CN113880843B - 一种杂环化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种杂环化合物及其应用。本发明具体公开了一种如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。该化合物对TRPC5的抑制活性较佳，在肝微粒体中的代谢稳定性较好，具有更好的临床药代动力学性质。
Figure DDA0003129309210000011

Description

一种杂环化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物及其应用。
背景技术
存在多种离子通道蛋白质以调节通过细胞膜的离子流。离子通道蛋白质的适当表达和功能对于细胞功能的维持以及细胞内交流是重要的。许多疾病是由于膜电位的调控异常或异常的钙处理导致。考虑到离子通道在调控膜电位和细胞中离子流的核心重要性，鉴定可促进或抑制特定离子通道的药剂作为研究工具以及作为可能的治疗剂是受到极大关注的。
TRPC(Transient Receptor Potential Canonical)是TRP超家族中最重要的亚家族之一，包括TRPC1-7，其中TRPC2在人类是假基因而不表达。根据氨基酸序列同源性和结构特点，可将TRPCs分成两个亚类：TRPC1,4,5归为一亚类，TRPC3,6,7归为一亚类。根据激活方式，功能性TRPC又可分为钙库操控性钙通道和受体操控性钙通道。两种模式激活的TRPC通道均表现为非特异性阳离子通道，可介导钠、钙内流，钾外流。
阳离子通道(诸如瞬时型感受器电位(TRP)阳离子通道亚家族C，成员5(TRPC5))调节钙和钠离子通过细胞膜的流动。钠和钙的内流导致细胞的去极化。这增加了电压门控离子通道会达到对于激活所需的阈值的可能性。因此，非选择性阳离子通道的激活可增加电兴奋性，并增加电压依赖性事件的频率。电压依赖性事件包括但不限于神经元的动作电位、心动作电位、平滑肌收缩、心肌收缩和骨骼肌收缩。
通过非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活引起的钙内流还改变细胞内游离钙浓度。钙是细胞中普遍存在的第二信使分子，细胞内钙水平的改变对信号传导和基因表达具有深远的影响。因此，非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活可导致基因表达和细胞表型的变化。基因表达事件包括但不限于编码细胞表面受体、离子通道和激酶的mRNA的产生。基因表达中的这些变化可导致该细胞的超兴奋性。
同聚TRPC5离子通道是主要在神经元中表达的信号传导门控、Ca2+可通过通道。TRPC5形成同聚多亚基结构(诸如四聚体(即TRPC5同源多聚体))和异聚多亚基结构(诸如四聚体(即TRPC5-TRPC1异源多聚体))。除非明确另外说明，当在本文中使用术语TRPC5时(例如当鉴定TRPC5的调节剂，诸如TRPC5拮抗剂)，术语TRPC5是一般性地使用，以包括TRPC5同源多聚体或异源多聚体(例如TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4异源多聚体)中之一或二者。文献中TRPC5的实例包括以下：Nature.2008年1月3日；451(7174)：69-72；Mol Pharmacol.2008年1月；73(1)：42-9；J Biol Chem.2007年11月16日；282(46)：33868-78；BiochemBiophysRes Commun.2008年1月11日；365(2)：239-45；J Biol Chem.2006年11月3日；281(44)：33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3)：217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8)：4977-82；Biochem Soc Trans.2007年2月；35(Pt 1)：101-4；HandbExpPharmacol.2007；(179)：109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12)：10997-1006；JPhysiol.2006年1月15日；570(Pt 2)：219-35；和Nat Neurosci.(2003)6∶837-45。
调节TRPC5蛋白的功能提供调节钙稳态、钠稳态、膜极化和/或细胞内钙水平的方法，并且可调节TRPC5功能的化合物可用于许多方面，包括但不限于维持钙稳态、调节细胞内钙水平、调节膜极化，以及治疗或预防与钙和/或钠稳态或生理紊乱(dyshomeostasis)相关的疾病、病症或病况。
抑制含有离子通道的TRPC5的化合物例如适用于通过调节可呈同源多聚体形式及与其他离子通道(诸如TRPC1或TRPC3)呈异源多聚体形式(即，TRPC5-TRPC1及TRPC1-TRPC3-TRPC5)存在的瞬时型感受器电位阳离子通道亚家族C，成员5(TRPC5)的活性以治疗病症。
局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是一种临床病理综合征，临床表现为大量蛋白尿或肾病综合征，病理以局灶节段分布的肾小球硬化病变及足细胞变性所致足突融合或消失为特征。FSGS约占我国成人肾病综合征的5％～10％，患者以青壮年男性多见。持续肾病综合征的患者，5～10年内50％以上进展至终末期肾病。
在健康肾小球中，TRPC5被隔离在细胞质中，维持正常过滤障碍，当足细胞损伤后，足细胞损伤激活RAC1，引起TRPC5从胞浆转移至细胞膜，这促进了AT1受体诱导的通过TRPC5通道钙离子内流，进一步促进RAC1活性，RAC1激活诱导肌动蛋白重组和足细胞从肾小球上脱离；足细胞的损失破坏了过滤屏障，使得血清蛋白漏到尿液里面。
目前临床使用的FSGS治疗药物主要为激素、免疫抑制剂、CNIs和烷化剂，都存在严重毒副作用，并且很多需要与其他药联合使用才有效，容易复发。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的TRPC5抑制剂的结构较为单一，为此，本发明提供了一种杂环化合物及其应用。该化合物对TRPC5的抑制活性较佳，在肝微粒体中的代谢稳定性较好，具有更好的临床药代动力学性质。
本发明提供了一种如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
Figure GDA0003610664120000021
其中，m为1或2；
A独立地为-(CR1R2)-或-(C＝O)-；
R1独立地为氢、卤素、R1-1、“被一个、两个或更多个R1-3取代的R1-2”、-(C＝O)NHR1 -4、-NH(C＝O)R1-5、-(C＝O)OR1-6、-S(＝O)2R1-7、或、-S(＝O)R1-8；
R1-1和R1-2独立地为氨基、C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、C6～C20的芳基-C1～C40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”-C1～C40的烷基；
R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7和R1-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-NO2、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)NHCH2CH3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R1-3-4、-C(＝O)OR1-3-5、R1-3-1、或、“被一个、两个或更多个R1-3-3取代的R1-3-2”；
R1-3-1和R1-3-2独立地为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R1-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R1-3-4独立地为氢、R1-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R1-3-4-3取代的R1-3-4-2”；
R1-3-4-1和R1-3-4-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R1-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R1-3-5独立地为氢、R1-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R1-3-5-3取代的R1-3-5-2”；
R1-3-5-1和R1-3-5-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R1-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R2独立地为氢、卤素、R2-1、“被一个、两个或更多个R2-3取代的R2-2”、-(C＝O)NHR2 -4、-NH(C＝O)R2-5、-(C＝O)OR2-6、-S(＝O)2R2-7、或、-S(＝O)R2-8；
R2-1和R2-2独立地为氨基、C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、C6～C20的芳基-C1～C40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”-C1～C40的烷基；
R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7和R2-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-NO2、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)NHCH2CH3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R2-3-4、-C(＝O)OR2-3-5、R2-3-1、或、“被一个、两个或更多个R2-3-3取代的R2-3-2”；
R2-3-1和R2-3-2独立地为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R2-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R2-3-4独立地为氢、R2-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R2-3-4-3取代的R2-3-4-2”；
R2-3-4-1和R2-3-4-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R2-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R2-3-5独立地为氢、R2-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R2-3-5-3取代的R2-3-5-2”；
R2-3-5-1和R2-3-5-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R2-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
n为1或2；
G独立地为-(CR3R4)-或-(C＝O)-；
R3独立地为氢、卤素、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”、-(C＝O)NHR3 -4、-NH(C＝O)R3-5、-(C＝O)OR3-6、-S(＝O)2R3-7、或、-S(＝O)R3-8；
R3-1和R3-2独立地为氨基、C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、C6～C20的芳基-C1～C40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”-C1～C40的烷基；
R3-3、R3-4、R3-5、R3-6、R3-7和R3-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-NO2、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)NHCH2CH3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R3-3-4、-C(＝O)OR3-3-5、R3-3-1、或、“被一个、两个或更多个R3-3-3取代的R3-3-2”；
R3-3-1和R3-3-2独立地为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R3-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R3-3-4独立地为氢、R3-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R3-3-4-3取代的R3-3-4-2”；
R3-3-4-1和R3-3-4-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R3-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R3-3-5独立地为氢、R3-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R3-3-5-3取代的R3-3-5-2”；
R3-3-5-1和R3-3-5-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R3-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R4独立地为氢、卤素、R4-1、“被一个、两个或更多个R4-3取代的R4-2”、-(C＝O)NHR4 -4、-NH(C＝O)R4-5、-(C＝O)OR4-6、-S(＝O)2R4-7、或、-S(＝O)R4-8；
R4-1和R4-2独立地为氨基、C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、C6～C20的芳基-C1～C40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”-C1～C40的烷基；
R4-3、R4-4、R4-5、R4-6、R4-7和R4-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-NO2、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)NHCH2CH3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R4-3-4、-C(＝O)OR4-3-5、R4-3-1、或、“被一个、两个或更多个R4-3-3取代的R4-3-2”；
R4-3-1和R4-3-2独立地为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R4-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R4-3-4独立地为氢、R4-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R4-3-4-3取代的R4-3-4-2”；
R4-3-4-1和R4-3-4-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R4-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R4-3-5独立地为氢、R4-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R4-3-5-3取代的R4-3-5-2”；
R4-3-5-1和R4-3-5-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R4-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
X为N或CH；
当X为N时，Z为CR6；当X为CH时，Z为N或CR7；
R6为氢、卤素、氨基、被一个或多个R6-2取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为C1～C4的烷基；R6-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R7为氢、卤素、氨基、被一个或多个R7-2取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R7-1；R7-1为C1～C4的烷基；R7-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
Y为-O-、-S-、-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
R8为氢、被一个或多个R8-2取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R8 -1；R8-1为C1～C4的烷基；R8-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(＝O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
p为1、2或3；
R5独立地为氰基、卤素、-OH、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、-NR9R10、C3～C6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；R9和R10独立地为H或C1～C4的烷基。
在某一方案中，所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐里的某些基团的定义如下所述，下述内容未涉及的基团的定义如上任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
m为1或2；
A独立地为-(CR1R2)-；
R1独立地为氢或R1-1；R1-1独立地为C1～C40的烷基；
R2为氢；
n为2；
G独立地为-(CR3R4)-；
R3独立地为氢、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”；R3-1和R3-2独立地为C1～C40的烷基；R3-3为-OH；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；或者X为CH，Z为N；
R6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为C1～C4的烷基；
Y为-O-、-S-、-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为氰基、卤素、-OH、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、-NR9R10、C3～C6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；R9和R10独立地为C1～C4的烷基。
在某一方案中，
m为1或2；
A独立地为-(CR1R2)-；
R1独立地为氢或R1-1；R1-1独立地为C1～C40的烷基；
R2为氢；
n为2；
G独立地为-(CR3R4)-；
R3独立地为氢、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”；R3-1和R3-2独立地为C1～C40的烷基；R3-3为-OH；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为C1～C4的烷基；
Y为-NR8-或-CH2-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中：
m为1或2；
A为-(CR1R2)-；
R1为氢；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3为氢；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为C1～C4的烷基；
Y为-NR8-或-CH2-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中：
m为1；
A为-(CR1R2)-；
R1为氢；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3为氢；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢；
Y为-CH2-；
p为1或2；
R5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中：
m为1或2；
A为-(CR1R2)-；
R1独立地为氢或R1-1；R1-1独立地为C1～C40的烷基；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3独立地为氢、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”；R3-1和R3-2独立地为C1～C40的烷基；R3-3为-OH；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为C1～C4的烷基；
Y为-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为氰基、卤素、-OH、C1～C4的烷氧基、-NR9R10、C3～C6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；R9和R10独立地为C1～C4的烷基。
在某一方案中：
m为1或2；
A为-(CR1R2)-；
R1独立地为氢或R1-1；R1-1独立地为甲基或乙基；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3独立地为氢、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”；R3-1和R3-2独立地为甲基或乙基；R3-3为-OH；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；或者X为CH，Z为N；
R6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为甲基或乙基；
Y为-O-、-S-、-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR9R10、环丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基；R9和R10独立地为甲基或乙基。
在某一方案中：
m为1或2；
A为-(CR1R2)-；
R1独立地为氢或R1-1；R1-1独立地为甲基或乙基；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3独立地为氢、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”；R3-1和R3-2独立地为甲基或乙基；R3-3为-OH；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为甲基或乙基；
Y为-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR9R10、环丙基、或、被一个或多个卤素取代的甲基；R9和R10独立地为甲基或乙基。
在某一方案中：
m为1；
A为-(CR1R2)-；
R1为氢；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3为氢；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢；
Y为-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
p为1或2；
R5独立地为卤素、氰基、-OH、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中：
m为1；
A为-(CR1R2)-；
R1为氢；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3为氢；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢；
Y为-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
p为1或2；
R5独立地为卤素、氰基、-OH、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；当p为1时，R5为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；当p为2时，所述的被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基为被3个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中，
m为1；
A为-(CR1R2)-；
R1为氢；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3为氢；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢；
Y为-CH2-或-C(＝O)-；
p为1或2；
R5独立地为卤素、氰基、或、被一个或多个卤素取代的甲基；
当p为2时，所述的R5位于所述的Y的邻位和对位，所述的被一个或多个卤素取代的甲基为被3个卤素取代的甲基；
当Y为-CH2-，p为1时，R5为被一个或多个卤素取代的甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的结构为如式II或式III所示：
Figure GDA0003610664120000101
其中，A、X、Z、G、R5、m、n和p的定义均如任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式I所示的结构为如式IV或式V所示：
Figure GDA0003610664120000102
其中，A、G、R5、R6、m、n和p的定义均如任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式I所示的结构为如式VI或式VII所示：
Figure GDA0003610664120000103
其中，R5、R6和p均如任一方案所述。
在某一方案中，m为1。
在某一方案中，A为-(CR1R2)-。
在某一方案中，R1独立地为氢或R1-1；R1-1独立地为C1～C40的烷基。
在某一方案中，R1独立地为氢或R1-1；R1-1独立地为甲基或乙基。
在某一方案中，R1为氢。
在某一方案中，R2为氢。
在某一方案中，n为2。
在某一方案中，G为-(CR3R4)-。
在某一方案中，R3独立地为氢、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”；R3-1和R3-2独立地为C1～C40的烷基；R3-3为-OH。
在某一方案中，R3独立地为氢、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”；R3-1和R3-2独立地为甲基或乙基；R3-3为-OH。
在某一方案中，R3为氢。
在某一方案中，R4为氢。
在某一方案中，X为N，Z为CR6；R6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为C1～C4的烷基。
在某一方案中，X为N，Z为CR6；R6为氢。
在某一方案中，X为CH，Z为N。
在某一方案中，Y为-O-、-S-、-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R8为氢。
在某一方案中，Y为-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R8为氢。
在某一方案中，Y为-CH2-或-C(＝O)-。
在某一方案中，Y为-C(＝O)-。
在某一方案中，p为1或2。
在某一方案中，R5独立地为氰基、卤素、-OH、C1～C4的烷氧基、-NR9R10、C3～C6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；R9和R10独立地为C1～C4的烷基。
在某一方案中，R5独立地为氰基、卤素、C1～C4的烷氧基、-NR9R10、C3～C6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中，R5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2、环丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在某一方案中，R5独立地为氰基、卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中，当A独立地为-(CR1R2)-时，其中与R1和R2相连的碳原子可为R构型碳原子和/或S构型碳原子。
在某一方案中，当R1-1独立地为C1～C40的烷基时，所述的C1～C40的烷基可为C1～C4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当G独立地为-(CR3R4)-时，其中与R3和R4相连的碳原子可为R构型碳原子和/或S构型碳原子。
在某一方案中，当R3-1独立地为C1～C40的烷基时，所述的C1～C40的烷基可为C1～C4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当R3-2独立地为C1～C40的烷基时，所述的C1～C40的烷基可为C1～C4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当R3独立地为“被一个R3-3取代的R3-2”时，所述的“被一个R3-3取代的R3-2”可为羟甲基。
在某一方案中，当R6为卤素时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为溴。
在某一方案中，当R6-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中，所述的R5可独立地位于所述的Y的邻位、间位或对位。
在某一方案中，当p为1时，所述的R5可位于所述的Y的邻位。
在某一方案中，当p为2时，所述的R5可位于所述的Y的邻位和对位、或者可位于所述的Y的邻位和间位。
在某一方案中，当p为2时，所述的R5可位于所述的Y的邻位和对位。
在某一方案中，当R5独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为氟或氯。
在某一方案中，当R5独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中，当R5独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为氟。
在某一方案中，当R5独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中，当R5独立地为被多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C4的烷基可为二氟甲基或三氟甲基。
在某一方案中，当R5独立地为C1～C4的烷氧基时，所述C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在某一方案中，当R5独立地为C3～C6的环烷基时，所述C3～C6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中，当R5独立地为C3～C6的环烷基时，所述C3～C6的环烷基为环丙基。
在某一方案中，所述的
Figure GDA0003610664120000121
可为
Figure GDA0003610664120000122
Figure GDA0003610664120000123
Figure GDA0003610664120000124
Figure GDA0003610664120000131
在某一方案中，所述的
Figure GDA0003610664120000132
可为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure GDA0003610664120000133
Figure GDA0003610664120000134
在某一方案中，所述的
Figure GDA0003610664120000135
可为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure GDA0003610664120000136
在某一方案中，所述的
Figure GDA0003610664120000137
可为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure GDA0003610664120000138
在某一方案中，所述的
Figure GDA0003610664120000139
可为
Figure GDA00036106641200001310
在某一方案中，所述的
Figure GDA00036106641200001311
可为
Figure GDA00036106641200001312
Figure GDA00036106641200001313
Figure GDA0003610664120000141
在某一方案中，所述的
Figure GDA0003610664120000142
可为
Figure GDA0003610664120000143
Figure GDA0003610664120000144
在某一方案中，所述的
Figure GDA0003610664120000145
可为
Figure GDA0003610664120000146
Figure GDA0003610664120000147
在某一方案中，所述的
Figure GDA0003610664120000151
可为
Figure GDA0003610664120000152
Figure GDA0003610664120000153
在某一方案中，所述的
Figure GDA0003610664120000154
可为
Figure GDA0003610664120000155
Figure GDA0003610664120000156
在某一方案中，所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
Figure GDA0003610664120000157
其中，m为1或2；
A独立地为-(CR1R2)-或-(C＝O)-；
R1独立地为氢、卤素、R1-1、“被一个、两个或更多个R1-3取代的R1-2”、-(C＝O)NHR1 -4、-NH(C＝O)R1-5、-(C＝O)OR1-6、-S(＝O)2R1-7、或、-S(＝O)R1-8；
R1-1和R1-2独立地为氨基、C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、C6～C20的芳基-C1～C40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”-C1～C40的烷基；
R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7和R1-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-NO2、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)NHCH2CH3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R1-3-4、-C(＝O)OR1-3-5、R1-3-1、或、“被一个、两个或更多个R1-3-3取代的R1-3-2”；
R1-3-1和R1-3-2独立地为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R1-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R1-3-4独立地为氢、R1-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R1-3-4-3取代的R1-3-4-2”；
R1-3-4-1和R1-3-4-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R1-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R1-3-5独立地为氢、R1-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R1-3-5-3取代的R1-3-5-2”；
R1-3-5-1和R1-3-5-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R1-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R2独立地为氢、卤素、R2-1、“被一个、两个或更多个R2-3取代的R2-2”、-(C＝O)NHR2 -4、-NH(C＝O)R2-5、-(C＝O)OR2-6、-S(＝O)2R2-7、或、-S(＝O)R2-8；
R2-1和R2-2独立地为氨基、C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、C6～C20的芳基-C1～C40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”-C1～C40的烷基；
R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7和R2-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-NO2、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)NHCH2CH3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R2-3-4、-C(＝O)OR2-3-5、R2-3-1、或、“被一个、两个或更多个R2-3-3取代的R2-3-2”；
R2-3-1和R2-3-2独立地为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R2-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R2-3-4独立地为氢、R2-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R2-3-4-3取代的R2-3-4-2”；
R2-3-4-1和R2-3-4-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R2-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R2-3-5独立地为氢、R2-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R2-3-5-3取代的R2-3-5-2”；
R2-3-5-1和R2-3-5-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R2-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
n为1或2；
G独立地为-(CR3R4)-或-(C＝O)-；
R3独立地为氢、卤素、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”、-(C＝O)NHR3 -4、-NH(C＝O)R3-5、-(C＝O)OR3-6、-S(＝O)2R3-7、或、-S(＝O)R3-8；
R3-1和R3-2独立地为氨基、C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、C6～C20的芳基-C1～C40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”-C1～C40的烷基；
R3-3、R3-4、R3-5、R3-6、R3-7和R3-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-NO2、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)NHCH2CH3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R3-3-4、-C(＝O)OR3-3-5、R3-3-1、或、“被一个、两个或更多个R3-3-3取代的R3-3-2”；
R3-3-1和R3-3-2独立地为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R3-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R3-3-4独立地为氢、R3-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R3-3-4-3取代的R3-3-4-2”；
R3-3-4-1和R3-3-4-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R3-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R3-3-5独立地为氢、R3-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R3-3-5-3取代的R3-3-5-2”；
R3-3-5-1和R3-3-5-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R3-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R4独立地为氢、卤素、R4-1、“被一个、两个或更多个R4-3取代的R4-2”、-(C＝O)NHR4 -4、-NH(C＝O)R4-5、-(C＝O)OR4-6、-S(＝O)2R4-7、或、-S(＝O)R4-8；
R4-1和R4-2独立地为氨基、C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、C6～C20的芳基-C1～C40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”-C1～C40的烷基；
R4-3、R4-4、R4-5、R4-6、R4-7和R4-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-NO2、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)NHCH2CH3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R4-3-4、-C(＝O)OR4-3-5、R4-3-1、或、“被一个、两个或更多个R4-3-3取代的R4-3-2”；
R4-3-1和R4-3-2独立地为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R4-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R4-3-4独立地为氢、R4-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R4-3-4-3取代的R4-3-4-2”；
R4-3-4-1和R4-3-4-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C1～C40的烷氧基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R4-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R4-3-5独立地为氢、R4-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R4-3-5-3取代的R4-3-5-2”；
R4-3-5-1和R4-3-5-2独立地为C1～C40的烷基、C2～C40的烯基、C2～C40的炔基、C3～C20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3～20元杂环烷基”、C6～C20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～20元杂芳基”；
R4-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
X为N或CH；
当X为N时，Z为CR6；当X为CH时，Z为N或CR7；
R6为氢、卤素、氨基、被一个或多个R6-2取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为C1～C4的烷基；R6-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
R7为氢、卤素、氨基、被一个或多个R7-2取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R7-1；R7-1为C1～C4的烷基；R7-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
Y为-O-、-S-、-NR8-或-CH2-；
R8为氢、被一个或多个R8-2取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R8 -1；R8-1为C1～C4的烷基；R8-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2、氧代(＝O)、-S(O)2CH3、C1～C40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷基”、C1～C40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C1～C40的烷氧基”；
p为1、2或3；
R5独立地为氰基、卤素、C1～C4的烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中，所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐里的某些基团的定义如下所述，下述内容未涉及的基团的定义如上任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
m为1或2；
A独立地为-(CR1R2)-；
R1独立地为氢或R1-1；R1-1独立地为C1～C40的烷基；
R2为氢；
n为2；
G独立地为-(CR3R4)-；
R3独立地为氢、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”；R3-1和R3-2独立地为C1～C40的烷基；R3-3为-OH；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为C1～C4的烷基；
Y为-NR8-或-CH2-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中：
m为1或2；
A为-(CR1R2)-；
R1为氢；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3为氢；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为C1～C4的烷基；
Y为-NR8-或-CH2-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中：
m为1；
A为-(CR1R2)-；
R1为氢；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3为氢；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢；
Y为-CH2-；
p为1或2；
R5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中：
m为1或2；
A为-(CR1R2)-；
R1独立地为氢或R1-1；R1-1独立地为C1～C40的烷基；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3独立地为氢、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”；R3-1和R3-2独立地为C1～C40的烷基；R3-3为-OH；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为C1～C4的烷基；
Y为-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为氰基、卤素、-OH、C1～C4的烷氧基、-NR9R10、C3～C6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；R9和R10独立地为C1～C4的烷基。
在某一方案中：
m为1；
A为-(CR1R2)-；
R1为氢；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3为氢；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢；
Y为-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
p为1或2；
R5独立地为卤素、氰基、-OH、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中：
m为1；
A为-(CR1R2)-；
R1为氢；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3为氢；
R4为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢；
Y为-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
p为1或2；
R5独立地为卤素、氰基、-OH、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；当p为1时，R5为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；当p为2时，所述的被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基为被3个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中，m为1。
在某一方案中，A独立地为-(CR1R2)-。
在某一方案中，R1独立地为氢或R1-1；R1-1独立地为C1～C40的烷基。
在某一方案中，R1为氢。
在某一方案中，R2为氢。
在某一方案中，n为2。
在某一方案中，G独立地为-(CR3R4)-。
在某一方案中，R3独立地为氢、R3-1、“被一个、两个或更多个R3-3取代的R3-2”；R3-1和R3-2独立地为C1～C40的烷基；R3-3为-OH。
在某一方案中，R3为氢。
在某一方案中，R4为氢。
在某一方案中，X为N，Z为CR6；R6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R6-1；R6-1为C1～C4的烷基。
在某一方案中，X为N，Z为CR6；R6为氢。
在某一方案中，Y为-NR8-或-CH2-；R8为氢。
在某一方案中，Y为-CH2-。
在某一方案中，p为1或2。
在某一方案中，R5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
在某一方案中，当A独立地为-(CR1R2)-时，其中与R1和R2相连的碳原子可为R构型碳原子和/或S构型碳原子。
在某一方案中，当R1-1独立地为C1～C40的烷基时，所述的C1～C40的烷基可为C1～C4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当G独立地为-(CR3R4)-时，其中与R3和R4相连的碳原子可为R构型碳原子和/或S构型碳原子。
在某一方案中，当R3-1独立地为C1～C40的烷基时，所述的C1～C40的烷基可为C1～C4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当R3-2独立地为C1～C40的烷基时，所述的C1～C40的烷基可为C1～C4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当R3独立地为“被一个R3-3取代的R3-2”时，所述的“被一个R3-3取代的R3-2”可为羟甲基。
在某一方案中，当R6为卤素时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为溴。
在某一方案中，当R6-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中，所述的R5可独立地位于所述的Y的邻位、间位或对位。
在某一方案中，当p为1时，所述的R5可位于所述的Y的邻位。
在某一方案中，当p为2时，所述的R5可位于所述的Y的邻位和对位。
在某一方案中，当R5独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为氟或氯。
在某一方案中，当R5独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中，当R5独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为氟。
在某一方案中，当R5独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中，当R5独立地为被多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C4的烷基可为二氟甲基或三氟甲基。
在某一方案中，所述的
Figure GDA0003610664120000221
可为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2,4-二氟苯基或2-氯-4-氟苯基。
在某一方案中，所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐里，所述的如式I所述的杂环化合物为如下任一化合物：
Figure GDA0003610664120000222
Figure GDA0003610664120000231
Figure GDA0003610664120000241
Figure GDA0003610664120000251
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质X和药用辅料，所述的物质X为上述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质X在制备TRPC5抑制剂中的应用，所述的物质X为上述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为上述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述的药物为用于治疗和/或预防TRPC5介导的疾病的药物。
在所述的应用中，所述的TRPC5介导的疾病可为精神病症、神经病症、神经退行性病症或肾病。
所述的精神病症、神经病症或神经退行性病症可选自：与失调的情绪处理相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁症，诸如重性抑郁症、严重抑郁障碍、精神抑郁症、心境恶劣和产后抑郁症以及双相障碍)、与焦虑及恐惧相关的病症(例如，创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑症、强迫症及分离焦虑)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症、神游遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风及韦-科二氏综合征)、与受损的冲动控制及成瘾相关的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、以及、由创伤或包括衰老的其他损伤引起的其他脑部病症。
所述的肾病可为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变肾病或糖尿病肾病。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为上述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述的药物为用于治疗和/或预防精神病症、神经病症、神经退行性病症或肾病的药物。
在所述的应用中，所述的精神病症、神经病症或神经退行性病症可选自：与失调的情绪处理相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁症，诸如重性抑郁症、严重抑郁障碍、精神抑郁症、心境恶劣和产后抑郁症以及双相障碍)、与焦虑及恐惧相关的病症(例如，创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑症、强迫症及分离焦虑)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症、神游遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风及韦-科二氏综合征)、与受损的冲动控制及成瘾相关的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、以及、由创伤或包括衰老的其他损伤引起的其他脑部病症。
在所述的应用中，所述的肾病可为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变肾病或糖尿病肾病。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的原型接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的原型接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journalof Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
当任意变量(例如R1-3)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R1-3基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R1-3取代，该位置R1-3的定义与其余位置R1-3的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有一个到四十个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基(例如C1～C6烷基、C1～C4烷基、C1～C3烷基等)。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基和1-辛基。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳sp2双键的二到四十个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C2～C6烯基，又例如C2～C4烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基和烯丙基。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳sp三键的二到四十个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C2～C6炔基，又例如C2～C4炔基)。炔基的实例包括但不限于乙炔基和丙炔基。
术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基和乙氧基。
术语“环烷基”是指具有三到二十个碳原子的饱和的环烃原子基团，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环烷基”是指具有3到20个环原子的饱和环状基团，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的基团，只要其是可能的即可)。杂环烷基的实例包括但不限于：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、4-硫代吗啉基、噻恶烷基和哌嗪基。
术语“芳基”是指具有六到二十个碳原子的单环、双环或多环碳环，其中至少一个环是芳香环。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环或非芳香环与其他基团连接。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。
术语“杂芳基”是指具有3到20个环原子的单环、双环或多环环系，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C，且其中至少一个环是芳香环。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的基团，只要其是可能的即可)。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环或非芳香环与其他基团连接。杂芳基的实例包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和四氢喹啉。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2020年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该化合物对TRPC5的抑制活性较佳，在肝微粒体中的代谢稳定性较好，具有更好的临床药代动力学性质。
附图说明
图1为单次灌胃给药CD-1小鼠组织中血药浓度分布图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
名词及代表试剂
在以下具体实验描述中使用的所述名词分别代表(除非另有说明)以下试剂：
NBS：N-溴代丁二酰亚胺；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；i.v.：静脉注射；p.o.:口服。
实施例1化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)酮(L001)的制备
Figure GDA0003610664120000281
1.1化合物5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L001-1)的制备
将5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(700mg,5.68mmol)和K2CO3(1.57g，11.37mmol)加入单口瓶中，加入H2O(8mL)和THF(8mL)，溶解完全后滴加(Boc)2O，加完后室温反应过夜。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完全。向反应液加入NaCl使其饱和，EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得化合物L001-1(1.2g)，棕色固体。
1.2化合物3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L001-2)的制备
将5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.2g，5.37mmol)加入单口瓶中，加DMF(10mL)，溶解完全后缓慢加入NBS(1.15g，6.45mmol)，加完室温反应过夜。TLC(DCM/MeOH＝10/1)表明反应完全，反应液制备分离(MeCN，H2O，0.05％TFA)得到化合物L001-2(700mg)，淡黄色固体。
1.3化合物3-(2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L001-3)的制备
将2-(三氟甲基)苄溴(791.1mg,3.31mmol)和Zn(8.27mmol)加入单口瓶中，加入无水THF(5mL)，氮气保护下室温反应过夜，将Pd2(dba)3(91.6mg)、三(邻甲基苯基)膦(50.3mg)和3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.65mmol)加入单口瓶中，氮气保护下70℃下反应2h，TLC(纯EA)表明反应完全，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物L001-3(80mg)，无色液体。
1.4化合物3-(2-(三氟甲基)苄基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(L001-4)的制备
将3-(2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(60mg，157.3μmol)溶于DCM(2mL)中，溶解完全后边搅拌边加入HCl/1,4-二氧六环(2mL，4N)，加完室温反应3h。TLC(纯EA加1滴氨水)表明反应完全。浓缩得化合物L001-4(45mg)白色固体。
1.5化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)酮(L001)的制备
将3-(2-(三氟甲基)苄基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(43mg，152.9μmol)加入单口瓶中，加入4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(211.1mg，1.28mmol)、DIEA(59.2mg,458.6μmol)和DMF(2mL)，氮气保护下100℃反应过夜。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完全。粗品经制备HPLC(H2O，MeCN，0.05％TFA)制备分离，冻干后得到化合物L001为黄色固体(6.1mg，纯度97.71％)。
LC-MS[M+H]+＝410.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),7.97(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(s,1H),4.96(s,2H),4.24(s,2H),4.12(d,J＝4.9Hz,2H),3.93(d,J＝5.0Hz,2H)。
实施例2化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L002)制备过程
Figure GDA0003610664120000291
Figure GDA0003610664120000301
2.1化合物咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲醛(L002-1)的制备
将氨基吡嗪(10.0g，0.11mol)溶于无水乙醇(100mL)中，加入2-溴丙二醛(15.8g，0.11mmol)，混合物在90℃下搅拌2h。反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂得到黑色粘稠状物体，加入30mL氯化氢的1,4二氧六环溶液(4mol/L)，25℃下搅拌12h，反应结束后，加入50mL水，用碳酸钠溶液调节pH值约为8，乙酸乙酯(50mL*4)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后用乙酸乙酯重结晶三次后，得到黄色固体3.5g，收率22％。LC-MS[M+H]+＝148.0。
2.2化合物(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲醇(L002-2)的制备
将2-溴-5-氟三氟甲苯(7.47g，30.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，并取出2mL溶液滴加到氮气保护下含有镁屑(1.47g，61.2mmol)和碘(50mg，2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，用吹风机加热至溶液澄清透明后，将剩余2-溴-5-氟三氟甲苯的四氢呋喃溶液逐滴加入到反应体系。将混合物在70℃下搅拌1h，冷却至室温后。在-70℃氮气保护下，将所得混合物再滴加到咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲醛(3.00g，20.4mmol)的四氢呋喃溶液中。将混合体系在-70℃下搅拌2小时。反应结束后，加入氯化铵溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，粗品经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝100/1)，得到黄色固体3.20g，收率41％。LC-MS[M+H]+＝312.07。
2.3化合物(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲醇(L002-3)的制备
将(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲醇(1.10g，3.50mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中。加入湿Pd/C(10％，400mg)，在氢气气氛下室温搅拌12h。反应结束后，过滤，滤液旋干溶剂得到白色固体1.00g，收率90％，LC-MS[M+H]+＝316.2。
2.4化合物3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L002-4)的制备
将(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲醇(1.00g，3.16mmol)溶于四氢呋喃(10mL)/水(5mL)中，加入碳酸钠(1.00g，9.48mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.83g，3.79mmol)，在25℃下搅拌2h。反应结束后，加入水(50mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到黄色固体1.00g，收率71％。LC-MS[M+H]+＝416.4。
2.5化合物3-(乙酰氧基(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L002-5)的制备
将3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.00g，2.40mmol)溶于吡啶(10mL)中，并加入乙酸酐(300mg，2.89mmol)，在25℃下搅拌2小时。反应结束后，旋干溶剂，得到浅黄色油状物体1.10g(90％产物)，LC-MS[M+H]+＝457.9。
2.6化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L002-6)的制备
将3-(乙酰氧基(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.10g，2.40mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，并加入湿钯/碳(10％，100mg)。通入氢气，25℃下搅拌2小时。反应结束后，过滤钯/碳，旋干溶剂得到白色固体800mg，收率85％。
LC-MS[M+H]+＝400.1。
2.7化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪盐酸盐(L002-7)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.25mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环(4mol/L，5mL)溶液，将混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，旋干溶剂，得到浅黄色物体450mg，粗品。LC-MS[M+H]+＝300.1。
2.8化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(L002-8)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪盐酸盐(336mg，1.0mmol)溶于正丁醇(1.5mL)中，并加入4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(374mg，1.5mmol)和N,N二异丙基乙胺(388mg，3.0mmol)，氮气保护下，将混合物在120℃下搅拌3小时。反应结束后，旋干正丁醇溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝30：1)，得到黄色固体200mg。收率为71％，LC-MS[M+H]+＝512.1。
2.9化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L002)的制备
将4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.39mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环(2mL，4mol/L)溶液中，25℃下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂，残留物溶于二氯甲烷(40mL)，所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经制备色谱纯化得到白色固体94.0mg，收率57％。LC-MS[M+H]+＝427.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),7.99(s,1H),7.73(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.57(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.22(s,1H),5.00(s,2H),4.23(s,2H),4.17(d,J＝5.1Hz,2H),3.96(d,J＝5.0Hz,2H)。
实施例3化合物7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(L003)的制备
Figure GDA0003610664120000321
3.1化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L003-1)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L002-6，0.50g，1.25mmol)溶于二氯乙烷(6mL)中，加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.42g，1.87mmol)。氮气保护下，将反应液在90℃下搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，加入硫代硫酸钠水溶液(10mL)搅拌五分钟后，二氯甲烷(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100：1)，得到黄色油状物体200mg，收率27％。LC-MS[M+H]+＝525.8。
3.2化合物7-(叔丁氧羰基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-2-羧酸甲酯(L003-2)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(170mg，0.32mmol)，1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(24mg，0.032mmol)和三乙胺(162mg，1.6mmol)溶于甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(3mL/3mL)中，氮气置换后，通入一氧化碳气体，70℃下搅拌16小时。将反应液过滤，滤液旋干。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到黄色固体产品126mg，收率85％。LC-MS[M+H]+＝458。
3.3化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-(甲基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L003-3)的制备
0℃下将甲胺(2M的THF溶液，0.75mL，1.5mmol)加入到三甲基铝(2M的己烷溶液，0.75mL，1.5mmol)中，反应0.25小时，然后将7-(叔丁氧羰基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-2-羧酸甲酯(126mg，0.28mmol)加到上述反应液中，加毕，升至25℃，搅拌10小时。加入盐酸(1N)调节pH至中性，旋干，粗品经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到黄色固体产品80mg，收率63％。
LC-MS[M+H]+＝457。
3.4化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐(L003-4)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-(甲基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(80mg，0.175mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL，4N)，室温搅拌1h。反应液旋干，得到黄色固体70mg。LC-MS[M+H]+＝357。
3.5化合物7-(5-氯-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(L003-5)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐(70mg，0.175mmol)，4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(50mg，0.192mmol)和N,N-二异丙基乙胺(68mg，0.525mmol)溶于正丁醇(1mL)中，反应液在120℃下搅拌4小时，反应完毕，旋干，粗品经薄层层析硅胶板纯化(流动相为乙酸乙酯)，得到白色固体60mg，收率59％。LC-MS[M+H]+＝569。
3.6化合物7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(L003-6)的制备
将7-(5-氯-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(60mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL，4N)，室温搅拌1h。将反应液旋干，粗品溶于甲醇/二氯甲烷溶液(10mL，1/15)，加固体碳酸氢钠，搅拌5分钟，过滤，滤液旋干，粗品经薄层层析硅胶板纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到白色固体30mg，收率59％。
LC-MS[M+H]+＝485。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),7.51(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.25(t,J＝8.5Hz,1H),6.96(dd,J＝8.6,5.2Hz,1H),4.75(s,2H),4.67(s,2H),3.87(d,J＝5.0Hz,2H),3.83(d,J＝5.0Hz,2H),2.87(s,3H)。
实施例4化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L004)的制备
Figure GDA0003610664120000341
4.1化合物4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(L004-1)的制备
室温下，将吡嗪-2-胺(6.4g,67.30mmol)加入吡啶(100mL)中，加入对甲苯磺酰氯(15.4g，8.07mmol)，室温搅拌18h。减压浓缩，粗品用甲醇(30mL)洗涤，过滤，得到6.80g灰色固体4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(L004-1)，收率36％。LC-MS[M+H]+＝249.9。
4.2化合物N-(氰甲基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(L004-2)的制备
将4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(6.8g，27.20mmol)加到DMF(30mL)中，加入氢化钠(1.6g，40.80mmol，60％)，反应液在室温下搅拌30分钟，然后添加溴乙腈(4.9g，40.80mmol)继续搅拌30分钟后加热到60℃，反应3h。待恢复到室温，继续搅拌14小时。将反应液倒入到饱和氯化铵(200mL)，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到棕色固体N-(氰甲基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(L004-2，3.5g，收率45％)。
LC-MS[M+H]+＝288.9。
4.3化合物咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(L004-3)的制备
将N-(氰甲基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(1.8g,6.20mmol)加入到三氟乙酸(9.0mL)和水(1.0mL)的混合溶剂中，加热到40℃，反应2.5小时。减压浓缩，将浓缩后的固体加入到饱和醋酸钠(40mL)中，搅拌1小时，乙酸乙酯(30mL*6)萃取，合并有机相，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到0.5g黄色固体咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(L004-3)，收率60％。LC-MS[M+H]+＝315.1。
4.4化合物N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(L004-4)的制备
将咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(400mg，2.98mmol)，1-溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯(1.45g，5.96mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(142mg，0.30mmol)和Cs2CO3(1.94g，5.96mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下，再加入三二亚苄基丙酮二钯(273mg，0.30mmol)，所得反应液加热至120℃，搅拌15小时。降至室温，加入30mL水淬灭，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到250mg棕色固体N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(L004-4)，收率23％。LC-MS[M+H]+＝296.9。
4.5化合物N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(L004-5)的制备
将N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(150mg，0.50mmol)溶于t-BuOH(40mL)中，加入Pd/C(50mg)，在氢气氛围下搅拌72h，过滤，浓缩滤液，得到150mg棕色固体N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(L004-5)，粗品。LC-MS[M+H]+＝300.9
4.6化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(L004-6)的制备
将N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(140mg，0.46mmol)和4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(172mg，0.68mmol)溶解在n-BuOH(0.7mL)中，加入DIEA(178mg，1.40mmol)，加热至120℃，反应3h。反应液冷却到室温，减压浓缩，粗品通过薄层层析硅胶板纯化(乙酸乙酯)，得到50mg棕色固体4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(L004-6)，收率21％。
LC-MS[M+H]+＝512.8。
4.7化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L004)的制备
在室温下，将4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)酮(50mg，0.06mmol)加入到DCM(3mL)中，加入HCl的1,4-二氧六环(4N，1N)，搅拌3h。反应液减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷(30mL)，然后用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经制备色谱纯化，得到12.5mg白色固体4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L004)，收率47％。
LC-MS[M+H]+＝428.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.04(s,1H),7.96(s,1H),7.42(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.29(d,J＝10.8Hz,2H),6.83(s,1H),6.60(dd,J＝9.1,4.6Hz,1H),4.65(s,2H),3.78(d,J＝5.4Hz,4H)。
实施例5化合物5-(2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(L005)的制备
Figure GDA0003610664120000361
5.1化合物2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L005-1)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L002-6)(800mg，1.92mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，在-70℃分批加入N-溴琥珀酰亚胺(513mg，2.88mmol)，将混合物在-70℃下搅拌1小时。反应结束后，加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL*4)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经硅胶柱层析分离(DCM/EA＝8：1)，得到黄色固体300mg。收率为32％，LC-MS[M+H]+＝478.5。
5.2化合物2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪盐酸盐(L005-2)的制备
将2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(300mg，0.63mmol)溶于HCl/1,4-二氧六环(3mL，4mol/L)，所得溶液在25℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩，得到浅黄色固体粗产品260mg。LC-MS[M+H]+＝377.8。
5.3化合物5-(2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(L005-3)的制备
将2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪盐酸盐(207mg，0.50mmol)溶于正丁醇(1mL)中，并加入4，5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(187mg，0.70mmol)和N，N二异丙基乙胺(256mg，2.00mmol)，氮气保护下，反应液在120℃下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝30：1)，得到黄色固体200mg，收率为67％，LC-MS[M+H]+＝590.4。
5.4化合物5-(2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(L005)的制备
将5-(2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(150mg，0.25mmol)溶于HCl/1,4-二氧六环(2mL，4mol/L)，25℃下搅拌1小时。减压浓缩后，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经乙酸乙酯重结晶2次，得到白色固体33.8mg，收率25％。LC-MS[M+H]+＝505.7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),7.94(s,1H),7.68(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.48(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),4.66(s,2H),4.10(s,2H),3.86–3.77(m,4H)。
实施例6化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-7-基)哒嗪-3(2H)-酮(L006)的制备
Figure GDA0003610664120000371
6.1化合物5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯(L006-1)的制备
将1-Boc-1,4-二氮杂-5-环庚酮(500mg，2.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在0℃下加入三甲基氧鎓四氟硼酸(377mg，2.552mmol)，在氮气氛围下，将反应液在25℃下搅拌14h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，用水(20mL*2)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，有机相过滤，滤液浓缩后，得到化合物L006-1的粗产品400mg，收率67.6％，无需纯化，直接用于下一步反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.60(s,3H),3.53-3.49(m,6H),2.57-2.56(m,2H),1.46(s,9H)。
6.2化合物(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(L006-2)的制备
将2-溴-5-氟三氟甲苯(2.00g，8.2mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，向所得溶液加入N-Boc-氨基丙炔(4.66g，32.8mmol)、碘化亚铜(15mg，0.082mmol)、二异丙胺(960mg，9.51mmol)、双三苯基膦二氯化钯(230mg，0.33mmol)和10％三叔丁基膦的正己烷溶液(960mg，0.48mmol)。在氮气氛围下，反应液在45℃下搅拌15h。反应结束后，旋干溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(PE/EA＝10：1)，得到浅黄色固体1.2g，含杂质N-Boc-氨基丙炔(可在下一步除去)，纯度约30％，收率14.6％。LC-MS[M+H]+＝261.9。
6.3化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺(L006-3)的制备
将(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，在0℃下加入HCl/1,4-二氧六环(4N，4.5mL)，在氮气保护下，25℃下搅拌15h。反应结束后，旋干溶剂，得到粗产品，向粗产品中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，有机相过滤，滤液浓缩后得到浅黄色液体0.2g，收率72.7％。LC-MS[M+H]+＝218.0。
6.4化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-7-羧酸叔丁酯(L006-4)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺(200mg，0.92mmol)溶于无水甲醇(4mL)，向所得溶液中加入5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯(316mg，1.38mmol)，在氮气保护下，将反应液在66℃下搅拌5h。反应结束后，旋干溶剂，粗品硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝50：1)，得到浅黄色油状物200mg，收率44.5％。LC-MS[M+H]+＝414.0。
6.5化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓(L006-5)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-7-羧酸叔丁酯(200mg，0.48mmol)溶于DCM(3mL)，在0℃下加入HCl/1,4-二氧六环(4N，2mL)，在氮气保护下，将混合物在25℃下搅拌15h。减压浓缩，所得200mg粗品无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS[M+H]+＝314.0。
6.6化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-7-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(L006-6)的制备
将粗品3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓(200mg，0.48mmol)溶于正丁醇(0.8mL)中，向所得溶液中加入4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(142mg，0.57mmol)和N,N-二异丙基乙胺(186mg，1.44mmol)。在氮气保护下，将反应液在120℃下搅拌6h。反应结束后，旋干溶剂，粗品经制备TLC分离(DCM/MeOH＝20：1)，得到黄色油状物75mg，收率31.8％。
LC-MS[M+H]+＝525.8。
6.7化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-7-基)哒嗪-3(2H)-酮(L006)的制备
将4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-7-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(75mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，在0℃下加入HCl/1,4-二氧六环(4N，1mL)，在氮气保护下，将混合物在25℃下搅拌4h。旋干溶剂，用少量二氯甲烷和甲醇溶解粗品，加入碳酸氢钠固体中和，过滤，浓缩滤液，粗品经制备TLC分离(DCM/MeOH＝15：1)，得到浅黄色固体25.5mg，收率37.9％。
LC-MS[M+H]+＝441.9。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(s,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.21(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),6.53(s,1H),4.16-4.13(m,4H),3.70-3.65(m,4H),3.28-3.25(m,2H)。
实施例7～12
参照实施例6的制备方法，制备下述化合物：
Figure GDA0003610664120000391
Figure GDA0003610664120000401
实施例13化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L013)的制备
Figure GDA0003610664120000402
Figure GDA0003610664120000411
13.1化合物L013-01的制备
将化合物L013-a(2.5g，10.2mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，加入化合物L013-b(4.66g，32.8mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(230mg，0.328mmol)，碘化亚铜(15.6mg，0.082mmol)，三乙胺(962mg，9.512mmol)和三叔丁基膦(10％)(1.20g，0.05mmol)。将混合物在氮气保护下，45℃下搅拌12小时，反应结束后，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到1.90g化合物L013-01。LC-MS[M-55]+＝262.1。
13.2化合物L013-02的制备
将化合物L013-01(1.9 0g，6.0mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10mL，4mol/L)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用碳酸钠水溶液(20mL)调节pH约为8，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到450mg化合物L013-02。LC-MS[M+H]+＝218.0。
13.3化合物L013-03的制备
将化合物L013-02(450mg，2.06mmol)溶于无水甲醇(4.5mL)中，加入L013-c(567mg，2.48mmol)，将混合物在氮气保护下，在70℃搅拌2小时。反应结束后，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到160mg化合物L013-03。LC-MS[M+H]+＝399.8。
13.4化合物L013-04的制备
将化合物L013-03(160mg，0.324mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)。将混合物在25℃下搅拌1h，反应结束后，用碳酸钠水溶液(10mL)调节pH约为8，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物L013-04(100mg)。
LC-MS[M+H]+＝299.7。
13.5化合物L013-05的制备
将化合物L013-04(100mg，0.33mmol)溶于正丁醇(0.5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(129mg，0.1mmol)和化合物L013-d(100mg，0.40mmol)。将混合物在氮气保护下，120℃下搅拌3小时。反应结束后，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到60mg的化合物L013-05。
LC-MS[M+H]+＝512.1。
13.6化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L013)的制备
将化合物L013-05(40mg，0.078mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，1mL)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂，粗产品通过高效液相色谱法制备纯化(乙腈-水(0.1％甲酸))得到15.8mg的化合物L013。LC-MS[M+H]+＝427.7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.85(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.34(t,J＝6.8Hz,1H),7.05(d,J＝9.5Hz,1H),6.54(s,1H),4.64(s,2H),4.12(s,2H),3.91(d,J＝5.1Hz,2H),3.83(d,J＝5.0Hz,2H)。
实施例14化合物4-((7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(L014)的制备
Figure GDA0003610664120000421
14.1化合物L014-01的制备
将化合物L014-a(3.0g，12.0mmol)溶于1,4二氧六环(30mL)中，加入化合物L013-b(6.82g，48mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(340mg，0.04mmol)、碘化亚铜(20mg，0.01mmol)、三乙胺(1.41g，13.9mmol)和三叔丁基膦(10％)(1.40g，0.06mmol)。将混合物在氮气保护下，45℃下搅拌12小时，反应结束后，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)分离，得到4.0g的化合物L014-01。
LC-MS[M-55]+＝269。
14.2化合物L014-02的制备
将化合物L014-01(1.9 0g,5.9mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20mL，4mol/L)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用碳酸钠水溶液(20mL)调节pH约为8，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.0g的化合物L014-02。LC-MS[M+H]+＝225.0。
14.3化合物L014-03的制备
将化合物L014-02(1.0g,4.4mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入化合物L013-c(1.21g,5.28mmol)，将混合物在氮气保护下，70℃搅拌2小时。反应结束后，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到500mg的化合物L014-03。LC-MS[M+H]+＝407.2。
14.4化合物L014-04的制备
将化合物L014-03(300mg,0.735mmol)溶于氯化氢的1,4二氧六环溶液(4mol/L，3mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用碳酸钠水溶液(20mL)调节pH约为8，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到200mg的化合物L014-04。LC-MS[M+H]+＝306.8。
14.5化合物L014-05的制备
将化合物L014-04(100mg,0.325mmol)溶于正丁醇(0.5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(126mg，0.976mmol)和化合物L013-d(97mg,0.390mmol)。将混合物在氮气保护下，120℃下搅拌3小时。反应结束后，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到50mg的化合物L014-05。LC-MS[M+H]+＝519.2。
14.6化合物4-((7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(L014)的制备
将化合物L014-05(50mg，0.10mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，1mL)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用碳酸钠水溶液(10mL)调节pH约为8，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后，用乙酸乙酯洗涤粗产品，过滤，滤饼干燥后得到22mg的化合物L014。
LC-MS[M+H]+＝435.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.27(dd,J＝8.6,6.3Hz,1H),7.20(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.52(s,1H),4.62(s,2H),4.01(s,2H),3.96(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(t,J＝5.2Hz,2H)。
实施例15化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L015)的制备
Figure GDA0003610664120000431
Figure GDA0003610664120000441
15.1化合物L015-01的制备
将化合物L015-a(10.0g，0.11mol)溶于无水乙醇(100mL)中，加入化合物L015-b(15.8g，0.11mmol)，混合物在90℃下搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂得到黑色粘稠状物，加入30mL的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L)，25℃下搅拌12h，反应结束后，加入50mL水，用碳酸钠溶液调节pH值约为8，乙酸乙酯(50mL*4)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后用乙酸乙酯重结晶三次后，得到3.5g的化合物L015-01。
LC-MS[M+H]+＝148.0。
15.2化合物L015-02的制备
将化合物L015-c(7.47g，30.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，并取出2mL溶液滴加到氮气保护下含有镁屑(1.47g，61.2mmol)和碘(50mg，2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，用吹风机加热至溶液澄清透明后，将剩余化合物L015-c的四氢呋喃溶液逐滴加入到反应体系。将混合物在70℃下搅拌1小时，冷却至室温后。在-70℃和氮气保护下，将混合物再滴加到化合物L015-01(3.00g，20.4mmol)的四氢呋喃溶液中。将混合体系在-70℃下搅拌2小时。反应结束后，加入氯化铵溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，分离得到3.20g的化合物L015-02。LC-MS[M+H]+＝312.07。
15.3化合物L015-03的制备
将化合物L015-02(1.10g，3.50mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中。加入湿Pd/C(10％，400mg)，在氢气气氛下室温搅拌12小时。反应结束后，过滤，旋干滤液得到1.00g的化合物L015-03。LC-MS[M+H]+＝316.2。
15.4化合物L015-04的制备
将化合物L015-03(200mg，0.63mmol)溶于无水丁醇(1mL)中，加入L013-d(189mg，0.76mmol)和N，N-二异丙基乙胺(245mg，1.90mmol)，氮气保护下，将混合物在120℃下搅拌2小时。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到160mg的化合物L015-04。
LC-MS[M+H]+＝528.2。
15.5化合物L015-05的制备
将L015-04(200mg，0.297mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(630mg，1.485mmol)。氮气保护下，将混合物在40℃下搅拌8小时。反应结束后，加入氢氧化钠溶液调节pH值约为9，二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到150mg的化合物L015-05。
LC-MS[M+H]+＝526.2。
15.6化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L015)的制备
将L015-05(150mg,0.28mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL，4mol/L)中，将混合物在25℃下搅拌1小时。旋干溶剂后得到粗产品，粗产品经高压液相制备色谱纯化得到21.6mg的化合物L015。
LC-MS[M+H]+＝441.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.02(s,1H),7.85(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.68(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.35(s,1H),4.83(s,2H),4.52(t,J＝5.2Hz,2H),3.91(t,J＝5.3Hz,2H)。
实施例16化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L016)的制备
Figure GDA0003610664120000451
16.1化合物L016-01的制备
将L016-a(2.55g，11.3mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，氮气置换3次，室温下向反应液中加入异丙基溴化镁(2.8M，8.09mL，22.65mmol)，所得反应液搅拌反应2小时。再向反应液加入L015-01(2.0g，13.6mmol)并升温至60℃搅拌反应2小时，反应完毕，反应液加饱和氯化钠水溶液(20mL)淬灭，再用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到650mg的化合物L016-01。
LC-MS[M+H]+＝294.0。
16.2化合物L016-02的制备
将化合物L016-01(600mg,2.05mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。再加入钯碳(10％，60mg)，氢气氛围下于40℃下反应12小时，反应完毕。反应液过滤，滤液浓缩，得540mg的化合物L016-02。
LC-MS[M+H]+＝298.0。
16.3化合物L016-03的制备
将L016-02(500mg,1.68mmol)，L016-b(915.05mg，2.52mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(652mg，5.05mol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，升温至60℃反应2小时，反应完毕。反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩,粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到510mg的化合物L016-03。LC-MS[M+H]+＝510.1。
16.4化合物L016-04的制备
将L016-03(500mg,0.98mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。再分批加入戴斯马丁试剂(831.8mg,1.96mmol)，室温搅拌1小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到210mg的化合物L016-04。
LC-MS[M+H]+＝508.0。
16.5化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L016)的制备
将L016-04(200mg,0.39mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL，4mol/L)中，混合物在25℃下搅拌1小时。反应完毕，旋干溶剂后得到粗产品，粗产品经高压液相制备色谱纯化得到16.1mg的化合物L016。
LC-MS[M+H]+＝424.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),8.00(s,1H),7.90–7.86(m,1H),7.82–7.74(m,2H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(s,1H),4.81(s,2H),4.51(t,J＝5.6Hz,2H),3.92–3.88(m,2H)。
实施例17化合物4-氯-5-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L017)的制备
Figure GDA0003610664120000471
17.1化合物L017-01的制备
称取化合物L017-a(4.36g,16.80mmol)加到无水四氢呋喃中(80mL)，置换氮气三次，在室温的条件下缓慢加入异丙基溴化镁(2.8M，5mL,14.00mmol)，滴加完毕在室温条件下反应2小时。再将L015-01(1.85g，12.60mmol)固体加入到反应体系中，升温到40℃，并在该温度下反应4小时，反应结束。向反应中缓慢加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，粗品硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到2.5g的化合物L017-01。
LC-MS[M+H]+＝328.0。
17.2化合物L017-02的制备
称取化合物L017-01(2.4g,7.32mmol)溶入四氢呋喃(30mL)，再加入钯/碳(10％,1.0g)并置换氢气三次，在氢气氛围内于40℃反应16小时。反应完毕，反应液过滤，滤液浓缩干，粗品用硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到1.0g的化合物L017-02。LC-MS[M+H]+＝332.0。
17.3化合物L017-03的制备
称取化合物L017-02(0.5g，1.06mmol)和化合物L016-b(0.54g，1.48mmol)溶于二甲基亚砜(5.0mL)，再向其中加入二异丙基乙胺(0.41g，3.17mmol)，反应液在80℃搅拌反应16小时，反应完毕。将反应液降至30℃后加入乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)，搅拌后分液，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到0.4g化合物F017-03。LC-MS[M+H]+＝544.0。
17.4化合物L017-04的制备
称取化合物L017-03(0.4g,734.81mmol)溶于二氯甲烷(8.0mL)中，再加入戴斯-马丁试剂(0.94g，2.2mol)，室温搅拌16小时。反应完毕。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到0.35g的化合物L017-04。
LC-MS[M+H]+＝542.0。
17.5化合物4-氯-5-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L017)的制备
称取L017-04(0.35g,645.35μmol)到反应瓶中，加入氯化氢的1,4-二氧六环(4M，4mL)并在室温条件下反应3小时。反应完毕。反应液浓缩，粗品经高压液相制备色谱纯化得到42.8mg的化合物L017。
LC-MS[M+H]+＝458.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.01(d,J＝3.4Hz,2H),7.90(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(s,1H),4.83(s,2H),4.51(t,J＝5.2Hz,2H),3.91(t,J＝5.2Hz,2H),2.07(s,1H)。
实施例18化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L018A)和化合物4-氯-5-(3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L018B)的制备
Figure GDA0003610664120000481
Figure GDA0003610664120000491
18.1化合物L018-01A&L018-01B的制备
将化合物L013-a(1g,4.11mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气置换后，降温至-78℃，加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.8mL,4.52mmol),-78℃反应一小时。往反应体系中加入化合物L015-01(605mg,4.11mmol)，加完后自然升至室温反应过夜，反应完毕后。将反应液慢慢加入水(80mL)稀释后，再用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1～15/1)纯化，得到化合物L018-01A&L018-01B(600mg)。LC-MS[M+H]+＝312.0。
18.2化合物L018-02A&L018-02B的制备
将化合物L018-01A&L018-01B(270mg,0.87mmol)溶于甲醇(20mL)，加入无水钯/碳(10％)，氢气置换后，反应在室温条件下搅拌3小时,反应完毕。将反应液过滤，再加甲醇(3mL)冲洗三次，滤液减压浓缩得到产品，不需要纯化，可直接进行下一步。得到化合物L018-02A&L018-02B(230mg)。LC-MS[M+H]+＝316.0。
18.3 L018-03A&L018-03B的制备
将L018-02A&L018-02B(230mg,0.73mmol)和L016-b(291mg,0.80mmol)溶于二甲基亚砜(6mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(283mg,2.19mmol)，60℃反应过夜，反应完毕。将反应液倒入水(50mL)中，再用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝50/1～20/1)纯化，得到L018-03A&L018-03B(270mg)。
LC-MS[M+H]+＝528.0。
18.4化合物L018-04A&L018-04B的制备
将L018-03A&L018-03B(270mg,0.51mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(434mg,1.02mmol)，升至室温反应30分钟。往反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL),再用二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1～20/1)纯化，得到L018-04A&L018-04B(230mg)。LC-MS[M+H]+＝526.0。
18.5化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L018A)和化合物4-氯-5-(3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L018B)的制备
将化合物L018-04A&L018-04B(230mg,0.44mmol)置于25mL单口瓶中，加入4M氯化氢的二氧六环溶液(5mL),室温条件下搅拌30分钟，反应完毕。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用水/乙腈体系经高压液相制备色谱柱层析分离纯化，冻干后得到化合物L018A(26.8mg)和化合物L018B(37.0mg)。
L018A:LC-MS[M+H]+＝442.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.01(s,1H),7.98(s,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),4.83(s,2H),4.51(t,J＝5.2Hz,2H),3.91(t,J＝5.2Hz,2H)。
L018B:LC-MS[M+H]+＝442.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.10-7.90(m,3H),7.64(t,J＝9.2Hz,1H),7.55(s,1H),4.83(s,2H),4.52(t,J＝4.8Hz,2H),3.91(t,J＝4.8Hz,2H)。
实施例19化合物4-(7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羰基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(L019)的制备
Figure GDA0003610664120000501
19.1化合物L019-01的制备
将化合物L014-03(2g，4.92mmol)、醋酸(295.52mg，4.92mmol)和氯化亚铁四水合物(97.83mg，0.492mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，氮气置换3次，反应在100℃反应24小时，反应完毕，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩,粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/5)纯化，得到化合物L019-01(600mg)。
LC-MS[M+H]+＝421.10。
19.2化合物L019-02的制备
将L019-01(600mg，1.43mmol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4M，10mL)中，室温条件下反应2小时。反应完毕，过滤得到滤饼为化合物L019-02(500mg)。LC-MS[M+H]+＝321.05。
19.3化合物L019-03的制备
将化合物L019-02(250mg,0.78mmol)、L013-d(233mg,0.94mmol)和N,N-二异丙基乙胺(504mg,3.9mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中。反应在80℃反应4小时，反应完毕。反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩,粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物L019-03(200mg)。LC-MS[M+H]+＝533.10。
19.4化合物4-(7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羰基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(L019)的制备
将L019-03(200mg,0.37mmol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4M，10mL)中，室温条件下反应2小时，反应完毕。旋干溶剂后得到粗产品，经高压液相制备色谱纯化得到31mg的化合物L019。LC-MS[M+H]+＝449.00；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.50(s,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),4.83(s,2H),4.52(t,J＝5.2Hz,2H),3.92(t,J＝5.2Hz,2H)。
实施例20化合物4-氯-5-(3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L020)的制备
Figure GDA0003610664120000511
Figure GDA0003610664120000521
20.1化合物L020-01的制备
将化合物L020-a(1.5g，6.22mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，氮气保护下，0℃加入氢化钠(298mg，60％，7.46mmol)，反应液搅拌0.5小时，再加入碘甲烷(2.65g,18.7mmol)。加入完毕，缓慢升到室温继续搅拌2小时。反应完毕，反应液倒入水中(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(PE:EA＝6:1-2:1)纯化得到1.2g的化合物L020-01。
20.2化合物L020-02的制备
将化合物L020-01(1.2g，4.71mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，于-78℃滴加正丁基锂(2.8mL，7.07mmol),并在此温度下搅拌1小时，再加入化合物L015-01(692mg,4.71mmol)。加入完毕，缓慢升到室温搅拌16小时。反应完毕，反应液用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相减压浓缩，粗品经硅胶层析柱分离纯化得到400mg的化合物L020-02。LC-MS[M+H]+＝324.05。
20.3化合物L020-03的制备
将化合物L020-02(400mg，1.24mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后加入干钯碳(10％，50mg)，反应液在氢气(15Psi)中于40℃搅拌16小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩得到100mg化合物L020-03粗品。LC-MS[M+H]+＝328.10。
20.4化合物L020-04的制备
将化合物L020-03(100mg，0.306mmol)和化合物L016-b(91.4mg，0.367mmol)溶于二甲基亚砜(1mL)，再加入N,N-二异丙基乙基胺(78.9mg,0.367mmol)，100℃搅拌2小时。反应完毕，反应液倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相减压浓缩，粗品经薄层层析硅胶板分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到60mg的化合物L020-04。
20.5化合物L020-05的制备
将化合物L020-04(60mg，0.111mmol)分散于二氯甲烷(2mL)中，在25℃，向所得混悬液中分批加入戴斯马丁试剂(71mg,0.167mmol),搅拌1小时。反应完毕，反应液用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相减压浓缩，粗品经薄层层析硅胶板分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到30mg的化合物L020-05。
20.6化合物4-氯-5-(3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L020)的制备
将化合物L020-05(30mg，55.8μmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)，所得溶液在25℃搅拌1小时。反应完毕，反应液室温减压浓缩，用NaHCO3水溶液调节其pH＝9，乙酸乙酯(5mL*3)萃取，有机相减压浓缩，粗品经高压液相制备色谱纯化得到3.3mg的化合物L020。
LC-MS[M+H]+＝454.05；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(br.s,1H),8.01(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.29(s,1H),4.82(s,2H),4.53–4.48(m,2H),3.94-3.88(m,5H)。
实施例21化合物4-氯-5-(3-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-3(2H)-酮(L021)的制备
Figure GDA0003610664120000531
21.1化合物L021-01的制备
向反应瓶中依次加入化合物L020-a(2g，8.3mmol)，3,4-2H-二氢吡喃(1.4g，16.6mmol)，对甲苯磺酸吡啶鎓(41.6mg，0.83mmol)和二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，所得反应液室温搅拌反应4h。反应液减压浓缩，粗品用快速制备色谱(6％乙酸乙酯在石油醚)纯化得到2.7g的化合物L021-01。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.48-10.37(m,3H),10.17-10.10(m,2H),10.07-10.00(m,1H),8.41-8.36(m,1H),8.20-8.14(m,1H),6.58(t,J＝3.0Hz,1H),4.92(dd,J1＝8.8,J2＝3.2Hz,1H),4.63(d,J＝3.2Hz,1H),4.44(d,J＝8.8Hz,1H)。
21.2化合物L021-02的制备
化合物L021-02的制备参考化合物L020-02的制备方法，将其步骤20.2中的原料由化合物L020-01换成化合物L021-01。得到660mg的化合物L021-02。LC-MS[M+H]+＝394.10。
21.3化合物L021-03的制备
化合物L021-03的制备参考化合物L020-03的制备方法，将其步骤20.3中的原料由化合物L020-02换成化合物L021-02。得到500mg的化合物L021-03的粗品。
21.4化合物L021-04的制备
化合物L021-04的制备参考化合物L020-04的制备方法，将其步骤20.4中的原料由化合物L020-03换成化合物L021-03。得到380mg的化合物L021-04。LC-MS[M+H]+＝610.15。
21.5化合物L021-05的制备
将化合物L021-04(300mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入碳酸氢钠(50mg，0.59mmol)、溴化钠(2.53mg，0.024mmol)后反应液降至0℃。再加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮氧化物(0.7mg，0.005mmol)和次氯酸钠(366mg，0.49mmol，10％纯度)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完毕，将反应液缓慢倒入碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干。采用快速制备色谱(80-100％乙酸乙酯在石油醚)纯化得到150mg化合物L021-05。LC-MS[M+H]+＝608.20。
21.6化合物4-氯-5-(3-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-3(2H)-酮(L021)的制备
将L021-05(150mg,0.34mmol)置于单口瓶中，向反应中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL，4M)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕，将反应液低温下旋干后缓慢倒入碳酸氢钠水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干。采用制备型HPLC纯化得到37.5mg的化合物L021。
LC-MS[M+H]+＝440.05；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(dd,J1＝8.4,J2＝2.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.49(t,J＝5.2Hz,2H),3.90(t,J＝5.2Hz,2H)。
实施例22化合物4-氯-5-(3-(4-(二甲氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L022)的制备
Figure GDA0003610664120000541
Figure GDA0003610664120000551
将化合物L015(200mg,453μmol)、二甲胺盐酸盐(110mg,1.36mmol)、碳酸钾(250mg,1.81mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺中(3.0mL)，反应在100℃条件下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，向滤液中加入乙酸乙酯(10mL)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤2次(20mL*2)，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，薄层层析硅胶板纯化，得到的粗品送制备HPLC纯化(纯水体系)，冻干后得到化合物L022(68.7mg)。
LC-MS[M+H]+＝467.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.04(s,1H),8.01(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.48(t,J＝5.2Hz,2H),3.89(t,J＝5.2Hz,2H),3.32(s,2H),3.05(s,6H)。
实施例23化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L023)的制备
Figure GDA0003610664120000552
23.1化合物L023-01的制备
将L023-a(1g，3.55mmol)和三苯基膦(2.8g，10.64mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，室温搅拌16小时。反应完毕，反应液加水(200mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩,粗品经硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到450mg的化合物L023-01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),7.74(dd,J1＝12Hz,J2＝4Hz,1H),7.64(td,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H)。
23.2化合物L023-02的制备
将化合物L023-01(400mg，2.02mmol)，L001-2(2.8g，10.64mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(186mg，0.21mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(190mg，0.41mmol)，碳酸铯(1.33g，4.04mmol)溶于二乙二醇二甲醚(5mL)中，氮气置换3次，反应在140℃反应5小时，反应完毕，反应液加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩,粗品经硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，粗品再经高压液相制备色谱纯化得到40mg的化合物L023-02。LC-MS[M+H]+＝418.05。
23.3化合物L023-03的制备
将化合物L023-02(40mg,0.10mmol)溶于4M的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)中。再加入钯碳(10％，60mg)，反应液在室温条件下搅拌反应2小时，反应完毕。反应液浓缩，得到35mg化合物L023-03。
LC-MS[M+H]+＝318.05。
23.4化合物L23-04的制备
将化合物L023-03(30mg,0.094mmol)，L013-d(41mg，0.11mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(61mg，0.47mol)溶于二甲基亚砜(1mL)中，升温至60℃反应2小时，反应完毕。反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，得到40mg化合物L023-04的粗品。
23.5化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L023)的制备
将化合物L023-04(35mg,0.07mmol)溶于4M的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)中。反应液在室温条件下反应2小时，反应完毕。反应液浓缩，经高压液相制备色谱纯化得到6mg的化合物L023。
LC-MS[M+H]+＝445.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),7.93(s,1H),7.70(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.95(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),4.71(s,2H),3.89–3.75(m,4H)。
实施例24化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)亚砜基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-3(2H)-酮(L024)的制备
Figure GDA0003610664120000571
将化合物L023(18mg,0.04mmol)溶于醋酸:过氧化氢＝1:1(4mL)中，反应液在室温条件下搅拌36小时。反应完毕，反应液加亚硫酸钠(10mL)淬灭，再用碳酸氢钠调节其pH＝8，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩,经高压液相制备色谱纯化得到8.3mg化合物L024。
LC-MS[M+H]+＝462.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.42(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),7.96–7.92(m,2H),7.15(d,J＝52Hz,1H),6.93(d,J＝20Hz,1H),4.73(s,2H),4.37–4.32(m,1H),4.12–4.06(m,1H),3.95–3.82(m,2H)。
实施例25化合物4-氯-5-(3-(2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L025)的制备
Figure GDA0003610664120000572
Figure GDA0003610664120000581
25.1化合物L025-01的制备
将化合物L025-a(10.00g，49.30mmol)和二乙胺基三氟化硫(15.90g，98.30mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，反应液在-10℃搅拌反应16小时。反应完毕，反应液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶层析柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到7g化合物L025-01。
25.2化合物L025-02的制备
将化合物L025-01(2.00g，8.89mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，氮气置换3次，在-78℃条件下加入正丁基锂(2.5M，3.91mL，9.78mmol)反应0.5小时。再向反应加入L015-01(1.44g，9.78mmol)并在-78℃条件下反应2小时，反应完毕，将反应液加入到饱和氯化钠水溶液溶液(20mL)淬灭，再用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓，粗品经硅胶层析柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到1.1g化合物L025-02。
LC-MS[M+H]+＝294.05。
25.3化合物L025-03的制备
将化合物L025-02(244mg,0.85mmol)溶于甲醇(3mL)中。再加入二氧化铂(38.70mg,0.17mmol)，氢气氛围下于45℃下反应2小时，反应完毕。反应液过滤，滤液浓缩，得到300mg化合物L025-03。
25.4化合物L025-04的制备
将化合物L025-03(300mg,1.04mmol)、L013-d(300mg，1.30mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(250mg，2.00mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，升温至80℃反应2小时，反应完毕。反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩,粗品经硅胶层析柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到220mg化合物L025-04。LC-MS[M+H]+＝510.20。
25.5化合物L025-05的制备
将化合物L025-04(200mg,0.39mmol)、H2O(0.5mL)、碳酸氢钠(49.40mg,0.59mmol)和溴化钠(2.00mg,0.02mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并在0℃条件下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(2.00mg,0.01mmol)，并在该温度下滴加次氯酸钠(10％，30mg，0.40mmol)。再在0℃条件下搅拌1小时。反应完毕，反应液用饱和的硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩,粗品经硅胶层析柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到110mg的化合物L025-05。LC-MS[M+H]+＝508.05。
25.6化合物4-氯-5-(3-(2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L025)的制备
将化合物L025-05(80mg,0.16mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL，4mol/L)中，混合物在25℃下搅拌1小时。反应完毕，旋干溶剂后得到粗产品，粗品经高压液相制备色谱纯化得到18.1mg的化合物L025。
LC-MS[M+H]+＝424.05；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.02(s,1H),7.78–7.72(m,1H),7.61–7.57(m,2H),7.41(s,1H),7.04(t,J＝56Hz,1H),4.84(s,2H),4.54(t,J＝8Hz,2H),3.92(t,J＝8Hz,2H)。
实施例26化合物4-氯-5-(3-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L026)的制备
Figure GDA0003610664120000591
26.1化合物L026-01的制备
化合物L026-01的制备参考化合物L025-02的制备方法，将其步骤25.2中的原料由化合物L025-01换成化合物L026-a。得到130mg的化合物L026-01。LC-MS[M+H]+＝308.10。
26.2化合物L026-02的制备
化合物L026-02的制备参考化合物L025-03的制备方法，将其步骤25.3中的原料由化合物L025-02换成化合物L026-01。得到100mg的化合物L026-02。LC-MS[M+H]+＝312.10。
26.3化合物L026-03的制备
化合物L026-03的制备参考化合物L025-04的制备方法，将其步骤25.4中的原料由化合物L025-03换成化合物L026-02，化合物L013-d换成化合物L016-b。得到110mg化合物L026-03。LC-MS[M+H]+＝524.15。
26.4化合物L026-04的制备
将L026-03(100mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(122mg,0.29mmol)，升至室温反应30分钟。往反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL),二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经薄层层析硅胶板(DCM/MeOH＝25/1)纯化，得到80mg化合物L026-04。LC-MS[M+H]+＝522.15。
26.5化合物4-氯-5-(3-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L026)的制备
化合物L026的制备参考化合物L025的制备方法，将其步骤25.6中的原料由化合物L025换成化合物L026。得到15.4mg的化合物L026。
LC-MS[M+H]+＝438.05；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),8.00(s,1H),7.72(s,1H),7.68–7.62(m,2H),7.30(s,1H),4.81(s,2H),4.54(t,J＝5.2Hz,2H),3.90(t,J＝5.3Hz,2H),2.35(s,3H)。
实施例27化合物5-(3-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯吡嗪-3(2H)-酮(L027)的制备
Figure GDA0003610664120000601
Figure GDA0003610664120000611
27.1化合物L027-01的制备
化合物L027-01的制备参考化合物L006-2的制备方法，将其步骤6.2中的原料由化合物2-溴-5-氟三氟甲苯换成化合物L027-a，将催化剂由双三苯基膦二氯化钯换成Pd(dppf)Cl2。得到2.42g的化合物L027-01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝5.2Hz,1H),4.04(d,J＝5.6Hz,2H),1.40(s,9H)。
27.2化合物L027-02的制备
化合物L027-02的制备参考化合物L006-3的制备方法，将其步骤6.3中的原料由化合物(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯换成化合物L027-01。得到80.0mg的化合物L027-02。
LC-MS[M+H]+＝268.00。
27.3化合物L027-03的制备
化合物L027-03的制备参考化合物L006-4的制备方法，将其步骤6.4中的原料由化合物(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯换成化合物L027-02，将化合物5-甲氧基-2,3,6,7-四氢-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯换成化合物L027-c。得到60.0mg的化合物L027-03。
LC-MS[M+H]+＝450.1。
27.4化合物L027-04的制备
化合物L027-04的制备参考化合物L006-5的制备方法，将其步骤6.5中的原料由化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-7-羧酸叔丁酯换成化合物L027-03。得到45.0mg的化合物L027-04。LC-MS[M+H]+＝350.0。
27.5化合物L027-05的制备
化合物L027-05的制备参考化合物L006-6的制备方法，将其步骤6.6中的原料由化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-7-羧酸叔丁酯换成化合物L027-03。得到40mg化合物L027-05。LC-MS[M+H]+＝562.10。
27.6化合物5-(3-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯吡嗪-3(2H)-酮(L027)的制备
化合物L027的制备参考化合物L006的制备方法，将其步骤6.7中的原料由化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-7-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮换成化合物L027-05，得到15.2mg化合物L027。LC-MS[M+H]+＝478.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.03(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.95(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.65(s,2H),4.22(s,2H),3.91(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(t,J＝5.2Hz,2H)。
实施例28化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L028)的制备
Figure GDA0003610664120000621
28.1化合物L028-01的制备
将化合物L028-a(2.2g,12.15mmol)溶于DMF(25mL)中，加入L028-b(2.63g,13.36mmol)和碳酸钾(3.36g,24.29mmol)。将混合物在氮气保护下，70℃下搅拌2小时，反应结束后，加入水(50mL)，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，饱和食盐水(20mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2.5g化合物L028-01。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),6.96(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.83(t,J＝5.4Hz,1H),4.04(d,J＝5.1Hz,2H),3.84-3.74(m,2H),3.70-3.60(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,6H)。
28.2化合物L028-02的制备
将化合物L028-01(2.5g，8.41mmol)溶于THF(5mL)中，滴加浓盐酸(12.06mol/L，5mL)，将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用碳酸钠溶液(20mL)调节pH约为8，二氯甲烷(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到1.5g化合物L028-02。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),7.35(dd,J＝8.1,3.0Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),6.84(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.62(d,J＝0.9Hz,2H)。
28.3化合物L028-03的制备
将化合物L028-02(600mg,2.68mmol)溶于氯仿(6mL)中，加入D-脯氨酸(62mg,0.54mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(359mg,2.69mmol)，将混合物在氮气保护下，0℃下搅拌30分钟，再将反应液升温至室温搅拌2小时。加入氨基吡嗪(256mg,2.69mmol)，继续在室温下搅拌1小时，旋干溶剂。加入正丁醇(4mL)，将混合物在氮气保护下，100℃下搅拌2小时。反应结束后，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)得到180mg的化合物L028-03。LC-MS[M+H]+＝298.1。
28.4化合物L028-04的制备
将化合物L028-03(180mg,0.60mmol)溶于THF(3mL)，加入Pd/C(10％,32mg,0.30mmol)。将混合物在氢气氛围下，25℃下搅拌9h。反应结束后，经硅藻土过滤，滤液浓缩得到180mg的化合物L028-04。
LC-MS[M+H]+＝301.8。
28.5化合物L028-05的制备
将化合物L028-04(180mg,0.59mmol)溶于正丁醇(1.0mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(231mg,1.78mmol)和化合物L013-d(223mg,0.89mmol)。将混合物在氮气保护下，在120℃下搅拌3小时。反应结束后，混合物浓缩，粗品经薄层层析制备板分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到90mg的化合物L028-05。LC-MS[M+H]+＝514.2。
28.6化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L028)的制备
将化合物L028-05(90mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环的溶液(4mol/L,2mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，混合物浓缩，得到75.7mg的化合物L028。
LC-MS[M+H]+＝430.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),8.01(s,1H),7.83(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.52(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.42(s,1H),4.94(s,2H),4.05(t,J＝4.8Hz,2H),3.94(t,J＝5.2Hz,2H)。
实施例29化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L029)的制备
Figure GDA0003610664120000641
29.1化合物L029-01的制备
化合物L029-01的制备参考化合物L028-01的制备方法，将其步骤28.1中的原料由化合物L028-a换成化合物L029-a，得到1.2g的化合物L029-01。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.69(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.28(d,J＝11.2Hz,1H),6.95(s,1H),4.82(t,J＝5.3Hz,1H),4.11(d,J＝5.4Hz,2H),3.64(dddd,J＝16.5,14.1,7.1,2.4Hz,4H),1.13(t，J＝7.0Hz,6H)。
29.2化合物L029-02的制备
化合物L029-02的制备参考化合物L028-02的制备方法，将其步骤28.2中的原料由化合物L028-01换成化合物L029-01，得到1.2g化合物L029-02的粗产物，未经纯化，直接用于下一步。
29.3化合物L029-03的制备
化合物L029-03的制备参考化合物L028-03的制备方法，将其步骤28.3中的原料由化合物L028-02换成化合物L029-02，得到200mg的化合物L029-03。LC-MS[M+H]+＝297.8。
29.4化合物L029-04的制备
化合物L029-04的制备参考化合物L028-04的制备方法，将其步骤28.4中的原料由化合物L028-03换成化合物L029-03，得到50mg的化合物L029-04。LC-MS[M+H]+＝301.8。
29.5化合物L029-05的制备
化合物L029-05的制备参考化合物L028-05的制备方法，将其步骤28.5中的原料由化合物L028-04换成化合物L029-04，得到40mg的化合物L029-04。LC-MS[M+H]+＝513.6。
29.6化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L029)的制备
化合物L029的制备参考化合物L028的制备方法，将其步骤28.6中的原料由化合物L028-05换成化合物L029-05，得到12.0mg的化合物L029。
LC-MS[M+H]+＝429.6。
1H NMR(400MHz，CD3OD):7.97(s,1H),7.80(dd,J＝8.7,6.0Hz，1H),7.10–7.04(m,1H),7.01(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),6.77(s,1H)，4.73(s,2H),3.97(dd,J＝10.6,4.3Hz，4H)。
实施例30化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L030)的制备
Figure GDA0003610664120000651
30.1化合物L030-01的制备
称取化合物L030-a(1.0g,9.17mmol)加到反应瓶中，再向反应瓶中依次加入化合物L030-b(1.87g,9.17mmol)，HATU(5.23g,13.7mmol)和DIPEA(3.55g,27.5mmol)，然后加入DMF(20mL)将上述反应物溶解，所得反应液在50℃搅拌2h。向反应液中加入EtOAc(50mL)和水(20mL)，搅拌后分液，水相用EtOAc(30mL)萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析(PE:EA＝4：1至2:1)纯化后浓缩得2.5g的化合物L030-01。
30.2化合物L030-02的制备
称取化合物L030-01(2.4g,8.13mmol)，加入POCl3(20mL)将其溶解溶解，所得反应液在90℃搅拌2h。将反应液降温至20℃，向反应液缓慢滴加到冰水(30mL)中，加入EtOAc(50mL)，用0.5M的NaOH水溶液调节pH至7-8，搅拌后分液，水相用EtOAc(50mL)萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析(PE:EA＝3：1至1:1)纯化后浓缩得1.1g的化合物L030-02。LC-MS[M+H]+＝278.05。
30.3化合物L030-03的制备
称取化合物L030-02(500mg,1.8mmol)，加入Pd/C(50mg,10％)和MeOH(20mL)，置换氢气3次，在氢气氛围下于50℃搅拌16h。将反应液过滤，滤饼用MeOH(10mL)洗涤2次，合并滤液，45℃减压浓缩得440mg的化合物L030-03。LC-MS[M+H]+＝282.10。
30.4化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L030)的制备
称取化合物L030-03(440mg,1.56mmol)和L030-c(284mg,1.7mmol)，再向其中加入DIPEA(600mg，4.7mmol)和DMF(10mL)，100℃搅拌16h。向反应液中加入EtOAc(50mL)和水(20mL)，搅拌后分液，水相用EtOAc(30mL)萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经H2O/乙腈体系制备纯化，制备液在45℃浓缩后冻干得到89mg的化合物L030。LC-MS[M+H]+＝410.00；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),7.95(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),4.79(s,2H),4.56(s,2H),4.24(t,J＝5.4Hz,2H),3.91(t,J＝5.4Hz,2H)。
对比例
化合物C001和C002为专利WO2019055966A2中公开的作为TRPC5抑制剂的化合物。
表1
Figure GDA0003610664120000661
效果实施例1生物学活性测试试验
TRPC5是一类非选择性阳离子通道，对钙离子具有通透性，因此本实验选用TRPC5激动剂Englerin A(EA)、TRPC5抑制剂Pico145作为阳性对照，使用Fluo-4 AM荧光染料检测化合物对TRPC5-HEK 293细胞内Ca2+的方法来间接反映化合物对TRPC5通道的影响。
1.细胞培养
1.1 TRPC5复苏
复苏液：100％DMEM高糖
选择培养基：DMEM高糖+10％FBS+1％P/S+1％HEPES+稻瘟散(Blasticidin,5μg/mL)+潮霉素(Hygromycine,50μg/mL)
诱导培养基：DMEM高糖+10％FBS+1％P/S+1％HEPES+多西环素(Doxycycline,1μg/mL)
复苏过程：液氮罐中取出，于冰盒中转移至水浴锅，划圈溶解至含一小块冰时转移冻存液至复苏液中，1000rpm离心5min，弃去上清，转移至选择培养基中，CO2培养箱中(5％CO2，95％湿度，37℃)扩培。
1.2TRPC5细胞接板
实时荧光实验前14h，PBS清洗细胞，TE消化细胞，诱导培养基稀释细胞至20万细胞/mL，接至已包被PDL(母液10mg/mL，终浓度10μg/mL，)的96孔黑壁底透板中，100μL/孔即2万细胞/孔。
2.缓冲液配制
500mL TRPC5钙信号检测用外液：4.0908g NaCl,0.1864g KCl,0.111CaCl2,0.0476g MgCl2,0.9Glucose,1.1915HEPES。
钙荧光染料：TRPC5钙信号检测用外液含终浓度4μM Fluo-4(含0.5％BSA)
3.化合物配制
激动剂：Englerin A(EA)
浓度：由于EA激活TRPC5的EC50大约在0.35nM，使用0.3nM EA
阳性抑制剂：Pico145(HC608)
浓度：100nM
待测化合物
常规配制，8×药液，每V底板孔60μL
4.数据处理
减水孔，去除基线(remove baseline)，AUC
结果见表2：
表2
化合物编号 TRPC5抑制，IC<sub>50</sub>(nM)
L001 10.75
L002 6.52
L007 7.37
L009 39.43
L013 14.56
L014 18.23
L015 11.5
L019 24
效果实施例2肝微粒体半衰期试验
对本发明中化合物的体外代谢稳定性利用各种属肝微粒体温孵法进行测定。在肝微粒体反应体系中(1mg/mL肝微粒体蛋白，25U/mL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶，1mM NADP，6mM D-6-磷酸葡萄糖，5mM MgCl2)加入适量供试化合物，放入37℃水浴锅温孵启动反应，于各时间点取100μL反应液加入至含400μL 0℃预冷的内标工作液(含200ng/mL地塞米松、双氯酚酸、甲苯磺丁脲、拉贝洛尔的乙腈溶液)离心管中，终止反应，4℃离心机10000g离心10min，取上清液进LC-MS进行分析检测，获得供试化合物在各种属肝微粒体中的体外代谢半衰期。
结果见表3：
表3
Figure GDA0003610664120000681
表3中的数据显示本发明化合物在肝微粒体中的代谢稳定性较对比化合物C001和C002有显著提高，说明本发明化合物在肝微粒体中的代谢稳定性较好，具有更好的临床药代动力学性质。
效果实施例3本发明化合物的小鼠体内药代动力学研究
SPF级小鼠(北京斯贝福生物技术有限公司)在适应性驯养后禁食过夜(不禁水)，分别通过灌胃和尾静脉推注的方式给予3mg/kg或1mg/kg本发明化合物。给药后特定时间点采集小鼠血浆，通过LC-MS/MS(AB SCIEX Qtrap4500)检测血浆中化合物浓度，统计分析、计算各化合物的PK参数(WinNonlin V5.2，Pharsight)，体现本发明化合物的小鼠体内药代动力学性质。
针对本发明实施例化合物进行上述实验，结果表明本发明的化合物均具有较好小鼠体内药代动力学性质，在较低剂量时即可获得较高的体内暴露量以及较高的口服生物利用度，一些化合物口服生物利用度＞30％，一些化合物的口服生物利用度＞50％。下述表4为代表性化合物的实验数据。
表4：本发明化合物在小鼠体内的PK实验
Figure GDA0003610664120000682
效果实施例4本发明化合物单次灌胃给药CD-1小鼠组织分布研究
实验方案：
1.1实验仪器
表5
名称 型号/规格 厂家
电子分析天平 MS105DU Mettler-Toledo
电子秤 YP2001 上海佑科仪器
高速冷冻离心机 STR16 Thermo Fisher Scientific
超细匀浆器 F6/10-8G 上海弗鲁克
1.2实验准备
小鼠：CD-1小鼠，SPF级，9只，雄性，体重18-22g(来源：北京斯贝福生物技术有限公司，合格证号：110324200103036532)。
饲养条件：普通级动物房饲养，自由饮食饮水，3只/笼饲养，12/12小时明/暗周期调节(7:00am/7:00pm)，温度23±1℃。
配药：将化合物L015精确称量后，先加入所需体积的20％solutol，超声20min后搅拌1.5h后至肉眼无明显可见颗粒，取中层药液用于给药；混悬液取上、中、下各2份，澄清溶液取中层2份，每份准确吸取100μL至1.5mL的EP管，在给药前取样，取样后置于-80℃冰箱保存，随血浆样品一起送样生物分析检测。
1.3给药方案
动物随机分成3组，化合物L015在3个不同时间点，每组3只，雄性，所有小鼠均采用单次灌胃给药，给药体积均为10mL/kg，具体分组和给药情况如下：
Figure GDA0003610664120000691
备注：①动物合格证编号：110324200103036532，CD-1小鼠，北京斯贝福生物技术有限公司；②三组大鼠给药前通宵禁食不禁水；给药4小时后返还食物；③取组织时间点参考之前的1、3、10mpk小鼠PK结果：L015，10mg/kg灌胃给药小鼠后，0.167h为吸收相，受试物血药浓度在1h达峰；在10h左右位于消除相。
1.4样本的采集和制备
每组动物在给药结束后，分别于各自时间点提前5分钟，腹腔注射1％戊巴比妥钠麻醉(给药体积0.06mL/10g)，收集血液约0.3mL血液于抗凝EP管中(内含4μL EDTA-K2，375mg/mL，缓慢上下倒置3次，置于冰盒内保存(不超过30分钟)，在4℃下使用3500×g离心10分钟，移取上清液至标记的EP管中，送生物分析检测。如果无法当天检测，样本需储存在-80℃直到检测(注意勿进行多次冷冻/溶解的过程)。
取血后，迅速打开腹腔，剪开大鼠腹主动脉和静脉，放干血液后，分别取大鼠心、肝、脾、肺、肾、大脑。组织取完后，立刻用生理盐水洗干净表面残血，用滤纸吸干，剔除结缔组织，称重。匀浆管置入冰水浴中，用高速匀浆机彻底匀浆制成组织样品匀浆液，送生物分析检测。如果无法当天检测，样本需储存在-80℃直到检测(注意勿进行多次解冻/冰冻的过程)。
1.5样品分析方法
1.5.1实验仪器：
高效液相色谱泵(Pump)：Exion LC AD Pump，Sciex公司
自动进样器(Auto sampler：Exion LC AD Autosampler，Sciex公司
柱温箱(column Oven)：Exion LC AD Column Oven，Sciex公司
质谱仪(Mass spectrometer)：AB Sciex Qtrap 4500
高速冷冻离心机(centrifuge)：Thermo Fisher,ST16R，GG1206085-093
分析天平(Electronic balance)：Mettler Toledo,MS-105D，GG1206363
微型涡旋仪(Vortex):上海沪西分析仪器厂，WH-2，GG1206487
1.5.2实验材料：小鼠血浆和组织
1.5.3分析物：L015
1.5.4内标：拉贝洛尔(Labetalol)
1.5.5分析方法：液质联用法
1.5.6质谱条件：
1.5.6.1质谱参数
离子源：Ion Electrospray(ESI)
离子化模式(Ionization mode)：正离子模式(Positive)
检测模式(Mode)：多反应监测(MRM)
电喷雾电压(Ion Spray Voltage)：5500
离子喷雾温度(Turbo Ion Spray Temp)：550℃
气帘气(Curtain Gas)：35
碰撞池气体(CAD Gas)：Medium
雾化气(Nebulizing Gas，Gas1)：55.00
辅助气(Auxiliary Gas，Gas 2)：55.00
1.5.6.2.检测离子对
Figure GDA0003610664120000701
1.5.7液相方法：
色谱柱：Agilent poroshell 120EC-C18(4.6×50mm，2.7μm)
流动相A(Mobile Phase A)：0.1％甲酸的水溶液
流动相B(Mobile Phase B)：0.1％甲酸的甲醇溶液
自动进样器清洗溶液(Rinse Port Wash Solution)甲醇:水:乙腈:异丙醇＝1:1:1:1
柱温箱温度(Column Temperature)：40℃
流速(Flow Rate)：0.8mL/min
自动进样器温度(Sample Tray Temp)：15℃
进样体积(Injection Volume)：10μL(L015)
压脚提升量(Needle Stroke)：49mm
自动进样器清洗设置(Rinse Pump Setting)：仅清洗进样口
自动进样器清洗模式(Rinse Mode)：吸入前清洗
自动进样器洗针体积(Rinse Volume)：500μL
进样针清洗时浸泡时间(Rinse Dip Time)：2秒
洗脱梯度：
Figure GDA0003610664120000711
1.5.8前处理方法：
样品前处理过程：取3μL工作液，加入57μL空白基质于1.5mL离心管中，加入240μL含200ng/mL甲苯磺丁脲、拉贝洛尔混标的0.1％甲酸的乙腈沉淀蛋白，涡旋混合1分钟，样品于4℃的离心机中13000rpm离心15分钟。取上清液100μL于另一96深孔板中，加入100μL的含0.1％FA的甲醇：水(1：3，v：v)溶液，振荡混合1分钟，于96孔板离心机中3500rpm离心5分钟后直接进样。
1.6数据分析
计算各时间点血浆和各组织中化合物L015的浓度，对数据进行分析。
1.7实验结论：
采用20％solutol作为溶媒，化合物L015 10mg/kg单次灌胃给药雄性CD-1小鼠后：灌胃给药后0.167h时，化合物L015在肝脏(3260ng/g)、肾脏(1467ng/g)有较大量的分布(分别为血浆浓度的5.55倍、2.50倍)，其中大脑药物浓度较少(为血药浓度的0.05倍)；给药后1h和10h时，化合物L015仍主要在肝脏、肾脏分布(分别为血浆浓度的4.53-5.05倍、2.51-1.50倍)，其中在大脑中化合物L015的浓度分别为161ng/g、25.9ng/g(分别为血药浓度的0.19-0.09倍)，提示L015在10mg/kg较少在脑中分布，具体见图1。说明本发明化合物主要在肝脏和靶器官(肾脏)分布，化合物靶器官的高分布能够减少给药剂量，降低安全性风险。

Claims (34)

1.一种如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004010977300000011
其中，m为1；
A为-(CR1R2)-；
R1为氢或R1-1；R1-1为C1～C4的烷基；
R2为氢；
n为2；
G为-(CR3R4)-；
R3独立地为氢、R3-1或“被一个或两个R3-3取代的R3-2”；
R3-1和R3-2独立地为C1～C4的烷基；
R3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH2或-NO2；
R4为氢；
X为N或CH；
当X为N时，Z为CR6；当X为CH时，Z为N；
R6为氢或卤素；
Y为-O-、-S-、-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
R8为氢或被一个R8-2取代的C1～C4的烷基；R8-2为-CN、卤素或-OH；
p为1、2或3；
R5独立地为氰基、卤素、-OH、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、-NR9R10、C3～C6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；
R9和R10独立地为H或C1～C4的烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3-3为-OH；
和/或，Y为-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R8为氢；
和/或，p为1或2；
和/或，R5独立地为氰基、卤素、C1～C4的烷氧基、-NR9R10、C3～C6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；R9和R10独立地为H、甲基或乙基。
3.如权利要求2所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢；
和/或，R3为氢；
和/或，X为N，Z为CR6；R6为氢；
和/或，Y为-CH2-或-C(＝O)-；
和/或，R5独立地为氰基、卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
4.如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1-1为甲基或乙基；
和/或，R3-1和R3-2独立地为甲基或乙基；R3-3为-OH；
和/或，X为CH，Z为N；
和/或，R8为氢；
和/或，R5独立地为氰基、卤素、-OH、C1～C4的烷氧基、-NR9R10、C3～C6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；R9和R10独立地为C1～C4的烷基。
5.如权利要求4所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2、环丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基。
6.如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其如下述方案所述：
方案4：
R3-3为-OH；
X为N，Z为CR6；
Y为-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为氰基、卤素、-OH、C1～C4的烷氧基、-NR9R10、C3～C6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；R9和R10独立地为C1～C4的烷基。
7.如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为方案3：
R1为氢；
R3为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢；
Y为-CH2-；
p为1或2；
R5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
8.如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为方案5：
R1-1为甲基或乙基；
R3-1和R3-2独立地为甲基或乙基；R3-3为-OH；
X为N，Z为CR6；
Y为-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR9R10、环丙基、或、被一个或多个卤素取代的甲基；R9和R10独立地为甲基或乙基。
9.如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为方案6：
R1为氢；
R3为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢；
Y为-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
p为1或2；
R5独立地为卤素、氰基、-OH、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基。
10.如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为方案7：
R1为氢；
R3为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢；
Y为-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
p为1或2；
R5独立地为卤素、氰基、-OH、或、被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；当p为1时，R5为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基；当p为2时，所述的被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基为被3个卤素取代的C1～C4的烷基。
11.如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：其为方案8：
所述的如式I所示的结构为如式II或式III所示：
Figure FDA0004010977300000031
12.如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为方案10：
所述的如式I所示的结构为如式VI或式VII所示：
Figure FDA0004010977300000041
13.如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为方案12：
R1-1为甲基或乙基；
R3-1和R3-2独立地为甲基或乙基；R3-3为-OH；
Y为-O-、-S-、-NR8-、-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R8为氢；
p为1或2；
R5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR9R10、环丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基；R9和R10独立地为甲基或乙基。
14.如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为方案13：
R1为氢；
R3为氢；
X为N，Z为CR6；
R6为氢；
Y为-CH2-或-C(＝O)-；
p为1或2；
R5独立地为卤素、氰基、或、被一个或多个卤素取代的甲基；
当p为2时，所述的R5位于所述的Y的邻位和对位，所述的被一个或多个卤素取代的甲基为被3个卤素取代的甲基；
当Y为-CH2-，p为1时，R5为被一个或多个卤素取代的甲基。
15.如权利要求1～14中任一项所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R6为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，所述的R5独立地位于所述的Y的邻位、间位或对位；
和/或，当R5独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R5独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的多个为2个或3个；
和/或，当R5独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R5独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R5独立地为C1～C4的烷氧基时，所述C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当R5独立地为C3～C6的环烷基时，所述C3～C6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
16.如权利要求15所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基或乙基；
和/或，当R3-1独立地为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基或乙基；
和/或，当R3-2独立地为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基或乙基；
和/或，当R6为卤素时，所述的卤素为溴；
和/或，当p为1时，所述的R5位于所述的Y的邻位；
和/或，当p为2时，所述的R5位于所述的Y的邻位和对位；
和/或，当R5独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R5独立地为C1～C4的烷氧基时，所述C1～C4的烷氧基为甲氧基；
和/或，当R5独立地为C3～C6的环烷基时，所述C3～C6的环烷基为环丙基；
和/或，当R5独立地为被多个卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C4的烷基为二氟甲基或三氟甲基。
17.如权利要求16所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当p为2时，所述的R5位于所述的Y的邻位和对位、或者位于所述的Y的邻位和间位；
和/或，所述的
Figure FDA0004010977300000051
为
Figure FDA0004010977300000052
Figure FDA0004010977300000053
18.如权利要求16所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的
Figure FDA0004010977300000054
为
Figure FDA0004010977300000055
Figure FDA0004010977300000061
19.如权利要求17所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的
Figure FDA0004010977300000062
为
Figure FDA0004010977300000063
20.如权利要求18所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的
Figure FDA0004010977300000064
为
Figure FDA0004010977300000065
Figure FDA0004010977300000066
21.如权利要求16所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R3独立地为“被一个R3-3取代的R3-2”时，所述的“被一个R3-3取代的R3-2”为羟甲基；
和/或，当R5独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
22.如权利要求16所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的
Figure FDA0004010977300000071
为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure FDA0004010977300000072
Figure FDA0004010977300000073
23.如权利要求16所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的
Figure FDA0004010977300000074
为
Figure FDA0004010977300000075
Figure FDA0004010977300000076
24.如权利要求22所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的
Figure FDA0004010977300000077
为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure FDA0004010977300000078
25.如权利要求23所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的
Figure FDA0004010977300000081
为
Figure FDA0004010977300000082
Figure FDA0004010977300000083
26.如权利要求24所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的
Figure FDA0004010977300000084
为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure FDA0004010977300000085
Figure FDA0004010977300000086
27.如权利要求25所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的
Figure FDA0004010977300000087
为
Figure FDA0004010977300000088
Figure FDA0004010977300000089
28.一种杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的杂环化合物为如下任一化合物：
Figure FDA00040109773000000810
Figure FDA0004010977300000091
Figure FDA0004010977300000101
Figure FDA0004010977300000111
29.一种药物组合物，其包含物质X和药用辅料，所述的物质X为如权利要求1～28中任一项所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
30.一种物质X在制备TRPC5抑制剂中的应用，所述的物质X为如权利要求1～28中任一项所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
31.一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为如权利要求1～28中任一项所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述的药物为用于治疗和/或预防TRPC5介导的神经病症、神经退行性病症或肾病的药物。
32.如权利要求31所述的应用，所述的神经病症或神经退行性病症选自：抑郁症、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和癫痫；
和/或，所述的肾病为局灶节段性肾小球硬化、微小病变肾病或糖尿病肾病。
33.如权利要求32所述的应用，所述抑郁症选自重性抑郁症、严重抑郁障碍和精神抑郁症。
34.如权利要求32所述的应用，所述记忆障碍选自慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症和神游遗忘症。
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