TW201639851A - 雙環咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示具有以下結構之可用作磷酸二酯酶1(PDE1)之抑制劑的化合物、包含該等化合物之組合物及其使用方法。 □

Description

雙環咪唑衍生物
本發明係關於雙環咪唑衍生物化合物及包含其之醫藥組合物，其可用作磷酸二酯酶1(PDE1)酶之抑制劑。
在世界範圍內，神經及精神病症之盛行率正增加。高達10億人患有使人虛弱之神經病況，例如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及帕金森氏病(Parkinson’s disease)，其中每年幾乎700萬人死亡。「神經病症：公共健康挑戰」世界衛生組織，2006(「Neurological disorders：public health challenges」World Health Organization,2006)。神經及精神病症在所有國家中盛行，經常與年齡、性別、教育或收入無關。然而，由於許多神經病症與年齡增加相關，隨著全球群體老齡化，該等病症之影響變得更明顯。
儘管該等疾病中之一些之治療之可用性，但一線療法(例如對於帕金森氏病為L-DOPA)經常因不利之副作用而負擔重，或可無效能。舉例而言，儘管高的未滿足醫學需要，但目前無批准治療用於精神分裂症中之認知缺陷。
連續且不斷增加之神經及精神病症問題及目前無安全且有效之藥物用於其治療突出對用以治療該等病況及其下伏病因之新藥物的極 大需要。
現已發現本文揭示之化合物及包含其之醫藥上可接受之組合物可有效用作磷酸二酯酶1(PDE1)酶之抑制劑。該等化合物具有由通式I代表之結構：
或其醫藥上可接受之鹽，其中每一變量係如本文中定義及闡述。
本文揭示之化合物及包含其之醫藥上可接受之組合物可用於治療與PDE1酶之調節相關之多種疾病、病症或病況。該等疾病、病症或病況包括本文中闡述之彼等。
本文揭示之化合物亦可用於生物及病理現象中PDE1酶之研究、表現PDE1之組織中出現之細胞內信號轉導路徑的研究及新PDE1抑制劑或其他調節劑活體外或活體內神經元活性的比較評估。
[圖1]圖1顯示測試實例5中之實例1之鑑別度指數。##意指與媒劑+媒劑處理組相比未成對t測試中P<0.01。**意指與PCP+媒劑處理組相比Dunnett測試中P<0.01。平均值之SE係n=14-17。
[圖2]圖2顯示測試實例5中之實例115之鑑別度指數。##意指與媒劑+ 媒劑處理組相比未成對t測試中P<0.01。*意指與PCP+媒劑處理組相比Dunnett測試中P<0.05。**意指與PCP+媒劑處理組相比Dunnett測試中P<0.01。平均值之SE係n=11-15。
[圖3]圖3顯示測試實例5中之實例149之鑑別度指數。##意指與媒劑+媒劑處理組相比未成對t測試中P<0.01。**意指與PCP+媒劑處理組相比Dunnett測試中P<0.01。平均值之SE係n=10-14。
[圖4]圖4顯示測試實例5中之實例245之鑑別度指數。##意指與媒劑+媒劑處理組相比未成對t測試中P<0.01。**意指與PCP+媒劑處理組相比Dunnett測試中P<0.01。平均值之SE係n=11-14。
[圖5]圖5顯示測試實例5中之實例288之鑑別度指數。##意指與媒劑+媒劑處理組相比未成對t測試中P<0.01。**意指與PCP+媒劑處理組相比Dunnett測試中P<0.01。平均值之SE係n=7-11。
1. 本發明化合物之一般說明：
在某些實施例中，本發明提供PDE1之抑制劑。在一個實施例中，由本發明提供之化合物包括式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1係選自(i)氫，(ii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，(c)羥基，(d)苯氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)胺基(該基團視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基、C3-8環烷基或苯基(該苯基視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基取代)取代)，及(iii)C3-10環烷基；苯基；5至6員單環雜芳基；4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基-C1-4烷基；其中上述(iii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基， (f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；X係O或S；W係共價鍵、-C≡C-、-CH=CH-、-O-或-N(R5)-；R5係氫或C1-6烷基；R2係選自(i)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，(c)羥基，(d)苯氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)胺基(該基團視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基、C3-8環烷基或苯基(該苯基視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基取代)取代)，及(ii)C3-10環烷基；苯基；5至6員雜芳基；4至8員飽和或部分不飽和雜環基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和雜環基-C1-4烷基；其中上述(ii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代 (a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；或者，R2及R5可與其附接之氮原子一起形成4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；該環視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基、羥基或胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(e)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(f)5至6員單環雜芳基氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個 鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)C1-6烷基羰基(該烷基視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或胺基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；R3係選自(i)氫，(ii)鹵素，(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)羥基，及(d)側氧基)，或(iv)C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)側氧基)，(v)C2-6烯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素取代)，(vi)C3-8環烯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素， (b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)側氧基)，及(vii)4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)氰基)；R4係選自(i)氫，(ii)鹵素，(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，或(iv)氰基；前提係在R1係氫時，則W係-O-或-N(R5)-且R4係氫。
2. 化合物及定義：
本發明化合物包括彼等概述於上文中者，且進一步由本文所揭示之種類、子類及物質予以闡釋。如本文中所使用，以下定義應適用，除非另有說明。出於本發明之目的，根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來識別化學元素。此外，有機化學之一般原則闡述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith,M.B.及March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001中，其全部內容皆以引用方式併入本文 中。
單獨或作為較大部分(例如「C1-6烷基羰基」)之一部分使用之術語「C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。此基團之實例性基團係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「C2-6烯基」係指具有2至6個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈烯基。此基團之實例性基團係乙烯基、丙烯基、丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、戊烯基及己烯基。
術語「C1-6烷氧基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。此基團之實例性基團係甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及第三丁基氧基。
術語「C3-10環烷基」係指3至10員、較佳5至6-員環烷基。本文所用術語「環烷基」包括單環或雙環烴環，其可視情況與另一環烷基或芳基稠合。此基團之實例性基團包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、二氫茚基及四氫萘基。
術語「C3-8環烯基」係指在構成環之碳原子之間包含至少一個不飽和鍵的3至8員、較佳5至6員環烯基。本文所用術語「環烯基」包括可視情況與另一環烯基或芳基稠合之單環或雙環烴環。此基團之實例性基團包括(例如)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及二氫萘基。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
單獨或作為如「芳基氧基」中之較大部分之一部分使用之術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環或雙環環系統，其中系統中之至少一個環係碳環芳香族環且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指碳環芳香族環系統，其(例如)包括但不限 於苯基、萘基、蒽基及諸如此類，其可視情況經取代。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括：氮、硫、磷、硼或矽之任一氧化形式；任一鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯啶基中)或NR+(如N-取代之吡咯啶基中))。
單獨或作為較大部分之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」(例如「雜芳基氧基」)係指具有5至10個環原子、較佳5、6、9或10個環原子；具有6、10或14個以環狀陣列共享之π電子；且除碳原子外具有1至5個雜原子的基團。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。如本文所用術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳香族環稠合至一或多個芳基、環脂肪族或雜環基環之基團，基團經由雜芳香族環上之任一成員附接至該芳基、環脂肪族或雜環基環。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳香族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。
如本文所用術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環(heterocyclic ring)」可彼此互換使用且係指5至7員單環或7至10員雙環雜環部分，其係飽和或部分不飽和且除碳原子外亦具有一或多個、較佳1至4個雜原子。在提及雜環之環原子使用時，術語 「氮」包括經取代之氮。作為實例，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+NR(如在N-經取代之吡咯啶基中)。
雜環可在產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處附接至其側基，且任一環原子可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及奎寧環基。術語「雜環」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基團」在本文中可彼此互換使用，且亦包括雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂肪族環之基團，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、烷基、啡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或十氫喹啉基，基團經由雜環基環上之任一成員附接至該等基團。雜環基可視情況進一步經一或多個側氧基取代，其包括(例如)1-側氧基-2H-異吲哚基、1,3-二側氧基異吲哚基。雜環基可為單環或雙環基團。
術語「C3-10環烷基-C1-4烷基」係指其中如上文定義之「C3-10環烷基」在「C1-4烷基」上經取代的基團。「C1-4烷基」包括(例如)直鏈或具支鏈C1-4烷基及具有環狀結構之C3-4烷基。直鏈或具支鏈C1-4烷基包括(例如)甲基、乙基、三甲基、1-甲基甲基、1-乙基甲基、1-丙基甲基、1-甲基伸乙基、2-甲基乙基、1-乙基乙基等，且較佳者係亞甲基及伸乙基。具有環狀結構之C3-4烷基係選自下式之伸烷基。
實例性C3-10環烷基-C1-4烷基包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、環己基乙基、環己基丙基、環己基丁基及金剛烷基甲基。
術語「苯基-C1-4烷基」係指其中「苯基」在如上文定義之「C1-4烷基」上取代之基團。實例性苯基-C1-4烷基包括苄基、苯乙基、苯丙基及苯基丁基。
術語「雜芳基-C1-4烷基」係指其中如上文定義之「雜芳基」在如上文定義之「C1-4烷基」上經取代之基團。實例性雜芳基-C1-4烷基包括吡啶基甲基、嘧啶基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、吡啶基乙基及吡啶基丙基。
術語「雜環基-C1-4烷基」係指其中如上文定義之「雜環基」在如上文定義之「C1-4烷基」上經取代之基團。實例性雜環基-C1-4烷基包括六氫吡啶基甲基、吡咯啉基甲基、嗎啉基甲基、四氫呋喃基甲基及四氫吡喃基甲基。
術語「胺基羰基」係指其中甲醯基之氫原子經胺基置換的基團。
如本文所用術語「部分不飽和」係指在構成環之原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵的環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在合理醫學判 斷範疇內適用於接觸人類及低等動物組織而不會產生過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且具有相稱的合理效益/風險比的鹽。醫藥上可接受之鹽通常為業內所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中詳細闡述醫藥上可接受之鹽，該文獻係以引用方式併入本文中。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括彼等衍生自適宜無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係胺基與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)形成之鹽；與有機酸(例如，乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成之鹽；或藉由使用業內所用之其他方法(例如，離子交換)形成之鹽。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽亦包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。該等鹼金屬或鹼土金屬鹽通常包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。若適當，本發明化合物之醫藥上可接受之鹽亦包括無毒銨、四級銨及胺陽離子，其係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡離子來形成。
除非另有說明，否則本文中繪示之結構意欲包括結構之所有異構物(例如、鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構象))形式：例如，每一不對稱中心之R及S構型，Z及E雙鍵異構物，及Z及E構象異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構象)混合物均屬本發明範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構物形式皆屬本發明範疇內。另外，除非另有說明，否則本文繪示之結構亦意欲包括僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。舉例而言，具有包括用氘或氚置換氫或用13C-或14C富集碳置換碳之本結構之化合物屬本發明範疇內。根據本發明，此等化合物可用作(例如)分析工具、生物分析中之探針或治療劑。
3. 實例性實施例之說明：
在某些實施例中，本發明提供PDE1之抑制劑。在一個實施例中，由本發明提供之化合物包括式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自(i)氫，(ii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基 取代)，(c)羥基，(d)苯氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)胺基(該基團視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基、C3-8環烷基或苯基(該苯基視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基取代)取代)，及(iii)C3-10環烷基；苯基；5至6員單環雜芳基；4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基-C1-4烷基；其中上述(iii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)； X係O或S；W係共價鍵、-C≡C-、-CH=CH-、-O-或-N(R5)-；R5係氫或C1-6烷基；R2係選自(i)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，(c)羥基，(d)苯氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)胺基(該基團視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基、C3-8環烷基或苯基(該苯基視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基取代)取代)，及(ii)C3-10環烷基；苯基；5至6員雜芳基；4至8員飽和或部分不飽和雜環基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和雜環基-C1-4烷基；其中上述(ii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基， (e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；或者，R2及R5可與其附接之氮原子一起形成4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；該環視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基、羥基或胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(e)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(f)5至6員單環雜芳基氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)C1-6烷基羰基(該烷基視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或胺基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)； R3係選自(i)氫，(ii)鹵素，(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)羥基，及(d)側氧基)，或(iv)C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)側氧基)，(v)C2-6烯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素取代)，(vi)C3-8環烯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)側氧基)，及(vii)4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代 (a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)氰基)；R4係選自(i)氫，(ii)鹵素，(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，或(iv)氰基；前提係在R1係氫時，則W係-O-或-N(R5)-且R4係氫。
如上文概括定義，R1係選自(i)氫，(ii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，(c)羥基，(d)苯氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)胺基(該基團視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基、C3-8環烷基或苯基(該苯基視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基取代)取代)，及(iii)C3-10環烷基；苯基；5至6員單環雜芳基；4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單 環雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基-C1-4烷基；其中上述(iii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)。在一些實施例中，R1係C5-6環烷基-C1-4烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。在一些實施例中，R1係苯基-C1-4烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。在一些實施例中，R1係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)。在一些實施例中，R1係氫。
如上文概括定義，W係共價鍵、-O-或-N(R5)-。在一些實施例中，W係共價鍵。在一些實施例中，W係-O-。在一些實施例中，W係-N(R5)-。
如上文概括定義，R5係氫或C1-6烷基。在一些實施例中，R5係 氫。在一些實施例中，R5係C1-6烷基。
如上文概括定義，R2係選自(i)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，(c)羥基，(d)苯氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)胺基(該基團視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基、C3-8環烷基或苯基(該苯基視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基取代)取代)，及(ii)C3-10環烷基；苯基；5至6員雜芳基；4至8員飽和或部分不飽和雜環基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和雜環基-C1-4烷基；其中上述(ii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6 烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)。在一些實施例中，R2係C3-10環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)或C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)取代)。在一些實施例中，R2係C3-10環烷基-C1-4烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)或C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)取代)。在一些實施例中，R2係苯基-C1-4烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。在一些實施例中，R2係5至6員單環雜芳基-C1-4烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。在一些實施例中，R2係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)。
如上文概括定義，R3係選自(i)氫，(ii)鹵素，(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)羥基，及(d)側氧基)，或 (iv)C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)側氧基)，(v)C2-6烯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素取代)，(vi)C3-8環烯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)側氧基)，及(vii)4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)氰基)。在一些實施例中，R3係氫。在一些實施例中，R3係鹵素。在一些實施例中，R3係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)。在一些實施例中，R3係C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)。在一些實施例中，R3係C2-6烯基(該基團視情況經相同或不同之1 至4個鹵素取代)。在一些實施例中，R3係C3-8環烯基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)。在一些實施例中，R3係4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)。在一些實施例中，R3係異丙基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)。在一些實施例中，R3係四氫吡喃基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)。在一些實施例中，R3係二氫吡喃基。
如上文概括定義，R4係選自(i)氫，(ii)鹵素，(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，或(iv)氰基。在一些實施例中，R4係氫。在一些實施例中，R4係鹵素。在一些實施例中，R4係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)。在一些實施例中，R4係氰基。
如上文概括定義，R2及R5可與其附接之氮原子一起形成4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；該環視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基、羥基或胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)， (e)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(f)5至6員單環雜芳基氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)C1-6烷基羰基(該烷基視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或胺基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)。
在某些實施例中，本發明提供選自本文揭示之實例中繪示之彼等化合物之任何化合物或其醫藥上可接受之鹽。
4. 醫藥上可接受之組合物、使用、調配及投與
根據另一實施例，本發明提供組合物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯或酯之鹽；及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，本發明組合物中之化合物之量係有效可量測地抑制生物試樣或患者中之PDE1的量。在某些實施例中，本發明組合物經調配用於投與需要該組合物之患者。在一些實施例中，本發明組合物用於經口投與需要其之患者。
如本文所用術語「患者」意指動物，較佳係哺乳動物，且最佳係人類。
術語「醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與組合物一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油脂混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋 白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥上可接受之衍生物」意指本發明化合物之任何無毒性鹽、酯、酯之鹽或另一衍生物，其在投與接受者後能直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。
如本文所用術語「抑制活性代謝物或殘餘物」意指本發明化合物之代謝物或殘餘物，其可為PDE1之抑制劑。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與。如本文所用術語「非經腸」包括皮下、腹膜內、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內基顱內注射或輸注技術。較佳地，經口、腹膜內或靜脈內投與該等組合物。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性之懸浮液。該等懸浮液可根據業內已知技術使用適宜之分散或濕潤劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為1,3-丁二醇中之溶液。可用於本發明中之可接受之媒劑及溶劑包括(例如)水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。另外，在本發明中，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任一溫和不揮發性油，包括合成之單-或二-甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射物，天然之醫藥上可接受之油類(例如橄欖油或蓖麻油，其尤其呈其聚氧乙烯化形式)亦如此。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於調配包括乳液及懸浮液在內之醫藥上可接受之劑型。亦可將其他常用表面活性劑 (例如Tween、Span及其他通常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型的乳化劑或生物利用度增強劑)用於調配目的。
本發明之醫藥上可接受之組合物可以任何經口可接受劑型經口投與，該等劑型包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供口服使用之錠劑之情形下，通常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。用於以膠囊形式經口投與之稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。在需口服使用水性懸浮液時，可將活性成份與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可向組合物中添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。組合物可藉由將活性成份與適宜無刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放活性成份。該賦形劑包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥上可接受之組合物亦可局部投與，尤其在治療靶包括可藉由局部施加易於達到之區域或器官時(包括在眼睛、皮膚或下腸道疾病情形中)。易於製備針對該等區域或器官中之每一者的適宜局部調配物。
可以直腸栓劑調配物(參見上文)或適宜灌腸調配物來實現下腸道之局部施加。亦可使用局部經皮貼片用於施加。
對於局部施加，亦可將醫藥上可接受之組合物調配於含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組份的適宜軟膏中。用於局部投與本發明化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟、白石蠟、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將醫藥上可接受之組合物調配於含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中之活性組份的適宜洗劑或乳膏中。此適宜載劑包括(但不限於)礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟醇、 2-辛基十二醇烷、苯甲醇及水。
對於眼睛使用，可將醫藥上可接受之組合物調配為存於等滲、pH經調節之無菌鹽水中之微粒化懸浮液，或調配為存於等滲、pH經調節之無菌鹽水中之溶液，其含有或不含防腐劑，例如氯苄烷銨。或者，對於眼睛使用而言，可將醫藥上可接受之組合物調配於軟膏(例如石蠟)中。
亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入投與本發明之醫藥上可接受之組合物。根據醫藥調配領域熟知之技術來製備該組合物且可將其製備為鹽水溶液，其採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用於增強生物利用度)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。
最佳地，本發明之醫藥上可接受之組合物經調配用於經口投與。該調配物可與食物一起或不一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物之本發明化合物的量可根據多種因素變化，該等因素包括所治療宿主及特定投與模式。較佳地，組合物可經調配以使可向接受組合物之患者投與介於0.01-100mg/kg體重/天之劑量之組合物。
亦應瞭解，用於任一特定患者之具體劑量及治療方案可取決於多種因素，其包括所採用具體化合物之活性、患者之年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合、及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重程度。組合物中之本發明化合物之量亦取決於組合物中包含之化合物。
化合物及醫藥上可接受之組合物之使用
磷酸二酯酶(PDE)係催化環狀鳥苷單磷酸酯(cGMP)及/或環狀腺苷單磷酸酯(cAMP)之環狀磷酸酯鍵之水解的酶。Lugnier,C., Pharmacology & Therapeutics(2006),109,366。PDE超家族基於其序列、調節及受質特異性可分組成11個家族(PDE1-11)。每一家族可含有多個亞型，其各自係個別基因之產物。具體而言，PDE1家族(由PDE1A、PDE1B及PDE1C組成)係水解cGMP及cAMP二者之所謂雙重受質酶且係由Ca2+及鈣調蛋白調節。PDE1A在整個腦中、尤其在海馬體及小腦中、及以較低量在紋狀體中以及在周圍血管系統中表現。相比之下，PDE1B主要在紋狀體及小腦中表現，且經常在具有高多巴胺能基調(dopaminergic tone)及多巴胺(dopamine)D1受體表現之區域中發現。PDE1C主要在心臟、嗅上皮及紋狀體中表現。考慮該等表現型式，相對於PDE1A及/或PDE1C對PDE1B具有選擇性之化合物可對心血管系統具有較少效應。
由於PDE1家族之表現型式，PDE1之抑制可藉由增強神經元可塑性用於治療涉及學習及記憶之病症。藉由PDE1抑制引起之細胞內cAMP及cGMP之增加含量觸發最終導致轉錄因子、cAMP反應元件結合蛋白(CREB)及血清反應因子(SRF)之磷酸化及活化的級聯。Josselyn,S.A.、Nguyen,P.V.，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders(2005)4,481。CREB及SRF之活化可引起可塑性相關基因表現，該等基因調介對神經元可塑性(例如樹突棘之重塑)至關重要之過程。因此，PDE1抑制劑可用於治療病症之認知症狀，例如阿茲海默氏病、帕金森氏病、中風、精神分裂症、唐氏症候群(Down Syndrome)、胎兒酒精症候群及其他。
PDE1由於其在紋狀體中之位置及其在調節第二信使(例如環狀核苷酸)之含量中之作用亦係運動活動之調節劑。Reed,T.M.J.等人，Journal of Neuroscience(2002)22,5189)。PDE1抑制劑由於增加紋狀體中之環狀核苷酸之含量之能力，預計其藉由抑制cAMP及cGMP之降解可增強D1激動劑之效應。多巴胺信號傳導之此增強作用可用於治 療疾病，該疾病包括但不限於帕金森氏病、抑鬱症及認知障礙(包括與精神分裂症相關之認知損害)。
可在活體外或活體內分析本發明中用作PDE1之抑制劑或用於治療神經或精神病症之藥劑的化合物之活性。可使用神經或精神病症之動物模型(例如齧齒類動物或靈長類動物模型)進行本發明化合物之效能之活體內評價。可使用(例如)自表現PDE1之組織分離之細胞系或重組表現PDE1之細胞系實施基於細胞之分析。另外，可實施生物化學或機制基分析(例如量測cAMP或cGMP含量)、北方印跡、RT-PCR等。活體外分析包括測定細胞形態、蛋白質表現及/或細胞毒性、酶抑制活性、及/或用本發明化合物治療細胞之後續功能後果的分析。交替活體外分析定量抑制劑結合至細胞內之蛋白質或核酸分子的能力。抑制劑結合可藉由在結合之前對抑制劑進行放射性標記、分離抑制劑/目標分子複合物及測定所結合放射性標記之量來量測。或者，抑制劑結合可藉由運行競爭實驗來測定，其中將新抑制劑與結合至已知放射性配體之純化蛋白或核酸一起培育。用於分析在本發明中用作PDE1之抑制劑之化合物的詳細情況闡述於下文實例中。上文所提及之分析係實例性的且並不意欲限制本發明之範疇。熟練從業者可瞭解，可對習用分析進行改良以研發獲得相同結果之等效分析。
如本文所用術語「治療(treatment、treat及treating)」表示逆轉、減輕、延遲如本文所述之疾病或病症或其一或多種症狀之發作或抑制其進展。在一些實施例中，可在已發生一或多種症狀後實施治療。在其他實施例中，可在不存在症狀下實施治療。舉例而言，可在症狀發作前(例如，鑒於症狀之歷史及/或鑒於遺傳或其他易感性因素)對易感個別實施治療。亦可在已解決症狀後繼續治療以(例如)阻止或延遲其復發。
在一些實施例中，根據本發明之方法，化合物及組合物可以有 效治療與PDE1相關之疾病或減輕其嚴重程度之任一量及任一投與途徑來投與。
在一些實施例中，根據本發明之方法，化合物及組合物可以有效治療神經或精神病症或減輕其嚴重程度之任一量及任一投與途徑來投與。
在一些實施例中，神經或精神病症係選自精神分裂症或包括精神分裂症之精神病(包括妄想型、混亂型、緊張型或未分類型)、類精神分裂病性病症、情感性分裂症、妄想症、短時精神病症、感應性精神病症、由於一般醫學病況之精神病症及物質誘導或藥物誘導(包括苯環己哌啶、氯胺酮及其他解離性麻醉劑、安非他命(amphetamine)及其他精神興奮藥及古柯鹼)之精神病精神病症、與情感障礙相關之精神病、短暫反應性精神病、情感性分裂精神病、「精神分裂症譜」病症(例如精神分裂樣或精神分裂型人格異常)、或與精神病相關之疾病(例如嚴重抑鬱症、躁狂抑鬱(雙極性)病症、阿茲海默氏病及創傷後應激症候群)，包括精神分裂症及其他精神病之陽性、陰性及認知症狀；認知障礙，包括失智症(與阿茲海默氏病、缺血、多發性梗死失智症、創傷、血管問題或中風、HIV疾病、帕金森氏病、亨庭頓氏病(Huntington's disease)、唐氏症候群、匹克病(Pick's disease)、羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、圍產期低氧、其他一般醫學病況或物質濫用相關)；譫妄、遺忘病症或年齡相關之認知衰退；焦慮症，包括急性應激障礙、市集畏懼症、廣泛性焦慮症、強迫症、驚恐發作、驚懼症、創傷後應激障礙、分離焦慮症、社會畏懼症、特定對象畏懼症、物質誘導之焦慮症及由於一般醫學病況之焦慮症；物質相關之病症及成癮行為(包括物質誘導之譫妄、持久性失智症、持久性遺忘症、精神病症或焦慮症；耐受、依賴或戒斷包括醇、安非他命、大麻、古柯鹼、迷幻藥、吸入劑、尼古丁、類鴉片、苯環 己哌啶、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥之物質)；肥胖症、神經性貪食症及強迫性飲食障礙；雙極性障礙、情緒障礙(包括抑鬱病症)；抑鬱症，包括單極性抑鬱症、季節性抑鬱症及生產後抑鬱症、月經前症候群(PMS)及月經前焦慮障礙(PDD)、由於一般醫學病況之情緒障礙及物質誘導之情緒障礙；學習障礙、全身性發育遲緩(包括孤獨性障礙)、注意力病症(包括注意力缺失過動病症(ADHD)及行為品行病症；諸如孤獨症、抑鬱症、良性健忘、兒童期學習障礙及封閉性頭部損傷等病症；運動病症，包括運動病及運動不能-僵硬症候群(包括帕金森氏病、藥物誘導之帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、皮質基底核退化症、帕金森氏症-ALS失智症候群及基底神經節鈣化)、用藥誘導之帕金森氏症(例如精神安定藥誘導之帕金森氏症、精神安定性惡性症候群、精神安定藥誘導之急性緊張不足、精神安定藥誘導之急性靜坐不能、精神安定藥誘導之遲發性運動困難及用藥誘導之姿勢性顫抖)、杜萊德氏症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇、肌肉痙攣及與肌肉痙攣狀態或無力相關之病症，包括顫抖；運動困難{包括藥物(例如L-DOPA)誘導之運動困難顫抖(例如休息顫抖、姿勢性顫抖及意向性顫抖)、舞蹈症(例如辛登南氏舞蹈症(Sydenham's chorea)、亨庭頓氏病、良性遺傳性舞蹈症、神經棘紅細胞增多症、症狀性舞蹈症、藥物誘導之舞蹈症及偏身抽搐)、肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及局灶性肌陣攣)、抽搐(包括單純性抽搐、複雜性抽搐及症狀性抽搐)、及緊張不足(包括廣泛性緊張不足，例如特發性緊張不足、藥物誘導之緊張不足、症狀性緊張不足及陣發性緊張不足及局灶性緊張不足，例如眼瞼痙攣、口顎肌緊張不足、痙攣性發音困難、痙攣性斜頸、軸性緊張不足、緊張不足性書寫痙攣及偏癱性緊張不足)}；尿失禁；神經元損傷，包括眼睛損傷、視網膜病變或眼睛之黃斑變性、耳鳴、聽力損害及喪失及腦水腫；嘔 吐；及睡眠病症，包括失眠及嗜睡病。
在一些實施例中，神經或精神病症係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、帕金森氏病、抑鬱症、認知損害、中風、精神分裂症、唐氏症候群及胎兒酒精症候群。在一些實施例中，神經或精神病症係阿茲海默氏病。在一些實施例中，神經或精神病症係帕金森氏病。在一些實施例中，神經或精神病症係抑鬱症。在一些實施例中，神經或精神病症係認知損害。在一些實施例中，神經或精神病症係中風。在一些實施例中，神經或精神病症係精神分裂症，包括陽性、陰性及認知症狀。在一些實施例中，神經或精神病症係唐氏症候群。在一些實施例中，神經或精神病症係胎兒酒精症候群。
在一些實施例中，神經或精神病症涉及認知缺陷(例如一或多個認知領域缺陷，如由Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第5版)，American Psychiatric Publishing(2013)(「DSM-5」)所定義，其包括：複雜注意力、執行功能、學習及記憶、語言、知覺-運動及社會認知)。在一些實施例中，神經或精神病症與多巴胺信號傳導缺陷相關。在一些實施例中，神經或精神病症與基底神經節功能障礙相關。在一些實施例中，神經或精神病症與運動活動失調相關。
在一些實施例中，神經或精神病症與環狀核苷酸信號傳導分子缺陷相關。在一些實施例中，神經或精神病症與cAMP及/或cGMP缺陷相關。在一些實施例中，神經或精神病症與cAMP反應性元件結合蛋白(CREB)、血清反應因子(SRF)或二者之低活性相關。
在一些實施例中，根據本發明之方法，化合物及組合物可以有效治療循環或心血管病症或減輕其嚴重程度之任一量及任一投與途徑來投與。在一些實施例中，循環或心血管病症係選自由以下組成之群：腦血管疾病、中風、鬱血性心臟病、高血壓、肺高血壓及性功能 障礙。
在一些實施例中，根據本發明之方法，化合物及組合物可以有效治療呼吸及發炎性疾病或減輕其嚴重程度之任一量及任一投與途徑來投與。在一些實施例中，呼吸及發炎性疾病係選自由以下組成之群：氣喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、及自體免疫及發炎性疾病。
在一些實施例中，本發明提供治療本文所述神經或精神病症之方法，其包含向有需要之患者投與本發明化合物以及一或多種醫藥試劑。可與本發明化合物組合使用之該等適宜醫藥試劑包括抗帕金森氏藥物、抗阿茲海默氏藥物、抗抑鬱劑、抗精神病藥、抗缺血性藥物、CNS抑制劑、抗膽鹼藥及促智藥。
該等適宜抗帕金森氏藥物包括(但不限於)多巴胺替代療法(例如L-DOPA、卡比多巴(carbidopa)、COMT抑制劑(例如恩他卡朋(entacapone)))、多巴胺激動劑(例如D1激動劑、D2激動劑、混合D1/D2激動劑；溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、卡麥角林(cabergoline)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)或阿樸嗎啡(apomorphine)與多潘立酮(domperidone)之組合)、組織胺H2拮抗劑及單胺氧化酶抑制劑(例如司來吉蘭(selegiline)及反苯環丙胺(tranylcypromine))。
在一些實施例中，本發明化合物可與以下物質組合使用：左旋多巴(levodopa)(具有或無選擇性腦外脫羧酶抑制劑，例如卡比多巴或苄絲肼(benserazide))；抗膽鹼藥，例如比培立汀(biperiden)(視情況以其鹽酸鹽或乳酸鹽形式)及三己芬迪(苯海索)trihexyphenidyl(benzhexyl)鹽酸鹽；COMT抑制劑，例如恩他卡朋(entacapone)；MAO A/B抑制劑；抗氧化劑；A2a腺苷受體拮抗劑；膽鹼能激動劑；NMDA受體拮抗劑；血清素受體拮抗劑及多巴胺受體激 動劑，例如阿侖替莫(alentemol)、溴隱亭、非諾多泮(fenoldopam)、麥角乙脲(lisuride)、那高利特(naxagolide)、培高利特及普拉克索。應瞭解，多巴胺受體激動劑可以其醫藥上可接受之鹽形式組合，例如阿侖替莫氫溴酸鹽、甲磺酸溴隱亭、甲磺酸非諾多泮、那高利特鹽酸鹽及甲磺酸培高利特。麥角乙脲及普拉克索通常以非鹽形式使用。
該等適宜抗阿茲海默氏藥物包括(但不限於)β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID(包括布洛芬(ibuprofen)、維生素E及抗類澱粉抗體)。在一些實施例中，抗阿茲海默氏藥物係美金剛(memantine)。
該等適宜抗抑鬱劑及抗焦慮症劑包括(但不限於)去甲腎上腺素再吸收抑制劑(包括三級胺三環狀物及二級胺三環狀物)、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶之可逆抑制劑(RIMA)、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑、非典型抗抑鬱劑、苯并二氮呯、5-HT1A激動劑或拮抗劑(尤其5-HT1A部分激動劑)及促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。
具體而言，適宜抗抑鬱劑及抗焦慮症劑包括(但不限於)阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙米嗪(imipramine)及曲米帕明(trimipramine)；阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)及普羅替林(protriptyline)；氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)；異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺及司來吉蘭；嗎氯貝胺(moclobemide)：萬拉法新(venlafaxine)；度洛西汀(duloxetine)；阿瑞匹坦(aprepitant)；安非它酮(bupropion)、鋰、萘法唑酮 (nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及維洛沙秦(viloxazine)；阿普唑侖(alprazolam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯胺丁酯(chlorazepate)、地西泮(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)及普拉西泮(prazepam)；丁螺環酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)；及其醫藥上可接受之鹽。
端視個體物種、年齡及一般狀況、感染嚴重程度、其中所用特定藥劑、投與模式及諸如此類而定，所需本發明化合物或組合物之精確量可隨個體而變化。本發明化合物較佳調配為劑量單位形式以便於投與及統一劑量。本文所用之表達「劑量單位形式」係指適於欲治療患者之藥劑的物理離散單位。然而，應理解，本發明化合物及組合物之總日用量可由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。任一特定患者或生物體之具體有效劑量量可取決於多種因素，包括所治療病症及病症之嚴重程度；所用具體化合物之活性；所用具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用之藥物；及醫療技術中熟知之其他因素。本文所用之術語「患者」意指動物，較佳係哺乳動物，且最佳係人類。
根據所治療感染之嚴重程度，本發明之醫藥上可接受之組合物可以下列方式投與人類及其他動物：經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(例如以粉劑、軟膏或滴劑形式)、經頰(以經口或鼻噴霧形式)或諸如此類。在某些實施例中，本發明化合物可以約0.01mg/kg至約50mg/kg、且較佳約1mg/kg至約25mg/kg個體體重/天之劑量量每天一或多次經口或非經腸投與，以獲得期望治療效應。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥上可接受之乳液、 微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內通常使用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(具體而言棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑，例如，潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適宜分散或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒不經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如存於1,3-丁二醇中之溶液。可用於本發明中之可接受之媒劑及溶劑包括(例如)水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和不揮發性油。此外，在可注射製劑中使用諸如油酸等脂肪酸。
可注射調配物可(例如)藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入殺菌劑來進行滅菌，該等殺菌劑呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為延長本發明化合物之效應，通常期望減緩自皮下或肌內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。則化合物之吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與化合物形式之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來完成。藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚甘醇酸)中形成化合物之微囊基質來製備可注射儲積形式。可端視化合物對聚合物之比率及所用特定聚 合物之性質控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積注射用調配物亦可藉由將化合物俘獲入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)進行混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且由此其在直腸或陰道腔內融化以釋放活性化合物。
經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及包殼，例如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份的組合物。本文中可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微膠囊形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及包殼，例如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配領域熟知之其他包衣。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型除惰性稀釋劑以外亦可包含如同通常實踐一般之額外物質，例如壓片潤滑劑及其他壓片助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該等劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份的組合物。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下將活性組份與醫藥上可接受之載劑及可能需要之任一所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物(例如滴耳劑及滴眼劑)亦涵蓋於本發明之範疇內。此外，本發明涵蓋使用透皮貼片，其具有向身體提供化合物之受控遞送之額外優點。該等劑型可藉由將化合物溶於或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚之流動性。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。
本發明之一個實施例提供抑制生物試樣中之PDE1的方法，其包含使該生物試樣與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。在一些實施例中，PDE1係PDE1A。在一些實施例中，PDE1係PDE1B。在一些實施例中，PDE1係PDE1C。本發明之另一實施例提供相對於PDE1A及/或PDE1C選擇性抑制PDE1B之方法。本發明之再一實施例提供相對於PDE1A選擇性抑制PDE1B之方法。本發明之再一實施例提供相對於PDE1C選擇性抑制PDE1B之方法。本發明之再一實施例提供相對於PDE1A及PDE1C選擇性抑制PDE1B之方法。在一些實 施例中，相對於PDE1A及/或PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括5倍。在一些實施例中，相對於PDE1A及/或PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括10倍。在一些實施例中，相對於PDE1A及/或PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括20倍。在一些實施例中，相對於PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括50倍。在一些實施例中，相對於PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括100倍。在一些實施例中，相對於PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括200倍。對於一種PDE1同種型相對於另一同種型之選擇性係指針對每一各別同種型之IC50值之反比，如使用實例中所述之HTRF PDE1抑制分析或SPA分析所測定。舉例而言，本發明化合物對PDE1B相對於PDE1C之選擇性係指比率IC50(PDE1C)/IC50(PDE1B)，其中IC50(PDE1C)係化合物針對PDE1C之IC50值，如使用所述HTRF PDE1抑制分析或SPA分析所測定，且IC50(PDE1B)係化合物針對PDE1B之IC50值，如使用所述HTRF PDE1抑制分析或SPA分析所測定。
本發明之再一實施例提供調節生物試樣中之環狀核苷酸含量的方法，其包含使該生物試樣與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
本文所用之術語「生物試樣」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活體組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
抑制生物試樣中之酶可用於熟習此項技術者已知之各種目的。此等目的之實例包括(但不限於)生物分析、基因表現研究及生物靶標鑑別。
本發明之另一實施例係關於抑制患者之PDE1的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在一些實施例中，PDE1係PDE1B。本發明之再一實施例提供在患者中相對於 PDE1A及/或PDE1C選擇性抑制PDE1B的方法。本發明之再一實施例提供在患者中相對於PDE1A選擇性抑制PDE1B的方法。本發明之再一實施例提供在患者中相對於PDE1C選擇性抑制PDE1B的方法。本發明之再一實施例提供在患者中相對於PDE1A及PDE1C選擇性抑制PDE1B的方法。在一些實施例中，相對於PDE1A及/或PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括5倍。在一些實施例中，相對於PDE1A及/或PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括10倍。在一些實施例中，相對於PDE1A及/或PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括20倍。在一些實施例中，相對於PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括50倍。在一些實施例中，相對於PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括100倍。在一些實施例中，相對於PDE1C對PDE1B之選擇性至多且包括200倍。對於一種PDE1同種型相對於另一同種型之選擇性係指針對每一各別同種型之IC50值之反比，如使用實例中所述之HTRF PDE1抑制分析或SPA分析所測定。舉例而言，本發明化合物對PDE1B相對於PDE1C之選擇性係指比率IC50(PDE1C)/IC50(PDE1B)，其中IC50(PDE1C)係化合物針對PDE1C之IC50值，如使用所述HTRF PDE1抑制分析或SPA分析所測定，且IC50(PDE1B)係化合物針對PDE1B之IC50值，如使用所述HTRF PDE1抑制分析或SPA分析所測定。
端視欲治療之特定病況或疾病而定，可與本發明化合物及組合物組合投與額外治療劑，其通常投與以治療該病況或疾病。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑在業內稱為「適於所治療疾病或病況」。
在某些實施例中，2種或更多種治療劑之組合可與本發明化合物一起投與。在某些實施例中，3種或更多種治療劑之組合可與本發明化合物一起投與。
可與本發明抑制劑組合之藥劑之其他實例包括(但不限於)維生素 及營養補充劑、鎮吐藥(例如5-HT3受體拮抗劑、多巴胺拮抗劑、NK1受體拮抗劑、組織胺受體拮抗劑、大麻素、苯并二氮呯或抗副交感神經)、用於治療多發性硬化(MS)之藥劑(例如β干擾素(例如Avonex®及Rebif®)、Copaxone®及米托蒽醌(mitoxantrone))；用於氣喘之治療，例如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair®；抗發炎劑，例如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤及磺胺塞拉金(sulfasalazine)；免疫調節劑及免疫抑制劑，例如環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及磺胺塞拉金；神經營養因子(例如乙醯基膽鹼酯酶抑制劑)、MAO抑制劑、干擾素、抗痙攣劑、離子通道阻斷劑、利蘆噻唑(riluzole)、用於治療心血管疾病之藥劑(例如β阻斷劑)、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及他汀(statin)、纖維酸、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸鉗合劑及菸鹼酸；用於治療肝病之藥劑，例如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒藥劑；用於治療血管病症之藥劑，例如皮質類固醇、抗白血病藥劑及生長因子；用於治療免疫缺失病症之藥劑，例如γ球蛋白；及抗糖尿病藥劑，例如雙縮胍(二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)、丁雙胍(buformin))、噻唑啶二酮(羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、磺醯脲(甲苯磺丁脲、醋酸己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide))、氯茴苯酸(meglitinide)(瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose))、腸促胰島素模擬物(艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、他司魯泰(taspoglutide))、胃抑制性肽類似物、DPP-4抑 制劑(維格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin))、澱粉素類似物(普蘭林肽(pramlintide))及胰島素及胰島素類似物。
在某些實施例中，本發明化合物或包含其之醫藥上可接受之組合物可與反義試劑(即單株或多株抗體或siRNA治療劑)組合投與。
彼等額外藥劑可與作為多個劑量方案之一部分之包含本發明化合物之組合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，其以單一組合物與本發明化合物混合在一起。若作為多個劑量方案之一部分投與，則兩種活性藥劑可同時、依序或彼此在一段時間內、通常彼此在5小時內投與。
如本文所用術語「組合」(「combination」、「combined」)及相關術語係指根據本發明治療劑之同時或依序投與。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑在單獨單位劑型中或一起在單一單位劑型中同時或依序投與。因此，本發明提供單一單位劑型，其包含式I化合物、額外治療劑及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑二者之量(在包含如上文所述之額外治療劑之組合物中)可端視所治療宿主及特定投與方式而變。較佳地，本發明組合物應經調配，以使可投與介於0.01-100mg/kg體重/天之本發明化合物之劑量。
在包含額外治療劑之彼等組合物中，該額外治療劑及本發明化合物可協同地起作用。因此，該等組合物中之額外治療劑之量將小於僅利用治療劑之單一療法中所需者。在該等組合物中，可投與介於0.01-100μg/kg體重/天之額外治療劑之劑量。
存於本發明組合物中之額外治療藥劑之量可不超過在包含治療劑作為唯一活性藥劑之組合物中正常投與之量。較佳地，本發明組合物中額外治療劑之量可在包含治療劑作為唯一活性藥劑之組合物中正 常存在之量之約50%至100%範圍內。
本發明之另一實施例提供包含至少一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的藥劑。
本發明之再一實施例提供式I化合物之用途，其用於製造用於治療神經或精神病症之藥劑。
本發明之再一實施例提供式I化合物之用途，其用於製造用於治療循環或心血管病症之藥劑。
本發明之再一實施例提供式I化合物之用途，其用於製造用於治療呼吸及發炎性疾病之藥劑。
本發明亦包括以下闡釋性實施例：
項目1.一種式I化合物，
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自(i)氫，(ii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，(c)羥基， (d)苯氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)胺基(該基團視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基、C3-8環烷基或苯基(該苯基視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基取代)取代)，及(iii)C3-10環烷基；苯基；5至6員單環雜芳基；4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基-C1-4烷基；其中上述(iii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；X係O或S；W係共價鍵、-C≡C-、-CH=CH-、-O-或-N(R5)-； R5係氫或C1-6烷基；R2係選自(i)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，(c)羥基，(d)苯氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)胺基(該基團視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基、C3-8環烷基或苯基(該苯基視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基取代)取代)，及(ii)C3-10環烷基；苯基；5至6員雜芳基；4至8員飽和或部分不飽和雜環基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和雜環基-C1-4烷基；其中上述(ii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6 烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；或者，R2及R5可與其附接之氮原子一起形成4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；該環視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基、羥基或胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(e)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(f)5至6員單環雜芳基氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)C1-6烷基羰基(該烷基視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或胺基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；R3係選自(i)氫， (ii)鹵素，(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)羥基，及(d)側氧基)，或(iv)C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)側氧基)，(v)C2-6烯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素取代)，(vi)C3-8環烯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)側氧基)，及(vii)4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)， (c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)氰基)；R4係選自(i)氫，(ii)鹵素，(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，或(iv)氰基；前提係在R1係氫時，則W係-O-或-N(R5)-且R4係氫。
項目2.如項目1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自(i)氫，(ii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，及(c)羥基)，及(iii)C3-10環烷基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基-C1-4烷基；其中上述(iii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷 氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。
項目3. 如項目1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自(i)氫，(ii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，及(c)羥基)，(iii)C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(iv)C3-8環烷基-C1-4烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)；W係-O-或-N(R5)-；R5係氫或C1-6烷基；且R2係C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基-C1-4烷基；C3-10環烷基；或4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基；其中R2中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個 選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；或者，R2及R5可與其附接之氮原子一起形成4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；該環視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基、羥基或胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(e)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)， (f)5至6員單環雜芳基氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)C1-6烷基羰基(該烷基視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或胺基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)。
項目4. 如項目1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或C1-6烷氧基取代)；及R2係C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；或C3-10環烷基；其中R2中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，(d)氰基，(e)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(f)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。
項目5. 如項目4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係C3-8環烷基-C1-4烷基或C3-8環烷基； 其中該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，及(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)。
項目6. 如項目1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係C3-10環烷基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基-C1-4烷基；其中該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)；W係-O-或-N(R5)-；R5係氫或C1-6烷基；且R2係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基 團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，及(c)羥基)；或者，R2及R5可與其附接之氮原子一起形成4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；該環視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。
項目7. 如項目6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係C3-8環烷基-C1-4烷基；或苯基-C1-4烷基；其中該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，及(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)。
項目8. 如項目1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中X係O。
項目9. 如項目1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W係-O-。
項目10. 如項目1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係選自(i)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，(ii)C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基取代)，及(iii)4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。
項目11. 如項目10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)、四氫吡喃基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)或二氫吡喃基。
項目12. 如項目1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係選自(i)氫，(ii)鹵素，或(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)。
項目13. 如項目1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係氫。
項目14. 如項目1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或C1-6烷氧基取代)；R2係C3-8環烷基-C1-4烷基或C3-8環烷基； 其中該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，及(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)；X係O；且W係-O-。
項目15. 如項目1之化合物，其具有式Ia之結構：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或C1-6烷氧基取代)；R2係C3-8環烷基-C1-4烷基或C3-8環烷基；其中該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，及(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)； R3係選自(i)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，(ii)C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基取代)，及(iii)4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)；且R4係選自(i)氫，(ii)鹵素，或(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)。
項目16. 如項目1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係四氫吡喃基(該基團視情況經羥基取代)或二氫吡喃基；且R4係氫。
項目17. 如項目1之化合物，其係選自由以下組成之群：2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例1)；3-(4-氯苄基)-2-甲氧基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例109)；3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-甲氧基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例115)；5-氯-2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例119)；2-{[(5-氯吡啶-2-基)甲基]胺基}-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例149)；3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲 氧基}-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例245)；2-[(反式-4-乙氧基環己基)甲氧基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例246)；3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[順式-4-(三氟甲基)環己基]甲氧基}-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例248)；2-(環己基氧基)-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例255)；2-{[反式-4-(乙氧基甲基)環己基]氧基}-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-咪唑并-[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例256)；2-{[反式-4-(乙氧基甲基)環己基]甲氧基}-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例288)；3-(13C,2H3)甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]-甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例294)；2-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例304)；3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]氧基}-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例305)；3-乙基-2-{[反式-4-(甲氧基甲基)環己基]氧基}-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例317)；7-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]-甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例326)；及7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲氧基}-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(實例328)；或其醫藥上可接受之鹽。
項目18. 一種組合物，其包含如項目1至17中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
項目19. 一種抑制有需要之患者之PDE1的方法，其包含向該患者投與如項目18之組合物。
項目20. 一種抑制生物試樣中之PDE1的方法，其包含使該生物試樣與如項目1至17中任一項之化合物接觸。
項目21. 一種治療有需要之患者之神經或精神病症的方法，其包含向該患者投與如項目18之組合物。
項目22. 如項目21之方法，其中該神經或精神病症係阿茲海默氏病、帕金森氏病、抑鬱症、認知損害、中風、精神分裂症、唐氏症候群或胎兒酒精症候群。
項目23. 如項目21之方法，其中該神經或精神病症涉及一或多個認知領域缺陷，如由DSM-5所定義。
一般製備
本發明化合物可(例如)根據以下製備方法1至9中闡釋之方法來製備。鑒於有機合成領域中之常見一般知識，可視情況修飾該等方法。若需要，用作起始材料之每一化合物可以其鹽形式使用。
倘若除反應位點外之任何官能基在所指定之反應條件下改變或在實施所指定之製程中不較佳，則該等基團可視情況經保護(即使未明確指示保護基團之使用)且在完成反應或一系列反應後隨後去保護以在以下製程中產生期望化合物。該保護基團包括闡述於以下文獻中之常見保護基團：例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，John Wiley and Sons,Inc.,New York(1999)。可根據有機合成化學領域中所用之習用方法引入該保護基團並使其去保護，例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，John Wiley and Sons,Inc.,New York(1999)中所述之方法。
本文所用鹼之實例包括有機鹼，例如二異丙基乙胺、三乙胺、 吡啶、二異丙基醯胺鋰、正丁基鋰、六甲基二矽氮烷鋰、六甲基二矽氮烷鈉及六甲基二矽氮烷鉀；無機鹼，例如氫化鈉、氫化鉀、氟化鉀、氟化銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀；及金屬醇鹽，例如甲醇鈉、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀。
本文所用惰性溶劑之實例包括鹵化烴，例如氯仿及二氯甲烷；芳香族烴，例如苯及甲苯；醇溶劑，例如甲醇、乙醇、2-丙醇及正丁醇；醚溶劑，例如二乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二噁烷；非質子極性溶劑，例如乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸；鹼性溶劑，例如吡啶；水；及起混合溶劑。
本文所用過渡金屬之實例包括參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、雙(乙腈)氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。過渡金屬中之一者可單獨或與銅觸媒(例如碘化銅(I))組合使用。
本文所用配體之實例包括三苯基膦、三-鄰甲苯基膦、三-第三丁基膦、三環己基膦、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2,2-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯及2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯。
本文所用鹵化試劑之實例包括磷醯氯、磷醯溴、草醯氯、N-氯琥珀醯亞胺及N-溴琥珀醯亞胺。
本文所用磺醯化試劑之實例包括對甲苯磺醯氯及甲基磺醯氯。
製備方法1
式(1)化合物中之式(1-5)及(1-6)化合物可(例如)以如下方式製 備。
在該方案中，R1、R2、R3、R4及R5係如本文中所定義，且LG表示脫離基，例如碘原子、溴原子、氯原子及經取代之磺醯基氧基(例如甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基)。
步驟1-1：化合物(1-5)之製備
化合物(1-5)可藉由在鹼存在下在適當惰性溶劑中使化合物(1-2)與化合物(A)進行取代反應來製備。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
化合物(1-5)亦可藉由在適當惰性溶劑中使化合物(1-2)與醇(B)進行光延反應(Mitsunobu reaction)來製備。該反應尤其可在Mitsunobu試劑(例如三苯基膦與偶氮二甲酸二乙基酯之組合及三苯基膦與偶氮二甲酸二異丙基酯之組合、或氰基亞甲基磷烷試劑)存在下進行。反應 溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
步驟1-2：化合物(1-5)之製備
化合物(1-5)亦可藉由在鹼存在下在適當惰性溶劑中使化合物(1-3)與醇(C)進行取代反應來製備。若需要，該反應可在添加劑存在下進行。反應溫度通常在介於約-20℃與約100℃之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與96小時之間之範圍內。本文所用添加劑之實例包括冠醚，例如12-冠-4、15-冠-5及18-冠-6；及諸如碘化鈉及碘化鉀等鹽。
步驟1-3：化合物(1-6)之製備
化合物(1-6)可藉由在類似於步驟1-1之反應條件下使化合物(1-4)與化合物(A)進行取代反應或與醇(B)進行光延反應來製備。
步驟1-4：化合物(1-6)之製備
化合物(1-6)亦可藉由在適當惰性溶劑中使化合物(1-3)與胺(D)進行取代反應來製備。若需要，該反應可在鹼、添加劑等存在下進行。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。本文所用添加劑之實例包括碘化鈉及碘化鉀。
化合物(1-6)亦可藉由在過渡金屬觸媒及鹼存在下在適當惰性溶劑中使化合物(1-3)與胺(D)偶合來製備。若需要，該反應可在配體存在下進行。反應溫度通常在介於約-20℃與約200℃之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
步驟1-5：化合物(1-2)之製備
化合物(1-2)可藉由在類似於步驟1-2之反應條件下使化合物(1-1)與醇(C)進行取代反應來製備。
步驟1-6：化合物(1-4)之製備
化合物(1-4)可藉由在類似於步驟1-4之反應條件下使化合物(1-1)與胺(D)進行取代反應來製備。
步驟1-7：化合物(1-3)之製備
化合物(1-3)可藉由在類似於步驟1-1之反應條件下使化合物(1-1)與化合物(A)進行取代反應或與醇(B)進行光延反應來製備。
製備方法2
式(1)化合物中之式(2-1)及(2-2)化合物可(例如)以如下方式製備。
在該方案中，R1、R2、R3、R4及LG係如本文中所定義，且Z表示酸基團(-B(OH)2)、酸酯基團(例如頻哪醇硼酸酯)、有機硼基(例如-B(Et)3)、有機錫基團(例如-Sn(n-Bu)3)、鹵化鋅(例如ZnCl、ZnBr)、鹵化鎂(例如MgCl,MgBr)。
步驟2-1：化合物(2-1)之製備
化合物(2-1)可藉由在過渡金屬觸媒存在下在適當惰性溶劑中使化合物(1-3)與化合物(E)偶合來製備。若需要，反應可在配體、鹼等存在下進行。反應溫度通常在介於約-20℃與約200℃之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
步驟2-2：化合物(2-2)之製備
化合物(2-2)可藉由在過渡金屬觸媒存在下在適當惰性溶劑中使化合物(1-3)與乙炔(F)偶合來製備。若需要，反應可在配體、鹼等存在下進行。反應溫度通常在介於約-20℃與約200℃之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
製備方法3
式(1)化合物中之式(3-1)化合物可(例如)以如下方式製備。
在該方案中，R1、R2、R3、R4、LG及Z係如本文中所定義。
化合物(3-1)可藉由在類似於步驟2-1之反應條件下使化合物(1-3)與化合物(G)偶合來製備。
製備方法4
式(1)化合物中之式(1-5)化合物可(例如)以如下方式製備。
在該方案中，R1、R2、R3及R4係如本文中所定義。
化合物(1-5)可藉由在類似於步驟1-1之反應條件下使化合物(4-1)與醇(C)進行光延反應來製備。
製備方法5
式(1)化合物中之式(5-2)及(5-3)化合物可(例如)以如下方式製備。
在該方案中，R1、R2、R3、R4及R5係如本文中所定義，且LG表示脫離基，例如碘原子、溴原子、氯原子及經取代之磺醯基氧基(例如甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基)。
步驟5-1：化合物(5-2)之製備
化合物(5-2)可藉由在類似於步驟1-2之反應條件下使化合物(5-1) 與醇(C)進行取代反應來製備。
步驟5-2：化合物(5-3)之製備
化合物(5-3)可藉由在類似於步驟1-4之反應條件下使化合物(5-1)與胺(D)進行取代反應來製備。
製備方法6
式(1-1)化合物可(例如)以如下方式製備。
在該方案中，R3、R4及LG係如本文中所定義，Q1表示C1-6烷基，且Ar表示視情況經取代之苯基。
步驟6-1：化合物(1-1)之製備
化合物(1-1)可藉由在適當惰性溶劑中使化合物(6-5)與鹼反應來製備。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
步驟6-2：化合物(6-5)之製備
化合物(6-5)可藉由使化合物(6-4)與鹵化試劑或磺醯化試劑反應來製備。若需要，反應可在鹼、惰性溶劑等存在下進行。反應溫度通 常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
步驟6-3：化合物(6-4)之製備
化合物(6-4)可藉由使化合物(6-3)在鹼存在下在適當惰性溶劑中反應來製備。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
步驟6-4：化合物(6-3)之製備
化合物(6-3)可藉由使化合物(6-2)與異氰酸酯(H)在適當惰性溶劑中反應來製備。若需要，反應可在鹼存在下進行。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
步驟6-5：化合物(6-2)之製備
化合物(6-2)可藉由使化合物(6-1)與胺化試劑在適當惰性溶劑中反應來製備。若需要，反應可在鹼存在下進行。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。本文所用胺化試劑之實例包括2-[(胺基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲苯及O-(二苯基磷醯基)-羥基胺。
製備方法7
式(1-3)、(4-1)及(5-1)化合物可(例如)以如下方式製備。
在該方案中，R1、R3、R4、LG及Q1係如本文中所定義。
步驟7-1：化合物(1-3)之製備
化合物(1-3)可藉由在類似於步驟6-2之反應條件下鹵化或磺醯化化合物(4-1)來製備。
步驟7-2：化合物(4-1)之製備
化合物(4-1)可藉由使化合物(7-2)與羰基化試劑在適當惰性溶劑中反應來製備。若需要，反應可在鹼存在下進行。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。本文所用羰基化試劑之實例包括羰基二咪唑、三光氣及碳酸二(N-琥珀醯亞胺基)酯。
步驟7-3：化合物(5-1)之製備
化合物(5-1)可藉由使化合物(7-2)與化合物(I)反應來製備。若需要，反應可在鹼及惰性溶劑存在下進行。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10 分鐘與48小時之間之範圍內。
步驟7-4：化合物(7-2)之製備
化合物(7-2)可藉由在冷凝劑及若需要鹼存在下在惰性溶劑中使化合物(7-1)與胺(J)反應、或藉由在鹼存在下在惰性溶劑中使胺(J)與衍生自化合物(7-1)之醯鹵或酸酐反應來製備。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
本文所用冷凝劑之實例包括二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺(WSC)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-參(二甲基胺基)鏻(BOP)、二苯基磷醯基二醯胺(DPPA)、N,N-羰基二咪唑(CDI)及六氟磷酸O-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)。若需要，反應可利用額外添加劑(例如N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)及3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt))進行。
步驟7-5：化合物(7-2)之製備
化合物(7-2)亦可藉由使化合物(6-2)與胺(J)在適當惰性溶劑中反應來製備。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
步驟7-6：化合物(7-1)之製備
化合物(7-1)可藉由在類似於步驟6-1之反應條件下水解化合物(6-2)來製備。
製備方法8
式(1)化合物中之式(8-2)及(8-3)化合物可(例如)以如下方式製備。
在該方案中，R1、R2、R4及W係如本文中所定義，且Q2及Q3獨立地表示氫原子或視情況經取代之C1-6烷基，或Q2及Q3可與其結合之碳原子組合在一起以形成視情況經取代飽和碳環、不飽和碳環、飽和雜環或不飽和雜環。
步驟8-1：化合物(8-3)之製備
化合物(8-3)可藉由使化合物(8-2)與鹵化試劑或磺醯化試劑在鹼存在下在適當惰性溶劑中反應來製備。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
步驟8-2：化合物(8-2)之製備
化合物(8-2)可藉由使化合物(8-1)與化合物(K)在鹼存在下在適當惰性溶劑中反應來製備。反應溫度通常在介於約-100℃與此步驟中所用之溶劑之沸點之間的範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
製備方法9
式(1)化合物中之式(9-1)及(9-2)化合物可(例如)以如下方式製備。
在該方案中，R1、R2、R4及W係如本文中所定義，A表示鹵素原子，且Q4及Q5獨立地表示氫原子或視情況經取代之C1-6烷基，或Q4及Q5可與其結合之碳原子組合在一起以形成視情況經取代之飽和雜環或部分不飽和雜環。
步驟9-1：化合物(9-2)之製備
化合物(9-2)可藉由在類似於步驟1-4之反應條件下使化合物(6-2)與胺(L)進行取代或偶合反應來製備。
步驟9-2：化合物(9-1)之製備
化合物(9-1)可藉由使化合物(8-1)與鹵化試劑在適當惰性溶劑中反應來製備。反應可在鹼存在下進行。反應溫度通常在介於約-20℃與此步驟中所用溶劑之沸點之間之範圍內。反應時間端視諸如本文所用之反應溫度、鹼、起始材料及溶劑等條件而變，且通常在介於10分鐘與48小時之間之範圍內。
每一製備方法中之每一中間體及期望化合物皆可根據有機合成化學領域中所用之習用純化方法來分離機純化，該方法係例如中和、過濾、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、重結晶及各種類型之層析。每一中間體皆可未經純化即用於下一步驟。
本發明中之光學活性化合物可藉由自適宜光學活性材料或中間體開始或藉由光學解析最終外消旋產物來製備。光學解析包括使用光學活性管柱之物理分離及諸如分級結晶等化學分離。本發明化合物之 非鏡像異構物可(例如)藉由分級結晶來製備。
式(1)化合物之醫藥上可接受之鹽可藉由在溶劑(例如水、甲醇、乙醇及丙酮)中混合式(1)化合物與醫藥上可接受之酸來製備。
[實例]
如下文實例中所繪示，在某些實例性實施例中，化合物係根據以下程序製備。應瞭解，儘管一般方法繪示本發明之某些化合物之合成，但以下方法及熟習此項技術者已知之其他方法可適於所有化合物及如本文所述化合物中之每一者之子類及種類。
在下文實例中，除非另有說明，否則所有溫度皆以攝氏度給出，且所有份數及百分比皆按重量計。試劑係購自商業供應商(例如Sigma-Aldrich Chemical Company)，且除非另有說明，否則未經進一步純化即使用。試劑係藉由熟習此項技術者已知之以下標準文獻製程來製備。溶劑係自Aldrich在Sure-Seal瓶中購得且按原樣使用。除非另有說明，否則使用熟習此項技術者已知之標準方法處理需要純化或乾燥之所有溶劑。
除非另有說明，否則下文闡述之反應通常係在環境溫度下進行。反應燒瓶裝配有橡膠隔片用於經由注射器引入基質及試劑。分析型薄層層析(TLC)係使用玻璃背襯之矽膠預塗佈板(Merck Art 5719)實施並以適當溶劑比(v/v)溶析。藉由TLC或LCMS分析反應，且藉由起始材料之消耗判斷終止。TLC板之可視化係利用UV光(254波長)或利用適當TLC可視化溶劑(例如利用熱活化之鹼性KMnO4水溶液)進行。使用矽膠60(Merck Art 9385)或各種MPLC系統實施急速管柱層析(例如，參見Still等人，J.Org.Chem.,43：2923(1978))。在Biotage起始劑微波系統中實施微波輻照條件下之反應。
下文實例中之化合物結構係藉由以下方法中之一或多種確認：質子核磁共振譜、質譜術及熔點。質子核磁共振(1H NMR)譜係使用 以300或400MHz磁場強度操作之JEOL或Bruker NMR光譜儀測定。化學位移係以德而塔(δ)值形式報告，該等值係以相對於內標準品(例如四甲基矽烷(TMS))之百萬分率(ppm)給出。或者，1H NMR譜係參照來自氘化溶劑中之殘餘質子的信號，如下：CDCl3=7.25ppm；DMSO-d6=2.49ppm；C6D6=7.16ppm；CD3OD=3.30ppm。峰多重性係如下指示：s，單峰；d，雙峰；dd，雙峰之雙峰；t，三重峰；dt，三重峰之雙峰；q，四重峰；quint，五重峰；sext，六重峰；sept，七重峰；br，加寬；及m，多重峰。偶合常數係以赫茲(Hz)給出。質譜(MS)數據係使用Agilent Technologies 1200 Series/Agilent Technologies 6110 Quadrupole LC/MS,Waters ACQUITY UPLC或Shimadzu LCMS-2020獲得。Waters超臨界流體系統(SFC)用於利用以下方法分離手性化合物。
方法A：
管柱：AD-H(4.6×250mm,5μm)
共溶劑：MeOH(0.5%DEA)
管柱溫度：40℃
CO2流速：2.55mL/min
共溶劑流速：0.45mL/min
方法B：
管柱：OZ-H(4.6×250mm,5μm)
共溶劑：MeOH(0.1%DEA)
管柱溫度：40℃
CO2流速：1.95mL/min
共溶劑流速：1.05mL/min
如本文所用且除非另外規定，否則「Me」意指甲基，「Et」意指乙基，「Pr」意指丙基，「Bu」意指丁基，「Ms」意指甲磺醯 基，「Ac」意指乙醯基，「BINAP」意指2,2-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基，「Boc」意指第三丁氧基羰基，「CDI」意指羰基二咪唑，「DCM」意指二氯甲烷，「DEAD」意指偶氮二甲酸二乙基酯，「DIAD」意指偶氮二甲酸二異丙基酯，「DIEA」意指二異丙基乙胺，「DME」意指二甲氧基乙烷，「DMF」意指二甲基甲醯胺，「DMSO」意指二甲基亞碸，「dppf」意指1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵，「EtOAc」意指乙酸乙酯，「EtOH」意指乙醇，「HATU」意指六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓，「IPA」意指異丙醇，「KHMDS」意指雙(三甲基矽基)醯胺鉀，「LDA」意指二異丙基醯胺鋰，「LiHMDS」意指雙(三甲基矽基)胺基鋰，「MeCN」意指乙腈，「MeOH」意指甲醇，「NBS」意指N-溴琥珀醯亞胺，「NCS」意指N-氯琥珀醯亞胺，「NIS」意指N-碘琥珀醯亞胺，「NMP」意指N-甲基吡咯啶酮，「PE」意指石油醚，「RT」或「r.t.」意指室溫，「Ruphos」意指2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯，「TEA」意指三乙胺，「TFA」意指三氟乙酸，「THF」意指四氫呋喃，「X-phos」意指(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦，「h」或「hr」意指小時，「min」意指分鐘，「cat.」意指催化，且「aq」意指水性。
參考實例1：2-氯-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2,4-二氯-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(1.2g)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中添加2N KOH(20mL)。於50℃下將混合物攪拌2h，且隨後用1N HCl中和。過濾混合物，從而產生標題化合物(0.78g，產率70%)。
LC-MS(m/z)=255[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.79-1.88(m,4H),3.34-3.38(m,1H),3.46-3.53(m,2H),3.91-3.95(m,2H),7.76(s,1H),13.01(br,1H)。
2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑：
將乙酸鈉三水合物(27.2g,200mmol)及3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(26.98g,100mmol)於水(75ml)中之混合物加熱回流1h。隨後將混合物冷卻至r.t.並緩慢添加至MeOH(150mL)中之四氫-2H-吡喃-4-甲醛(90mmol,10.27g)溶液及濃縮氫氧化銨溶液(50mL)中。在r.t.下將 混合物攪拌18h，且隨後在減壓下蒸發。將水性殘餘物用EtOAc(150mL×3)萃取且將合併之有機溶液經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，從而產生油狀物。隨後將油狀物在水中與痕量MeOH一起研磨，從而得到結晶固體狀標題化合物(19.8g，產率90%)。LC-MS(m/z)=221[M+H]+。
2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯：
向2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(85mmol)於MeOH(200mL)中之溶液中添加NaOH溶液(2.7M,50mL)並將混合物於95℃下攪拌過夜。隨後添加濃HCl(25mL)。將混合物於該溫度下攪拌4h。向反應容器中添加EtOAc(250mL)並將所得二相混合物轉移至分液漏斗。分離各層且用EtOAc(150mL×3)萃取水相。將合併之有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而得到固體狀標題化合物(16.5g，產率80%)。
LC-MS(m/z)=210[M+H]+
1-胺基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯：
向2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(70g,0.34mol)於DCM(250mL)中之溶液中添加2-[(胺基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲苯(110g,0.51mol)及K2CO3(94g,0.64mol)。將反應混合物冷卻至0℃並於該溫度下攪拌15h。向反應容器中添加水(50mL)並將所得二相混合物轉移至分液漏斗。分離各層。將合併之有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析純化所得固體，以提供白色固體狀標題化合物(25g，產率35%)。LC-MS(m/z)=225[M+H]+
1-[(苯甲醯基胺甲醯基)胺基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯：
向1-胺基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(5g,22.2mmol)於THF(75mL)中之溶液中添加異氰酸苯甲醯基酯(3.59g,24.42 mmol)。將反應混合物加熱至該溫度並於該溫度下攪拌12h。在真空中濃縮合併之有機物，從而產生標題化合物(5g，產率80%)。
LC-MS(m/z)=373[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.67-1.88(m,4H),3.04-3.12(m,1H),3.40-3.46(m,2H),3.71(s,3H),3.89-3.94(m,2H),7.56-7.60(m,2H),7.67-7.71(m,2H),8.06-8.08(m,2H),11.19(s,1H),11.34(s,1H)。
7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(苯甲醯基胺甲醯基)胺基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(5g,13.43mmol)於甲醇(45mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.23g,16.11mmol)。在真空中濃縮合併之有機物。向反應中添加水(20mL)。將混合物用1N HCl中和，過濾並用MeOH洗滌，從而產生標題化合物(1.8g，產率56%)。
LC-MS(m/z)=237[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.75-1.85(m,4H),3.32-3.35(m,1H),3.38-3.49(m,2H),3.92-3.95(m,2H),7.50(br,1H),7.74(s,1H),11.15(s,1H)。
2,4-二氯-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪：
將7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(1.8g)於三氯化磷醯(20mL)及N,N-二異丙基乙胺(1.48g)中之混合物於120℃下攪拌3h。將pH調節至7-8且形成白色沈澱。過濾後，收集呈橙色固體之標題化合物(1.2g，產率60%)。
LC-MS(m/z)=273[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.24-1.31(m,2H),1.82-1.87(m,2H),3.40-3.54(m,1H),3.47-3.54(m,2H),3.92-3.96(m,2H),7.88(s,1H)。
參考實例2至4之化合物係以類似於參考實例1之方式合成。
參考實例5：2-氯-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將2-氯-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(10.0g,39.3mmol)及碳酸銫(20.8g,63.8mmol)溶解於DMF(50mL)中並加熱至60℃。逐滴添加碘乙烷(5.3mL,51.5mmol)並於60℃下攪拌2小時。經由濾紙過濾反應混合物並將濾餅用氯仿洗滌並濃縮。添加水、飽和NH4Cl水溶液及EtOAc並分離有機層。用EtOAc(200mL×5)及氯仿(150mL×2)萃取水層。合併有機層並用硫酸鈉乾燥，且移 除溶劑。用異丙基醚洗滌樹脂，從而產生黃色固體狀標題化合物(9.45g，產率85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.88-1.93(m,2H),2.03-2.13(m,2H),3.41(tt,J=11.7,3.9Hz,1H),3.59(td,J=11.7,2.2Hz,2H),4.09(dq,J=11.7,2.2Hz,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),7.83(s,1H)。
參考實例6：2-氯-7-(1-甲氧基乙基)-3-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於0℃下在氮氣氛下向2-氯-7-(1-甲氧基乙基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(533mg,2.38mmol)於無水THF(30mL)中之溶液中添加1M LiHMDS(3.5ml,3.53mmol)。於0℃下向上方溶液中添加MeI(1.0g,7.14mmol)並保持10min。將反應物加熱至50℃並保持2h。將反應物冷卻至r.t.，隨後藉由添加飽和NH4Cl(100mL)驟冷。自水藉由EtOAc(30mL×4)萃取粗產物，且隨後經由矽膠管柱純化，從而產生標題化合物(280mg，產率50%)。
LC-MS(m/z)=243[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.66(d,J=6.4Hz,3H),3.34(s,3H),3.65(s,3H),4.94(q,J=5.0Hz,1H),7.91(s,1H)。
參考實例7：2-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
於室溫下向2-氯-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1.02g,4mmol)、三苯基膦(1.36g,5.2mmol)及4,4-二氟環己基甲醇(783mg,5.2mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加DEAD(1.05g,5.2mmol)。在攪拌1h後，將混合物在真空中濃縮並藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化，從而產生標題化合物(671mg，產率43%)。
LC-MS(m/z)=387[M+H]+。
參考實例8至20之化合物係以類似於參考實例5、6或7之方式合成。
參考實例21：2-氯-3-環丙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將3-環丙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(200mg,0.724mmol)於三氯化磷醯(0.8mL)及DIEA(0.16mL,0.941mmol)中之溶液於100℃下攪拌22h。在完成後，將反應混合物傾倒至冰水中。在用NaOH水溶液中和後，用EtOAc萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機相並在真空中濃縮。所得化合物未經進一步純化即用於下一反應(157mg，產率74%)。
LC-MS(m/z)=295[M+H]+。
1-胺基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸：
將1-胺基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(1g,4.44mmol)及氫氧化鋰單水合物(279mg,6.66mmol)於THF(5mL)及H2O(1.5mL)中之溶液於室溫下攪拌1h。在完成後，於0℃下添加HCl水溶液以將pH調節至6-7且形成白色沈澱。在過濾後，收集呈白色固體之標題化合物(540mg，產率57%)。LC-MS(m/z)=212[M+H]+。
1-胺基-N-環丙基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺：
於室溫下向1-胺基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸(422mg,2.0mmol)、環丙胺(0.21mL,3.0mmol)及DIEA(1.6mL,9.0mmol)於DCM(6mL)中之混合物中添加HATU(1.14g,3.0mmol)。在 攪拌1h後，藉由矽膠管柱層析(氯仿/MeOH)純化混合物，從而產生標題化合物(382mg，產率76%)。LC-MS(m/z)=251[M+H]+。
3-環丙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮：
於70℃下將1-胺基-N-環丙基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺(310mg,1.24mmol)及CDI(302mg,1.86mmol)於MeCN(6mL)中之溶液攪拌2h。在於0℃下將混合物用EtOAc稀釋後，過濾所得沈澱，從而產生標題化合物(197mg，產率57%)。LC-MS(m/z)=277[M+H]+。
參考實例22：2-甲氧基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於室溫下向MeOH(41ml,1.02mmol)於THF(4mL)中之混合物中添加NaH(103mg,2.36mmol)並將混合物攪拌10min。且隨後向混合物中添加2-氯-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg,0.787mmol)並於60℃下攪拌過夜。將反應物用Na2SO4 10H2O驟冷，過濾並在真空中濃縮。所得化合物未經進一步純化即用於下一反應。LC-MS(m/z)=251[M+H]+。
參考實例23：2-(吡咯啶-1-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將2-氯-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1.0g,3.93mmol)及吡咯啶(2.0mL)之溶液於100℃下在氮氣氛下加熱6h。在完成後，將所得混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋並用氯仿萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(氯仿/MeOH)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(1.13g，產率99%)。
LC-MS(m/z)=290[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.93-1.96(m,2H),2.05-2.16(m,6H),3.33-3.40(m,1H),3.51-3.62(m,6H),4.07-4.11(m,2H),7.75(s,1H),9.10(br s,1H)。
參考實例24：2-(氯甲基)-7-環戊基-3-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將1-胺基-2-環戊基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺(1.70g,8.2mmol)於2-氯乙醯氯(3mL)中之溶液在氮下於80℃下攪拌3h。在冷卻至r.t.後，將反應混合物用NaHCO3水溶液(10mL)驟冷並用DCM(10ml×3)萃取。將合併之有機相乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(用DCM中之5% MeOH溶析)純化殘餘物，從而產生褐色油狀標題化合物(1.3g，產率59%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.75-1.94(m,6H),2.10-2.18(m,2H),3.64-3.70(m,4H),4.77(s,2H),7.74(s,1H)。
2-環戊基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑：
將3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(8.1g,30mmol)及乙酸鈉(8.1g,60mmol)於水(54mL)中之混合物加熱回流30min，且隨後將混合物冷卻至室溫。添加甲醇(135mL)中之環戊烷甲醛(2.65g,27mmol)及氫氧化銨(33mL)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在完成後，移除甲醇並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水性物。乾燥並濃縮合併之有機相。粗 製物(5.5g)未經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(m/z)=205[M+H]+。
2-環戊基-1H-咪唑-5-甲酸：
將2-環戊基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(5.5g,27mmol)及氫氧化鈉(3g,73mmol)於水/甲醇(40mL/60mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。在完成後，移除甲醇並用1N鹽酸將水溶液之pH調節至pH=2。在減壓下移除溶劑並將殘餘物用乙醇(15mL)溶解，過濾並濃縮濾液。粗製物(4.5g)未經進一步純化即用於下一步驟。
2-環戊基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯：
在攪拌下使氯化氫氣體鼓泡通過2-環戊基-1H-咪唑-5-甲酸(4.5g)於甲醇(50mL)中之溶液達2小時，且隨後將混合物加熱回流過夜。在完成後，將混合物用碳酸氫鈉溶液(30mL×3)洗滌，乾燥並濃縮。藉由矽膠(用石油醚：乙酸乙酯=50：1至石油醚：乙酸乙酯=10：1溶析)純化粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物(3g，產率62%)。LC-MS(m/z)=195[M+H]+。
1-胺基-2-環戊基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯：
於-10℃下向2-環戊基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(3.10g,16.0mmol)於無水DMF(30mL)中之混合物中添加LiHMDS(1N，於THF中，21mL，21mmol)。在攪拌10min後，於0℃下添加O-(二苯基磷醯基)-羥基胺(4.5g,19mmol)，並再添加20ml無水DMF。將反應升溫至室溫並攪拌16小時。在完成後，將反應混合物用水(100mL)驟冷並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併之有機相乾燥並濃縮，從而產生粗產物。藉由矽膠層析(用DCM中之2%MeOH溶析)純化，從而產生黃色油狀標題化合物(2.30g，產率71%)。LC-MS(m/z)=210[M+H]+。
1-胺基-2-環戊基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺：
將密封管中之1-胺基-2-環戊基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(2.30g,11.0 mmol)於20mL CH3NH2/EtOH中之溶液於80℃下攪拌16h。在冷卻至室溫後，在真空中移除大部分溶劑，從而產生粗製物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
參考實例25：2-(氯甲基)-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
標題化合物係以類似於參考實例24之方式合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.39(d,J=6.8Hz,6H),3.50(sept,J=6.8Hz,1H),3.62(s,3H),4.56(s,2H),7.81(s,1H)。
參考實例26：3-(5-甲基吡啶-2-基)丙-1-醇
向3-(5-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇於MeOH(7.0mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(500mg)。在室溫下在H2氣氛下將混合物攪拌4h。在完成後，經由矽藻土過濾介質過濾反應混合物，並將濾液濃縮至乾燥。藉由胺基矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(183mg，對於2個步驟產率42%)。
LC-MS(m/z)=152[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.85-1.91(m,2H),2.21(s,3H),2.80-2.87(m,2H),3.58-3.63(m,2H),6.99-7.01(m,1H),7.33-7.36(m,1H),8.22(s,1H)。
3-(5-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇：
向2-溴-5-甲基吡啶(500mg,2.91mmol)及丙-2-炔-1-醇(223μl,3.78mmol)於DMF(0.3mL)及TEA(1.62ml)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(336mg,0.029mmol)及CuI(111mg,0.582mmol)。將混合物於70℃下在氮氣氛下加熱過夜。在完成後，將反應混合物冷卻並分配在乙酸乙酯與鹽水之間。用EtOAc萃取水層，並將合併之有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
參考實例27：3-(5-氟吡啶-2-基)丙-1-醇
標題化合物係以類似於參考實例27之方式合成。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.86-1.95(m,2H),2.87(t,J=7.0Hz,2H),3.62(t,J=6.2Hz,2H),7.10-7.14(m,1H),7.24-7.31(m,1H),8.28-8.29(m,1H)。
參考實例28：5-氟-2-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]吡啶
將(3S)-3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯溶解於MeOH(3.0mL)中，隨後於0℃下添加4N-HCl/AcOEt(6.0mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1h並濃縮以獲得無色固體狀期望產物(560mg，產率89%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 2.23-2.35(m,2H),3.44(t,J=7.7Hz,2H),3.52(brs,2H),5.57-5.62(m,1H),6.81-6.92(m,1H),7.51-7.61(m,1H),8.01(dd,J=6.5,3.0Hz,1H)。
(3S)-3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：
將(3S)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(500mg,2.67mmol)及2,5-二氟吡啶(360μL,4.00mmol)溶解於DMF(3.0mL)中。在添加NaH(160mg，4.00mmol，60%，於石蠟中)後，將反應混合物於50℃下攪拌23hr。將混合物冷卻至室溫並用H2O驟冷。用甲苯萃取水相。將合併之有機相經MgSO4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化，從而產生無色油狀期望產物(695mg，產率92%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.46(s,9H),2.14(s,2H),3.41-3.69(m,4H),5.46(s,1H),6.69(dd,J=9.0,3.3Hz,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.96(s,1H)。
參考實例29：5-氟-2-[(3R)-吡咯啶-3-基氧基]吡啶
標題化合物係以類似於參考實例29之方式合成。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 2.23-2.35(m,2H),3.44(t,J=7.7Hz,2H),3.52(brs,2H),5.57-5.62(m,1H),6.81-6.92(m,1H),7.51-7.61(m,1H),8.01(dd,J=6.5,3.0Hz,1H)。
參考實例30：2-氯-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(2.68g,10.73mmol)、三氯化磷醯(10mL,107mmol))及DIEA(2.81mL,16.09mmol)之混合物於100℃下攪拌15h。在完成後，將反應混合物傾倒至冰水中。在用NaOH水溶液中和後，過濾所得沈澱，從而產生粗產物(2.56g)。利用矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化粗製物，從而產生標題化合物(2.17g，8.08mmol，產率75%)。
LC-MS(m/z)=270[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.86-1.95(m,2H),2.01-2.14(m,2H),3.36-3.47(m,1H),3.55-3.66(m,5H),4.05-4.13(m,2H),7.84(s,1H)。
1-胺基-N-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺：
將1-胺基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(10g,44.4mmol)及40%甲胺MeOH溶液(115mL,444mmol)之混合物於60℃下攪拌4h。蒸發後，向殘餘物中添加EtOAc(50mL)及二異丙基醚(50mL)。將所得懸浮液於0℃下攪拌1h。藉由過濾收集標題化合物(9.3g，41.5mmol，產率93%)。LC-MS(m/z)=225[M+H]+。
3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮：
將1-胺基-N-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺(5g, 22.3mmol)及CDI(5.42g,33.4mmol)於MeCN(50mL)中之溶液於60℃下攪拌3h。在完成後，於0℃下將懸浮液攪拌30min。過濾沈澱，從而產生包括咪唑之粗產物(6.95g)。向粗製物中添加2-丙醇(70mL)並將所得懸浮液於90℃下攪拌2.5h。在將懸浮液冷卻至0℃後，藉由過濾收集標題化合物(5.11g，20.42mmol，產率91%)。
LC-MS(m/z)=251[M+H]+。
參考實例31：2-(氯甲基)-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
標題化合物係以類似於參考實例24之方式合成。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.87-1.97(m,2H),2.04-2.17(m,2H),3.38-3.49(m,1H),3.55-3.65(m,2H),4.06-4.14(m,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.53(s,2H),7.83(s,1H)。
參考實例32至33之化合物係以類似於參考實例30之方式合成。
參考實例34至37之化合物係以類似於參考實例5、6或7之方式合成。
實例1：2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向氫化鈉(55%油懸浮液，5.8mg,0.133mmol)於THF(1.0mL)中之懸浮液中逐滴添加(4,4-二氟環己基)甲醇(15.3mg,0.102mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30min。在向其中添加2-氯-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(29mg,0.102mmol) 後，將混合物於室溫下攪拌3.5h。在完成後，將反應混合物用H2O及飽和NaCl水溶液稀釋。用EtOAc萃取水層並在真空中濃縮合併之有機層。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(24mg，產率60%)。
LC-MS(m/z)=397[M+H]+ 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.47-1.57(m,2H),1.71-1.98(m,7H),2.05-2.23(m,4H),3.34(tt,J=11.6,4.0Hz,1H),3.58(td,J=11.6,2.0Hz,2H),4.01-4.12(m,4H),4.25(d,J=6.0Hz,2H),7.77(s,1H)。
實例2：3-甲基-2-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於0℃下向(5-甲基吡啶-2-基)甲醇(192mg,1.77mmol)於無水DMF(10mL)中之溶液中添加60% NaH(71mg,1.77mmol)並保持0.5h，且隨後於0℃下添加2-氯-7-異丙基-3-甲基咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.44mmol)並再保持0.5h。將混合物於25℃下攪拌1h。將反應物用水驟冷，用EtOAc萃取，濃縮且隨後經由急速管柱純化，從而產生標題化合物(40mg，產率33%)。
LC-MS(m/z)=314.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.19-1.21(m,6H),2.28(s,3H),3.31-3.34(m,1H),3.35(s,3H),5.41(s,2H),7.44-7.46(m,1H),7.56(s,1H),7.63-7.65(m,1H),8.32(s,1H)。
實例3：3-甲基-7-(丙-2-基)-2-[2-(吡啶-4-基)乙氧基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於-78℃下向2-(吡啶-4-基)乙醇(2.46g,20mmol)於THF(16mL)中之混合物中逐滴添加LiHMDS(22mL,22mmol)。將混合物於-78℃下攪拌20min，且隨後向其中添加2-氯-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(452mg,2mmol)。將混合物升溫至r.t.且攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃，用水驟冷，用EtOAc萃取，濃縮且隨後藉由製備型HPLC純化，從而得到白色固體狀標題化合物(12mg，產率2%)。
LC-MS(m/z)=314[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.39(d,J=7.2Hz,6H),3.16-3.19(m,2H),3.33(s,3H),3.40-3.44(m,1H),4.63(t,J=6.8Hz,2H),7.22-7.24(m,2H),7.77(s,1H),8.59-8.60(m,2H)。
實例4至114之化合物係以類似於實例1、2或3之方式合成。
實例115：3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-甲氧基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將2-甲氧基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50.0mg,0.2mmol)及碳酸鉀(44mg,0.32mmol)溶解於DMF(50mL)中。逐滴添加1,1-二氟-4-(碘甲基)環己烷(78mg,0.3mmol)並於室溫下攪拌過夜。在完成後，將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用EtOAc萃取水層，且將合併之有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。藉由胺基矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(17.3mg，產率23%)。
LC-MS(m/z)=383[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33-1.46(m,2H),1.59-1.93(m,7H),2.03-2.17(m,4H),3.30-3.40(m,1H),3.56(td,J=11.6,2.0Hz,2H),3.87(d,J=7.3Hz,2H),4.04-4.11(m,5H),7.76(s,1H)。
實例116：5-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.1g,0.28mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加Selectfluor®(0.165g,0.419mmol)。於70℃下在氮氣氛下將混合物加熱80分鐘。在完成後，將反應混合物冷卻並分配在乙酸乙酯與鹽水之間。用EtOAc萃取水層，且將合併之有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。藉由胺基矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(28.0mg，產率13%)。
LC-MS(m/z)=377[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.79-1.83(m,2H),1.94-2.08(m,2H),3.24-3.39(m,4H),3.54(td,J=11.6,2.0Hz,2H),4.04-4.08(m,2H),5.32(s,2H),7.06-7.11(m,2H),7.39-7.44(m,2H)。
實例117：5-氯-2-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.1g,0.28mmol)於MeCN(1.0mL)中之溶液中添加N-氯琥珀醯亞胺(55.7mg,0.419mmol)及TFA(103μl,1.40mmol)。於80℃下在氮氣氛下將混合物加熱4小時。在完成後，用飽 和NaHCO3萃取反應混合物。用EtOAc萃取水層，且將合併之有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(28mg，產率26%)。
LC-MS(m/z)=393[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.79-1.86(m,2H),1.99-2.13(m,2H),3.25-3.37(m,4H),3.50-3.59(m,2H),4.05-4.09(m,2H),5.33(s,2H),7.06-7.13(m,2H),7.39-7.44(m,2H)。
實例118及119之化合物係以類似於實例117之方式合成。
實例120：2-[(4-氟苄基)氧基]-3,5-二甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-[(4-氟苄基)氧基]-5-碘-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg,0.062mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加Pd(PtBu3)2(6.3mg,0.012mmol)及MeZnCl(2M，於THF中，0.248ml，0.496mmol)。於室溫下在氮氣氛下將混合物攪拌4h。在完成後，將反應混合物用H2O驟冷。用EtOAc萃取水層，且將合併之有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。藉由胺基矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(20mg，產率87%)。
LC-MS(m/z)=373[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.79-1.85(m,2H),2.01-2.16(m,2H),2.56(s,3H),3.23-3.35(m,4H),3.55(td,J=11.7,2.2Hz,2H),4.05-4.11(m,2H),5.32(s,2H),7.05-7.12(m,2H),7.40-7.44(m,2H)。
2-[(4-氟苄基)氧基]-5-碘-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
向2-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.1g,0.28mmol)於MeCN(1.0mL)中之溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(126mg,0.558mmol)及TFA(103μl,1.40mmol)。於室溫下在氮氣氛下將混合物攪拌4h，在完成後，用飽和NaHCO3萃取反應混合物。用EtOAc萃取水層，且將合併之有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(129mg，產率96%)。
LC-MS(m/z)=485[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.78-1.84(m,2H),2.02-2.16(m,2H),3.25-3.36(m,4H),3.54(td,J=11.7,2.2Hz,2H),4.05-4.11(m,2H),5.33(s,2H),7.06-7.13(m,2H),7.38-7.44(m,2H)。
實例121及122之化合物係以類似於實例120之方式合成。
實例123：2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-硫酮
於室溫下向2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(68mg,0.18mmol)於甲苯(4mL)中之溶液中添加Lawesson試劑(149mg,0.37mmol)。於100℃下在氮氣氛下將混合物加熱4hr。在完成後，濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀標題化合物(60mg，產率81%)。
LC-MS(m/z)=413[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.92(s,1H),4.55(q,J=7.0Hz,2H),4.26(d,J=5.9Hz,2H),4.09-4.06(m,2H),3.58-3.54(m,2H),3.39-3.34(m,1H),2.20-1.68(m,10H),1.57-1.46(m,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
實例124：2-[(2R)-2-苯基吡咯啶-1-基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將2-氯-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(61mg,0.24mmol)、(2R)-2-苯基吡咯啶(71mg,0.48mmol)及DIEA(155mg,1.2mmol)於無水二噁烷(3mL)中之溶液回流16h。將混合物濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(MeCN及具有0.1% NH3.H2O之H2O作為移動相)純化殘餘物，從而產生標題化合物(36mg，產率41%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.16-1.27(m,1H),1.40-1.55(m,1H),1.67-1.78(m,1H),1.82-1.98(m,2H),1.98-2.20(m,2H),2.39-2.55(m,1H),3.00-3.15(m,1H),3.26-3.40(m,1H),3.44-3.55(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.72-3.82(m,1H),3.85-3.93(m,1H),3.93-4.03(m,1H),5.00-5.10(m,1H),7.15-7.23(m,1H),7.23-7.35(m,4H),7.53(s,1H)。
實例125：2-[(2R)-2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基]-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將(2R)-2-(4-氯苯基)吡咯啶(55mg,0.3mmol)、2-氯-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(64mg,0.3mmol)、NaI(45mg,0.3mmol)及DIPEA(78mg,0.6mmol)於n-BuOH(2mL)中之溶液於60℃下在微波輻照下攪拌12h。在完成後，將混合物藉由水驟冷並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由反相層析(水中之0.01% NH3及MeCN)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(30mg，產率45%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 0.99-1.03(m,3H),1.22-1.24(m,3H),1.86-1.93(m,1H),2.00-2.08(m,2H),2.40-2.47(m,1H),3.14-3.23(m,1H),3.67-3.73(m,1H),3.86-3.91(m,1H),4.92-5.11(m,1H),7.25-7.31(m,4H),7.47(s,1H)。
實例126至134之化合物係以類似於實例124或125之方式合成。
實例135：2-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]胺基}-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向1-(5-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(138mg,1mmol)及2-氯-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90mg,0.4mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液中添加DIEA(104mg,0.8mmol)。將反應混合物於50℃下攪拌10h並藉由製備型HPLC(MeCN及具有0.01% NH3.H2O之H2O作為移動相)純化，從而產生標題化合物(40mg，產率30%)。
LC-MS(m/z)=329[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.40(d,J=7.2Hz,6H),3.46-3.52(m,1H),3.53(s,3H),3.89(s,3H),4.55(d,J=4.0Hz,2H),6.07(s,1H),7.27-7.31(m,2H),7.75(s,1H),8.26(d,J=2.4Hz,1H)。
實例136：2-[(2-氟-4-甲基苄基)胺基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-氯-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(40mg,0.149mmol)及TEA(23mg,0.224mmol)於NMP(1mL)中之溶液中添加2-氟-4-甲基苄基胺(25mg,0.179mmol)。將混合物於100℃下加熱過夜。在完成後，將反應混合物冷卻並分配在乙酸乙酯與鹽水之間。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，隨後對其進行過濾。在減壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析(氯仿/MeOH)純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(28mg，產率50%)。
LC-MS(m/z)=372[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.82-1.91(m,2H),2.04-2.18(m,2H),2.35(s,3H),3.35-3.42(m,1H),3.43(s,3H),3.55-3.65(m,2H),4.06-4.15(m,2H),4.54(d,J=5.6Hz,2H),4.63-4.75(m,1H),6.89-6.96(m,2H),7.27-7.33(m,1H),7.75(s,1H)。
實例137：3-甲基-2-{[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]胺基}-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-氯-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.44mmol)於DMSO(5mL)中之溶液中添加1-(6-甲基吡啶-2-基)甲胺(54mg,0.44mmol)及K2CO3(122mg,0.88mmol)。將混合物於100℃下攪拌過夜並藉由管柱層析(EtOAc/石油醚)純化，從而產生白色固體狀標題化合物(8mg，產率6%)。
LC-MS(m/z)=313[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.39(d,J=6.4Hz,6H),2.58(s,3H),3.44-3.51(m,1H),3.54(s,3H),4.56 (d,J=4.4Hz,2H),6.33(s,1H),7.10-7.16(m,2H),7.59-7.63(m,1H),7.74(s,1H)。
實例138：3-甲基-7-(丙-2-基)-2-(1,2,3,4-四氫萘-1-基胺基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將2-氯-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg,0.66mmol)、1,2,3,4-四氫萘-1-胺(146mg,1.0mmol)、Cs2CO3(324mg,1.0mmol)、Ruphos(10mg,0.021mmol)及Pd(OAc)2(10mg,0.045mmol)於二噁烷(3mL)中之混合物於110℃下攪拌16h。過濾反應混合物並藉由製備型HPLC(MeCN及具有0.05% NH3.H2O之H2O作為移動相)純化濾液，從而得到標題化合物(18mg，產率8%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.35-1.47(m,6H),1.84-1.95(m,2H),2.05-2.20(m,2H),2.75-2.95(m,2H),3.37(s,3H),3.41-3.54(m,1H),4.25-4.40(m,1H),5.10-5.23(m,1H),7.14-7.30(m,3H),7.35-7.43(m,1H),7.77(s,1H)。
實例139至205之化合物係以類似於實例135、136、137或138之方式合成。
實例206：3-(環丙基甲基)-2-(吡咯啶-1-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將2-(吡咯啶-1-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.173mmol)、碳酸鉀(48mg,0.346mmol)及(溴甲 基)環丙烷(25μL,0.259mmol)於DMF(350μL)中之溶液於r.t.下攪拌14h。藉由矽膠管柱層析(氯仿/MeOH)純化所得混合物，從而產生白色固體狀標題化合物(35mg，產率59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.38-0.42(m,2H),0.62-0.67(m,2H),1.31-1.38(m,1H),1.95-2.18(m,8H),3.39-3.64(m,7H),4.07-4.11(m,2H),4.32(d,J=7.6Hz,2H),7.54(s,1H)。
實例207至215之化合物係以類似於實例206之方式合成。
實例216及217
3-甲基-2-[(2R)-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
手性分離3-甲基-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]-7-(丙-2-基) 咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg)，從而產生標題化合物。滯留時間：4.03min./方法A。
LC-MS(m/z)=353[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.11-1.12(m,3H),1.32-1.34(m,3H),1.93-2.01(m,1H),2.03-2.19(m,1H),2.18-2.24(m,1H),2.41-2.46(m,1H),2.47(s,3H),3.34-3.41(m,1H),3.45-3.49(m,1H),3.52(s,3H),3.94-4.01(m,1H),5.06-5.11(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.57(s,1H),7.83-7.85(m,1H),8.49(s,1H)。
3-甲基-2-[(2S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
手性分離3-甲基-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg)，從而產生標題化合物。滯留時間：4.79min./方法A。
LC-MS(m/z)=353[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.11-1.12(m,3H),1.32-1.34(m,3H),1.93-2.01(m,1H),2.03-2.19(m,1H),2.18-2.24(m,1H),2.41-2.46(m,1H),2.47(s,3H),3.34-3.41(m,1H),3.45-3.49(m,1H),3.52(s,3H),3.94-4.01(m,1H),5.06-5.11(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.57(s,1H),7.83-7.85(m,1H),8.49(s,1H)。
3-甲基-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
將2-氯-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg,0.89mmol)、2-甲基-5-(吡咯啶-2-基)吡啶(290mg,1.73mmol)及Cs2CO3(582mg,1.79mmol)於無水DMF(20mL)中之混合加熱至50℃並保持1h。藉由添加20mL飽和NH4Cl及20mL EtOAc驟冷反應。經由矽膠管柱純化產物，從而產生標題化合物(150mg，產率48%)。
實例218：3-甲基-2-[(2R)-2-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-1-基]-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
標題化合物係以類似於實例216及217之方式合成。
滯留時間：3.76min./方法B。
LC-MS(m/z)=353[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.01-1.03(m,3H),1.27-1.28(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.05-2.11(m,1H),2.17-2.21(m,1H),2.30(s,3H),2.43-2.49(m,1H),3.31-3.35(m,1H),3.49-3.51(m,1H),3.52(s,3H),3.95-4.01(m,1H),5.15-5.19(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.55(s,1H),7.60-7.62(m,1H),8.32(s,1H)。
實例219：3-甲基-2-[(2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-1-基]-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
標題化合物係以類似於實例216及217之方式合成。
滯留時間：4.51min./方法B。
LC-MS(m/z)=353[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.01-1.03(m,3H),1.27-1.28(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.05-2.11(m,1H),2.17-2.21(m,1H),2.30(s,3H),2.43-2.49(m,1H),3.31-3.35(m,1H),3.49-3.51(m,1H),3.52(s,3H),3.95-4.01(m,1H),5.15-5.19(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.55(s,1H),7.60-7.62(m,1H),8.32(s,1H)。
實例220：2-[4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(40mg,0.12mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加2-氯乙基甲醚(23mg,0.24mmol)及Cs2CO3(117mg,0.36mmol)。將混合物於50℃下攪拌過夜。藉由反相(水中之0.01% NH3及MeCN)純化產物，從而產生標題化合物(8mg，產率17%)。
LC-MS(m/z)=391.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.91-2.15(m,6H),2.78(t,J=5.2Hz,2H),2.85(t,J=5.6Hz,2H),2.90-2.91(m,2H),3.31-3.52(m,1H),3.38(s,3H),3.39-3.42(m,2H),3.45(s,5H),3.52-3.61(m,4H),4.09(d,J=11.6Hz,2H),7.75(s,1H)。
實例221：2-[4-(甲氧基乙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(20mg,0.06mmol)、甲氧基乙醯氯(26mg,0.24mmol)及TEA(0.2mL)於DCM(1mL)中之溶液於室溫下攪拌2 h。且隨後將溶液用水洗滌並用EtOAc萃取，且將合併之有機層用水及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮以產生殘餘物，隨後藉由反相(水中之0.01% NH3及MeCN)對其進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(15mg，產率70%)。
LC-MS(m/z)=405.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.89-2.14(m,6H),3.36(s,1H),3.39-3.42(m,4H),3.48-3.50(m,5H),3.58-3.68(m,4H),3.72-3.77(m,2H),3.83-3.86(m,1H),4.04-4.07(m,2H),4.15(s,1H),4.23(s,1H),7.66-7.67(m,1H)。
實例222：2-{4-[(二甲基胺基)乙醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基}-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向N,N-二甲基甘胺酸(10mg,0.099mmol)及2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(22mg,0.066mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(38mg,0.099mmol)及DIEA(21mg,0.166mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜並藉由製備型HPLC(MeCN及具有0.01% NH3.H2O之H2O作為移動相)純化，從而產生白色固體狀標題化合物(10mg，產率36%)。
LC-MS(m/z)=418.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.87-1.92(m,2H),2.04-2.12(m,4H),2.29-2.33(m,6H),3.16-3.18(m,2H),3.30-3.41(m,4H),3.46-3.51(m,4H),3.55-3.61(m,2H),3.71-3.78(m,2H),3.82-3.87(m,2H),4.08-4.10(m,2H),7.61-7.77(s,1H)。
實例223：2-[(4-氯苯氧基)甲基]-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1- f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於r.t下向2-(氯甲基)-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(111mg,0.46mmol)及K2CO3(127mg,0.92mmol)於MeCN(4mL)中之混合物中添加4-氯苯酚(71mg,0.55mmol)。將混合物於25℃下攪拌12h。過濾反應混合物並藉由製備型HPLC(MeCN及具有0.05% NH3.H2O之H2O作為移動相)純化，從而產生標題化合物(55mg，產率37%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.42(d,J=7.2Hz,6H),3.51-3.54(m,1H),3.62(s,3H),5.07(s,2H),6.99-7.01(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.84(s,1H)。
實例224：2-[(4-氯苯氧基)甲基]-7-環戊基-3-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於r.t下向2-(氯甲基)-7-環戊基-3-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.37mmol)及K2CO3(102mg,0.74mmol)於MeCN(4mL)中之混合物中添加4-氯苯酚(100mg,0.44mmol)。且隨後將混合物加熱至80℃並保持12h。過濾反應混合物並藉由製備型HPLC(MeCN及具有0.05% NH3.H2O之H2O作為移動相)純化，從而產生標題化合物(25mg，產率19%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.72-1.75(m,2H),1.89-1.97(m,4H),2.12-2.19(m,2H),3.55-3.63(m,4H),5.06(s,2H),6.98-7.02(m,2H),7.29-7.32(m,2H),7.83(s,1H)。
實例225至228之化合物係以類似於實例223或224之方式合成。
實例229：2-[(6-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基]-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將2-(氯甲基)-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(96mg,0.4mmol)、Cs2CO3(260mg,0.8mmol)及6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉(134mg,0.8mmol)於MeCN(3mL)中之混合物於80℃下加熱12h。過濾沈澱且藉由製備型HPLC(MeCN及具有0.05% NH3.H2O之H2O作為移動相)純化濾液，從而產生標題化合物(40mg，產率27%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.30(d,J=6.8Hz,6H),2.03-2.06(m,2H),2.80-2.84(m,2H),3.37-3.41(m,3H),3.54(s,3H),4.49(s,2H),6.50-6.52(m,1H),6.98-7.03(m,2H),7.85(s,1H)。
實例230：3-甲基-2-({甲基[4-(三氟甲基)苯基]胺基}甲基)-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將2-(氯甲基)-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.42mmol)、N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(88mg,0.50mmol)、K2CO3(116mg,0.84mmol)及KI(14mg,0.084mmol)於MeCN(3mL)中之混合物於50℃下攪拌16h。過濾反應混合物並藉由製備型HPLC(MeCN及具有0.05% NH3.H2O之H2O作為移動相)純化，從而產生標題化合物(15mg，產率10%)。
1H-NMR(400MHz,CD3CN)：δ 1.08(d,J=7.2Hz,6H),3.11(sept,J=7.2Hz,1H),3.18(s,3H),3.44(s,3H),4.73(s,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.60(s,1H)。
實例231：7-環戊基-3-甲基-2-[(1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於0℃下在N2氣氛下向2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(60mg)於無水NMP(2mL)中之溶液中添加NaH(60%，於礦物油中，30mg)並將混合物於r.t.下攪拌20min。在冷卻至0℃後，向其中添加NMP(1mL)中之2-(氯甲基)-7-環戊基-3-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg)並於0℃下攪拌30min。將反應混合物用水(3mL)驟冷並用EtOAc(5mL×3)萃取。將合併之有機相用水(10mL×2)洗滌並濃縮，從而產生粗產物，藉由製備型HPLC(MeCN及具有0.05% NH3.H2O之H2O作為移動相)對其進行純化，從而得到標題化合物(23mg，產率17%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.58-1.72(m,4H),1.88-1.98(m,4H),3.37(quint,J=8.4Hz,1H),3.54(s,3H),4.52(s,2H),4.87(s,2H),7.49-7.54(m,2H),7.60-7.61(m,1H),7.81(s,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H)。
實例232至235之化合物係以類似於實例229、230或231之方式合成。
實例236：3-甲基-2-(4-甲基苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
在氮氣氛下向2-氯-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.186mmol)、4-甲基苯基酸(64mg,0.372mmol)及10% KF水溶液(0.35mL)於DME(1.0mL)中之混合物中添加四(三苯基膦)鈀(42mg,0.028mmol)。在120℃下在微波輻照下將混合物加熱1h。將反應物用水驟冷並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生粗製固體。用iPr2O/IPA洗滌固體，從而產生標題化合物(11mg，產率18%)。LC- MS(m/z)=325[M+H]+。
實例237：3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
在氮氣氛下向2-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(130mg,0.34mmol)、三甲基硼氧烴三聚物(105mg,0.84mmol)及Cs2CO3(329mg,1.01mmol)於DME(2.0mL)及H2O(0.8mL)中之混合物中添加[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(41mg,0.051mmol)。在120℃下在微波輻照下將混合物加熱1h。將反應物用水驟冷並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生標題化合物(91mg，產率73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.37-1.52(m,2H),1.56-1.97(m,7H),2.02-2.20(m,4H),2.48(s,3H),3.37-3.47(m,1H),3.59(td,J=11.7,2.0Hz,2H),3.87(d,J=7.3Hz,2H),4.05-4.13(m,2H),7.78(s,1H)。
實例238：3-苄基-2-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
標題化合物係以類似於實例237之方式合成。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.87-1.92(m,2H),2.02-2.16(m,2H),2.37(s,3H),3.36-3.46(m,1H),3.52-3.61(m,2H),4.05-4.10(m,2H),5.22(s,2H),7.18-7.36(m,5H),7.84(s,1H)。
實例239：3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.13mmol)、Cs2CO3(127mg,0.39mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(21mg,0.026mmol)於THF(1mL)中之混合物中添加三乙基硼烷(約1mol/l，於THF中，0.26ml，0.26mmol)。於60℃下在氮氣氛下將混合物加熱過夜。將反應物用水驟冷並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮後，藉由胺基矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(23mg，產率46%)。
LC-MS(m/z)=381[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.41-1.51(m,2H),1.59-1.71(m,1H),1.71-1.81(m, 3H),1.81-1.98(m,3H),2.04-2.20(m,4H),2.75(q,J=7.3Hz,2H),3.38-3.49(m,1H),3.55-3.65(m,2H),3.84-3.92(m,2H),4.06-4.14(m,2H),7.79(s,1H)。
實例240：2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-氯-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.1g,0.373mmol)及[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]酸(124mg,0.746mmol)於DME(1.5mL)及10% KF水溶液(0.5mL)中之溶液中添加四(三苯基膦)鈀(64.7mg,0.056mmol)。於120℃下在氮氣氛及微波輻照下將混合物加熱1小時。在完成後，將反應混合物冷卻並分配在乙酸乙酯與鹽水之間。用EtOAc萃取水層，並將合併之有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。藉由胺基矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(53mg，產率40%)。
LC-MS(m/z)=355[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.91-1.96(m,2H),2.05-2.15(m,2H),3.45-3.54(m,1H),3.56-3.63(m,5H),4.06-4.10(m,2H),6.78(d,J=15.6Hz,1H),7.08-7.13(m,2H),7.54-7.59(m,3H),7.79(s,1H)。
實例241：2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(32.9mg,0.093mmol)於MeOH(1.0mL)中之溶液中添加Pd/絲纖維蛋白(150mg)。將混合物於室溫下在H2氣氛下攪拌4小時。在完成後，經由矽藻土過濾介質過濾反應混合物，且將濾液濃縮至乾燥。藉由胺基矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(27mg，產率82%)。
LC-MS(m/z)=357[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.82-1.86(m,2H),1.99-2.10(m,2H),2.97-3.01(m,2H),3.07-3.10(m,2H),3.33-3.40(m,1H),3.45(s,3H),3.52-3.59(m,2H),4.04-4.08(m,2H),6.96-7.01(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.76(s,1H)。
實例242：2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-氯-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.187mmol)及1-乙炔基-4-甲氧基苯(87.4μL,0.674mmol)於MeCN(0.3mL)及TEA(0.3mL)中之溶液中添加PdCl2(MeCN)2(9.7mg,0.037mmol)及x-phos(35.7mg,0.075mmol)。於80℃下在氮 氣氛下將混合物加熱過夜。在完成後，將反應混合物冷卻並分配在乙酸乙酯與鹽水之間。用EtOAc萃取水層，並將合併之有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。藉由胺基矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(26mg，產率38%)。LC-MS(m/z)=365[M+H]+。
實例243：2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(25.7mg)於MeOH(1.0mL)中之溶液中添加Pd/絲纖維蛋白(151mg)。將混合物於室溫下在H2氣氛下攪拌4小時。在完成後，經由矽藻土過濾介質過濾反應混合物，且將濾液濃縮至乾燥。藉由胺基矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀標題化合物(15mg，產率58%)。
LC-MS(m/z)=369[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.84-1.87(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.96-2.99(m,2H),3.03-3.07(m,2H),3.35-3.44(m,4H),3.53-3.60(m,2H),3.77(s,3H),4.05-4.09(m,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.76(s,1H)。
實例244：3-甲基-2-[2-(吡啶-2-基)乙基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
標題化合物係以類似於實例243之方式合成。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.74-1.78(m,2H),1.94-2.04(m,2H),3.25-3.33(m,5H),3.49-3.55(m,5H),4.02-4.05(m,2H),7.11-7.14(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.74(s,1H),8.50-8.51(m,1H)。
實例245：3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]-甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於0℃下向[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲醇(1.017g,5.58mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加氫化鈉(55%油懸浮液，292mg，6.7mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌10min。在添加2-氯-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1g,3.72mmol)後，將混合物於室溫下攪拌2h。在完成後，將反應混合物用H2O(10mL)及飽和NaCl水溶液(10mL)驟冷。用EtOAc(20mL+10mL×2)萃取水層且在真空中濃縮合併之有機層。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生粗產物(947mg)。將粗製物用(IPA/庚烷=1/3)重結晶，從而產生標題化合物(839mg,2.025mmol,54%)。
LC-MS(m/z)=415[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.12-1.26(m,2H),1.32-1.48(m,2H),1.84-1.95(m,3H),1.97-2.17(m,7H),3.29-3.39(m,1H),3.41(s,3H),3.54-3.63(m,2H),4.05-4.13(m,2H),4.21(d,J=6.3Hz,2H),7.78(s,1H)。
實例246至253之化合物係以類似於實例1、2、3或245之方式合成。
實例254：3-甲基-2-[(反式-4-甲基環己基)氧基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於0℃下向反式-4-甲基環己醇(76mg,0.67mmol)及18-冠-6(212mg,0.804mmol)於THF(2.7mL)中之溶液中添加六甲基二矽烷胺化鉀(160mg,0.804mmol)。隨後，添加2-氯-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90mg,0.335mmol)並將混合物於相同溫度下攪拌15min。在完成後，將反應混合物用H2O及飽和NaCl水溶液驟冷。用EtOAc萃取水層並在真空中濃縮合併之有機層。 藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生標題化合物(51mg,0.147mmol,44%)。
LC-MS(m/z)=347[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.06-1.19(m,2H),1.41-1.59(m,3H),1.80-1.98(m,4H),2.04-2.16(m,2H),2.19-2.29(m,2H),3.28-3.36(m,1H),3.37(s,3H),3.59(td,J=11.6,2.3Hz,2H),4.07-4.14(m,2H),4.80-4.90(m,1H),7.77(s,1H)。
實例255至258之化合物係以類似於實例1、2或254之方式合成。
實例259：3-乙基-2-[(4-氟苯氧基)甲基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於0℃下向4-氟苯酚(17mg,0.152mmol)於THF(1.0mL)中之溶液中添加氫化鈉(55%油懸浮液，6.6mg，0.152mmol)。將反應混合物於相同溫度下攪拌10min。在添加2-(氯甲基)-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg,0.101mmol)後，將混合物於室溫下攪拌17h。為完成反應，添加THF(4mL)、4-氟苯酚(17 mg,0.152mmol)及氫化鈉(55%油懸浮液，7mg，0.161mmol)並將混合物於相同溫度下攪拌7h。在完成後，將混合物用H2O及飽和NaCl水溶液驟冷。用EtOAc萃取水層並將合併之有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(23mg，產率62%)。
LC-MS(m/z)=373[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.39(t,J=7.0Hz,3H),1.85-1.97(m,2H),2.04-2.18(m,2H),3.36-3.50(m,1H),3.53-3.66(m,2H),4.04-4.22(m,4H),5.02(s,2H),6.94-7.09(m,4H),7.83(s,1H)。
實例260：2-{[(4,4-二氟環己基)氧基]甲基}-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
標題化合物係以類似於實例259之方式合成。
LC-MS(m/z)=397[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.82-1.98(m,8H),1.99-2.19(m,4H),3.36-3.51(m,1H),3.55-3.67(m,2H),3.69-3.79(m,1H),4.06-4.23(m,4H),4.51(s,2H),7.81(s,1H)。
實例261：2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[化學式84]
於0℃下向(4,4-二氟環己基)甲醇(347mg,2.3mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加NaH(60%，於油中，93mg，2.3mmol)，隨後添加2-氯-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.29mmol)。將混合物加熱至80℃並保持3d。在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc(30mL)中且隨後用水(30mL×3)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，在真空下蒸發，從而產生粗產物，其未經進一步純化即使用(105mg，產率98%)。LC-MS(m/z)=369[M+H]+
實例262至277之化合物係以類似於實例115或參考實例7之方式合成。
實例278至298之化合物係以類似於實例1、2、3或245之方式合成。
實例299至323之化合物係以類似於實例1、2或254之方式合成。
實例324：3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]-甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
標題化合物亦係根據製備方法4來製備。[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲醇可根據US2011/53974、WO2014/179564或WO2014/123882中 所述之程序來合成。向[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲醇(1.30g,7.14mmol)、3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(1.49g,5.95mmol)及三苯基膦(2.34g,8.93mmol)於THF(15ml)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(1.76ml,8.93mmol)並將混合物於室溫下攪拌2h。完成後，蒸發溶劑。在向殘餘物中添加甲苯(10mL)後，過濾所得沈澱。向濾液中添加MgCl2(1.7g,17.86g)並將混合物於60℃下攪拌3h。過濾後，向濾液中添加鹽水及EtOAc。萃取有機層並經Na2SO4乾燥。將所得固體用IPA/ n 庚烷(1/3)重結晶兩次，從而產生標題化合物(1.67g，產率67%)。
LC-MS(m/z)=415[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.12-1.26(m,2H),1.32-1.48(m,2H),1.84-1.95(m,3H),1.97-2.17(m,7H),3.29-3.39(m,1H),3.41(s,3H),3.54-3.63(m,2H),4.05-4.13(m,2H),4.21(d,J=6.3Hz,2H),7.78(s,1H)。
實例325：3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於室溫下向[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲醇(1.81g,9.96mmol)於THF(15mL)中之混合物中添加氫化鈉(239mg,9.96mmol)，隨後將混合物於相同溫度下攪拌0.5h。添加2-氯-3-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.92g,4.98mmol)，隨後將混合物攪拌0.5h。向混合物中添加水(1mL)並將其用EtOAc(50mL×2)萃取並將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並在壓力下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用 PE/EtOAc=1/1作為溶析劑純化殘餘物，從而得到標題化合物(1.2g，產率73%)。
LC-MS(m/z)=331[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.11-1.20(m,2H),1.36-1.46(m,2H),1.85-1.94(m,1H),1.99-2.08(m,5H),3.43(s,3H),4.21(d,J=6.0Hz,2H),7.85(s,1H),7.95(s,1H)。
實例326：7-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)-環己基]甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於-78℃下向3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(330mg,1mmol)於THF(4mL)中之混合物中添加二異丙基醯胺鋰(128mg,1.20mmol)，隨後將其於-78℃下攪拌0.4h。添加THF(4mL)中之四氫-4H-吡喃-4-酮(150mg,1.50mmol)，隨後將混合物於-78℃下攪拌0.5h。添加NH4Cl水溶液(2mL)並用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並在壓力下濃縮，隨後藉由prep-HPLC(CH3NH2：H2O=30：70)純化，從而產生標題化合物(0.19g，產率44%)。
LC-MS(m/z)=431[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.15-1.24(m,2H),1.36-1.46(m,2H),1.86-1.94(m,3H),2.00-2.09(m,5H),2.48-2.55(m,2H),3.44(s,3H),3.85-3.90(m,2H),3.96-4.02(m,2H),4.14(s,1H),4.19(d,J=6.0Hz,2H),7.78(s,1H)。
實例327：7-(1-羥基環己基)-3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]-甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
標題化合物係以類似於實例326之方式合成。
LC-MS(m/z)=429[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.14-1.23(m,2H),1.33-1.46(m,3H),1.63-1.73(m,3H),1.78-2.22(m,12H),3.43(s,3H),4.03(s,1H),4.19(d,J=6.0Hz,2H),7.78(s,1H)。
實例328：7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)-環己基]甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於室溫下向7-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)-環己基]甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(21.5mg,0.05mmol)於DMF(1mL)中之混合物中添加甲磺醯氯(14.3mg,0.125mmol)及DIEA(14.3mg,0.125mmol)，隨後將混合物攪拌16h。過濾合併之有機層並藉由prep-TLC(PE/EtOAc=3：1)純化，從而產生白色固體狀標題化合物(4.2mg，產率20%)。
LC-MS(m/z)=413[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.15-1.24(m,2H),1.36-1.46(m,2H),1.99-2.09(m,6H),2.79-2.81(m,2H),3.44(s,3H),3.95-3.97(m,2H),4.20(d,J=6.0Hz,2H),4.41-4.43(m,2H),7.12-7.13(m,1H),7.86(s,1H)。
實例329：7-(環己-1-烯-1-基)-3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]- 甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向7-(1-羥基環己基)-3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]-甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.15g,0.35mmol)於吡啶(2mL)中之混合物中添加磷醯氯(321mg,2.10mmol)，隨後將混合物於室溫下攪拌16h。將反應物用水驟冷並用DCM萃取。乾燥有機層並移除溶劑，從而產生白色固體狀標題化合物(17.2mg，產率12%)。
LC-MS(m/z)=411[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.15-1.24(m,2H),1.36-1.46(m,2H),1.68-1.74(m,2H),1.77-1.83(m,2H),1.88-1.95(m,1H),1.99-2.08(m,5H),2.29-2.33(m,2H),2.64-2.67(m,2H),3.42(s,3H),4.21(d,J=6.0Hz,2H),7.10-7.12(m,1H),7.84(s,1H)。
實例330：2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於0℃下向(4,4-二氟環己基)甲醇(1.65g,11mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加NaH(528mg,22mmol)並於相同溫度下攪拌0.5h。隨後添加2-氯-3-乙基咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1.45g,7.5mmol)。隨後將反應混合物於0℃下攪拌1h。在完成後，將反應物用 水驟冷，隨後用EtOAc(30mL×2)萃取並在真空中濃縮，從而產生標題化合物(1.5g，產率66%)。
LC-MS(m/z)=313[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.27-1.30(m,4H),1.44-1.54(m,2H),1.71-1.95(m,3H),2.07-2.23(m,3H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),4.26(q,J=6.4Hz,2H),7.83(s,1H),7.94(s,1H)。
實例331：7-溴-2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
於0℃下向2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1.4g,4.5mmol)於MeCN(20mL)中之溶液中添加NBS(880mg,4.95mmol)並於相同溫度下攪拌1h。在完成後，將反應物在真空中濃縮並藉由矽膠層析(用PE：EtOAc=5：1溶析)純化，從而產生標題化合物(900mg，產率51%)。
LC-MS(m/z)=393[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.25-1.31(m,4H),1.43-1.52(m,2H),1.74-1.93(m,4H),2.15-2.18(m,2H),4.02(q,J=7.2Hz,2H),4.23(d,J=6.4Hz,2H),7.80(s,1H)。
實例332：2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向7-溴-2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(98mg,0.25mmol)於甲苯(2mL)中之溶液中添加吡咯啶(36mg,0.5mmol)、tBuONa(48mg,0.5mmol)、Pd2(dba)3(35mg,0.038mmol)及BINAP(47mg,0.075mmol)。隨後將反應物於100℃下攪拌16h。在完成後，將反應物在真空中濃縮並藉由矽膠層析(用PE：EtOAc=5：1溶析)及prep-HPLC(MeCN/H2O=0~100%)純化，從而產生標題化合物(55mg，產率58%)。
LC-MS(m/z)=382[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.21-1.26(m,4H),1.43-1.52(m,2H),1.72-1.84(m,2H),1.87-1.97(m,6H),2.15-2.21(m,2H),3.66-3.70(m,4H),3.94(q,J=7.2Hz,2H),4.17(d,J=6.4Hz,2H),7.53(s,1H)。
測試實例1：活體外HTRF PDE1抑制分析
活體外均相時間解析螢光分析之實例性程序如下，該分析可用於測定本發明化合物對於PDE1或其同種型之抑制活性。
HTRF PDE1分析利用HTRF(均相時間解析螢光)技術，其係基於未經標記之環狀核苷酸與經XL665標記之環狀核苷酸之間對於與經穴狀化合物標記之環狀核苷酸特異性抗體之結合的競爭。因此，HTRF信號與所量測環狀核苷酸之濃度成反比。由於磷酸二酯酶分解環狀核苷酸，故使用HTRF信號以測定PDE活性。
利用Cisbio cGMP HTRF分析套組(目錄編號：62GM2PEC)。將環狀GMP在HTRF分析緩衝液(1mM CaCl2，10mM MgCl2，10mM Tris- HCl，0.1% BSA，pH7.4)中稀釋至200nM。將10μl化合物或DMSO在200nM環狀GMP溶液中稀釋並添加至96孔白色板之孔中，從而產生呈1% DMSO最終濃度之100nM環狀GMP。將PDE(1A3、1B或1C)用2μg/ml鈣調蛋白在HTRF分析緩衝液中稀釋至2×工作濃度，且添加10μl以起始反應。隨後於27℃下將板培育45分鐘。在50mM磷酸鹽緩衝液、0.8M KF、1% Triton X100、0.2% BSA(pH7.0)中稀釋d2-標記之環狀GMP及抗cGMP穴狀化合物。在培育後，向每一孔中添加10μl d2-cGMP，隨後添加10μl抗cGMP穴狀化合物並於室溫下將板培育60分鐘。隨後在Perkin Elmer EnVision上以2個不同FRET讀數ex/em 340nm/665nm及340nm/615nm對板進行讀數。
自針對本發明之選擇化合物之HTRF分析獲得之數據列舉於下表中。IC50<1μM之化合物表示為+++。IC50為1-10μM之化合物表示為++。IC50為10-100μM之化合物表示為+。
測試實例2：活體外SPA PDE1抑制分析
使用市售鄰近閃爍分析(SPA)系統(Perkinelmer)進行PDE1抑制分析。與環狀GMP(cGMP)相比，在硫酸鋅存在下，SPA矽酸釔珠粒優先結合至非環狀GMP，此使得可藉由閃爍計數量測酶反應產物([3H]-GMP)之量。
對於PDE1抑制分析，將稀釋於SPA分析緩衝液(1mM CaCl2，10mM MgSO4，10mM Tris-HCl，pH7.4)中之5%二甲基亞碸中之10μl測試化合物放置於96孔白色微量滴定板中，並添加SPA分析緩衝液中之20μl[3H]-cGMP溶液(100nM最終濃度，Perkinelmer)。藉由添加20μl PDE(1A3、1B或1C)酶溶液(其包括鈣調蛋白(最終濃度為1μg/ml))起始分析。於27℃下培育30min後，藉由添加10mg/ml SPA珠粒於18mM ZnSO4中之50μl懸浮液停止反應。將微量滴定板沉降60min，且隨後在TopCount NXT閃爍計數器(PerkinElmer)中量測。藉由繪示PDE活性之百分比對log化合物濃度之曲線自S形曲線測定IC50值。IC50定義為將所測試PDE之環狀核苷酸水解活性抑制50%所需之測試化合物的濃度。
自針對本發明之選擇化合物之SPA分析獲得之數據列舉於下表中。
測試實例3：生物利用度之評估 大鼠中之PK測試
此測試可用於評價本發明化合物之藥物動力學。將本發明之每一化合物與鹽水：0.1N HCl=9：1中之溶液靜脈內投與或與甲基纖維素中之0.5%懸浮液經口投與7週齡SD大鼠，且以如下適當間隔採集試樣：靜脈內投與後5、15及30分鐘及1、2、4、6及24小時
經口投與後15及30分鐘及1、2、4、6及24小時
自每一血液獲得血漿，且利用LC-MS量測血漿中之每一化合物之濃度以基於濃度變化計算每一藥物動力學參數。
測試實例4：藥物傳輸至腦之評估 大鼠中藥物傳輸至腦之測試
此測試可用於評價本發明化合物至腦之傳輸。將本發明之每一化合物與甲基纖維素中之0.5%懸浮液經口投與7週齡SD大鼠，且在投與後1小時採集每一血漿及腦以利用LC-MS量測血漿及腦中每一化合物之濃度。
藉由平衡透析方法量測血漿及腦中化合物之每一蛋白質結合比率。
可將血漿及腦中化合物之所得濃度及蛋白質結合比率施加至以下方程以計算Kp，uu，腦(即，腦與血漿之間之非結合藥物濃度比率)。
Kp，uu，腦=[腦中之化合物濃度×(100-腦中之蛋白質結合比率(%))/100]/[血漿中之化合物濃度×(100-血漿中之蛋白質結合比率(%))/100]
測試實例3及4之結果示於下表中。
測試實例5：化合物對經苯環己哌啶反覆處理之大鼠中之認知功能障礙之效應的評估
由於已知N-甲基-D-天冬胺酸鹽受體拮抗劑苯環己哌啶(PCP)可在人.類中引起精神分裂症樣症狀(包括認知功能障礙)，故PCP處理之動物已廣泛用作精神分裂症動物模型。使用作為精神分裂症動物模型反覆投與PCP之大鼠，在新穎物體識別測試中評估利用本發明化合物之認知功能障礙改良。使大鼠適應測試環境(其係內部無物體之盒(50cm×50cm×35cm))1小時/天，持續3天。在測試當天，再次將大鼠放入內部無物體之測試盒中以使其使用3分鐘。隨後將大鼠放入內部有兩個相同物體之測試盒中且使其探索內部3分鐘用於訓練試驗。1分鐘後，將其放入內部有一個與訓練試驗中所用相同之物體(即，熟悉物體)及另一物體(即，新穎物體)的測試盒中且使其探索內部3分鐘用於訓練試驗。利用大鼠探索新穎物體較熟悉物體長之習性基於對測試試驗中新穎物體之偏好評估認知功能。自以下方程計算鑑別度指數為新穎物體之偏好之指數。
鑑別度指數 =(探索新穎物體之時間-探索熟悉物體之時間)/(探索新穎物體之時間+探索熟悉物體之時間)
在向大鼠每天兩次投與PCP 3mg/kg i.p.達10天時，與向大鼠投與媒劑之情形相比，鑑別度指數顯著降低，此指示認知功能受損。在新穎物體識別測試開始之前60分鐘向預先投與PCP 10天之大鼠經口投與實例1、115、149、245或288之化合物(1或3mg/kg)時，與PCP+媒劑投與組相比，觀察到鑑別度指數顯著增加(圖1、2、3、4或5)。
儘管已對本發明之許多實施例進行了闡述，但顯而易見，可對如本文所述實例進行改變以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇將由隨附申請專利範圍而非由以實例方式代表之具體實施例界定。

Claims (23)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自(i)氫，(ii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，(c)羥基，(d)苯氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)胺基(該基團視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基、C3-8環烷基或苯基(該苯基視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基取代)取代)，及(iii)C3-10環烷基；苯基；5至6員單環雜芳基；4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基-C1-4烷基； 其中上述(iii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；X係O或S；W係共價鍵、-C≡C-、-CH=CH-、-O-或-N(R5)-；R5係氫或C1-6烷基；R2係選自(i)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，(c)羥基，(d)苯氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6 烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)胺基(該基團視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基、C3-8環烷基或苯基(該苯基視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基取代)取代)，及(ii)C3-10環烷基；苯基；5至6員雜芳基；4至8員飽和或部分不飽和雜環基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和雜環基-C1-4烷基；其中上述(ii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；或者，R2及R5可與其附接之氮原子一起形成4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；該環視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素， (b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基、羥基或胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(e)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(f)5至6員單環雜芳基氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)C1-6烷基羰基(該烷基視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或胺基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；R3係選自(i)氫，(ii)鹵素，(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)羥基，及(d)側氧基)，或 (iv)C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)側氧基)，(v)C2-6烯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素取代)，(vi)C3-8環烯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(d)羥基，及(e)側氧基)，及(vii)4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基(該基團視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)， (d)羥基，及(e)氰基)；R4係選自(i)氫，(ii)鹵素，(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)，或(iv)氰基；前提係在R1係氫時，則W係-O-或-N(R5)-且R4係氫。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自(i)氫，(ii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，及(c)羥基)，及(iii)C3-10環烷基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基-C1-4烷基；其中上述(iii)中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、 C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自(i)氫，(ii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，及(c)羥基)，(iii)C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(iv)C3-8環烷基-C1-4烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)；W係-O-或-N(R5)-；R5係氫或C1-6烷基；且R2係C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基-C1-4烷基；C3-10環烷基；或4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基；其中R2中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代 (a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)；或者，R2及R5可與其附接之氮原子一起形成4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；該環視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基、羥基或胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(e)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)， (f)5至6員單環雜芳基氧基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，(g)C1-6烷基羰基(該烷基視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或胺基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)取代)，及(h)胺基羰基(該胺基視情況經相同或不同之1至2個C1-6烷基取代)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或C1-6烷氧基取代)；且R2係C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；或C3-10環烷基；其中R2中之該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，(d)氰基，(e)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(f)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係C3-8環烷基-C1-4烷基或C3-8環烷基； 其中該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，及(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係C3-10環烷基；C3-10環烷基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷基；5或6員單環雜芳基-C1-4烷基；或4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基-C1-4烷基；其中該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)羥基，(e)氰基，(f)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(g)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)；W係-O-或-N(R5)-；R5係氫或C1-6烷基；且R2係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個選自以下之 基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)，及(c)羥基)；或者，R2及R5可與其附接之氮原子一起形成4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；該環視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，(d)苯基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，及(e)5至6員單環雜芳基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係C3-8環烷基-C1-4烷基；或苯基-C1-4烷基；其中該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、C1-6烷氧基或羥基取代)，及(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或羥基取代)。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係O。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W係-O-。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係選自(i)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，(ii)C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基取代)，及(iii)4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)、四氫吡喃基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)或二氫吡喃基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係選自(i)氫，(ii)鹵素，或(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係氫。
  14. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或C1-6烷氧 基取代)；R2係C3-8環烷基-C1-4烷基或C3-8環烷基；其中該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，及(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)；X係O；且W係-O-。
  15. 如請求項1之化合物，其具有式Ia之結構： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素或C1-6烷氧基取代)；R2係C3-8環烷基-C1-4烷基或C3-8環烷基；其中該等基團中之每一者皆視情況經相同或不同之1至4個選自以下之基團取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，及(c)C1-6烷氧基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、 羥基或C1-6烷氧基取代)；R3係選自(i)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代)，(ii)C3-8環烷基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基取代)，及(iii)4至8員飽和或部分不飽和單環雜環基(該基團視情況經相同或不同之1至4個鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)；且R4係選自(i)氫，(ii)鹵素，或(iii)C1-6烷基(該基團視情況經相同或不同之1至3個鹵素取代)。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係四氫吡喃基(該基團視情況經羥基取代)或二氫吡喃基；且R4係氫。
  17. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；3-(4-氯苄基)-2-甲氧基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-甲氧基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；5-氯-2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-{[(5-氯吡啶-2-基)甲基]胺基}-3-甲基-7-(丙-2-基)咪唑并[5,1- f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲氧基}-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-[(反式-4-乙氧基環己基)甲氧基]-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[順式-4-(三氟甲基)環己基]甲氧基}-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-(環己基氧基)-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-{[反式-4-(乙氧基甲基)環己基]氧基}-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-咪唑并-[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-{[反式-4-(乙氧基甲基)環己基]甲氧基}-3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；3-(13C,2H3)甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]-甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-乙基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；3-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]氧基}-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；3-乙基-2-{[反式-4-(甲氧基甲基)環己基]氧基}-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；7-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]-甲氧基}咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；及7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-2-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲氧基}-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  19. 一種抑制有需要之患者之PDE1的方法，其包含向該患者投與如請求項18之組合物。
  20. 一種抑制生物試樣中之PDE1的方法，其包含使該生物試樣與如請求項1至17中任一項之化合物接觸。
  21. 一種治療有需要之患者之神經或精神病症的方法，其包含向該患者投與如請求項18之組合物。
  22. 如請求項21之方法，其中該神經或精神病症係阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、抑鬱症、認知損害、中風、精神分裂症、唐氏症候群(Down Syndrome)或胎兒酒精症候群。
  23. 如請求項21之方法，其中該神經或精神病症涉及一或多個認知領域之缺陷，如由DSM-5所定義。
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