EA047353B1

EA047353B1 - Гетероциклическое соединение и его применение

Info

Publication number: EA047353B1
Application number: EA202390250
Authority: EA
Inventors: Цзиньпин Ли; Сяодань Го; Фэн Чжоу; Цзюнь Лоу; Ли Лю; Сяоя Чэнь; Ихань Чжан; Юнкай Чэн; Чаодун Ван
Original assignee: Ухань Элэл Саенс Энд Текнолоджи Девелопмент Ко., Лтд.
Priority date: 2020-07-03
Filing date: 2021-06-23
Publication date: 2024-07-09

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритеты заявки на патент КНР 2020106363080, поданной 3 июля 2020 г., и заявки на патент КНР 2020114601432, поданной 11 декабря 2020 г. Содержание вышеуказанных заявок на патент Китая включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям и их применению.

Предпосылки изобретения

Существуют различные белки ионных каналов для регулирования потока ионов через клеточную мембрану. Правильная экспрессия и функция белков ионных каналов важны для поддержания клеточной функции и внутриклеточной коммуникации. Множество заболеваний обусловлены аномальной регуляцией мембранного потенциала или аномальной обработкой кальцием. Учитывая принципиальную важность ионных каналов в регуляции мембранного потенциала и потока ионов в клетках, идентификация средств, которые могут активировать или ингибировать конкретные ионные каналы, представляет большой интерес в качестве инструментов изучения и возможных терапевтических средств.

TRPC (канонический транзиторный рецепторный потенциал) является одним из наиболее важных подсемейств в надсемействе TRP, включая TRPC1-7, где TRPC2 является псевдогеном и не экспрессируется у людей. В соответствии с гомологией и структурными характеристиками аминокислотной последовательности TRPC можно поделить на два подкласса: TRPC1, 4, 5 классифицированы как подкласс, и TRPC3, 6, 7 классифицированы как подкласс. В соответствии с режимом активации, функциональные TRPC можно поделить на депо-управляемый кальциевый канал и рецептор-управляемый кальциевый канал. Оба режима активации каналов TRPC действуют как неспецифические катионные каналы, которые опосредуют приток натрия и кальция и отток калия.

Катионные каналы (такие как катионный канал транзиторного рецепторного потенциала (TRP) подсемейства С, член 5 (TRP5)) регулируют поток ионов кальция и натрия через клеточные мембраны. Приток натрия и кальция приводит к деполяризации клеток. Это повышает вероятность того, что потенциалзависимые ионные каналы достигнут порогового значения, необходимого для активации. Таким образом, активация неселективных катионных каналов повышает электрическую возбудимость и повышает частоту потенциалзависимых событий. Потенциалзависимые события включают без ограничения потенциал нейронного действия, потенциал действия сердечной мышцы, сокращение гладких мышц, сокращение сердечной мышцы и сокращение скелетных мышц.

Приток кальция, обусловленный активацией неселективных катионных каналов (таких как TRPC5), также изменяет концентрацию свободного внутриклеточного кальция. Кальций является повсеместной молекулой вторичного посредника в клетках, и изменение уровня внутриклеточного кальция оказывает сильный эффект на передачу сигнала и экспрессию генов. Следовательно, активация неселективных катионных каналов (таких как TRPC5) может привести к изменениям экспрессии генов и фенотипа клетки. События экспрессии генов включают без ограничения продуцирование мРНК, кодирующей рецепторов клеточной поверхности, ионных каналов и киназ. Такие изменения экспрессии генов могут привести к гипервозбудимости данной клетки.

Гомомерные ионные каналы TRPC5 представляют собой управляемые с помощью сигналов Са²⁺проницаемые каналы, экспрессируемые в основном в нейронах. TRPC5 образуют гомомерные структуры из многих субъединиц (такие как тетрамеры (т.е. гомомультимеры TRPC5)) и гетеромерные структуры из многих субъединиц (такие как тетрамеры (такие как гетеромультимеры TRPC5-TRPC1)). Если не указано иное, когда термин TRPC5 применяют в данном документе (например, при идентификации модуляторов TRPC5, таких как антагонисты TRPC5), термин TRPC5 в общем применяется для включения одного или обоих гомомультимеров TRPC5 или гетерополимеров (таких как гетерополимеры TRPC5-TPRC1 или TRPC5-TRPC4). Примеры TRPC5 в литературе включают следующие: Nature., 3 января 2008 г.; 451(7174): 69-72; Mol Pharmacol, январь 2008 г.; 73(1): 42-9; J Biol Chem. 16 ноября 2007 г.; 282(46): 33868-78; Biochem Biophys Res Commun. 11 января 2008 г.; 365(2): 239-45; J Biol Chem. 3 ноября 2006 г.; 281(44): 33487-96; Eur J Pharmacol. 14 марта, 2005 г.; 510(3): 217-22; J Biol Chem. 24 февраля 2006 г.; 281(8): 4977-82; Biochem Soc Trans. Февраль 2007 г.; 35(Pt 1): 101-4; Handb Exp Pharmacol. 2007; (179): 109-23; J Biol Chem. 25 марта, 2005 г.; 280(12): 10997-1006; J Physiol. 15 января 2006 г.; 570(Pt 2): 219-35 и Nat Neurosci. (2003) 6: 837-45.

Модулирование функции белка TRPC5 обеспечивает способы модулирования гомеостаза кальция, гомеостаза натрия, поляризации мембраны и/или уровня внутриклеточного кальция, и соединение, которое может модулировать функцию TRPC5, применимо во многих случаях, включая без ограничения поддержание гомеостаза кальция, регуляцию уровня внутриклеточного кальция, модуляцию поляризации мембраны и лечение или предупреждение заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с гомеостазом или дисгомеостазом кальция и/или натрия.

Соединение, которое ингибирует ионные каналы, содержащие TRPC5, является, например, подходящим для лечения заболеваний с помощью регулирования активности катионного канала транзиторного рецепторного потенциала (TRP) подсемейства С, члена 5 (TRPC5), который может находиться в форме гомомультимера и гетерополимера с другими ионными каналами (такими как TRPC1 или TRPC3), т.е. TRPC5-TRPC1 и TRPC1-TRPC3-TRPC5.

- 1 047353

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (FSGS) представляет собой клинико-патологический синдром, клинически проявляющийся в виде массивной протеинурии или нефротического синдрома, и он патологически характеризуется слиянием или исчезновением ножковых отростков, обусловленным фокально-сегментарным распространением гломерулосклеротических поражений и дегенерацией подоцитов. На FSGS приходится приблизительно от 5% до 10% случаев нефротического синдрома у взрослых в Китае, и пациенты более часто встречаются среди молодых взрослых мужчин. У 50% или больше пациентов с персистирующим нефротическим синдромом развивается терминальная стадия нефропатии в течение от 5 до 10 лет.

В здоровых клубочках TRPC5 изолирован в цитоплазме с поддержанием нормального фильтрационного барьера, и при повреждении подоцита повреждение подоцита активирует RAC1, вызывая перенос TRPC5 из цитоплазмы в клеточную мембрану, что способствует притоку ионов кальция через канал TRPC5, индуцированный рецептором AT1, и дополнительно способствует активности RAC1, и активация RAC1 индуцирует рекомбинацию актина и отсоединение подоцитов от клубочка, и затем потеря подоцитов нарушает фильтрационный барьер, вызывая просачивание сывороточного белка в мочу.

В настоящее время клинически применяемые лекарственные средства FSGS в основном представляют собой гормоны, иммуносупрессоры, CNI и алкилирующие средства, все из которых имеют серьезные побочные эффекты, и многие из них необходимо применять в комбинации с другими лекарственными средствами, чтобы они были эффективны, а также они вызывают склонность к рецидивам.

Содержание изобретения

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, заключается в обеспечении ингибитора TRPC5, имеющего единую структуру, для данной цели настоящее изобретение предусматривает гетероциклическое соединение и его применение. Соединение обладает лучшей ингибирующей активностью в отношении TRPC5, характеризуется надлежащей метаболической стабильностью в микросомах печени и обладает надлежащими клиническими фармакокинетическими свойствами.

Настоящее изобретение предусматривает гетероциклическое соединение, представленное формулой I, его таутомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или сольват его фармацевтически приемлемой соли

где m равняется 1 или 2;

А независимо представляет собой -(CR¹R²)- или -(С=О)-;

R¹ независимо представляет собой водород, галоген, R^1-1, R^1-2, замещенный одним, двумя или более R^1-3, -(C=O)NHR^1-4, -NH(C=O)R^1-5, -(C=O)OR^1-6, -S(=ObR^1-7 или -S(=O)R^1-8;

R^1-1 и R^1-2 независимо представляют собой амино, С₁-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил, С₆-С₂₀-арил-С₁-С₄₀-алкил, 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S-С₁-С₄₀-алкил;

R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7 и R^1-8 независимо представляют собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, -СООН, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, оксо (=O), -NHC(=O)R^1-3-4, -C(=O)OR^1-3-5, R^1-3-1 или R^1-3-2, замещенный одним, двумя или более R^1-3-3;

R^1-3-1 и R^1-3-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил, С₁-С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^1-3-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH₂, оксо (=O), -S(=O)₂CH₃, С₁-С₄₀-алкил, С₁-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С₁-С₄₀-алкокси или С₁-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^1-3-4 независимо представляет собой водород, R^1-3-4 ¹ или R^1-3-4-2, замещенный одним, двумя или более R^1-3-4-³;

R^1-3-4-1 и R^1-3-4-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁-С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^1-3-4-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)₂CH₃, С₁-С₄₀алкил, С₁-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С₁-С₄₀-алкокси или С₁-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^1-3-5 независимо представляет собой водород, R^1-3-5-1 или R^1-3-5-2, замещенный одним, двумя или более R^1-3-5-3;

- 2 047353

R^1-3-5-1 и R^1-3-5-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₃С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^1-3-5-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)₂CH₃, С1-С₄₀алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R² независимо представляет собой водород, галоген, R^2-1, R^2-2, замещенный одним, двумя или более R^2-3, -(C=O)NHR^2-4, -NH(C=O)R^2-5, -(C=O)OR^2-6, -S(=O)2R^2-7 или -S(=O)R^2-8;

R^2-1 и R^2-2 независимо представляют собой амино, С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил, С₆-С₂₀-арил-С₁-С₄₀-алкил, 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S^C^C^^km;

R^2-3, R^2-4, R^2-5, R^2-6, R^2-7 и R^2-8 независимо представляют собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, -СООН, -NO2, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, оксо (=O), -NHC(=O)R^2-3-4, -C(=O)OR^2-3-5, R^2-3-1 или R^2-3-2, замещенный одним, двумя или более R^2-3-3;

R^2-3-1 и R^2-3-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 320-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^2-3-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)₂CH₃, С1-С₄₀-алкил, С₁-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^2-3-4 независимо представляет собой водород, R^2-3-4-1 или R^2-3-4-2, замещенный одним, двумя или более R^2-3-4-3;

R^2-3-4-1 и R^2-3-4-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил,

С₂-С₄₀-алкинил, С1-С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^2-3-4-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)₂CH₃, С1-С₄₀алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^2-3-5 независимо представляет собой водород, R^2-3-5-1 или R^2-3-5-2, замещенный одним, двумя или более R^2-3-5-3;

R^2-3-5-1 и R^2-3-5-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил,

С₂-С₄₀-алкинил, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^2-3-5-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)₂CH₃, С1-С₄₀алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

n равняется 1 или 2;

G независимо представляет собой -(CR³R⁴)- или -(С=О)-;

R³ независимо представляет собой водород, галоген, R^3-1, R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3, -(C=O)NHR^3-4, -NH(C=O)R^3-5, -(C=O)OR^3-6, -S(=O)2R^3-7 или -S(=O)R^3-8;

R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой амино, С₁-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкенил, С₁-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил, С₆-С₂₀-арил-С₁-С₄₀-алкил, 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S^C^C^^km;

R^3-3, R^3-4, R^3-5, R^3-6, R^3-7 и R^3-8 независимо представляют собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, -COOH, -NO2, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, оксо (=O), -NHC(=O)R^3-3-4, -C(=O)OR^3-3-5, R^3-3-1 или R^3-3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3-3;

R^3-3-1 и R^3-3-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил, С₁-С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^3-3-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)₂CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^3-3-4 независимо представляет собой водород, R^3-3-4-1 или R^3-3-4-2 замещенный одним, двумя или более R^3-3-4-3;

- 3 047353

R^3-3-4-1 и R^3-3-4-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С1С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^3-3-4-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)₂CH₃, С1-С₄₀алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^3-3-5 независимо представляет собой водород, R^3-3-5-1 или R^3-3-5-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3-5-3;

R^3-3-5-1 и R^3-3-5-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₃С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^3-3-5-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)2CH3, С1-С40алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами,

С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R⁴ независимо представляет собой водород, галоген, R^4-1, R^4-2, замещенный одним, двумя или более R^4-3, -(C=O)NHR^4-4, -NH(C=O)R^4-5, -(C=O)OR^4-6, -S(=O)2R^4-7 или -S(=O)R^4-8;

R^4-1 и R^4-2 независимо представляют собой амино, С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил, С₆-С₂₀-арил-С₁-С₄₀-алкил, 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и Б'^С^Со-алкил;

R^4-3, R^4-4, R^4-5, R^4-6, R^4-7 и R^4-8 независимо представляют собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, -СООН, -NO2, -S(=O)2CH3, -C(=O)NHCH2CH3, оксо (=O), -NHC(=O)R^4-3-4, -C(=O)OR^4-3-5, R^4-3-1 или R^4-3-2, замещенный одним, двумя или более R^4-3-3;

R^4-3-1 и R^4-3-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 320-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^4-3-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)₂CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^4-3-4 независимо представляет собой водород, R^4-3-4-1 или R^4-3-4-2, замещенный одним, двумя или более R^4-3-4-3;

R^4-3-4-1 и R^4-3-4-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^4-3-4-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)₂CH₃, С1-С₄₀алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами,

R^4-3-5 независимо представляет собой водород, R^4-3-5-1 или R^4-3-5-2, замещенный одним, двумя или более R^4-3-5-3;

R^4-3-5-1 и R^4-3-5-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₃С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^4-3-5-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)₂CH₃, С1-С₄₀алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

X представляет собой N или СН;

если X представляет собой N, то Z представляет собой CR⁶; если X представляет собой СН, то Z представляет собой N или CR⁷;

R⁶ представляет собой водород, галоген, амино, С1-С4-алкил, замещенный одним или более R^6-2, С1С₄-алкокси или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С1-С4-алкил; R^6-2 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)2CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R⁷ представляет собой водород, галоген, амино, С1-С4-алкил, замещенный одним или более R^7-2, С1С₄-алкокси или -C(=O)-NH-R^7-1; R^7-1 представляет собой С1-С4-алкил; R^7-2 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)2CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

- 4 047353

Y представляет собой -О-, -S-, -NR⁸-, -СН₂-, -С(=О)- или -S(=O)-;

R⁸ представляет собой водород, С1-С4-алкил, замещенный одним или более R^8-2, С1-С4-алкокси или C(=O)-NH-R^8-1; R^8-1 представляет собой С1-С4-алкил; R^8-2 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(=O)2CH₃, С₁-С₄₀-алкил, С₁-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С₁-С₄₀-алкокси или С₁-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

р равняется 1, 2 или 3;

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, -NR9R¹⁰, С3-С₆циклоалкил или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами;

R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой Н или С1-С₄-алкил.

В определенном варианте осуществления гетероциклическое соединение, представленное формулой I, представлено формулой II или формулой III:

где все определения А, X, Z, G, R⁵, m, n и р являются такими, как описано в любом из вариантов осуществления.

В определенном варианте осуществления гетероциклическое соединение, представленное формулой I, представлено формулой IV или формулой V:

где все определения A, G, R⁵, R⁶, m, n и р являются такими, как описано любом из вариантов осуществления.

В определенном варианте осуществления гетероциклическое соединение, представленное формулой I, представлено формулой VI или формулой VII:

где все определения R⁵, R⁶ и р являются такими, как описано любом из вариантов осуществления.

В определенном варианте осуществления некоторые группы в гетероциклическом соединении, представленном формулой I, его таутомере или его фармацевтически приемлемой соли имеют следующие определения, и не указанные группы определены, как описано в любом из вариантов осуществления выше (данный абзац далее в данном документе называется в определенном варианте осуществления):

m равняется 1 или 2;

А независимо представляет собой -(CR1R²)-;

R¹ независимо представляет собой водород или R¹’¹; R¹’¹ независимо представляет собой С1-С40 алкил;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G независимо представляет собой -(CR³R⁴)-;

R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R³’³; R³’¹¹ и R³’² независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил; R³’³ представляет собой -ОН;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, Z представляет собой CR⁶; или X представляет собой СН, Z представляет собой N;

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R⁶’1; R⁶’¹ представляет собой С1-С₄-алкил;

Y представляет собой -О-, -S-, -NR⁸-, -СН2-, -С(=О)- или -S(=O)-;

R⁸ представляет собой водород;

р равняется 1 или 2;

- 5 047353

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, -NR9R¹⁰, С3-С₆циклоалкил или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами; R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой С1-С₄-алкил.

В определенном варианте осуществления m равняется 1 или 2;

А независимо представляет собой -(CR1R²)-;

R¹ независимо представляет собой водород или R^1-1; R^1-1 независимо представляет собой С1-С₄₀алкил;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G независимо представляет собой -(CR3R⁴)-;

R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил; R^3-3 представляет собой -ОН;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶;

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С1-С₄-алкил;

Y представляет собой -NR⁸- или -СН₂-; R⁸ представляет собой водород;

р равняется 1 или 2;

R⁵ независимо представляет собой галоген или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами.

А представляет собой -(CR1R²)-;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR³R⁴)-;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

Y представляет собой -NR⁸- или -СН2-;

R⁸ представляет собой водород;

р равняется 1 или 2;

R⁵ независимо представляет собой галоген или С1-С4-алкил, замещенный одним или более галогенами.

В определенном варианте осуществления m равняется 1;

А представляет собой -(CR1R²)-;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR³R⁴)-;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

R⁶ представляет собой водород;

Y представляет собой -СН2-;

р равняется 1 или 2;

R⁵ независимо представляет собой галоген или С₁-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами.

А представляет собой -(CR1R²)-;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR³R⁴)-;

R⁴ представляет собой водород;

- 6 047353

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С₁-С₄-алкил;

Y представляет собой -NR⁸-, -СН2, -С(=О)- или -S(=O)-;

R⁸ представляет собой водород;

р равняется 1 или 2;

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, С1-С4-алкокси, -NR⁹R¹⁰, С3-С₆-циклоалкил или С₁-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами; R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой С₁С₄-алкил.

А представляет собой -(C’R'R²)-;

R¹ независимо представляет собой водород или R^1-1; R^1-1 независимо представляет собой метил или этил;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR3R⁴)-;

R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой метил или этил; R^3-3 представляет собой -ОН;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶; или X представляет собой СН, и Z представляет собой N;

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой метил или этил;

R⁸ представляет собой водород;

р равняется 1 или 2;

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, метокси, этокси, -NR9R¹⁰, циклопропил, метил, дифторметил или трифторметил; R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой метил или этил.

А представляет собой -(C’R'R²)-;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR3R⁴)-;

R⁴ представляет собой водород;

Y представляет собой -NR⁸-, -СН2-, -С(=О)- или -S(=O)-;

R⁸ представляет собой водород;

р равняется 1 или 2;

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, метокси, этокси, -NR⁹R¹⁰, циклопропил или метил, замещенный одним или более галогенами; R⁹ и R¹⁰незаβисимо представляют собой метил или этил.

А представляет собой -(CR1R²)-;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR3R⁴)-;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

R⁶ представляет собой водород;

Y представляет собой -СН2-, -С(=О)- или -S(=O)-;

р равняется 1 или 2;

R⁵ независимо представляет собой галоген, циано, -ОН или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами.

- 7 047353

А представляет собой -(CR1R²)-;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR³R⁴)-;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

R⁶ представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂-, -С(=О)- или -S(=O)-;

р равняется 1 или 2;

R⁵ независимо представляет собой галоген, циано, -ОН или С1-С4-алкил, замещенный одним или более галогенами; если р равняется 1, то R⁵ представляет собой С1-С4-алкил, замещенный одним или более галогенами; если р равняется 2, то С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, представляет собой С1-С₄-алкил, замещенный 3 галогенами.

А представляет собой -(CR1R²)-;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR³R⁴)-;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

R⁶ представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂- или -С(=О)-;

р равняется 1 или 2;

R⁵ независимо представляет собой галоген, циано или метил, замещенный одним или более галогенами;

если р равняется 2, то R⁵ находится в орто- и пара-положениях Y, и метил, замещенный одним или более галогенами, представляет собой метил, замещенный 3 галогенами;

если Y представляет собой -СН2-, то р равняется 1, R⁵ представляет собой метил, замещенный одним или более галогенами.

В определенном варианте осуществления m равняется 1.

В определенном варианте осуществления А представляет собой -(CR¹R²)-.

В определенном варианте осуществления R¹ независимо представляет собой водород или R^1-1; R^1-1независимо представляет собой С1-С₄₀-алкил.

В определенном варианте осуществления R¹ независимо представляет собой водород или R^1-1; R^1-1независимо представляет собой метил или этил.

В определенном варианте осуществления R¹ представляет собой водород.

В определенном варианте осуществления R² представляет собой водород.

В определенном варианте осуществления n равняется 2.

В определенном варианте осуществления G представляет собой -(CR³R⁴)-.

В определенном варианте осуществления R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил; R^3-3представляет собой -ОН.

В определенном варианте осуществления R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой метил или этил; R^3-3 представляет собой -ОН.

В определенном варианте осуществления R³ представляет собой водород.

В определенном варианте осуществления R⁴ представляет собой водород.

В определенном варианте осуществления X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶;

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С1-С₄-алкил.

R⁶ представляет собой водород.

В определенном варианте осуществления X представляет собой СН, и Z представляет собой N.

В определенном варианте осуществления Y представляет собой -О-, -S-, -NR⁸-, -СН₂-, -С(=О)- или -S(=O)-; R⁸ представляет собой водород.

В определенном варианте осуществления Y представляет собой -NR⁸-, -СН₂-, -С(=О)- или -S(=O)-;

- 8 047353

R⁸ представляет собой водород.

В определенном варианте осуществления Y представляет собой -СН₂- или -С(=О)-.

В определенном варианте осуществления Y представляет собой -С(=О)-.

В определенном варианте осуществления р равняется 1 или 2.

В определенном варианте осуществления R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, С1-С4-алкокси, -NR9R¹⁰, С3-С6-циклоалкил или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами; R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой С1-С₄-алкил.

В определенном варианте осуществления R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, С1-С4алкокси, -NR9R¹⁰, С3-С₆-циклоалкил или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами.

В определенном варианте осуществления R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, метокси, этокси, -N(CH₃)₂, циклопропил, метил, дифторметил или трифторметил.

В определенном варианте осуществления R⁵ независимо представляет собой циано, галоген или С1С4-алкил, замещенный одним или более галогенами.

В определенном варианте осуществления если А независимо представляет собой -(CR1R²)-, то атомы углерода, присоединенные к R¹ и R², могут представлять собой атомы углерода в R-конфигурации и/или атомы углерода в S-конфигурации.

В определенном варианте осуществления если R^1-1 независимо представляет собой С1-С₄₀-алкил, то С1-С₄₀-алкил может представлять собой С1-С₄-алкил, также может представлять собой метил или этил.

В определенном варианте осуществления если G независимо представляет собой -(CR3R⁴)-, то атомы углерода, присоединенные к R³ и R⁴, могут представлять собой атомы углерода в R-конфигурации и/или атомы углерода в S-конфигурации.

В определенном варианте осуществления если R^3-1 независимо представляет собой С1-С₄₀-алкил, то С1-С40-алкил может представлять собой С1-С4-алкил, также может представлять собой метил или этил.

В определенном варианте осуществления если R^3-2 независимо представляет собой С1-С₄₀-алкил, то С1-С40-алкил может представлять собой С1-С4-алкил, также может представлять собой метил или этил.

В определенном варианте осуществления если R³ независимо представляет собой R^3-2, замещенный одним R^3-3, то R^3-2, замещенный одним R^3-3 может представлять собой гидроксиметил.

В определенном варианте осуществления если R⁶ представляет собой галоген, то галоген может представлять собой фтор, хлор или бром, также может представлять собой бром.

В определенном варианте осуществления если R^6-1 представляет собой С1-С₄-алкил, то С1-С₄-алкил может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или третбутил; также может представлять собой метил.

В определенном варианте осуществления R⁵ может независимо находится в орто-, мета- или параположении Y.

В определенном варианте осуществления если р равняется 1, то R⁵ может находиться в ортоположении Y.

В определенном варианте осуществления если р равняется 2, то R⁵ может находиться в орто- или пара-положении Y.

В определенном варианте осуществления если р равняется 2, то R⁵ может находиться в орто- или пара-положении Y или может находиться в орто- или мета-положении Y.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой галоген, то галоген может представлять собой фтор, хлор или бром, также может представлять собой фтор или хлор.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, то количество атомов галогена может составлять 2 или 3.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, то галоген может представлять собой фтор, хлор, или бром, или фтор.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, то С1-С₄-алкил может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; также может представлять собой метил.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, то С₁-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, может представлять собой дифторметил или трифторметил.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой С1-С₄-алкокси, то С1-С4-алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой С3-С6циклоалкил, то С3-С6-циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой С3-С6циклоалкил, то С₃-С₆-циклоалкил представляет собой циклопропил.

- 9 047353 может представлять собой

В определенном варианте осуществления

р может представлять собой трифторметилфенил, 2-трифторметил-4-фторфенил, 2-дифторметил-4-фторфенил, 2,4-дифторфенил,

хлор-4-фторфенил,

трифторметилфенил, 2-трифторметил-4-фторфенил, 2-дифторметил-4-фторфенил, 2,4-дифторфенил,

22хлор-4-фторфенил,

F или

В определенном варианте осуществления

2трифторметилфенил, 2-трифторметил-4-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, может представлять собой

В определенном варианте осуществления

может представлять собой может представлять со- 10 047353

- 11 047353

В определенном варианте осуществления представлены гетероциклическое соединение, представленное формулой I, его таутомер, его фармацевтически приемлемая соль, его сольват или сольват его фармацевтически приемлемой соли:

где m равняется 1 или 2;

А независимо представляет собой -(CR1R²)- или -(С=О)-;

R¹ независимо представляет собой водород, галоген, R^1-1, R^1-2, замещенный одним, двумя или более R^1-3, -(C=O)NHR^1-4, -NH(C=O)R^1-5, -(C=O)OR^1-6, ^(=О^^1-7или -S(=O)R^1-8;

R^1-1 и R^1-2 независимо представляют собой амино, С₁-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил, С₆-С₂₀-арил-С₁-С₄₀-алкил, 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S-С₁-С₄₀-αлкил;

R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7 и R^1-8 независимо представляют собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, -СООН, -NO2, -S(=O)2CH3, -C(=O)NHCH2CH3, оксо (=O), -NHC(=O)R^1-3-4, -C(=O)OR^1-3-5, R^1-3-1 или R^1-3-2, замещенный одним, двумя или более R^1-3-3;

R^1-3-1 и R^1-3-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 320-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^1-3-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH₂, оксо (=O), -S(O)₂CH₃, С₁-С₄₀-алкил, С₁-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С₁-С₄₀-алкокси или С₁-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^1-3-4 независимо представляет собой водород, R^1-3-4-1 или R^1-3-4-2, замещенный одним, двумя или более R^1-3-4-3;

R^1-3-4-1 и R^1-3-4-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S:

R^1-3-4-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH₂, оксо (=O), -S(O)₂CH₃, С₁-С₄₀-алкил, С₁-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С₁-С₄₀-алкокси или С₁-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^1-3-5-1 и R^1-3-5-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₃С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

- 12 047353

R^1-3-5-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)2CH₃, С₁-С₄₀-алкил, Ц-С^-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R2 независимо представляет собой водород, галоген, R^2-1, R^2-2, замещенный одним, двумя или более R^2-3, -(C=O)NHR^2-4, -NH(C=O)R^2-5, -(C=O)OR^2-6, -S(=O)2R^2-7 или -S(=O)R^2-8;

R^2-1 и R^2-2 независимо представляют собой амино, С₁-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил, С₆-С₂₀-арил-С₁-С₄₀-алкил, 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и Б'^С^Со-алкил;

R^2-3, R^2-4, R^2-5, R^2-6, R^2-7 и R^2-8 независимо представляют собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, -СООН, -NO2, -S(=O)2CH3, -C(=O)NHCH2CH3, оксо (=O), -NHC(=O)R^2-3-4, -C(=O)OR^2-3-5, R^2-3-1 или R^2-3-2, замещенный одним, двумя или более R^2-3-3;

R^2-3-1 и R^2-3-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 320-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^2-3-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)₂CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-лкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^2-3-4-1 и R^2-3-4-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^2-3-4-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH², оксо (=O), -S(O)₂CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^2-3-5-1 и R^2-3-5-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₃С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^2-3-5-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)₂CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

n равняется 1 или 2;

R³ независимо представляет собой водород, галоген, R^3-1, R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3, -(C=O)NHR^3-4, -NH(C=O)R^3-5, -(C=O)OR^3-6, -S( OMR или -S(=O)R^3-8;

R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой амино, С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил, С₆-С₂₀-арил-С1-С₄₀-алкил, 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S-Ci-C₄₀^km;

R^3-3, R^3-4, R^3-5, R^3-6, R^3-7 и R^3-8 независимо представляют собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, -СООН, -NO2, -S(=O)2CH3, -C(=O)NHCH2CH3, оксо (=O), -NHC(=O)R^3-3-4, -C(=O)OR^3-3-5, R^3-3-1 или R^3-3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3-3;

R^3-3-1 и R^3-3-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 320-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^3-3-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)₂CH₃, С₁-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^3-3-4 независимо представляет собой водород, R^3-3-4-1 или R^3-3-4-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3-4-3;

R^3-3-4-1 и R^3-3-4-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероа

- 13 047353 томами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^3-3-4-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)2CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^3-3-5-1 или R^3-3-5-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил,

С₂-С₄₀-алкинил, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, Сб-С₂₀-арил или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S;

R^3-3-5-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)₂CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R⁴ независимо представляет собой водород, галоген, R^4-1, R^4-2, замещенный одним, двумя или более R^4-3, -(C=O)NHR^4-, -NH(C=O)R^4-5, -(C=O)OR^4-6, -S(=O)2R^4-7 или -S(=O)R^4-8;

R^4-1 и R^4-2 независимо представляют собой амино, С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил, С₂-С₄₀-алкинил, С₁С₄₀-алкокси, С₃-С₂₀-циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S, С₆-С₂₀-арил, С₆-С₂₀-арил-С1-С₄₀-алкил, 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и S или 5-20-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из одного или более из N, О и Б'^С^С^-алкил;

R^4-3-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)₂CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^4-3-4-1 и R^4-3-4-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил, С₂-С₄₀-алкенил,

R^4-3-4-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)₂CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R^4-3-5-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)₂CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

X представляет собой N или СН;

R⁶ представляет собой водород, галоген, амино, С1-С4-алкил, замещенный одним или более R^6-2, С1С4-алкокси или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С1-С4-алкил; R^6-2 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)2CH₃, С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

R⁷ представляет собой водород, галоген, амино, С1-С4-алкил, замещенный одним или более R^7-2, С1С4-алкокси или -C(=O)-NH-R^7-1; R^7-1 представляет собой С1-С₄-алкил; R^7-2 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)2CH3,

С1-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀алкокси, замещенный одним или более галогенами;

Y представляет собой -О-, -S-, -NR⁸- или -СН2-;

R⁸ представляет собой водород, С1-С4-алкил, замещенный одним или более R^8-2, С1-С4-алкокси или

- 14 047353

-C(=O)-NH-R⁸'¹; R^8-1 представляет собой С1-С4-алкил; R^8-2 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН, -NH2, оксо (=O), -S(O)₂CH₃, С₁-С₄₀-алкил, С1-С₄₀-алкил, замещенный одним или более галогенами, С1-С₄₀-алкокси или С1-С₄₀-алкокси, замещенный одним или более галогенами;

р равняется 1, 2 или 3;

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, С1-С₄-алкил или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами.

В определенном варианте осуществления некоторые группы в гетероциклическом соединении, представленном формулой I, его таутомере, его фармацевтически приемлемой соли, его сольвате или сольвате его фармацевтически приемлемой соли имеют следующие определения, и неуказанные группы определены, как описано в любом из вариантов осуществления выше (данный абзац далее в данном документе называется в определенном варианте осуществления):

m равняется 1 или 2;

А независимо представляет собой -(CR1R²)-;

R¹ независимо представляет собой водород или R^1-1; R^1-1 независимо представляет собой С₁-С₄₀алкил;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G независимо представляет собой -(CR3R⁴)-;

R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил; R^3-3 представляет собой -ОН;

R⁴ представляет собой водород;

Y представляет собой -NR⁸- или -СН2-; R⁸ представляет собой водород;

р равняется 1 или 2;

А представляет собой -(CR1R²)-;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR³R⁴)-;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

р равняется 1 или 2;

А представляет собой -(CR1R²)-;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR³R⁴)-;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

R⁶ представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂-;

р равняется 1 или 2;

В определенном варианте осуществления А независимо представляет собой -(CR1R²)-.

В определенном варианте осуществления, R¹ независимо представляет собой водород или R^1-1; R^1-1независимо представляет собой С1-С₄₀-алкил.

- 15 047353

В определенном варианте осуществления G независимо представляет собой -(CR³R⁴)-.

В определенном варианте осуществления R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил; R^3-3представляет собой -ОН.

В определенном варианте осуществления X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶; R⁶представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С₁-С₄-алкил.

В определенном варианте осуществления X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶; R⁶представляет собой водород.

В определенном варианте осуществления Y представляет собой -NR⁸- или -СН₂-;

R⁸ представляет собой водород.

В определенном варианте осуществления Y представляет собой -СН₂-.

В определенном варианте осуществления R⁵ независимо представляет собой галоген или С₁-С₄алкил, замещенный одним или более галогенами.

В определенном варианте осуществления если А независимо представляет собой -(CR¹R²)-, то атомы углерода, присоединенные к R¹ и R², могут представлять собой атомы углерода в R-конфигурации и/или атомы углерода в S-конфигурации.

В определенном варианте осуществления если R^1-1 независимо представляет собой С₁-С₄₀-алкил, то С₁-С₄₀-алкил может представлять собой С₁-С₄-алкил, также может представлять собой метил или этил.

В определенном варианте осуществления если G независимо представляет собой -(CR³R⁴)-, то атомы углерода, присоединенные к R³ и R⁴, могут представлять собой атомы углерода в R-конфигурации и/или атомы углерода в S-конфигурации.

В определенном варианте осуществления если R^3-1 независимо представляет собой С₁-С₄₀-алкил, то С₁-С₄₀-алкил может представлять собой С₁-С₄-алкил, также может представлять собой метил или этил.

В определенном варианте осуществления если R^3-2 независимо представляет собой С₁-С₄₀-алкил, то С₁-С₄₀-алкил может представлять собой С₁-С₄-алкил, также может представлять собой метил или этил.

В определенном варианте осуществления если R^6-1 представляет собой С₁-С₄-алкил, то С₁-С₄-алкил может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или третбутил; также может представлять собой метил.

В определенном варианте осуществления если р равняется 1, то R⁵ независимо может находиться в орто-положении Y.

В определенном варианте осуществления если р равняется 2, то R⁵ независимо может находиться в орто- или пара-положении Y.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой С₁-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, то количество атомов галогена может составлять 2 или 3.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой С₁-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, то галоген может представлять собой фтор, хлор или бром, также может представлять собой фтор.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой С₁-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, то С₁-С₄-алкил может представлять собой метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; также может представлять собой ме тил.

В определенном варианте осуществления если R⁵ независимо представляет собой С₁-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, то С1-С4-алкил, замещенный одним или более галогенами, может представлять собой дифторметил или трифторметил.

<Т⁵⁾₽

В определенном варианте осуществления может представлять собой 2трифторметилфенил, 2-трифторметил-4-фторфенил, 2-дифторметил-4-фторфенил, 2,4-дифторфенил или 2-хлор-4-фторфенил.

- 16 047353

В определенном варианте осуществления в гетероциклическом соединении, представленном формулой I, его таутомере, его фармацевтически приемлемой соли, его сольвате или сольвате его фармацевтически приемлемой соли гетероциклическое соединение, представленное формулой I, представляет собой любое из следующих соединений:

- 17 047353

Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую вещество Y и фармацевтические вспомогательные вещества; при этом вещество Y представляет собой гетероциклическое соединение, представленное формулой I, его таутомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или сольват его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также предусматривает применение вещества Y в изготовлении ингибитора

- 18 047353

TRPC5, при этом вещество Y представляет собой гетероциклическое соединение, представленное формулой I, его таутомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или сольват его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также предусматривает применение вещества Y в изготовлении лекарственного препарата, при этом вещество Y представляет собой гетероциклическое соединение, представленное формулой I, его таутомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или сольват его фармацевтически приемлемой соли, лекарственный препарат представляет собой лекарственный препарат для лечения и/или предупреждения заболевания, опосредованного TRPC5.

В применении заболевание, опосредованное TRPC5, может представлять собой психиатрическое состояние, неврологическое состояние, нейродегенеративное состояние или нефропатию.

Психиатрическое состояние, неврологическое состояние или нейродегенеративное состояние могут быть выбраны из заболеваний, ассоциированных с нарушением регуляции эмоциональной обработки (например, пограничного расстройства личности или депрессии, такой как большая депрессия, большое депрессивное расстройство, психиатрическая депрессия, дистимия и послеродовая депрессия, и биполярного расстройства), расстройств, ассоциированных с тревожностью и страхом (например, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, агорафобии, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства и тревоги разлуки), расстройств памяти (например, болезни Альцгеймера, амнезии, афазии, повреждения головного мозга, опухоли головного мозга, синдрома хронической усталости, болезни Крейтцфельдта-Якоба, диссоциативной амнезии, амнезии, представляющей собой фугу, болезни Хантингтона, нарушения способности к обучению, нарушения сна, диссоциативного расстройства личности, боли, посттравматического стрессового расстройства, шизофрении, спортивной травмы, инсульта и синдрома Вернике-Корсакова), расстройств, ассоциированных с нарушением контроля над импульсами и зависимостью, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, амиотрофического латерального склероза, эпилепсии и других заболеваний головного мозга, обусловленных травмой или другими повреждениями, включая старение.

Нефропатия может представлять собой фокально-сегментарный гломерулосклероз (FSGS), нефропатию с минимальными изменениями или диабетическую нефропатию.

Настоящее изобретение также предусматривает применение вещества Y в изготовлении лекарственного препарата, при этом вещество Y представляет собой гетероциклическое соединение, представленное формулой I, его таутомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или сольват его фармацевтически приемлемой соли, лекарственный препарат представляет собой лекарственный препарат для лечения и/или предупреждения психиатрического состояния, неврологического состояния, нейродегенеративного состояния или нефропатии.

В применении нефропатия может представлять собой фокально-сегментарный гломерулосклероз (FSGS), нефропатию с минимальными изменениями или диабетическую нефропатию.

Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения и/или предупреждения заболевания, опосредованного TRPC5, включающий введение терапевтически эффективного количества вещества Y субъекту, нуждающемуся в этом; при этом вещество Y представляет собой гетероциклическое соединение, представленное формулой I, его таутомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или сольват его фармацевтически приемлемой соли.

В способе заболевание, опосредованное TRPC5, может представлять собой психиатрическое состояние, неврологическое состояние, нейродегенеративное состояние или нефропатию.

Психиатрическое состояние, неврологическое состояние или нейродегенеративное состояние могут

- 19 047353 быть выбраны из заболеваний, ассоциированных с нарушением регуляции эмоциональной обработки (например, пограничного расстройства личности или депрессии, такой как большая депрессия, большое депрессивное расстройство, психиатрическая депрессия, дистимия и послеродовая депрессия, и биполярного расстройства), расстройств, ассоциированных с тревожностью и страхом (например, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, агорафобии, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства и тревоги разлуки), расстройств памяти (например, болезни Альцгеймера, амнезии, афазии, повреждения головного мозга, опухоли головного мозга, синдрома хронической усталости, болезни Крейтцфельдта-Якоба, диссоциативной амнезии, амнезии, представляющей собой фугу, болезни Хантингтона, нарушения способности к обучению, нарушения сна, диссоциативного расстройства личности, боли, посттравматического стрессового расстройства, шизофрении, спортивной травмы, инсульта и синдрома Вернике-Корсакова), расстройств, ассоциированных с нарушением контроля над импульсами и зависимостью, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, амиотрофического латерального склероза, эпилепсии и других заболеваний головного мозга, обусловленных травмой или другими повреждениями, включая старение.

Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения и/или предупреждения психиатрического состояния, неврологического состояния, нейродегенеративного состояния или нефропатии, включающий введение терапевтически эффективного количества вещества Y субъекту, нуждающемуся в этом; при этом вещество Y представляет собой гетероциклическое соединение, представленное формулой I, его таутомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или сольват его фармацевтически приемлемой соли.

В способе психиатрическое состояние, неврологическое состояние или нейродегенеративное состояние могут быть выбраны из заболеваний, ассоциированных с нарушением регуляции эмоциональной обработки (например, пограничного расстройства личности или депрессии, такой как большая депрессия, большое депрессивное расстройство, психиатрическая депрессия, дистимия и послеродовая депрессия, и биполярного расстройства), расстройств, ассоциированных с тревожностью и страхом (например, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, агорафобии, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства и тревоги разлуки), расстройств памяти (например, болезни Альцгеймера, амнезии, афазии, повреждения головного мозга, опухоли головного мозга, синдрома хронической усталости, болезни Крейтцфельдта-Якоба, диссоциативной амнезии, амнезии, представляющей собой фугу, болезни Хантингтона, нарушения способности к обучению, нарушения сна, диссоциативного расстройства личности, боли, посттравматического стрессового расстройства, шизофрении, спортивной травмы, инсульта и синдрома Вернике-Корсакова), расстройств, ассоциированных с нарушением контроля над импульсами и зависимостью, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, амиотрофического латерального склероза, эпилепсии и других заболеваний головного мозга, обусловленных травмой или другими повреждениями, включая старение.

В способе нефропатия может представлять собой фокально-сегментарный гломерулосклероз (FSGS), нефропатию с минимальными изменениями или диабетическую нефропатию.

Если не указано иное, термины, применяемые в описании и формуле настоящего изобретения, имеют следующие значения.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, полученной из соединения по настоящему изобретению и относительно нетоксичной и фармацевтически приемлемой кислоты или основы. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно кислотную функциональную группу, то соль присоединения основания может быть получена посредством приведения прототипа формы соединения в контакт с достаточным количеством фармацевтически приемлемой основы в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают без ограничения соль лития, соль натрия, соль калия, соль кальция, соль алюминия, соль магния, соль цинка, соль висмута, соль аммония, соль диэтаноламина. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно основную функциональную группу, то соль присоединения кислоты может быть получена посредством приведения прототипа формы соединения в контакт с достаточным количеством фармацевтически приемлемой кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемые кислоты включают неорганические кислоты, включая без ограничения хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, фосфорную кислоту, фосфористую кислоту, серную кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемая кислота включает органическую кислоту, органическая кислота включает без ограничения уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислота, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, н-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, салициловую кислоту,

- 20 047353 винную кислоту, метансульфоновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, олеиновую кислоту, дубильную кислоту, пантотеновую кислоту, битартрат, аскорбиновую кислоту, гентизиновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, сахарную кислоту, муравьиную кислоту, этансульфоновую кислоту, памовую кислоту (т.е. 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-нафтойную кислоту), аминокислоты (такие как глутаминовую кислоту, аргинин) и т.п. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно кислотные и относительно основные функциональные группы, то они могут быть превращены в соли присоединения основания или соли присоединения кислоты. Подробнее см. Berge et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) или Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002).

Термин сольват относится к веществу, образующемуся при объединении соединения по настоящему изобретению со стехиометрическим или нестехиометрическим растворителем. Молекулы растворителя в сольватах могут существовать в упорядоченном или неупорядоченном расположении. Растворитель включает без ограничения воду, метанол, этанол и т.п.

Как упоминалось выше, термины фармацевтически приемлемая соль и сольват в термине сольват фармацевтически приемлемой соли относится к веществу, образованному объединением соединений по настоящему изобретению: 1) с относительно нетоксичными и фармацевтически приемлемыми кислотами или основами и 2) со стехиометрическими или нестехиометрическими растворителями. Сольват фармацевтически приемлемой соли включает без ограничения моногидрат хлористоводородной кислоты соединения по настоящему изобретению.

Если произвольная переменная (например, R^1-3) появляется множество раз в определении соединения, определение каждого варианта переменной не имеет ничего общего с определением других вариантов, и их значения независимы друг от друга и не имеют влияния друг на друга. Следовательно, если группа замещена 1, 2 или 3 R^1-3, то группа может быть заменена с помощью не более 3 R^1-3, и определение R^1-3 в данном положении и определение R^1-3 в остальных положениях независимы друг от друга. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к получению устойчивых соединений.

Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин алкил относится к насыщенной одновалентной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до сорока атомов углерода (например, С1-С₆-алкил, С1-С4алкил, С1-С₃-алкил и т.д.). Примеры алкила включают без ограничения метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3диметил-2-бутил, 1-гептил и 1-октил.

Термин алкенил относится к одновалентной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от двух до сорока атомов углерода с по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной sp²-связью (например, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₄-алкенил), и включает группы с цис- и транс- ориентацией или Е- и Z-''ориентацией. Примеры алкенила включают без ограничения винил и аллил.

Термин алкинил относится к одновалентной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от двух до сорока атомов углерода с по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной sp-связью (например, С₂-С₆-алкинил, С₂-С₄-алкинил). Примеры алкинила включают без ограничения этинил и пропинил.

Термин алкокси относится к алкилу, соединенному кислородным мостиком; при этом алкил является таким, как определено выше. Примеры алкокси включают без ограничения метокси и этокси.

Термин циклоалкил относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от трех до двадцати атомов углерода, предпочтительно от трех до двенадцати атомов углерода, более предпочтительно от трех до шести атомов углерода. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин гетероциклоалкил относится к насыщенной циклической группе, содержащей от 3 до 20 атомов в кольце, где по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота, и остальные атомы в кольце представляют собой С. Группа может представлять собой углеродную группу или гетероатомную группу (то есть она может быть Ссвязанной или N-связанной группой, насколько это возможно). Примеры гетероциклоалкила включают без ограничения пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, 4-тиоморфолинил, тиоксанил и пиперазинил.

Термин арил относится к моноциклическому, бициклическому или полициклическому карбоциклу, содержащему от шести до двадцати атомов углерода, по меньшей мере один из которых представляет собой ароматическое кольцо. Если одно из колец представляет собой неароматическое кольцо, группа может быть соединена с другими группами через ароматическое кольцо или неароматическое кольцо. Примеры арила включают без ограничения фенил, нафтил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидроинданил, бифенил, фенантренил, антраценил и аценафтиленил.

- 21 047353

Термин гетероарил относится к моноциклической, бициклической или полициклической группе, содержащей от 3 до 20 атомов в кольце, где по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота, и остальные атомы в кольце представляют собой С, и где по меньшей мере одно кольцо представляет собой ароматическое кольцо. Группа может представлять собой углеродную группу или гетероатомную группу (то есть она может быть Ссвязанной или N-связанной группой, насколько это возможно). Если одно из колец представляет собой неароматическое кольцо, группа может быть соединена с другими группами через ароматическое кольцо или неароматическое кольцо. Примеры гетероарила включают без ограничения акридинил, карбазолил, циннолинил, хиноксалинил, пиразолил, индолил, бензотриазолил, фурил, тиенил, бензотиенил, бензофурил, хинолинил, изохинолил, оксазолил, изоксазолил, индолил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил и тетрагидрохинолинил.

Термин фармацевтические вспомогательные вещества относится к вспомогательным веществам и добавкам, применяемым в изготовлении лекарственных средств и прописанных составов, которые представляют собой вещества, содержащиеся в фармацевтических препаратах, за исключением активных ингредиентов. Доступны в Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2020 Edition) Part IV или Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond С Rowe, 2009 Sixth Edition).

Термин лечение относится к терапевтическому лечению. В отношении конкретного нарушения лечение относится к: (1) облегчение одного или нескольких биологических проявлений заболевания или нарушения, (2) вмешательство в (а) одну или более точек биологического каскада, приводящего к нарушению или вызывающего его, или (b) одно или более биологических проявлений нарушения, (3) облегчению одного или более симптомов, эффектов или побочных эффектов, связанных с нарушением, или одного или более симптомов, эффектов или побочных эффектов, связанных с нарушением или его лечением, или (4) замедлению прогрессирования нарушения или одного или более биологических проявлений нарушения.

Термин предупреждение относится к снижению риска приобретения или развития заболеваний или нарушений.

Термин пациент относится к любому животному, которое будет получать или получало соединение или композицию в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, предпочтительно к млекопитающим. Термин млекопитающее включает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают без ограничения коров, лошадей, овец, свиней, котов, собак, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, обезьян, людей и т.д., предпочтительно людей.

Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, которое является достаточным для эффективного лечения заболеваний или нарушений, описанных в данном документе, при введении пациенту. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в соответствии с соединением, заболеванием и его тяжестью и возрастом пациента, подлежащего лечению, но при необходимости оно может быть отрегулировано специалистом в данной области техники.

Основываясь на недопущении нарушения общих принципов в этой области, предпочтительные вышеуказанные условия могут быть произвольным образом объединены для получения предпочтительных примеров настоящего изобретения.

Реагенты и исходные материалы, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными.

Положительный прогрессирующий эффект настоящего изобретения заключается в следующем: соединение обладает лучшей ингибирующей активностью на TRPC5, имеет надлежащую метаболическую стабильность в микросомах печени и обладает надлежащими клиническими фармакокинетическими свойствами.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показано распределение плазменной концентрации в тканях мышей CD-1 при однократном внутрижелудочном введении.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления

Настоящее изобретение дополнительно описано ниже с помощью примеров, однако при этом настоящее изобретение не ограничивается объемом описанных примеров. Экспериментальные способы, для которых в нижеследующих примерах не указаны конкретные условия, выбраны в соответствии с обычными способами и условиями или в соответствии с товарными инструкциями.

Термины и иллюстративные реагенты

Термины, применяемые в следующих конкретных экспериментальных описаниях, относятся к (если не указано иное) следующим реагентам:

NBS: N-бромсукцинимид; DIEA: N.N-диизопропилэтиламин; ЕА: этилацетат; DCM: дихлорметан; DMF: Ν,Ν-диметилформамид; THF: тетрагидрофуран; i.v.: внутривенная инъекция; р.о: пероральное введение.

- 22 047353

Пример 1. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7 (8Н)-ил)пиридазин-3 (2Н)-она (L001)

1.1. Получение соединения трет-бутил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (L001-1).

5,6,7,8-Тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин (700 мг, 5,68 ммоль) и K₂CO₃ (1,57 г, 11,37 ммоль) добавляли в одногорлую колбу, и к полученному добавляли Н2О (8 мл) и THF (8 мл), и затем после завершения растворения добавляли по каплям (Вос)₂О, и после завершения добавления реакционный раствор подвергали реакции в течение ночи при комнатной температуре. TLC (DCM/MeOH = 10/1) продемонстрировала, что реакция завершилась. К реакционному раствору добавляли NaCl до насыщения и экстрагировали с помощью ЕА, а затем органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения L001-1 (1,2 г) в виде коричневого твердого вещества.

1.2. Получение соединения трет-бутил-3-бром-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)карбоксилата (L001-2).

В одногорлую колбу добавляли трет-бутил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат (1,2 г, 5,37 ммоль) и к полученному добавляли DMF (10 мл), а затем после завершения растворения медленно добавляли NBS (1,15 г, 6,45 ммоль) и реакционный раствор подвергали реакции в течение ночи при комнатной температуре. TLC (DCM/MeOH=10/1) продемонстрировала, что реакция завершилась, и реакционный раствор подвергали препаративному разделению (MeCN, H2O, 0,05% TFA) с получением соединения L001-2 (700 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

1.3. Получение соединения трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (L001-3).

В одногорлую колбу добавляли 2-(трифторметил)бензил бромид (791,1 мг, 3,31 ммоль) и Zn (8,27 ммоль), и к полученному добавляли безводный THF (5 мл), и смесь подвергали реакции в течение ночи при комнатной температуре в защитной атмосфере азота, и затем в одногорлую колбу добавляли Pd₂(dba)₃ (91,6 мг), трис-(о-метилфенил)фосфин (50,3 мг) и трет-бутил-3-бром-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат (500 мг, 1,65 ммоль). Смесь подвергали реакции при 70°С в течение 2 ч в защитной атмосфере азота, и TLC (очистка с помощью ЕА) продемонстрировала, что реакция завершилась, и затем смесь экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения L001-3 (80 мг) в виде бесцветной жидкости.

1.4. Получение соединения 3-(2-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина (L001-4).

трет-Бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат (60 мг, 157,3 мкмоль) растворяли в DCM (2 мл), и после завершения растворения добавляли HCl/1,4-диоксан (2 мл, 4 н.) при перемешивании, и после завершения добавления реакционный раствор подвергали реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. TLC (очистка с помощью ЕА с 1 каплей аммиачной воды) продемонстрировала, что реакция завершилась. Реакционный раствор концентрировали с получением соединения L001-4 (45 мг) в виде белого твердого вещества.

- 23 047353

1.5. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил) пиридазин-3(2Н)-она (L001).

В одногорлую колбу добавляли 3-(2-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин (43 мг, 152,9 мкмоль), и к полученному добавляли 4,5-дихлорпиридазин-3(2Н)-он (211,1 мг, 1,28 ммоль), DIEA (59,2 мг, 458,6 мкмоль) и DMF (2 мл), и смесь подвергали реакции в течение ночи при 100°С в защитной атмосфере азота. TLC (DCM/MeOH=10/1) продемонстрировала, что реакция завершилась. Неочищенный продукт подвергали препаративному разделению с помощью препаративной HPLC (H₂O, MeCN, 0,05% TFA) и лиофилизировали с получением соединения L001 в виде белого твердого вещества (6,1 мг, чистота 97,71%).

LC-MS [М+Н]+ = 410,05.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,08 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,96 (s, 2Н), 4,24 (s, 2Н), 4,12 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 3,93 (d, J=5,0 Гц, 2Н).

Пример 2. Получение 4-хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L002)

2.1. Получение соединения имидазо[1,2-а]пиразин-3-карбальдегида (L002-1).

Аминопиразин (10,0 г, 0,11 моль) растворяли в безводном этаноле (100 мл), и к полученному добавляли 2-броммалондиальдегид (15,8 г, 0,11 ммоль), и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали до сухого состояния пу тем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением черного вязкого вещества, и затем добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 ммоль/л, 30 мл), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. После завершения реакции добавляли 50 мл воды. рН смеси регулировали до приблизительно 8 с помощью раствора карбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом (50 млх4).

Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя и остаток перекристаллизовывали три раза с получением 3,5 г желтого твердого вещества с выходом 22%.

LC-MS [М+Н]⁺ = 148,0.

- 24 047353

2.2. Получение соединения (4-фтор-2-(трифторметил)фенил)(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)метанола (L002-2).

2-Бром-5-фторбензотрифторид (7,47 г, 30,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), и 2 мл раствора добавляли по каплям к раствору стружки магния (1,47 г, 61,2 ммоль) и йода (50 мг, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в защитной атмосфере азота, и раствор нагревали феном, пока раствор не становился чистым и прозрачным, затем оставшийся раствор 2-бром-5-фторбензотрифторида в тетрагидрофуране добавляли по каплям к реакционной системе. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь затем добавляли по каплям к раствору имидазо[1,2-а]пиразин-3-карбальдегида (3,00 г, 20,4 ммоль) в тетрагидрофуране при -70°С в защитной атмосфере азота. Смешанную систему перемешивали при -70°С в течение 2 ч. После завершения реакции добавляли раствор хлорида аммония (50 мл), и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 млх3), и затем органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали, и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 100/1) с получением 3,20 г желтого твердого вещества с выходом 41%. LC-MS [М+Н]+ = 312,07.

2.3. Получение соединения (4-фтор-2-(трифторметил)фенил)(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-3-ил)метанола (L002-3).

(4-Фтор-2-(трифторметил)фенил)(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)метанол (1,10 г, 3,50 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл). Добавляли влажный Pd/C (10%, 400 мг) и перемешивали смесь в течение 12 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением 1,00 г белого твердого вещества с выходом 90%, LC-MS [М+Н]+ = 316,2.

2.4. Получение соединения трет-бутил-3-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)(гидрокси)метил)-5,6дигидроими дазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (L002-4).

(4-Фтор-2-(трифторметил)фенил)(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -ил)метанол (1,00 г, 3,16 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл)/вода (5 мл), и к полученному добавляли карбонат натрия (1,00 г, 9,48 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,83 г, 3,79 ммоль), и перемешивали смесь при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакции добавляли воду (50 мл), смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 млх3) и затем органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением 1,00 г желтого твердого вещества с выходом 71%. LC-MS [М+Н]+ = 416,4.

2.5. Получение соединения трет-бутил-3-(ацетокси(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)метил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (L002-5).

трет-Бутил-3-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)(гидрокси)метил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат (1,00 г, 2,40 ммоль) растворяли в пиридине (10 мл), и к полученному добавляли уксусный ангидрид (300 мг, 2,89 ммоль), и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением 1,10 г светло-желтого масла (90% продукта), LC-MS [M+H]+ = 457,9.

2.6. Получение соединения трет-бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (L002-6).

трет-Бутил-3-(ацетокси(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)метил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин7(8Н)-карбоксилат (1,10 г, 2,40 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к полученному добавляли влажный палладий/углерод (10%, 100 мг). В реакционную систему вводили водород и перемешивали при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь фильтровали для удаления палладий/углерод и выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением 800 мг белого твердого вещества с выходом 85%.

LC-MS [М+Н]+ = 400,1.

2.7. Получение соединения 3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразина гидрохлорида (L002-7).

трет-Бутил-3 -(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-7 (8Н)-карбоксилат (500 мг, 1,25 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (4 ммоль/л, 5 мл) и перемешивали смесь при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением 450 мг светло-желтого вещества в виде неочищенного продукта. LC-MS [М+Н]+ = 300,1.

2.8. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L002-8).

-(4-Фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиразинагидрохлорид (336 мг, 1,0 ммоль) растворяли в н-бутаноле (1,5 мл), и затем добавляли 4,5-дихлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)пиридазин-3(2Н)-он (374 мг, 1,5 ммоль) и ^№диизопропилэтанамин (388 мг, 3,0 ммоль), и перемешивали смесь при 120°С в течение 3 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции смесь

- 25 047353 выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления н-бутанола в качестве растворителя и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 30:1) с получением 200 мг желтого твердого вещества. Выход составлял 71%, LC-MS [М+Н]+ = 512,1.

2.9. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L002).

4-Хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он (200 мг, 0,39 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (2 мл, 4 ммоль/л) и перемешивали смесь при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя и остаток растворяли в дихлорметане (40 мл). Полученный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали, и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением 94,0 мг белого твердого вещества с выходом 57%. LC-MS [М+Н]⁺ = 427,9.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (dd, J=9,3, 2,7 Гц, 1H), 7,57 (td, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=8,6, 5,5 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,23 (s, 2Н), 4,17 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 3,96 (d, J=5,0 Гц, 2Н).

Пример 3. Получение соединения 7-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-3-(4-фтор-2(трифторметил)бензил)-Ы-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (L003)

3.1. Получение соединения трет-бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-2-йод-5,6дигидроимидазо[1,2-а]п иразин-7(8Н)-карбоксилата (L003-1).

трет-Бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат (L002-6, 0,50 г, 1,25 ммоль) растворяли в дихлорэтане (6 мл) и к полученному добавляли Nйодсукцинимид (0,42 г, 1,87 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 1 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный раствор тиосульфата натрия (10 мл) и перемешивали в течение пяти минут, а затем экстрагировали дихлорметаном (10 млх3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100:1) с получением 200 мг желтого масла с выходом 27%.

LC-MS [М+Н]⁺ = 525,8.

3.2. Получение соединения метил-7-(трет-бутоксикарбонил)-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-2,7(8Н)-2-карбоксилата (L003-2).

трет-Бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-2-йод-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат (170 мг, 0,32 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (24 мг, 0,032 ммоль) и триэтиламин (162 мг, 1,6 ммоль) растворяли в метанолЖ,№диметилформамид (3 мл/3 мл), ре акционную систему заменяли азотом и затем вводили монооксид углерода и перемешивали смесь при 70°С в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии

- 26 047353 на силикагеле (дихлорметан/метанол = 40/1) с получением 126 мг желтого твердого продукта с выходом 85%.

LC-MS [М+Н]+ = 458.

3.3. Получение соединения трет-бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-2-(метилкарбамоил)-5,6дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-7 (8Н)-карбоксилата (L003-3).

К триметилалюминию (2 М раствор в гексане, 0,75 мл, 1,5 ммоль) при 0°С добавляли метиламин (2 М раствор в THF, 0,75 мл, 1,5 ммоль), и смесь вводили в реакцию в течение 0,25 ч, и затем добавляли метил-7-(трет-бутоксикарбонил)-3 -(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин2,7(8Н)-2-карбоксилат (126 мг, 0,28 ммоль) в вышеуказанный реакционный раствор, и после завершения добавления смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 10 ч. рН смеси регулировали до нейтрального с помощью хлористоводородной кислоты (1 н.), смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания, и затем неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 30/1) с получением 80 мг желтого твердого продукта с выходом 63%.

LC-MS [М+Н]+ = 457.

3.4. Получение соединения 3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидро- имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида гидрохлорида (L003-4).

трет-Бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-2-(метилкарбамоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат (80 мг, 0,175 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), и к полученному добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (3 мл, 4 н.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания с получением 70 мг желтого твердого вещества.

LC-MS [М+Н]+ = 357.

3.5. Получение соединения 7-(5-хлор-6-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1,6-дигидропиридазин4-ил)-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (L003-5).

3-(4-Фтор-2-(трифторметил)бензил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида гидрохлорид (70 мг, 0,175 ммоль), 4,5-дихлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он (50 мг, 0,192 ммоль) и N.N-диизопропилэтанамин (68 мг, 0,525 ммоль) растворяли в н-бутаноле (1 мл) и перемешивали реакционный раствор при 120°С в течение 4 ч. После завершения реакции смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания и затем неочищенный продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии на пластине с силикагелем (подвижной фазой был этилацетат) с получением 60 мг белого твердого вещества с выходом 59%.

LC-MS [М+Н]+ = 569.

3.6. Получение соединения 7-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (L003).

7-(5-Хлор-6-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-3 -(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2 -карбоксамид (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), и добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (2 мл, 4 н.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания, неочищенный продукт растворяли в растворе метанол/дихлорметан (10 мл, 1/15) и к полученному добавляли твердый бикарбонат натрия. Смесь перемешивали в течение 5 мин, фильтровали, и фильтрат выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания, и затем неочищенный продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии на пластине с силикагелем (метанол/дихлорметан = 1/20) с получением 30 мг белого твердого вещества с выходом 59%.

LC-MS [М+Н]+ = 485.

1Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,94 (s, 1H), 7,51 (dd, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,25 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,6, 5,2 Гц, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,87 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 3,83 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 2,87 (s, 3Н).

- 27 047353

Пример 4. Получение соединения 4-хлор-5-(3-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)амино)-5,6дигидроимидазо[1,2-а] пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3 (2Н)-она (L004)

4.1. Получение 4-метил-Ы-(пиразин-2-ил)бензолсульфонамида (L004-1).

При комнатной температуре пиразин-2-амин (6,4 г, 67,30 ммоль) добавляли к пиридину (100 мл), и к полученному добавляли хлорид н-толуолсульфонила (15,4 г, 8,07 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После того, как смесь концентрировали при пониженном давлении, неочищенный продукт промывали метанолом (30 мл) и фильтровали с получением 6,80 г 4-метил№(пиразин-2-ил)бензолсульфонамида (L004-1) в виде серого твердого вещества с выходом 36%.

LC-MS [М+Н]+ = 249,9.

4.2. Получение соединения №(цианометил)-4-метил-Ы-(пиразин-2-ил)бензолсульфонамида (L0042).

4-Метил-Ы-(пиразин-2-ил)бензолсульфонамид (6,8 г, 27,20 ммоль) добавляли к DMF (30 мл), и к полученному добавляли гидрид натрия (1,6 г, 40,80 ммоль, 60%), затем реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляли бромацетонитрил (4,9 г, 40,80 ммоль) и продолжали перемешивать смесь в течение 30 мин, а затем нагревали до 60°С и поддавали реакции в течение 3 ч. После возвращения температуры до комнатной температуры, смесь продолжали перемешивать в течение 14 ч. Реакционный раствор выливали в насыщенный хлорид аммония (200 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением ^-(цианометил)-4-метил№(пиразин-2-ил)бензолсульфонамида (L004-2, 3,5 г, выход 45%) в виде коричневого твердого вещества.

LC-MS [М+Н]⁺ = 288,9.

4.3. Получение соединения имидазо[1,2-а]пиразин-3-амина (L004-3).

^-(Цианометил)-4-метил-№-(пиразин-2-ил)бензолсульфонамид (1,8 г, 6,20 ммоль) добавляли к смешанному растворителю из трифторуксусной кислоты (9,0 мл) и воды (1,0 мл) и смесь нагревали до 40°С и поддавали реакции в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли концентрированное твердое вещество к насыщенному ацетату натрия (40 мл), затем смесь перемешивали в течение 1 ч, экстрагировали этилацетатом (30 млх6), органические фазы объединяли, концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением 0,5 г имидазо[1,2-а]пиразин-3-амина (L004-3) в виде желтого твердого вещества с выходом 60%.

LC-MS [М+Н]⁺ = 315,1.

4.4. Получение соединения ^-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-амина (L004-4).

Имидазо[1,2-а]пиразин-3-амин (400 мг, 2,98 ммоль), 1-бром-4-фтор-2-(трифторметил)бензол (1,45 г, 5,96 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (142 мг, 0,30 ммоль) и Cs₂CO₃(1,94 г, 5,96 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (20 мл) в защитной атмосфере азота, и к полученному добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (273 мг, 0,30 ммоль), и затем полученный реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную систему охлаждали до ком

- 28 047353 натной температуры, гасили путем добавления 30 мл воды, экстрагировали этилацетатом (20 млх3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением 250 мг №(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-амина (L004-4) в виде коричневого твердого вещества с выходом 23%.

LC-MS [М+Н]+ = 296,9.

4.5. Получение соединения №(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-3-ам ина (L004-5).

№(4-Фтор-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-амин (150 мг, 0,50 ммоль) растворяли в t-BuOH (40 мл), и к полученному добавляли Pd/C (50 мг), и затем смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 72 ч, и смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением 150 мг N-(4фтор-2-(трифторметил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-амина (L004-5) в виде коричневого твердого вещества (неочищенный продукт).

LC-MS [М+Н]⁺ = 300,9.

4.6. Получение соединения 4-хлор-5-(3-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)амино)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L004-6).

№(4-Фтор-2-(трифторметил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-амин (140 мг, 0,46 ммоль) и 4,5-дихлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он (172 мг, 0,68 ммоль) растворяли в и-ВиОН (0,7 мл) и к полученному добавляли DIEA (178 мг, 1,40 ммоль), и затем смесь нагревали до 120°С и поддавали реакции в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии на пластине с силикагелем (этилацетат) с получением 50 мг 4-хлор-5-(3-((4-фтор2-(трифторметил)фенил)амино)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)пиридазин-3(2Н)-она (L004-6) в виде коричневого твердого вещества с выходом 21%.

LC-MS [М+Н]⁺ = 512,8.

4.7. Получение соединения 4-хлор-5-(3-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)амино)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L004).

При комнатной температуре 4-хлор-5-(3-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)амино)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он (50 мг, 0,06 ммоль) добавляли к DCM (3 мл), и к полученному добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4 н., 1 н.), и смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), затем промывали с помощью насыщенного бикарбоната натрия (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением 12,5 мг 4-хлор5-(3-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)амино)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин3(2Н)-она (L004) в виде белого твердого вещества с выходом 47%.

LC-MS [М+Н]⁺ = 428,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 13,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,42 (dd, J=8,9, 2,8 Гц, 1H), 7,29 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 6,83 (s, 1H), 6,60 (dd, J=9,1, 4,6 Гц, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,78 (d, J=5,4 Гц, 4Н).

Пример 5. Получение соединения 5-(2-бром-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-4-хлорпиридазин-3(2Н)-она (L005)

О

F

L005

- 29 047353

L002-6 LOGS'! L005-2

L005-3 LOOS

5.1. Получение соединения трет-бутил-2-бром-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а] пиразин-7(8Н)-карбоксилата (L005-1).

трет-Бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат (L002-6) (800 мг, 1,92 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), к полученному порциями добавляли N-бромсукцинимид (513 мг, 2,88 ммоль) при -70°С в защитной атмосфере азота и смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. После завершения реакции смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 млх4), затем объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и затем фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/EA = 8:1) с получением 300 мг желтого твердого вещества. Выход составлял 32%, LC-MS [М+Н]+ = 478,5.

5.2. Получение соединения 2-бром-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина (L005-2) гидрохлорида.

трет-Бутил-2-бром-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)карбоксилат (300 мг, 0,63 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (3 мл, 4 ммоль/л) и полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 260 мг светло-желтого твердого вещества в виде неочищенного продукта. LC-MS [М+Н]⁺ = 377,8.

5.3. Получение соединения 5-(2-бром-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)-4-хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L005-3).

2-Бром-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пи разина гидрохлорид (207 мг, 0,50 ммоль) растворяли в н-бутаноле (1 мл) и к полученному добавляли 4,5-дихлор-2(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он (187 мг, 0,70 ммоль) и ^№диизопропилэтанамин (256 мг, 2,00 ммоль), реакционный раствор перемешивали при 120°С в защитной атмосфере азота в течение 3 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 30:1) с получением 200 мг желтого твердого вещества с выходом 67%, LC-MS [М+Н]⁺ = 590,4.

5.4. Получение соединения 5-(2-бром-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)-4-хлорпиридазин-3(2Н)-она (L005).

5-(2-Бром-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-4-хлор2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он (150 мг, 0,25 ммоль) растворяли в HCl/1,4-диоксан (2 мл, 4 ммоль/л) и перемешивали смесь при 25°С в течение 1 ч. После того, как смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (25 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 млх3), затем органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали два раза с помощью этилацетата с получением 33,8 мг белого твердого вещества с выходом 25%. LCMS [М+Н]⁺ = 505,7.

¹Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7 68 (dd, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 7,48 (td, J=8,4, 2,6 Гц, 1H),7,01 (dd, J=8,7, 5,5 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,86-3,77 (m, 4H).

- 30 047353

Пример 6. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,8,9-тетрагидро7Н-имидазо[1,24][1,4]диазепин-7-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L006)

О, CI

HN у—N I /> ν=/ WV

K/^CF₃

L006 F^Z

6.1. Получение соединения трет-бутил-5-метокси-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-1,4-диазепин-1карбоксилата (L006-1).

1-Вос-1,4-диаза-5-циклогептанон (500 мг, 2,32 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), и к полученному добавляли тетрафторборат триметилоксония (377 мг, 2,552 ммоль) при 0°С, и реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 14 ч в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 млх2). Органические фазы объединяли, промывали водой (20 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 400 мг соединения L006-1 в виде неочищенного продукта с выходом 67,6%, который применяли непосредственно в следующей реакции без очистки.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3,60 (s, 3Н), 3,53-3,49 (m, 6H), 2,57-2,56 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

6.2. Получение соединения трет-бутил-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)проп-2-ин-1ил)карбамата (L006-2).

2-Бром-5-фторбензотрифторид (2,00 г, 8,2 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и к полученному раствору добавляли N-Boc-аминопропин (4,66 г, 32,8 ммоль), йодид меди (15 мг, 0,082 ммоль), диизопропиламин (960 мг, 9,51 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия дихлорид (230 мг, 0,33 ммоль) и раствор 10% три-трет-бутилфосфина в н-гексане (960 мг, 0,48 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 45°С в течение 15 ч в атмосфере азота. После завершения реакции смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА= 10:1) с получением 1,2 г светло-желтого твердого вещества, содержащего примесь N-Boc-аминопропина (который можно было удалить на следующих стадиях) с чистотой приблизительно 30% и выходом 14,6%. LC-MS [M+H]+ = 261,9.

6.3. Получение соединения 3-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)проп-2-ин-1-амина (L006-3).

трет-Бутил(3-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)проп-2-ин-1-ил)карбамат (1,2 г, 1,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл), и к полученному добавляли HCl/1,4-диоксан (4 н., 4,5 мл) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 15 ч при 25°С в защитной атмосфере азота. После завершения реакции смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением неочищенного продукта, и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) добавляли к неочищенному продукту, и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (10 млх2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем фильтрат концентрировали с получением 0,2 г светло-желтой жидкости с выходом 72,7%. LC-MS [М+Н]⁺ = 218,0.

6.4. Получение соединения трет-бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7Нимидазо[1,2-d] [ 1,4]диазепин-7-карбоксилата (L006-4).

3-(4-Фтор-2-(трифторметил)фенил)проп-2-ин-1-амин (200 мг, 0,92 ммоль) растворяли в безводном метаноле (4 мл), и к полученному добавляли трет-бутил-5-метокси-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-1,4-диазепин-1карбоксилат (316 мг, 1,38 ммоль), и смесь перемешивали в течение 5 ч при 66°С в защитной атмосфере

- 31 047353 азота. После завершения реакции смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 50:1) с получением 200 мг светло-желтого масла с выходом 44,5%. LC-MS [М+Н]+ = 414,0.

6.5. Получение соединения 3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2d][1,4]диазе пина (L006-5).

трет-Бутил-3 -(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-имидаз Q[1,2-d][1,4]диазепин7-карбоксилат (200 мг, 0,48 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), и к полученному добавляли HCl/1,4-диоксан (4 н., 2 мл) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 15 ч при 25°С в защитной атмосфере азота. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 200 мг неочищенного продукта, который непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

LC-MS [М+Н]+ = 314,0.

6.6. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7Нимидазо [1,2-d] [1,4]диазепин-7 -ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3 (2Н)-она (L006-6).

Неочищенный продукт 3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2d][1,4]диазепин (200 мг, 0,48 ммоль) растворяли в н-бутаноле (0,8 мл) и к полученному добавляли 4,5дихлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он (142 мг, 0,57 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтанамин (186 мг, 1,44 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 120°С в течение 6 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя и неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной TLC (DCM/MeOH = 20:1) с получением 75 мг желтого масла с выходом 31,8%.

LC-MS [М+Н]+ = 525,8.

6.7. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7Нимидазо[1,2^][1,4]диазепин-7-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L006).

4-Хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-имидазо[ 1,2^][1,4]диазепин7-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он (75 мг, 0,15 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), затем к полученному добавляли HCl/1,4-диоксан (4 н., 1 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч в защитной атмосфере азота. Смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя, неочищенный продукт растворяли небольшим количеством дихлорметана и метанола и добавляли твердый бикарбонат натрия для нейтрализации, затем смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, и неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной TLC (DCM/MeOH = 15:1) с получением 25,5 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 37,9%.

LC-MS [М+Н]+ = 441,9.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,89 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,21 (dd, J=8,8, 5,2 Гц, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,16-4,13 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 4H), 3,28-3,25 (m, 2H).

- 32 047353

Примеры 7-12.

Следующие соединения получали согласно способу получения из примера 6.

Номер примера	Номер соединения	Структурная формула	LC-MS [M+H]⁺
7	L007	О hnAt⁰¹	410,1
8	L008	^CHF2 F^Z О hnAA¹	378,1
9	L009	0 hnAt⁰¹	394,2
10	L010	I z-z />=O Γ-'²· Q -n ,Q- u Z [ \ Q	442,1
11	L011	I z-z -_n H о ^zо ω	456,2
12	L012	)%^Л-С1=з F 0 hnV¹Λγ. ои X^CFa F	458,1

- 33 047353

Пример 13. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(5-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L013)

13.1. Получение соединения L013-01.

Соединение L013-a (2,5 г, 10,2 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (25 мл) и к полученному добавляли соединение L013-b (4,66 г, 32,8 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия дихлорид (230 мг, 0,328 ммоль), йодид меди (15,6 мг, 0,082 ммоль), триэтиламин (962 мг, 9,512 ммоль) и три-третбутилфосфин (10%) (1,20 г,

0,05 ммоль). Смесь перемешивали при 45°С в течение 12 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции к полученному добавляли воду (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 млх3), затем органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением 1,90 г соединения L013-01. LC-MS [М-55]⁺ = 262,1.

13.2. Получение соединения L013-02.

Соединение L013-01 (1,90 г, 6,2 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (10 мл, 4 моль/л). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции рН смеси регулировали до приблизительно 8 с помощью водного раствора карбоната натрия (20 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (20 млх3) и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 450 мг соединения L013-02. LC-MS [М+Н]⁺ = 218,0.

13.3. Получение соединения L013-03.

Соединение L013-02 (450 мг, 2,06 ммоль) растворяли в безводном метаноле (4,5 мл), и к полученному добавляли L013-C (567 мг, 2,48 ммоль), и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100/1) с получением 160 мг соединения L013-03. LC-MS [М+Н]⁺ = 399,8.

13.4. Получение соединения L013-04.

Соединение L013-03 (160 мг, 0,324 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции рН смеси регулировали до приблизительно 8 с помощью водного раствора карбоната натрия (10 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (20 млх3) и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения L013-04 (100 мг).

LC-MS [M+H]⁺ = 299,7.

13.5. Получение соединения L013-05.

Соединение L013-04 (100 мг, 0,33 ммоль) растворяли в н-бутаноле (0,5 мл), затем к полученному добавляли У\У-диизопропилэтиламин (129 мг, 0,1 ммоль) и соединение L013-d (100 мг, 0,40 ммоль).

- 34 047353

Смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 30/1) с получением 60 мг соединения L013-05.

LC-MS [М+Н]+ = 512,1.

13.6. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(5-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L013).

Соединение L013-05 (40 мг, 0,078 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (4 ммоль/л, 1 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции смесь выпа ривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ацетонитрил-вода (0,1% муравьиная кислота)) с получением 15,8 мг соединения L013. LC-MS [M+H] = 427,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,85 (dd, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 7,34 (t, J=6,8 Гц, 1H), 7,05 (d, J=9,5 Гц, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,91 (d, J= 5,1 Гц, 2Н), 3,83 (d, J=5,0 Гц, 2Н).

Пример 14. Получение соединения 4-((7-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]п иразин-3-ил)метил)-3-(трифторметил)бензонитрила (L014)

14.1. Получение соединения L014-01.

Соединение L014-a (3,0 г, 12,0 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл) и к полученному добавляли соединение L013-b (6,82 г, 48 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия дихлорид (340 мг, 0,04 ммоль), йодид меди (20 мг, 0,01 ммоль), триэтиламин (1,41 г, 13,9 ммоль) и три-трет-бутилфосфин (10%) (1,40 г, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 45°С в течение 12 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции к полученному добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 млх3), затем органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением 4,0 г соединения L014-01.

LC-MS [М-55]⁺ = 269.

14.2. Получение соединения L014-02.

Соединение L014-01 (1,90 г, 6,2 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (20 мл, 4 моль/л). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции рН смеси регулировали до приблизительно 8 с помощью водного раствора карбоната натрия (20 мл), и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 млх3), и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 1,0 г соединения L014-02.

LC-MS [М+Н]⁺ = 225,0.

14.3. Получение соединения L014-03.

Соединение L014-02 (1,0 г, 4,4 ммоль) растворяли в безводном метаноле (10 мл), и к полученному добавляли соединение L013-C (1,21 г, 5,28 ммоль), и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч в за

- 35 047353 щитной атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100/1) с получением 500 мг соединения L014-03. LC-MS [М+Н]+ = 407,2.

14.4. Получение соединения L014-04.

Соединение L014-03 (300 мг, 0,735 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 3 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции рН смеси регулировали до приблизительно 8 с помощью водного раствора карбоната натрия (20 мл), и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 млх3), и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 200 мг соединения L014-04. LC-MS [М+Н]⁺ = 306,8.

14.5. Получение соединения L014-05.

Соединение L014-04 (100 мг, 0,325 ммоль) растворяли в н-бутаноле (0,5 мл), затем к полученному добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (126 мг, 0,976 ммоль) и соединение L013-d (97 мг, 0,390 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 30/1) с получением 50 мг соединения L014-05. LCMS [M+H]⁺ = 519,2.

14.6. Получение соединения 4-((7-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)-3-(трифторметил)бензонитрила (L014).

Соединение L014-05 (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (4 ммоль/л, 1 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции рН смеси регулировали до приблизительно 8 с помощью водного раствора карбоната натрия (10 мл), и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 млх3), и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт промывали с помощью этилацетата, фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением 22 мг соединения L014.

LC-MS [М+Н]⁺ = 435,1.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,95 (s, 1H), 7,48 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,27 (dd, J=8,6, 6,3 Гц, 1H), 7,20 (td, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,96 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,82 (t, J=5,2 Гц, 2Н).

Пример 15. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензоил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L015)

15.1. Получение соединения L015-01.

Соединение L015-a (10,0 г, 0,11 моль) растворяли в безводном этаноле (100 мл), и к полученному добавляли соединение L015-b (15,8 г, 0,11 ммоль), и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением черного вязкого вещества, и

- 36 047353 затем к полученному добавляли 30 мл раствора хлороводорода (4 ммоль/л) в 1,4-диоксане, и перемешивали смесь при 25°С в течение 12 ч. После завершения реакции к полученному добавляли 50 мл воды и регулировали рН смеси до приблизительно 8 с помощью раствора карбоната натрия, затем смесь экстрагировали этилацетатом (50 млх4), органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя и затем остаток перекристаллизовывали три раза с получением 3,5 г соединения L015-01.

LC-MS [М+Н]+ = 148,0.

15.2. Получение соединения L015-02.

Соединение L015-C (7,47 г, 30,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), и 2 мл раствора добавляли по каплям к раствору стружки магния (1,47 г, 61,2 ммоль) и йода (50 мг, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в защитной атмосфере азота, и раствор нагревали феном, пока он не становился чистым и прозрачным, затем оставшийся раствор соединения L015-C в тетрагидрофуране добавляли по каплям к реакционной системе. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям к раствору соединения L015-01 (3,00 г, 20,4 ммоль) в тетрагидрофуране при -70°С в защитной атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. После завершения реакции добавляли раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 млх3), затем органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали, и затем неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100/1) с получением 3,20 г соединения L015-02. lC-MS [М+Н]+ = 312,07.

15.3. Получение соединения L015-03.

Соединение L015-02 (1,10 г, 3,50 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл). Добавляли к полученному влажный Pd/C (10%, 400 мг) и перемешивали полученную смесь в течение 12 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания с получением 1,00 г соединения L015-03. LC-MS [М+Н]+ = 316,2.

15.4. Получение соединения L015-04.

Соединение L015-03 (200 мг, 0,63 ммоль) растворяли в безводном бутаноле (1 мл), и к полученному добавляли L013-d (189 мг, 0,76 ммоль) и N.N-диизопропилэтиламин (245 мг, 1,90 ммоль), и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. Реакционный раствор концентрировали и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100/1) с получением 160 мг соединения L015-04.

LC-MS [М+Н]+ = 528,2.

15.5. Получение соединения L015-05.

L015-04 (200 мг, 0,297 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл), затем к полученному добавляли периодинан Десса-Мартина (630 мг, 1,485 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 8 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции рН смеси регулировали до приблизительно 9 с помощью раствора гидроксида натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном (10 млх3), и затем органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100/1) с получением 150 мг соединения L015-05.

LC-MS [М+Н]+ = 526,2.

15.6. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензоил)-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3 (2Н)-она (L015).

L015-05 (150 мг, 0,28 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (2 мл, 4 моль/л), смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением неочищенного продукта и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 21,6 мг соединения L015.

LC-MS [М+Н]+ = 441,8.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,08 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (dd, J=9,3, 2,5 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,5, 5,5 Гц, 1H), 7,68 (td, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,52 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,91 (t, J=5,3 Гц, 2Н).

- 37 047353

Пример 16. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(2-(трифторметил)бензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L016)

16.1. Получение соединения L016-01.

L016-a (2,55 г, 11,3 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (40 мл), затем систему заменяли азотом 3 раза, и в реакционный раствор добавляли изопропилмагния бромид (2,8 М, 8,09 мл, 22,65 ммоль) при комнатной температуре, и реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли L015-01 (2,0 г, 13,6 ммоль) в реакционный раствор, нагревали реакционную смесь до 60°С и поддавали реакции при перемешивании в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (30 млх3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3/1) с получением 650 мг соединения L016-01.

LC-MS [М+Н]+ = 294,0.

16.2. Получение соединения L016-02.

Соединение L016-01 (600 мг, 2,05 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Затем к полученному добавляли палладий/углерод (10%, 60 мг), и реакционный раствор поддавали реакции при 40°С в течение 12 ч в атмосфере водорода, и реакцию завершали. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 540 мг соединения L016-02.

LC-MS [М+Н]⁺ = 298,0.

16.3. Получение соединения L016-03.

L016-02 (500 мг, 1,68 ммоль), L016-b (915,05 мг, 2,52 ммоль), П,П-диизопропилэтиламин (652 мг, 5,05 моль) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл), реакционный раствор нагревали до 60°С и поддавали реакции в течение 2 ч, и реакцию завершали. Реакционный раствор гасили водой 20 мл, экстрагировали этилацетатом (30 млх3) и органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3/1) с получением 510 мг соединения L016-03. LC-MS [М+Н]⁺ = 510,1.

16.4. Получение соединения L016-04.

L016-03 (500 мг, 0,98 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (831,8 мг, 1,96 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3/1) с получением 210 мг соединения L016-04.

LC-MS [М+Н]⁺ = 508,0.

16.5. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(2-(трифторметил)бензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L016).

L016-04 (200 мг, 0,39 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (2 мл, 4 моль/л) и

- 38 047353 смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением неочищенного продукта и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 16,1 мг соединения L016.

LC-MS [М+Н]+ = 424,0.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 2Н), 7,67 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,81 (s, 2Н), 4,51 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,92-3,88 (m, 2H).

Пример 17. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а] пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3 (2Н)-она (L017)

17.1. Получение соединения L017-01.

Соединение L017-a (4,36 г, 16,80 ммоль) взвешивали и добавляли к безводному тетрагидрофурану (80 мл), затем систему заменяли азотом три раза, и к полученному медленно по каплям добавляли изопропилмагния бромид (2,8 М, 5 мл, 14,00 ммоль) при комнатной температуре, и после завершения добавления по каплям реакционный раствор поддавали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем в реакционную систему добавляли твердое соединение L015-01 (1,85 г, 12,60 ммоль), нагревали смесь до 40°С и поддавали реакции при данной температуре в течение 4 ч, затем реакцию завершали. Медленно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) в реакционную смесь, что бы погасить реакцию, и смесь экстрагировали дихлорметаном (100 млх3), затем органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, и затем неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 2,5 г соединения L017-01.

LC-MS [М+Н]⁺ = 328,0.

17.2. Получение соединения L017-02.

Соединение L017-01 (2,4 г, 7,32 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), затем к полученному добавляли палладий/углерод (10%, 1,0 г), и заменяли систему азотом три раза, и реакционный раствор поддавали реакции при 40°С в течение 16 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния, неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 1,0 г соединения L017-02. LC-MS [М+Н]⁺ = 332,0.

17.3. Получение соединения L017-03.

Соединение L017-02 (0,5 г, 1,06 ммоль) и соединение L016-b (0,54 г, 1,48 ммоль) взвешивали и растворяли в диметилсульфоксиде (5,0 мл), к полученному добавляли диизопропилэтиламин (0,41 г, 3,17 ммоль), затем реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 16 ч и реакцию завершали.

- 39 047353

После снижения температуры реакционного раствора до 30°С добавляли этилацетат (30 мл) и воду (20 мл), смесь перемешивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 млх2), затем органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 0,4 г соединения F017-03. LC-MS [М+Н]+ = 544,0.

17.4. Получение соединения L017-04.

L017-03 (0,4 г, 734,81 ммоль) взвешивали и растворяли в дихлорметане (8,0 мл) и к полученному добавляли периодинан Десса-Мартина (0,94 г, 2,2 моль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию завершали. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 0,35 г соединения L017-04.

LC-MS [М+Н]⁺ = 542,0.

17.5. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L017).

L017-04 (0,35 г, 645,35 мкмоль) отвешивали в реакционную колбу, и к полученному добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксиде (4 М, 4 мл), и смесь поддавали реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию завершали. Реакционный раствор концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 42,8 мг соединения L017.

LC-MS [М+Н]⁺ = 458,0.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,06 (s, 1H), 8,01 (d, J=3,4 Гц, 2Н), 7,90 (dd, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,51 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,91 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 2,07 (s, 1H).

Пример 18. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(5-фтор-2-(трифторметил)бензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L018A) и соединения 4-хлор-5-(3-(2-фтор-5(трифторметил)бензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L018B)

18.1. Получение соединений L018-01A и L018-01B.

Соединение L013-a (1 г, 4,11 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), затем заменяли систему азотом, и снижали температуру до -78°С, и к полученному добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития (1,8 мл, 4,52 ммоль) в гексане, и реакционный раствор поддавали реакции при -78°С в течение 1 ч. L01501 (605 мг, 4,11 ммоль) добавляли в реакционную систему, и после завершения добавления реакционную систему нагревали естественным образом до комнатной температуры и поддавали реакции в течение ночи, затем реакцию завершали. Реакционный раствор медленно разбавляли водой (80 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (30 млх3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = от 50/1 до 15/1) с получением соединений LO18-O1A и L018-01B (600 мг). LC-MS [М+Н]⁺ = 312,0.

- 40 047353

18.2. Получение соединений L018-02A и L018-02B.

Соединения L018-01A и L018-01B (270 мг, 0,87 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), к полученному добавляли безводный палладий/углерод (10%) и систему заменяли азотом, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и реакцию завершали. Реакционный раствор фильтровали, промывали метанолом (3 мл) три раза и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, который можно было непосредственно применять на следующей стадии без очистки. Получали соединения L018-02A и L018-02B (230 мг). LC-MS [М+Н]+ = 316,0.

18.3. Получение L018-03A и L018-03B.

L018-02A, L018-02B (230 мг, 0,73 ммоль) и L016-b (291 мг, 0,80 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (6 мл), затем к полученному добавляли N.N-диизопропилэтанамин (283 мг, 2,19 ммоль), смесь поддавали реакции при 60°С в течение ночи и реакцию завершали. Реакционный раствор выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 млх3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = от 50/1 до 20/1) с получением L018-03A и L018-03B (270 мг).

LC-MS [М+Н]+ = 528,0.

18.4. Получение соединений L018-04A и L018-04B.

L018-03A и L018-03B (270 мг, 0,51 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и к полученному порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (434 мг, 1,02 ммоль) при 0°С, смесь нагревали до комнатной температуры и поддавали реакции в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (30 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (20 млх3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = от 50/1 до 20/1) с получением L018-04A и L018-04B (230 мг). LC-MS [М+Н]+ = 526,0.

18.5. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(5-фтор-2-(трифторметил)бензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L018A) и соединения 4-хлор-5-(3-(2-фтор-5(трифторметил)бензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L018B).

Соединения L018-04A и L018-04B (230 мг, 0,44 ммоль) помещали в одногорлую колбу объемом 25 мл, и к полученному добавляли 4 М раствор хлороводорода в диоксане (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и реакцию завершали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии в системе вода/ацетонитрил с получением соединения L018A (26,8 мг) и соединения L018B (37,0 мг) после лиофилизации.

L018A: LC-MS [M+H]+ = 442,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,51 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,91 (t, J=5,2 Гц, 2Н).

L018B: LC-MS [M+H]+ = 442,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,07 (s, 1H), 8,10-7,90 (m, 3Н), 7,64 (t, J=9,2 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,52 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,91 (t, J=4,8 Гц, 2Н).

- 41 047353

Пример 19. Получение соединения 4-(7-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]п иразин-3-карбонил)-3-(трифторметил)бензонитрила (L019) О

19.1. Получение соединения L019-01.

Соединение L014-03 (2 г, 4,92 ммоль), уксусную кислоту (295,52 мг, 4,92 ммоль) и тетрагидрат хлорида железа (97,83 мг, 0,492 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (20 мл), систему заменяли азотом 3 раза и затем реакционный раствор поддавали реакции при 100°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 млх3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100/5) с получением соединения L019-01 (600 мг).

LC-MS [М+Н]+ = 421,10.

19.2. Получение соединения L019-02.

L019-01 (600 мг, 1,43 ммоль) растворяли в хлористоводородной кислоте/диоксане (4 М, 10 мл) и реакционный раствор поддавали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, и осадок на фильтре представлял собой соединение L019-02 (500 мг). LC-MS [М+Н]⁺ = 321,05.

19.3. Получение соединения L019-03.

Соединение L019-02 (250 мг, 0,78 ммоль), L013-d (233 мг, 0,94 ммоль) и У,У-диизопропилэтиламин (504 мг, 3,9 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл). Обеспечивали осуществление реакции при 80°С в течение 4 ч и реакцию завершали. Реакционный раствор гасили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (30 млх3), органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения L019-03 (200 мг). LC-MS [М+Н]⁺ = 533,10.

19.4. Получение соединения 4-(7-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]п иразин-3-карбонил)-3-(трифторметил)бензонитрила (L019).

L019-03 (200 мг, 0,37 ммоль) растворяли в хлористоводородной кислоте/диоксане (4 М, 10 мл), реакционный раствор поддавали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч и реакцию завершали. После того, как реакционный раствор выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением неочищенного продукта, неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 31 мг соединения L019.

- 42 047353

LC-MS [М+Н]+ = 449,00.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,06 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,52 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,92 (t, J=5,2 Гц, 2Н).

Пример 20. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-метокси-2-(трифторметил)бензоил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а] пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3 (2Н)-она (L020)

О >-0

V^CF₃o^z\ L020

20.1. Получение соединения L020-01.

Соединение L020-a (1,5 г, 6,22 ммоль) растворяли в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл), и к полученному добавляли гидрид натрия (298 мг, 60%, 7,46 ммоль) при 0°С в защитной атмосфере азота, и затем реакционный раствор перемешивали в течение 0,5 ч и к полученному добавляли метилиодид (2,65 г, 18,7 ммоль). После завершения добавления температуру смеси медленно повышали до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду (100 мл), экстрагировали этилацетатом (50 млх3), затем органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ: ЕА= 6:1 - 2:1) с получением 1,2 г соединения L020-01.

20.2. Получение соединения L020-02.

Соединение L020-01 (1,2 г, 4,71 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл), затем к полученному по каплям добавляли н-бутиллитий (2,8 мл, 7,07 ммоль) при -78°С в защитной атмосфере азота и смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч, затем к полученному добавляли соединение L015-01 (692 мг, 4,71 ммоль). После завершения добавления температуру смеси медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 400 мг соединения L020-02. LC-MS [М+Н]⁺ = 324,05.

20.3. Получение соединения L020-03.

Соединение L020-02 (400 мг, 1,24 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), затем к полученному добавляли сухой палладий/углерод (10%, 50 мг) и реакционный раствор перемешивали при 40°С в атмосфере водород (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 100 мг соединения L020-03 в виде неочищенного продукта. LC-MS [М+Н]⁺ = 328,10.

20.4. Получение соединения L020-04.

Соединение L020-03 (100 мг, 0,306 ммоль) и соединение L016-b (91,4 мг, 0,367 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл), затем к полученному добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (78,9 мг, 0,367 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду (50 мл), экстрагировали этилацетатом (30 млх3), органическую фазу концентрировали

- 43 047353 при пониженном давлении, затем неочищенный продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии на пластине с силикагелем (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 60 мг соединения L02004.

20.5. Получение соединения L020-05.

Соединение L020-04 (60 мг, 0,111 ммоль) диспергировали в дихлорметане (2 мл), в полученную суспензию порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (71 мг, 0,167 ммоль) при 25°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили с помощью насыщенного водного раствора сульфита натрия (50 мл), экстрагировали этилацетатом (30 млх3), органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, затем неочищенный продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии на пластине с силикагелем (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 30 мг соединения L020-05.

20.6. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-метокси-2-(трифторметил)бензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L020).

Соединение L020-05 (30 мг, 55,8 мкмоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (4 М, 2 мл) и полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре. рН смеси регулировали до 9 с помощью водного раствора NaHCO₃, смесь экстрагировали этилацетатом (5 млх3), затем органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 3,3 мг соединения L020.

LC-MS [М+Н]+ = 454,05.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 5 13,04 (br.s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,67 (d, 7 = 8,4 Гц, 1H), 7,36 (d, 7= 2,4 Гц, 1H), 7,33 (dd, 7=8,4, 2,5 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,53-4,48 (m, 2H), 3,94-3,88 (m, 5H).

Пример 21. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-гидрокси-2-(трифторметил)бензоил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L021) о

L021 но⁷

21.1. Получение соединения L021-01.

В реакционную колбу по очереди добавляли соединение L020-a (2 г, 8,3 ммоль), 3,4-2Ндигидропиран (1,4 г, 16,6 ммоль), пиридиний н-толуолсульфонат (41,6 мг, 0,83 ммоль) и дихлорметан (20 мл), и смесь перемешивали для растворения, и затем полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью быстрой препаративной хроматографии (6% этилацетат в петролейном эфире) с получением 2,7 г соединения L021-01.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,48-10,37 (m, 3Н), 10,17-10,10 (m, 2H), 10,07-10,00 (m, 1H), 8,41-8,36 (m, 1H), 8,20-8,14 (m, 1H), 6,58 (t, J=3,0 Гц, 1H), 4,92 (dd, J1=8,8, J2=3,2 Гц, 1H), 4,63 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,44 (d, J=8,8 Гц, 1Н).

21.2. Получение соединения L021-02.

Соединение L021-02 получали согласно способу получения соединения L020-02 и исходный материал в стадии 20.2 в виде соединения L020-01 заменяли на соединение L021-01. Получали 660 мг соеди

- 44 047353 нения L021-02. LC-MS [М+Н]+ = 394,10.

21.3. Получение соединения L021-03.

Соединение L021-03 получали согласно способу получения соединения L020-03 и исходный материал в стадии 20.3 в виде соединения L020-02 заменяли на соединение L021-02. Получали 500 мг соединения L021-03 в виде неочищенного продукта.

21.4. Получение соединения L021-04.

Соединение L021-04 получали согласно способу получения соединения L020-04 и исходный материал в стадии 20.4 в виде соединения L020-03 заменяли на соединение L021-03. Получали 380 мг соединения L021-04. LC-MS [М+Н]⁺ = 610,15.

21.5. Получение соединения L021-05.

Соединение L021-04 (300 мг, 0,49 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и по очереди добавляли бикарбонат натрия (50 мг, 0,59 ммоль) и бромид натрия (2,53 мг, 0,024 ммоль), затем реакционный раствор охлаждали до 0°С. Затем к полученному добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-оксид азота (0,7 мг, 0,005 ммоль) и гипохлорит натрия (366 мг, 0,49 ммоль, чистота 10%) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор медленно выливали в водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 млх2). Объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания. Остаток очищали с помощью быстрой препаративной хроматографии (80-100% этилацетат в петролейном эфире) с получением 150 мг соединения L021-05.

LC-MS [M+H]⁺ = 608,20.

21.6. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-гидрокси-2-(трифторметил)бензоил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L021).

L021-05 (150 мг, 0,34 ммоль) помещали в одногорлую колбу, и к реакционной смеси добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (3 мл, 4 М), и реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания при низкой температуре, затем медленно выливали в водный раствор бикарбоната натрия (20 мл), экстрагировали этилацетатом (10 млх2) и объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 37,5 мг соединения L021.

LC-MS [М+Н]⁺ = 440,05.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,01 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (dd, Ji=8,4, J2=2,4 Гц, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,49 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,90 (t, J=5,2 Гц, 2Н).

Пример 22. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-(диметиламино)-(трифторметил)бензоил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а] пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L022)

Соединение L015 (200 мг, 453 мкмоль), диметиламина гидрохлорид (110 мг, 1,36 ммоль) и карбонат калия (250 мг, 1,81 ммоль) по очереди добавляли к Х,Х-диметилформамиду (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (10 мл), затем промывали 2 раза (20 млх2) с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на пластине с силикагелем, затем полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (система чистой воды) и лиофилизировали с получением соединения L022 (68,7 мг).

- 45 047353

LC-MS [М+Н]⁺ = 467,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6): 13,04 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,48 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,89 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,32 (s, 2H), 3,05 (s, 6H).

Пример 23. Получение соединения 4-хлор-5-(3-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)тио)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L023)

23.1. Получение соединения L023-01.

L023-a (1 г, 3,55 ммоль) и трифенилфосфин (2,8 г, 10,64 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили водой (200 мл), экстрагировали этилацетатом (200 млх3), органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением 450 мг соединения L023-01.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,85 (dd, Ji=8 Гц, J2=4 Гц, 1H), 7,74 (dd, Ji=12 Гц, J2=4 Гц, 1H), 7,64 (td, Ji=8 Гц, J2=4 Гц, 1H).

23.2. Получение соединения L023-02.

Соединение L023-01 (400 мг, 2,02 ммоль), L001-2 (2,8 г, 10,64 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (186 мг, 0,21 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (190 мг, 0,41 ммоль) и карбонат цезия (1,33 г, 4,04 ммоль) растворяли в диметиловом эфире диэтиленгликоля (5 мл), систему заменяли азотом три раза и затем смесь подвергали реакции при 140°С в течение 5 ч, затем реакцию завершали. Реакционный раствор гасили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (50 млх3) и органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) и затем дополнительно очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 40 мг соединения L023-02.

LC-MS [М+Н]+ = 418,05.

23.3. Получение соединения L023-03.

Соединение L023-02 (40 мг, 0,10 ммоль) растворяли растворе 4 М хлороводорода в 1,4-диоксане (2 мл). Затем к полученному добавляли палладий/углерод (10%, 60 мг), реакционную смесь перемешивали и поддавали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч и реакцию завершали. Реакционный раствор концентрировали с получением 35 мг соединения L023-03.

LC-MS [М+Н]⁺ = 318,05.

23.4. Получение соединения L023-04.

Соединение L023-03 (30 мг, 0,094 ммоль), L013-d (41 мг, 0,11 ммоль) и У,У-диизопропилэтиламин (61 мг, 0,47 моль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл), реакционную смесь нагревали до 60°С и поддавали реакции в течение 2 ч и реакцию завершали. Реакционный раствор гасили с помощью 20 мл

- 46 047353 воды, экстрагировали этилацетатом (30 млх3) и органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 40 мг соединения L023-04 в виде неочищенного продукта.

23.5. Получение соединения 4-хлор-5-(3-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)тио)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L023).

Соединение L023-04 (35 мг, 0,07 ммоль) растворяли в растворе 4 М хлороводорода в 1,4-диоксане (2 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционном растворе при комнатной температуре в те чение 2 ч и реакцию завершали. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 6 мг соединения L023.

LC-MS [M+H]+ = 445,00.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (dd, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (td, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=8,9, 5,1 Гц, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,89-3,75 (m, 4H).

Пример 24. Получение соединения 4-хлор-5-(3-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)сульфинил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а] пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3 (2Н)-она (L024)

Соединение L023 (18 мг, 0,04 ммоль) растворяли в смеси уксусная кислота:пероксид водорода =1:1 (4 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили с помощью сульфита натрия (10 мл), затем рН смеси регулиро вали до 8 с помощью бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (30 млх3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с полу чением 8,3 мг соединения L024.

LC-MS [M+H]⁺ = 462,00.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,06 (s, 1H), 8,42 (dd, J1=8 Гц, J2=4 Гц, 1H), 7,96-7,92 (m, 2H), 7,15 (d, J=52 Гц, 1H), 6,93 (d, J=20 Гц, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,37-4,32 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 3,95-3,82 (m, 2H).

- 47 047353

Пример 25. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(2-(дифторметил)-4-фторбензоил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L025) о

О

L025-a L025-01 L025-02 L025-03

L025-04 L025-05 _L025

25.1. Получение соединения L025-01.

Соединение L025-a (10,00 г, 49,30 ммоль) и трифторид диэтиламиносеры (15,90 г, 98,30 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и реакционный раствор перемешивали при -10°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением 7 г соединения L025-01.

25.2. Получение соединения L025-02.

Соединение L025-01 (2,00 г, 8,89 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл), систему заменяли азотом три раза, и к полученному добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 3,91 мл, 9,78 ммоль) при 78°С, и смесь поддавали реакции в течение 0,5 ч. Затем в реакционную смесь добавляли L015-01 (1,44 г, 9,78 ммоль) и реакционную смесь поддавали реакции при -78°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (50 млх3), органические фазы объединяли, затем промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением 1,1 г соединения L025-02.

LC-MS [М+Н]+ = 294,05.

25.3. Получение соединения L025-03.

Соединение L025-02 (244 мг, 0,85 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл). Затем к полученному добавляли диоксид платины (38,70 мг, 0,17 ммоль), и реакционную смесь поддавали реакции при 45°С в течение 2 ч в атмосфере водорода, и реакцию завершали. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 300 мг соединения L025-03.

25.4. Получение соединения L025-04.

Соединение L025-03 (300 мг, 1,04 ммоль), L013-d (300 мг, 1,30 ммоль) и У,У-диизопропилэтиламин (250 мг, 2,00 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), реакционный раствор нагревали до 80°С и поддавали реакции в течение 2 ч, и реакцию завершали. Реакционный раствор гасили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (30 млх3) и органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 200 мг соединения L025-04. LC-MS [М+Н]⁺ = 510,20.

25.5. Получение соединения L025-05.

Соединение L025-04 (200 мг, 0,39 ммоль), Н₂О (0,5 мл), бикарбонат натрия (49,40 мг, 0,59 ммоль) и бромид натрия (2,00 мг, 0,02 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), к полученному добавляли 2,2,6,6

- 48 047353 тетраметилпиперидина оксид (2,00 мг, 0,01 ммоль) при 0°С и затем добавляли по каплям гипохлорит натрия (10%, 30 мг, 0,40 ммоль) при данной температуре. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили с помощью насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, экстрагировали этилацетатом (30 млх3), органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 110 мг соединения L025-05. LC-MS [М+Н]+ = 508,05.

25.6. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(2-(дифторметил)-4-фторбензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L025).

Соединение L025-05 (80 мг, 0,16 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (3 мл, 4 моль/л) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции смесь выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя с получением неочищенного продукта и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 18,1 мг соединения L025.

LC-MS [М+Н]⁺ = 424,05.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,06 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 2Н), 7,41 (s, 1H), 7,04 (t, J=56 Гц, 1H), 4,84 (s, 2Н), 4,54 (t, J=8 Гц, 2Н), 3,92 (t, J=8 Гц, 2H).

Пример 26. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-метил-2-(трифторметил)бензоил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а] пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3 (2Н)-она (L026)

О

26.1. Получение соединения L026-01.

Соединение L026-01 получали согласно способу получения соединения L025-02 и исходный материал в стадии 25.2 в виде соединения L025-01 заменяли на соединение L026-a. Получали 130 мг соединения L026-01. LC-MS [М+Н]⁺ = 308,10.

26.2. Получение соединения L026-02.

Соединение L026-02 получали согласно способу получения соединения L025-03 и исходный материал в стадии 25.3 в виде соединения L025-02 заменяли на соединение L026-01. Получали 100 мг соединения L026-02. LC-MS [М+Н]⁺ = 312,10.

26.3. Получение соединения L026-03.

Соединение L026-03 получали согласно способу получения соединения L025-04, и исходный материал в стадии 25.4 в виде соединения L025-03 заменяли на соединение L026-02, и соединение L013-d заменяли на соединение L016-b. Получали 110 мг соединения L026-03. LC-MS [М+Н]⁺ = 524,15.

26.4. Получение соединения L026-04.

L026-03 (100 мг, 0,19 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) и к полученному порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (122 мг, 0,29 ммоль) при 0°С, температуру смеси повышали до комнатной температуры и поддавали ее реакции в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (30 мл), экстрагировали дихлорметаном (30 млх3) и органиче

- 49 047353 ские фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора и высушивали над безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии на пластине с силикагелем (DCM/MeOH = 25/1) с получением 80 мг соединения L026-04. LC-MS [М+Н]+ = 522,15.

26.5. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-метил-2-(трифторметил)бензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L026).

Соединение L026 получали согласно способу получения соединения L025 и исходный материал в стадии 25.6 в виде соединения L025 заменяли на соединение L026. Получали 15,4 мг соединения L026.

LC-MS [М+Н]⁺ = 438,05.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 2Н), 7,30 (s, 1H), 4,81 (s, 2Н), 4,54 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,90 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 2,35 (s, 3Н).

Пример 27. Получение соединения 5-(3-(2,4-бис-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)-4-хлорпиридазин-3(2Н)-она (L027)

О

L027-a L027-01 L027-02

27.1. Получение соединения L027-01.

Соединение L027-01 получали согласно способу получения соединения L006-2, и исходный материал в стадии 6.2 в виде соединения 2-бром-5-фтортрифтортолуола заменяли на соединение L027-a, и затем катализатор бис-(трифенилфосфин)палладия хлорид заменяли на Pd(dppf)Cl₂. Получали 2,42 г соединения L027-01.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,05 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,04 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 1,40 (s, 9H).

27.2. Получение соединения L027-02.

Соединение L027-02 получали согласно способу получения соединения L006-3 и исходный материал в стадии 6.3 в виде соединения трет-бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)проп-2-ин-1ил)карбамата заменяли на соединение L027-01. Получали 80,0 мг соединения L027-02.

LC-MS [М+Н]⁺ = 268,00.

27.3. Получение соединения L027-03.

Соединение L027-03 получали согласно способу получения соединения L006-4, и исходный материал в стадии 6.4 в виде соединения трет-бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)проп-2-ин-1ил)карбамат заменяли на соединение L027-02, и заменяли соединение трет-бутил-5-метокси-2,3,6,7тетрагидро-1Н-1,4-диазепин-1-карбоксилата на соединение L027-C. Получали 60,0 мг соединения L02703.

LC-MS [М+Н]⁺ = 450,1.

27.4. Получение соединения L027-04.

Соединение L027-04 получали согласно способу получения соединения L006-5 и исходный материал в стадии 6.5 в виде соединения трет-бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7Нимидазо[1,24][1,4]диазепин-7-карбоксилата заменяли на соединение L027-03. Получали 45,0 мг соединения L027-04. LC-MS [М+Н]⁺ = 350,0.

- 50 047353

27.5. Получение соединения L027-05.

Соединение L027-05 получали согласно способу получения соединения L006-6 и исходный материал в стадии 6.6 в виде соединения трет-бутил-3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7Нимидазо[1,2^][ 1,4]диазепин-7-карбоксилата заменяли на соединение L027-03. Получали 40 мг соединения L027-05. LC-MS [М+Н]+ = 562,10.

27.6. Получение соединения 5-(3-(2,4-бис-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)-4 -хлорпиридазин-3(2Н)-она (L027).

Соединение L027 получали согласно способу получения соединения L006 и исходный материал в стадии 6.7 в виде соединения 4-хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7Нимидазо[1,2^][1,4 ]диазепин-7-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она заменяли на соединение L027-05. Получали 15,2 мг соединения L027. LC-MS [М+Н]⁺ = 478,00.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 13,03 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,95 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,65 (s, 2Н), 4,22 (s, 2Н), 3,91 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,82 (t, J=5,2 Гц, 2Н).

Пример 28. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)фенокси)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L028)

28.1. Получение соединения L028-01.

Соединение L028-a (2,2 г, 12,15 ммоль) растворяли в DMF (25 мл) и к полученному добавляли L028-b (2,63 г, 13,36 ммоль) и карбонат калия (3,36 г, 24,29 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч в защитной атмосфере азота, и после завершения реакции к полученному добавляли воду (50 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 млх2). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением 2,5 г соединения L028-01.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,28 (dd, J=8,7, 3,0 Гц, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,96 (dd, J=9,0, 3,9 Гц, 1H), 4,83 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,04 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 3,84-3,74 (m, 2H), 3,70-3,60 (m, 2Н), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 6Н).

28.2. Получение соединения L028-02.

Соединение L028-01 (2,5 г, 8,41 ммоль) растворяли в THF (5 мл), затем по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (12,06 моль/л, 5 мл) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции рН смеси регулировали до приблизительно 8 с помощью раствора карбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (20 млх3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, затем неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением 1,5 г соединения L028-02. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,86 (s, 1H), 7,35 (dd, J=8,1, 3,0 Гц, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,84 (dd, J=9,0, 3,9 Гц, 1H), 4,62 (d, J=0,9 Гц, 2Н).

- 51 047353

28.3. Получение соединения L028-03.

Соединение L028-02 (600 мг, 2,68 ммоль) растворяли в хлороформе (6 мл), затем к полученному добавляли D-пролин (62 мг, 0,54 ммоль) и N-хлорсукцинимид (359 мг, 2,69 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин в защитной атмосфере азота, затем температуру реакционного раствора повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли к полученному аминопиразин (256 мг, 2,69 ммоль), смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выпаривали до сухого состояния путем ротационного выпаривания для удаления растворителя. Добавляли н-бутанол (4 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат = 2/1) с получением 180 мг соединения L028-03. LC-MS [М+Н]+ = 298,1.

28.4. Получение соединения L028-04.

Соединение L028-03 (180 мг, 0,60 ммоль) растворяли в THF (3 мл) и к полученному добавляли Pd/C (10%, 32 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 9 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции смесь фильтровали через диатомит и фильтрат концентрировали с получением 180 мг соединения L028-04.

LC-MS [М+Н]⁺ = 301,8.

28.5. Получение соединения L028-05.

Соединение L028-04 (180 мг, 0,59 ммоль) растворяли в н-бутаноле (1,0 мл), затем к полученному добавляли ^^диизопропилэтиламин (231 мг, 1,78 ммоль) и соединение L013-d (223 мг, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции смесь концентрировали и неочищенный продукт разделяли с помощью тонкослойной хроматографии на пластине с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением 90 мг соединения L028-05. LC-MS [М+Н]⁺ = 514,2.

28.6. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)фенокси)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L028).

Соединение L028-05 (90 мг, 0,17 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к полученному добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 ммоль/л, 2 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции смесь концентрировали с получением 75,7 мг соединения L028.

LC-MS [М+Н]⁺ = 430,1.

¹Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (dd, J=8,0, 3,2 Гц, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,52 (dd, J=9,2, 4,4 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,05 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,94 (t, J=5,2 Гц, 2Н).

Пример 29. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(5-фтор-2-(трифторметил)фенокси)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L029)

О нгЛЛ¹ L029 --^- OH (L ° γ°χ/ X^CF₃ ] L028-b

J ,O ^CF₃ _ 1) NCS, D-пролин

II J L029-a Μ — ^FO~cf= ^F45~c L029-03 L029-04

I < κι ’ Cr^{cFj 21} ci N NH₂ L029-01 L029-02 ...... Q, „ C' C X_T, L013-d Cl^ / V-_N _______ ^:F3 llY V/^-CF_: ^X’OF₃L029-05 L029

- 52 047353

29.1. Получение соединения L029-01.

Соединение L029-01 получали согласно способу получения соединения L028-01 и исходный материал в стадии 28.1 в виде соединения L028-a заменяли на соединение L029-a с получением 1,2 г соединения L029-01.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) 7,69 (dd, J=8,5, 6,6 Гц, 1H), 7,28(d, J=11,2 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,82 (t, J=5,3 Гц, 1H), 4,11 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 3,64 (dddd, J=16,5, 14,1, 7,1, 2,4 Гц, 4Н), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 6Н).

29.2. Получение соединения L029-02.

Соединение L029-02 получали согласно способу получения соединения L028-02 и исходный материал в стадии 28.2 в виде соединения L028-01 заменяли на соединение L029-01 с получением 1,2 г соединения L029-02 в виде неочищенного продукта, который непосредственно применяли на следующей стадии без очистки.

29.3. Получение соединения L029-03.

Соединение L029-03 получали согласно способу получения соединения L028-03 и исходный материал в стадии 28.3 в виде соединения L028-02 заменяли на соединение L029-02 с получением 200 мг соединения L029-03. LC-MS [М+Н]+ = 297,8.

29.4. Получение соединения L029-04.

Соединение L029-04 получали согласно способу получения соединения L028-04 и исходный материал в стадии 28.4 в виде соединения L028-03 заменяли на соединение L029-03 с получением 50 мг соединения L029-04. LC-MS [М+Н]⁺ = 301,8.

29.5 Получение соединения L029-05.

Соединение L029-05 получали согласно способу получения соединения L028-05 и исходный материал в стадии 28.5 в виде соединения L028-04 заменяли на соединение L029-04 с получением 40 мг соединения L029-04. LC-MS [М+Н]⁺ = 513,6;

29.6. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(5-фтор-2-(трифторметил)фенокси)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она (L029).

Соединение L029 получали согласно способу получения соединения L028 и исходный материал в стадии 28.6 в виде соединения L028-05 заменяли на соединение L029-05 с получением 12,0 мг соединения L029.

LC-MS [М+Н]⁺ = 429,6.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,97 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,7, 6,0 Гц, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,01 (dd, J=9,8, 2,1 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,73 (s, 2Н), 3,97 (dd, J=10,6, 4,3 Гц, 4Н).

Пример 30. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,5а]пиразин-7(8Н)-ил) пиридазин-3(2Н)-она (L030)

30.1. Получение соединения L030-01.

Соединение L030-a (1,0 г, 9,17 ммоль) взвешивали в реакционную колбу, затем добавляли в реакционную колбу соединение L030-b (1,87 г, 9,17 ммоль), HATU (5,23 г, 13,7 ммоль) и DIPEA (3,55 г, 27,5 ммоль), затем добавляли DMF (20 мл) для растворения вышеуказанных реагирующих веществ и полу

- 53 047353 ченный реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 2 ч. В реакционный раствор добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), смесь перемешивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали 2 раза с помощью EtOAc (30 мл), затем объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного солевого раствора и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ: ЕА=4:1 - 2:1), а затем концентрировали с получением 2,5 г соединения L030-01.

30.2. Получение соединения L030-02.

Соединение L030-01 (2,4 г, 8,13 ммоль) взвешивали и добавляли для растворения POCl₃ (20 мл) и полученный реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до 20°С и медленно по каплям добавляли в ледяную воду (30 мл), затем к полученному добавляли EtOAc (50 мл) рН реакционного раствора регулировали до 7-8 с помощью 0,5 М водного раствора NaOH, смесь перемешивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали 2 раза с помощью EtOAc (50 мл), затем объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного солевого раствора и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ: ЕА=3:1-1:1), а затем концентрировали с получением 1,1 г соединения L030-02. LC-MS [М+Н]+ = 278,05.

30.3. Получение соединения L030-03.

Соединение L030-02 (500 мг, 1,8 ммоль) взвешивали, затем добавляли Pd/C (50 мг, 10%) и МеОН (20 мл) и смесь заменяли водородом три раза и перемешивали при 50°С в течение 16 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью МеОН (10 мл) 2 раза, фильтрат объединяли и концентрировали при 45°С при пониженном давлении с получением 440 мг соединения L030-03. LC-MS [М+Н]⁺ = 282,10.

30.4. Получение соединения 4-хлор-5-(3-(2-(трифторметил)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,5а]пиразин-7(8Н)-ил) пиридазин-3(2Н)-она (L030).

Соединения L030-03 (440 мг, 1,56 ммоль) и L030-C (284 мг, 1,7 ммоль) взвешивали, и к полученному добавляли DIPEA (600 мг, 4,7 ммоль) и DMF (10 мл), и реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 16 ч. В реакционный раствор добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), смесь перемешивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали 2 раза с помощью EtOAc (30 мл), затем объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного солевого раствора и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии в системе Н₂О/ацетонитрил, и полученный раствор концентрировали при 45°С и лиофилизировали с получением 89 мг соединения L030.

LC-MS [M+H]⁺ = 410,00.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,71 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,79 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,24 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,91 (t, J=5,4 Гц, 2Н).

Сравнительный пример.

Соединения С001 и С002 представляли собой соединения, раскрытые в патенте WO 2019055966 A2 как ингибиторы TRPC5.

Таблица 1

Номер соединения	Структура соединения	Номер соединения	Структура соединения
С001	О ‘Αχ C^^CF3	С002	О нАХ' j. II Αχ

Эффект примера 1. Тест в отношении биологической активности.

TRPC5 представлял собой тип неселективного катионного канала с проницаемостью для ионов кальция, следовательно, агонист TRPC5 Englerin A (EA) и ингибитор TRPC5 Pico145 применяли в данном эксперименте в качестве положительных контролей. Способ выявления внутриклеточного Са²⁺ в клетках TRPC5-HEK 293 с применением флуоресцентного красителя Fluo-4 AM для выявления соединения опосредованно выражал эффект соединения на канал TRPC5.

- 54 047353

1. Культивирование клеток.

1.1. Восстановление TRPC5.

Жидкость для восстановления: 100% DMEM с высоким содержанием глюкозы.

Селективная среда: DMEM с высоким содержанием глюкозы + 10% FBS + 1% P/S + 1% HEPES + бластицидин (5 мкг/мл) + гигромицин (50 мкг/мл).

Индукционная среда: DMEM с высоким содержанием глюкозы + 10% FBS + 1% P/S + 1% HEPES + доксициклин (1 мкг/мл).

Способ восстановления. TRPC5 вынимали из резервуара с жидким азотом и переносили из бокса со льдом на водяную баню, затем растворяли по кругу до небольшого кусочка льда, TRPC5 переносили из раствора для криоконсервации в раствор для восстановления и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 мин, затем супернатант отбрасывали, затем полученное переносили в селективную среду и выращивали в инкубаторе СО2 (5% СО2, 95% влажность, 37°С).

1.2. Планшет с межклеточными соединениями на основе TRPC5.

За 14 ч до эксперимента с флуоресценцией в реальном времени клетки промывали с помощью PBS и расщепляли с помощью ТЕ, затем клетки разбавляли до 200000 клеток/мл с применением индукционной среды и инокулировали в 96-луночный планшет с черными стенками и прозрачным дном, покрытый PDL (10 мг/мл исходного раствора с конечной концентрацией 10 мкг/мл), при 100 мкл/лунка, т.е. 20000 клеток/лунка.

2. Получение буферного раствора.

500 мл внешнего раствора TRPC5 для обнаружения сигнала кальция: 4,0908 г NaCl, 0,1864 г KCl, 0,111 CaCl₂, 0,0476 г MgCl₂, 0,9 глюкозы, 1,1915 HEPES.

Кальциевые флуоресцентные красители: внешний раствор TRPC5 для обнаружения сигнала кальция содержит Fluo-4 с конечной концентрацией 4 мкМ (содержащий 0,5% BSA).

3. Получение соединения.

Агонист: Englerin A (EA).

Концентрация: поскольку ЕС50 TRPC5, активированного ЕА, составляла примерно 0,35 нМ, применяли 0,3 нМ ЕА.

Положительный ингибитор: Picol45(HC608).

Концентрация: 100 нМ.

Тестируемое соединение.

Стандартное получение, 8х раствор лекарственного средства, 60 мкл на лунку планшета с V-образным дном.

4. Обработка данных.

Лунка для снижения уровня воды, устранение исходного уровня, AUC.

Результаты показаны в табл. 2.

Таблица 2

Номер соединения	Ингибирование TRPC5, 1С₅₀ (нМ)
L001	10,75
L002	6,52
L007	7,37
L009	39,43
L013	14,56
L014	18,23
L015	И,5
L019	24

Эффект примера 2. Тест в отношении периода полувыведения из микросом печени.

Метаболическую стабильность in vitro соединений по настоящему изобретению определяли с применением способа инкубации различных микросом печени в тепле. Необходимое количество тестируемого соединения добавляли в реакционную систему микросомальной фракции печени (1 мг/мл белка микросомальной фракции печени, 25 ед./мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 1 мМ NADP, 6 мМ D-6фосфата глюкозы, 5 мМ MgCl₂), и реакцию реакционного раствора начинали путем инкубации в водяной бане при 37°С, затем 100 мкл реакционного раствора в каждый момент времени добавляли в центрифужную пробирку, содержащую 400 мкл внутреннего стандартного рабочего раствора, заранее охлажденного при 0°С (содержащего раствор 200 нг/мл дексаметазона, диклофенака, толбутамида и лабеталола в ацетонитриле), затем реакцию останавливали, проводили центрифугирование при 4°С в течение 10 мин при 10000 г, и супернатант отбирали для анализа с помощью LC-MS и обнаружения с получением метаболического времени полувыведения тестируемых соединений in vitro в различных микросомах печени.

Результаты показаны в табл. 3.

- 55 047353

Таблица 3

Номер соединения	Τι/г в микросомах печени (мин)
Человек	Крыса	Мышь	Собака породы бигль	Обезьяна
С001	54	5	60	15	38
С002	90	34	115	102	15
L002	262		188	-	-
L001	173	20	154	-	-
L013	148		131	-	-
L014	7589	-	167	-	-
L015	531	174	78	-	247

Данные в табл. 3 демонстрируют, что метаболическая стабильность соединений по настоящему изобретению в микросомах печени в значительной степени улучшена по сравнению с соединениями С001 и С002, указывая на то, что соединения по настоящему изобретению обладают лучшей метаболической стабильностью в микросомах печени и имеют лучшие клинические фармакокинетические свойства.

Эффект примера 3. Фармакокинетическое исследование соединения по изобретению на мышах in vivo.

Мышей SPF (SPF (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.) не кормили в течение ночи (без воды в качестве контроля) после адаптивного одомашнивания и вводили 3 мг/кг или 1 мг/кг соединения по настоящему изобретению путем инъекции через желудочный зонд и в хвостовую вену соответственно. Плазму мышей собирали в конкретные моменты времени после введения, концентрацию соединения в плазме определяли с помощью LC-MS/MS (AB SCIEX Qtrap4500) и параметры PK каждого соединения (WinNonlin V5.2, Pharsight) подвергали статистическому анализу и рассчитывали для отражения фармакокинетических свойств соединения по настоящему изобретению на мышах in vivo.

В соответствии с указанными выше экспериментальными соединениями по настоящему изобретению результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают надлежащими фармакокинетическими свойствами у мышей in vivo и могут обеспечить более высокое воздействие in vivo и более высокую биологическую доступность при более низких дозах, при этом биологическая доступность при пероральном применении некоторых соединений составляет более 30% и биологическая доступность при пероральном применении некоторых соединений составляет более 50%. В табл. 4 приведены экспериментальные данные для репрезентативного соединения.

Таблица 4

Эксперименты в отношении PK соединения по настоящему изобретению на мышах in vivo

Соединение	Вводимая доза мг/кг	Режим введения	с '-'max (нг/мл)	(AUC_nocjl.) (нг/мл X ч.)	Пероральная биологическая доступность (%)
L001	1	р.о.	84,30	84,30	80,6
i.v.	225,00	225,00
L002	1	р.о.	248	625	43,2
i.v.	833	1447
L014	1	р.о.	301	1066	161
i.v.	762	663
L015	1	р.о.	422	1245	66,8
i.v.	1110	1864

Эффект примера 4. Исследование распределения соединения по настоящему изобретению в тканях мышей CD-1 после однократного внутрижелудочного введения.

Протокол эксперимента.

1.1. Экспериментальные приборы.

Таблица 5

Название	Модель/описание	Изготовитель
Электронные аналитические весы	MS105DU	Mettler-Toledo
Электронные весы	YP2001	Shanghai Youke Instrument
Высокоскоростная рефрижераторная центрифуга	STR16	Thermo Fisher Scientific
Ультратонкий гомогенизатор	F6/ 10-8G	Shanghai Fluke

1.2. Экспериментальное получение.

Мышь: мыши CD-1, статус SPF, 9, самцы, вес 18-22 г (поставщик: SPF (Beijing) Biotechnology Co., Ltd., номер сертификата: 110324200103036532).

- 56 047353

Условия кормления: обычное домашнее кормление животных, свободный доступ к еде и воде, содержание по 3 животных в клетке, 12/12 чая регулировка цикла свет/темнота (7:00/19:00), температура 23 ± 1°С.

Получение лекарственного средства: после точного взвешивания соединения L015 сначала добавляли необходимый объем 20% раствора и смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 20 мин, а затем перемешивали в течение 1,5 ч до исчезновения частиц, видимых невооруженным глазом. Средний слой раствора лекарственного средства отбирали для введения. Отбирали по 2 части суспензии из верхнего, среднего и нижнего слоя соответственно, и затем 2 части отбирали в среднем слое для осветленного раствора, и каждую часть аккуратно отбирали в пробирку ЕР объемом от 100 мкл до 1,5 мл. Образцы отбирали перед введением, и затем после отбора образцы хранили в холодильнике при -80°С и вместе с образцами плазмы отправляли для биоаналитического теста.

1.3. Схема введения доз.

Животных произвольным образом делили на 3 группы, по 3 самца в каждой группе, вводили соединение L015 в 3 разные моменты времени, все мыши получали однократное внутрижелудочное введение, и объем введения составлял 10 мл/кг, при этом конкретное группирование и введение были следующими.

Групп а	Субъек т	Номер (самка / самец)	Момент времени	Раство-рител ь	Вводима я доза (мг/кг)	Концентра-ция лекарствен-ног о средства (мг/мл)	Вводи-мы й объем (мл/кг)	Тестируе-мо е вещество
1	L015	0/3	0,167 час а	20% солютол	10	1,00	10	L015
2	L015	0/3	1 час	10	1,00	10
3	L015	0/3	10 часов	10	1,00	10

Примечание: (1) номер сертификата животного: 110324200103036532, мышь CD-1, SPF (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.; (2) трем группам мышей не давали пищу в течение ночи перед введением, без воды в качестве контроля; еду возвращали через 4 ч после введения; (3) результаты PK 1, 3, 10 мг/кг у мышей ранее были взяты в качестве эталона: L015, после того как мышам давали 10 мг/кг внутрижелудочным введением, фаза абсорбции составила 0,167 ч, и концентрация тестируемого вещества в плазме достигла пика через 1 ч; через приблизительно 10 ч она находилась в фазе элиминации.

1.4. Сбор и получение образца.

После введения каждую группу животных анестезировали внутрибрюшинной инъекцией 1% пентобарбитала натрия (объем введения составлял 0,06 мл/10 г) в соответствующие моменты времени за 5 мин до окончания введения, и собирали приблизительно 0,3 мл крови в пробирку ЕР с антикоагулянтом (содержащим 4 мкл EDTA-K2, 375 мг/мл), которую медленно переворачивали вверх дном 3 раза и хранили в боксе со льдом (не более 30 мин), центрифугировали при 4°С в течение 10 мин при 3500xg, супернатанты переносили в меченные пробирки ЕР для биоаналитического теста. Если тест не может быть проведен в тот же день образец следует хранить при -80°С до проведения теста (необходимо следить за тем, чтобы не выполнять несколько процессов замораживания/оттаивания).

После взятия крови быстро вскрывали брюшную полость, перерезали брюшную аорту и вену крысы, и после высушивания крови брали сердце, печень, селезенку, легкое, почку и головной мозг крысы соответственно. После того как взяли ткань, ее непосредственно промывали от остатков крови на поверхности физиологическим раствором, промокали насухо фильтровальной бумагой, соединительную ткань удаляли и взвешивали. Пробирку для гомогенизации помещали в баню с ледяной водой, гомогенат образца ткани тщательно гомогенизировали с помощью высокоскоростного гомогенизатора и отправляли для биоаналитического теста. Если тест не может быть проведен в тот же день образец следует хранить при -80°С до проведения теста (необходимо следить за тем, чтобы не выполнять несколько процессов оттаивания/замораживания).

1.5. Способ анализа образца.

1.5.1. Экспериментальные приборы.

Насос для высокоэффективной жидкостной хроматографии: Exion LC AD Pump, Sciex Company.

Автодозатор: автодозатор Exion LC AD, Sciex Company.

Колоночный термостат: колоночный термостат Exion LC AD, Sciex Company.

Масс-спектрометр: АВ Sciex Qtrap 4500.

Высокоскоростная рефрижераторная центрифуга: Thermo Fisher, ST16R, GG1206085-093.

Электронные весы: Mettler Toledo, MS-105D, GG1206363.

Микроворонка: Shanghai Huxi Analytical Instrument Factory, WH-2, GG1206487.

1.5.2. Экспериментальные материалы: плазма и ткань мыши.

1.5.3. Исследуемое вещество: L015.

1.5.4. Внутренний стандарт: лабеталол.

- 57 047353

1.5.5. Способы проведения анализа: способ LC-MS.

1.5.6. Условия масс-спектрометрии.

1.5.6.1. Параметры масс-спектрометрии.

Источник ионов: ионный электроспрей (ESI).

Режим ионизации: режим положительных ионов (положительный).

Режим контроля: контроль нескольких реакций (MRM).

Напряжение ионного спрея: 5500.

Температура турбоионного спрея: 550°С.

Газовая завеса: 35.

Газ CAD: среда.

Газ-распылитель, газ 1: 55,00.

Вспомагательный газ, газ 2: 55,00.

1.5.6.2. Обнаружение ионных пар._______________________________

Соединение	Молекулярный ион (масса/заряд)	Фрагментный ион (масса/заряд)	Время удержания (мс)	Напряжение декластеризации (DP)(B)	Энергия столкновения (СЕ) (эВ)
Лабеталол	329,2	294,3	15	80	27
L015	442,2	406,2	30	97	36

1.5.7. Способ жидкой фазы.

Хроматографическая колонка: Agilent poroshell 120 ЕС-С18 (4,6x50 мм, 2,7 мкм).

Подвижная фаза А: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 0,1% раствор муравьиной кислоты в метаноле.

Промывочный раствор для промывки порта: метанол:вода:ацетонитрил:изопропанол = 1:1:1:1. Температура колонки: 40°С.

Скорость потока: 0,8 мл/мин.

Температура подноса для образца: 15°С.

Объем введения: 10 мкл (L015).

Ход иглы: 49 мм.

Настройка промывочного насоса: промывать только устройство для ввода пробы.

Режим промывки: промывать перед ингаляцией.

Объем промывания: 500 мкл.

Время погружения при промывании: 2 с.

Г р адиент элюирования.__________________________________________________

Время (мин)	Модуль	Функция	Значение (%)
0,01	Насосы	Конц, насос В	35
0,20	Насосы	Конц, насос В	35
1,20	Насосы	Конц, насос В	98
2,40	Насосы	Конц, насос В	98
2,41	Насосы	Конц, насос В	35
3,00	Контроллер системы	Завершение	35

1.5.8. Способ предварительной обработки.

Способ предварительной обработки образца: отбирали 3 мкл рабочего раствора и добавляли 57 мкл холостого раствора матрицы в центрифужную пробирку на 1,5 мл, затем добавляли 240 мкл ацетонитрила, содержащего 200 нг/мл смешанного стандарта толбутамида и лабеталола с 0,1% муравьиной кислотой, для осаждения белка. Образец встряхивали и перемешивали в течение 1 мин, затем центрифугировали при 4°С в центрифуге при 13000 об/мин в течение 15 мин. 100 мкл супернатанта отбирали в другой 96-луночный планшет с глубокими лунками, добавляли 100 мкл раствора метанол:вода (1:3, объем:бъем), содержащего 0,1% FA, смесь смешивали со встряхиванием в течение 1 мин и центрифугировали при 3500 об/мин в течение 5 мин в центрифуге для 96-луночных планшетов и вводили непосредственно в образец.

1.6. Анализ данных.

Рассчитывали концентрацию соединения L015 в плазме крови и каждой ткани в каждый момент времени и анализировали данные.

1.7. Заключение по итогам эксперимента.

20% солютол применяли в качестве носителя, и после однократного внутрижелудочного введения самцам мышей CD-1 соединения L015 в дозе 10 мг/кг: через 0,167 ч после внутрижелудочного введения

-

Claims

соединение L015 широко распределялось в печени (3260 нг/г) и почках (1467 нг/г) (в 5,55 раза и 2,50 раза выше концентрации в плазме соответственно), соединение L015 в меньшей степени распределялось в головном мозге (в 0,05 раза выше концентрации в плазме); через 1 ч и 10 ч после введения соединение L015 по-прежнему в основном распределялось в печени и почках (4,53-5,05 раза и 2,51-1,50 раза выше концентрации в плазме соответственно), и концентрации соединения L015 в головном мозге составляли 161 нг/г и 25,9 нг/г (0,19-0,09 раза выше концентрации в плазме соответственно), что позволяет предположить, что L015 меньше распределяется в головном мозге при 10 мг/кг, и см. фиг. 1 для более подробной информации. Показано, что соединение по настоящему изобретению в основном распределяется в печени и целевом органе (почке), и высокое распределение соединения в целевом органе может уменьшить дозировку и снизить риск для безопасности.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль где m равняется 1 или 2;

А представляет собой -(CR¹R²)-;

R¹ независимо представляет собой водород или R^1-1;

R^1-1 представляет собой С1-С₄₀-алкил;

R² независимо представляет собой водород или R^2-1;

R^2-1 представляет собой С1-С₄₀-алкил;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR3R⁴)-;

R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3;

R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил;

R^3-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН или -NH2;

R⁴ независимо представляет собой водород или R^4-1;

R^4-1 представляет собой С1-С₄₀-алкил;

X представляет собой N или СН;

если X представляет собой N, то Z представляет собой CR⁶; если X представляет собой СН, то Z представляет собой N или CR⁷;

R⁶ представляет собой водород, галоген, амино, С1-С4-алкил, замещенный одним или более R^6-2, С1-С4-алкокси или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С1-С4-алкил; R^6-2 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН или -NH2;

R⁷ представляет собой водород;

Y представляет собой -О-, -S-, -NR⁸-, -СН₂-, -С(=О)- или -S(=O)-;

R⁸ представляет собой водород;

р равняется 1 или 2;

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, -NR9R¹⁰, С3-С₆-циклоалкил или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами; R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой С1-С₄-алкил.
2. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.1, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где m равняется 1 или 2;

А представляет собой -(CR1R²)-;

R¹ независимо представляет собой водород или R^1-1;

R^1-1 представляет собой С₁-С₄₀-алкил;

R² независимо представляет собой водород или R^2-1;

R^2-1 представляет собой С₁-С₄₀-алкил;

n равняется 2;

G представляет собой -(CR3R⁴)-;

R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3;

R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил;

R^3-3 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН или -NH₂;

R⁴ независимо представляет собой водород или R^4-1;

R^4-1 представляет собой С₁-С₄₀-алкил;

- 59 047353

X представляет собой N или СН;

если X представляет собой N, то Z представляет собой CR⁶; если X представляет собой СН, то Z представляет собой N или CR⁷;

R⁶ представляет собой водород, галоген, амино, С1-С4-алкил, замещенный одним или более R^6-2, С1-С4-алкокси или -C(=O)-NH-R⁶'¹; R^6-1 представляет собой С1-С4-алкил; R^6-2 независимо представляет собой -CN, галоген, -ОН или -NH2;

R⁷ представляет собой водород;

Y представляет собой -О-, -S-, -NR⁸- или -СН₂-;

R⁸ представляет собой водород;

р равняется 1 или 2;

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, С1-С₄-алкил или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами.
3. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.1, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где m равняется 1;

и/или R² представляет собой водород;

и/или R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил; R^3-3 представляет собой -ОН;

и/или R⁴ представляет собой водород;

и/или X представляет собой N и Z представляет собой CR⁶;

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С1-С₄-алкил; и/или

Y представляет собой -NR⁸-, -СН₂-, -С(=О)- или -S(=O)-;

R⁸ представляет собой водород; и/или

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, С1-С4-алкокси, -NR⁹R¹⁰, С3-С₆-циклоалкил или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами; R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой Н, метил или этил.
4. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.3, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород;

и/или R³ представляет собой водород;

и/или X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶; R⁶ представляет собой водород;

и/или Y представляет собой -СН2- или -С(=О)-;

и/или R⁵ независимо представляет собой циано, галоген или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами.
5. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.1, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1-1 независимо представляет собой метил или этил;

и/или R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой метил или этил; R^3-3 представляет собой -ОН;

и/или X представляет собой СН, и Z представляет собой N;

и/или R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, метокси, этокси, -N(CH₃)₂, циклопропил, метил, дифторметил или трифторметил.
6. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.1, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где гетероциклическое соединение представляет собой соединение, описанное в любой из следующих схем:

схема 1:

R² представляет собой водород;

R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил; R^3-3 представляет собой -ОН;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶;

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С1-С₄-алкил;

Y представляет собой -NR⁸- или -СН₂-; R⁸ представляет собой водород;

R⁵ независимо представляет собой галоген или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами;

схема 2:

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶;

- 60 047353

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С₁-С₄-алкил;

Y представляет собой -NR⁸- или -СН2-; R⁸ представляет собой водород;

R⁵ независимо представляет собой галоген или С₁-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами;

схема 3:

m равняется 1;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶;

R⁶ представляет собой водород;

Y представляет собой -СН2-;

R⁵ независимо представляет собой галоген или С₁-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами;

схема 4:

R² представляет собой водород;

R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой С₁-С₄₀-алкил; R^3-3 представляет собой -ОН;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶;

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С1-С₄-алкил;

Y представляет собой -NR⁸-, -СН2-, -С(=О)- или -S(=O)-;

R⁸ представляет собой водород;

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, С1-С4-алкокси, -NR9R¹⁰, С3-С₆-циклоалкил или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами; R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой С1-С₄-алкил;

схема 5:

R^1-1 независимо представляет собой метил или этил;

R² представляет собой водород;

R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой метил или этил; R^3-3 представляет собой -ОН;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶;

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой метил или этил;

Y представляет собой -NR⁸-, -СН2-, -С(=О)- или -S(=O)-; R⁸ представляет собой водород;

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, метокси, этокси, -NR⁹R¹⁰, циклопропил или метил, замещенный одним или более галогенами; R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой метил или этил;

схема 6:

m равняется 1;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶;

R⁶ представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂-, -С(=О)- или -S(=O)-;

R⁵ независимо представляет собой галоген, циано, -ОН или С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами;

схема 7:

m равняется 1;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶;

R⁶ представляет собой водород;

Y представляет собой -СН2-, -С(=О)- или -S(=O)-;

R⁵ независимо представляет собой галоген, циано, -ОН или С1-С4-алкил, замещенный одним или более галогенами; если р равняется 1, то R⁵ представляет собой С1-С4-алкил, замещенный одним или бо- 61 047353 лее галогенами; если р равняется 2, то С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, представляет собой С1-С₄-алкил, замещенный 3 галогенами;

схема 8:

структура гетероциклического соединения, представленного формулой I, представлена формулой II или формулой III

схема 9:

структура гетероциклического соединения, представленного формулой I, представлена формулой

IV или формулой V

схема 10:

структура гетероциклического соединения, VI или формулой VII представленного формулой I, представлена формулой

схема 11:

R² представляет собой водород;

R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3- н независимо представляют собой С1-С₄₀-алкил; R^3-3 представляет собой -ОН;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, Z представляет собой CR⁶ или X представляет собой СН, и Z представляет собой N;

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой С1-С₄-алкил;

схема 12:

R^1-1 независимо представляет собой метил или этил;

R² представляет собой водород;

R³ независимо представляет собой водород, R^3-1 или R^3-2, замещенный одним, двумя или более R^3-3; R^3-1 и R^3-2 независимо представляют собой метил или этил; R^3-3 представляет собой -ОН;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶ или X представляет собой СН, и Z представляет собой N;

R⁶ представляет собой водород, галоген или -C(=O)-NH-R^6-1; R^6-1 представляет собой метил или этил;

R⁵ независимо представляет собой циано, галоген, -ОН, метокси, этокси, -NR9R¹⁰, циклопропил, метил, дифторметил или трифторметил; R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой метил или этил;

схема 13:

m равняется 1;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

X представляет собой N, и Z представляет собой CR⁶;

R⁶ представляет собой водород;

Y представляет собой -СН2- или -С(=О)-;

- 62 047353

R⁵ независимо представляет собой галоген, циано или метил, замещенный одним или более галоге нами;

если р равняется 2, то R⁵ находится в орто- и пара-положениях Y, и метил, замещенный одним или более галогенами, представляет собой метил, замещенный 3 галогенами;

если Y представляет собой -СН2-, и р равняется 1, то R⁵ представляет собой метил, замещенный одним или более галогенами.
7. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по любому из пп.1-6, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где если А независимо представляет собой -(CR1R²)-, то атомы углерода, присоединенные к R¹ и R², представляют собой атомы углерода в R-конфигурации и/или атомы углерода в S-конфигурации;

и/или если R¹’¹ независимо представляет собой С₁-С₄₀-алкил, то С₁-С₄₀-алкил представляет собой С1-С₄-алкил;

и/или если G независимо представляет собой -(CR3R⁴)-, то атомы углерода, присоединенные к R³ и R⁴, представляют собой атомы углерода в R-конфигурации и/или атомы углерода в S-конфигурации;

и/или если R^3-1 независимо представляет собой С₁-С₄₀-алкил, то С₁-С₄₀-алкил представляет собой С1-С₄-алкил;

и/или если R^3-2 независимо представляет собой С₁-С₄₀-алкил, то С₁-С₄₀-алкил представляет собой С1-С₄-алкил;

и/или если R⁶ представляет собой галоген, то галоген представляет собой фтор, хлор или бром;

и/или если R^6-1 представляет собой С1-С₄-алкил, то С1-С₄-алкил представляет собой метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил;

и/или R⁵ независимо находится в орто-, мета- или пара-положении Y;

и/или если R⁵ независимо представляет собой галоген, то галоген представляет собой фтор, хлор или бром;

и/или если R⁵ независимо представляет собой С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, то количество атомов галогена составляет 2 или 3;

и/или если R⁵ независимо представляет собой С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, то галоген представляет собой фтор, хлор или бром;

и/или если R⁵ независимо представляет собой С1-С₄-алкил, замещенный одним или более галогенами, то С₁-С₄-алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
8. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.7, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где если R^1-1 независимо представляет собой С₁-С₄₀-алкил, то С₁-С₄₀-алкил представляет собой метил или этил;

и/или если R^3-1 независимо представляет собой С₁-С₄₀-алкил, то С₁-С₄₀-алкил представляет собой метил или этил;

и/или если R^3-2 независимо представляет собой С₁-С₄₀-алкил, то С₁-С₄₀-алкил представляет собой метил или этил;

и/или если R⁶ представляет собой галоген, то галоген представляет собой бром;

и/или если R^6-1 представляет собой С1-С₄-алкил, то С1-С₄-алкил представляет собой метил;

и/или если р равняется 1, то R⁵ находится в орто-положении Y;

и/или если р равняется 2, то R⁵ находится в орто- или пара-положении Y;

и/или если R⁵ независимо представляет собой галоген, то галоген представляет собой фтор или хлор;

и/или если R⁵ независимо представляет собой С1-С₄-алкил, замещенный несколькими атомами галогена, то С₁-С₄-алкил, замещенный несколькими атомами галогена, представляет собой дифторметил или трифторметил.
9. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.8, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где если р равняется 2, то R⁵ независимо находится в орто- или пара-положении Y или находится в орто- или мета-положении Y;

F₃C F₃C \ -Λ-/\ Vz^chf₂

V/ ^P V/ F^ и/или представляет собой ’ ’ ’

- 63 047353 и/или

собой представляет
10. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.9, его таутомер или его фар-

представляет собой мацевтически приемлемая соль,

и/или

представляет собой

- 64 047353
11. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.8, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где если R³ независимо представляет собой R^3-2, замещенный одним R^3-3, то R^3-2, замещенный одним R^3-3, представляет собой гидроксиметил;

и/или если R⁵ независимо представляет собой галоген, то галоген представляет собой фтор или хлор;

и/или

представляет собой 2-трифторметилфенил, 2-трифторметил-4-фторфенил, 2-дифторметил-4-фторфенил, 2,4-дифторфенил или 2-хлор-4-фторфенил, и/или

представляет собой
12. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.11, его таутомер или его фар„„ /КТ¹- _ . _ мацевтически приемлемая соль, где '—v представляет собой 2-трифторметилфенил, 2-трифторметил-4-фторфенил, 2-дифторметил-4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил,

- 65 047353
13. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.12, его таутомер или его фар-

мацевтически приемлемая соль, где ' представляет собой 2-трифторметилфенил, 2-три-
14. Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по п.1, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где гетероциклическое соединение, представленное формулой I, представляет собой любое из следующих соединений:

- 66 047353

- 67 047353
15. Фармацевтическая композиция, содержащая гетероциклическое соединение, представленное формулой I, по любому из пп.1-14, его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтические вспомогательные вещества.
16. Применение гетероциклического соединения, представленного формулой I, по любому из пп.114, его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления ингибитора TRPC5.
17. Применение гетероциклического соединения, представленного формулой I, по любому из пп.114, его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата, лекарственный препарат представляет собой лекарственный препарат для лечения и/или предупреждения заболевания, опосредованного TRPC5, при этом заболевание, опосредованное TRPC5, представляет собой неврологическое состояние, нейродегенеративное состояние или нефропатию;

неврологическое состояние или нейродегенеративное состояние выбраны из депрессии, расстройства памяти, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона и эпилепсии;

нефропатия представляет собой фокально-сегментарный гломерулосклероз, нефропатию минимальных изменений или диабетическую нефропатию.

-