TW202202505A - 一種雜環化合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種雜環化合物及其應用。本發明具體公開了一種如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。該化合物對TRPC5的抑制活性較佳，在肝微粒體中的代謝穩定性較好，具有更好的臨床藥代動力學性質。

Description

一種雜環化合物及其應用
本申請要求申請日為2020年7月3日的中國專利申請2020106363080、申請日為2020年12月11日的中國專利申請2020114601432和申請日為2021年6月23日的中國專利申請2021106980268的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明是有關於一種雜環化合物及其應用。
存在多種離子通道蛋白質以調節通過細胞膜的離子流。離子通道蛋白質的適當表達和功能對於細胞功能的維持以及細胞內交流是重要的。許多疾病是由於膜電位的調控異常或異常的鈣處理導致。考慮到離子通道在調控膜電位和細胞中離子流的核心重要性，鑑定可促進或抑制特定離子通道的藥劑作為研究工具以及作為可能的治療劑是受到極大關注的。
TRPC（Transient Receptor Potential Canonical）是 TRP 超家族中最重要的亞家族之一，包括 TRPC1-7，其中TRPC2 在人類是假基因而不表達。根據胺基酸序列同源性和結構特點，可將 TRPCs 分成兩個亞類：TRPC1, 4, 5 歸為一亞類，TRPC3, 6, 7 歸為一亞類。根據激活方式，功能性 TRPC 又可分為鈣庫操控性鈣通道和受體操控性鈣通道。兩種模式啟動的 TRPC 通道均表現為非特異性陽離子通道，可媒介鈉、鈣內流，鉀外流。
陽離子通道(諸如瞬時型感受器電位(TRP)陽離子通道亞家族C，成員5(TRPC5))調節鈣和鈉離子通過細胞膜的流動。鈉和鈣的內流導致細胞的去極化。這增加了電壓門控離子通道會達到對於啟動所需的閾值的可能性。因此，非選擇性陽離子通道的激活可增加電興奮性，並增加電壓依賴性事件的頻率。電壓依賴性事件包括但不限於神經元的動作電位、心動作電位、平滑肌收縮、心肌收縮和骨骼肌收縮。
通過非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)的激活引起的鈣內流還改變細胞內游離鈣濃度。鈣是細胞中普遍存在的第二信使分子，細胞內鈣位準的改變對信號傳導和基因表達具有深遠的影響。因此，非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)的激活可導致基因表達和細胞表型的變化。基因表達事件包括但不限於編碼細胞表面受體、離子通道和激酶的mRNA的產生。基因表達中的這些變化可導致該細胞的超興奮性。
同聚TRPC5離子通道是主要在神經元中表達的信號傳導門控、Ca2+ 可通過通道。TRPC5形成同聚多亞基結構(諸如四聚體(即TRPC5同源多聚體))和異聚多亞基結構(諸如四聚體(即TRPC5-TRPC1異源多聚體))。除非明確另外說明，當在本文中使用術語TRPC5時(例如當鑑定TRPC5的調節劑，諸如TRPC5拮抗劑)，術語TRPC5是一般性地使用，以包括TRPC5同源多聚體或異源多聚體(例如TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4異源多聚體)中之一或二者。文獻中TRPC5的實例包括以下：Nature.2008年1月3日；451(7174)：69-72；Mol Pharmacol.2008年1月；73(1)：42-9；J Biol Chem.2007年11月16日；282(46)：33868-78；Biochem BiophysRes Commun.2008年1月11日；365(2)：239-45；J Biol Chem.2006年11月3日；281(44)：33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3)：217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8)：4977-82；Biochem Soc Trans .2007年2月；35(Pt 1)：101-4；Handb ExpPharmacol.2007；(179)：109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12)：10997-1006；JPhysiol.2006年1月15日；570(Pt 2)：219-35；和Nat Neurosci.(2003)6∶837-45。
調節TRPC5蛋白的功能提供調節鈣穩態、鈉穩態、膜極化和/或細胞內鈣位準的方法，並且可調節TRPC5功能的化合物可用於許多方面，包括但不限於維持鈣穩態、調節細胞內鈣位準、調節膜極化，以及治療或預防與鈣和/或鈉穩態或生理紊亂(dyshomeostasis)相關的疾病、病症或病況。
抑制含有離子通道的TRPC5的化合物例如適用於通過調節可呈同源多聚體形式及與其他離子通道(諸如TRPC1或TRPC3)呈異源多聚體形式(即，TRPC5-TRPC1及TRPC1-TRPC3-TRPC5)存在的瞬時型感受器電位陽離子通道亞家族C，成員5(TRPC5)的活性以治療病症。
局灶節段性腎小球硬化（FSGS）是一種臨床病理症候群，臨床表現為大量蛋白尿或腎病症候群，病理以局灶節段分佈的腎小球硬化病變及足細胞變性所致足突融合或消失為特徵。FSGS約占我國成人腎病症候群的5％～10％，患者以青壯年男性多見。持續腎病症候群的患者，5～10年內50％以上進展至終末期腎病。
在健康腎小球中，TRPC5被隔離在細胞質中，維持正常過濾障礙，當足細胞損傷後，足細胞損傷激活RAC1，引起TRPC5從胞漿轉移至細胞膜，這促進了AT1受體誘導的通過TRPC5通道鈣離子內流，進一步促進RAC1活性，RAC1激活誘導肌動蛋白重組和足細胞從腎小球上脫離；足細胞的損失破壞了過濾屏障，使得血清蛋白漏到尿液裡面。
目前臨床使用的FSGS治療藥物主要為激素、免疫抑制劑、CNIs和烷化劑，都存在嚴重毒副作用，並且很多需要與其他藥聯合使用才有效，容易復發。
本發明所要解決的技術問題是現有的TRPC5抑制劑的結構較為單一，為此，本發明提供了一種雜環化合物及其應用。該化合物對TRPC5的抑制活性較佳，在肝微粒體中的代謝穩定性較好，具有更好的臨床藥代動力學性質。
本發明提供了一種如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽；
Figure 02_image003
其中，m為1或2； A獨立地為-(CR1 R2 )-或-(C=O)-； R1 獨立地為氫、鹵素、R1-1 、“被一個、兩個或更多個R1-3 取代的R1-2 ”、-(C=O)NHR1-4 、-NH(C=O)R1-5 、-(C=O)OR1-6 、-S(=O)2 R1-7 、或、-S(=O)R1-8 ； R1-1 和R1-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R1-3 、R1-4 、R1-5 、R1-6 、R1-7 和R1-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R1-3-4 、-C(=O)OR1-3-5 、R1-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-3 取代的R1-3-2 ”； R1-3-1 和R1-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R1-3-4 獨立地為氫、R1-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-4-3 取代的R1-3-4-2 ”； R1-3-4-1 和R1-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R1-3-5 獨立地為氫、R1-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-5-3 取代的R1-3-5-2 ”； R1-3-5-1 和R1-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2 獨立地為氫、鹵素、R2-1 、“被一個、兩個或更多個R2-3 取代的R2-2 ”、-(C=O)NHR2-4 、-NH(C=O)R2-5 、-(C=O)OR2-6 、-S(=O)2 R2-7 、或、-S(=O)R2-8 ； R2-1 和R2-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R2-3 、R2-4 、R2-5 、R2-6 、R2-7 和R2-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R2-3-4 、-C(=O)OR2-3-5 、R2-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-3 取代的R2-3-2 ”； R2-3-1 和R2-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2-3-4 獨立地為氫、R2-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-4-3 取代的R2-3-4-2 ”； R2-3-4-1 和R2-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2-3-5 獨立地為氫、R2-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-5-3 取代的R2-3-5-2 ”； R2-3-5-1 和R2-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； n為1或2； G獨立地為-(CR3 R4 )-或-(C=O)-； R3 獨立地為氫、鹵素、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”、-(C=O)NHR3-4 、-NH(C=O)R3-5 、-(C=O)OR3-6 、-S(=O)2 R3-7 、或、-S(=O)R3-8 ； R3-1 和R3-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R3-3 、R3-4 、R3-5 、R3-6 、R3-7 和R3-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R3-3-4 、-C(=O)OR3-3-5 、R3-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-3 取代的R3-3-2 ”； R3-3-1 和R3-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R3-3-4 獨立地為氫、R3-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-4-3 取代的R3-3-4-2 ”； R3-3-4-1 和R3-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R3-3-5 獨立地為氫、R3-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-5-3 取代的R3-3-5-2 ”； R3-3-5-1 和R3-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4 獨立地為氫、鹵素、R4-1 、“被一個、兩個或更多個R4-3 取代的R4-2 ”、-(C=O)NHR4-4 、-NH(C=O)R4-5 、-(C=O)OR4-6 、-S(=O)2 R4-7 、或、-S(=O)R4-8 ； R4-1 和R4-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R4-3 、R4-4 、R4-5 、R4-6 、R4-7 和R4-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R4-3-4 、-C(=O)OR4-3-5 、R4-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-3 取代的R4-3-2 ”； R4-3-1 和R4-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4-3-4 獨立地為氫、R4-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-4-3 取代的R4-3-4-2 ”； R4-3-4-1 和R4-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4-3-5 獨立地為氫、R4-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-5-3 取代的R4-3-5-2 ”； R4-3-5-1 和R4-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； X為N或CH； 當X為N時，Z為CR6 ；當X為CH時，Z為N或CR7 ； R6 為氫、鹵素、胺基、被一個或多個R6-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基；R6-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R7 為氫、鹵素、胺基、被一個或多個R7-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R7-1 ；R7-1 為C1 ~C4 的烷基；R7-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； Y為-O-、-S-、-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-； R8 為氫、被一個或多個R8-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R8-1 ；R8-1 為C1 ~C4 的烷基；R8-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； p為1、2或3； R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基、-NR9 R10 、C3 ~C6 的環烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；R9 和R10 獨立地為H或C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中，所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽裡的某些基團的定義如下所述，下述內容未涉及的基團的定義如上任一方案所述（以下簡稱為“在某一方案中”）： m為1或2； A獨立地為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基； R2 為氫； n為2； G獨立地為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ；或者X為CH，Z為N； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； Y為-O-、-S-、-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基、-NR9 R10 、C3 ~C6 的環烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；R9 和R10 獨立地為C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中， m為1或2； A獨立地為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基； R2 為氫； n為2； G獨立地為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； Y為-NR8 -或-CH2 -；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中： m為1或2； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； Y為-NR8 -或-CH2 -；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中： m為1； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫； Y為-CH2 -； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中： m為1或2； A為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； Y為-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、C1 ~C4 的烷氧基、-NR9 R10 、C3 ~C6 的環烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；R9 和R10 獨立地為C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中： m為1或2； A為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為甲基或乙基； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為甲基或乙基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ；或者X為CH，Z為N； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為甲基或乙基； Y為-O-、-S-、-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR9 R10 、環丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基；R9 和R10 獨立地為甲基或乙基。
在某一方案中： m為1或2； A為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為甲基或乙基； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為甲基或乙基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為甲基或乙基； Y為-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR9 R10 、環丙基、或、被一個或多個鹵素取代的甲基；R9 和R10 獨立地為甲基或乙基。
在某一方案中： m為1； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫； Y為-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、氰基、-OH、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中： m為1； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫； Y為-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、氰基、-OH、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；當p為1時，R5 為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；當p為2時，所述的被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基為被3個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中， m為1； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫； Y為-CH2 -或-C(=O)-； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、氰基、或、被一個或多個鹵素取代的甲基； 當p為2時，所述的R5 位於所述的Y的鄰位和對位，所述的被一個或多個鹵素取代的甲基為被3個鹵素取代的甲基； 當Y為-CH2 -，p為1時，R5 為被一個或多個鹵素取代的甲基。
在某一方案中，所述的如式I 所示的結構為如式II 或式III 所示：
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
其中，A、X、Z、G、R5 、m、n和p的定義均如任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式I 所示的結構為如式IV 或式V 所示：
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
其中，A、G、R5 、R6 、m、n和p的定義均如任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式I 所示的結構為如式VI 或式VII 所示：
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
其中，R5 、R6 和p均如任一方案所述。
在某一方案中，m為1。
在某一方案中，A為-(CR1 R2 )-。
在某一方案中，R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基。
在某一方案中，R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為甲基或乙基。
在某一方案中，R1 為氫。
在某一方案中，R2 為氫。
在某一方案中，n為2。
在某一方案中，G為-(CR3 R4 )-。
在某一方案中，R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基；R3-3 為-OH。
在某一方案中，R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為甲基或乙基；R3-3 為-OH。
在某一方案中，R3 為氫。
在某一方案中，R4 為氫。
在某一方案中，X為N，Z為CR6 ；R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中，X為N，Z為CR6 ；R6 為氫。
在某一方案中，X為CH，Z為N。
在某一方案中，Y為-O-、-S-、-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫。
在某一方案中，Y為-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫。
在某一方案中，Y為-CH2 -或-C(=O)-。
在某一方案中，Y為-C(=O)-。
在某一方案中，p為1或2。
在某一方案中，R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、C1 ~C4 的烷氧基、-NR9 R10 、C3 ~C6 的環烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；R9 和R10 獨立地為C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中，R5 獨立地為氰基、鹵素、C1 ~C4 的烷氧基、-NR9 R10 、C3 ~C6 的環烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中，R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、甲氧基、乙氧基、-N(CH3 )2 、環丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在某一方案中，R5 獨立地為氰基、鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中，當A獨立地為-(CR1 R2 )-時，其中與R1 和R2 相連的碳原子可為R 構型碳原子和/或S 構型碳原子。
在某一方案中，當R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基可為C1 ~C4 的烷基，又可為甲基或乙基。
在某一方案中，當G獨立地為-(CR3 R4 )-時，其中與R3 和R4 相連的碳原子可為R 構型碳原子和/或S 構型碳原子。
在某一方案中，當R3-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基可為C1 ~C4 的烷基，又可為甲基或乙基。
在某一方案中，當R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基可為C1 ~C4 的烷基，又可為甲基或乙基。
在某一方案中，當R3 獨立地為“被一個R3-3 取代的R3-2 ”時，所述的“被一個R3-3 取代的R3-2 ”可為羥甲基。
在某一方案中，當R6 為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯或溴，又可為溴。
在某一方案中，當R6-1 為C1 ~C4 的烷基時，所述的C1 ~C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，又可為甲基。
在某一方案中，所述的R5 可獨立地位於所述的Y的鄰位、間位或對位。
在某一方案中，當p為1時，所述的R5 可位於所述的Y的鄰位。
在某一方案中，當p為2時，所述的R5 可位於所述的Y的鄰位和對位、或者可位於所述的Y的鄰位和間位。
在某一方案中，當p為2時，所述的R5 可位於所述的Y的鄰位和對位。
在某一方案中，當R5 獨立地為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯或溴，又可為氟或氯。
在某一方案中，當R5 獨立地為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中，當R5 獨立地為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的鹵素可為氟、氯或溴，又可為氟。
在某一方案中，當R5 獨立地為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的C1 ~C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，又可為甲基。
在某一方案中，當R5 獨立地為被多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的被多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基可為二氟甲基或三氟甲基。
在某一方案中，當R5 獨立地為C1 ~C4 的烷氧基時，所述C1 ~C4 的烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。
在某一方案中，當R5 獨立地為C3 ~C6 的環烷基時，所述C3 ~C6 的環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在某一方案中，當R5 獨立地為C3 ~C6 的環烷基時，所述C3 ~C6 的環烷基為環丙基。
在某一方案中，所述的
Figure 02_image017
可為
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
或
Figure 02_image047
。
在某一方案中，所述的
Figure 02_image017
可為2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image053
或
Figure 02_image055
。
在某一方案中，所述的
Figure 02_image017
可為2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure 02_image029
或
Figure 02_image035
。
在某一方案中，所述的
Figure 02_image017
可為2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure 02_image029
或
Figure 02_image035
。
在某一方案中，所述的
Figure 02_image017
可為
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
或
Figure 02_image035
。
在某一方案中，所述的
Figure 02_image060
可為
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
或
Figure 02_image110
。
在某一方案中，所述的
Figure 02_image060
可為
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image088
或
Figure 02_image113
。
在某一方案中，所述的
Figure 02_image060
可為
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
或
Figure 02_image086
。
在某一方案中，所述的
Figure 02_image060
可為
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
或
Figure 02_image078
。
在某一方案中，所述的
Figure 02_image060
可為
Figure 02_image062
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
或
Figure 02_image078
。
在某一方案中，所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽；
Figure 02_image116
其中，m為1或2； A獨立地為-(CR1 R2 )-或-(C=O)-； R1 獨立地為氫、鹵素、R1-1 、“被一個、兩個或更多個R1-3 取代的R1-2 ”、-(C=O)NHR1-4 、-NH(C=O)R1-5 、-(C=O)OR1-6 、-S(=O)2 R1-7 、或、-S(=O)R1-8 ； R1-1 和R1-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R1-3 、R1-4 、R1-5 、R1-6 、R1-7 和R1-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R1-3-4 、-C(=O)OR1-3-5 、R1-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-3 取代的R1-3-2 ”； R1-3-1 和R1-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R1-3-4 獨立地為氫、R1-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-4-3 取代的R1-3-4-2 ”； R1-3-4-1 和R1-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R1-3-5 獨立地為氫、R1-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-5-3 取代的R1-3-5-2 ”； R1-3-5-1 和R1-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2 獨立地為氫、鹵素、R2-1 、“被一個、兩個或更多個R2-3 取代的R2-2 ”、-(C=O)NHR2-4 、-NH(C=O)R2-5 、-(C=O)OR2-6 、-S(=O)2 R2-7 、或、-S(=O)R2-8 ； R2-1 和R2-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R2-3 、R2-4 、R2-5 、R2-6 、R2-7 和R2-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R2-3-4 、-C(=O)OR2-3-5 、R2-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-3 取代的R2-3-2 ”； R2-3-1 和R2-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2-3-4 獨立地為氫、R2-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-4-3 取代的R2-3-4-2 ”； R2-3-4-1 和R2-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2-3-5 獨立地為氫、R2-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-5-3 取代的R2-3-5-2 ”； R2-3-5-1 和R2-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； n為1或2； G獨立地為-(CR3 R4 )-或-(C=O)-； R3 獨立地為氫、鹵素、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”、-(C=O)NHR3-4 、-NH(C=O)R3-5 、-(C=O)OR3-6 、-S(=O)2 R3-7 、或、-S(=O)R3-8 ； R3-1 和R3-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R3-3 、R3-4 、R3-5 、R3-6 、R3-7 和R3-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R3-3-4 、-C(=O)OR3-3-5 、R3-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-3 取代的R3-3-2 ”； R3-3-1 和R3-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R3-3-4 獨立地為氫、R3-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-4-3 取代的R3-3-4-2 ”； R3-3-4-1 和R3-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R3-3-5 獨立地為氫、R3-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-5-3 取代的R3-3-5-2 ”； R3-3-5-1 和R3-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4 獨立地為氫、鹵素、R4-1 、“被一個、兩個或更多個R4-3 取代的R4-2 ”、-(C=O)NHR4-4 、-NH(C=O)R4-5 、-(C=O)OR4-6 、-S(=O)2 R4-7 、或、-S(=O)R4-8 ； R4-1 和R4-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R4-3 、R4-4 、R4-5 、R4-6 、R4-7 和R4-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R4-3-4 、-C(=O)OR4-3-5 、R4-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-3 取代的R4-3-2 ”； R4-3-1 和R4-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4-3-4 獨立地為氫、R4-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-4-3 取代的R4-3-4-2 ”； R4-3-4-1 和R4-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4-3-5 獨立地為氫、R4-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-5-3 取代的R4-3-5-2 ”； R4-3-5-1 和R4-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； X為N或CH； 當X為N時，Z為CR6 ；當X為CH時，Z為N或CR7 ； R6 為氫、鹵素、胺基、被一個或多個R6-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基；R6-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R7 為氫、鹵素、胺基、被一個或多個R7-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R7-1 ；R7-1 為C1 ~C4 的烷基；R7-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； Y為-O-、-S-、-NR8 -或-CH2 -； R8 為氫、被一個或多個R8-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R8-1 ；R8-1 為C1 ~C4 的烷基；R8-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； p為1、2或3； R5 獨立地為氰基、鹵素、C1 ~C4 的烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中，所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽裡的某些基團的定義如下所述，下述內容未涉及的基團的定義如上任一方案所述（以下簡稱為“在某一方案中”）： m為1或2； A獨立地為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基； R2 為氫； n為2； G獨立地為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； Y為-NR8 -或-CH2 -；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中： m為1或2； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； Y為-NR8 -或-CH2 -；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中： m為1； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫； Y為-CH2 -； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中： m為1或2； A為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； Y為-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、C1 ~C4 的烷氧基、-NR9 R10 、C3 ~C6 的環烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；R9 和R10 獨立地為C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中： m為1； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫； Y為-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、氰基、-OH、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中： m為1； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫； Y為-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、氰基、-OH、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；當p為1時，R5 為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；當p為2時，所述的被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基為被3個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中，m為1。
在某一方案中，A獨立地為-(CR1 R2 )-。
在某一方案中，R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基。
在某一方案中，R1 為氫。
在某一方案中，R2 為氫。
在某一方案中，n為2。
在某一方案中，G獨立地為-(CR3 R4 )-。
在某一方案中，R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基；R3-3 為-OH。
在某一方案中，R3 為氫。
在某一方案中，R4 為氫。
在某一方案中，X為N，Z為CR6 ；R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中，X為N，Z為CR6 ；R6 為氫。
在某一方案中，Y為-NR8 -或-CH2 -；R8 為氫。
在某一方案中，Y為-CH2 -。
在某一方案中，p為1或2。
在某一方案中，R5 獨立地為鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
在某一方案中，當A獨立地為-(CR1 R2 )-時，其中與R1 和R2 相連的碳原子可為R 構型碳原子和/或S 構型碳原子。
在某一方案中，當R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基可為C1 ~C4 的烷基，又可為甲基或乙基。
在某一方案中，當G獨立地為-(CR3 R4 )-時，其中與R3 和R4 相連的碳原子可為R 構型碳原子和/或S 構型碳原子。
在某一方案中，當R3-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基可為C1 ~C4 的烷基，又可為甲基或乙基。
在某一方案中，當R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基可為C1 ~C4 的烷基，又可為甲基或乙基。
在某一方案中，當R3 獨立地為“被一個R3-3 取代的R3-2 ”時，所述的“被一個R3-3 取代的R3-2 ”可為羥甲基。
在某一方案中，當R6 為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯或溴，又可為溴。
在某一方案中，當R6-1 為C1 ~C4 的烷基時，所述的C1 ~C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，又可為甲基。
在某一方案中，所述的R5 可獨立地位於所述的Y的鄰位、間位或對位。
在某一方案中，當p為1時，所述的R5 可位於所述的Y的鄰位。
在某一方案中，當p為2時，所述的R5 可位於所述的Y的鄰位和對位。
在某一方案中，當R5 獨立地為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯或溴，又可為氟或氯。
在某一方案中，當R5 獨立地為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中，當R5 獨立地為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的鹵素可為氟、氯或溴，又可為氟。
在某一方案中，當R5 獨立地為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的C1 ~C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，又可為甲基。
在某一方案中，當R5 獨立地為被多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的被多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基可為二氟甲基或三氟甲基。
在某一方案中，所述的
Figure 02_image017
可為2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2,4-二氟苯基或2-氯-4-氟苯基。
在某一方案中，所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽裡，所述的如式I 所述的雜環化合物為如下任一化合物：
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image135
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、
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、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
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、
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、
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、
Figure 02_image151
、
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、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
和
Figure 02_image181
。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含物質X 和藥用輔料，所述的物質X 為上述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種物質X 在製備TRPC5抑制劑中的應用，所述的物質X 為上述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種物質X 在製備藥物中的應用，所述的物質X 為上述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述的藥物為用於治療和/或預防TRPC5媒介的疾病的藥物。
在所述的應用中，所述的TRPC5媒介的疾病可為精神病症、神經病症、神經退行性病症或腎病。
所述的精神病症、神經病症或神經退行性病症可選自：與失調的情緒處理相關的疾病（例如，邊緣型人格障礙或抑鬱症，諸如重性抑鬱症、嚴重抑鬱障礙、精神抑鬱症、心境惡劣和產後抑鬱症以及雙相障礙）、與焦慮及恐懼相關的病症（例如，創傷後應激障礙、驚恐病、廣場恐怖症、社交恐懼症、廣泛性焦慮症、驚恐病、社交焦慮症、強迫症及分離焦慮）、記憶障礙（例如，阿爾茨海默病、遺忘症、失語症、腦損傷、腦腫瘤、慢性疲勞症候群、克雅氏病、解離性遺忘症、神遊遺忘症、亨廷頓病、學習障礙、睡眠障礙、多重人格障礙、疼痛、創傷後應激障礙、精神分裂症、運動損傷、中風及韋-科二氏症候群）、與受損的衝動控制及成癮相關的病症、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化、癲癇、以及、由創傷或包括衰老的其他損傷引起的其他腦部病症。
所述的腎病可為局灶節段性腎小球硬化（FSGS）、微小病變腎病或糖尿病腎病。
本發明還提供了一種物質X 在製備藥物中的應用，所述的物質X 為上述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述的藥物為用於治療和/或預防精神病症、神經病症、神經退行性病症或腎病的藥物。
在所述的應用中，所述的精神病症、神經病症或神經退行性病症可選自：與失調的情緒處理相關的疾病（例如，邊緣型人格障礙或抑鬱症，諸如重性抑鬱症、嚴重抑鬱障礙、精神抑鬱症、心境惡劣和產後抑鬱症以及雙相障礙）、與焦慮及恐懼相關的病症（例如，創傷後應激障礙、驚恐病、廣場恐怖症、社交恐懼症、廣泛性焦慮症、驚恐病、社交焦慮症、強迫症及分離焦慮）、記憶障礙（例如，阿爾茨海默病、遺忘症、失語症、腦損傷、腦腫瘤、慢性疲勞症候群、克雅氏病、解離性遺忘症、神遊遺忘症、亨廷頓病、學習障礙、睡眠障礙、多重人格障礙、疼痛、創傷後應激障礙、精神分裂症、運動損傷、中風及韋-科二氏症候群）、與受損的衝動控制及成癮相關的病症、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化、癲癇、以及、由創傷或包括衰老的其他損傷引起的其他腦部病症。
在所述的應用中，所述的腎病可為局灶節段性腎小球硬化（FSGS）、微小病變腎病或糖尿病腎病。
除非另有說明，在本發明說明書和申請專利範圍中出現的以下術語具有下述含義：
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的原型接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的原型接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸，所述有機酸包括但不限於：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸（即4, 4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸)）、胺基酸（例如麩胺酸、精胺酸）等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
當任意變數（例如R1-3 ）在化合物的定義中多次出現時，該變數每一位置出現的定義與其餘位置出現的定義無關，它們的含義互相獨立、互不影響。因此，若某基團被1個、2個或3個R1-3 基團取代，也就是說，該基團可能會被最多3個R1-3 取代，該位置R1-3 的定義與其餘位置R1-3 的定義是互相獨立的。另外，取代基及/或變數的組合只有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“烷基”是指具有一個到四十個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的一價烴基（例如C1 ~C6 烷基、C1 ~C4 烷基、C1 ~C3 烷基等）。烷基的實例包括但不限於：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基和1-辛基。
術語“烯基”是指具有至少一個碳-碳sp2 雙鍵的二到四十個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基（例如C2 ~C6 烯基，又例如C2 ~C4 烯基），並且包括具有“順式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基團。烯基的實例包括但不限於乙烯基和烯丙基。
術語“炔基”是指具有至少一個碳-碳sp三鍵的二到四十個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基（例如C2 ~C6 炔基，又例如C2 ~C4 炔基）。炔基的實例包括但不限於乙炔基和丙炔基。
術語“烷氧基”是指通過氧橋連接的烷基；所述的烷基的定義同上。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基和乙氧基。
術語“環烷基”是指具有三到二十個碳原子的飽和的環烴原子基團，優選包含3至12個碳原子，更優選包含3至6個碳原子。環烷基的實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語“雜環烷基”是指具有3到20個環原子的飽和環狀基團，其中至少一個環原子為獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，其餘的環原子為C。該基團可為碳基團或雜原子基團（也即其可為C-連接的或N-連接的基團，只要其是可能的即可）。雜環烷基的實例包括但不限於：吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、4-硫代嗎啉基、噻惡烷基和哌嗪基。
術語“芳基”是指具有六到二十個碳原子的單環、雙環或多環碳環，其中至少一個環是芳香環。當其中一個環是非芳香環時，該基團可通過芳香環或非芳香環與其他基團連接。芳基的實例包括但不限於：苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基和苊基。
術語“雜芳基”是指具有3到20個環原子的單環、雙環或多環環系，其中至少一個環原子為獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，其餘的環原子為C，且其中至少一個環是芳香環。該基團可為碳基團或雜原子基團（也即其可為C-連接的或N-連接的基團，只要其是可能的即可）。當其中一個環是非芳香環時，該基團可通過芳香環或非芳香環與其他基團連接。雜芳基的實例包括但不限於：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和四氫喹啉。
術語“藥用輔料”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典（2020年版）四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：該化合物對TRPC5的抑制活性較佳，在肝微粒體中的代謝穩定性較好，具有更好的臨床藥代動力學性質。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
名詞及代表試劑
在以下具體實驗描述中使用的所述名詞分別代表(除非另有說明)以下試劑： NBS：N-溴代丁二醯亞胺；DIEA：N,N-二異丙基乙胺；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；THF：四氫呋喃；i.v.：靜脈注射；p.o.:口服。
實施例 1 化合物 4- 氯 -5-(3-(2-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H) 酮（ L001 ）的製備
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Figure 02_image185
1.1 化合物 5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7 （ 8H ） - 羧酸第三丁酯（ L001-1 ）的製備
將5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪（700 mg，5.68 mmol）和K2 CO3 （1.57 g，11.37 mmol）加入單口瓶中，加入H2 O（8 mL）和THF（8 mL），溶解完全後滴加(Boc)2 O，加完後室溫反應過夜。TLC（DCM/MeOH = 10/1）顯示反應完全。向反應液加入NaCl使其飽和，EA萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得化合物L001-1 （1.2 g），棕色固體。
1.2 化合物 3- 溴 -5,6- 二氫咪唑 [1,2-a] 吡嗪 -7 （ 8H ） - 羧酸第三丁酯（ L001-2 ）的製備
將5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7（8H）-羧酸第三丁酯（1.2 g，5.37 mmol）加入單口瓶中，加DMF (10 mL)，溶解完全後緩慢加入NBS（1.15 g，6.45 mmol），加完室溫反應過夜。TLC（DCM/MeOH = 10/1）表明反應完全，反應液製備分離（MeCN，H2 O，0.05% TFA）得到化合物L001-2 (700 mg)，淡黃色固體。
1.3 化合物 3- （ 2- （三氟甲基）苄基） -5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7 （ 8H ） - 羧酸第三丁酯（ L001-3 ）的製備
將鄰溴三氟甲苯(791.1 mg，3.31 mmol)和Zn（8.27 mmol）加入單口瓶中，加入無水THF（5 mL），氮氣保護下室溫反應過夜，將Pd2 (dba)3 （91.6 mg）、三（鄰甲基苯基）磷（50.3 mg）和3-溴-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7（8H）-羧酸第三丁酯（500 mg，1.65 mmol）加入單口瓶中，氮氣保護下70℃下反應2 h，TLC純（EA）表明反應完全，EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗後濃縮，粗品經矽膠管柱層析純化得化合物L001-3 （80 mg），無色液體。
1.4 化合物 3- （ 2- （三氟甲基）苄基） -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪（ L001-4 ）的製備
將3-（2-（三氟甲基）苄基）-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7（8H）-羧酸第三丁酯（60 mg，157.3 μmol）溶於DCM（2 mL）中，溶解完全後邊攪拌邊加入HCl/1, 4-二氧六環（2 mL，4 N），加完室溫反應3 h。TLC（純EA 加1滴氨水）表明反應完全。濃縮得化合物L001-4 (45 mg) 白色固體。
1.5 化合物 4- 氯 -5-(3-(2-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H) 酮（ L001 ）的製備
將3-（2-（三氟甲基）苄基）-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪(43 mg，152.9 μmol)加入單口瓶中，加入4,5-二氯噠嗪-3(2H)-酮(211.1 mg，1.28 mmol)、DIEA (59.2 mg，458.6 μmol)和DMF (2 mL)，氮氣保護下100℃反應過夜。TLC（DCM/MeOH = 10/1）顯示反應完全。粗品經製備HPLC（H2 O，MeCN，0.05% TFA）製備分離，凍乾後得到化合物L001 為黃色固體（6.1 mg，純度97.71 %）。
LC-MS [M+H]+ =410.05。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.12 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 3.93 (d,J = 5.0 Hz, 2H)。
實施例 2 化合物 5-(2- 溴 -3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-4- 氯噠嗪 -3(2H)- 酮（ L002 ）製備過程
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Figure 02_image189
2.1 化合物咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 甲醛（ L002-1 ）的製備
將胺基吡嗪（10.0 g，0.11 mol）溶於無水乙醇（100 mL）中，加入2-溴丙二醛（15.8 g，0.11 mmol），混合物在90℃下攪拌2 h。反應結束後，冷卻至室溫，旋乾溶劑得到黑色粘稠狀物體，加入30 mL氯化氫的1, 4二氧六環溶液（4 mmol/L），25℃下攪拌12 h，反應結束後，加入50 mL水，用碳酸鈉溶液調節pH值約為8，乙酸乙酯（50 mL*4）萃取，有機相用飽和食鹽水(30 mL*2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，旋乾溶劑後用乙酸乙酯重結晶三次後，得到黃色固體3.5 g，產率22 %。LC-MS [M+H]+ =148.0。
2.2 化合物 (4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )( 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 基 ) 甲醇（ L002-2 ）的製備
將2-溴-5-氟三氟甲苯（7.47 g，30.6 mmol）溶於四氫呋喃（50 mL），並取出2 mL溶液滴加到氮氣保護下含有鎂屑（1.47 g，61.2mmol）和碘（50 mg，2 mmol）的四氫呋喃（20 mL）溶液中，用吹風機加熱至溶液澄清透明後，將剩餘2-溴-5-氟三氟甲苯的四氫呋喃溶液逐滴加入到反應體系。將混合物在70℃下攪拌1h，冷卻至室溫後。在-70℃氮氣保護下，將所得混合物再滴加到咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲醛（3.00 g，20.4 mmol）的四氫呋喃溶液中。 將混合體系在-70℃下攪拌2小時。反應結束後，加入氯化銨溶液（50 mL），乙酸乙酯（50 mL*3）萃取，有機相用飽和食鹽水(30 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後，粗品經矽膠管柱層析分離(DCM/MeOH=100/1)，得到黃色固體3.20 g，產率41 %。LC-MS [M +H]+ =312.07。
2.3 化合物 (4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 基 ) 甲醇（ L002-3 ）的製備
將(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲醇（1.10 g，3.50 mmol）溶於四氫呋喃（25 mL）中。加入濕Pd / C（10％，400 mg），在氫氣氣氛下室溫攪拌12 h。反應結束後，過濾，濾液旋乾溶劑得到白色固體1.00 g，產率90 %，LC-MS [M+H]+ =316.2。
2.4 化合物 3-((4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 羧酸第三丁酯（ L002-4 ）的製備
將(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲醇（1.00 g，3.16 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）/ 水（5 mL）中，加入碳酸鈉（1.00 g，9.48 mmol），二碳酸二第三丁酯（0.83 g，3.79 mmol），在25℃下攪拌2 h。反應結束後，加入水（50 mL），乙酸乙酯（20 mL*3）萃取，有機相用飽和食鹽水(20 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾溶劑得到黃色固體1.00 g，產率71%。LC-MS [M+H]+ =416.4。
2.5 化合物 3-( 乙醯氧基 (4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 羧酸第三丁酯（ L002-5 ）的製備
將3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸第三丁酯（1.00 g，2.40 mmol）溶於吡啶（10 mL）中，並加入乙酸酐（300 mg，2.89 mmol），在25℃下攪拌2小時。反應結束後，旋乾溶劑，得到淺黃色油狀物體1.10 g（90%產物），LC-MS [M+H]+ =457.9。
2.6 化合物 3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 羧酸第三丁酯（ L002-6 ）的製備
將3-(乙醯氧基(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸第三丁酯（1.10 g，2.40 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，並加入濕鈀/碳（10％，100 mg）。通入氫氣，25℃下攪拌2小時。反應結束後，過濾鈀/碳，旋乾溶劑得到白色固體800 mg，產率85 %。
LC-MS [M +H]+ =400.1。
2.7 化合物 3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽（ L002-7 ）的製備
將3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸第三丁酯（500 mg，1.25 mmol）溶於氯化氫的1, 4-二氧六環（4 mmol/L，5 mL）溶液，將混合物在25℃下攪拌2小時。反應結束後，旋乾溶劑，得到淺黃色物體450 mg，粗品。LC-MS [M+H]+ =300.1。
2.8 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L002-8 ）的製備
將3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪鹽酸鹽（336 mg，1.0 mmol）溶於正丁醇（1.5 mL）中，並加入4, 5-二氯-2-（氧雜-2-基）噠嗪-3-酮（374 mg，1.5 mmol）和N, N二異丙基乙胺（388 mg，3.0 mmol），氮氣保護下，將混合物在120℃下攪拌3 小時。反應結束後，旋乾正丁醇溶劑，粗品經矽膠管柱層析分離(DCM/MeOH=30：1)，得到黃色固體200 mg。產率為71 %，LC-MS [M+H]+ =512.1。
2.9 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L002 ）的製備
將4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮（200 mg，0.39 mmol）溶於氯化氫的1, 4-二氧六環（2 mL，4 mmol/L）溶液中，25℃下攪拌1小時。反應結束後，旋乾溶劑，殘留物溶於二氯甲烷（40 mL），所得溶液用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經製備色譜純化得到白色固體94.0 mg，產率57 %。LC-MS [M+H]+ =427.9。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (dd,J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.57 (td,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.17 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 3.96 (d,J = 5.0 Hz, 2H)。
實施例 3 化合物 7-(5- 氯 -6- 羰基 -1,6- 二氫噠嗪 -4- 基 )-3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-N- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 甲醯胺（ L003 ）的製備
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Figure 02_image193
3.1 化合物 3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-2- 碘 -5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 羧酸第三丁酯（ L003-1 ）的製備
將3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸第三丁酯（L002-6，0.50 g，1.25 mmol）溶於二氯乙烷（6 mL）中，加入N-碘代琥珀醯亞胺（0.42 g，1.87mmol）。氮氣保護下，將反應液在90℃下攪拌1小時。反應結束後，冷卻至室溫，加入硫代硫酸鈉水溶液（10mL）攪拌五分鐘後，二氯甲烷（10 mL*3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後的粗品經矽膠管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇=100：1)，得到黃色油狀物體200 mg，產率27 %。LC-MS [M+H]+ =525.8。
3.2 化合物 7-( 第三丁氧羰基 )-3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -2,7(8H)-2- 羧酸甲酯（ L003-2 ）的製備
將3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸第三丁酯（170 mg，0.32 mmol），1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氯化鈀（24mg，0.032mmol）和三乙胺（162 mg，1.6 mmol）溶於甲醇/N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL/3 mL)中，氮氣置換後，通入一氧化碳氣體，70°C下攪拌16小時。將反應液過濾，濾液旋乾。粗品經矽膠管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇= 40/1），得到黃色固體產品126 mg，產率85%。LC-MS [M+H]+ = 458。
3.3 化合物 3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-2-( 甲基胺基甲醯 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 羧酸第三丁酯（ L003-3 ）的製備
0°C下將甲胺（2 M 的THF溶液，0.75 mL，1.5 mmol）加入到三甲基鋁（2 M的己烷溶液，0.75 mL，1.5 mmol）中，反應0.25小時，然後將7-(第三丁氧羰基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-2-羧酸甲酯（126 mg，0.28 mmol）加到上述反應液中，加畢，升至25°C，攪拌10小時。加入鹽酸（1 N）調節pH至中性，旋乾，粗品經矽膠管柱純化（二氯甲烷/甲醇= 30/1），得到黃色固體產品80 mg，產率63%。
LC-MS [M+H]+ =457。
3.4 化合物 3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-N- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 甲醯胺鹽酸鹽（ L003-4 ）的製備
將3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-(甲基胺基甲醯)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸第三丁酯（80 mg，0.175 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL），加入氯化氫的1, 4-二氧六環溶液（3 mL，4N），室溫攪拌1 h。反應液旋乾，得到黃色固體70 mg。LC-MS [M+H]+ =357。
3.5 化合物 7-(5- 氯 -6- 羰基 -1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1,6- 二氫噠嗪 -4- 基 )-3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-N- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 甲醯胺（ L003-5 ）的製備
將3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽（70 mg，0.175 mmol），4,5-二氯-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮（50 mg，0.192 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（68 mg，0.525 mmol）溶於正丁醇（1 mL）中，反應液在120°C下攪拌4小時，反應完畢，旋乾，粗品經薄層層析矽膠板純化（流動相為乙酸乙酯），得到白色固體60 mg，產率59%。 LC-MS [M+H]+ =569。
3.6 化合物 7-(5- 氯 -6- 羰基 -1,6- 二氫噠嗪 -4- 基 )-3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-N- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 甲醯胺（ L003-6 ）的製備
將7-(5-氯-6-羰基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺（60 mg，0.11 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），加入氯化氫的1, 4-二氧六環溶液（2 mL，4N），室溫攪拌1 h。將反應液旋乾，粗品溶於甲醇/二氯甲烷溶液（10 mL，1/15），加固體碳酸氫鈉，攪拌5分鐘，過濾，濾液旋乾，粗品經薄層層析矽膠板純化（甲醇/二氯甲烷=1/20），得到白色固體30 mg，產率59%。
LC-MS [M+H]+ =485。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.51 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.87 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H)。
實施例 4 化合物 4- 氯 -5-(3-((4- 氟 -2-( 三氟甲基）苯基 ) 胺基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基）噠嗪 -3(2H)- 酮（ L004 ）的製備
Figure 02_image195
Figure 02_image197
4.1 化合物 4- 甲基 -N-( 吡嗪 -2- 基 ) 苯磺醯胺第一步 4- 甲基 -N-( 吡嗪 -2- 基 ) 苯磺醯胺（ L004-1 ）的製備
室溫下，將吡嗪-2-胺（6.4g，67.30mmol）加入吡啶（100 mL）中，加入對甲苯磺醯氯（15.4g，8.07mmol），室溫攪拌18h。減壓濃縮，粗品用甲醇(30 mL)洗滌，過濾，得到6.80 g灰色固體4-甲基-N-(吡嗪-2-基）苯磺醯胺（L004-1 ），產率36%。LC-MS [M+H]+ = 249.9。
4.2 化合物 N-( 氰甲基 )-4- 甲基 -N-( 吡嗪 -2- 基 ) 苯磺醯胺（ L004-2 ）的製備
將4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺醯胺（6.8 g，27.20 mmol）加到DMF（30 mL）中，加入氫化鈉（1.6 g，40.80 mmol，60%），反應液在室溫下攪拌30分鐘，然後添加溴乙腈（4.9 g，40.80 mmol）繼續攪拌30分鐘後加熱到60℃，反應3h。待恢復到室溫，繼續攪拌14小時。將反應液倒入到飽和氯化銨（200 mL），用乙酸乙酯（3*50 mL）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。粗品經矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯)，得到棕色固體N-(氰甲基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺醯胺（L004-2 ，3.5g，產率45%）。
LC-MS [M+H]+ = 288.9。
4.3 化合物咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 胺（ L004-3 ）的製備
將N-(氰甲基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺醯胺（1.8 g, 6.20 mmol）加入到三氟乙酸（9.0 mL）和水（1.0 mL）的混合溶劑中，加熱到40℃，反應2.5小時。減壓濃縮，將濃縮後的固體加入到飽和醋酸鈉（40 mL）中，攪拌1小時，乙酸乙酯（30mL*6）萃取，合併有機相，減壓濃縮，粗品經矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到0.5 g黃色固體咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺（ L004-3 ） ，產率60%。LC-MS [M+H]+ = 315.1。
4.4 化合物 N-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 胺（ L004-4 ）的製備
將咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(400 mg，2.98 mmol)，1-溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯(1.45 g，5.96 mmol)，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（142mg，0.30mmol）和Cs2 CO3 （1.94 g，5.96 mmol）加入到1,4-二氧六環（20 mL）中，氮氣保護下，再加入三二亞苄基丙酮二鈀(273 mg，0.30 mmol)，所得反應液加熱至120℃，攪拌15小時。降至室溫，加入30 mL水淬滅，乙酸乙酯(20 mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，得到250 mg棕色固體N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺（ L004-4 ） ，產率23%。LC-MS [M+H]+ = 296.9。
4.5 化合物 N-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 胺（ L004-5 ）的製備
將N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-3-胺（150mg，0.50mmol）溶於t-BuOH（40 mL）中，加入Pd/C(50 mg)，在氫氣氛圍下攪拌72h，過濾，濃縮濾液，得到150 mg 棕色固體N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺（ L004-5 ） ，粗品。LC-MS [M+H]+ = 300.9
4.6 化合物 4- 氯 -5-(3-((4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L004-6 ）的製備
將N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺（140 mg，0.46 mmol）和4,5-二氯-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮（172 mg，0.68 mmol）溶解在n-BuOH（0.7 mL）中，加入DIEA（178 mg，1.40 mmol），加熱至120℃，反應3h。反應液冷卻到室溫，減壓濃縮，粗品通過薄層層析矽膠板純化(乙酸乙酯)，得到50 mg 棕色固體4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)胺基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮（ L004-6 ） ，產率21%。
LC-MS [M+H]+ =512.8。
4.7 化合物 4- 氯 -5-(3-((4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L004 ）的製備
在室溫下，將4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)胺基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)酮（50 mg，0.06 mmol）加入到DCM（3 mL）中，加入HCl的1, 4-二氧六環（4N，1N），攪拌3h。反應液減壓濃縮，殘留物溶於二氯甲烷（30 mL），然後用飽和碳酸氫鈉（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。粗品經製備色譜純化，得到12.5 mg白色固體4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)胺基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)噠嗪-3(2H)-酮（ L004 ） ，產率47%。
LC-MS [M+H]+ =428.8。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 13.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 4H)。
實施例 5 化合物 5-(2- 溴 -3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-4- 氯噠嗪 -3(2H)- 酮（ L005 ）的製備
Figure 02_image199
Figure 02_image201
5.1 化合物 2- 溴 -3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 羧酸第三丁酯（ L005-1 ）的製備
將3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸第三丁酯（ L002-6 ） （800 mg，1.92 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，氮氣保護，在-70℃分批加入N-溴琥珀醯亞胺（513 mg，2.88 mmol），將混合物在-70℃下攪拌1小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（20 mL*4）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(10 mL*2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。粗品經矽膠管柱層析分離(DCM/EA=8：1)，得到黃色固體300 mg。產率為32 %，LC-MS [M+H]+ =478.5。
5.2 化合物 2- 溴 -3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽（ L005-2 ）的製備
將2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸第三丁酯（300 mg，0.63 mmol）溶於HCl/1, 4-二氧六環（3 mL， 4 mmol/L），所得溶液在25℃下攪拌2小時。反應結束後，減壓濃縮，得到淺黃色固體粗產品260 mg。LC-MS [M+H]+ =377.8。
5.3 化合物 5-(2- 溴 -3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-4- 氯 -2-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L005-3 ）的製備
將2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪鹽酸鹽（207 mg，0.50 mmol）溶於正丁醇（1 mL）中，並加入4，5-二氯-2-(氧雜-2-基)噠嗪-3-酮（187 mg，0.70 mmol）和N,N二異丙基乙胺（256 mg，2.00 mmol），氮氣保護下，反應液在120℃下攪拌3 小時。反應結束後，減壓濃縮。粗品經矽膠管柱層析分離(DCM/MeOH=30：1)，得到黃色固體200 mg，產率為67 %，LC-MS [M+H]+ =590.4。
5.4 化合物 5-(2- 溴 -3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-4- 氯噠嗪 -3(2H)- 酮（ L005-4 ）的製備
將5-(2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮（150 mg，0.25 mmol）溶於HCl/1, 4-二氧六環（2 mL，4 mmol/L），25℃下攪拌1小時。減壓濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉溶液（25 mL），乙酸乙酯（20 mL*3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。粗品經乙酸乙酯重結晶2次，得到白色固體33.8 mg，產率25 %。LC-MS [M+H]+ =505.7。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H),7.01 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.86 – 3.77 (m, 4H)。
實施例 6 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6,8,9- 四氫 -7H- 咪唑并 [1,2-d][1,4] 重氮基庚英 -7- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L006 ）的製備
Figure 02_image203
Figure 02_image205
6.1 化合物 5- 甲氧基 -2,3,6,7- 四氫 -1H-1,4- 二氮雜卓 -1- 羧酸第三丁酯（ L006-1 ）的製備
將1-Boc-1,4-二氮雜-5-環庚酮（500 mg，2.32 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），在0℃下加入三甲基氧鎓四氟硼酸（377 mg，2.552 mmol），在氮氣氛圍下，將反應液在25℃下攪拌14 h。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液（15 mL），乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，用水（20 mL*2）洗滌有機相，用無水硫酸鈉乾燥，有機相過濾，濾液濃縮後，得到化合物L006-1 的 粗產品400 mg，產率67.6 %，無需純化，直接用於下一步反應。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.60 (s, 3H), 3.53-3.49 (m, 6H), 2.57 - 2.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
6.2 化合物 (3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯（ L006-2 ）的製備
將2-溴-5-氟三氟甲苯（2.00 g，8.2 mmol）溶於1, 4-二氧六環（20 mL），向所得溶液加入N-Boc-胺基丙炔（4.66 g，32.8 mmol）、碘化亞銅（15 mg，0.082 mmol）、二異丙胺（960 mg，9.51 mmol）、雙三苯基膦二氯化鈀（230 mg，0.33 mmol）和10 %三第三丁基膦的正己烷溶液（960 mg，0.48 mmol）。在氮氣氛圍下，反應液在45℃下攪拌15 h。反應結束後，旋乾溶劑，粗品經矽膠管柱層析分離（PE/EA=10：1），得到淺黃色固體1.2 g，含雜質N-Boc-胺基丙炔（可在下一步除去），純度約30%，產率14.6 %。 LC-MS [M+H]+ =261.9。
6.3 化合物 3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙 -2- 炔 -1- 胺（ L006-3 ）的製備
將(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯（1.2 g，1.1 mmol）溶於二氯甲烷（8 mL）中，在0℃下加入HCl /1, 4-二氧六環（4N，4.5 mL），在氮氣保護下，25℃下攪拌15 h。反應結束後，旋乾溶劑，得到粗產品，向粗產品中加入飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，有機相過濾，濾液濃縮後得到淺黃色液體0.2 g，產率72.7 %。LC-MS [M+H]+ =218.0。
6.4 化合物 3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6,8,9- 四氫 -7H- 咪唑并 [1,2-d][1,4] 二氮雜卓 -7- 羧酸第三丁酯（ L006-4 ）的製備
將3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺（200 mg，0.92 mmol）溶於無水甲醇（4 mL），向所得溶液中加入5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1H-1,4-二氮雜卓-1-羧酸第三丁酯（316 mg，1.38 mmol），在氮氣保護下，將反應液在66℃下攪拌5 h。反應結束後，旋乾溶劑，粗品矽膠管柱層析分離（DCM/MeOH=50：1），得到淺黃色油狀物200 mg，產率44.5%。LC-MS [M+H]+ =414.0。
6.5 化合物 3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 咪唑并 [1,2-d][1,4] 二氮雜卓（ L006-5 ）的製備
將3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氫-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮雜卓-7-羧酸第三丁酯（200 mg，0.48 mmol）溶於DCM（3 mL），在0℃下加入HCl /1, 4-二氧六環（4N，2 mL），在氮氣保護下，將混合物在25℃下攪拌15 h。減壓濃縮，所得200mg粗品無需純化，直接用於下一步反應。
LC-MS [M+H]+ =314.0。
6.6 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6,8,9- 四氫 -7H- 咪唑并 [1,2-d][1,4] 重氮基庚英 -7- 基 )-2-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L006-6 ）的製備
將粗品3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮雜卓（200 mg，0.48 mmol）溶於正丁醇（0.8 mL）中，向所得溶液中加入4,5-二氯-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮（142 mg，0.57 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（186 mg，1.44 mmol）。在氮氣保護下，將反應液在120℃下攪拌6 h。反應結束後，旋乾溶劑，粗品經製備TLC分離（DCM/MeOH=20：1），得到黃色油狀物75 mg，產率31.8 %。
LC-MS [M+H]+ =525.8。
6.7 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6,8,9- 四氫 -7H- 咪唑并 [1,2-d][1,4] 重氮基庚英 -7- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L006 ）的製備
將4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氫-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-7-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮（75 mg，0.15 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），在0℃下加入HCl /1, 4-二氧六環（4N，1 mL），在氮氣保護下，將混合物在25℃下攪拌4 h。旋乾溶劑，用少量二氯甲烷和甲醇溶解粗品，加入碳酸氫鈉固體中和，過濾，濃縮濾液，粗品經製備TLC分離（DCM/MeOH=15：1），得到淺黃色固體25.5 mg，產率37.9%。
LC-MS [M+H]+ =441.9。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.52 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.21 (dd,J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 4H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 3.28 - 3.25 (m, 2H)。
實施例 7~12
參照實施例6的製備方法，製備下述化合物：
實施例編號 化合物編號 結構式 LC-MS [M +H]+
7 L007
Figure 02_image131
 410.1
8 L008
Figure 02_image133
 378.1
9 L009
Figure 02_image209
 394.2
10 L010
Figure 02_image211
 442.1
11 L011
Figure 02_image213
 456.2
12 L012
Figure 02_image215
 458.1
。
實施例 13 化合物 4- 氯 -5-(3-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮 (L013) 的製備
Figure 02_image217
Figure 02_image219
13.1 化合物 L013-01 的製備
將化合物L013-a (2.5 g，10.2 mmol) 溶於1,4-二氧六環(25 mL)中，加入化合物L013-b (4.66 g，32.8 mmol)，二(三苯基膦)二氯化鈀(230 mg，0.328 mmol)，碘化亞銅(15.6 mg，0.082 mmol)，三乙胺(962 mg，9.512 mmol)和三第三丁基膦(10%)(1.20 g，0.05 mmol)。將混合物在氮氣保護下，45 ℃下攪拌12小時，反應結束後，加入水(20 mL)，乙酸乙酯(20 mL*3)萃取，飽和食鹽水(10 mL*2)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，粗品經矽膠管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=10/1)，得到1.90 g 化合物L013-01 。 LC-MS [M-55]+ = 262.1。
13.2 化合物 L013-02 的製備
將化合物L013-01 (1.90 g，6.2 mmol)溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液 (10 mL，4 mol / L)中。 將混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應結束後，用碳酸鈉水溶液(20 mL)調節pH約為8，乙酸乙酯(20 mL*3)萃取，飽和食鹽水(10 mL*2)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到450 mg化合物L013-02 。LC-MS [M+H]+ = 218.0。
13.3 化合物 L013-03 的製備
將化合物L013-02 (450 mg，2.06 mmol)溶於無水甲醇(4.5 mL)中，加入L013-c (567 mg，2.48 mmol)，將混合物在氮氣保護下，在70 ℃ 攪拌2小時。反應結束後，濃縮，粗品經矽膠管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇=100/1)，得到160 mg化合物L013-03 。LC-MS [M+H]+ = 399.8。
13.4 化合物 L013-04 的製備
將化合物L013-03 (160 mg，0.324 mmol)溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol / L，2 mL)。 將混合物在25 ℃下攪拌1 h，反應結束後，用碳酸鈉水溶液(10 mL)調節pH約為8，乙酸乙酯(20 mL*3)萃取，飽和食鹽水(10 mL*2)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物L013-04 (100 mg)。
LC-MS [M+H]+ = 299.7。
13.5 化合物 L013-05 的製備
將化合物L013-04 (100mg，0.33mmol)溶於正丁醇(0.5 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(129 mg，0.1 mmol)和化合物L013-d (100mg，0.40 mmol)。 將混合物在氮氣保護下，120 ℃下攪拌3小時。反應結束後，濃縮，粗品經矽膠管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇 = 30/1)，得到60 mg 的化合物L013-05 。
LC-MS [M+H]+ = 512.1。
13.6 化合物4- 氯 -5-(3-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H )- 酮 (L013) 的製備
將化合物L013-05 (40 mg，0.078mmol)溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mmol/L，1 mL)中。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應結束後，旋乾溶劑，粗產品通過高效液相層析法製備純化（乙腈-水（0.1％甲酸））得到15.8 mg的化合物L013 。LC-MS [M+H]+ = 427.7。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.85 (dd,J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (d,J = 5.0 Hz, 2H)。
實施例 14 化合物 4-((7-(5- 氯 -6- 羰基 -1,6- 二氫噠嗪 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 基 ) 甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲腈 (L014) 的製備
Figure 02_image221
Figure 02_image223
14.1 化合物 L014-01 的製備
將化合物L014-a （3.0 g，12.0 mmol）溶於1, 4二氧六環（30 mL）中，加入化合物L013-b （6.82 g，48 mmol），二(三苯基膦)二氯化鈀（340 mg，0.04 mmol）、碘化亞銅（20 mg，0.01 mmol）、三乙胺（1.41 g，13.9 mmol）和三第三丁基膦（10%）(1.40 g，0.06 mmol)。將混合物在氮氣保護下，45 ℃下攪拌12小時，反應結束後，加入水（20 mL），乙酸乙酯（20 mL*3）萃取，飽和食鹽水(10 mL*2)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，粗品經矽膠管柱層析 (石油醚/乙酸乙酯=10：1) 分離，得到4.0 g 的化合物L014-01 。
LC-MS [M-55]+ = 269。
14.2 化合物 L014-02 的製備
將化合物L014-01 （1.9 0 g, 6.2  mmol）溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液（20 mL，4 mol / L）中。 將混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應結束後，用碳酸鈉水溶液（20 mL）調節pH約為8，乙酸乙酯（20 mL*3）萃取，飽和食鹽水(10 mL*2)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得1.0 g的化合物L014-02 。LC-MS [M+H]+ = 225.0。
14.3 化合物 L014-03 的製備
將化合物L014-02 （1.0 g, 4.4 mmol）溶於無水甲醇（10 mL）中，加入化合物L013-c （1.21 g,5.28 mmol），將混合物在氮氣保護下，70 ℃攪拌2 小時。反應結束後，濃縮，粗品經矽膠管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇 = 100/1)，得到500 mg的化合物L014-03 。LC-MS [M+H]+ = 407.2。
14.4 化合物 L014-04 的製備
將化合物L014-03 （300 mg, 0.735 mmol）溶於氯化氫的1, 4二氧六環溶液（4 mol / L，3 mL）。 將混合物在25 ℃下攪拌1 小時。反應結束後，用碳酸鈉水溶液（20 mL）調節pH約為8，乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，飽和食鹽水(10 mL*2)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到200 mg 的化合物L014-04 。LC-MS [M+H]+ = 306.8。
14.5 化合物 L014-05 的製備
將化合物L014-04 （100 mg, 0.325 mmol）溶於正丁醇（0.5 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（126 mg，0.976 mmol）和化合物L13-d （97 mg, 0.390 mmol）。 將混合物在氮氣保護下，120 ℃下攪拌3小時。反應結束後，濃縮，粗品經矽膠管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇 = 30/1)，得到50 mg的化合物L014-05 。LC-MS [M+H]+ = 519.2。
14.6 化合物 4-((7-(5- 氯 -6- 羰基 -1,6- 二氫噠嗪 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 基 ) 甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲腈 (L014) 的製備
將化合物L014-05 （50 mg，0.10 mmol）溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液（4 mmol/L，1 mL）中。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應結束後，用碳酸鈉水溶液（10 mL）調節pH約為8，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，飽和食鹽水(10 mL*2)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後，用乙酸乙酯洗滌粗產品，過濾，濾餅乾燥後得到22 mg 的化合物L014 。
LC-MS [M+H]+ = 435.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.48 (dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.20 (td,J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.96 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (t,J = 5.2 Hz, 2H)。
實施例 15 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮 (L015) 的製備
Figure 02_image225
Figure 02_image227
15.1 化合物 L015-01 的製備
將化合物L015-a （10.0 g，0.11 mol）溶於無水乙醇（100 mL）中，加入化合物L015-b （15.8 g，0.11 mmol），混合物在90℃下攪拌2小時。反應結束後，冷卻至室溫，旋乾溶劑得到黑色黏稠狀物，加入30 mL的氯化氫的1, 4-二氧六環溶液（4 mmol/L），25 ℃下攪拌12 h，反應結束後，加入50 mL水，用碳酸鈉溶液調節pH值約為8，乙酸乙酯（50 mL*4）萃取，飽和食鹽水(30 mL*2)洗滌有機相，有機相再用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾溶劑後用乙酸乙酯重結晶三次後，得到3.5 g 的化合物L015-01 。
LC-MS [M+H]+ =148.0。
15.2 化合物 L015-02 的製備
將化合物L015-c （7.47 g，30.6 mmol）溶於四氫呋喃（50 mL），並取出2 mL溶液滴加到氮氣保護下含有鎂屑（1.47 g，61.2mmol）和碘（50 mg，2 mmol）的四氫呋喃（20 mL）溶液中，用吹風機加熱至溶液澄清透明後，將剩餘化合物L015-c 的四氫呋喃溶液逐滴加入到反應體系。將混合物在70 ℃下攪拌1小時，冷卻至室溫後。在-70℃和氮氣保護下，將混合物再滴加到化合物L015-01 （3.00 g，20.4 mmol）的四氫呋喃溶液中。將混合體系在-70℃下攪拌2小時。反應結束後，加入氯化銨溶液（50 mL），乙酸乙酯（50 mL*3）萃取，飽和食鹽水(30 mL*2)洗滌有機相，有機相再用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後的粗品經矽膠管柱層析 (二氯甲烷/甲醇=100/1)，分離得到3.20 g的化合物L015-02 。LC-MS [M+H]+ =312.07。
15.3 化合物 L015-03 的製備
將化合物L015-02 （1.10 g，3.50 mmol）溶於四氫呋喃（25 mL）中。加入濕Pd / C（10％，400 mg），在氫氣氣氛下室溫攪拌12 小時。反應結束後，過濾，旋乾濾液得到1.00 g 的化合物L015-03 。 LC-MS [M+H]+ =316.2。
15.4 化合物 L015-04 的製備
將化合物L015-03 （200 mg，0.63 mmol）溶於無水丁醇（1 mL）中，加入L013-d （189 mg，0.76 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（245 mg，1.90 mmol），氮氣保護下，將混合物在120℃下攪拌2小時。反應液濃縮，粗品經矽膠管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇=100/1)，得到160 mg的化合物L015-04 。
LC-MS [M+H]+ = 528.2。
15.5 化合物 L015-05 的製備
將L015-04 （200 mg，0.297 mmol）溶於無水二氯甲烷（20 mL）中，加入戴斯-馬丁氧化劑（630 mg，1.485 mmol）。氮氣保護下，將混合物在40℃下攪拌8小時。反應結束後，加入氫氧化鈉溶液調節pH值約為9，二氯甲烷（10mL*3）萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。粗品經矽膠管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇=100/1)，得到150 mg 的化合物L015-05 。
LC-MS [M+H]+ =526.2。
15.6 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮 (L015) 的製備
將L015-05 （150 mg, 0.28 mmol）溶於氯化氫的1, 4-二氧六環溶液（2 mL，4 mol / L）中，將混合物在25℃下攪拌1小時。旋乾溶劑後得到粗產品，粗產品經高壓液相製備色譜純化得到21.6 mg的化合物L015 。
LC-MS [M+H]+ =441.8。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (dd,J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.68 (td,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.52 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (t,J = 5.3 Hz, 2H)。
實施例 16 化合物 4- 氯 -5-(3-(2-( 三氟甲基）苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基）噠嗪 -3(2H)- 酮 (L016) 的製備
Figure 02_image229
Figure 02_image231
16.1 化合物 L016-01 的製備
將L016-a (2.55g，11.3mmol)溶於無水四氫呋喃（40mL）中，氮氣置換3次，室溫下向反應液中加入異丙基溴化鎂 (2.8M，8.09 mL，22.65mmol)，所得反應液攪拌反應2小時。再向反應液加入L015-01 (2.0g，13.6mmol)並升溫至60℃攪拌反應2小時，反應完畢，反應液加飽和氯化鈉水溶液（20 mL）淬滅，再用乙酸乙酯（30mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠管柱層析分離純化（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1），得到650 mg的化合物L016-01 。
LC-MS [M+H]+ = 294.0。
16.2 化合物 L016-02 的製備
將化合物L016-01 （600mg，2.05 mmol）溶於四氫呋喃（10mL）中。 再加入鈀碳（10%，60mg），氫氣氛圍下於40℃下反應12小時，反應完畢。反應液過濾，濾液濃縮，得540 mg的化合物L016-02 。
LC-MS [M+H]+ = 298.0。
16.3 化合物 L016-03 的製備
將L016-02 （500mg，1.68mmol），L016-b （915.05mg，2.52mmol），N,N-二異丙基乙基胺 (652mg，5.05mol)溶於二甲基亞碸（10 mL）中，升溫至60℃反應2小時，反應完畢。反應液加水（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮, 粗品經矽膠管柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到510 mg 的化合物L016-03 。LC-MS [M+H]+ = 510.1。
16.4 化合物 L016-04 的製備
將L016-03 （500mg，0.98 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中。再分批加入戴斯馬丁試劑（831.8mg，1.96mmol），室溫攪拌1小時。反應完畢，反應液過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠管柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到210 mg 的化合物L016-04 。
LC-MS [M +H]+ = 508.0。
16.5 化合物 4- 氯 -5-(3-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基）噠嗪 -3(2H)- 酮 ( L016) 的製備
將L016-04 （200mg，0.39 mmol）溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液（2 mL，4 mol / L）中，混合物在25℃下攪拌1小時。反應完畢，旋乾溶劑後得到粗產品，粗產品經高壓液相製備色譜純化得到16.1 mg 的化合物L016 。
LC-MS [M+H]+ = 424.0；
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 – 7.86 (m, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.67 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.51 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 – 3.88 (m, 2H)。
實施例 17 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基）噠嗪 -3(2H)- 酮（ L017 ）的製備
Figure 02_image233
Figure 02_image235
17.1 化合物 L017-01 的製備
稱取化合物L017-a （4.36 g，16.80 mmol）加到無水四氫呋喃中（80 mL），置換氮氣三次，在室溫的條件下緩慢加入異丙基溴化鎂(2.8 M，5 mL，14.00 mmol)，滴加完畢在室溫條件下反應2小時。再將L015-01 （1.85 g，12.60 mmol）固體加入到反應體系中，升溫到40℃，並在該溫度下反應4小時，反應結束。向反應中緩慢加入飽和氯化銨水溶液 (100 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷(100 mL*3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌(50 mL*3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後，粗品矽膠管柱層析分離（二氯甲烷/甲醇=10/1）純化，得到2.5 g的化合物L017-01 。
LC-MS [M+H]+ = 328.0。
17.2 化合物 L017-02 的製備
稱取化合物L017-01 （2.4 g，7.32 mmol）溶入四氫呋喃（30 mL），再加入鈀/碳 (10%, 1.0 g)並置換氫氣三次，在氫氣氛圍內於40℃反應16小時。反應完畢，反應液過濾，濾液濃縮乾，粗品用矽膠管柱層析分離（二氯甲烷/甲醇=10/1)純化，得到1.0 g的化合物L017-02 。LC-MS [M+H]+ = 332.0。
17.3 化合物 L017-03 的製備
稱取化合物L017-02 （0.5 g，1.06 mmol）和化合物L016-b （0.54 g，1.48 mmol）溶於二甲基亞碸 (5.0 mL)，再向其中加入二異丙基乙胺（0.41 g，3.17 mmol），反應液在80℃攪拌反應16 小時，反應完畢。將反應液降至30℃後加入乙酸乙酯（30 mL）和水（20 mL），攪拌後分液，水相用乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到的粗品用矽膠管柱層析分離純化（二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到0.4 g化合物F017-03 。LC-MS [M +H]+ = 544.0。
17.4 化合物 L017-04 的製備
稱取化合物L017-03 （0.4 g，734.81 mmol）溶於二氯甲烷 (8.0mL) 中，再加入戴斯-馬丁試劑（0.94 g，2.2 mol），室溫攪拌16小時。反應完畢。反應液過濾，濾液濃縮，粗品用矽膠管柱層析分離純化（二氯甲烷/甲醇=10/1)得到0.35 g的化合物L017-04 。
LC-MS [M+H]+ = 542.0。
17.5 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L017 ）的製備
稱取L017-04 （0.35 g，645.35 μmol）到反應瓶中，加入氯化氫的1,4-二氧六環（4 M，4 mL）並在室溫條件下反應3小時。反應完畢。反應液濃縮，粗品經高壓液相製備色譜純化得到42.8 mg 的化合物L017 。
LC-MS [M +H]+ = 458.0；
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.06 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H)。
實施例 18 化合物 4- 氯 -5-(3-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L018A ）和化合物 4- 氯 -5-(3-(2- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L018B ）的製備
Figure 02_image237
Figure 02_image239
18.1 化合物 L018-01A& L018-01B 的製備
將化合物L013-a （1g，4.11 mmol）溶於四氫呋喃（15 mL）中，氮氣置換後，降溫至-78℃，加入2.5M正丁基鋰的己烷溶液（1.8 mL，4.52 mmol），-78℃反應一小時。 往反應體系中加入化合物L015-01 （605mg，4.11 mmol），加完後自然升至室溫反應過夜，反應完畢後。將反應液慢慢加入水（80 mL）稀釋後，再用乙酸乙酯（30 mL*3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。經矽膠管柱層析分離（二氯甲烷/甲醇 = 50/1 ~ 15/1）純化，得到化合物L018-01A&L018-01B （600 mg）。LC-MS [M +H]+ = 312.0。
18.2 化合物 L018-02A& L018-02B 的製備
將化合物L018-01A&L018-01B （270 mg，0.87 mmol）溶於甲醇（20 mL），加入無水鈀/碳(10%)，氫氣置換後，反應在室溫條件下攪拌3小時，反應完畢。 將反應液過濾，再加甲醇（3 mL）沖洗三次，濾液減壓濃縮得到產品，不需要純化，可直接進行下一步。得到化合物L018-02A& L018-02B （230 mg）。LC-MS [M +H]+ = 316.0。
18.3 L018-03A&L018-03B 的製備
將L018-02A& L018-02B （230 mg，0.73mmol）和L016-b （291 mg，0.80mmol）溶於二甲基亞碸（6 mL）中，再加入N,N-二異丙基乙胺（283 mg，2.19mmol），60℃反應過夜，反應完畢。將反應液倒入水（50 mL）中，再用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。經矽膠管柱層析分離（DCM/MeOH = 50/1 ~ 20/1）純化，得到L018-03A&L018-03B （270 mg）。
LC-MS [M +H]+ = 528.0。
18.4 化合物 L018-04A&L018-04B 的製備
將L018-03A&L018-03B （270mg，0.51mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，0℃下分批加入戴斯-馬丁氧化劑（434mg，1.02mmol），升至室溫反應30分鐘。 往反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液（30 mL），再用二氯甲烷（20 mL*3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。經矽膠管柱層析（二氯甲烷/甲醇 = 50/1 ~ 20/1）純化，得到L018-04A&L018-04B （230 mg）。LC-MS [M +H]+ = 526.0。
18.5 化合物 4- 氯 -5-(3-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L018A ）和化合物 4- 氯 -5-(3-(2- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L018B ）的製備
將化合物L018-04A&L018-04B （230 mg，0.44mmol）置於25 mL 單口瓶中，加入4M 氯化氫的二氧六環溶液 (5mL),室溫條件下攪拌30分鐘，反應完畢。將反應液減壓濃縮得到粗品，粗品用水/乙腈體系經高壓液相製備色譜柱層析分離純化，凍乾後得到化合物L018A （26.8mg）和化合物L018B （37.0mg）。
L018A: LC-MS [M+H]+ = 442.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。
L018B: LC-MS [M+H]+ = 442.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.07 (s, 1H), 8.10-7.90 (m, 3H), 7.64 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。
實施例 19 化合物 4-(7-(5- 氯 -6- 氧代 -1,6- 二氫噠嗪 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 羰基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲腈（ L019 ）的製備
Figure 02_image241
Figure 02_image243
19.1 化合物 L019-01 的製備
將化合物L014-03 （2g，4.92mmol）、醋酸 (295.52mg，4.92mmol) 和氯化亞鐵四水合物 (97.83mg，0.492mmol) 溶於二甲基亞碸（20 mL）中，氮氣置換3次，反應在100℃反應24小時，反應完畢，反應液加水（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮, 粗品經矽膠管柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 100/5）純化，得到化合物L019-01 (600 mg)。
LC-MS [M+H]+ = 421.10。
19.2 化合物 L019-02 的製備
將L019-01 (600 mg，1.43 mmol) 溶於鹽酸二氧六環（4 M，10 mL）中，室溫條件下反應2小時。反應完畢，過濾得到濾餅為化合物L019-02 (500 mg)。LC-MS [M+H]+ = 321.05。
19.3 化合物 L019-03 的製備
將化合物L019-02 （250 mg，0.78 mmol）、L013-d （233 mg，0.94 mmol）和N,N -二異丙基乙胺（504 mg，3.9 mmol）溶於二甲基亞碸（3 mL）中。 反應在80℃反應4小時，反應完畢。反應液加水（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠管柱層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化得到化合物L019-03 (200 mg) 。LC-MS [M+H]+ = 533.10 。
19.4 化合物 4-(7-(5- 氯 -6- 氧代 -1,6- 二氫噠嗪 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 羰基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲腈 (L019) 的製備
將L019-03 （200 mg, 0.37 mmol）溶於鹽酸二氧六環（4 M，10 mL）中，室溫條件下反應2小時，反應完畢。旋乾溶劑後得到粗產品，經高壓液相製備色譜純化得到31 mg的化合物L019 。LC-MS [M+H]+ = 449.00；
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.06 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.52 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.92 (t,J = 5.2 Hz, 2H)。
實施例 20 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L020 ）的製備
Figure 02_image245
Figure 02_image247
20.1 化合物 L020-01 的製備
將化合物L020-a （1.5 g，6.22 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（30 mL），氮氣保護下，0℃加入氫化鈉 (298 mg，60%，7.46 mmol)，反應液攪拌0.5小時，再加入碘甲烷 (2.65 g，18.7 mmol)。加入完畢，緩慢升到室溫繼續攪拌2小時。反應完畢，反應液倒入水中（100 mL），乙酸乙酯萃取（50 mL*3），有機相減壓濃縮，粗品經矽膠管柱層析分離 (PE:EA=6:1-2:1) 純化得到1.2 g的化合物L020-01 。
20.2 化合物 L020-02 的製備
將化合物L020-01 （1.2 g，4.71 mmol）溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，氮氣保護下，於-78℃滴加正丁基鋰 (2.8 mL，7.07 mmol)，並在此溫度下攪拌1小時，再加入化合物L015-01 (692 mg，4.71 mmol)。加入完畢，緩慢升到室溫攪拌16小時。反應完畢，反應液用飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（50 mL*3），有機相減壓濃縮，粗品經矽膠層析柱分離純化得到400 mg的化合物L020-02 。LC-MS [M+H]+ =324.05。
20.3 化合物 L020-03 的製備
將化合物L020-02 （400 mg，1.24 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，然後加入乾鈀碳 (10%，50 mg)，反應液在氫氣（15 Psi）中於40℃攪拌16小時。反應完畢，反應液過濾，濾液減壓濃縮得到100 mg化合物L020-03 粗品。LC-MS [M+H]+ =328.10。
20.4 化合物 L020-04 的製備
將化合物L020-03 （100 mg，0.306 mmol）和化合物L016-b（91.4 mg，0.367 mmol）溶於二甲基亞碸（1mL），再加入N,N-二異丙基乙基胺（78.9 mg，0.367 mmol），100℃攪拌2小時。反應完畢，反應液倒入水中（50 mL），乙酸乙酯萃取（30 mL*3），有機相減壓濃縮，粗品經薄層層析矽膠板分離純化（二氯甲烷/甲醇 = 10/1），得到60 mg的化合物L020-04 。
20.5 化合物 L020-05 的製備
將化合物L020-04 （60 mg，0.111 mmol）分散於二氯甲烷（2 mL）中，在25℃，向所得混懸液中分批加入戴斯馬丁試劑（71 mg，0.167 mmol），攪拌1小時。反應完畢，反應液用飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅（50 mL），乙酸乙酯萃取（30 mL*3），有機相減壓濃縮，粗品經薄層層析矽膠板分離純化（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到30 mg的化合物L020-05 。
20.6 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮 (L020) 的製備
將化合物L020-05 （30 mg，55.8 µmol）溶於氯化氫的1, 4-二氧六環溶液（4M，2mL），所得溶液在25℃攪拌1小時。反應完畢，反應液室溫減壓濃縮，用NaHCO3 水溶液調節其pH = 9，乙酸乙酯（5 mL*3）萃取，有機相減壓濃縮，粗品經高壓液相製備色譜純化得到3.3 mg的化合物L020 。
LC-MS [M+H]+ =454.05；
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.04 (br.s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 – 4.48 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 5H)。
實施例 21 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3(2H)- 酮（ L021 ）的製備
Figure 02_image249
Figure 02_image251
21.1 化合物 L021-01 的製備
向反應瓶中依次加入化合物L020-a (2g，8.3mmol)，3,4-2H-二氫吡喃（1.4g，16.6mmol），對甲苯磺酸吡啶鎓（41.6mg，0.83mmol）和二氯甲烷(20 mL)，攪拌溶解，所得反應液室溫攪拌反應4h。反應液減壓濃縮，粗品用快速製備色譜（6% 乙酸乙酯在石油醚）純化得到2.7g的化合物L021-01 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.48-10.37 (m, 3H), 10.17-10.10 (m, 2H), 10.07-10.00 (m, 1H), 8.41-8.36 (m, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 6.58 (t,J = 3.0 Hz, 1H), 4.92 (dd,J 1 = 8.8,J 2 = 3.2 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
21.2 化合物 L021-02 的製備
化合物L021-02 的製備參考化合物L020-02 的製備方法，將其步驟20.2中的原料由化合物L020-01 換成化合物L021-01 。得到660 mg的化合物L021-02 。 LC-MS [M+H]+ = 394.10。
21.3 化合物 L021-03 的製備
化合物L021-03 的製備參考化合物L020-03 的製備方法，將其步驟20.3中的原料由化合物L020-02 換成化合物L021-02 。得到500 mg的化合物L021-03 的粗品。
21.4 化合物 L021-04 的製備
化合物L021-04 的製備參考化合物L020-04 的製備方法，將其步驟20.4中的原料由化合物L020-03 換成化合物L021-03 。得到380 mg的化合物L021-04 。LC-MS [M+H]+ = 610.15。
21.5 化合物 L021-05 的製備
將化合物L021-04 （300 mg，0.49 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，依次加入碳酸氫鈉（50 mg，0.59 mmol）、溴化鈉（2.53 mg，0.024 mmol）後反應液降至0°C。再加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮氧化物（0.7mg，0.005 mmol）和次氯酸鈉（366 mg，0.49 mmol，10%純度），反應液在室溫下攪拌過夜。反應完畢，將反應液緩慢倒入碳酸氫鈉水溶液（50 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，合併有機相用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾。採用快速製備色譜（80-100%乙酸乙酯在石油醚）純化得到150 mg化合物L021-05 。LC-MS [M+H]+ = 608.20。
21.6 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3(2H)- 酮（ L021 ）的製備
將L021-05 （150mg，0.34 mmol）置於單口瓶中，向反應中加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（3 mL，4M），反應液在室溫下攪拌2 小時。反應完畢，將反應液低溫下旋乾後緩慢倒入碳酸氫鈉水溶液（20 mL）中，用乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，合併有機相用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾。採用製備型HPLC純化得到37.5 mg的化合物L021 。
LC-MS [M+H]+ = 440.05；
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.01 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd,J 1 = 8.4,J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.49 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (t,J = 5.2 Hz, 2H)。
實施例 22 化合物 4- 氯 -5-(3-(4-( 二甲胺基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L022 ）的製備
Figure 02_image253
Figure 02_image255
將化合物L015 （200 mg，453 μmol）、二甲胺鹽酸鹽（110 mg，1.36 mmol）、碳酸鉀 (250 mg，1.81 mmol) 依次加入到N,N-二甲基甲醯胺中（3.0 mL），反應在100℃條件下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，向濾液中加入乙酸乙酯 (10 mL)， 然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次（20 mL*2），無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，薄層層析矽膠板純化，得到的粗品送製備HPLC純化（純水體系），凍乾後得到化合物L022 (68.7 mg) 。
LC-MS [M+H]+ =467.1；
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 13.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.89 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.05 (s, 6H)。
實施例 23 化合物 4- 氯 -5-(3-((4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫代 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L023 ）的製備
Figure 02_image257
Figure 02_image259
23.1 化合物 L023-01 的製備
將L001-2 （1g，3.55mmol）和三苯基膦 (2.8g，10.64mmol) 溶於四氫呋喃（15 mL）中，室溫攪拌16小時。反應完畢，反應液加水（200 mL）淬滅，乙酸乙酯（200 mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮, 粗品經矽膠層析柱（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到450 mg的化合物L023-01 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.85 (dd,J 1 = 8 Hz,J 2 = 4 Hz, 1H), 7.74 (dd,J 1 = 12 Hz,J 2 = 4 Hz, 1H), 7.64 (td,J 1 = 8 Hz,J 2 = 4 Hz, 1H)。
23.2 化合物 L023-02 的製備
將化合物L023-01 (400 mg，2.02 mmol)，L023-b (2.8g，10.64mmol)， 三（二亞苄基丙酮）二鈀 (186 mg，0.21 mmol)，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯 (190mg，0.41 mmol) ，碳酸銫 (1.33 g，4.04 mmol) 溶於二乙二醇二甲醚（5 mL）中，氮氣置換3次，反應在140℃反應5小時，反應完畢，反應液加水（50 mL）淬滅，乙酸乙酯（50 mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠層析柱（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）純化，粗品再經高壓液相製備色譜純化得到40 mg的化合物L023-02 。LC-MS [M+H]+ = 418.05。
23.3 化合物 L023-03 的製備
將化合物L023-02 （40 mg，0.10 mmol）溶於4M的氯化氫的1,4-二氧六環溶液（2 mL）中。再加入鈀碳（10%，60 mg），反應液在室溫條件下攪拌反應2小時，反應完畢。反應液濃縮，得到35 mg化合物L023-03 。
LC-MS [M+H]+ = 318.05。
23.4 化合物 L23-04 的製備
將化合物L023-03 （30 mg，0.094 mmol），L013-d （41 mg，0.11 mmol）和N,N-二異丙基乙基胺 (61 mg，0.47 mol) 溶於二甲基亞碸（1mL）中，升溫至60℃反應2小時，反應完畢。反應液加水（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，得到40 mg化合物L023-04 的粗品。
23.5 化合物 4- 氯 -5-(3-((4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫代 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L023 ）的製備
將化合物L023-04 （35mg，0.07 mmol）溶於4M的氯化氫的1,4-二氧六環溶液（2 mL）中。反應液在室溫條件下反應2小時，反應完畢。反應液濃縮，經高壓液相製備色譜純化得到6 mg的化合物L023 。
LC-MS [M+H]+ = 445.00。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.89 – 3.75 (m, 4H)。
實施例 24 化合物 4- 氯 -5-(3-((4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 亞碸基 )-5,6- 二氫咪唑 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3(2H)- 酮（ L024 ）的製備
Figure 02_image261
Figure 02_image263
將化合物L023 （18mg，0.04 mmol）溶於醋酸:過氧化氫=1:1（4 mL）中，反應液在室溫條件下攪拌36小時。反應完畢，反應液加亞硫酸鈉（10 mL）淬滅，再用碳酸氫鈉調節其pH=8，用乙酸乙酯（30mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，經高壓液相製備色譜純化得到8.3 mg化合物L024 。
LC-MS [M+H]+ = 462.00。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.06 (s, 1H), 8.42 (dd,J 1 = 8 Hz,J 2 = 4 Hz, 1H), 7.96 – 7.92(m, 2H), 7.15 (d, J = 52 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 20 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.37 – 4.32 (m, 1H), 4.12 – 4.06 (m, 1H), 3.95 – 3.82 (m, 2H)。
實施例 25 化合物 4- 氯 -5-(3-(2-( 二氟甲基 )-4- 氟苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮 (L025) 的製備
Figure 02_image265
Figure 02_image267
25.1 化合物 L025-01 的製備
將化合物L025-a （10.00g，49.30mmol）和二乙胺基三氟化硫 (15.90 g，98.30 mmol) 溶於二氯甲烷（100 mL）中，反應液在-10℃攪拌反應16小時。反應完畢，反應液減壓濃縮得到粗品，粗品經矽膠層析柱分離純化（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得到7 g化合物L025-01 。
25.2 化合物 L025-02 的製備
將化合物L025-01 (2.00 g，8.89 mmol) 溶於無水四氫呋喃（20 mL）中，氮氣置換3次，在-78℃條件下加入正丁基鋰 (2.5 M，3.91 mL，9.78 mmol)反應0.5小時。再向反應加入L015-01 (1.44 g，9.78 mmol) 並在-78℃條件下反應2小時，反應完畢，將反應液加入到飽和氯化鈉水溶液溶液（20 mL）淬滅，再用乙酸乙酯（50mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃，粗品經矽膠層析柱分離純化（二氯甲烷/甲醇 = 10/1），得到1.1 g化合物L025-02 。
LC-MS [M+H]+ = 294.05。
25.3 化合物 L025-03 的製備
將化合物L025-02 （244 mg, 0.85 mmol）溶於甲醇（3 mL）中。 再加入二氧化鉑（38.70 mg, 0.17 mmol），氫氣氛圍下於45℃下反應2小時，反應完畢。反應液過濾，濾液濃縮，得到300 mg化合物L025-03 。
25.4 化合物 L025-04 的製備
將化合物L025-03 （300 mg，1.04 mmol）、L013-d （300 mg，1.30 mmol）和N,N-二異丙基乙基胺 (250 mg，2.00 mmol) 溶於二甲基亞碸（5 mL）中，升溫至80℃反應2小時，反應完畢。反應液加水（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠層析柱（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，得到220 mg化合物L025-04 。LC-MS [M+H]+ = 510.20。
25.5 化合物 L025-05 的製備
將化合物L025-04 （200 mg，0.39 mmol）、H2 O（0.5 mL）、碳酸氫鈉（49.40 mg，0.59 mmol）和溴化鈉（2.00 mg，0.02 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，並在0℃條件下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（2.00 mg，0.01 mmol），並在該溫度下滴加次氯酸鈉（10%，30mg，0.40 mmol）。再在0℃條件下攪拌1小時。反應完畢，反應液用飽和的硫代硫酸鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯（30mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠層析柱（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，得到110 mg的化合物L025-05 。LC-MS [M+H]+ = 508.05。
25.6 化合物 4- 氯 -5-(3-(2-( 二氟甲基 )-4- 氟苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮 (L025) 的製備
將化合物L025-05 （80mg，0.16 mmol）溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液（3 mL，4 mol / L）中，混合物在25℃下攪拌1小時。反應完畢，旋乾溶劑後得到粗產品，粗品經高壓液相製備色譜純化得到18.1 mg的化合物L025 。
LC-MS [M+H]+ = 424.05；
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ13.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 – 7.72 (m, 1H), 7.61 – 7.57 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (t,J = 56 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.54 (t,J = 8 Hz, 2H), 3.92 (t,J = 8 Hz, 2H)。
實施例 26 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮 (L026) 的製備
Figure 02_image269
Figure 02_image271
26.1 化合物 L026-01 的製備
化合物L026-01 的製備參考化合物L025-02 的製備方法，將其步驟25.2 中的原料由化合物L025-01 換成化合物L026-a 。得到130 mg的化合物L026-01。LC-MS [M+H]+ = 308.10。
26.2 化合物 L026-02 的製備
化合物L026-02 的製備參考化合物L025-03 的製備方法，將其步驟25.3 中的原料由化合物L025-02 換成化合物L026-01 。得到100 mg的化合物L026-02 。LC-MS [M+H]+ = 312.10。
26.3 化合物 L026-03 的製備
化合物L026-03 的製備參考化合物L025-04 的製備方法，將其步驟25.4 中的原料由化合物L025-03 換成化合物L026-02 ，化合物L013-d 換成化合物L016-b 。得到110 mg化合物L026-03 。LC-MS [M+H]+ = 524.15。
26.4 化合物 L026-04 的製備
將L026-03 （100 mg，0.19 mmol）溶於二氯甲烷（4 mL）中，0℃下分批加入戴斯-馬丁氧化劑（122 mg，0.29 mmol），升至室溫反應30分鐘。 往反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液（30 mL），二氯甲烷（30 mL*3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。經薄層層析矽膠板（DCM/MeOH = 25/1）純化，得到80 mg化合物L026-04 。LC-MS [M+H]+ = 522.15。
26.5 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮 (L026) 的製備
化合物L026 的製備參考化合物L025 的製備方法，將其步驟25.6 中的原料由化合物L025 換成化合物L026 。得到15.4 mg的化合物L026 。
LC-MS [M+H]+ = 438.05；
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 – 7.62 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。
實施例 27 化合物 5-(3-(2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苄基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-4- 氯吡嗪 -3(2H)- 酮（ L027 ）的製備
Figure 02_image273
Figure 02_image275
27.1 化合物 L027-01 的製備
化合物L027-01 的製備參考化合物L006-2 的製備方法，將其步驟6.2 中的原料由化合物2-溴-5-氟三氟甲苯換成化合物L027-a ，將催化劑由雙三苯基膦二氯化鈀換成Pd(dppf)Cl2 。得到2.42 g的化合物L027-01 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.05 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。
27.2 化合物 L027-02 的製備
化合物L027-02 的製備參考化合物L006-3 的製備方法，將其步驟6.3 中的原料由化合物(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯換成化合物L027-01 。得到80.0 mg的化合物L027-02 。
LC-MS [M+H]+ =268.00。
27.3 化合物 L027-03 的製備
化合物L027-03 的製備參考化合物L006-4 的製備方法，將其步驟6.4 中的原料由化合物(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯換成化合物L027-02 ，將化合物5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1H-1,4-二氮雜卓-1-羧酸第三丁酯換成化合物L027-c 。得到60.0 mg的化合物L027-03 。
LC-MS [M+H]+ =450.1。
27.4 化合物 L027-04 的製備
化合物L027-04 的製備參考化合物L006-5 的製備方法，將其步驟6.5 中的原料由化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氫-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮雜卓-7-羧酸第三丁酯換成化合物L027-03 。得到45.0 mg的化合物L027-04 。LC-MS [M+H]+ =350.0。
27.5 化合物 L027-05 的製備
化合物L027-05 的製備參考化合物L006-6 的製備方法，將其步驟6.6 中的原料由化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氫-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮雜卓-7-羧酸第三丁酯換成化合物L027-03 。得到40 mg化合物L027-05 。LC-MS [M+H]+ =562.10。
27.6 化合物 5-(3-(2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苄基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-4- 氯吡嗪 -3(2H)- 酮（ L027 ）的製備
化合物L027 的製備參考化合物L006 的製備方法，將其步驟6.7 中的原料由化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氫-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-7-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮換成化合物L027-05 ，得到15.2 mg化合物L027 。LC-MS [M+H]+ =478.00。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):13.03 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (t,J = 5.2 Hz, 2H)。
實施例 28 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L028 ）的製備
Figure 02_image277
Figure 02_image279
28.1 化合物 L028-01 的製備
將化合物L028-a (2.2 g，12.15 mmol) 溶於DMF (25 mL) 中，加入L028-b (2.63 g，13.36 mmol) 和碳酸鉀 (3.36 g，24.29 mmol)。將混合物在氮氣保護下，70℃下攪拌2小時，反應結束後，加入水(50 mL)，乙酸乙酯 (20 mL*2)萃取，飽和食鹽水 (20 mL*2) 洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，粗品經矽膠管柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯=10/1) 得到2.5 g化合物L028-01 。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.28 (dd,J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.96 (dd,J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.83 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。
28.2 化合物 L028-02 的製備
將化合物L028 -01 (2.5 g，8.41 mmol) 溶於THF (5 mL) 中，滴加濃鹽酸(12.06 mol/L，5 mL)，將混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應結束後，用碳酸鈉溶液 (20 mL)調節pH約為8，二氯甲烷 (20 mL*3) 萃取，飽和食鹽水 (10 mL*2) 洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠管柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯=5/1) 得到1.5 g化合物L028-02 。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.86 (s, 1H), 7.35 (dd,J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.84 (dd,J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.62 (d,J = 0.9 Hz, 2H)。
28.3 化合物 L028-03 的製備
將化合物L028-02 (600 mg，2.68 mmol) 溶於氯仿(6 mL)中，加入D-脯胺酸 (62 mg，0.54 mmol) 和N-氯代丁二醯亞胺 (359 mg，2.69 mmol)，將混合物在氮氣保護下，0 ℃下攪拌30分鐘，再將反應液升溫至室溫攪拌2小時。加入胺基吡嗪 (256 mg，2.69 mmol)，繼續在室溫下攪拌1小時，旋乾溶劑。加入正丁醇 (4 mL)，將混合物在氮氣保護下，100 ℃下攪拌2小時。反應結束後，濃縮，粗品經矽膠管柱層析分離 (二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1) 得到180 mg的化合物L028-03 。LC-MS [M+H]+ =298.1。
28.4 化合物 L028-04 的製備
將化合物L028-03 (180 mg，0.60 mmol) 溶於THF (3 mL)，加入Pd/C(10%，32 mg，0.30 mmol)。將混合物在氫氣氛圍下，25 ℃下攪拌9 h。反應結束後，經矽藻土過濾，濾液濃縮得到180 mg的化合物L028-04 。
LC-MS [M+H]+ =301.8。
28.5 化合物 L028-05 的製備
將化合物L028-04 (180 mg，0.59 mmol) 溶於正丁醇(1.0 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺 (231 mg，1.78 mmol) 和化合物L013-d (223 mg，0.89 mmol)。將混合物在氮氣保護下，在120 ℃下攪拌3小時。反應結束後，混合物濃縮，粗品經薄層層析製備板分離 (石油醚/乙酸乙酯=1/1) 得到90 mg的化合物L028-05 。LC-MS [M+H]+ =514.2。
28.6 化合物 4- 氯 -5-(3-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L028 ）的製備
將化合物L028-05 (90 mg，0.17 mmol) 溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入氯化氫的1, 4-二氧六環的溶液 (4 mmol/L，2 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應結束後，混合物濃縮，得到75.7 mg的化合物L028 。
LC-MS [M+H]+ =430.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.52 (dd,J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.05 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (t,J = 5.2 Hz, 2H)。
實施例 29 化合物 4- 氯 -5-(3-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L029 ）的製備
Figure 02_image281
Figure 02_image283
29.1 化合物 L029-01 的製備
化合物L029-01 的製備參考化合物L028-01 的製備方法，將其步驟28.1 中的原料由化合物L028-a 換成化合物L029-a ，得到1.2 g的化合物L029-01 。
1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )7.69(dd,J =8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.28(d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 4.82(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.11(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.64(dddd, J = 16.5, 14.1, 7.1, 2.4 Hz, 4H), 1.13(t，J＝7.0Hz, 6H)。
29.2 化合物 L029-02 的製備
化合物L029-02 的製備參考化合物L028-02 的製備方法，將其步驟28.2 中的原料由化合物L028-01 換成化合物L029-01 ，得到1.2 g化合物L029-02 的粗產物，未經純化，直接用於下一步。
29.3 化合物 L029-03 的製備
化合物L029-03 的製備參考化合物L028-03 的製備方法，將其步驟28.3 中的原料由化合物L028-02 換成化合物L029-02 ，得到200 mg的化合物L029-03 。LC-MS [M+H]+ = 297.8。
29.4 化合物 L029-04 的製備
化合物L029-04 的製備參考化合物L028-04 的製備方法，將其步驟28.4 中的原料由化合物L028-03 換成化合物L029-03 ，得到50 mg的化合物L029-04 。LC-MS [M+H]+ = 301.8。
29.5 化合物 L029-05 的製備
化合物L029-05 的製備參考化合物L028-05 的製備方法，將其步驟28.5 中的原料由化合物L028-04 換成化合物L029-04 ，得到40 mg的化合物L029-04 。LC-MS [M+H]+ =513.6。
29.6 化合物 4- 氯 -5-(3-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L029 ）的製備
化合物L029 的製備參考化合物L028 的製備方法，將其步驟28.6 中的原料由化合物L028-05 換成化合物L029-05 ，得到12.0 mg的化合物029 。
LC-MS [M+H]+ =429.6。
1 H NMR(400 MHz，CD3 OD): 7.97(s, 1H), 7.80(dd,J =8.7, 6.0 Hz，1H), 7.10–7.04(m, 1H), 7.01(dd,J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 6.77(s, 1H)，4.73(s, 2H), 3.97(dd,J = 10.6, 4.3 Hz，4H)。
實施例 30 化合物 4- 氯 -5-(3-(2-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L030 ）的製備
Figure 02_image285
Figure 02_image287
30.1 化合物 L030-01 的製備
稱取化合物L030-a （1.0 g，9.17 mmol）加到反應瓶中，再向反應瓶中依次加入化合物L030-b （1.87 g，9.17 mmol），HATU（5.23 g，13.7 mmol）和DIPEA（3.55 g，27.5 mmol），然後加入DMF (20 mL) 將上述反應物溶解，所得反應液在50℃攪拌2h。向反應液中加入EtOAc（50 mL）和水（20 mL），攪拌後分液，水相用EtOAc（30 mL）萃取2次，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品用矽膠管柱層析（PE:EA=4：1至2:1） 純化後濃縮得2.5 g的化合物L030-01 。
30.2 化合物 L030-02 的製備
稱取化合物L030-01 （2.4 g，8.13 mmol），加入POCl3 （20 mL）將其溶解溶解，所得反應液在90℃攪拌2h。將反應液降溫至20℃，向反應液緩慢滴加到冰水（30 mL）中，加入EtOAc（50 mL），用0.5 M的NaOH水溶液調節pH至7-8，攪拌後分液，水相用EtOAc（50 mL）萃取2次，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品用矽膠管柱層析（PE:EA=3：1至1:1） 純化後濃縮得1.1 g的化合物L030-02 。LC-MS [M+H]+ =278.05。
30.3 化合物 L030-03 的製備
稱取化合物L030-02 （500 mg，1.8 mmol），加入Pd/C（50 mg，10%）和MeOH（20 mL），置換氫氣3次，在氫氣氛圍下於50℃攪拌16 h。將反應液過濾，濾餅用MeOH（10 mL）洗滌2次，合併濾液，45℃減壓濃縮得440 mg的化合物L030-03 。LC-MS [M+H]+ = 282.10。
30.4 化合物 4- 氯 -5-(3-(2-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮（ L030 ）的製備
稱取化合物L030-03 （440 mg，1.56 mmol）和L030-c （284 mg，1.7 mmol），再向其中加入DIPEA（600 mg，4.7 mmol）和DMF（10 mL），100℃攪拌16h。向反應液中加入EtOAc（50 mL）和水（20mL），攪拌後分液，水相用EtOAc（30 mL）萃取2次，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經H2 O/乙腈體系製備純化，製備液在45℃濃縮後凍乾得到89 mg的化合物L030 。LC-MS [M+H]+ = 410.00；
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H)。
對比例
化合物C001和C002為專利WO2019055966A2中公開的作為TRPC5抑制劑的化合物。
表1
化合物編號 化合物結構 化合物編號 化合物結構
C001
Figure 02_image289
 C002
Figure 02_image291
效果實施例 1 生物學活性測試試驗
TRPC5是一類非選擇性陽離子通道，對鈣離子具有通透性，因此本實驗選用TRPC5激動劑Englerin A (EA)、TRPC5抑制劑Pico145作為陽性對照，使用Fluo-4 AM螢光染料檢測化合物對TRPC5-HEK 293細胞內Ca2+ 的方法來間接反映化合物對TRPC5通道的影響。
1.細胞培養 1.1 TRPC5復甦 復甦液：100%DMEM高糖 選擇培養基：DMEM高糖+10%FBS+1%P/S+1%HEPES+稻瘟散(Blasticidin，5μg/mL) + 潮黴素(Hygromycine，50μg/mL) 誘導培養基：DMEM高糖+10%FBS+1%P/S+1%HEPES+多西環素(Doxycycline，1μg/mL) 復甦過程：液氮罐中取出，於冰盒中轉移至水浴鍋，劃圈溶解至含一小塊冰時轉移凍存液至復甦液中，1000 rpm離心5 min，棄去上清，轉移至選擇培養基中，CO2 培養箱中(5% CO2 ，95% 濕度，37℃)擴培。 1.2 TRPC5細胞接板 即時螢光實驗前14 h，PBS清洗細胞，TE消化細胞，誘導培養基稀釋細胞至20萬細胞/mL，接至已包被PDL（母液10 mg/mL，終濃度10 μg/mL）的96孔黑壁底透板中，100 μL/孔即2萬細胞/孔。
2.緩衝液配製 500 mL TRPC5鈣信號檢測用外液：4.0908 g NaCl，0.1864 g KCl，0.111 CaCl2 ，0.0476 g MgCl2 ，0.9 Glucose，1.1915 HEPES。 鈣螢光染料：TRPC5鈣信號檢測用外液含終濃度4 μM Fluo-4 （含0.5%BSA）
3.化合物配製 激動劑：Englerin A (EA) 濃度：由於EA激活TRPC5的EC50 大約在0.35 nM，使用0.3 nM EA 陽性抑制劑：Pico145（HC608） 濃度：100 nM 待測化合物 常規配製，8×藥液，每個V形的底板孔60 μL
4.資料處理 減水孔，去除基線 (remove baseline)，AUC 結果見表2： 表2
化合物編號 TRPC5抑制，IC50 （nM)
L001 10.75
L002 6.52
L007 7.37
L009 39.43
L013 14.56
L014 18.23
L015 11.5
L019 24
效果實施例 2 肝微粒體半衰期試驗
對本發明中化合物的體外代謝穩定性利用各種屬肝微粒體溫孵法進行測定。在肝微粒體反應體系中（1 mg/mL 肝微粒體蛋白，25 U/mL 6-磷酸葡萄糖脫氫酶，1 mM NADP，6 mM D-6-磷酸葡萄糖，5 mM MgCl2 ）加入適量供試化合物，放入37℃水浴鍋溫孵啟動反應，於各時間點取100 μL反應液加入至含400 μL 0℃預冷的內標工作液（含200 ng/mL地塞米松、雙氯酚酸、甲苯磺丁脲、拉貝洛爾的乙腈溶液）離心管中，終止反應，4℃離心機10000g離心10 min，取上清液進LC-MS進行分析檢測，獲得供試化合物在各種屬肝微粒體中的體外代謝半衰期。 結果見表3： 表3
化合物編號 肝微粒體T1/2 （ min ）
人 大鼠 小鼠 比格犬 猴
C001 54 5 60 15 38
C002 90 34 115 102 15
L002 262   188 - -
L001 173 20 154 - -
L013 148   131 - -
L014 7589 - 167 - -
L015 531 174 78 - 247
表3中的資料顯示本發明化合物在肝微粒體中的代謝穩定性較對比化合物C001和C002有顯著提高，說明本發明化合物在肝微粒體中的代謝穩定性較好，具有更好的臨床藥代動力學性質。
效果實施例 3 本發明化合物的小鼠體內藥代動力學研究
SPF級小鼠（北京斯貝福生物技術有限公司）在適應性馴養後禁食過夜（不禁水），分別通過灌胃和尾靜脈推注的方式給予3mg/kg或1mg/kg本發明化合物。給藥後特定時間點採集小鼠血漿，通過LC-MS/MS（AB SCIEX Qtrap4500）檢測血漿中化合物濃度，統計分析、計算各化合物的PK參數（WinNonlin V5.2，Pharsight），體現本發明化合物的小鼠體內藥代動力學性質。
針對本發明實施例化合物進行上述實驗，結果表明本發明的化合物均具有較好小鼠體內藥代動力學性質，在較低劑量時即可獲得較高的體內暴露量以及較高的口服生物利用度，一些化合物口服生物利用度＞30%，一些化合物的口服生物利用度＞50%。下述表4為代表性化合物的實驗資料。 表4：本發明化合物在小鼠體內的PK實驗
化合物 給藥劑量 mg/kg 給藥方式 Cmax (ng/mL) AUClast (ng/mL*hr) 口服生物利用度（%）
L001 1 p.o. 84.30 84.30 80.6
i.v. 225.00 225.00
L002 1 p.o. 248 625 43.2
i.v. 833 1447
L014 1 p.o. 301 1066 161
i.v. 762 663
L015 1 p.o. 422 1245 66.8
i.v. 1110 1864
效果實施例 4 本發明化合物單次灌胃給藥 CD-1 小鼠組織分佈研究
實驗方案： 1.1實驗儀器 表 5
名稱 型號/規格 廠家
電子分析天平 MS105DU Mettler-Toledo
電子秤 YP2001 上海佑科儀器
高速冷凍離心機 STR16 Thermo Fisher Scientific
超細勻漿器 F6/10-8G 上海弗魯克
1.2 實驗準備小鼠： CD-1小鼠，SPF級，9只，雄性，體重18-22g（來源：北京斯貝福生物技術有限公司，合格證號：110324200103036532）。飼養條件： 普通級動物房飼養，自由飲食飲水，3只/籠飼養，12/12小時明/暗週期調節（7:00 am/7:00 pm），溫度23±1℃。 配藥：將化合物L015精確稱量後，先加入所需體積的20% solutol，超音波20 min後攪拌1.5 h後至肉眼無明顯可見顆粒，取中層藥液用於給藥；混懸液取上、中、下各2份，澄清溶液取中層2份，每份準確吸取100 μL至1.5 mL的EP管，在給藥前取樣，取樣後置於-80℃冰箱保存，隨血漿樣品一起送樣生物分析檢測。 1.3 給藥方案 動物隨機分成3組，化合物L015 在3個不同時間點，每組3只，雄性，所有小鼠均採用單次灌胃給藥，給藥體積均為10 mL/kg，具體分組和給藥情況如下：
組別 受試物 數量 （雌/雄） 時間點 溶媒 給藥 劑量(mg/kg) 藥物 濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 檢測物
1 L015 0/3 0.167h 20% solutol 10 1.00 10 L015
2 L015 0/3 1 h 10 1.00 10
3 L015 0/3 10 h 10 1.00 10
備註：①動物合格證編號：110324200103036532，CD-1小鼠，北京斯貝福生物技術有限公司；②三組大鼠給藥前通宵禁食不禁水；給藥4小時後返還食物；③取組織時間點參考之前的1、3、10mpk小鼠PK結果：L015，10 mg/kg灌胃給藥小鼠後，0.167 h為吸收相，受試物血藥濃度在1 h達峰；在10 h左右位於消除相。
1.4樣本的採集和製備
每組動物在給藥結束後，分別於各自時間點提前5分鐘，腹腔注射1%戊巴比妥鈉麻醉（給藥體積0.06 mL/10 g），收集血液約0.3 mL血液於抗凝EP管中（內含4 μL EDTA-K2，375 mg/mL，緩慢上下倒置3次，置於冰盒內保存（不超過30分鐘），在4℃下使用3500×g離心10分鐘，移取上清液至標記的EP管中，送生物分析檢測。如果無法當天檢測，樣本需儲存在-80℃直到檢測（注意勿進行多次冷凍/溶解的過程）。
取血後，迅速打開腹腔，剪開大鼠腹主動脈和靜脈，放乾血液後，分別取大鼠心、肝、脾、肺、腎、大腦。組織取完後，立刻用生理鹽水洗乾淨表面殘血，用濾紙吸乾，剔除結締組織，稱重。勻漿管置入冰水浴中，用高速勻漿機徹底勻漿製成組織樣品勻漿液，送生物分析檢測。如果無法當天檢測，樣本需儲存在-80℃直到檢測（注意勿進行多次解凍/冰凍的過程）。 1.5樣品分析方法 1.5.1實驗儀器： 高效液相層析泵（Pump)：Exion LC AD Pump，Sciex公司 自動進樣器(Auto sampler：Exion LC AD Autosampler，Sciex公司 柱溫箱(column Oven)：Exion LC AD Column Oven，Sciex公司 質譜儀(Mass spectrometer)：AB Sciex Qtrap 4500 高速冷凍離心機(centrifuge）：Thermo Fisher, ST16R，GG1206085-093 分析天平（Electronic balance）：Mettler Toledo，MS-105D，GG1206363 微型渦旋儀(Vortex):上海滬西分析儀器廠，WH-2，GG1206487 1.5.2實驗材料：小鼠血漿和組織 1.5.3分析物：L015 1.5.4內標：拉貝洛爾（Labetalol） 1.5.5分析方法：液相層析質譜法 1.5.6質譜條件： 1.5.6.1質譜參數 離子源：Ion Electrospray (ESI) 離子化模式（Ionization mode）：正離子模式（Positive） 檢測模式（Mode）：多反應監測（MRM） 電噴霧電壓（Ion Spray Voltage）：5500 離子噴霧溫度（Turbo Ion Spray Temp）：550℃ 氣簾氣（Curtain Gas）：35 碰撞池氣體（CAD Gas）：Medium 霧化氣（Nebulizing Gas，Gas1)：55.00 輔助氣（Auxiliary Gas，Gas 2）：55.00 1.5.6.2.檢測離子對
化合物 分子離子 (m/z) 碎片離子 (m/z) 停留時間(msec) 去簇電壓 (DP)(V) 碰撞能量 (CE)(eV)
拉貝洛爾 (Labetalol) 329.2 294.3 15 80 27
L015 442.2 406.2 30 97 36
1.5.7 液相方法： 層析管柱：Agilent poroshell 120 EC-C18 (4.6×50mm，2.7 μm) 流動相A（Mobile Phase A）：0.1%甲酸的水溶液 流動相B（Mobile Phase B）：0.1%甲酸的甲醇溶液 自動進樣器清洗溶液(Rinse Port Wash Solution）甲醇:水:乙腈:異丙醇=1:1:1:1 柱溫箱溫度（Column Temperature）：40℃ 流速（Flow Rate）：0.8mL/min 自動進樣器溫度（Sample Tray Temp）：15℃ 進樣體積（Injection Volume）：10μL (L015) 壓腳提升量（Needle Stroke）：49 mm 自動進樣器清洗設置（Rinse Pump Setting）：僅清洗進樣口 自動進樣器清洗模式（Rinse Mode）：吸入前清洗 自動進樣器洗針體積（Rinse Volume）：500 μL 進樣針清洗時浸泡時間（Rinse Dip Time）：2秒 洗脫梯度：
時間(min) 模組（Module） 運轉（Function） 比例（Value）（%）
0.01 泵Pumps） B泵濃度（Pump B Conc.） 35
0.20 泵Pumps） B泵濃度（Pump B Conc.） 35
1.20 泵Pumps） B泵濃度（Pump B Conc.） 98
2.40 泵Pumps） B泵濃度（Pump B Conc.） 98
2.41 泵（Pumps） B泵濃度（Pump B Conc.） 35
3.00 系統控制器(System Controller） 停止（Stop） 35
1.5.8前處理方法： 樣品前處理過程：取3 μL工作液，加入57 μL空白基質於1.5 mL離心管中，加入240 μL含200 ng/mL甲苯磺丁脲、拉貝洛爾混標的0.1%甲酸的乙腈沉澱蛋白，渦旋混合1分鐘，樣品於4˚C的離心機中13000 rpm離心15分鐘。取上清液100 μL 於另一96深孔板中，加入100μL的含0.1%FA的甲醇：水（1：3，v：v）溶液，振盪混合1分鐘，於96孔板離心機中3500 rpm離心5分鐘後直接進樣。 1.6 資料分析 計算各時間點血漿和各組織中化合物L015的濃度，對資料進行分析。 1.7實驗結論： 採用20%solutol作為溶媒，化合物L015 10 mg/kg單次灌胃給藥雄性CD-1小鼠後：灌胃給藥後0.167 h時，化合物L015在肝臟（3260 ng/g）、腎臟(1467 ng/g)有較大量的分佈（分別為血漿濃度的5.55倍、2.50倍），其中大腦藥物濃度較少 (706 ng/g，為血藥濃度的0.05倍）；給藥後1 h和10 h時，化合物L015仍主要在肝臟、腎臟分佈（分別為血漿濃度的4.53-5.05倍、2.51-1.50倍），其中在大腦中化合物L015的濃度分別為161 ng/g、25.9 ng/g（分別為血藥濃度的0.19-0.09倍），提示L015在10 mg/kg較少在腦中分佈，具體見圖1。說明本發明化合物主要在肝臟和靶器官（腎臟）分佈，化合物靶器官的高分佈能夠減少給藥劑量，降低安全性風險。
圖1為單次灌胃給藥CD-1小鼠組織中血藥濃度分佈圖。
Figure 110124451-A0101-11-0001-1

Claims (20)

  1. 一種如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image116
    其中，m為1或2； A獨立地為-(CR1 R2 )-或-(C=O)-； R1 獨立地為氫、鹵素、R1-1 、“被一個、兩個或更多個R1-3 取代的R1-2 ”、-(C=O)NHR1-4 、-NH(C=O)R1-5 、-(C=O)OR1-6 、-S(=O)2 R1-7 、或、-S(=O)R1-8 ； R1-1 和R1-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R1-3 、R1-4 、R1-5 、R1-6 、R1-7 和R1-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R1-3-4 、-C(=O)OR1-3-5 、R1-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-3 取代的R1-3-2 ”； R1-3-1 和R1-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R1-3-4 獨立地為氫、R1-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-4-3 取代的R1-3-4-2 ”； R1-3-4-1 和R1-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R1-3-5 獨立地為氫、R1-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-5-3 取代的R1-3-5-2 ”； R1-3-5-1 和R1-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2 獨立地為氫、鹵素、R2-1 、“被一個、兩個或更多個R2-3 取代的R2-2 ”、-(C=O)NHR2-4 、-NH(C=O)R2-5 、-(C=O)OR2-6 、-S(=O)2 R2-7 、或、-S(=O)R2-8 ； R2-1 和R2-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R2-3 、R2-4 、R2-5 、R2-6 、R2-7 和R2-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R2-3-4 、-C(=O)OR2-3-5 、R2-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-3 取代的R2-3-2 ”； R2-3-1 和R2-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2-3-4 獨立地為氫、R2-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-4-3 取代的R2-3-4-2 ”； R2-3-4-1 和R2-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2-3-5 獨立地為氫、R2-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-5-3 取代的R2-3-5-2 ”； R2-3-5-1 和R2-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； n為1或2； G獨立地為-(CR3 R4 )-或-(C=O)-； R3 獨立地為氫、鹵素、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”、-(C=O)NHR3-4 、-NH(C=O)R3-5 、-(C=O)OR3-6 、-S(=O)2 R3-7 、或、-S(=O)R3-8 ； R3-1 和R3-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R3-3 、R3-4 、R3-5 、R3-6 、R3-7 和R3-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R3-3-4 、-C(=O)OR3-3-5 、R3-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-3 取代的R3-3-2 ”； R3-3-1 和R3-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R3-3-4 獨立地為氫、R3-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-4-3 取代的R3-3-4-2 ”； R3-3-4-1 和R3-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R3-3-5 獨立地為氫、R3-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-5-3 取代的R3-3-5-2 ”； R3-3-5-1 和R3-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4 獨立地為氫、鹵素、R4-1 、“被一個、兩個或更多個R4-3 取代的R4-2 ”、-(C=O)NHR4-4 、-NH(C=O)R4-5 、-(C=O)OR4-6 、-S(=O)2 R4-7 、或、-S(=O)R4-8 ； R4-1 和R4-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R4-3 、R4-4 、R4-5 、R4-6 、R4-7 和R4-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R4-3-4 、-C(=O)OR4-3-5 、R4-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-3 取代的R4-3-2 ”； R4-3-1 和R4-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4-3-4 獨立地為氫、R4-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-4-3 取代的R4-3-4-2 ”； R4-3-4-1 和R4-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4-3-5 獨立地為氫、R4-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-5-3 取代的R4-3-5-2 ”； R4-3-5-1 和R4-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； X為N或CH； 當X為N時，Z為CR6 ；當X為CH時，Z為N或CR7 ； R6 為氫、鹵素、胺基、被一個或多個R6-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基；R6-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R7 為氫、鹵素、胺基、被一個或多個R7-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R7-1 ；R7-1 為C1 ~C4 的烷基；R7-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； Y為-O-、-S-、-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-； R8 為氫、被一個或多個R8-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R8-1 ；R8-1 為C1 ~C4 的烷基；R8-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； p為1、2或3； R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基、-NR9 R10 、C3 ~C6 的環烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；R9 和R10 獨立地為H或C1 ~C4 的烷基。
  2. 如請求項1所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，m為1或2； A獨立地為-(CR1 R2 )-或-(C=O)-； R1 獨立地為氫、鹵素、R1-1 、“被一個、兩個或更多個R1-3 取代的R1-2 ”、-(C=O)NHR1-4 、-NH(C=O)R1-5 、-(C=O)OR1-6 、-S(=O)2 R1-7 、或、-S(=O)R1-8 ； R1-1 和R1-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R1-3 、R1-4 、R1-5 、R1-6 、R1-7 和R1-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R1-3-4 、-C(=O)OR1-3-5 、R1-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-3 取代的R1-3-2 ”； R1-3-1 和R1-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R1-3-4 獨立地為氫、R1-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-4-3 取代的R1-3-4-2 ”； R1-3-4-1 和R1-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R1-3-5 獨立地為氫、R1-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R1-3-5-3 取代的R1-3-5-2 ”； R1-3-5-1 和R1-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R1-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2 獨立地為氫、鹵素、R2-1 、“被一個、兩個或更多個R2-3 取代的R2-2 ”、-(C=O)NHR2-4 、-NH(C=O)R2-5 、-(C=O)OR2-6 、-S(=O)2 R2-7 、或、-S(=O)R2-8 ； R2-1 和R2-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R2-3 、R2-4 、R2-5 、R2-6 、R2-7 和R2-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R2-3-4 、-C(=O)OR2-3-5 、R2-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-3 取代的R2-3-2 ”； R2-3-1 和R2-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2-3-4 獨立地為氫、R2-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-4-3 取代的R2-3-4-2 ”； R2-3-4-1 和R2-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R2-3-5 獨立地為氫、R2-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R2-3-5-3 取代的R2-3-5-2 ”； R2-3-5-1 和R2-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R2-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； n為1或2； G獨立地為-(CR3 R4 )-或-(C=O)-； R3 獨立地為氫、鹵素、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”、-(C=O)NHR3-4 、-NH(C=O)R3-5 、-(C=O)OR3-6 、-S(=O)2 R3-7 、或、-S(=O)R3-8 ； R3-1 和R3-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R3-3 、R3-4 、R3-5 、R3-6 、R3-7 和R3-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R3-3-4 、-C(=O)OR3-3-5 、R3-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-3 取代的R3-3-2 ”； R3-3-1 和R3-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R3-3-4 獨立地為氫、R3-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-4-3 取代的R3-3-4-2 ”； R3-3-4-1 和R3-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R3-3-5 獨立地為氫、R3-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R3-3-5-3 取代的R3-3-5-2 ”； R3-3-5-1 和R3-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R3-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4 獨立地為氫、鹵素、R4-1 、“被一個、兩個或更多個R4-3 取代的R4-2 ”、-(C=O)NHR4-4 、-NH(C=O)R4-5 、-(C=O)OR4-6 、-S(=O)2 R4-7 、或、-S(=O)R4-8 ； R4-1 和R4-2 獨立地為胺基、C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、C6 ~C20 的芳基-C1 ~C40 的烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”-C1 ~C40 的烷基； R4-3 、R4-4 、R4-5 、R4-6 、R4-7 和R4-8 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、-COOH、-NO2 、-S(=O)2 CH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、氧代(=O)、-NHC(=O)R4-3-4 、-C(=O)OR4-3-5 、R4-3-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-3 取代的R4-3-2 ”； R4-3-1 和R4-3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4-3-4 獨立地為氫、R4-3-4-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-4-3 取代的R4-3-4-2 ”； R4-3-4-1 和R4-3-4-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C1 ~C40 的烷氧基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-4-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R4-3-5 獨立地為氫、R4-3-5-1 、或、“被一個、兩個或更多個R4-3-5-3 取代的R4-3-5-2 ”； R4-3-5-1 和R4-3-5-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基、C2 ~C40 的烯基、C2 ~C40 的炔基、C3 ~C20 的環烷基、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~20元雜環烷基”、C6 ~C20 的芳基、或、“雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~20元雜芳基”； R4-3-5-3 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； X為N或CH； 當X為N時，Z為CR6 ；當X為CH時，Z為N或CR7 ； R6 為氫、鹵素、胺基、被一個或多個R6-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基；R6-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； R7 為氫、鹵素、胺基、被一個或多個R7-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R7-1 ；R7-1 為C1 ~C4 的烷基；R7-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； Y為-O-、-S-、-NR8 -或-CH2 -； R8 為氫、被一個或多個R8-2 取代的C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基或-C(=O)-NH-R8-1 ；R8-1 為C1 ~C4 的烷基；R8-2 獨立地為-CN、鹵素、-OH、-NH2 、氧代(=O)、-S(=O)2 CH3 、C1 ~C40 的烷基、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷基”、C1 ~C40 的烷氧基、或、“被一個或多個鹵素取代的C1 ~C40 的烷氧基”； p為1、2或3； R5 獨立地為氰基、鹵素、C1 ~C4 的烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
  3. 如請求項1所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，m為1； 和/或，A為-(CR1 R2 )-； 和/或，R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基； 和/或，R2 為氫； 和/或，n為2； 和/或，G獨立地為-(CR3 R4 )-； 和/或，R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基；R3-3 為-OH； 和/或，R4 為氫； 和/或，X為N，Z為CR6 ；R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； 和/或，Y為-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫； 和/或，p為1或2； 和/或，R5 獨立地為氰基、鹵素、C1 ~C4 的烷氧基、-NR9 R10 、C3 ~C6 的環烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；R9 和R10 獨立地為H、甲基或乙基。
  4. 如請求項3所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 為氫； 和/或，R3 為氫； 和/或，X為N，Z為CR6 ；R6 為氫； 和/或，Y為-CH2 -或-C(=O)-； 和/或，R5 獨立地為氰基、鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基。
  5. 如請求項1所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為甲基或乙基； 和/或，R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為甲基或乙基；R3-3 為-OH； 和/或，X為CH，Z為N； 和/或，Y為-O-、-S-、-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫； 和/或，R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、C1 ~C4 的烷氧基、-NR9 R10 、C3 ~C6 的環烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；R9 和R10 獨立地為C1 ~C4 的烷基；較佳地，R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、甲氧基、乙氧基、-N(CH3 )2 、環丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基。
  6. 如請求項1所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其如下述任一方案所述： 方案1： m為1或2； A獨立地為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基； R2 為氫； n為2； G獨立地為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； Y為-NR8 -或-CH2 -；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基； 方案2： m為1或2； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； Y為-NR8 -或-CH2 -；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基； 方案3： m為1； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫； Y為-CH2 -； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基； 方案4： m為1或2； A為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； Y為-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、C1 ~C4 的烷氧基、-NR9 R10 、C3 ~C6 的環烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；R9 和R10 獨立地為C1 ~C4 的烷基； 方案5： m為1或2； A為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為甲基或乙基； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為甲基或乙基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為甲基或乙基； Y為-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR9 R10 、環丙基、或、被一個或多個鹵素取代的甲基；R9 和R10 獨立地為甲基或乙基； 方案6： m為1； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫； Y為-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、氰基、-OH、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基； 方案7： m為1； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫； Y為-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、氰基、-OH、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；當p為1時，R5 為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；當p為2時，所述的被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基為被3個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基； 方案8： 所述的如式I 所示的結構為如式II 或式III 所示：
    Figure 03_image005
    或
    Figure 03_image007
    方案9： 所述的如式I 所示的結構為如式IV 或式V 所示：
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    方案10： 所述的如式I 所示的結構為如式VI 或式VII 所示：
    Figure 03_image013
    或
    Figure 03_image015
    ； 方案11： m為1或2； A獨立地為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基； R2 為氫； n為2； G獨立地為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ；或者X為CH，Z為N； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為C1 ~C4 的烷基； Y為-O-、-S-、-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、C1 ~C4 的烷基、C1 ~C4 的烷氧基、-NR9 R10 、C3 ~C6 的環烷基、或、被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基；R9 和R10 獨立地為C1 ~C4 的烷基； 方案12： m為1或2； A為-(CR1 R2 )-； R1 獨立地為氫或R1-1 ；R1-1 獨立地為甲基或乙基； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 獨立地為氫、R3-1 、“被一個、兩個或更多個R3-3 取代的R3-2 ”；R3-1 和R3-2 獨立地為甲基或乙基；R3-3 為-OH； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ；或者X為CH，Z為N； R6 為氫、鹵素或-C(=O)-NH-R6-1 ；R6-1 為甲基或乙基； Y為-O-、-S-、-NR8 -、-CH2 -、-C(=O)-或-S(=O)-；R8 為氫； p為1或2； R5 獨立地為氰基、鹵素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR9 R10 、環丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基；R9 和R10 獨立地為甲基或乙基； 方案13： m為1； A為-(CR1 R2 )-； R1 為氫； R2 為氫； n為2； G為-(CR3 R4 )-； R3 為氫； R4 為氫； X為N，Z為CR6 ； R6 為氫； Y為-CH2 -或-C(=O)-； p為1或2； R5 獨立地為鹵素、氰基、或、被一個或多個鹵素取代的甲基； 當p為2時，所述的R5 位於所述的Y的鄰位和對位，所述的被一個或多個鹵素取代的甲基為被3個鹵素取代的甲基； 當Y為-CH2 -，p為1時，R5 為被一個或多個鹵素取代的甲基。
  7. 如請求項1~6中任一項所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，當A獨立地為-(CR1 R2 )-時，其中與R1 和R2 相連的碳原子為R 構型碳原子和/或S 構型碳原子； 和/或，當R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基為C1 ~C4 的烷基； 和/或，當G獨立地為-(CR3 R4 )-時，其中與R3 和R4 相連的碳原子為R 構型碳原子和/或S 構型碳原子； 和/或，當R3-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基為C1 ~C4 的烷基； 和/或，當R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基為C1 ~C4 的烷基； 和/或，當R6 為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯或溴； 和/或，當R6-1 為C1 ~C4 的烷基時，所述的C1 ~C4 的烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，所述的R5 獨立地位於所述的Y的鄰位、間位或對位； 和/或，當R5 獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯或溴； 和/或，當R5 獨立地為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的多個為2個或3個； 和/或，當R5 獨立地為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的鹵素為氟、氯或溴； 和/或，當R5 獨立地為被一個或多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的C1 ~C4 的烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R5 獨立地為C1 ~C4 的烷氧基時，所述C1 ~C4 的烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基； 和/或，當R5 獨立地為C3 ~C6 的環烷基時，所述C3 ~C6 的環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  8. 如請求項7所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，當R1-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基為甲基或乙基； 和/或，當R3-1 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基為甲基或乙基； 和/或，當R3-2 獨立地為C1 ~C40 的烷基時，所述的C1 ~C40 的烷基為甲基或乙基； 和/或，當R6 為鹵素時，所述的鹵素為溴； 和/或，當R6-1 為C1 ~C4 的烷基時，所述的C1 ~C4 的烷基為甲基； 和/或，當p為1時，所述的R5 位於所述的Y的鄰位； 和/或，當p為2時，所述的R5 位於所述的Y的鄰位和對位； 和/或，當R5 獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟或氯； 和/或，當R5 獨立地為C1 ~C4 的烷氧基時，所述C1 ~C4 的烷氧基為甲氧基； 和/或，當R5 獨立地為C3 ~C6 的環烷基時，所述C3 ~C6 的環烷基為環丙基； 和/或，當R5 獨立地為被多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基時，所述的被多個鹵素取代的C1 ~C4 的烷基為二氟甲基或三氟甲基。
  9. 如請求項8所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， 當p為2時，所述的R5 位於所述的Y的鄰位和對位、或者位於所述的Y的鄰位和間位； 和/或，所述的
    Figure 03_image017
    為
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    或
    Figure 03_image047
    ； 和/或，所述的
    Figure 03_image060
    為
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    或
    Figure 03_image110
    。
  10. 如請求項9所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， 所述的
    Figure 03_image017
    為
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    或
    Figure 03_image035
    ； 和/或，所述的
    Figure 03_image060
    為
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    或
    Figure 03_image086
    。
  11. 如請求項8所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，當R3 獨立地為“被一個R3-3 取代的R3-2 ”時，所述的“被一個R3-3 取代的R3-2 ”為羥甲基； 和/或，當R5 獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟或氯； 和/或，所述的
    Figure 03_image017
    為2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2,4-二氟苯基或2-氯-4-氟苯基、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image053
    或
    Figure 03_image055
    ； 和/或，所述的
    Figure 03_image060
    為
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image088
    或
    Figure 03_image113
    。
  12. 如請求項11所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的
    Figure 03_image017
    為2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
    Figure 03_image029
    或
    Figure 03_image035
    ； 和/或，所述的
    Figure 03_image060
    為
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    或
    Figure 03_image078
    。
  13. 如請求項12所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的
    Figure 03_image017
    為2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
    Figure 03_image029
    或
    Figure 03_image035
    ； 和/或，所述的
    Figure 03_image060
    為
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    或
    Figure 03_image078
    。
  14. 如請求項1所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的如式I 所述的雜環化合物為如下任一化合物：
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    和
    Figure 03_image181
    。
  15. 一種藥物組合物，其包含物質X 和藥用輔料，所述的物質X 為如請求項1~14中任一項所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
  16. 一種物質X 在製備TRPC5抑制劑中的應用，所述的物質X 為如請求項1~14中任一項所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
  17. 一種物質X 在製備藥物中的應用，所述的物質X 為如請求項1~14中任一項所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述的藥物為用於治療和/或預防TRPC5媒介的疾病的藥物。
  18. 如請求項17所述的應用，所述的TRPC5媒介的疾病為精神病症、神經病症、神經退行性病症或腎病； 所述的精神病症、神經病症或神經退行性病症可選自：與失調的情緒處理相關的疾病（例如，邊緣型人格障礙或抑鬱症，諸如重性抑鬱症、嚴重抑鬱障礙、精神抑鬱症、心境惡劣和產後抑鬱症以及雙相障礙）、與焦慮及恐懼相關的病症（例如，創傷後應激障礙、驚恐病、廣場恐怖症、社交恐懼症、廣泛性焦慮症、驚恐病、社交焦慮症、強迫症及分離焦慮）、記憶障礙（例如，阿爾茨海默病、遺忘症、失語症、腦損傷、腦腫瘤、慢性疲勞症候群、克雅氏病、解離性遺忘症、神遊遺忘症、亨廷頓病、學習障礙、睡眠障礙、多重人格障礙、疼痛、創傷後應激障礙、精神分裂症、運動損傷、中風及韋-科二氏症候群）、與受損的衝動控制及成癮相關的病症、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化、癲癇、以及、由創傷或包括衰老的其他損傷引起的其他腦部病症； 所述的腎病可為局灶節段性腎小球硬化、微小病變腎病或糖尿病腎病。
  19. 一種物質X 在製備藥物中的應用，所述的物質X 為如請求項1~14中任一項所述的如式I 所述的雜環化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述的藥物為用於治療和/或預防精神病症、神經病症、神經退行性病症或腎病的藥物。
  20. 如請求項19所述的應用，所述的精神病症、神經病症或神經退行性病症選自：與失調的情緒處理相關的疾病（例如，邊緣型人格障礙或抑鬱症，諸如重性抑鬱症、嚴重抑鬱障礙、精神抑鬱症、心境惡劣和產後抑鬱症以及雙相障礙）、與焦慮及恐懼相關的病症（例如，創傷後應激障礙、驚恐病、廣場恐怖症、社交恐懼症、廣泛性焦慮症、驚恐病、社交焦慮症、強迫症及分離焦慮）、記憶障礙（例如，阿爾茨海默病、遺忘症、失語症、腦損傷、腦腫瘤、慢性疲勞症候群、克雅氏病、解離性遺忘症、神遊遺忘症、亨廷頓病、學習障礙、睡眠障礙、多重人格障礙、疼痛、創傷後應激障礙、精神分裂症、運動損傷、中風及韋-科二氏症候群）、與受損的衝動控制及成癮相關的病症、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化、癲癇、以及、由創傷或包括衰老的其他損傷引起的其他腦部病症； 和/或，所述的腎病為局灶節段性腎小球硬化、微小病變腎病或糖尿病腎病。
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