕。また特に肥満状態の糖尿病患者は高イ
ンスリン血症を伴うことが多く、この様な患者のインス
リン分泌を促進することは体重増加、高血圧症、高脂血
症などの好ましくない副作用を引き起こす可能性があ
る。一方、インスリン分泌促進を介さない、いわゆるイ
ンスリン抵抗性改善薬としてトログリタゾン〔ディアベ
ーツ３７，１５４９−１５５８（１９８８）〕などが
注目されたが、重篤な肝障害の副作用のためその使用は
制限されている〔ニュー・イングランド・ジャーナル・
オブ・メディスン３３８，９１６−９１７（１９９
８）〕。またその他の糖尿病治療薬として、ビグアナイ
ド系薬剤、α―グリコシダーゼ阻害剤などがあるが、そ
れぞれ、乳酸アシドーシスや低血糖症などの重篤な副作
用がみられることや、血糖低下作用が弱い、肝障害とい
った欠点を有している。すなわち現状においては、糖尿
病の有効な治療薬はいまだ確立されていないと言える。
そこで本発明者らは血糖降下作用を有し、従来の糖尿病
治療薬の副作用を回避する糖尿病治療薬を開発するた
め、新規な作用機序による血糖降下薬の研究を開始し
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】コルチコトロピン放出因
子（ＣＲＦ）は視床下部由来の神経ペプチドである。Ｃ
ＲＦは視床下部から放出された後、下垂体のＣＲＦ受容
体に結合する。下垂体でのＣＲＦの主な作用は、下垂体
から血中への副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出
促進である〔サイエンス２１８，３７７（１９８
２）〕。ＣＲＦの刺激により放出されたＡＣＴＨは、次
いで副腎皮質を刺激し種々の副腎皮質ホルモンの産生と
分泌を促進する。ここで分泌される種々の副腎皮質ホル
モンには、糖質代謝に深く関わるグルココルチコイドな
ども含まれる〔アナルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・ア
カデミー・オブ・サイエンス７７１，１−１８（１９
９５）〕。これらの事実から本発明者らは、ＣＲＦの作
用に拮抗するいわゆるＣＲＦアンタゴニストが、糖代謝
機能異常を改善する作用を有している可能性があると考
え、鋭意研究を重ねた。その結果、ＣＲＦ受容体アンタ
ゴニストが血糖降下作用を有し、糖尿病治療薬として有
用であることを見出した。すなわち、本発明はＣＲＦ受
容体アンタゴニストを有効成分とする糖尿病治療薬に関
する。ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてはＣＲＦ受容
体に拮抗作用を有するすべての化合物を含む。また、コ
ルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）はコルチコトロピン
放出ホルモン（ＣＲＨ）、ＡＣＴＨ放出因子あるいはコ
ルチコリベリンと同義であり、本発明のＣＲＦ受容体ア
ンタゴニストはＣＲＨ受容体アンタゴニスト、ＡＣＴＨ
放出因子受容体アンタゴニストおよびコルチコリベリン
受容体アンタゴニストも包含する。

【０００７】本発明は以下示す糖尿病治療薬を提供す
る。１．ＣＲＦ受容体アンタゴニストを有効成分とする糖尿
病治療薬。２．ＣＲＦ受容体アンタゴニストが一般式（Ｉ）

【０００８】

【化５】

【０００９】により表される化合物、その医薬上許容さ
れる塩またはその水和物である上記１記載の糖尿病治療
薬。上記式中、各記号の定義は次の通りである。ＥはＮ
またはＣ−Ｒ⁹（式中、Ｒ⁹は水素、アルキル、ハロゲ
ン、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。）を
示す。ＧはＣまたはＮを示す。Ｒ¹は水素、アルキル、
シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ
ゲン化アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、ハロゲン、スルフヒドリル、またはアルキルチオ
を示す。ＪはＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ²およびＲ³は同一
または異なって、それぞれ水素、アルキル、シクロアル
キルアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロアリー
ルアルキル、アシル、アルコキシアルキル、アルキルチ
オアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、
アルコキシカルボニルアルキルを示すか、あるいはＲ²
およびＲ³は結合して隣接する窒素原子とともに環を形
成する基を示す。）またはＯＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキ
ル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルを示
す。）で表される基を示す。環Ａは下記式 (II) 〜 (XX
III)

【００１０】

【化６】

【００１１】により表される縮合チオフェン環、縮合ピ
ラゾール環、縮合ピロール環、縮合トリアゾール環、縮
合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合ピリダジン環、縮
合オキサジン環および縮合ピラジン環部を表す。Ａｒは
芳香環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン
化アルキル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチ
オ、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキルおよびニトロから選ばれる同一または異なる置
換基を１〜３個有するか、もしくは置換基を有しないア
リールまたはヘテロアリールを示す。Ｒ⁴、Ｒ⁴'、
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、それぞれ
水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキ
シ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アルキルチ
オ、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキルまたはニトロを示す。また式
（Ｖ）において、Ｒ⁴、Ｒ⁴’は結合して、―ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−
を形成することもできる。Ｒ⁸は水素、アルキル、シク
ロアルキルアルキルまたはシクロアルキルを示す。

【００１２】３．一般式（Ｉ）が次に示す範囲の化合
物、その医薬上許容される塩またはその水和物である上
記２記載の糖尿病治療薬。ＥはＮを示す。ＧはＣを示
す。Ｒ¹は水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、
シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン化アルキル、アラルキ
ル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、スルフヒ
ドリルまたはアルキルチオを示す。ＪはＮＲ²Ｒ³（式
中、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、それぞれ水
素、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、
アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコ
キシアルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキ
ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ
ルを示すか、あるいはＲ²およびＲ³は結合して隣接す
る窒素原子とともに環を形成する基を示す。）を示す。
環Ａは式 (II) または式（ＶＩＩ）で表される基を示
す。Ａｒは芳香環上にハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、スルフヒドリ
ル、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アシル、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシア
ルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジ
アルキルアミノアルキルおよびニトロから選ばれる同一
または異なる置換基を１〜３個有するか、もしくは置換
基を有しないアリールまたはヘテロアリールを示す。Ｒ
4 、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、それ
ぞれ水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アル
コキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アルキル
チオ、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキルまたはニトロを示す。

【００１３】４．一般式（Ｉ）が次に示す範囲の化合
物、その医薬上許容される塩またはその水和物である上
記２記載の糖尿病治療薬。ＥはＮを示す。ＧはＣを示
す。Ｒ¹は水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、
シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン化アルキル、アラルキ
ル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、スルフヒ
ドリル、またはアルキルチオを示す。ＪはＮＲ²Ｒ
³（式中、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、それ
ぞれ水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアル
キル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、
アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノア
ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキルを示すか、あるいはＲ²およびＲ³は結合して隣
接する窒素原子とともに環を形成する基を示す。）を示
す。環Ａは式（Ｖ）で表される基を示し、Ｒ⁴、Ｒ⁴'は
結合して、―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−を形成する。

【００１４】５．ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、４−
（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，５−ジメチル
−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）チエノ
［３，４−ｄ］ピリミジン、その医薬上許容されうる塩
または水和物である上記１記載の糖尿病治療薬。

【００１５】６．ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、４−
（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−
５，６，７，８−テトラハイドロ−２−メチル−９−
（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミド
［４，５−ｂ］インドール、その医薬上許容されうる塩
または水和物である上記１記載の糖尿病治療薬。

【００１６】７．ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、４―
（Ｎ―ブチル―Ｎ―エチルアミノ）―２，５―ジメチル
―７―（２，４，６―トリメチルフェニル）―７Ｈ―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン、その医薬上許容されう
る塩または水和物である上記１記載の糖尿病治療薬。８．一般式（Ｉ）

【００１７】

【化７】

【００１８】により表される化合物、その医薬上許容さ
れる塩またはその水和物を有効成分とする糖尿病治療
薬。上記式中、各記号の定義は次の通りである。ＥはＮ
またはＣ−Ｒ⁹（式中、Ｒ⁹は水素、アルキル、ハロゲ
ン、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。）を
示す。ＧはＣまたはＮを示す。Ｒ¹は水素、アルキル、
シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ
ゲン化アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、ハロゲン、スルフヒドリル、またはアルキルチオ
を示す。ＪはＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ²およびＲ³は同一
または異なって、それぞれ水素、アルキル、シクロアル
キルアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロアリー
ルアルキル、アシル、アルコキシアルキル、アルキルチ
オアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、
アルコキシカルボニルアルキルを示すか、あるいはＲ²
およびＲ³は結合して隣接する窒素原子とともに環を形
成する基を示す。）またはＯＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキ
ル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルを示
す。）で表される基を示す。環Ａは下記式 (II) 〜 (XX
III)

【００１９】

【化８】

【００２０】により表される縮合チオフェン環、縮合ピ
ラゾール環、縮合ピロール環、縮合トリアゾール環、縮
合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合ピリダジン環、縮
合オキサジン環および縮合ピラジン環部を表す。Ａｒは
芳香環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン
化アルキル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチ
オ、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキルおよびニトロから選ばれる同一または異なる置
換基を１〜３個有するか、もしくは置換基を有しないア
リールまたはヘテロアリールを示す。Ｒ⁴、Ｒ⁴'、
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、それぞれ
水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキ
シ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アルキルチ
オ、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキルまたはニトロを示す。また式
（Ｖ）において、Ｒ⁴、Ｒ⁴’は結合して、―ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−
を形成することもできる。Ｒ⁸は水素、アルキル、シク
ロアルキルアルキルまたはシクロアルキルを示す。

【００２１】９．一般式（Ｉ）が次に示す範囲の化合
物、その医薬上許容される塩またはその水和物である上
記８記載の糖尿病治療薬。ＥはＮを示す。ＧはＣを示
す。Ｒ¹は水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、
シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン化アルキル、アラルキ
ル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、スルフヒ
ドリルまたはアルキルチオを示す。ＪはＮＲ²Ｒ³（式
中、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、それぞれ水
素、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、
アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコ
キシアルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキ
ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ
ルを示すか、あるいはＲ²およびＲ³は結合して隣接す
る窒素原子とともに環を形成する基を示す。）を示す。
環Ａは式 (II) または式（ＶＩＩ）で表される基を示
す。Ａｒは芳香環上にハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、スルフヒドリ
ル、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アシル、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシア
ルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジ
アルキルアミノアルキルおよびニトロから選ばれる同一
または異なる置換基を１〜３個有するか、もしくは置換
基を有しないアリールまたはヘテロアリールを示す。Ｒ
⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、それ
ぞれ水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アル
コキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アルキル
チオ、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキルまたはニトロを示す。

【００２２】１０．一般式（Ｉ）が次に示す範囲の化合
物、その医薬上許容される塩またはその水和物である上
記８記載の糖尿病治療薬。ＥはＮを示す。ＧはＣを示
す。Ｒ¹は水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、
シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン化アルキル、アラルキ
ル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、スルフヒ
ドリル、またはアルキルチオを示す。ＪはＮＲ²Ｒ
³（式中、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、それ
ぞれ水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアル
キル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、
アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノア
ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキルを示すか、あるいはＲ²およびＲ³は結合して隣
接する窒素原子とともに環を形成する基を示す。）を示
す。環Ａは式（Ｖ）で表される基を示し、Ｒ⁴、Ｒ⁴'は
結合して、―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−を形成する。

【００２３】１１．一般式（Ｉ）の化合物が、４−（Ｎ
−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７
−（２，４，６−トリメチルフェニル）チエノ［３，４
−ｄ］ピリミジン、その医薬上許容されうる塩または水
和物である上記８記載の糖尿病治療薬。

【００２４】１２．一般式（Ｉ）の化合物が、４−（Ｎ
−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５，
６，７，８−テトラハイドロ−２−メチル−９−（２，
４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミド［４，
５−ｂ］インドール、その医薬上許容されうる塩または
水和物である上記８記載の糖尿病治療薬。

【００２５】１３．一般式（Ｉ）の化合物が、４―（Ｎ
―ブチル―Ｎ―エチルアミノ）―２，５―ジメチル―７
―（２，４，６―トリメチルフェニル）―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン、その医薬上許容されうる塩
または水和物である上記８記載の糖尿病治療薬。

【００２６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（Ｉ）における各記号の定義は以下の通りであ
る。Ｒ¹、Ｒ⁹におけるアルキルとはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級
ブチル、第３級ブチル、ペンチル等の炭素数１〜５の直
鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、特にメチルが好
ましい。シクロアルキルアルキルとは炭素数１〜４のア
ルキルの末端に炭素数３〜８の環状アルキルが置換した
ものを示し、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が
挙げられる。シクロアルキルとはシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル等の炭素数３〜８の環状アルキル基を表す。アル
コキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシを表
す。アルキルアミノとはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル等の炭素数１〜５の直
鎖または分枝鎖状のアルキル基もしくはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どの炭素数３〜８のシクロアルキル基を１つ持つモノア
ルキルアミノ基を示し、たとえばメチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シク
ロヘキシルアミノ等が挙げられる。ジアルキルアミノと
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル等の炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のア
ルキル基もしくはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜８のシク
ロアルキル基から選ばれる同一または異なるアルキル基
を２つ持つジアルキルアミノ基を示し、たとえばジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルア
ミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノなどが挙
げられる。ハロゲン化アルキルとは１〜３個のハロゲン
が置換した炭素数１〜５のアルキル基を示し、たとえば
クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル
などが挙げられる。アラルキルとはアリールが炭素数１
〜５のアルキルに置換したものであって、たとえばベン
ジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブ
チル等を示す。またアリールに置換基を有するたとえば
４−メチルベンジル等も含まれる。アルコキシアルキル
とは炭素数１〜４のアルキルに炭素数１〜４のアルコキ
シが置換したものを示し、メトキシメチル、２−メトキ
シエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル等が挙
げられる。ヒドロキシアルキルとはヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等、炭素数１〜
５のアルキル基に水酸基が結合したものを示す。アリー
ルとは置換基を有してもよいフェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル等を示す。置換基としては、ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ等が挙げられる。ここで、アルキル、アルコキシは
前記と同義であり、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素を
示し、アシルとはアセチル、プロピオニル、ベンゾイル
等を示す。ヘテロアリールとは２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、２
−フリル、３−フリル、２−ピリミジニル、４−ピリミ
ジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル等を示す。ハロ
ゲンとはフッ素、塩素、臭素を示す。アルキルチオとは
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ等の炭素数１〜４のアルキルチオを示す。

【００２７】Ｒ²およびＲ³においてアルキルとは炭素
数１〜１０、好ましくは炭素数１〜５の直鎖状または分
枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
等を表し、エチル、プロピル、ブチルが好ましい。シク
ロアルキルアルキルとは炭素数１〜４のアルキルの末端
に炭素数３〜８の環状アルキルが置換したものを示し、
シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３〜８の環状
アルキル基を示す。アリールとはフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル等を示す。ヘテロアリールとは２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、
３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリミジ
ニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニ
ル等を示す。ヒドロキシアルキルとはヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等炭素数１
〜５のアルキル基に水酸基が結合したものを表す。アラ
ルキルとはアリールが炭素数１〜５のアルキルに置換し
たものであって、たとえばベンジル、フェニルエチル、
フェニルプロピル、フェニルブチル等を示す。またアリ
ールに置換基を有する４−メチルベンジル等も含まれ
る。ヘテロアリールアルキルとはピリジルメチル、ピリ
ジルエチル、フリルエチル、フリルメチル、チエニルメ
チル、チエニルエチル等を示す。アシルとはアセチル、
プロピオニル、ブチリル等の炭素数２〜５のアルカノイ
ルを示す。アルコキシアルキルとは炭素数１〜４のアル
キルに炭素数１〜４のアルコキシが置換したものを示
し、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメ
チル、２−エトキシエチル等が挙げられ、２−メトキシ
エチルが好ましい。アルキルチオアルキルとは炭素数１
〜４のアルキルに炭素数１〜４のアルキルチオが置換し
たものを示し、メチルチオメチル、２−メチルチオエチ
ル等が挙げられる。アミノアルキルとは炭素数１〜４の
アルキルにアミノが置換したものを示し、２−アミノエ
チル、３−アミノプロピル等が挙げられる。アルキルア
ミノアルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル等の炭素数１〜５の直鎖また
は分枝鎖状のアルキルもしくはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数
３〜８のシクロアルキルを１つ持つモノアルキルアミノ
基が炭素数１〜５のアルキルに結合したもの、たとえば
２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、
３−エチルアミノプロピル等を示す。ジアルキルアミノ
アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル等の炭素数１〜５の直鎖または
分枝鎖状のアルキル基もしくはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数
３〜８のシクロアルキルから選ばれる同一または異なる
アルキルを２つ持つジアルキルアミノ基が炭素数１〜５
のアルキル基に結合したもの、またはピペリジノ、１−
ピロリジニル等のように２つの置換基が結合して隣接す
る窒素原子と共に環員数４〜６の環を形成したジアルキ
ルアミノ基が炭素数２〜３のアルキル基に結合したも
の、たとえば、２−ジメチルアミノエチル、２−（Ｎ−
エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−ピペリジノエ
チル等を示す。カルボキシアルキルとはカルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル等
の炭素数１〜３のアルキルにカルボキシ基が結合したも
のを表し、２−カルボキシエチルが好ましい。アルコキ
シカルボニルアルキルとはそのアルキル部として炭素数
１〜３のアルキルを有するものであってメトキシカルボ
ニルメチル、２−メトキシカルボニルメチル、３−メト
キシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメチル、
２−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニ
ルプロピル等を示す。

【００２８】またＲ²およびＲ³が結合して隣接する窒
素原子とともに形成する環とは、１−アジリジノ、ピペ
リジノ、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、４−メ
チル−１−ピペラジニル、モルホリノ等を表す。Ｒ²お
よびＲ³の組み合わせはプロピルとプロピル、ブチルと
ブチル、ブチルとエチル、シクロプロピルメチルとプロ
ピルが好ましく、とりわけブチルとエチルまたはシクロ
プロピルメチルとプロピルの組み合わせが特に好まし
い。Ｒ⁸，Ｒ¹⁰においてアルキルとは炭素数１〜１０、
好ましくは炭素数１〜５の直鎖状または分枝鎖状のアル
キルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチ
ル、１―ペンチル、２―ペンチル、３―ペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル等を表す。シクロアルキルアルキルとは炭素数１〜
４のアルキルの末端に炭素数３〜８の環状アルキルが置
換したものを示し、シクロプロピルメチル、シクロブチ
ルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル等が挙げられる。シクロアルキルとはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
の炭素数３〜８の環状アルキル基を示す。

【００２９】Ａｒにおいてアリールとはフェニル、１−
ナフチル、２−ナフチル等を指し、フェニルが好まし
い。ヘテロアリールとは、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、２−
フリル、３−フリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジ
ニル、５−ピリミジニル、ピラジニル等を示す。Ａｒ上
の置換基においてハロゲンとはフッ素、塩素、臭素を示
す。アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルのように炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状アルキ
ルを示し、メチル、イソプロピルが好ましい。アルコキ
シとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ等の炭素数１〜４のアルコキシを示す。ハロゲン化ア
ルキルとは１〜３個のハロゲンが置換した炭素数１〜５
のアルキル基を示し、たとえばクロロメチル、ジクロロ
メチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。アル
キルチオとはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ等の炭素数１〜４のアルキルチオを示
す。ヒドロキシアルキルとはヒドロキシメチル、ヒドロ
キシエチル、ヒドロキシプロピル等炭素数１〜５のアル
キル基に水酸基が結合したものを示す。アシルとはアセ
チル、プロピオニル、ブチリル等の炭素数２〜５のアル
カノイルを示す。アルキルアミノとはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等の炭素
数１〜５までの直鎖または分枝鎖状アルキル基もしくは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどの炭素数３〜８のシクロアルキル基を１
つ持つモノアルキルアミノ基を示し、たとえばメチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピル
アミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。ジアル
キルアミノとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル等の炭素数１〜５の直鎖または
分枝鎖状アルキル基もしくはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３
〜８のシクロアルキル基から選ばれる同一または異なる
アルキル基を２つ持つジアルキルアミノ基を示し、たと
えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
ノなどが挙げられる。アルコキシアルキルとは炭素数１
〜４のアルキルに炭素数１〜４のアルコキシが置換した
ものを示し、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エ
トキシメチル、２−エトキシエチル等が挙げられる。ア
ミノアルキルとは炭素数１〜４のアルキルにアミノが置
換したものを示し、２−アミノエチル、３−アミノプロ
ピル等が挙げられる。アルキルアミノアルキルとはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル等の炭素数１〜５までの直鎖または分枝鎖状アルキ
ル基もしくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜８のシクロア
ルキル基を１つ持つモノアルキルアミノ基が炭素数１〜
５のアルキル基に結合したもの、たとえば２−メチルア
ミノエチル、３−メチルアミノプロピル、３−エチルア
ミノプロピル等を示す。ジアルキルアミノアルキルとは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル等の炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状アルキ
ル基もしくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜８のシクロア
ルキル基から選ばれる同一または異なるアルキル基を２
つ持つジアルキルアミノ基が炭素数１〜５のアルキル基
に結合したもの、たとえば２−ジメチルアミノエチル、
２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル等を示
す。

【００３０】これらの置換基とアリール、ヘテロアリー
ルを組み合わせたＡｒとしては２，４，６−トリメチル
フェニル、２−メチル−４−イソプロピルフェニル、
２，６−ジメチル−４−イソプロピルフェニル、２，６
−ジメチル−４−ジメチルアミノフェニル、２，６−ジ
メチル−４−クロロフェニル、５−アセチルチオフェン
−２−イル、５−イソプロピルチオフェン−２−イル、
２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル、２，４，
６−トリメチルピリミジン−５−イルが好ましく、特に
２，４，６−トリメチルフェニル、２，６−ジメチル−
４−イソプロピルフェニル、２，４，６−トリメチルピ
リジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリミジン
−５−イルが好ましい。

【００３１】Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷におい
て、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素を示す。アルキル
とはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルのように
炭素鎖１〜５の直鎖または分枝鎖状アルキルを示す。シ
クロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３〜８の環状ア
ルキル基を表す。アルコキシとはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ等の炭素数１〜４のアルコ
キシを示す。アシルとはアセチル、プロピオニル、ブチ
リル等の炭素数２〜５のアルカノイルを示す。アリール
とはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
ヘテロアリールとは２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、
３−フリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５
−ピリミジニル、ピラジニル等を示す。アルキルチオと
はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ等の炭素数１〜４のアルキルチオを示す。ハロゲ
ン化アルキルとは１〜３個のハロゲンが置換した炭素数
１〜５のアルキル基を示し、たとえばクロロメチル、ジ
クロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられ
る。ヒドロキシアルキルとはヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等炭素数１〜
５のアルキル基に水酸基が結合したものを表す。アルコ
キシアルキルとは炭素数１〜４のアルキルに炭素数１〜
４のアルコキシが置換したものを示し、メトキシメチ
ル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキ
シエチル等が挙げられる。アルキルアミノアルキルとは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル等の炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状アルキ
ル基もしくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜８のシクロア
ルキル基を１つ持つモノアルキルアミノ基が炭素数１〜
５のアルキル基に結合したものたとえば２−メチルアミ
ノエチル、３−メチルアミノプロピル、３−エチルアミ
ノプロピル等を示す。ジアルキルアミノアルキルとはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル等の炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状アルキル
基もしくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜８のシクロアル
キル基から選ばれる同一または異なるアルキル基を２つ
持つジアルキルアミノ基が炭素数１〜５のアルキル基に
結合したもの、たとえば２−ジメチルアミノエチル、２
−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル等を示す。

【００３２】本発明において医薬上許容しうる塩とは塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの無機酸との塩、酢
酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸などの有
機酸との塩があげられる。さらに、水和物（１水和物、
２水和物、１／２水和物、３水和物など）も含まれる。
またＣＲＦ受容体アンタゴニストが不斉原子を含む場合
には、ラセミ混合物または光学活性体として用いること
ができ、さらに少なくとも２個の不斉原子を有する場合
には個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物をも
包含する。また本発明は立体異性体をも包含する。本発
明の糖尿病治療薬はインスリン依存型、インスリン非依
存型のいずれの糖尿病の治療にも用いることができる。
医薬として用いる場合はＣＲＦ受容体アンタゴニストま
たは一般式（Ｉ）の化合物を製剤上許容しうる担体（賦
形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤な
ど）、希釈剤、溶解補助剤などと配合して得られる医薬
組成物を通常の方法に従って製剤化して得られる錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、溶液
剤、注射剤、点滴剤、デポー剤、坐剤などの形態で経口
的または非経口的に投与することができる。経口投与の
ために錠剤を用いる場合、通常用いられる担体にはショ
糖、乳糖、マニトール、マルチトール、デキストラン、
コーンスターチ等があり、また通常ステアリン酸マグネ
シウムのような滑沢剤やパラベン類、ソルビン類などの
保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システ
インなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤などが加えられ
る。錠剤はさらにエンテリックコーティングされて製造
されることもできる。カプセルとして経口投与する場
合、有効な希釈剤は乳糖や乾燥コーンスターチである。
経口使用のための液剤は、シロップ剤、懸濁剤、溶液
剤、乳化剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用
いられる不活性希釈剤、たとえば水を含んでいてもよ
い。またこれらは甘味付与剤、およびまたは風味剤を加
えてもよい。

【００３３】皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔
内注射あるいは点滴法などの非経口投与の場合は通常、
活性成分溶液のｐＨを適当に調節し、緩衝させたのち滅
菌して調製する。使用することのできるベヒクルあるい
は溶剤として許されるものとしては、蒸留水、リンゲル
液、等張食塩水などがあげられる。静注使用には溶質の
合計濃度を調節し、その溶液が等張的であるようにす
る。坐剤は、薬物と適当な非刺激性の補形剤、たとえ
ば、ココアバターやポリエチレングリコール類といった
常温では固体であるが、腸管の温度では液体で、直腸内
で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造する
ことができる。本明細記載の化合物、その光学異性体ま
たはその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用す
ることができ、その１日の投与量は異なるが、たとえば
経口的には約０．０１〜３００ｍｇ／人／日、好ましく
は約０．１〜１００ｍｇ／人／日投与され、また非経口
的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に約０．１〜
５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／人
／日投与される。しかし、時には上記の投与量を逸脱す
ることが必要であり、投与量は年齢、体重、投与時間、
投与方法、薬物の組み合わせ、患者の病状の程度に応
じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められ
る。ある場合には上述の最少量よりも少ない量で十分な
治療効果を得ることができる一方、他の場合に上述の最
大量を超過しなければ成らない場合もある。また投与は
１日の間に数回に分けて行うこともできる。本発明の治
療薬の有効成分として使用することができる前記一般式
（Ｉ）で表される化合物としては、たとえば次のものが
挙げられる。

【００３４】化合物１４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）
キナゾリン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．００（３Ｈ，
ｔ），１．３７（３Ｈ，ｔ），１．４０（２Ｈ，ｍ），
１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９２（６Ｈ，ｓ），２．３
６（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．６２（２
Ｈ，ｔ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ），６．９６（２Ｈ，
ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ）化合物２４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾリン・
１塩酸塩・１水和物、融点１３５−１３８℃ 化合物３４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
２−エチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）
キナゾリン化合物４４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，５−ジメ
チル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾ
リン、融点５８−６１℃ 化合物５４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−２，５−ジメ
チル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾ
リン、融点９７−１００℃

【００３５】化合物６４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２−メチル−
８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾリン、
融点７０−７２℃ 化合物７６−クロロ−２−メチル−４−ピペリジノ−８−（２，
４，６−トリメチルフェニル）キナゾリン、融点１３８
−１４２℃ 化合物８４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
２−メチル−８−フェニルキナゾリン、融点７４−７５
℃ 化合物９４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
２−メチル−８−（２−メチルフェニル）キナゾリン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．００（３Ｈ，
ｔ），１．３５（３Ｈ，ｔ），１．４４（２Ｈ，ｍ），
１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４
８（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ），３．７２（２
Ｈ，ｄｄ），７．２９（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，
ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）化合物１０４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
２−メチル−８−（２，４−ジメチルフェニル）キナゾ
リン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．００（３Ｈ，
ｔ），１．３９（３Ｈ，ｔ），１．４３（２Ｈ，ｍ），
１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．３
９（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．６２（２
Ｈ，ｔ），３．７１（２Ｈ，ｄｄ），７．０９（３Ｈ，
ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ）

【００３６】化合物１１４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
２−メチル−８−（４−クロロ−２−メチルフェニル）
キナゾリン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９８（３Ｈ，
ｔ），１．３４（３Ｈ，ｔ），１．４２（２Ｈ，ｍ），
１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．４
５（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ），３．６９（２
Ｈ，ｄｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，
ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）化合物１２４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
２−メチル−８−（２，６−ジメチルフェニル）キナゾ
リン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．０１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，
ｍ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），
３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７１（２
Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，
ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ）化合物１３４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−６−クロ
ロ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）キナゾリン、融点１２９−１３０℃ 化合物１４４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−６−クロロ−
２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）
キナゾリン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．８９（６Ｈ，
ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），
３．４０（６Ｈ，ｓ），３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），
６．９４（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），８．２
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）化合物１５６−クロロ−２−メチル−４−モルホリノ−８−（２，
４，６−トリメチルフェニル）キナゾリン、融点２０３
−２０５℃

【００３７】化合物１６６−クロロ−４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プ
ロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリ
メチルフェニル）キナゾリン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．２９（２Ｈ，
ｍ），０．６１（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ），
１．２６（１Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９
２（６Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４６（３
Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，
ｔ），６．９６（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），
７．９９（１Ｈ，ｓ）化合物１７６−クロロ−４−エチルアミノ−２−メチル−８−
（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾリン、融点
２５１−２５２℃ 化合物１８６−クロロ−４−ジエチルアミノ−２−メチル−８−
（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾリン、融点
１３７−１３８℃ 化合物１９４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
８−（２−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン、
融点８７−８８℃ 化合物２０４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
２−メチル−８−（４−メトキシフェニル）キナゾリ
ン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９９（３Ｈ，
ｔ），１．３５（３Ｈ，ｔ），１．４２（２Ｈ，ｍ），
１．７７（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．６
１（２Ｈ，ｔ），３．６８（２Ｈ，ｄｄ），３．８８
（３Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．６２（１
Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，
ｓ）

【００３８】化合物２１４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
８−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルキナ
ゾリン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝０．９４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．３０−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．
７６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．８Ｈｚ），２．３
４（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．５９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．９Ｈｚ），６．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）化合物２２４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
８−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルキナゾ
リン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．００（３Ｈ，
ｔ），１．３５（１１Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，
ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｍ），
３．６１（２Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ，ｄｄ），７．
３２（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．６５
（２Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｓ）化合物２３４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
８−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．００（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．７７（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．６
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），７．４２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）化合物２４４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，５−ジメ
チル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−チエ
ノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、融点１０５−１０７℃ 化合物２５４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−２，５−ジメ
チル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）チエノ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン、融点９０−９１℃

【００３９】化合物２６４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェ
ニル）キナゾリン、融点７５−７７℃ 化合物２７４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルピリ
ミジン−５−イル）キナゾリン化合物２８４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２−メチル−
８−（２，４，６−トリメチルピリミジン−５−イル）
キナゾリン化合物２９４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２−メチル−
８−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）キ
ナゾリン化合物３０４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルピリ
ジン−３−イル）キナゾリン

【００４０】化合物３１２−アミノ−４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プ
ロピルアミノ）−８−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）キナゾリン化合物３２４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチル−
８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾリン化合物３３４−ジプロピルアミノ−２−メチル−８−（２，４，６
−トリメチルフェニル）キナゾリン化合物３４４−ジブチルアミノ−２−メチル−８−（２，４，６−
トリメチルフェニル）キナゾリン化合物３５４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）チエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン

【００４１】化合物３６４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２−メチル−
７−（２，４，６−トリメチルフェニル）チエノ〔３，
４−ｄ〕ピリミジン・３／２フマル酸塩、融点１８４―
１８６℃（分解）化合物３７４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェ
ニル）−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン化合物３８４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−２−メチル−８−（ピリジン−３−イル）キナゾ
リン・塩酸塩、融点１７８―１８０℃ 化合物３９２−アミノ−４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−
６−クロロ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）
キナゾリン、融点１９２―１９４℃ 化合物４０４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
２−ヒドロキシメチル−８−（２，４，６−トリメチル
フェニル）キナゾリン、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．００（３Ｈ，
ｔ），１．３８（５Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），
１．８７（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｓ），３．６
４（２Ｈ，ｔ），３．７４（２Ｈ，ｄｄ），６．９１
（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．８５（１
Ｈ，ｓ）

【００４２】化合物４１６−クロロ−４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プ
ロピルアミノ）−２−メトキシ−８−（２，４，６−ト
リメチルフェニル）キナゾリン、融点９３−９６℃ 化合物４２４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６，７，
８−テトラハイドロ−２−メチル−９−（２，４，６−
トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミド〔４，５−ｂ〕
インドール、融点９０−９２℃ 化合物４３４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２−メチル−
９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリ
ミド〔４，５−ｂ〕インドール、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．９４（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），
１．８４（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５
５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），３．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９
０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．２９
（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ）化合物４４４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−５，６，７，
８−テトラハイドロ−２−メチル−９−（２，４，６−
トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミド〔４，５−ｂ〕
インドール、融点１００−１０１℃ 化合物４５４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチル−
９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリ
ミド〔４，５−ｂ〕インドール、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．８３（ｓ，６
Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），
３．３７（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），４．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．２
９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ）

【００４３】化合物４６４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−５，６，７，８−テトラハイドロ−２−メチル−
９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリ
ミド〔４，５−ｂ〕インドール、融点１１２−１１３℃ 化合物４７４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェ
ニル）−９Ｈ−ピリミド〔４，５−ｂ〕インドール、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２０（ｍ，２
Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．６９
（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，
３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），
７．２９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）化合物４８４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６，７，
８−テトラハイドロ−２−メチル−９−（４−ブロモ−
２，６−ジメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミド〔４，５
−ｂ〕インドール化合物４９４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２−メチル−
９−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−９Ｈ
−ピリミド〔４，５−ｂ〕インドール化合物５０４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−５，６，７，
８−テトラハイドロ−２−メチル−９−（４−ブロモ−
２，６−ジメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミド〔４，５
−ｂ〕インドール

【００４４】化合物５１４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチル−
９−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−９Ｈ
−ピリミド〔４，５−ｂ〕インドール化合物５２４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−５，６，７，８−テトラハイドロ−２−メチル−
９−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−９Ｈ
−ピリミド〔４，５−ｂ〕インドール化合物５３４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−２−メチル−９−（４−ブロモ−２，６−ジメチ
ルフェニル）−９Ｈ−ピリミド〔４，５−ｂ〕インドー
ル化合物５４４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−６−クロロ−
２−メトキシ−８−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）キナゾリン、化合物５５４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−２−メトキシ−８−（２，４，６−トリメチルフ
ェニル）キナゾリン、

【００４５】化合物５６４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２−メトキシ
−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾリ
ン、化合物５７４―（Ｎ―ブチル―Ｎ―エチルアミノ）―２，５―ジメ
チル―７―（２，４，６―トリメチルフェニル）―７Ｈ
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン・塩酸塩、融点１６
９−１７０℃ 化合物５８４―（Ｎ―シクロプロピルメチル―Ｎ−プロピルアミ
ノ）―２―メチル―７―（２，４，６―トリメチルフェ
ニル）チエノ［３，２―ｄ］ピリミジン（ＷＯ９７／２
９１１０）化合物５９４―（Ｎ―ブチル―Ｎ―エチルアミノ）―３，６―ジメ
チルー１―（２，４，６―トリメチルフェニル）ピラゾ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＷＯ９５／３４５６３）化合物６０４―（Ｎ―シクロプロピルメチルーＮ―プロピルアミ
ノ）―５―メチル―７―（２，４，６―トリメチルフェ
ニル）―５Ｈ―ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＷＯ
９６／３５６８９）

【００４６】化合物６１４−（Ｎ−ブチル−Ｎ―エチルアミノ）―２，６―ジメ
チル−８―（２，４，６―トリメチルフェニル）−５、
８―ジヒドロ―６Ｈ−ピリド［２，３―ｂ］ピリミジン
―７―オン（ＷＯ９８／０８８４６）化合物６２８―（１―エチルプロポキシ）―６―メチルー４―
（２，４，６―トリメチルフェニル）―３，４−ジヒド
ロー１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン―２―オン
（ＷＯ９８／０８８４６）化合物６３５―（１―エチルプロポキシ）―７―メチルー１―
（２，４，６―トリメチルフェニル）―１，４―ジヒド
ロ―２Ｈ−ピリド［２，３―ｄ］［１，３］オキサジン
ー４―オン（ＷＯ９８／０８８４６）化合物６４８―（１―エチルプロポキシ）―６―メチル―４―
（２，４，６―トリメチルフェニル）―１，２，３，４
―テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（ＷＯ
９８／０８８４６）化合物６５５―（１―エチルプロポキシ）―７―メチルー１―
（２，４，６―トリメチルフェニル）―１，４―ジヒド
ロ―２Ｈ−ピリド［２，３―ｄ］［１，３］オキサジン
（ＷＯ９８／０８８４６）

【００４７】化合物６６８―（１―エチルプロポキシ）―２，６―ジメチルー４
（２，４，６―トリメチルフェニル）―４Ｈ−ピリド
［２，３―ｂ］ピラジンー３―オン（ＷＯ９８／０８８
４６）化合物６７５―（１―エチルプロポキシ）―７―メチルー１―
（２，４，６―トリメチルフェニル）―１，２，３，４
―テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン（ＷＯ９８／０
８８４６）化合物６８５―（１―エチルプロポキシ）―７―メチルー１―
（２，４，６―トリメチルフェニル）―１Ｈ−ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン―２，４−ジオン（ＷＯ９８
／０８８４６）化合物６９７―（１―エチルプロポキシ）―５―メチル―３―
（２，４，６―トリメチルフェニル）―ピラゾロ［１，
５―ａ］ピリミジン（ＷＯ９８／０８８４７）化合物７０７―（１―エチルプロポキシ）―５―メチル―３―
（２，４，６―トリメチルフェニル）―３Ｈ−［１，
２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＷＯ９８
／０８８４７）

【００４８】また、上記一般式（Ｉ）で表されるＣＲＦ
アンタゴニストは、たとえば国際特許出願公開ＷＯ９５
／３４５６３、ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３
６７７、ＷＯ９４／１３６７６、ＷＯ９７／２９１１
０、ＷＯ９６／３５６８９、ＷＯ９８／８８４６、ＷＯ
９８／８８４７などの各公報およびＰＣＴ国際特許出願
第ＰＣＴ／ＪＰ９７／０４７８２号明細書に記載の方法
によって調製される。また、本発明の糖尿病治療薬に使
用できるＣＲＦ受容体アンタゴニストには、ＷＯ９５／
１０５０６号に記載のアニリノピリミジン化合物、ＷＯ
９４／１３６６１号、ＷＯ９４／１３６４４号に記載の
ピラゾール化合物、ＥＰ６５９７４７、ＥＰ６１１７６
６号に記載の２−アミノチアゾール誘導体、ＷＯ９７／
２９１０９号に記載のピラゾロピリミジン誘導体、ＷＯ
９８／５６６１号に記載のピリドまたはピリミド含有
６、６―または６、７―バイサイクリック誘導体、ＥＰ
０８１２８３１号記載のベンズイミダゾール誘導体、Ｗ
Ｏ９７／３５８４６号記載のアリルオキシまたはアリル
チオ縮合ピリジンおよびピリミジン誘導体、ＷＯ９８／
０８８２１号記載のベンゾペリミジンカルボン酸誘導
体、ＷＯ９７／４５４２１号記載のオキソクマリンまた
はバルビツール酸誘導体、ＷＯ９７／３５５８０号記載
のアリルオキシまたはアリルチオ置換ピリミジン誘導
体、ＷＯ９５／３３７５０号記載のアニリノピリミジン
誘導体、ＷＯ９６／３９４００号記載のアミノ置換―チ
アジアゾールまたはピリミジンまたはトリアジンまたは
トリアゾール誘導体、ＷＯ９８／１１０７５号記載のピ
ラジノンまたはトリアジノン誘導体、ＷＯ９７／１４６
８４号記載のアミノピリジンまたはトリアジン誘導体な
ども含まれる。

【００４９】

【実施例】以下、本発明を実施例、実験例および製剤処
方例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何
ら限定されるものではない。実施例１：化合物２４の合成方法

【００５０】（１）原料合成例１２，５−ジメチル−３Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリミ
ジン−４−オン２．５ｇをトルエンに溶解し、ここにロ
ーソン試薬３．３ｇを加え１時間加熱還流する。反応系
を０℃に冷却して生じた結晶を濾取し、トルエン次いで
イソプロピルエーテルで洗浄して、２，５−ジメチル−
３Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−チオン
２．４ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．４２（３Ｈ，
ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），
９．８０（１Ｈ，ｂｒ）

【００５１】（２）原料合成例２２，５−ジメチル−３Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリミ
ジン−４−チオン２．４ｇをテトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）−１０％水酸化カリウム（２０ｍｌ）に溶解し、
ここにヨウ化メチル１．１ｍｌを加える。室温で１時間
攪拌した後、反応系を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水
で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後溶媒を減圧留去し、２，５−ジメチル−４−メチルチ
オチエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン２．２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．６２（３Ｈ，
ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），
７．３０（１Ｈ，ｓ）

【００５２】（３）原料合成例３２，５−ジメチル−４−メチルチオチエノ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン２．２ｇをキシレン３０ｍｌに溶解し、
ここにＮ−ブチル−Ｎ−エチルアミン１５ｍｌと触媒量
の酢酸を加え２３時間加熱還流下攪拌する。反応系を室
温まで冷却した後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、４−（Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）−２，５−ジメチルチエノ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン１．５ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．８８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），１．２５−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．５７
（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８３（３
Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８），３．５
８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，
ｓ）

【００５３】（４）原料合成例４４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，５−ジメ
チルチエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン１．５ｇを酢酸１
０ｍｌに溶解し、ここに一塩化ヨウ素０．３４ｍｌの酢
酸３ｍｌ溶液を加え室温で３０分間攪拌する。反応溶液
を水に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムを加えて反応を停止し
た後炭酸カリウムで中和する。引き続いてクロロホルム
で抽出し、有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４
−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，５−ジメチ
ル−７−ヨードチエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン１．７
ｇを油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．８６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），１．２２−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．５８
−１．６２（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．２．
８１（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）

【００５４】（５）化合物２４の合成例４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，５−ジメ
チル−７−ヨード−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
１．７ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム５００ｍｇ、２，４，６−トリメチルフェニルホウ酸
９３０ｍｇをトルエン（１０ｍｌ）−エタノ−ル（１０
ｍｌ）−２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に溶解
し、加熱還流下２１時間攪拌する。反応系を酢酸エチル
で希釈し水で２回洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、４−（Ｎ−ブチル−
Ｎ−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，
４，６−トリメチルフェニル）−チエノ〔３，４−ｄ〕
ピリミジン４４０ｍｇを得た。本化合物はヘキサンから
再結晶することによりさらに精製した。融点１０５−１
０７℃

【００５５】実施例２：化合物４６の合成方法（１）原料合成例５２−ヒドロキシシクロヘキサノン１１．４ｇと２，４，
６−トリメチルアニリン１３．５ｇの混合物のベンゼン
１００ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇを
加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分除去器を取り付けて２
時間加熱還流した。理論量の水分を除去した後、５０℃
に冷却し、マロノニトリル６．６ｇを加え、さらに５時
間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、生じた結晶を
ろ過し、エタノールで洗浄して２−アミノ−４，５，
６，７−テトラハイドロ−１−（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
１７ｇを淡黄色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．７３（ｍ，４
Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），
２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．７
１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ）

【００５６】（２）原料合成例６原料合成例５で得られた２−アミノ−４，５，６，７−
テトラハイドロ−１−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル１６ｇの
ジクロロメタン１００ｍｌ溶液に氷冷下にて、ピリジン
１０ｍｌと塩化アセチル４．７ｇを加えた。そのまま氷
冷下で５時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジ
クロロメタン層を希塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、２−
アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラハイドロ−１
−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−インド
ール−３−カルボニトリル１５ｇを黄色結晶として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．７７（ｍ，４
Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），
２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６
１（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４
（ｓ，２Ｈ）

【００５７】（３）原料合成例７原料合成例６で得られた２−アセチルアミノ−４，５，
６，７−テトラハイドロ−１−（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
１５ｇを８５％リン酸３０ｍｌに懸濁し、１３０℃に加
熱した油浴中で３０分間加熱した。反応混合物を冷却
後、氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濃縮して５，６，７，８−テトラハイドロ−２−メチル
−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピ
リミド［４，５−ｂ］インドール−４（３Ｈ）−オン
９．２２ｇを黄褐色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．８１（ｍ，４
Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），
２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９
４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），１２．１４
（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００５８】（４）原料合成例８原料合成例７で得られた５，６，７，８−テトラハイド
ロ−２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４
（３Ｈ）−オン９．２２ｇとオキシ塩化リン３０ｍｌの
混合物を２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷
水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し
て４−クロロ−５，６，７，８−テトラハイドロ−２−
メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９
Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドールを赤色結晶とし
て得た。それをイソプロピルエーテルで洗浄することに
よって黄色結晶８．５６ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．８４（ｓ，６
Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），
２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．９
９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ）

【００５９】（５）化合物４６の合成例ジメチルスルホキシド２０ｍｌに４−クロロ−５，６，
７，８−テトラハイドロ−２−メチル−９−（２，４，
６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミド〔４，５−
ｂ〕インドール２ｇを溶解し、Ｎ−シクロプロピルメチ
ル−Ｎ−プロピルアミン・塩酸塩１．８ｇおよびトリエ
チルアミン２ｍｌを加え、１００℃にて８時間攪拌し
た。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、濃縮して油状物を得た。それをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（Ｎ−シクロ
プロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５，６，７，
８−テトラハイドロ−２−メチル−９−（２，４，６−
トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミド〔４，５−ｂ〕
インドール１．４８ｇを淡黄色結晶として得た。融点１
１２−１１３℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２０（ｍ，２
Ｈ），０．５３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），１．１０（ｍ，１Ｈ），１．６９
（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｓ，
６Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３
Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），
３．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６８
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９６（ｓ，２Ｈ）

【００６０】実施例３：化合物５７の合成方法ＷＯ９４／１３６７６号公報の実施例５に記載の方法に
従って４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，５
−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、融
点１６９−１７０℃を合成した。

【００６１】実験例１：ＣＲＦ受容体親和性試験［¹²⁵Ｉ］（Ｔｙｒ⁰)ｒ／ｈＣＲＦ（アマシャム株式会
社）結合力試験をＣＲＦ受容体高発現細胞を用い、シン
チレーション・プロキシミティ・アッセイ（ＳＰＡ）法
により行った。ヒトＣＲＦ１受容体高発現細胞より調製
したミクロソーム分画をアッセイバッファー（５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍＭＥＧＴＡ、１０ｍＭ塩化マグ
ネシウム、０．１％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）
に懸濁して実験に用いた。次にミクロソーム懸濁液に濃
度既知の試験化合物とヨウド化チロシンｒ／ｈＣＲＦ
（最終濃度０．２５ｎＭ）およびＷｈｅａｔｇｅｒｍ
ＡｇｇｌｕｔｉｎｉｎＳＰＡビーズ（アマシャム株式
会社）を加え、室温で９０分間インキュベートした。そ
の後、室温に６０分間静置し、プレートカウンター（１
４５０ＭｉｃｒｏＢｅｔａＰＬＵＳ：ファルマシア
バイオテク株式会社）にて放射能活性を測定した。本発
明化合物のヒトＣＲＦ１受容体に対する結合力はヨウド
化チロシンｒ／ｈＣＲＦをその部位から置換する能力に
よって評価されるものであり、ＩＣ₅₀値（ｎＭ）で表さ
れる。化合物２４、４６、５７の試験例を表１に示す。

【００６２】表１ ─────────────────── 試験化合物ＩＣ₅₀（ｎＭ） ─────────────────── 化合物２４１４化合物４６４２化合物５７１４ ───────────────────

【００６３】実験例２：細胞内ｃＡＭＰ産生を指標とし
たアンタゴニスト活性実験はモレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第４５巻、８７８
頁（１９９４年）に記載の方法に準じて行った。マウス
ＣＲＦ１受容体高発現細胞をアッセイバッファー〔２５
０ｍＭシュクロース、７５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ
７．４、１２．５ｍＭ塩化マグネシウム、１．５ｍＭ
ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオトレイトール、０．２ｍＭ二亜
硫酸ナトリウム、１００ｍＭＩＢＭＸ（３−イソブチ
ル−１−メチルキサンチン）〕に懸濁して実験に用い
た。次に細胞懸濁液に濃度既知の試験化合物を加え、３
７℃で５分間プレインキュベーションした。引き続きｒ
／ｈＣＲＦ（終濃度１ｎＭ）を加え、３７℃で３分間イ
ンキュベーションした。その後１００℃に３分間加熱し
て反応を停止した。この懸濁液を遠心し、上清のｃＡＭ
Ｐ濃度をサイクリックＡＭＰキット「ヤマサ」（ヤマサ
醤油株式会社）を用いて定量した。本発明化合物のマウ
スＣＲＦ１受容体に対するアンタゴニスト活性はｒ／ｈ
ＣＲＦによるｃＡＭＰ産生を抑制する能力によって評価
されるものであり、ＩＣ₅₀（ｎＭ）で表される。化合物
２４、５７の試験例を表２に示す。

【００６４】表２ ─────────────────── 試験化合物ＩＣ₅₀（ｎＭ） ─────────────────── 化合物２４１３ ─────────────────── 化合物５７４１ ───────────────────

【００６５】以上の実験から、一般式（Ｉ）の化合物が
ヒト型のＣＲＦ受容体に対しアンタゴニスト活性をもつ
ことが示された。またＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性
を有する化合物の糖尿病治療薬としての効果は、以下に
示す実験から明らかである。

【００６６】実験例３：ＣＲＦアンタゴニストを遺伝的
肥満性糖尿病モデルマウスに経口および腹腔内投与した
際の血糖降下作用経口投与用として５％Ｔｗｅｅｎ８０（３１１８―１
５、ＤＩＦＣＯ）、腹腔内投与用として５％Ｔｗｅｅｎ
８０（３１１８―１５、ＤＩＦＣＯ）を含む生理食塩液
（大塚生食注、株式会社大塚製薬工業）を媒体として用
い、被験物質（１および１０ｍｇ／ｍｌ）をＣ５７ＢＬ
／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂＪｃｌ（雄、１０週齢、日本ク
レア株式会社）に１日１回、２週間投与した。投与開始
１週目までは経口投与を行い、それ以降２週目までは腹
腔内投与を行った。血糖値の追跡を尾先端より採血した
血液の血糖値を、投与開始から４１日目まで測定するこ
とにより行った。その結果、ＣＲＦアンタゴニストを投
与した群には、溶媒のみを投与した群と比較して有意に
血糖値の低下がみられた。図１に化合物２４を用いた実
験の結果を、図２に化合物５７を用いた実験の結果を示
す。数値は各群５匹の平均値で表した。薬物投与群と溶
媒投与群との比較にはスチューデントのｔ検定を用い
た。＊：Ｐ＜０．０５，＊＊：Ｐ＜０．０１

【００６７】実験例４：ＣＲＦアンタゴニストを遺伝的
肥満性糖尿病モデルマウスに経口投与した際の血糖降下
作用０．５％ＨＰＭＣ（メトロース、信越化学工業株式会
社）または５％Ｔｗｅｅｎ８０（２０８−０３５２５、
和光純薬工業株式会社）を媒体として用い、被験物質
（０．１、１および１０ｍｇ／ｍｌ）をＣ５７ＢＬ／Ｋ
ｓＪ−ｄｂ／ｄｂＪｃｌ（雄、１０週齢、日本クレア株
式会社）に１日１回、５週間、経口投与した。投与開始
２週目までは０．５％ＨＰＭＣを、それ以降５週目まで
は５％Ｔｗｅｅｎ８０を媒体とした。血糖値の追跡は尾
先端より採血した血液の血糖値を、投与開始から９週目
まで測定することとにより行った。その結果、ＣＲＦア
ンタゴニストを投与した群には、溶媒のみを投与した群
と比較して有意に血糖値の低下がみられた。図３に代表
的な実験例として、化合物４６を用いた実験の結果を示
す。数値は各群４匹の平均値で表した。薬物投与群と溶
媒投与群との比較にはダネット検定を用いた。＊：Ｐ＜
０．０５

【００６８】実験例５：インスリン分泌促進作用実験はバイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ・
コミュニケーションズ，１４０，６１６−６２５（１９
８６）に記載の方法に準じて行う。ＨＩＴ−Ｔ１５細胞
を１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）を含むＲＰＭ
Ｉ１６４０培地（日水製薬株式会社）で３日間培養す
る。０．２％ウシ血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ）を含む
Ｋｒｅｂｓ―Ｒｉｎｇｅr 炭酸緩衝液（１１８．５ｍＭ
ＮａＣｌ、４．７４ｍＭＫＣｌ、２．５４ｍＭＣ
ａＣｌ₂、１．１９ｍＭＭｇＳＯ₄、１．１９ｍＭ
ＫＨ₂ＰＯ₄、２５ｍＭＮａＨＣＯ₃、１０ｍＭＨ
ＥＰＥＳ〔２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニル）エタンスルホン酸〕、ｐＨ７．４）（以
下ＫＲＢＢ）で洗浄した後、０．２％ウシ血清アルブミ
ンを含むＫＲＢＢで３０分間、前培養する。０．２％Ｂ
ＳＡを含むＫＲＢＢにグルコース添加（１６．７ｍＭ）
または非添加した条件下で各化合物を添加（１０μＭ）
し、６０分間培養した後、上清を回収する。培養上清中
のインスリン量をＥＬＩＳＡ（株式会社シバヤギ）によ
り測定する。

【００６９】実験例６：インスリン作用増強作用実験はエンドクリノロジー，１３７，４７０６―４７１
２（１９９６）に記載の方法に準じて行う。３Ｔ３−Ｌ
１繊維芽細胞（大日本製薬）を１０％ウシ胎児血清（Ｇ
ｉｂｃｏＢＲＬ、以下ＦＣＳ）を含むＤｕｌｂｅｃｏ
ｏ’ｓｍｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓ培地（Ｇｉ
ｂｃｏＢＲＬ、ＤＭＥＭ）（以下、培地１）で２４ｗ
ｅｌｌプレート（Ｆａｌｃｏｎ３０４７）を用い、５％
ＣＯ₂下、３７℃で培養し、コンフルエントとする。１
０μｇ／ｍＬインスリン（ウシ膵臓製、和光純薬工業
株式会社）、０．２５μｇ／ｍＬデキサメサゾン（和
光純薬工業株式会社）および０．５ｍＭ３−イソブチ
ル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ）を含む培地１
をｗｅｌｌ当たり１ｍＬ加えて４８時間、さらに１０μ
ｇ／ｍＬインスリンを含む培地１に交換して４８時間、
５％ＣＯ２下、３７℃で培養し脂肪細胞へ分化させる。
脂肪細胞を１ｍＬの培地１で４日間培養し、グルコース
取込実験に使用する。被験物質をジメチルスルホキシド
に溶解し、１μＬを各ｗｅｌｌに添加し、グルコース取
込実験終了まで培地あるいは反応液中に共在する。４日
後、３７℃のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で３回洗浄し、
血清を含まないＤＭＥＭで５％ＣＯ₂下、３７℃で３時
間培養する。さらにＫｒｅｂｓ―Ｒｉｎｇｅr リン酸緩
衝液（１３０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ₂、
１．３ｍＭＣａＣｌ ₂、１．３ｍＭＭｇＳＯ₄、１
０ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄、ｐＨ７．４、以下ＫＲＰ) で
１回洗浄し、ＫＲＰを０．９４ｍＬ添加し、３７℃で培
養する。１０分後にインシュリンを１μＭになるように
添加し（６００μｇ／ｍＬ溶液を０．０１ｍＬ添加）、
２０分間培養する。［³Ｈ］２−デオキシ−Ｄ−グルコ
ース（Ａｍｅｒｓｈａｍ）および２−デオキシ−Ｄ−グ
ルコース（和光純薬工業株式会社）を最終濃度が１μＣ
ｉおよび１ｍＭになるように添加（２０μＣｉ／ｍＬ、
２０ｍＭグルコース溶液を０．０５ｍＬ添加）し、３７
℃で１０分間培養する。培養上清を除去し、氷冷したＰ
ＢＳで２回洗浄した後、１ＮＮａＯＨを０．５５ｍＬ
添加し、細胞を溶解し、液体シンチレーションカウンタ
ーを用いて、放射能濃度を測定する。細胞への２−デオ
キシ−Ｄ−グルコース取込量（放射能濃度）を被験物質
の存在下および非存在下で比較する。すなわち、インス
リン存在下での被験物質添加時と非添加時のグルコース
取込量の差をインスリン受容体感受性に及ぼす被験物質
の効果とし、インスリン非存在下での差を、被験物質の
basalグルコース取込量に及ぼす作用とする。何れも、
（被験物質存在／被験物質非存在）×１００で表示す
る。

【００７０】実験例７：３Ｔ３−Ｌ１細胞に対する脂肪
細胞分化促進作用（インスリン抵抗性改善作用）３Ｔ３−Ｌ１細胞（１×１０⁴細胞／ｍＬ）を２４穴コ
ラーゲンコートプレートで１０％牛胎児血清を含むダル
ベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いてコンフル
エントになるまでインキュベーター内（３７℃、５％Ｃ
Ｏ₂）で培養した。培地を吸引除去し、１０μｇ／ｍＬ
インスリン、２．５μｇ／ｍＬデキサメタゾンおよび
０．５ｍｍｏｌ／Ｌ３−イソブチル−１−メチルキサ
ンチンを含むＤＭＥＭで２日間培養後、インスリンを加
えたＤＭＥＭにかえてさらに２日間培養し、その後ＤＭ
ＥＭのみで４〜５日間培養を続けた。試験化合物は分化
開始時より添加した。細胞をリン酸緩衝液で２回洗浄後
細胞を破砕し、液中のトリグリセライド量をトリグリセ
ライドＥ−テストワコー（和光純薬）を用いて定量し
た。化合物４６、５７の試験例を表３に示す。

【００７１】表３試験化合物 TG contents(mg/well) % of control Control 22±2 100 化合物４６ 0.1 mmol/L 26±1 120 ± 6 1 mmol/L 33±2 149 ± 8 10 mmol/L 71±2 325 ±11 化合物５７ 0.1 mmol/L 27±2 123 ±11 1 mmol/L 35±2 159 ± 8 10 mmol/L 71±3 322 ±12

【００７２】製剤処方例１ＣＲＦ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合
物５０ｍｇを乳糖９８ｍｇとトウモロコシデンプン４５
ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇと練合機中
で十分に練合する。練合物を２００メッシュの篩に通
し、５０℃で乾燥し、さらに２４メッシュの篩に通す。
タルク３ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇと
混合し、直径９ｍｍの杵を用いて重量２００ｍｇの錠剤
を得る。この錠剤は必要に応じ、糖衣またはフィルムコ
ート処理することができる。

【００７３】

【発明の効果】上記実験例により、ＣＲＦ受容体アンタ
ゴニストが糖尿病モデル動物に対し、血糖降下作用を有
することが示された。したがって、ＣＲＦ受容体アンタ
ゴニストあるいはＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性を有
する一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩ま
たはその水和物は、新規な作用機序による血糖降下作用
を有し、従来の糖尿病治療薬に見られる副作用を回避し
た糖尿病治療薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物２４の血糖降下作用を示す図である。

【図２】化合物５７の血糖降下作用を示す図である。

【図３】化合物４６の血糖降下作用を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ 31/5365 31/535 ６０３ // Ｃ０７Ｄ 239/94 Ｃ０７Ｄ 239/94 401/04 401/04 471/04 １０１ 471/04 １０１１０６１０６Ｃ１１４１１４Ａ１１７１１７Ｚ１２０１２０ 487/04 １４０ 487/04 １４０ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ 498/04 498/04 １１２Ｔ (72)発明者後藤信治大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号吉富製薬株式会社創薬研究所内 (72)発明者天野雄策大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号吉富製薬株式会社創薬研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ＣＲＦ受容体アンタゴニストを有効成分
とする糖尿病治療薬。
【請求項２】ＣＲＦ受容体アンタゴニストが一般式
（Ｉ）【化１】により表される化合物、その医薬上許容される塩または
その水和物である請求項１記載の糖尿病治療薬。上記式
中、各記号の定義は次の通りである。ＥはＮまたはＣ−
Ｒ⁹（式中、Ｒ⁹は水素、アルキル、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。）を示す。Ｇ
はＣまたはＮを示す。Ｒ¹は水素、アルキル、シクロア
ルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン化ア
ルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、
ハロゲン、スルフヒドリル、またはアルキルチオを示
す。ＪはＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ²およびＲ³は同一また
は異なって、それぞれ水素、アルキル、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロアリール
アルキル、アシル、アルコキシアルキル、アルキルチオ
アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキルを示すか、あるいはＲ²およ
びＲ³は結合して隣接する窒素原子とともに環を形成す
る基を示す。）またはＯＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキル、
シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルを示
す。）で表される基を示す。環Ａは下記式 (II) 〜 (XX
III) 【化２】により表される縮合チオフェン環、縮合ピラゾール環、
縮合ピロール環、縮合トリアゾール環、縮合ベンゼン
環、縮合ピリジン環、縮合ピリダジン環、縮合オキサジ
ン環および縮合ピラジン環部を表す。Ａｒは芳香環上に
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキ
ル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、ヒド
ロキシアルキル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アミノアルキ
ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ルおよびニトロから選ばれる同一または異なる置換基を
１〜３個有するか、もしくは置換基を有しないアリール
またはヘテロアリールを示す。Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁶
およびＲ⁷は同一または異なって、それぞれ水素、ハロ
ゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシ
ル、アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、ハロゲ
ン化アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アル
コキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキルまたはニトロを示す。また式（Ｖ）にお
いて、Ｒ⁴、Ｒ^4' は結合して、―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−を形成する
こともできる。Ｒ⁸は水素、アルキル、シクロアルキル
アルキルまたはシクロアルキルを示す。
【請求項３】一般式（Ｉ）が次に示す範囲の化合物、
その医薬上許容される塩またはその水和物である請求項
２記載の糖尿病治療薬。ＥはＮを示す。ＧはＣを示す。
Ｒ¹は水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、シク
ロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、ハロゲン化アルキル、アラルキル、ア
ルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、スルフヒドリル
またはアルキルチオを示す。ＪはＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ
²およびＲ³は同一または異なって、それぞれ水素、ア
ルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アラル
キル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシア
ルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カル
ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルを示す
か、あるいはＲ²およびＲ³は結合して隣接する窒素原
子とともに環を形成する基を示す。）を示す。環Ａは式
（ＩＩ）または式（ＶＩＩ）で表される基を示す。Ａｒ
は芳香環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン化アルキル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキル
チオ、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキルおよびニトロから選ばれる同一または異なる
置換基を１〜３個有するか、もしくは置換基を有しない
アリールまたはヘテロアリールを示す。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ
⁶およびＲ⁷は同一または異なって、それぞれ水素、ハ
ロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシ
ル、アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、ハロゲ
ン化アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アル
コキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキルまたはニトロを示す。
【請求項４】一般式（Ｉ）が次に示す範囲の化合物、
その医薬上許容される塩またはその水和物である請求項
２記載の糖尿病治療薬。ＥはＮを示す。ＧはＣを示す。
Ｒ¹は水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、シク
ロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、ハロゲン化アルキル、アラルキル、ア
ルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、スルフヒドリ
ル、またはアルキルチオを示す。ＪはＮＲ²Ｒ³（式
中、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、それぞれ水
素、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、
アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコ
キシアルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキ
ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ
ルを示すか、あるいはＲ²およびＲ³は結合して隣接す
る窒素原子とともに環を形成する基を示す。）を示す。
環Ａは式（Ｖ）で表される基を示し、Ｒ⁴、Ｒ⁴'は結合
して、―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂ＣＨ
₂ＣＨ₂ＣＨ₂−を形成する。
【請求項５】ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、４−
（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，５−ジメチル
−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）チエノ
［３，４−ｄ］ピリミジン、その医薬上許容されうる塩
または水和物である請求項１記載の糖尿病治療薬。
【請求項６】ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、４−
（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−
５，６，７，８−テトラハイドロ−２−メチル−９−
（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミド
［４，５−ｂ］インドール、その医薬上許容されうる塩
または水和物である請求項１記載の糖尿病治療薬。
【請求項７】ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、４―
（Ｎ―ブチル―Ｎ―エチルアミノ）―２，５―ジメチル
―７―（２，４，６―トリメチルフェニル）―７Ｈ―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン、その医薬上許容されう
る塩または水和物である請求項１記載の糖尿病治療薬。
【請求項８】一般式（Ｉ）【化３】により表される化合物、その医薬上許容される塩または
その水和物を有効成分とする糖尿病治療薬。上記式中、
各記号の定義は次の通りである。ＥはＮまたはＣ−Ｒ⁹
（式中、Ｒ⁹は水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒ
ドロキシまたはアルコキシを示す。）を示す。ＧはＣま
たはＮを示す。Ｒ¹は水素、アルキル、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン化アルキル、
アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロ
キシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、
スルフヒドリル、またはアルキルチオを示す。ＪはＮＲ
²Ｒ³（式中、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、
それぞれ水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ
アルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アシ
ル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ
ルアルキルを示すか、あるいはＲ²およびＲ³は結合し
て隣接する窒素原子とともに環を形成する基を示す。）
またはＯＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキル、シクロアルキル
アルキルまたはシクロアルキルを示す。）で表される基
を示す。環Ａは下記式 (II) 〜 (XXIII) 【化４】により表される縮合チオフェン環、縮合ピラゾール環、
縮合ピロール環、縮合トリアゾール環、縮合ベンゼン
環、縮合ピリジン環、縮合ピリダジン環、縮合オキサジ
ン環および縮合ピラジン環部を表す。Ａｒは芳香環上に
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキ
ル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、ヒド
ロキシアルキル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アミノアルキ
ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ルおよびニトロから選ばれる同一または異なる置換基を
１〜３個有するか、もしくは置換基を有しないアリール
またはヘテロアリールを示す。Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁶
およびＲ⁷は同一または異なって、それぞれ水素、ハロ
ゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシ
ル、アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、ハロゲ
ン化アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アル
コキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキルまたはニトロを示す。また式（Ｖ）にお
いて、Ｒ⁴、Ｒ⁴’は結合して、―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−を形成する
こともできる。Ｒ⁸は水素、アルキル、シクロアルキル
アルキルまたはシクロアルキルを示す。
【請求項９】一般式（Ｉ）が次に示す範囲の化合物、
その医薬上許容される塩またはその水和物である請求項
８記載の糖尿病治療薬。ＥはＮを示す。ＧはＣを示す。
Ｒ¹は水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、シク
ロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、ハロゲン化アルキル、アラルキル、ア
ルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、スルフヒドリル
またはアルキルチオを示す。ＪはＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ
²およびＲ³は同一または異なって、それぞれ水素、ア
ルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アラル
キル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシア
ルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カル
ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルを示す
か、あるいはＲ²およびＲ³は結合して隣接する窒素原
子とともに環を形成する基を示す。）を示す。環Ａは式
(II) または式（ＶＩＩ）で表される基を示す。Ａｒは
芳香環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン
化アルキル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチ
オ、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキルおよびニトロから選ばれる同一または異なる置
換基を１〜３個有するか、もしくは置換基を有しないア
リールまたはヘテロアリールを示す。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶
およびＲ⁷は同一または異なって、それぞれ水素、ハロ
ゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシ
ル、アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、ハロゲ
ン化アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アル
コキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキルまたはニトロを示す。
【請求項１０】一般式（Ｉ）が次に示す範囲の化合
物、その医薬上許容される塩またはその水和物である請
求項８記載の糖尿病治療薬。ＥはＮを示す。ＧはＣを示
す。Ｒ¹は水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、
シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン化アルキル、アラルキ
ル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、スルフヒ
ドリル、またはアルキルチオを示す。ＪはＮＲ²Ｒ
³（式中、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、それ
ぞれ水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアル
キル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、
アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノア
ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキルを示すか、あるいはＲ²およびＲ³は結合して隣
接する窒素原子とともに環を形成する基を示す。）を示
す。環Ａは式（Ｖ）で表される基を示し、Ｒ⁴、Ｒ⁴'は
結合して、―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−を形成する。
【請求項１１】一般式（Ｉ）の化合物が、４−（Ｎ−
ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７−
（２，４，６−トリメチルフェニル）チエノ［３，４−
ｄ］ピリミジン、その医薬上許容されうる塩または水和
物である請求項８記載の糖尿病治療薬。
【請求項１２】一般式（Ｉ）の化合物が、４−（Ｎ−
シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５，
６，７，８−テトラハイドロ−２−メチル−９−（２，
４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミド［４，
５−ｂ］インドール、その医薬上許容されうる塩または
水和物である請求項８記載の糖尿病治療薬。
【請求項１３】一般式（Ｉ）の化合物が、４―（Ｎ―
ブチル―Ｎ―エチルアミノ）―２，５―ジメチル―７―
（２，４，６―トリメチルフェニル）―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン、その医薬上許容されうる塩
または水和物である請求項８記載の糖尿病治療薬。