CN113227068A - Glp-1r激动剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本文提供式(I)化合物及其药物组合物，
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年11月22日申请的第PCT/CN2018/117047号国际专利申请的优先权益。前述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
背景技术
糖尿病因其越来越普遍及相关的健康风险而为重要的公共卫生问题。此疾病的特征为胰岛素生产、胰岛素作用或这两者的缺陷所引起的高血糖含量。已辨识出两种主要的糖尿病型式，第1型及第2型。第1型糖尿病(T1D)是在身体免疫系统破坏胰脏β细胞时发展，所述细胞是体内制造调节血糖的胰岛素的唯一细胞。为了存活，患有第1型糖尿病的人必须具有通过注射或泵给予的胰岛素。第2型糖尿病(通常称为T2DM)通常始于胰岛素抗性或当胰岛素生产不足以维持可接收的葡萄糖含量时。
目前已有各种药理学方法用来治疗高血糖症及伴随发生的T2DM(Hampp等人，《美国抗糖尿病药物的使用(Use of Antidiabetic Drugs in the U.S.)》，2003-2012，Diabetes Care 37：1367-1374，2014)。这些方法可分成六个主要类别，每个类别是通过不同的主要机制起作用。
胰岛素促分泌素，包含磺酰脲(例如格列吡秦(glipizide)、格列美吡拉(glimepiride)、格列本脲(glyburide))、美格替耐(meglitinide)(例如那格列奈(nateglidine)、雷帕格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜特列汀(dutogliptin)、林那列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxogliptin))及类升糖素肽-1受体(GLP-1R)激动剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利塞那肽(lixisenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、希马鲁肽(semaglutide))，其通过在胰脏β细胞上作用而提高胰岛素分泌。磺酰脲及美格替耐的功效及耐受性有限，引起增重且常诱发低血糖症。DPP-IV抑制剂的功效有限。市场上销售的GLP-1R激动剂是经皮下注射给药的肽。利拉鲁肽另外被批准用于治疗肥胖症。
双胍(例如甲福明(metformin))被认为主要通过降低肝脏葡萄糖生产而起作用。双胍常引起胃肠不适及乳酸中毒，进一步限制了其用途。
α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))会降低肠道葡萄糖吸收。这些药剂常引起胃肠不适。
噻唑烷二酮(thiazolidinedione)(例如匹格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))是在肝、肌肉及脂肪组织的特定受体(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)上起作用。它们调节脂质代谢且随后增强这些组织对胰岛素作用的反应。常使用这些药物可能导致增重且可能诱发水肿及贫血。
胰岛素单独或与上述药剂组合而用于更严重的病例，且常使用也可能导致增重且带有低血糖症风险。
钠-葡萄糖连结的转运蛋白共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(ertugliflozin))抑制葡萄糖在肾脏中的再吸收且从而降低血液中的葡萄糖含量。这种新兴药物类别可能与酮酸中毒及尿道感染相关联。
然而，除了GLP-1R激动剂及SGLT2抑制剂之外，所述药物的功效有限且未解决最重要的问题：β细胞功能衰退及相关的肥胖症。
肥胖症是慢性疾病，其在现代社会高度普遍且与许多医学问题相关联，包含高血压、高胆固醇血症及冠状心脏疾病。其进一步与T2DM及胰岛素抗性高度相关，后者通常伴随高胰岛素血症或高血糖症或二者。另外，T2DM与冠状动脉疾病的风险增加2至4倍相关联。目前以减重手术为高效率消除肥胖症的唯一治疗，但是这种治疗的费用昂贵且有风险。药物介入通常不太有效且与副作用相关联。
因此需要具有较少副作用且方便投药的更有效的药物介入。
尽管T2DM最常与高血糖症及胰岛素抗性相关联，但是与T2DM相关联的其它疾病包含肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、糖尿病视网膜病变、肥胖症、异常血脂症、高血压、高胰岛素血症及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
NAFLD是代谢性综合征的肝脏表现，并且是涵盖脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、纤维变性、硬化及最终肝细胞癌的肝症状范围。NAFLD及NASH被认为是主要的脂肪肝疾病，因为其导致最大比例的个体具有升高的肝脂质。NAFLD/NASH的严重性是基于脂质的存在、发炎性细胞浸润、肝细胞气球样变及纤维化程度。尽管并非患有脂肪变性的所有个体都进展成NASH，但是大部分确实如此。
GLP-1是肠内L细胞在反应食物摄取时所分泌的30个氨基酸长度的肠促胰岛素激素。已显示GLP-1以生理及葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、降低升糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲及刺激β细胞增生。在非临床试验中，GLP-1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因转录及通过促进β细胞新生而促进持续的β细胞能力(Meier等人，《生物药物(Biodrugs.)》17(2)：93-102，2013)。
在健康的个体中，GLP-1通过刺激胰脏的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，从而使末稍的葡萄糖吸收增加而起到调节餐后血糖含量的重要作用。GLP-1还抑制升糖素分泌，使得肝脏葡萄糖排出量降低。另外，GLP-1延迟胃排空及减慢小肠运动而延迟食物吸收。在患有T2DM的人中，餐后GLP-1不会正常上升或上升量减少(Vilsboll等人，《糖尿病(Diabetes.)》50∶609-613，2001)。
Hoist(《生理学评论(Physiol.Rev.)》87：1409，2007)及Meier(《自然评论内分泌学(Nat.Rev.Endocrinol.)》8：728，2012)描述GLP-1受体激动剂(例如GLP-1、利拉鲁肽及exendin-4)有3种主要的药理学活性以通过降低空腹及餐后葡萄糖(FPG及PPG)来改善患有T2DM的患者的血糖控制：(i)葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加(经改善的第一及第二期)，(ii)在高血糖状况下的升糖素抑制活性，(iii)延迟胃排空速率，引起膳食衍生的葡萄糖的吸收延缓。
仍需要针对心脏代谢及相关疾病的容易给药的预防及/或治疗。
发明内容
在第一实施例中，本发明提供一种由结构式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地选自N及CH；其中X1、X2、X3、X4及X5中不超过三个是N，且其中环A不在3个连续位置含有3个氮环原子；
W选自O、S、CR5R6及NR5′；
Y1、Y3、Y4及Y5各自独立地选自N、NH、CH及CH2；
Y2及Y6各自独立地选自N、C或CH；
其中在环B中有不超过3个氮环原子，且其中环B不在3个连续位置含有3个氮环原子；
Z1及Z2各自独立地选自N、C及CH；其中Z1及Z2中的至少一者为N；Z3及Z4各自独立地选自键、CH、CH2、CH＝CH、CH2CH2、CH2CH及CHCH2；其中环C含有不超过两个双键；
其限制条件为当环B是
时，(1)W不是O，及/或(2)环C不是
及/或(3)环C不是
其中Z1是N，及/或(4)环A不是苯基；
其中：
T2、T3及T4各自独立地选自N、NR4、O、S、C及CR4；
T6、T7及T8各自独立地选自N及CR4；
其中T2、T3、T4、T6、T7及T8中不超过4个选自N、O及S；
EE是-COOH或羧基替代物，任选地，所述羧基替代物是：
Ra选自氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由Ra表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH及C3-C6饱和或部分饱和的环烷基的基团取代；且其中由Ra表示的或在由Ra表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
Rb选自氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由Rb表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH及C3-C6饱和或部分饱和的环烷基的基团取代；且其中由Rb表示的或在由Rb表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
Rc选自氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由Rc表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH及C3-C6饱和或部分饱和的环烷基的基团取代；且其中由Rc表示的或在由Rc表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN及NR5′R6′的基团取代；
Rd选自氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由Rd表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、CN及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基的基团取代；且其中由Rd表示的或在由Rd表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN及NR5′R6′的基团取代；
各R1独立地选自卤素、-CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R1表示的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基或C1-C6炔基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；且其中由R1表示的或在由R1表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
各R2独立地选自卤素、-CN、OH、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R2表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；且其中由R2表示的或在由R2表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
各R3独立地选自卤素、-CN、OH、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R3表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；且其中由R3表示的或在由R3表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
各R4是H、氘、卤素、OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或NR5′R6′，其中由R4表示的C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；
R5及R6各自独立地选自氢、氘、卤素、CN、OH、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R5或R6表示的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基或C1-C6炔基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；且其中由R5或R6表示的或在由R5或R6表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
R5′及R6′各自独立地选自氢、氘及C1-C6烷基；
其中任选地两个R1；两个R2；两个R3；两个R4；R1及R2；R2及R3；Ra及R1；Ra及R2；R1及R5、R5′(在基团中由W表示)或R6中的任一个；Ra及R5、R5′(在基团中由W表示)或R6中的任一个；R2及R5、R5′(在基团中由W表示)或R6中的任一个；R5及R6；选自Rc、Rd、Re及Rf的两个基团中的任一个；或R4及Rc、Rd、Re及Rf中的任一个；与它们相应的插入碳原子或杂原子一起形成苯基、5到6元杂芳基、4到8元饱和或部分饱和的环烷基、或4到8元饱和或部分饱和的杂环基，其各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-OH、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、氧代及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基的基团取代，其中C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基的基团取代，其中环烷基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代；
m是选自0、1、2、3及4的整数，
n是选自0、1、2、3、4及5的整数，且
o为选自0、1、2、3、4及5的整数。
在第二实施例中，本发明提供一种根据第一实施例的化合物，其中所述化合物由结构式(II-A)表示：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中Rd是H、F、CH3或CF3，其中其余变量如第一实施例中所定义。
在第三实施例中，本发明提供一种根据第一或第二实施例的化合物，其中所述化合物由结构式(III-A)表示：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中T2是N，且T4是N或CR4，其中R4是H、卤素、OH、CN、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、或C1-C3烷氧基；或T2是C，且T4是NR4，其中R4是H、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基，其中其余变量如第一或第二实施例中所定义。
在第四实施例中，本发明提供一种根据第一、第二或第三实施例的化合物，其中所述化合物由结构式(IV-A)表示：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中T4是N或CH；且Ra是H、CH3或CF3；或Ra、R1及X5与它们相应的插入原子一起形成5到7元环烯基或5到7元部分饱和的单杂环基，其中其余变量如第一、第二或第三实施例中所定义。
在第五实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三或第四实施例的化合物，其中Rb是
其中Rb任选地被1或2个选自氧代、CN、F、Cl、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基的基团取代，其中在由Rb表示的基团中的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任选地被1或2个选自F、OH及OCH3的基团取代，其中其余变量如第一、第二、第三或第四实施例中所定义。
在第六实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三或第四实施例的化合物，其中Rb是
其中Rb任选地被1或2个选自卤素、OH、NR5′R6′、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基的基团取代，其中在由Rb表示的基团中的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任选地被1或2个选自F、OH及OCH3的基团取代，其中其余变量如第一、第二、第三或第四实施例中所定义。
在第七实施例中，本发明提供一种根据第四实施例的化合物，其中
是
其中其余变量如第一、第二、第三或第四实施例中所定义。
在第八实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施例的化合物，其中
是
其中R3是卤素、CN、OH、氧代、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基或NR5′R6′；且o是选自0、1、2及3的整数，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施例中所定义。
在第九实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施例的化合物，其中
是
其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施例中所定义。
在第十实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施例的化合物，其中
是
其各自任选地被1或2个选自卤素、CN及氧代的基团取代；或两个R3基团与环C一起形成桥联(C5-C8)亚杂环基(heterocyclene)或桥联(C5-C8)亚环烷基(cycloalkylene)，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施例中所定义。
在第十一实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施例的化合物，其中
是
其中R3是卤素、CN、氧代、CH3、CF3、CH2CH3或CH2CF3；且o为0或1，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施例中所定义。
在第十二实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施例的化合物，其中
是：
在第十三实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二实施例的化合物，其中
是
其中R2是卤素、-CN、OH、氧代、C1-C2烷基、C1-C2卤烷基或C1-C2烷氧基，n是0或1，且不超过两个R2连接至环B，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二实施例中所定义。
在第十四实施例中，本发明提供一种根据第十二实施例的化合物，其中两个R2基团与环B一起形成双环结构：
其各自任选地被1或2个选自卤素、氧代、CN、CF3、C1-C2烷基、C1-C2卤烷基、C1-C2烷氧基、-NH2、-NHC1-C2烷基及-N(C1-C2烷基)2的基团取代，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二实施例中所定义。
在第十五实施例中，本发明提供一种根据第十四实施例的化合物，其中两个R2基团与环B一起形成双环结构：
其各自任选地被卤素取代，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二实施例中所定义。
在第十六实施例中，本发明提供一种根据第十二实施例的化合物，其中W与环B形成双环结构：
其各自任选地被1或2个选自卤素、氧代、CN、CF3、-NH2、-NHC1-C2烷基及-N(C1-C2烷基)2的基团取代，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二实施例中所定义。
在第十七实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施例的化合物，其中环A是
各R1独立地选自卤素、OH、CN、CF3、C1-C2烷基、C1-C2卤烷基、C1-C2烷氧基、-NH2、-NHC1-C2烷基、-N(C1-C2烷基)2及任选地被环丙烷取代的C2-C4炔基；且m是选自0、1、2及3的整数，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施例中所定义。
在第十八实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七实施例的化合物，其中环A是
且m是0或1，且R1是卤素、CN、CH3、CF3、OH或任选地被环丙烷取代的C2-C4炔基；环A优选地是
其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七实施例中所定义。
在第十九实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施例的化合物，其中环A是
各R1独立地选自卤素、OH、CN、CF3、C1-C2烷基、C1-C2卤烷基、C1-C2烷氧基、-NH2、-NHC1-C2烷基、-N(C-C2烷基)2及任选地被环丙烷取代的C2-C4炔基；且m是选自0、1及2的整数，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施例中所定义。
在第二十实施例中，本发明提供一种根据第十九实施例的化合物，其中环A是
其各自任选地被卤素、OH、CN、C≡CH、CH3或CF3取代，m是0或1，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十九实施例中所定义。
在第二十一实施例中，本发明提供一种根据第一至第十五及第十七至第二十实施例中的任一个的化合物，其中W是O、NH或CH2，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九或第二十实施例中所定义。
在第二十二实施例中，本发明提供一种根据第一至第二十实施例中的任一个的化合物，其中R1选自卤素、CN、CH3、CF3及C≡CH，其中其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十或第二十一实施例中所定义。
在第二十三实施例中，本发明提供一种根据第一实施例的化合物，其中所述化合物由结构式(I′)表示：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地选自N及CH；其中X1、X2、X3、X4及X5中不超过三个是N，且环A不在3个连续位置含有3个氮环原子；
W选自O、CR5′R6′及NR5′；
Y1、Y3、Y4及Y5各自独立地选自N、NH、CH及CH2；
Y2及Y6各自独立地选自N、C或CH；
其中在环B中有不超过3个氮环原子，且其中环B不在3个连续位置含有3个氮环原子；
其限制条件为当环B是
时，(1)W不是O，及/或(2)环C不是
及/或(3)环C不是
其中Z1是N，及/或(4)环A不是苯基；
T6、T7及T8各自独立地选自N及CR4；且T6、T7及T8中不超过2个选自N；
EE是-COOH，
Ra选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′，其中由Ra表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN及OH的基团取代；
Rb是5到6元杂芳基或4到7元饱和或部分饱和的杂环基，其中由Rb表示的杂芳基或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3卤烷氧基的基团取代；
Rc是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
各R1独立地是卤素、-CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR5′R6′、苯基、5到6元杂芳基、4到6元饱和或部分饱和的环烷基及3到7元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R1表示的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个选自卤素、CN、OH及C3-C6环烷基的基团取代；且其中由R1表示的或在由R1表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷氧基、C1-C3羟烷氧基及NR5′R6′的基团取代；
各R2独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基及NR5′R6′；
各R3独立地是卤素、-CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；及/或
两个R3与环C一起形成6到10元桥联杂环基，其任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基的基团取代；
各R4独立地是H、卤素或任选地被一个或多个选自卤素的基团取代的C1-C6烷基；
R5′及R6′各自独立地是氢或C1-C6烷基；
其中任选地两个R1；两个R2；两个R3；Ra及R1；Ra及R2；R1及R5′；R2及R5′；与它们相应的插入碳原子或杂原子一起形成苯基、5到6元杂芳基、4到6元饱和或部分饱和的环烷基、或4到7元饱和或部分饱和的杂环基，其各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基及NR5′R6′的基团取代；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；且
o是0、1、2、3或4，其中其余变量如第一实施例中所定义。
在第二十四实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三(例如第二十三)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
其中R3独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；且o是0、1或2。
在第二十五实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四(例如第二十三或第二十四)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
其中R4是H或卤素，优选地是H或F。
在第二十六实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五(例如第二十三、第二十四或第二十五)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中EE是-COOH、-C(O)NHOH、-C(O)NHSO2CH3、-C(O)NHSO2CF3、
在第二十七实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六(例如第二十三、第二十四、第二十五或第二十六)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中Rb是
其各自任选地被一个或多个选自C1-C3烷基的基团取代；且Rc是H或C1-C3烷基。
在第二十八实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六或第二十七(例如第二十三、第二十四、第二十五、第二十六或第二十七)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
在第二十九实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七或第二十八(例如第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七或第二十八)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
在第三十实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八或第二十九(例如第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八或第二十九)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中W是O、NH或CH2，且Ra是H。
在第三十一实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九或第三十(例如第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九或第三十)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
其中R2是卤素；n是0、1或2。
在第三十二实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十或第三十一(例如第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十或第三十一)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
R2是F；且n是0、1或2。
在第三十三实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二(例如第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
环A是
各R1独立地选自卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-℃4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、任选地被环丙基取代的C2-C4炔基、任选地被C1-C4烷基取代的5到6元杂芳基(其中杂环原子是氮)；及/或
两个R1与它们相应的插入碳原子一起形成任选地被C1-C4烷基取代的4到7元杂环基(其中杂环原子是氮及/或氧)；且
m是0、1、2或3。
在第三十四实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二或第三十三(例如第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二或第三十三)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中W是O。
在第三十五实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四(例如第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中环A是
各R1独立地选自卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、咪唑基、三唑基、吡啶基及任选地被环丙基取代的C2-C4炔基；且m是0、1或2。
在第三十六实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四或第三十五(例如第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四或第三十五)实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中R1选自卤素及CN。
在第三十七实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物选自实例及表1中所公开的化合物。
在一个实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包括根据第一至第三十七实施例中的任一个的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面中，本发明提供一种治疗心脏代谢及相关疾病的方法，其包括向需要这类治疗的个体给予治疗有效量的根据第一至第二十二实施例中的任一个的化合物中的任一种，其中所述疾病是T1D、T2DM、糖尿病前期、特发性T1D(第1b型)、LADA(成人潜伏性自身免疫性糖尿病)、EOD(早发型T2DM)、YOAD(青年发病型非典型糖尿病)、MODY(青年人中的成年发病型糖尿病)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、肾疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪囤积、睡眠呼吸暂停、肥胖症(包含下丘脑性肥胖症及单基因性肥胖症)及相关共病(例如骨关节炎及尿失禁)、饮食异常(包含暴食综合征(bingeeating syndrome)、神经性贪食症及综合征性肥胖症，例如普拉德-威利(Prader-Willi)及巴尔得-别德尔(Bardet-Biedl)综合征)、使用其它药剂(例如使用类固醇及抗精神病药)引起的增重、过度嗜糖、异常血脂症(包含高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇及低HDL胆固醇)、过度嗜糖、异常血脂症、高胰岛素血症、NAFLD(包含相关疾病，例如脂肪变性、NASH、纤维变性、硬化及肝细胞癌)、NASH、纤维变性、硬化、肝细胞癌、心血管疾病、动脉粥样硬化(包含冠状动脉疾病)、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮功能障碍、血管顺应性不良、充血性心脏衰竭、心肌梗塞(例如坏死及细胞凋亡)、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后血脂症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、骨质疏松症、帕金森氏病(Parkinson′sDisease)、左心室肥厚、周边动脉疾病、黄斑部病变、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢性综合征、综合征X、经前综合征、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢不良、空腹血糖不良症状、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、牛皮癣、足部溃疡、溃疡性结肠炎、apo B高脂蛋白血症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s Disease)、精神分裂症、认知功能受损、发炎性肠病、短肠综合征、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、结肠炎、肠易激综合征、多囊性卵巢综合征的预防或治疗以及成瘾(例如酒精及/或药物滥用)的治疗。
在另一方面中，本发明包含一种治疗有效量的根据第一至第二十二实施例中的任一个的化合物的用途，其用于制造用以治疗患有心脏代谢及相关疾病的有需要的个体的药剂，其中所述疾病是T1D、T2DM、糖尿病前期、特发性T1D(第1b型)、LADA(成人潜伏性自身免疫性糖尿病)、EOD(早发型T2DM)、YOAD(青年发病型非典型糖尿病)、MODY(青年人中的成年发病型糖尿病)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、肾疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪囤积、睡眠呼吸暂停、肥胖症(包含下丘脑性肥胖症及单基因性肥胖症)及相关共病(例如骨关节炎及尿失禁)、饮食异常(包含暴食综合征、神经性贪食症及综合征性肥胖症，例如普拉德-威利及巴尔得-别德尔综合征)、使用其它药剂(例如使用类固醇及抗精神病药)引起的增重、过度嗜糖、异常血脂症(包含高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇及低HDL胆固醇)、过度嗜糖、异常血脂症、高胰岛素血症、NAFLD(包含相关疾病，例如脂肪变性、NASH、纤维变性、硬化及肝细胞癌)、NASH、纤维变性、硬化、肝细胞癌、心血管疾病、动脉粥样硬化(包含冠状动脉疾病)、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮功能障碍、血管顺应性不良、充血性心脏衰竭、心肌梗塞(例如坏死及细胞凋亡)、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后血脂症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、骨质疏松症、帕金森氏病、左心室肥厚、周边动脉疾病、黄斑部病变、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢性综合征、综合征X、经前综合征、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢不良、空腹血糖不良症状、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、牛皮癣、足部溃疡、溃疡性结肠炎、apo B高脂蛋白血症、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、认知功能受损、发炎性肠病、短肠综合征、克罗恩氏病、结肠炎、肠易激综合征、多囊性卵巢综合征的预防或治疗以及成瘾(例如酒精及/或药物滥用)的治疗。
应理解，本发明的任何实施例(包括仅在实例或权利要求中描述的那些实施例，或仅在说明书的一个部分中描述的那些实施例)可以与本发明的一个或多个额外实施例组合，其程度使得此类组合未明确地被否认或不正确。
附图说明
图1A及1B显示使用本发明的某些化合物及GLP-1(7-37)作为对照的GLP-1R/β-抑制蛋白募集分析的剂量-反应曲线。纵轴代表相对于天然配体GLP-1(7-37)的作用百分比归一化的测试化合物的相对作用。图1A将化合物1、10、11、19及35与GLP-1(7-37)进行比较。图1B的两个图将化合物225、237及239(左图)以及化合物236及238(右图)与GLP-1(7-37)进行比较。
图2A及2B显示使用本发明的某些化合物及GLP-1(7-37)作为对照的GLP-1R/β-抑制蛋白内化分析的剂量-反应曲线。纵轴代表相对于天然配体GLP-1(7-37)的作用百分比归一化的测试化合物的相对作用。图2A中的两个图分别将化合物19及28(左图)以及化合物9、33及35(右图)与GLP-1(7-37)进行比较。图2B中的三个图分别将化合物221、222及225(左图)、化合物224及239(中间图)以及化合物236(右图)与GLP-1(7-37)进行比较。
图3及4显示在所指示的不同浓度(连续4倍稀释)的GLP-1(7-37)肽(GLP-1R的天然激动剂)以及本申请的两种代表性化合物(即化合物19及35)存在下，通过NanoBit分析所测量的GLP-1R与β-抑制蛋白2相互作用的时间依赖性反应。黑色曲线用于化合物35。本发明的化合物显然表现得不同于所述天然肽激动剂GLP-1。
图5A到5C分别显示在不同化合物浓度下的GLP-1(7-37)及化合物19、10或35的NanoBit分析时间依赖性反应。
图6显示GLP-1肽(GLP-1R的天然激动剂)以及本申请的三种代表性化合物(即化合物10、19及35)在所指示的不同时间点(即0、15、30、60、120、210及300秒)通过NanoBit分析所测量的GLP-1R与β-抑制蛋白2相互作用的剂量-反应曲线。任意选择t＝6分钟(300秒)来确定剂量反应EC50。或者，当化合物在约450-500秒(约8分钟)达到最大信号时，可以进行数据分析/报告以得到EC50值。
图7A到7B显示使用本发明的某些化合物及作为对照的GLP-1(7-37)的GLP-1R/β-抑制蛋白NanoBit分析的剂量-反应曲线。纵轴代表相对于天然配体GLP-1(7-37)的作用百分比归一化的测试化合物的相对作用。图7A中的两个图分别在3分钟及5分钟读数处将化合物19及35与GLP-1(7-37)进行比较。图7B中的两个图分别在3分钟及5分钟读数处将化合物10与GLP-1(7-37)进行比较。
图8A到8F分别以针对化合物19(剂量1)(图8A)、28(剂量1)(图8B)、29(剂量2)(图8C)、225(剂量2)(图8D)、化合物19(剂量2)(图8E)及化合物418(剂量2)(图8F)的基本恒定的平均血浆浓度-时间曲线的形式来显示本发明化合物与对照化合物(“化合物418”)相比的有利药物动力学(PK)性质。
具体实施方式
1.概述
在一个方面中，本发明提供上述化学式(例如式I、II-A、III-A及IV-A)中任一个的化合物。
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包括如任一本文所述实施例中所定义的任一上述化学式(例如式I、II-A、III-A及IV-A)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物。
在另一方面中，本发明提供如任一本文所述实施例中所定义的任一上述化学式(例如式I、II-A、III-A及IV-A)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用作药剂。
在另一方面中，本发明提供如任一本文所述实施例中所定义的任一上述化学式(例如式I、II-A、III-A及IV-A)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于预防及/或治疗本文所论述的心脏代谢及相关疾病，包含T2DM、糖尿病前期、NASH及心血管疾病。
在另一方面中，本发明提供一种在需要这类预防及/或治疗的个体中治疗显示需要做GLP-1R激动剂的治疗的疾病的方法，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的如任一本文所述实施例中所定义的任一上述化学式(例如式I、II-A、III-A及IV-A)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。
在另一方面中，本发明提供一种如任一本文所述实施例中所定义的任一上述化学式(例如式I、II-A、III-A及IV-A)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的用途，其用于制造用以治疗显示需要做GLP-1R激动剂的治疗的疾病或症状的药剂。
在另一方面中，本发明提供如任一本文所述实施例中所定义的任一上述化学式(例如式I、II-A、III-A及IV-A)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于治疗显示需要做GLP-1R激动剂的治疗的疾病或症状。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗显示需要做GLP-1R激动剂的治疗的疾病或症状的药物组合物，所述药物组合物包括如任一本文所述实施例中所定义的任一上述化学式(例如式I、II-A、III-A及IV-A)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。
每个实例或其药学上可接受的盐可单独或与任何数量的本文所述的各个及每个实施例以任何组合一起要求保护。
本发明还提供一种药物组合物，其包括如任一本文所述实施例中所定义的任一上述化学式(例如式I、II-A、III-A及IV-A)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，所述药物组合物用于治疗及/或预防本文所论述的心脏代谢及相关疾病，包含T2DM、糖尿病前期、NASH及心血管疾病。
在另一方面中，本发明提供如任一本文所述实施例中所定义的任一上述化学式(例如式I、II-A、III-A及IV-A)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于治疗及/或治疗心脏代谢及相关疾病，包含糖尿病(T1D及/或T2DM，包含糖尿病前期)、特发性T1D(第1b型)、成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发型T2DM(EOD)、青年发病型非典型糖尿病(YOAD)、青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、肾疾病(例如急性肾病症、肾小管功能障碍、近曲小管的促发炎变化)、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪囤积、睡眠呼吸暂停、肥胖症(包含下丘脑性肥胖症及单基因性肥胖症)及相关共病(例如骨关节炎及尿失禁)、饮食异常(包含暴食综合征、神经性贪食症及综合征性肥胖症，例如普拉德-威利及巴尔得-别德尔综合征)、使用其它药剂(例如使用类固醇及抗精神病药)引起的增重、过度嗜糖、异常血脂症(包含高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇及低HDL胆固醇)、高胰岛素血症、NAFLD(包含相关疾病，例如脂肪变性、NASH、纤维变性、硬化及肝细胞癌)、心血管疾病、动脉粥样硬化(包含冠状动脉疾病)、周边血管疾病、高血压、内皮功能障碍、血管顺应性不良、充血性心脏衰竭、心肌梗塞(例如坏死及细胞凋亡)、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后血脂症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、骨质疏松症、帕金森氏病、左心室肥厚、周边动脉疾病、黄斑部病变、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢性综合征、综合征X、经前综合征、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢不良、空腹血糖不良症状、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、牛皮癣、足部溃疡、溃疡性结肠炎、apo B高脂蛋白血症、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、认知功能受损、发炎性肠病、短肠综合征、克罗恩氏病、结肠炎、肠易激综合征、多囊性卵巢综合征的预防或治疗以及成瘾(例如酒精及/或药物滥用)的治疗。
在某些实施例中，所述疾病或病症是肥胖症、饮食异常、使用其它药剂引起的增重、过度嗜糖及异常血脂症。
在某些实施例中，所述疾病或病症是肥胖症。
在某些实施例中，所述疾病或病症是糖尿病前期。
在某些实施例中，所述疾病或病症是T2DM。
在某些实施例中，所述疾病或病症是NASH。
在某些实施例中，所述疾病或病症是NAFLD。
在某些实施例中，所述疾病或病症是心血管疾病，例如高血压。
在另一方面中，本发明提供一种通过减少β-抑制蛋白/抑制蛋白-2募集而增强或刺激GLP-1R介导的cAMP信号传导的方法，其包括给予如任一本文所述实施例中所定义的任一上述化学式(例如式I、II-A、III-A及IV-A)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。这是部分基于出人意料地发现到本发明化合物在作为GLP-1R介导的cAMP信号传导的完全激动剂的同时，与天然GLP-1R配体GLP-1相比，其对于激活的GLP-1R也是β-抑制蛋白募集的部分激动剂，因为通过本发明化合物对激活的GLP-1R的最高β-抑制蛋白募集低于通过GLP-1的最高β-抑制蛋白募集。这类用于cAMP信号传导的GLP-1R部分激动剂及/或偏向性激动剂可提供更持久的cAMP信号传导活性，从而具有更好的功效及更低的副作用。
因此，本发明的方法可有利地用于治疗本文所述的任何疾病或症状，例如第II型糖尿病(T2D)及相关疾病。
在某些实施例中，所述治疗在不同时增加(或至少降低增加程度)GI副作用(例如恶心、呕吐或腹泻)的情况下引起血糖效益。在某些实施例中，与β-抑制蛋白募集(例如通过GLP-1的β-抑制蛋白募集)正常或提高的对照治疗相比，所述治疗具有更大的耐受性。
2.定义
如本文所使用的术语“烷基”是指式-CnH(2n+1)的直链或分支链单价烃基。非限制性实例包含甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、1，1-二甲基乙基、戊基及己基。
如本文所使用的术语“亚烷基”是指式-CnH2n-的直链或分支链二价烃基。非限制性实例包含亚乙基及亚丙基。
如本文所使用的术语“环烷基”是指含有至少三个碳原子的环烃基(例如，C3、C4，、C5、C6、C7、C8或C3-8或C3-6)。环烷基可(完全)饱和或部分饱和(即非芳香族的，例如环烯基或环炔基)，且可含有一或多个碳-碳双键。
完全饱和的环烷基具有式CnH(2n-1)。非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
如本文所使用的术语“卤素”是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
如本文所使用的术语“杂环烷基”或“杂环基”是指其中一个或多个(例如一到四个)环碳原子被选自-O-、-S-或-N-的基团置换的(完全饱和或部分饱和的)3到12元环烷基(例如杂环烯基)，例如上文所定义的那些环烷基，其中氮可提供连接点或者可如各实施例内所提供方式取代。在氮提供连接点的情况下，杂环烷基的结构图会在所述氮上具有氢。
一般来说，环烷基或杂环烷基/杂环基可未被取代，或者在价数容许的情况下被一个或多个取代基取代，其中所述取代基可独立地选自例如氧代、-CN、卤素、烷基及烷氧基的多个基团，任选地，所述烷基取代可进一步被取代。
如本文所使用的术语“杂芳基”是指其中至少一个(通常1到4个，更通常1或2个)环碳原子被独立地选自氧、氮及硫的杂原子置换的单环或多环芳香烃。因此，“5到14元杂芳基”包含单环、双环或三环环系统。优选地，杂芳基是基于其中一个或多个环碳原子被杂原子置换的C5-a芳基。杂芳基可经由环碳原子连接，或在价数容许的情况下经由环氮原子连接。一般来说，杂芳基可未被取代，或在价数容许的情况下被一个或多个取代基取代，其中所述取代基独立地选自卤素、OH、烷基、烷氧基及氨基(例如NH2、NH烷基、N(烷基)2)，任选地，所述烷基可进一步被取代。
本文中所使用的某些缩写包含：室温：RT；甲醇：MeOH；乙醇：EtOH；异丙醇：iPrOH；乙酸乙酯：EtOAc；四氢呋喃：THF；甲苯：PhCH3；碳酸铯：Cs2CO3；双(三甲基硅基)氨基锂：LiHMDS；叔丁醇钠：NaOtBu；叔丁醇钾：KotBu；二异丙基氨基锂：LDA；三乙胺：Et3N；N，N-二异丙基乙胺：DIPEA；碳酸钾：K2CO3；二甲基甲酰胺：DMF；二甲基乙酰胺：DMAc；二甲亚砜：DMSO；N-甲基-2-吡咯烷酮：NMP；氢化钠：NaH；三氟乙酸：TFA；三氟乙酸酐：TFAA；乙酸酐：Ac2O；二氯甲烷：DCM；1，2-二氯乙烷：DCE；盐酸：HCl；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯：DBU；硼烷-二甲基硫醚复合物：BH3-DMS；硼烷-四氢呋喃复合物：BH3-THF；氢化锂铝：LAH；乙酸：AcOH；乙腈：MeCN；对甲苯磺酸：pTSA；二亚苯甲基丙酮：DBA；2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘：BINAP；1，1′-二茂铁二基-双(二苯膦)：dppf；1，3-双(二苯膦基)丙烷：DPPP；3-氯过氧苯甲酸：m-CPBA；叔丁基甲醚：MTBE；甲磺酰基：Ms；N-甲基吡咯烷酮：NMP；薄层色谱法：TLC；超临界流体色谱法：SFC；4-(二甲基氨基)吡啶：DMAP；叔丁氧基羰基：Boc；六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物：HATU；石油醚：PE；六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓：HBTU；及2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇：tris；三(二亚苯甲基丙酮)二钯：Pd2(dba)3
1H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下都与所提出的结构一致。特征性化学位移(δ)是以相对于氘代溶剂中的残留质子信号以百万分之一为单位给出(CHCl3为7.27ppm；CD2HOD为3.31ppm；MeCN为1.94ppm；DMSO为2.50ppm)，并使用命名主要的峰的常规缩写报告：例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，峰宽。如果没有说明，那么1H NMR光谱以400或600MHz的场强度获得。
如本文所使用，波形线表示取代基与另一基团的连接点。
药学上可接受的盐
任一上述化学式的化合物的药学上可接受的盐包含酸加成盐及碱盐。
合适的酸加成盐由形成无毒性盐的酸形成。实例包含乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐(tannate)、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、1，5-萘二磺酸盐及羟萘甲酸盐(xinafoate)。
合适的碱盐由形成无毒性盐的碱形成。实例包含铝盐、精氨酸盐、双苄基乙二胺(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、双(2-羟乙基)胺(二乙醇胺)盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、2-氨基乙醇(乙醇胺)盐、钾盐、钠盐、2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(tris或缓血酸胺)盐及锌盐。
也可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。对于合适的盐的综述参见Stahl及Wermuth的《药用盐手册：特性、选择及用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)》(Wiley-VCH，2002)。其以引用的方式并入本文中。
任一上述化学式的化合物的药学上可接受的盐可通过下列三种方法中的一种或多种制备：
(i)通过使任一上述化学式的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)通过使用所需的酸或碱自任一上述化学式的化合物的合适的前驱物移除酸不稳定性或碱不稳定性保护基或使合适的前驱物(例如内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过将任一上述化学式的化合物的一种盐与适当的酸或碱反应或借助合适的离子交换柱而转化成另一种盐。
三种反应都通常在溶液中进行。所得盐可沉淀出来并通过过滤收集，或可通过蒸发溶剂回收。所得盐的离子化程度可在完全离子化到几乎未离子化之间变化。
任一上述化学式的化合物及其药学上可接受的盐可以非溶剂化及溶剂化形式存在。
溶剂合物及水合物
本文使用术语“溶剂合物”来描述包括有任一上述化学式的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。
当所述溶剂是水时，采用术语“水合物”。
目前公认的有机水合物的分类系统是界定经隔离的部位、通道或金属离子配位水合物的系统，参见K.R.Morris的《药物固体中的多晶型现象(Polymorphism inPharmaceutical Solids)》(H.G.Brittain编，Marcel Dekker，1995)。经隔离的部位水合物为其中水分子通过插入有机分子而彼此隔离不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道内，在此与其它水分子相邻。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子键结。
当溶剂或水紧密结合时，复合物可具有与湿度无关的明确界定的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中，水/溶剂含量可取决于湿度及干燥条件。在这类情况下，非化学计量将是常态。
立体异构体及其它变体
任一上述化学式的化合物可展现一种或多种异构现象(例如光学、几何或互变异构现象)。任一上述化学式的化合物也可以被同位素标记。这类变化是通过参考它们的结构特征而无疑是所定义的任一上述化学式的化合物且因此落入本发明的范围内。
含有一个或多个不对称碳原子的任一上述化学式的化合物可以两种或更多种立体异构体存在。当任一上述化学式的化合物含有烯基或亚烯基时，有可能为几何顺式/反式(或Z/E)异构体。当结构异构体可经由低能障壁而互相转化时，可能出现互变异构现象(“互变异构现象(tautomerism)”)。这在含有例如亚氨基、酮基或肟基的任一上述化学式的化合物中可呈质子互变异构现象，或在含有芳香族部分的化合物中可呈所谓的价互变异构现象的形式。由此可见，单一化合物可以展现超过一种类型的异构现象。
具有一个或多个手性中心的化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅仅在空间排列方面不同的化合物。立体异构体包含所有非对映异构形式、对映异构形式及差向异构形式以及其外消旋体及混合物。术语“几何异构体”是指具有至少一个双键的化合物，其中所述双键可以顺式(也称为顺式(syn)或异侧形式(E))或反式(也称为反式(anti)或同侧形式(Z))形式以及其混合物的形式存在。当通过结构命名或描绘所公开化合物而不指示立体化学时，应理解，所述名称或所述结构涵盖可能的立体异构体或几何异构体中的一个或多个或者所涵盖的立体异构体或几何异构体的混合物。
当通过名称或结构描绘几何异构体时，应理解，所述被命名或描绘的异构体比另一种异构体更大程度地存在，即所述被命名或描绘的几何异构体的几何异构纯度大于50重量％，例如至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯。通过将混合物中的所命名或描绘的几何异构体的重量除以混合物中所有几何异构体的总重量来确定几何异构纯度。
外消旋混合物是指50％的一种对映异构体及50％的对应对映异构体。当具有一个手性中心的化合物被命名或描绘而未指示所述手性中心的立体化学时，应理解，所述名称或结构涵盖所述化合物的两种可能的对映异构形式(例如，两种对映异构体纯的、对映异构体富集的或外消旋的)。当具有两个或更多个手性中心的化合物被命名或描绘而未指示所述手性中心的立体化学时，应理解，所述名称或结构涵盖化合物的所有可能的非对映异构形式(例如，非对映异构体纯的、非对映异构体富集的及一种或多种非对映异构体的等摩尔混合物(例如外消旋混合物)。
对映异构混合物及非对映异构混合物可通过众所周知的方法(例如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物结晶为手性盐错合物，或使化合物在手性溶剂中结晶)解析为其组分对映异构体或立体异构体。也可通过众所周知的不对称合成方法自非对映异构体或对映异构体纯的中间物、试剂及催化剂获得对映异构体及非对映异构体。
当化合物通过指示单一对映异构体的名称或结构表示时，除非另有说明，否则所述化合物的光学纯度至少为60％、70％、80％、90％、99％或99.9％(也称作“对映异构体纯的”)。光学纯度是混合物中所命名或描绘的对映异构体的重量除以混合物中两种对映异构体的总重量。
当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学，且所命名或描绘的结构涵盖多于一种立体异构体(例如，如呈非对映异构对形式)时，应理解，所涵盖的立体异构体中的一种或所涵盖的立体异构体的任何混合物包含在内。应进一步理解，所命名或描绘的立体异构体的立体异构纯度为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。在这种情况下，通过将混合物中所述名称或结构所涵盖的立体异构体的总重量除以混合物中所有立体异构体的总重量来确定立体异构纯度。
任一上述化学式的化合物的药学上可接受的盐也可含有具光学活性(例如d-乳酸盐或1-赖氨酸)或外消旋(例如d1-酒石酸盐或d1-精氨酸)的抗衡离子。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员熟知的常规技术(例如色谱法及分级结晶法)来分离。
用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包含从合适的光学纯前驱物手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行解析。或者，可使外消旋体(或外消旋前驱物)与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或在任一上述化学式的化合物含有酸性或碱性部分的情况下与酸或碱(例如1-苯乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构混合物可通过色谱法及/或分级结晶法分离，并且通过本领域技术人员熟知的手段将非对映异构体中的一种或两种转化为对应的纯对映异构体。可使用色谱法(通常是HPLC)，在不对称树脂上使用由含有0至50体积％异丙醇(通常为2％至20％)及0至5体积％烷基胺(通常为0.1％二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相来获得呈对映异构体富集形式的手性的任一上述化学式的化合物(及其手性前驱物)。浓缩洗脱液得到富集的混合物。可采用使用次临界及超临界流体的手性色谱法。适用于本发明的一些实施例的手性色谱方法是本领域中已知的(参见例如Smith，Roger M.，英国拉夫堡的拉夫堡大学；《色谱科学丛书(Chromatographic Science Series)》(1998)，75(利用填充柱的超临界流体色谱法(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns))，第223到249页，及其中引用的参考文献)。色谱柱可获自美国宾夕法尼亚州西切斯特市的ChiralTechnologies公司(
Chemical Industries有限公司(日本东京)的子公司)。
必须强调的是，任一上述化学式的化合物在本文中以单一互变异构形式绘制，但所有可能的互变异构形式均包含在本发明的范围内。
本发明还包含所有药学上可接受的被同位素标记的任一上述化学式的化合物，其中一个或多个原子由具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占绝大多数的原子质量或质量数的原子置换。
适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包含氢的同位素，例如2H及3H；碳的同位素，例如11C、13C及14C；氯的同位素，例如36Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I及125I；氮的同位素，例如13N及15N；氧的同位素，例如15O、17O及18O；磷的同位素，例如32p；以及硫的同位素，例如35S。
某些被同位素标记的任一上述化学式的化合物(例如并入有放射性同位素的那些化合物)适用于药物及/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因其容易并入及现成的检测手段而特别适用于此目的。
用例如氘(即2H)的较重同位素取代可获得某些由更大代谢稳定性产生的治疗优势，例如增加的活体内半衰期或降低的剂量需求。
用例如11C、18F、15O及13N的正电子发射同位素进行的取代可适用于正电子发射断层摄影(PET)研究以用于检查底物受体占有率。
被同位素标记的任一上述化学式的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例及制备中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包含其中结晶溶剂可被同位素取代的溶剂合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
前药
一种实现本发明的方式为给予呈前药形式的任一上述化学式的化合物。因此，本身可能具有极低药理学活性或不具有药理学活性的任一上述化学式的化合物的某些衍生物在给予到体内或身体上时可例如通过水解分裂，尤其酯酶或肽酶促进的水解分裂，而转化为具有所需活性的任一上述化学式的化合物。这类衍生物被称为“前药”。关于前药使用的其它信息可见于《作为新型递送系统的前药(Pro-drugs as Novel DeliverySystems)》，第14卷，ACS学术讨论会丛刊(ACS Symposium Series)(T.Higuchi及W.Stella)及《药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)》，培格曼出版公司(Pergamon Press)，1987(E.B.Roche编，美国药学会)。也可以参考《自然综述/药物发现(Nature Reviews/Drug Discovery)》，7：355，2008及《药物发现与发展的当前观点(Current Opinion in Drug Discovery and Development)》，10：550，2007。
根据本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知为“前部分”的某些部分替换任一上述化学式的化合物中存在的适当官能团而产生，如例如在H.Bundgaard的《前药设计(Design of Prodrugs)》(Elsevier，1985)以及Y.M.Choi-Sledeski及C.G.Wermuth，《在医药化学实践中设计前药及生物前驱物(Designing Prodrugs and Bioprecursors inPractice of Medicinal Chemistry)》，(第四版)，第28章，657-696(Elsevier，2015)中所描述。
因此，根据本发明的前药为：(a)任一上述化学式的化合物中的羧酸的酯或酰胺衍生物；(b)任一上述化学式的化合物中的羟基的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)任一上述化学式的化合物中的氨基的酰胺、亚胺、氨基甲酸酯或胺衍生物；(d)任一上述化学式的化合物中的羰基的肟或亚胺衍生物；或(e)任一上述化学式的化合物中可代谢氧化成羧酸的甲基、伯醇基或醛基。
根据本发明的前药的一些特定实例包含：
(i)在任一上述化学式的化合物含有羧酸官能团(-COOH)的情况下，其酯，例如其中任一上述化学式的化合物的羧酸官能团的氢被C1-C8烷基(例如乙基)或(C1-C8烷基)C(＝O)OCH2-(例如tBuC(＝O)OCH2-)置换的化合物；
(ii)在任一上述化学式的化合物含有醇官能团(-OH)的情况下，其酯，例如其中任一上述化学式的化合物的醇官能团的氢被-CO(C1-C8烷基)(例如甲基羰基)置换或醇被氨基酸酯化的化合物；
(iii)在任一上述化学式的化合物含有醇官能团(-OH)的情况下，其酯，例如其中任一上述化学式的化合物的醇官能团的氢被(C1-C8烷基)C(＝O)OCH2-或-CH2OP(＝O)(OH)2置换的化合物；
(iv)在任一上述化学式的化合物含有醇官能团(-OH)的情况下，其磷酸酯，例如其中任一上述化学式的化合物的醇官能团的氢被-P(＝O)(OH)2或-P(＝O)(ONa)2或-P(＝O)(O-)2Ca2+置换的化合物；
(v)在任一上述化学式的化合物含有一级或二级氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况下，其酰胺，例如其中视具体情况，任一上述化学式的化合物的氨基官能团的一个或两个氢被(C1-C10)烷酰基、-COCH2NH2置换或氨基用氨基酸衍生化的化合物；
(vi)在任一上述化学式的化合物含有一级或二级氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况下，其胺，例如其中视具体情况，任一上述化学式的化合物的氨基官能团的一个或两个氢被-CH2OP(＝O)(OH)2置换的化合物；
(vii)其中在任一上述化学式的化合物内的羧酸基被甲基、-CH2OH基团或醛基置换。
任一上述化学式的某些化合物本身可充当任一上述化学式的其它化合物的前药。任一上述化学式的两种化合物也可接合在一起而呈前药形式。在某些情况下，任一上述化学式的化合物的前药可通过内部键联任一上述化学式的化合物中的两个官能团，例如通过形成内酯而产生。
对于任一上述化学式的化合物的提及是用来包含化合物本身及其前药。本发明包含任一上述化学式的这类化合物以及这类化合物的药学上可接受的盐及所述化合物及盐的药学上可接受的溶剂合物。
3.给药及投药
一般而言，本发明化合物系以有效治疗如本文所述的症状的量给药。本发明化合物可以化合物本身或替代性地以药学上可接受的盐给药。出于给药及给药目的，所述化合物本身或其药学上可接受的盐将简称为本发明化合物。
本发明化合物系由任何适合的途径以适于此途径的药物组合物形式及对所欲治疗有效的剂量给药。本发明化合物可经口、直肠、阴道、非经肠或局部给药。
本发明化合物可经口给药。经口给药可包含吞服，使得化合物进入胃肠道，或可使用颊内或舌下给药，藉此使化合物从嘴巴直接进入血流中。
在另一实施例中，本发明化合物亦可直接给药血流中、肌肉中或内部器官中。适合于非经肠给药的方式包含静脉内、动脉内、腹膜内、脊髓内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下。适合于非经肠给药的装置包含针(包含微针)注射器、无针注射器及输液技术。
在另一实施例中，本发明化合物亦可局部给药皮肤或黏膜，亦即经皮肤或穿透皮肤。在另一实施例中，本发明化合物亦可经鼻内或以吸入给药。在另一实施例中，本发明化合物亦可经直肠或阴道给药。在另一实施例中，本发明化合物亦可直接给药眼或耳。
本发明化合物及/或含有所述化合物的组合物的剂量方案系建基于许多因素，包含患者的类型、年龄、体重、性别及医学症状；症状的严重性；给药投径；及所使用的特定化合物的活性。因此，剂量方案可广泛地变化。在一实施例中，用于治疗本文所讨论的适应症状的本发明化合物的总日剂量通常为约0.001mg/kg至约100mg/kg(即以每公斤体重计的本发明化合物毫克量)。在另一实施例中，本发明化合物的总日剂量为约0.01 mg/kg至约30mg/kg，且在另一实施例中为约0.03mg/kg至约10mg/kg，且于又一实施例中为约0.1mg/kg至约3mg/kg。在一天内重复给药本发明化合物很多次并不罕见(通常不超过4次)。若需要，通常可使用每天多次剂量以增加总日剂量。在某些实施例中，患者是人类，例如患有本文中其它地方所描述的可治疗疾病适应症或病症中的一种的人类。
对于经口给药，组合物可以片剂形式提供，其含有对患者进行症状调整的剂量的0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、30.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250及500毫克活性成分。药物通常含有约0.01mg至约500mg活性成分，或在另一实施例中为约1mg至约100mg活性成分。在固定速率的输液期间，经静脉内的剂量可在约0.01至约10毫克/公斤/分钟的范围内。
根据本发明的适合个体或患者包含哺乳动物个体，包含人类或非人类哺乳动物，例如灵长类动物、啮齿动物(小鼠、大鼠、仓鼠、兔等)。在一个实施例中，人类为适合的个体。人类个体可为任何性别及处于任何发育阶段。在某些实施例中，人类是小于18岁、15岁或约14岁、12岁、10岁或小于5岁的儿童。
4.药物组合物
在另一实施例中，本发明包括药物组合物。这类药物组合物包括与药学上可接受的载剂一起呈现的本发明化合物。也可存在其它的药理活性物质。
如本文所使用的“药学上可接受的载剂”包含任何及所有的溶剂、分散介质、包膜、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及生理上可相容的类似物。药学上可接受的载剂的实例包含水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇及类似物中的一或多者，以及彼等的组合，且可在所述组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠或例如甘露醇或山梨醇的多元醇。药学上可接受的物质(例如润湿剂)或少量辅助物质(例如润湿剂或乳化剂、保存剂或缓冲剂)提高抗体或抗体部分的存储寿命或有效性。
本发明组合物可呈多种形式。这些形式包含(例如)液体、半固体及固体剂型，例如液体溶液(例如可注射及可输液溶液)、分散液或悬浮液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体及栓剂。所述形式取决于既定给药模式及治疗应用而定。
典型的组合物呈可注射及可输液溶液，例如类似于那些通常以抗体用于人类被动免疫的组合物。一种给药模式为非经肠(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)。在另一实施例中，所述抗体通过静脉内输液或注射给药。在又一实施例中，所述抗体通过肌肉内或皮下注射给药。
固体剂型的经口给药可以(例如)散粒单元呈现，例如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、菱形锭或片剂，各含有预定量的至少一种本发明化合物。在另一实施例中，经口给药可呈粉末或颗粒形式。在另一实施例中，经口剂型为舌下形式，例如菱形锭。在这类固体剂型中，任一上述化学式的化合物通常与一或多种佐剂组合。这类胶囊或片剂可含有控制释放型配制物。在胶囊、片剂及丸剂的例子中，剂型也可包括缓冲剂或可以肠溶衣制备。
在另一实施例中，经口给药可呈液体剂型。用于经口给药的液体剂型包含(例如)含有本领域中常使用的惰性稀释剂(例如水)的药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。这类组合物也可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如甜味剂)及/或芳香剂。
在另一实施例中，本发明包括非经肠剂型。
“非经肠给药”包含(例如)皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌肉内注射、胸骨内注射及输液。可注射制剂(即无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知的技术使用适合的分散剂、润湿剂及/或悬浮剂配制。
在另一实施例中，本发明包括局部用剂型。
“局部给药”包含(例如)经皮给药，例如经由经皮贴片或电离子透入装置、眼内给药或鼻内或吸入给药。用于局部给药的组合物还包含(例如)局部用凝胶、喷雾、软膏及乳膏。局部用配制物可包含会提高活性成分通过皮肤或其它受感染区域的吸收或穿透的化合物。当本发明化合物以经皮装置给药时，给药将使用储集器及多孔膜类型或固体基质种类的贴片实现。出于此目的的典型配制物包含凝胶、水凝胶、乳液、溶液、乳膏、软膏、爽身粉、敷料、发泡体、薄膜、皮肤贴片、薄片、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型的载剂包含醇、水、矿物油、液态石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可并入穿透增强剂，参见(例如)Finnin及Morgan，《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》，88∶955-958，1999。
适合于向眼睛局部给药的配制物包含(例如)眼药水，其中将本发明化合物溶解或悬浮于适合的载剂中。适合于经眼或耳给药的典型的配制物可呈于等渗、经调整pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适合于经眼及耳给药的其它配制物包含软膏、生物可降解(即可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)及非生物可降解(即聚硅氧)植入物、薄片、镜片及微粒或囊泡系统，例如泡囊体(niosome)或脂质体。例如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或异元多醣聚合物(例如结兰胶)的聚合物可与防腐剂(例如羟基氯苯胺)一起并入。这类配制物也可通过电离子透入法递输。
用于鼻内给药或以吸入给药的本发明化合物以来自由患者挤压或泵吸的泵喷雾容器的溶液或悬浮液形式，或以来自使用适宜推进剂的施压容器或气雾器的气溶胶喷雾呈现而方便地递输。适合于鼻内给药的配制物通常以来自干粉吸入器的干粉形式(单独的；或呈(例如)与乳糖干燥掺合的混合物，或呈(例如)与磷脂(例如磷脂酰胆碱)混合的混合型组份粒子)，或以来自使用或不使用适宜推进剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的施压容器、泵、喷雾器、雾化器(较佳为使用电流体动力产生细雾的雾化器)或气雾器的气溶胶喷雾形式给药。用于鼻内的粉末可包括生物粘着剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。
在另一实施例中，本发明包括直肠剂型。这类直肠剂型可呈(例如)栓剂形式。可可脂为传统栓剂基底，但在适当时可使用各种替代物。
也可使用在医药领域中已知的其它载剂材料及给药模式。本发明的药物组合物可以熟知的医药技术中的任一者(例如有效的配制及给药程序)制备。
上述关于有效的配制及给药程序的考量为本领域中所熟知的且描述于标准教科书中。药物的配制论述于例如以下文献中：Hoover，John E.，《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》，Mack Publishing Co.，宾夕法尼亚州伊斯顿，1975；Liberman等人编，《药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》，Marcel Decker，纽约州纽约市，1980；及Kibbe等人编，《药用赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)》(第3版)，美国药学会，华盛顿，1999。
5.共同给药
本发明化合物可单独或与其它的治疗剂组合使用。本发明提供如本文所定义的用途、方法或组合物中的任一者，其中本文任一上述化学式的化合物的任何实施例的化合物或其药学上可接受的盐，或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，是与本文所讨论的一种或多种其它治疗剂组合使用。
两种或多种化合物“组合”给药是指所有的化合物在足够接近的时间内给药，使各者可在相同的时间框架内产生生物效应。一种药剂的存在可改变其它化合物的生物效应。所述两种或多种化合物可同时、并行或依序给药。另外，同时给药可通过在给药前混合所述化合物或通过在相同的时间点但以单独的剂型在相同或不同的给药部位上给予化合物进行。
短语“并行给药”、“共同给药”、“同时给药”及“同时地给药”是指所述化合物以组合给药。
在另一实施例中，本发明提供治疗方法，其包含将本发明化合物与一种或多种其它的药剂组合给药，其中所述一种或多种其它的药剂可选自本文所讨论的药剂。
在一个实施例中，本发明化合物与抗糖尿病药剂一起给药，所述抗糖尿病药剂包含(但不限于)双胍(例如甲福明)、磺酰脲(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)、醋磺环已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美吡拉或格列吡秦)、噻唑啶二酮(例如匹格列酮、罗格列酮或洛贝格列酮(lobeglitazone))、格列扎(glitazar)(例如沙格列扎(saroglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)或替格列扎(tesaglitazar))、美格替耐(例如那格列奈(nateglinide)、雷帕格列奈)、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、沙克列汀(saxagliptin)、林那列汀、吉密列汀(gemigliptin)、阿那列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀、翠拉列汀(trelagliptin)、杜特列汀或欧马列汀(omarigliptin))、格列酮(glitazone)(例如匹格列酮、罗格列酮、贝拉格列酮(balag1itazone)、瑞沃格列酮(rivoglitazone)或洛贝格列酮)、钠-葡萄糖连结的转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如恩格列净、卡格列净、达格列净、艾格列净(ipragliflozin)、艾格列净(Ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、依碳酸舍格列净(sergliflozinetabonate)、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate)或依格列净)、SGLTL1抑制剂、GPR40激动剂(FFAR1/FFA1激动剂，例如法斯利方(fasiglifam))、葡萄糖依存性促胰岛素肽(GIP)及其类似物、α葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖或米格列醇(miglitol))或胰岛素或胰岛素类似物，包含具体指明的药剂的药学上可接受的盐及所述药剂及盐的药学上可接受的溶剂合物。
在另一实施例中，本发明化合物与抗肥胖剂一起给药，所述抗肥胖剂包含但不限于肽YY或其类似物、神经肽Y受体第2型(NPYR2)激动剂、NPYR1或NPYR5拮抗剂、大麻素受体第1型(CB1R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(orlistat))、人类前胰岛肽(humanproisletpeptide)(HIP)、黑皮质素受体4激动剂(例如司美诺肽(setmelanotide))、黑色素凝集激素受体1拮抗剂、类法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)激动剂(例如奥贝胆酸(obeticholic acid))、唑尼沙胺(zonisamide)、苯丁胺(phentermine)(单独或与托吡酯(topiramate)组合)、正肾上腺素/多巴胺再吸收抑制剂(例如丁胺苯丙酮(buproprion))、类鸦片受体拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、正肾上腺素/多巴胺再吸收抑制剂与类鸦片受体拮抗剂的组合(例如丁胺苯丙酮与纳曲酮的组合)、GDF-15类似物、西布曲明(sibutramine)、胆囊收缩素激动剂、淀粉素及其类似物(例如普兰林肽(pramlintide))、瘦素及其类似物(例如美曲普汀(metroleptin))、血清素激活剂(serotonergic agent)(例如氯卡色林(lorcaserin))、甲硫氨酸氨肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如贝洛拉尼(beloranib)或ZGN-1061)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮(diethylpropion)、苄非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制剂(例如恩格列净、卡格列净、达格列净、艾格列净(ipragliflozin)、艾格列净(Ipragliflozin)、托格列净、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞格列净或依格列净)、SGLTL1抑制剂、双SGLT2/SGLT1抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP激活的蛋白激酶(AMPK)激活剂、生物素、MAS受体调节剂或升糖素受体激动剂(单独或与另一GLP-1R激动剂(例如利拉鲁肽、艾塞那肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽、利塞那肽或希马鲁肽)的组合)，包含具体指明的药剂的药学上可接受的盐及所述药剂及盐的药学上可接受的溶剂合物。
在另一实施例中，本发明化合物与治疗NASH的药剂一起给药，所述药剂包含(但不限于)PF-05221304、FXR激动剂(例如奥贝胆酸)、PPAR a/δ激动剂(例如艾拉非诺(elafibranor))、合成脂肪酸-胆酸共轭物(例如阿拉曲(aramchol))、半胱天冬酶(caspase)抑制剂(例如恩利卡生(emricasan))、抗离胺酰基氧化酶同系物2(LOXL2)单克隆抗体(例如辛图珠单抗(simtuzumab))、半乳糖凝集素3抑制剂(例如GR-MD-02)、MAPK5抑制剂(例如GS-4997)、趋化激素受体2(CCR2)与CCR5的双重拮抗剂(例如森尼韦若(cenicriviroc))、成纤维细胞生长因子21(FGF21)激动剂(例如BMS-986036)、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂(例如泰鲁司特(tipelukast))、烟碱酸类似物(例如ARI 3037MO)、ASBT抑制剂(例如沃利巴特(volixibat))、乙酰基-CoA羧酶(ACC)抑制剂(例如NDI 010976)、己酮糖激酶(ketohexokinase)(KHK)抑制剂、二乙酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂、CB1受体激动剂、抗CB1R抗体或细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂，包含具体指明的药剂的药学上可接受的盐及所述药剂及盐的药学上可接受的溶剂合物。
这些药剂及本发明化合物可与药学上可接受的载剂组合，例如盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液及类似者。特定剂量方案(即剂量、时程及重复)取决于特定个体及所述个体的病史而定。
可接受的载剂、赋形剂或稳定剂在所使用的剂量及浓度下对接受者无毒性，且可包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐及其它的有机酸；盐，例如氯化钠；抗氧化剂，包含抗坏血酸及甲硫氨酸；防腐剂(例如氯化十八烷基二甲基苯甲铵；六甲氯铵；羟基氯苯胺、氯化苄乙氧铵、酚、丁醇或苯甲醇、对羟苯甲酸烷酯(例如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯)；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇及间-甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单醣、双醣及其它碳水化合物，包含葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成相对离子，例如钠；金属错合物(例如Zn-蛋白错合物)及/或非离子性界面活性剂，例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。含有这些试剂及/或本发明化合物的脂质体以本领域中已知的方法制备，例如美国专利案第4,485,045及4,544,545号中所述。具有提高的循环时间的脂质体公开于美国专利案第5,013,556号中。特别有用的脂质体可通过反相蒸发方法以包括磷脂酰胆碱、胆固醇及经PEG衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物产生。脂质体经挤压通过限定孔径大小的过滤器以得到具有所需直径的脂质体。
也可将这些药剂及/或本发明化合物包封在(例如)通过凝聚技术或通过界面聚合所制备的微胶囊中，例如分别呈胶体药物递输系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米胶囊)或巨乳液的羟甲基纤维素或明胶微胶囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。这类技术公开于《雷明顿：药学科学与实践(Remington，The Science andPractice ofPharmacy)》，第20版，Mack Publishing(2000)。
可使用持续释放型制剂。持续释放型制剂的适宜实例包含含有任一上述化学式的化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质呈成形物件的形式，例如膜或微胶囊。持续释放型基质的实例包含聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利案第3,773,919号)、L-谷氨酸与7-L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟乙酸共聚物(例如那些在LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物及乙酸柳菩林(leuprolide acetate)所组成的可注射微球)中所使用者)、蔗糖乙酸异丁酯及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
用于静脉内给药的配制物必须为无菌。这是通过(例如)通过无菌过滤薄膜过滤而轻易地实现。通常将本发明化合物放入具有无菌出入口的容器中，例如具有以皮下注射针可刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。
适合的乳液可使用市售脂肪乳液制备，例如IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM及LipiphysanTM。可将活性成分溶解在预混合的乳液组合物中，或替代性地将其溶解在油中(例如大豆油、红花子油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)且在与磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合时形成乳液。应理解，可添加其它的成分(例如甘油或葡萄糖)以调整乳液的渗压性。适合的乳液通常含有多达20％的油，例如介于5％与20％之间。脂肪乳液可包括介于0.1μm与1.0μm之间，特别是0.1μm至0.5μm之间的脂肪滴，且pH在5.5至8.0的范围内。
乳液组合物可为那些通过将本发明化合物与IntralipidTM或其组分(大豆油、卵磷脂、甘油及水)混合而制备的组合物。
用于吸入或吹入的组合物包含在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液及悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上文提出的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，所述组合物经口或鼻呼吸途径给药以达局部或全身性效用。在较佳的药学上可接受的无菌溶剂中的组合物可通过使用气体而气雾化。经气雾化的溶液可自气雾化装置直接吸入或可将气雾化装置附接至面罩、帷幕或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可自以适当的方式递输配制物的装置给药，较佳地经口或鼻。
6.试剂盒
本发明的另一方面提供包括有任一上述化学式的化合物或包括有本发明任一上述化学式的化合物的药物组合物的试剂盒。除了本发明任一上述化学式的化合物或其药物组合物之外，试剂盒可包含诊断或治疗试剂。试剂盒也可包含用于诊断或治疗方法的用法说明。在一些实施例中，试剂盒包含任一上述化学式的化合物或其药物组合物以及诊断试剂。在其它实施例中，试剂盒包含任一上述化学式的化合物或其药物组合物。
在又一实施例中，本发明包括适合于执行本文所述治疗方法的试剂盒。在一个实施例中，所述试剂盒含有第一剂型，其包括有足以进行本发明方法的数量的一种或多种本发明化合物。在另一实施例中，所述试剂盒包括有足以进行本发明方法的数量的一种或多种本发明化合物以及用于所述剂型的容器。
7.制备
任一上述化学式的化合物可使用熟习合成有机化学技术领域者常见的通用知识以下文所述的通用且特定的方法制备。这类常见通用知识可见于标准的参考书中，例如《综合有机化学(Comprehensive Organic Chemistry)》，Barton及Ollis编，Elsevier；《综合有机转化：官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations：AGuide toFunctional GroupPreparations)》，Larock，约翰威利国际出版公司(John Wiley andSons)；及《有机合成方法纲要(Compendium of Organic Synthetic Methods)》，第I到XII卷(Wiley-Interscience出版)。本文所使用的起始材料为市售的材料或可以本领域中已知的惯例方法制备。
在任一上述化学式的化合物的制备中，应注意到本文所述的一些制备方法可能需要保护远端官能团(例如在上述前驱物化学式中任一者的伯胺、仲胺、羧基)。这类保护的需求取决于远端官能团的性质以及制备方法的条件而改变。这类保护的需求容易由本领域的技术人员确定。这类保护/去保护方法的使用也在本技术领域范围内。有关保护基及其用途的总体描述，请参见Greene，《有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》，约翰威利国际出版公司，纽约，1991。
例如，某些化合物含有伯胺或羧酸官能团，如果未经保护，其可能干扰在分子其它位点的反应。因此，可将这类官能团以可在后续步骤移除的适当的保护基保护。适用于胺及羧酸保护的保护基包含那些常用于肽合成的保护基(例如用于胺的N-叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)及9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)以及用于羧酸的低碳烷酯或苯甲酯)，其在所述反应条件下通常不具有化学反应性且通常可移除而无需化学改变在任一上述化学式的化合物中的其它官能团。
下文所述的流程意欲提供在本发明化合物的制备中所使用的方法的概括说明。一些本发明化合物可含有具有立体化学名称(R)或(S)的单一或多个手性中心。本领域的技术人员将明白所有的合成转变可以类似的方式进行，不论材料是否为对映异构性富集的或消旋性。而且，所要光学活性材料的解析可使用例如本文及化学参考文献中所述的熟知方法发生在顺序中任何所要的点上。
经由本文所述方法所制备的胺化合物可用经保护的2-溴乙酸酯在适合的碱(例如K2CO3、Et3N、NaH或LiHMDS)存在下于极性非质子性溶剂中(例如但不限于DMF、DMAc、DMSO或NMP)烷基化以产出化合物。可进行标准的酯水解以提供酸。如果Pg2为叔丁基，那么可使用标准的酸去保护方法(例如TFA/DCM、HCl/1，4-二噁烷、HCl/EtOAc或其它适宜条件)产出酸。
实例
G蛋白偶联受体(GPCR)GLP-1R被其天然配体GLP-1激活引起多种细胞内蛋白质的募集，每种蛋白质可激活不同信号传导路径，最显著的是下游G蛋白的激活(其可通过cAMP产生来测量)、β-抑制蛋白的募集及/或GPCR(即GLP-1R)-β-抑制蛋白复合物的后续内化。不同于天然配体GLP-1，某些GLP-1R激动剂是所谓的“偏向性激动剂”，因为与β-抑制蛋白的募集及/或GPCR(即GLP-1R)-β-抑制蛋白复合物的后续内化相比，它们优先刺激天然信号传导路径中的子集，例如G蛋白激活/cAMP产生路径。下文的分析提供了在被本发明化合物激活后测量各种下游信号传导路径的手段。
生物学实例1：用于展现小分子化合物介导的GLP-1R/β-抑制蛋白相互作用激活的GLP-1R/β-抑制蛋白分析及内化分析
GLP1在维持血糖稳态方面起着重要的生理作用。已知GLP-1R在胰脏β细胞中表达。GLP-1经由Gαs偶联的路径来介导其作用。激活的GLP-1R会刺激腺苷酸环化酶路径，从而增加了cAMP的细胞内浓度，其导致胰岛素的合成增加及胰岛素的释放。因此，己表明GLP-1R可作为治疗糖尿病的潜在目标。
激动剂/配体结合后的GLP-1R激活也使得β-抑制蛋白募集到GLP-1受体，其通过例如阻隔GLP-1R上异源三聚体G蛋白的结合位点而阻断GLP-1R信号传导，从而阻止其激活(降低灵敏度)，且通过将GLP-1R与内化机制的元件(例如网格蛋白及网格蛋白转接子AP2)连接，促使经由包覆的小窝使受体内化且随后运送到内部隔室内体。随后，可将受体导引到降解隔室(溶酶体)，也可将其再循环回质膜而可再次发出信号。抑制蛋白-受体相互作用的强度被认为在以下这种选择中起作用：更紧密的复合物趋向于增加受体降解的可能性(B类)，而更多的瞬态复合物则有利于再循环(A类)，尽管这种“规则”远非绝对。
就β-抑制蛋白募集方面的GLP-1R激动剂活性可通过基于细胞的功能性分析，使用PathHunter eXpress GLP1R CHO-K1β-抑制蛋白GPCR分析试剂盒(DiscoverX Cat#93-0300E2CP0M)来确定。
所述PathHunter β-抑制蛋白GPCR分析技术利用β-半乳糖苷酶(β-gal)，所述酶分裂为两个片段，较小的酶供体(ED)及较大的酶受体(EA)。这些片段可与两种可彼此相互作用的蛋白质融合，例如EA-β-抑制蛋白及ED-GLP-1R。所述融合物可在测试细胞系(例如下文所描述的PathHunter CHO-K1 GLP1R β-抑制蛋白细胞)中稳定表达。
独立来说，这些片段融合物不具有β-gal活性；然而，在溶液中或活细胞中，由于经融合蛋白之间的相互作用，其可聚集在一起并互补形成活性β-gal酶，因而在合适的β-gal底物存在下产生化学发光信号。
在此实验中，将来自分析试剂盒的PathHunter CHO-K1 GLP1R β-抑制蛋白细胞以1000或2000个细胞/20μl/孔的密度接种于384孔的白色/透明底板(Greiner Cat#781098)中。将冷冻的细胞快速解冻，并向解冻细胞中添加10mL的细胞接种培养基(由所述试剂盒提供)。将细胞存储在5％CO2下的37℃培养箱中并保持约48小时，直至准备进行分析。
将参考化合物及测试化合物溶解在100％DMSO中。在无血清的DMEM(Thermo Cat#11965)中制备5x浓度的激动剂。将5μL此溶液添加到分析板中的20μL细胞培养基中，最后的最高浓度为10μM。接着将板在37℃下在5％CO2下培养90分钟。
培养90分钟后，分别将1份Galacton Star底物与5份Emerald IITM溶液及19份PathHunter细胞分析缓冲液合并而制成检测试剂。将12.5μL检测试剂添加至每个孔中。接着将板在室温下避光培养60分钟。接着在Envision上以0.1秒/孔对板进行读取。
由使用4参数对数剂量反应方程式的曲线拟合程序分析的激动剂剂量-反应曲线进行EC50确定。
小分子化合物(例如本发明的一种)对于GLP-1R/β-抑制蛋白相互作用激活或对于β-抑制蛋白募集的影响可使用下文所描述的分析及商业试剂来证明及测量。
制备
试剂及耗材：
仪器：
培养基及溶液
通过分别将1份Galacton
底物与5份Emerald IITM溶液及19份PathHunter细胞分析缓冲液合并而制备检测工作溶液。
在制备后，所述工作溶液在室温下至少稳定24小时而不会影响分析性能。在每个试剂盒中提供了足够的试剂来执行指示数量的分析。
程序
1.接种细胞
细胞以1000或2000个细胞/20μL/孔的密度接种。将冷冻的细胞快速解冻并添加到10mL的细胞接种培养基中。将细胞存储在5％CO2下的37℃培养箱中并保持约48小时，直至准备进行分析。
2.化合物制备
1)参考激动剂化合物GLP1(7-37)：用DMSO溶解以制成1 mM储备溶液，等分且存储在-80℃。
2)测试化合物(例如本发明化合物)可溶解于100％DMSO中。在无血清的DMEM中制备10x浓度的激动剂，且将所有溶液添加到所述化合物板中。将2.5μL的此溶液添加到分析板中的20μL细胞培养基中，最后的最高浓度为10μM。将板在37℃下在5％CO2下培养30分钟。对于激动剂模式，将额外2.5μL的缓冲液添加到整个板并在37℃下再培养90分钟。
3.检测试剂
培养90分钟后，如所描述制成检测试剂。将12.5μL添加到所有孔中。接着将板在室温下避光培养60分钟。接着在Envision上以0.1秒/孔对板进行读取。
4.β-抑制蛋白分析数据处理
数据分析：使用GraphPad Prism 6来建立进展曲线。通过4参数对数剂量反应方程式来确定EC50或IC50。
与作为对照的GLP-1(7-37)相比，本发明的所选化合物的β-抑制蛋白募集剂量-反应曲线显示于图1A及1B中。测试化合物包含图1A中的化合物1、10、11、19及35以及图1B中的化合物225及236到239。
使用此分析系统，还测量了本发明的所选化合物的β-抑制蛋白募集，且结果汇总于下表中。
如通过基于PathHunter CHO-K1的分析所测量的β-抑制蛋白募集
| 化合物编号 | B<sub>max</sub>(POC)＊ | 化合物编号 | B<sub>max</sub>(POC)＊ |
| 1 | 2.80(n＝1) | 35 | 19.9±4.44(n＝4) |
| 10 | 4.48(n＝1) | 221 | 35.6±5.38(n＝2) |
| 11 | 7.16(n＝1) | 222 | 31.1±4.67(n＝2) |
| 12 | 9.66(n＝1) | 224 | 33.4±3.78(n＝2) |
| 18 | 26.2±1.55(n＝2) | 225 | 32.5±3.55(n＝3) |
| 19 | 26.0±2.78(n＝2) | 236 | 40.3±4.10(n＝3) |
| 21 | 19.0±0.982(n＝2) | 237 | 37.9±4.66(n＝3) |
| 22 | 10.9±0.0317(n＝2) | 238 | 55.8±14.1(n＝3) |
| 23 | 18.2±1.51(n＝2) | 239 | 25.6±5.31(n＝2) |
| 28 | 28.5±6.36(n＝3) | 242 | 22.5±4.32(n＝2) |
| 29 | 36.6±7.77(n＝3) | 245 | 38.0±6.42(n＝2) |
| 34 | 20.2±1.89(n＝2) |
*此值在适用时表示平均Bmax(POC或对照百分比)。
应注意，在本发明的这些测试化合物中，除少数例外，测试化合物的部分最大相对作用Bmax(在分析中测试的最高浓度下)通常在天然配体GLP-1(7-37)的Bmax的约10％到约40％内。参见上表中的Bmax值。
类似分析也可用于评估由于GLP-1R内化引起的信号衰减程度(β-抑制蛋白内化分析)。在此分析中，工程化被激活的GLP1R内化细胞以共表达未标记的GLP1R、酶受体(EA)标记的β-抑制蛋白及局部化到内体的ProLinkTM(PK)标签。GLP1R的激活诱导β-抑制蛋白募集，其引起受体/抑制蛋白-EA复合物在PK标记的内体中的内化。这迫使两种β-半乳糖苷酶片段(EA及PK)互补形成使底物水解以产生化学发光信号的功能酶。已使用对分析性能没有明显影响的专用化合物对这些细胞进行了修饰，以防止其长期繁殖及扩增。
具体来说，将来自分析试剂盒(Cat#93-0724E3CP0L)的PathHunter工程化U2OS细胞以2000个细胞/20μL/孔的密度接种于384孔的白色/透明底板(Greiner Cat#781098)中。将冷冻的细胞快速解冻，并向解冻细胞中添加10mL的细胞接种培养基(由所述试剂盒提供)。将细胞存储在37℃培养箱中并保持约48小时，直至准备进行分析。
将参考化合物及测试化合物溶解在100％DMSO中。在无血清的DMEM(Thermo Cat#11965)中制备5x浓度的激动剂。将5μL此溶液添加到分析板中的20μL细胞培养基中，最后的最高浓度为10μM。将板在37℃下培养180分钟。
培养180分钟后，分别将1份Galacton Star底物与5份Emerald IITM溶液及19份PathHunter细胞分析缓冲液合并而制成检测试剂。将12.5μL检测试剂添加至每个孔中。接着将板在室温下培养60分钟。接着在Envision上以0.1秒/孔对板进行读取。
由使用4参数对数剂量反应方程式的曲线拟合程序分析的激动剂剂量-反应曲线进行EC50确定。
与作为对照的GLP-1(7-37)相比，本发明的所选化合物的GLP-1R内化剂量-反应曲线显示于图2A到2B中。所测试化合物包含图2A中的化合物19及28(左图)以及化合物9、33及35(右图)，以及图2B中的化合物221、222及225(左图)、化合物224及239(中间图)以及化合物236(右图)。
使用此分析系统，还测量了本发明的其它所选化合物的β-抑制蛋白介导的GLP1R内化，且结果汇总于下表中。
如通过PathHunter分析测量的β-抑制蛋白介导的GLP1R内化
| 化合物编号 | B<sub>max</sub>(POC)＊ | 化合物编号 | B<sub>max</sub>(POC)＊ |
| 9 | 27.03(n＝1) | 47 | 22.8(n＝1) |
| 18 | 21.3±3.47(n＝3) | 105 | 24.2(n＝1) |
| 19 | 20.1(n＝1) | 221 | 30.0±6.40(n＝2) |
| 21 | 6.64±1.55(n＝2) | 222 | 31.4±2.62(n＝2) |
| 22 | 7.40±6.97(n＝2) | 224 | 22.5±1.41(n＝2) |
| 23 | 8.92±3.70(n＝2) | 225 | 24.0±6.70(n＝2) |
| 28 | 17.6±6.62(n＝3) | 236 | 30.0(n＝1) |
| 29 | 25.9±1.24(n＝3) | 237 | 17.7±1.20(n＝2) |
| 34 | 8.88±3.19(n＝2) | 238 | 52.8±1.14(n＝2) |
| 35 | 14.3±9.21(n＝3) | 239 | 14.1±1.57(n＝2) |
| 45 | 19.1(n＝1) | 242 | 15.4(n＝1) |
| 46 | 27.4(n＝1) | 245 | 27.7(n＝1) |
*此值在适用时表示平均Bmax(POC或对照百分比)。
再次，应注意，在每一情况下，除少数例外，测试化合物的部分最大相对作用Bmax(在分析中测试的最高浓度下)通常在天然配体GLP-1(7-37)的Bmax的约10％到约35％内。
生物学实例2：用于展现小分子化合物介导的GLP1R及β-抑制蛋白相互作用激活的NanoBit GLP1R/β-抑制蛋白相互作用分析
通过激动剂活性引起的GLP-1R介导的与β-抑制蛋白的相互作用是通过基于细胞的功能性分析，利用设计用来检测活细胞中的GLP-1R及β-抑制蛋白相互作用的
Binary技术(NanoBiT)(Promega N2015)来确定。所述方法是基于
荧光素酶的双亚基系统，其可用于在细胞内检测蛋白质：蛋白质相互作用(PPI)。所述两个亚基被称为Large BiT(LgBiT；17.6kDa)及Small BiT(SmBiT；11个氨基酸)。这两个亚基分别融合到感兴趣的两个蛋白质。当两者都表达时，所述PPI使所述亚基紧密相邻，以形成功能性酶从而产生明亮的发光信号。
更具体地说，将人类GLP-1R编码序列(NCBI参考序列NM_002062)及β-抑制蛋白2编码序列(NCBI参考序列NM_004313.3)亚克隆到所述NanoBiT试剂盒中所提供的瞬时表达载体中，使得产生GLP-1R-LgBiT及SmBiT-β-抑制蛋白2融合物。使用基于HEK293T的转染法且通过天然配体GLP-17-37活化，共选择出8种组合。选出显示最高分析窗口(GLP-1R-LgBiT及SmBiT-β-抑制蛋白2)的组合以用于测试本发明化合物。
所述NanoBit测定如本文简述般进行：将HEK293T细胞(7500个细胞/孔)接种在96孔培养板(Corning Cat#3917)中含有热灭活的10％FBS(Biosera Cat#FB-10581)及25mM葡萄糖的DMEM(Thermo Cat#11965)中。在48小时之后，按照制造商的分析方案，使用Lipofectamine2000(Thermo Cat#11668019)用GLP-1R-LgBiT及SmBiT-β-抑制蛋白2构筑体来转染细胞。简单来说，将编码GLP-1R-LgBiT及SmBiT-β-抑制蛋白2融合物的质粒以及转染试剂用Opti-MEM(Thermo Cat#31985-070)稀释。接着混合约50ng的GLP-1R-LgBiT质粒构筑体及50ng的SmBiT-β-抑制蛋白2质粒构筑体，且将所得质粒混合物添加到经过稀释的转染试剂中。质粒(μg)：Lipofectamine2000(μl)的比率为1∶10。接着在室温下培养5分钟后将所述混合物添加到细胞中。转染约48小时之后，以65微升/孔的新鲜Opti-MEM替换掉培养基。
接着以1∶24的比率用
LCS稀释缓冲液稀释
活细胞底物。将约25μL的
活细胞试剂添加到各孔中。将待测试的不同浓度的各种本发明化合物(于DMSO中)稀释在含有0.1％BSA(Sigma Cat#A7409)的Opti-MEM中，制成10x储备液。使用移液管将约10μL化合物储备液添加到各孔中。立即通过EnVision测量40、60或120次重复的发光，每孔0.25秒。
由使用4参数对数剂量反应方程式的曲线拟合程序分析的激动剂剂量-反应曲线进行EC50确定。
小分子化合物(例如本发明的一种)对于GLP-1R/β-抑制蛋白相互作用激活或对于β-抑制蛋白募集的影响可使用本文所描述的分析及商业试剂或其等效物来证明及测量。用于此实例中的试剂及详细实验方案进一步描述于下。
制备
试剂及耗材：
仪器：
1.如果是第一次使用，使
LCS稀释缓冲液平衡至环境温度。
2.从储备取出
活细胞底物且进行混合。
3.通过将1份体积的
活细胞底物与24份体积的
LCS稀释缓冲液合并(25倍稀释)，产生4x储备液以与细胞培养基混合，从而制备所要量的重配
活细胞试剂。
程序
化合物制备：
将GLP-1(7-36)溶解于100％DMSO中且储备液浓度为1mM。用于GLP-1的典型板配置显示于下。
HPE：10μM GLP-1(7-36)
ZPE：0.1％DMSO
对于测试化合物，使用含有1％BSA的Opti-MEM将1mM储备液稀释成100μM，最后的最高浓度为10μM，1/4对数(4倍)稀释，8个稀释点，每次稀释重复样品两次。配置与上述GLP-1相似(未示出)。
分析程序：
细胞培养及转染：
1.以每孔7500个细胞将293T细胞接种在96孔培养板(Corning#3917)中含有10％FBS(经热灭活且含25mM葡萄糖)的DMEM中。
2.在48小时之后，根据Lipofectamine2000的方案进行转染。
3.每孔50ng Lg-Bit及50ng Sm-Bit，质粒(μg)：Lipofectamine2000(μL)的比率为1∶10。
4.稍后在转染48小时之后，以每孔65uL新鲜Opti-MEM替换掉培养基。
激活及发光测量：
5.以1∶24的比率用
LCS稀释缓冲液稀释
活细胞底物，从而制备
活细胞试剂。
6.将25μL的
活细胞试剂添加到各孔中。
7.将10μL的10％DMSO或10x GLP-1溶液或测试化合物添加到各孔中。
8.立即测量40、60或120次重复的发光，每孔0.25秒。
如图3及4中所示，所测试化合物19及35明显表现得不同于天然激动剂GLP-1(7-37)。
图5A到5C分别显示在不同化合物浓度下的GLP-1(7-37)及化合物19、10或35的NanoBit分析时间依赖性反应。
还基于剂量反应曲线测量了EC50值。如图6中所示，针对化合物10、19及35，选择任意t＝6分钟的时间点来确定剂量反应EC50。结果显示于图6中。
还参见图7A到7B，其显示使用化合物19及35(图7A)及化合物10(图7B)以及作为对照的GLP-1(7-37)的GLP-1R/β-抑制蛋白NanoBit分析在3分钟(180秒)及5分钟(300秒)读数下的剂量-反应曲线。在这些图中的每一个中，对于所测试的最高浓度，所测试化合物的最大相对作用Bmax通常不超过GLP-1(7-37)的最大相对作用的40％(通常约20-40％)。
作为一个替代方案，当化合物达到最大信号(例如在450-500秒(约8分钟))时，可以进行数据分析/报告以得到EC50值。
生物实例3：用于展现小分子化合物介导的GLP-1R激活的GLP1R cAMP分析
HEK293/GLP-1R/CRE/Luc，植株4-cAMP分析
GLP-1R介导的激动剂活性是通过基于细胞的功能性分析，利用测量细胞中的cAMP含量的HTRF(匀相时间分辨荧光)cAMP检测试剂盒(cAMP Dynamic 2分析试剂盒；CisBiocat#62AM4PEC)来确定。所述方法是由细胞所产生的天然cAMP与用染料d2标记的外源性cAMP之间的竞争免疫分析。示踪剂结合可以通过用穴状化合物(Cryptate)标记的mAb抗cAMP显现。特定信号(即能量转移)与标准样品或实验样品中的cAMP浓度成反比。
将人类GLP-1R编码序列(NCBI参考序列NM_002062)亚克隆到pcDNA3.1+/Hygro载体(Invitrogen)中，且将其转染到HEK293/CRE/Luc亲本细胞系中。分离稳定表达受体的细胞系。使用125I-GLP-17-36(PerkinElmer)的饱和结合分析(过滤分析程序)显示自此细胞系衍生的质膜表达出高GLP-1R密度(Kd：＜1nM，Bmax：＞800fmol/mg蛋白质)。
将不同浓度的各待测试化合物(于DMSO中)稀释于DMSO中以先得到200×化合物工作溶液，且接着将50nl化合物添加到具有ECHO的白色384孔分析板(Greiner 784075)中。最终DMSO浓度是0.5％。化合物浓度范围可在任何时间调整。
将细胞从冷冻保存取出，再悬浮于5mL的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS-SigmaCat#D8537)中，并在22℃下以900g离心5分钟。接着将细胞沉淀物再悬浮于1mL的分析缓冲液[具有500μM IBMX(Sigma#I5879)及0.1％BSA(Sigma#A1933)的DPBS]中。在分析当天新配添加IBMX及BSA。在Invitrogen Countess II上对10uL细胞悬浮液样品进行计数，以确定细胞存活率及每毫升细胞数。接着用分析缓冲液调整剩余的细胞悬浮液，以使用MatrixCombi Multidrop试剂分配器每孔递送1000个活细胞。将10μL细胞悬浮液添加到已经含有化合物的分析板的各孔中。将板密封且在37℃下用5％CO2培养30分钟。
在培养30分钟之后，将5μL经标记的d2 cAMP及5μL抗cAMP抗体(两者在细胞溶解缓冲液中以1∶20稀释；如制造商的分析方案中所描述)添加到分析板的各孔中。接着将板在室温下培养，且在60分钟之后，用Envision多标记板读取器使用330nm激发及615与665nm发光来读取HTRF信号的变化。原始数据通过自cAMP标准曲线内插而转换成nM cAMP(如制造商的分析方案中所描述)，且确定相对于各板所包含的完全激动剂GLP-17-37(10nM)的饱和浓度的效应百分比。由使用4参数对数剂量反应方程式的曲线拟合程序分析的激动剂剂量-反应曲线进行EC50确定。
此分析证实，本发明的化合物经由cAMP路径来激活GLP-1R信号传导，因而表现为GLP-1R激动剂。可用于这类分析中的代表性商业试剂/试剂盒如下所述。
制备
试剂及耗材：
仪器：
培养基及溶液：
1)分析缓冲液
含有500μM IBMX及0.1％BSA的DPBS。在分析当天新配添加IBMX及BSA。
2)cAMP-d2工作溶液的制备
a)根据制造商的说明，用适量的蒸馏水重新配制冻干剂，以制作可以等分并冷冻(-20℃)的工作储备液。
b)使用前先在结合缓冲液及溶解缓冲液中以1∶20稀释工作储备溶液。
3)抗cAMP抗体-穴状化合物工作溶液的制备
c)根据制造商的说明，用适量的蒸馏水重新配制冻干剂，以制作可以等分并冷冻(-20℃)的工作储备液。
d)使用前先在结合缓冲液及溶解缓冲液中以1∶20稀释工作储备溶液。
程序
细胞悬浮液制备的程序
1.在无菌条件下，在37℃水浴中非常短暂地解冻冷冻细胞，直至在连续搅拌下冰完全融化之前(约1分钟)。注意：较长时间的培养可能导致细胞死亡。
2.通过以下方式将DMSO从培养基中去除：将解冻的细胞小心转移到无菌的15/50mL试管中，在试管中注入10-50mL预热至37℃的完全培养基，且离心之前让细胞静置5分钟，接着以900rpm离心5分钟以收集细胞。
3.使细胞再悬浮于分析缓冲液中。
4.对于稳定的GLP1-R分析，优化的细胞密度为1000个细胞/孔。注意：细胞密度优化是关键步骤，需要在不同实验室中进行优化。所述细胞产生的cAMP含量必须落入标准曲线的线性范围内。
化合物制备的程序
1)将参考激动剂化合物GLP1(7-37)用DMSO溶解以制成1 mM储备溶液，接着将其等分且存储在-80℃。
2)将参考拮抗剂化合物Exendin(9-39)用DMSO溶解以制成2mM储备溶液，接着将其等分且存储在-80℃。
3)将测试化合物用DMSO溶解以制成储备溶液，等分且存储在-80℃。使用DMSO制成化合物溶液的连续稀释液，首先获得200×化合物工作溶液，接着添加50nL工作溶液至含有ECHO的384孔板中。最终DMSO浓度是0.5％。化合物浓度范围可在任何时间调整。
4)IBMX：将500mM储备溶液溶解于DMSO中，等分且存储在-20℃。
激动剂分析的程序
1)化合物制备：在分析之前准备化合物添加板。按照上述程序制备200×化合物工作溶液。
2)细胞制备：在进行分析之前根据上述程序制备细胞悬浮液。
3)化合物添加：将每孔50nL的200×化合物工作溶液添加至含有Echo的低容量384白色分析板中。
4)细胞添加：添加10μL细胞悬浮液至已经含有化合物工作溶液的分析板的各孔中。将板密封且在37℃下用5％CO2培养30分钟。
5)将5μL cAMP-d2工作溶液添加至所述分析板的各孔中。
6)将5μL的抗cAMP抗体-穴状化合物工作溶液添加至所述分析板的各孔中。用盖子覆盖所述板。在室温下培养1小时。
7)使用指定的设定用具有TRF雷射的EnVision板读取器以665nm及615nm读取荧光，并保存数据。
拮抗剂阻断分析的程序
1)化合物制备：在分析之前准备化合物添加板。按照上述程序制备200×浓度的化合物工作溶液。
2)细胞制备：在进行分析之前根据上述程序制备细胞悬浮液。
3)化合物添加：将每孔50nL的工作浓度的200X化合物添加至低容量384白色分析板中。
4)细胞添加：将5μL的2X细胞悬浮液添加到已经含有化合物的分析板的各孔中。
5)Exendin(9-39)拮抗剂添加：将5μL的2x Exendin(9-39)添加至已经含有化合物及细胞的分析板的各孔中。Exendin(9-39)的最终浓度是IC80。密封所述板并且用5％CO2在37℃下培养30分钟。
6)将5μL的cAMP-d2工作溶液添加至所述分析板的各孔中。
7)将5μL的抗cAMP抗体-穴状化合物工作溶液添加至所述分析板的各孔中。用盖子覆盖所述板。在室温下培养1至4小时。
8)使用指定的设定用具有TRF雷射的EnVision板读取器以665nm及615nm读取荧光，并保存数据。
设定EnVision以供进行HTRF cAMP测量
所需滤镜(filter)及光镜(mirror)
·激发：TRF雷射
·发光#1：665nm(CWL 665nm BW 7.5nm)
·发光#2：615nm(CWL 615nm BW 8.5nm)
·双色镜：DELFIA/LANCE Dual Enh D400/D630
所需设定：
·延迟：50μs
·窗口时间：300μs(也被称为“积分时间”)
·序列窗口数目：1
·循环：默认2000μs(也被称为“闪烁之间的时间”)
·闪烁之间的时间：2000μs
·闪烁数目：20
·第2检测器的闪烁数目：10
·测量高度(mm)：6.5
·Z高度：必须优化(使用优化向导程序，以最大的FRET在孔上进行优化)
·在孔上方激发及发光
cAMP分析数据处理
数据分析：使用GraphPad Prism 5或IDBS XLfit软件来建立进展曲线。通过4参数对数剂量反应方程式来确定EC50或IC50。
代表性板配置
使用基本上如上文所描述的分析，获得下文所测试的每种化合物的剂量-反应曲线，并且计算和表格化其相应EC50值。此处，每种化合物的EC50值定义为产生相同化合物所达到的最大cAMP水平的50％的化合物浓度。
两种不同的细胞类型用于此分析。在一个分析中，每种化合物都在HEK293T细胞中进行了测试。结果显示于下表1中。在另一分析中，还在已稳定转染表达人类GLP-1R的CHO细胞中测试了所选化合物。结果显示于下表2中。
表1.HEK293T细胞中的化合物EC50值
表2.稳定表达GLP-1R的CHO细胞中的化合物ECs0值
数据显示，类似于GLP-1(7-37)，许多所测试的化合物在cAMP分析中具有纳摩尔或亚纳摩尔(<10nM)的EC50值。这与许多所测试化合物的Bmax值同样达到与GLP-1(7-37)基本上相同水平的事实相结合，表明本发明的许多所测试化合物是引起cAMP产生的GLP-1R信号传导的完全激动剂。
相反，如上文实例1及2中所示，在β-抑制蛋白募集分析及GLP-1R内化分析中，本发明化合物的Bmax通常接近GLP-1(7-37)的Bmax的约20-40％，且本发明化合物与GLP-1(7-37)的NanoBit时间依赖性曲线不同。
生物实例4：猴口服药物动力学(PK)研究
本实例证实本发明化合物具有优异的药物动力学特性(例如口服PK特性)，使得在所测试的单次口服剂量下，测试化合物的血浆浓度在24小时的过程中非常缓慢地降低。
测试物品
在本研究中测试了以下本发明示范性化合物：化合物19、化合物28、化合物29、化合物225及作为对照化合物的化合物418：
给药配制物制备
将精确量的测试化合物，即化合物19、化合物28、化合物29、化合物225或化合物418(对照化合物)称量到研钵中，并研磨直到没有明显的颗粒留下。接着将适当体积的媒剂(例如，含2％Tween 80(v：v)及0.5％MC(w：v)的盐水或含0.5％MC(w：v)的水)添加到含有经研磨化合物的研钵中，且接着用研杵研磨混合物直至形成均匀的糊状物。将额外适当体积的媒剂添加到含有各化合物的研钵中，且用研杵进一步研磨混合物直至获得均匀悬浮液。
接着将悬浮液转移到玻璃瓶中。用媒剂冲洗研钵及研杵，直至没有化合物留在研钵中或研杵上为止。
添加其余的媒剂以组成约1mg/mL或2mg/mL的最终给药体积(即，约5mL/kg的最终给药体积)，且在给药之前及给药期间连续搅拌均匀悬浮液。
测试动物
在临床前活体内研究中使用非幼龄的雄性食蟹猴(n＝3/测试物品；来源于中国海南省海口市琼山区府城镇那央新潭的海南金港生物技术股份有限公司(Hainan JingangBiotech Co.，Ltd.)；或非幼龄、肥胖及糖尿病的雄性食蟹猴(n＝3/测试物品，来源：昆明科灵生物技术有限公司(Kunming Biomed International Colony)。所有非幼龄雄性食蟹猴均为约3至5岁，重约2.5-5kg，且在平均体重的±20％内。所有非幼龄、肥胖及糖尿病的雄性食蟹猴均为约12至20岁，重约＞8-12kg。
研究设计
组指定及口服剂量计划
所有动物在给药之前禁食过夜，并且在给药后约4小时供应食物(一直自由饮水)。
样品采集
在指定的时间点限制动物采血。经由头静脉或隐静脉将大约500μL血液样品采集到EDTA-K2管中。离心前将血液样品放在湿冰上。
采集间隔
对于剂量1或剂量2的口服给药(PO)：在给药前以及给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、(6小时，仅针对化合物19及28的食蟹猴)、8小时、12小时及24小时采集血液样品(即，每种化合物在每种剂量下总共9或10个时间点)。
采样程序
将血液样品在2-8℃下以大约2,000-4,000rpm离心约10至15分钟，接着将各所得血浆部分转移到单独的试管中。
样品存储条件
将所有血浆样品保存在-70℃的冰箱中直至分析(转移样品保存在干冰上)。剩余的样品保存在-20℃的冰箱中，并且在发布最终报告后最多可以保存1-2年。
生物分析
开发了LC-MS/MS方法，并根据已开发的LC-MS/MS方法对猴血浆中的测试物品进行生物分析。
样品制备
未稀释的血浆样品：将等份的20-50μL血浆样品与200μL含有一种内标物(IS，例如双氯芬酸或特非那定(Terfenadine))的ACN或MeOH混合。接着将混合物涡旋约1-5分钟，并以约4,000-5,800rpm离心约10-15分钟。将等份的1μL上清液用于LC-MS/MS分析。
稀释10倍的血浆样品：首先将等份的2μL血浆样品与18μL空白血浆混合，接着将200μL含100ng/mL IS(例如双氯芬酸)的ACN添加到混合物中。接着将混合物涡旋约10分钟，并以约5,800rpm离心约10分钟。将等份的1μL上清液用于LC-MS/MS分析。
LC/MS MS方法
MS条件：正离子，ESI，使用母离子及子离子的MRM检测，内标物双氯芬酸。
化合物ID：化合物19、28、29、225或418(对照)
HPLC条件
方法1：
流动相A：H2O-0.025％FA-1mM NH4OAC
流动相B：MeOH-0.025％FA-1mM NH4OAC
柱：Xbridge BEH C18(2.1×50mm，2.5μm)
流动速率：0.60mL/min
柱温度：60℃
滞留时间：针对分析物大约在1.0至1.4分钟之间
双氯芬酸：大约1.4分钟
方法2：
流动相A：0.05％FA-5mM NH4OAC
流动相B：1％FA-乙腈
柱：Kinetex 2.6μ C18100A柱(30mm*3.0mm)
流动速率：0.70mL/min
管柱温度：室温
滞留时间：针对分析物大约1.7分钟
特非那定：大约1.2分钟
药物动力学(PK)参数
使用Phoenix软件(版本6.4)及非房室模型来计算药物动力学参数，包含曲线下面积(AUC0-t)、最大血浆浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、口服生物利用度(F％)等。
药物动力学研究的结果呈现于表3及图8A到8F中。
如在图8F中显而易见，比较物/对照化合物(化合物418)虽然在以本发明的一些化合物中所使用的相同口服剂量(即，剂量2)给药之后具有合理的PK特征曲线，但在口服给药之后约24小时的时段内血浆浓度具有约10倍的相对急剧下降。
相反，如图8A到8E中所示，在口服给药后约24小时的整个过程中，在相同剂量水平(即，剂量2)下PO给予的化合物19、28、29及225的血浆浓度令人惊讶地维持在更恒定的水平，具有相对最小的血浆浓度降低。对于本发明的其它化合物也已经获得或预期相似的数据(数据未显示)。总地来说，这些数据表明本发明的化合物至少在给予单次口服剂量后约1天(24小时)内具有延长或持续的生物利用度。
实际上，初步数据(此处未显示)表明，以与此处使用的剂量相似的选定剂量向肥胖和糖尿病雄性食蟹猴(Macaca向scicularis)给药时，本发明的某些化合物在增加胰岛素分泌、降低血糖水平等方面在所述猴中似乎有效。
表3.活体内猴PK特征曲线
a.非幼龄、肥胖及糖尿病的雄性食蟹猕
b.化合物418是对照化合物。
生物实例5：比较数据
评估以下八对化合物以比较其在HEK293T及CHO细胞中的cAMP分析EC50值(参见上文生物实例3)。表4中的结果通常显示具有非饱和环C的化合物(参考式(I))具有优于(即低于)具有饱和环C的其相应对应物的EC50值。因为EC50值指示产生半最大cAMP刺激/反应的药物浓度，较低EC50值指示需要较低药物浓度以达成半最大cAMP刺激/反应。
表4.HEK293T细胞及CHO细胞中的EC50比较值
实例6化合物合成
(S)-2-((4-(6-(4-氯2-氟苯甲基氢基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物1)
步骤1
向2，6-二氯吡啶(10.0g，67.6mmol)于DMSO(100mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15.1g，81.1mmol)。将混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用EA(30mL×3)萃取，用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物从石油醚(200mL)中重结晶，得到呈白色固体的4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.5g，产率48％)。LCMS：[M+H]+＝298.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.78分钟。
步骤2
在N2下向(4-氯-2-氟苯基)甲胺(176mg，1.1mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中添加4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(297mg，1mmol)、Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)、BINAP(62mg，0.1mmol)及t-BuONa(288mg，3mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。添加50mL冰水以淬灭反应物。将溶液用EA(50mL×3)萃取，用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，粗产物通过柱色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到呈黄色油状物的4-(6-(4-氯-2-氟苯甲基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg，76％)。LCMS：[M+H]+＝420.8；滞留时间(0.01％TFA)＝1.75分钟。
步骤3
在0℃下向4-(6-(4-氯-2-氟苯甲基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.8mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。添加10mL冰水以淬灭反应物。添加NaHCO3水溶液以将pH调整至9，接着将所述溶液用EA(40mL×3)萃取，用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，粗产物通过柱色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到呈黄色油状物的N-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(120mg，43％)。LCMS：[M+H]+＝321.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.72分钟。
步骤4
向N-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(120mg，0.4mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(100mg，0.3mmol，合成公开于国际申请WO/2018/109607中，所述申请以引用的方式并入本文中；旋光度的值[α]25.0℃589nm＝-25.02(c＝0.1，MeOH))及K2CO3(415mg，1.1mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。添加60mL冰水以淬灭反应物。将溶液用EA(30mL×3)萃取，用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，粗产物利用柱色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的(S)-叔丁基-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯(140mg，60％)。LCMS：[M+H]+＝620.7；滞留时间(0.01％TFA)＝1.77分钟。
步骤5
在0℃下向(S)-叔丁基-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯(120mg，0.1mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将反应混合物在0℃下搅拌6小时。在溶剂蒸发后，粗产物利用HPLC纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(60mg，73％)。LCMS∶[M+H]+＝566.0；滞留时间(10mMNH4HCO3)＝1.48分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝0.8Hz，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.23-7.15(m，2H)，6.83(t，J＝6.4Hz，1H)，5.90-5.82(m，2H)，5.11-5.08(m，1H)，4.79(dd，J＝7.2，15.2Hz，1H)，4.64(dd，J＝2.4，15.2Hz，1H)，4.51-4.46(m，1H)，4.41-4.35(m，3H)，3.97-3.75(m，2H)，2.71-2.67(m，1H)，2.48-2.40(m，8H)。
(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物2)
以与化合物1类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝579；滞留时间(0.01％TFA)＝1.70分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.17-7.08(m，3H)，6.01(dd，J＝8.0，26.4Hz，1H)，5.27(dd，J＝4.8，7.2Hz，1H)，4.91-4.89(m，1H)，4.88-4.86(m，1H)，4.79(s，2H)，4.73(dd，J＝2.4，15.2Hz，1H)，4.65-4.63(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.04-3.89(m，2H)，3.46-3.44(m，4H)，3.04(s，3H)，2.82-2.77(m，1H)，2.59-2.53(m，5H)。
(S)-2-((4-(8-(4-氯2-氟苯甲基)-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物3)
以与化合物5类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝605.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.45分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.25(brs，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.1，1.7Hz，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，5.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.12-5.04(m，1H)，4.77(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.66-4.59(m，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.93(d，J＝13.5Hz，1H)，3.75(d，J＝13.5Hz，1H)，3.28-3.20(brs，4H)，2.72-2.64(m，1H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.49-2.31(m，7H)，1.89-1.80(m，2H)。
(S)-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物4)
以与化合物5类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝607.6；滞留时间(10mmol NH4HCO3)＝1.63分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.25(brs，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，5.90(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13-5.05(m，1H)，4.78(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.63(dd，J＝12.8Hz，1H)，4.51-4.45(m，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.12-4.07(m，2H)，3.95(d，J＝13.5Hz，1H)，3.76(d，J＝13.5Hz，1H)，3.25-3.15(brs，6H)，2.72-2.64(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.50-2.33(m，4H)。
2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物5)
步骤1
向6-溴-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪(0.5g，2.3mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(0.6g，2.5mmol)及Cs2CO3(2.3g，6.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将溶液用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱柱纯化(用PE∶EA＝10∶1洗脱)，得到呈黄色固体的6-溴-4-(4-氯-2-氟苯甲基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪(0.72g，72.7％产率)。
LCMS：[M+H]+＝356.8；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.91分钟。
步骤2
向6-溴-4-(4-氯-2-氟苯甲基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪(200mg，0.56mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(135mg，0.73mmol)、JohnPhos(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(26mg)及Cs2CO3(292mg，0.90mmol，1.6当量)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌16小时。将反应物冷却到室温，接着用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱柱纯化(用PE∶EA＝5∶1洗脱)，得到呈黄色固体的4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.22mmol，37.9％产率)。LCMS：[M+H]+＝462.7；滞留时间(0.01％TFA)＝2.13分钟。
步骤3
将4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.22mmol，1.0当量)于TFA(1mL)及DCM(5mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释直至pH调整到7，且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的4-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪(65mg，70％产率)。LCMS：[M+H]+＝362.8；滞留时间(0.01％TFA)＝1.45分钟。
步骤4
将4-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪(40mg，0.1mmol)、2-(氯甲基)-1-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(32mg，0.13mmol，合成公开于国际申请WO/2018/109607中)及K2CO3(132.6mg，0.96mmol)于DMF(5mL)中的混合物加热到60℃，在N2气氛下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。用EA(10mL×2)萃取混合物，将有机层在Na2SO4中干燥，浓缩滤液，得到粗产物，所述粗产物通过biotage flash纯化(用EA：PE＝1∶10洗脱)，得到呈白色固体的所需产物2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(23mg，0.03mmol，30％产率)。LCMS：[M+H]+＝687.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.85分钟。
步骤5
将2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(23mg，0.03mmol)于DCE(3mL)及TFA(1mL)中的溶液搅拌1小时。LCMS显示反应完成。真空去除溶剂，且残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(6mg，35％产率)。LCMS：[M+H]+＝631.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.31分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.20-8.17(brs，1H)，8.04(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，7.03(d，J＝1.2Hz，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.75(s，2H)，4.30(s，2H)，4.14-4.20(m，2H)，3.93(s，3H)，3.53-3.46(m，2H)，3.29-3.20(brs，4H)，2.94-2.86(m，4H)。
(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物6)
步骤1
向2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(1.8g，9.6mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加LAH(19mL，19.1mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。反应物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物2-(4-氯-2-氟苯基)乙醇(1.5g，89％产率)。LCMS：[M-18+H]+＝157.0，滞留时间(0.01％TFA)＝1.61分钟。
步骤2
向2-(4-氯-2-氟苯基)乙醇(1.5g，8.6mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加甲烷磺酸酐(2.2g，12.9mmol)及TEA(3.6mL，25.8mmol)。将混合物在室温下搅拌8小时。反应物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的甲烷磺酸4-氯-2-氟苯乙酯(1.2g，55％产率)。
LCMS：[M+Na]+＝275.0，滞留时间(0.01％TFA)＝1.79分钟。
步骤3
向3，6-二氯哒嗪(1.0g，6.7mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.6g，7.4mmol)及DIPEA(3.6mL，20.1mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体的所需产物4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.2g，55％产率)。LCMS：[M+H]+＝332.1，滞留时间(0.01％TFA)＝1.61分钟。
步骤4
向4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.0g，3.0mmol)于HOAc(75mL)中的溶液中添加NaOAc(0.25g，3.05mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。将反应物真空浓缩，用NaHCO3(1N，30mL)稀释，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体的4-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(900mg，95％产率)。LCMS：[M+H]+＝314.1，滞留时间(0.01％TFA)＝1.46分钟。
步骤5
向甲烷磺酸4-氯-2-氟苯乙酯(80mg，0.32mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加4-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(100mg，0.32mmol)及K2CO3(132mg，1.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。反应物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型TLC(DCM：MeOH＝10∶1)纯化，得到呈棕色油状物的4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(100mg，67％产率)。LCMS：[M+H]+＝471.1，滞留时间(0.01％TFA)＝1.89分钟。
步骤6
向4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(400mg，0.9mmol，1.0当量)于AcOH(10mL)中的溶液中添加HBr/AcOH(33％)(3mL，12.37mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。反应物用NaHCO3(100mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化，得到呈棕色固体的2-(4-氯-2-氟苯乙基)-6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(60mg，21％产率)。LCMS：[M+H]+＝336.7，滞留时间(0.01％TFA)＝1.41分钟。
步骤7
向2-(4-氯-2-氟苯乙基)-6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(60mg，0.18mmol，1.0当量)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(60mg，0.179mmol)及DIPEA(69mg，0.54mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。反应物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型TLC(DCM：MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(80mg，70％产率)。LCMS：[M+H]+＝637.2，滞留时间(0.01％TFA)＝1.76分钟。
步骤8
向(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩反应物，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(22.8mg，32％产率)。LCMS：[M+H]+＝581.2，滞留时间(0.01％TFA)＝1.35分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.37-8.36(brs，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝10.0Hz，1H)，7.11(ddt，J＝10.1，8.1，5.1Hz，3H)，6.84(d，J＝9.9Hz，1H)，5.27(td，J＝7.2，4.9Hz，1H)，4.88(d，J＝7.1Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.4，2.5Hz，1H)，4.66(dd，J＝13.8，7.9Hz，1H)，4.48(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，4.29(t，J＝6.6Hz，2H)，4.06(d，J＝13.7Hz，1H)，3.95(d，J＝13.7Hz，1H)，3.20(t，J＝4.7Hz，4H)，3.11(t，J＝6.5Hz，2H)，2.88-2.77(m，1H)，2.67-2.48(m，5H)。
(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌嗪1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物7)
以与化合物6类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝567.2，滞留时间(0.01％TFA)＝1.28分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23-8.22(brs，1H)，7.87(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝10.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.1Hz，1H)，7.08(ddd，J＝10.2，9.1，1.8Hz，2H)，6.80(d，J＝10.0Hz，1H)，5.21-5.11(m，3H)，4.77-4.73(m，1H)，4.61(dd，J＝15.4，2.6Hz，1H)，4.55-4.47(m，1H)，4.35(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.93(d，J＝13.7Hz，1H)，3.82(d，J＝13.7Hz，1H)，3.22-3.21(brs，4H)，2.69(dt，J＝14.1，8.2Hz，1H)，2.57-2.47(m，4H)，2.44-2.36(m，1H)。
(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌嗪1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物8)
步骤1
向2，3-二氯吡啶(5.0g，34mmOl)于MeOH(50mL)中的溶液中添加NaOMe(54mL，1N于MeOH中)。将所得混合物回流5小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入冰水中，且通过HCl(1N于水中)调整到pH 5至6，用EA(50mL×3)萃取。收集合并的有机层并浓缩，得到呈黄色油状物的所需产物3-氯-2-甲氧基吡啶(4g，产率81％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2
将3-氯-2-甲氧基吡啶(500mg，3.49mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(845mg，4.53mmol)、Johnphos(208mg，0.69mmol)、Pd2(dba)3(320mg)及Cs2CO3(3.45g，10.47mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。用EA(50mL)稀释混合物，经由硅藻土垫过滤，浓缩滤液，得到粗产物，所述粗产物通过biotage flash(EA/PE＝1/30)纯化，得到所需产物4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，产率96％)。LCMS：[M+H]+＝294.0，滞留时间＝1.62分钟。
步骤3
将4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，3.41mmol)于HBr(40％于AcOH中，10mL)中的溶液回流过夜。在冷却到室温后，收集固体。将固体溶解于DCM(15mL)中，接着依序添加Et3N(3.1mL，4当量)及二碳酸二叔丁酯(2.43g，2当量)，且将所得混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。浓缩溶液，且通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1/4)纯化，得到呈白色固体的所需产物4-(2-羟基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，产率63.5％)。LCMS：[M+H]+＝280.0，滞留时间＝1.27分钟。
步骤4
向4-(2-羟基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.43mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(68mg，60％于油中，1.2当量)，且将所得混合物在室温下搅拌1小时。接着一次添加甲烷磺酸4-氯-2-氟苯乙酯(722mg)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。过滤反应混合物，且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17mg，产率2.7％)。LCMS：[M+H]+＝435.9，滞留时间＝1.75分钟。
步骤5
向4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.039mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将溶液倒入饱和NaHCO3中且用DCM(20mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色油状物的所需产物1-(4-氯-2-氟苯乙基)-3-(哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮(12mg，产率92.3％)。LCMS：[M+H]+＝336.0，滞留时间＝1.31分钟。
步骤6
将1-(4-氯-2-氟苯乙基)-3-(哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮(12mg，0.035mmol)、(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(15mg，0.041mmol)及K2CO3(27mg，0.020mmol)于CH3CN(3mL)中的混合物升温到60℃，并在N2下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将溶液倒入水中且用DCM(20mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到所需产物(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(20mg，产率90％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS：[M+H]+＝636.0，滞留时间＝1.79分钟。
步骤7
向(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液中且用DCM(20mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(3.3mg，产率18％)。LCMS：[M+H]+＝579.8，滞留时间(0.01％TFA)＝1.21分钟。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25-8.29(brs，1H)，7.80(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.26(t，＝8.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝6.4，1.4Hz，1H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，6.65(d，J＝6.0Hz，1H)，6.06(t，J＝8.0Hz，1h)，5.08-5.10(m，1H)，4.62-4.78(m，2H)，4.36-4.49(m，2H)，4.06-4.10(m，2H)，3.98(d，J＝13.6Hz，1H)，3.80(d，J＝13.2Hz，1H)，2.95-3.00(m，6H)，2.57-2.67(m，4H)，2.39-2.44(m，2H)。
(S)-2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物9)
步骤1
将2，4-二氯嘧啶(1g，6.76mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.38g，7.43mmol)及TEA(1.02g，10.14mmol)于DMF(10mL)中的溶液在冰浴下搅拌1小时。接着将反应物在室温下搅拌18小时。混合物用水(40mL)稀释，用EA(80mL×3)萃取。合并有机层且在Na2SO4中干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶快速柱色谱法(PE：EA/0％-26％)纯化，得到呈白色固体的4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.98g，98％)。LCMS：[M+H]+＝299.1，滞留时间(10mMNH4HCO3)＝1.70分钟。
步骤2
在120℃下在N2下向4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，3.36mmol)、(4-氯-2-氟苯基)甲醇(662g，3.69mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.18g，6.71mmol)、BINAP(230mg，0.336mmol)及Pa2(dba)3(172mg，0.168mmol)后保持18小时。过滤混合物并浓缩，通过硅胶快速色谱法(PE：EA/0％至28％)纯化，得到呈浅棕色固体的4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(910mg，80％)。LCMS：[M+H]+＝423.2，滞留时间(0.01％TFA)＝1.50分钟。
步骤3
将4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(905mg，2.14mmol)于HCl/二噁烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。过滤反应物，得到呈灰白色固体的2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(745mg，97％产率)。LCMS：[M+H]+＝323.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.55分钟。
步骤4
将2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(37mg，0.107mmol)、(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔丁酯(30mg，0.0893mmol)及K2CO3(19mg，0.134mmol)于DMF(3mL)中的溶液在60℃下搅拌2小时。混合物用水(5mL)稀释且用EA(30mL×3)萃取，有机层在Na2SO4中干燥，过滤且浓缩，通过制备型TLC(PE∶EA/1∶5)纯化，得到呈无色油状物的(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔丁酯(43mg，81％)。LCMS：[M+H]+＝623.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.04分钟。
步骤5
在室温下向(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔丁酯(47mg，0.08mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.8mL)。将混合物在下搅拌1小时。蒸发反应物，将其溶解于ACN(4mL)中，用饱和NaHCO3水溶液调整到pH＝7至8。蒸发反应物，将其溶解于THF(1mL)中，通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(15.6mg，36％)。LCMS：[M+H]+＝567.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.37分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21-8.20(brs，2H)，8.06(d，J＝6.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4Hz，2H)，6.18(d，J＝6.0Hz，1H)，5.37(s，2H)，5.23-5.22(brs，1H)，4.72-4.70(m，1H)，4.66-4.60(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，4.12(d，J＝9.2Hz，2H)，3.66(s，4H)，2.77-2.70(m，1H)，2.61(s，4H)，2.49-2.40(m，2H)。
(S)-2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)哌嗪1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物10)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝558.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.26分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21-8.20(brs，2H)，8.07(t，J＝9.6Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝9.2Hz，1H)，6.19(d，J＝6.0Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.25-5.23(m，1H)，4.69-4.68(brs，2H)，4.66-4.60(m，1H)，4.39-4.34(m，1H)，4.10(dd，J＝13.211.2Hz，2H)，3.64(s，4H)，2.77-2.72(m，1H)，2.57(s，4H)，2.49-2.40(m，2H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氯2-氟苯甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物11)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝566.9；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.90分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.87-7.76(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.43(m，3H)，7.31(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.10(d，J＝7.0Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.3，7.2Hz，1H)，4.66(d，J＝12.7Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.38(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.99(d，J＝13.6Hz，1H)，3.82(d，J＝13.6Hz，1H)，3.54-3.53(brs，4H)，2.74-2.61(m，1H)，2.61-2.53(m，4H)，2.50-2.42(m，1H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氰基-2-氟苯甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物12)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝558.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.18分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.90(d，J＝10.4Hz，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，5.43(s，2H)，5.14-5.03(m，1H)，4.80(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.65(d，J＝12.7Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，4.38(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.98(d，J＝13.6Hz，1H)，3.81(d，J＝13.6Hz，1H)，3.51-3.50(brs，4H)，2.78-2.63(m，1H)，2.59-2.51(m，4H)，2.44-2.35(m，1H)。
(S)-2-((4-(1-(4-氯2-氟苯甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物13)
步骤1
在0℃下向(4-氯-2-氟苯基)甲醇(3.0g，18.69mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加PBr3(1.2mL，13.1mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。TLC显示反应完成。反应物在0℃下通过水(20mL)淬灭，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机物用饱和NaHCO3及盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状物的所需产物(3.0g，73％产率)。
步骤2
向1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(1.0g，5.08mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加Cs2CO3(5.0g，15.3mmol)及6-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.4g，6.1mmol)。将混合物在65℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。反应物通过水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(30mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱(PE∶EA＝20∶1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(1.0g，59％产率)。
步骤3
向6-溴-1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶(1g，2.94mmol，1.0当量)于甲苯(50mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(657mg，3.53mmol)、Cs2CO3(2.9g，8.9mmol)、Pd2(dba)3(269mg，0.29mmol)及Johnphos(175mg，0.59mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液处理，且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱(PE∶EA＝20∶1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(100mg，8％产率)。LCMS：[M+H]+＝444.1；滞留时间(0.01％TFA)＝2.33分钟。
步骤4
将4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)于HCl/二噁烷(4N，10mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。浓缩混合物，得到呈白色固体的所需产物(60mg，80％产率)。LCMS：[M+H]+＝344.7；滞留时间(0.01％TFA)＝1.49分钟。
步骤5
向1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-(哌嗪-1-基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶(34mg，0.01mmol，1.1当量)于1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加DIPEA(1mL，1mmol)及(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(30mg，0.09mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。反应物通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.25)纯化，且接着通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的所需产物(20mg，30％产率)。LCMS：[M+H]+＝645.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.00分钟。
步骤6
将(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)于TFA(1mL)及DCE(6mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。混合物通过氨水(0.1mL)中和到pH约7，且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物(14.1mg，79.9％产率)。LCMS：[M+H]+＝589.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.56分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝10.0，1.7Hz，1H)，7.24-7.16(m，3H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，6.30(d，J＝3.5Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.10(dt，J＝7.3，5.0Hz，1H)，4.81(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.2，2.5Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.5，7.9Hz，1H)，4.38(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.99(d，J＝13.5Hz，1H)，3.81(d，J＝13.4Hz，1H)，3.48-3.47(brs，4H)，2.77-2.65(m，1H)，2.63-2.52(m，4H)，2.50-2.43(m，1H)。
(S)-2-((4-(1-(4-氯2-氟苯甲基)-1h-吲哚-6-基)哌嗪1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物14)
以与化合物13类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝588.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.34分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝10.1，2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26-7.18(m，2H)，6.97(dd，J＝21.0，12.8Hz，2H)，6.79(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，6.35(d，J＝3.1Hz，1H)，5.39(s，2H)，5.15-5.05(m，1H)，4.80(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.70-4.61(m，1H)，4.48(dd，J＝13.3，8.1Hz，1H)，4.38(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.00(d，J＝13.5Hz，1H)，3.82(d，J＝13.4Hz，1H)，3.08-3.07(brs，5H)，2.75-2.54(m，5H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑6-甲酸(化合物15)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝579.8，滞留时间(0.01％TFA)＝1.41分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，8.22-8.25(brs，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.25(dd，J＝6.4，1.6Hz，1H)，6.16(d，J＝8Hz，1H)，6.01(d，J＝7.6Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.30-4.97(m，5H)，3.85-4.05(m，2H)，3.53-3.72(m，4H)，2.55-2.80(m，5H)，2.23-2.35(m，1H)，1.65-1.79(m，2H)。
2-((5-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氮杂双环\[2.2.1]庚-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物16)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝578.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.36分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.32-8.24(brs，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.9Hz，2H)，7.17-7.09(m，2H)，6.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.05(d，J＝7.9Hz，1H)，5.42(d，J＝13.0Hz，1H)，5.28(d，J＝13.0Hz，1H)，5.22-5.15(m，1H)，4.78-4.62(m，3H)，4.58-4.51(m，1H)，4.51-4.37(m，2H)，4.32-4.25(m，1H)，4.10(s，1H)，3.65(d，J＝10.6Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.6，1.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，2.99(d，J＝10.2Hz，1H)，2.78-2.64(m，1H)，2.49-2.36(m，1H)，2.19(d，J＝10.4Hz，1H)，2.07(d，J＝10.5Hz，1H)。
2-((5-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氮杂双环\[2.2.2]辛-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物17)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝591.6；滞留时间(0.01％TFA)＝1.74分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.36-8.33(brs，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.77(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.21-7.14(m，2H)，6.13(dd，J＝12.4，5.2Hz，2H)，5.40-5.31(m，2H)，5.25-5.16(m，1H)，4.86-4.61(m，5H)，4.61-4.52(m，1H)，4.40-4.31(m，1H)，3.98(d，J＝11.9Hz，1H)，3.80-3.68(brs，2H)，3.59-3.39(m，3H)，2.81-2.70(m，1H)，2.54-2.45(m，1H)，2.05-1.93(m，3H)。
(S)-2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物18)
步骤1
向2，4-二氯嘧啶(5g，34.01mmol，1.0当量)及4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(11.56g，37.4mmol，1.1当量)于二噁烷(60mL)及水(12mL)中的溶液中添加NaHCO3(4.29g，51.0mmol，1.5当量)及Pd(dppf)Cl2(497mg，3.4mmol，0.04当量)。将混合物在N2下在90℃下搅拌2小时。过滤混合物并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(PE∶EA＝10∶1)纯化，得到呈淡黄色油状物的4-(2-氯嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7g，70％)。LCMS：[M+H]+＝296.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.83分钟。
步骤2
向4-(2-氯嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(4.0g，13.56mmol)、(4-氯-2-氟苯基)甲醇(2.6g，16.27mmol)、BINAP(844mg，1.36mmol)及Cs2CO3(8.81 g，27.12mmol)于甲苯(80mL)中的混合物中添加Pa2(dba)3(622mg，0.68mmol)，将反应物在120℃下搅拌18小时。过滤混合物并浓缩，通过硅胶快速色谱法(PE：EA＝0％至25％)纯化，得到呈淡黄色油状物的4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.7g，47％)。LCMS：[M+H]+＝420.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.22分钟。
步骤3
向4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.477mmol，1.0当量)于MeOH(8mL)中的溶液中添加PtO2(20mg)，将反应物在室温下搅拌1.5小时。过滤混合物并浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到呈无色油状物的4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，50％)。LCMS：[M+H]+＝422.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.15分钟。
步骤4
向4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.021mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加p-TsOH(203mg，1.07mmol)，将反应物在室温下搅拌15分钟。浓缩混合物，得到呈黄色固体的2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-4-(哌啶-4-基)嘧啶4-甲基苯磺酸盐(96mg，粗物质)。所述粗物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS：[M+H]+＝321.8，滞留时间(0.01％TFA)＝1.42分钟。
步骤5
将2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-4-(哌啶-4-基)嘧啶4-甲基苯磺酸盐(96mg，0.16mmol)、(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(40mg，0.14mmol)及DIPEA(53mg，0.41mmol)于二噁烷(12mL)中的溶液在60℃下搅拌1.5小时。蒸发混合物，用EA(60mL)稀释，用水(20mL×2)洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈淡白色固体的(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(20mg，26％)。LCMS：[M+H]+＝580.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.96分钟。
步骤6
向(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(20mg，0.0345mmol)于THF(2mL)、MeOH(2mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(8mg，0.17mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。蒸发混合物，用水(0.5mL)稀释，用HCl水溶液(1N)调整到pH＝6，浓缩溶液，且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(9.3mg，47％)。LCMS：[M+H]+＝566.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.48分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25-8.24(brs，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.51(dd，J＝1.6，1.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，5.39(s，2H)，5.09(dd，J＝5.2，1.6Hz 1H)，4.82(dd，J＝6.8，6.8Hz 1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.50(dd，J＝7.2，7.2Hz1H)，4.39(dd，J＝6，5.6Hz，1H)，3.96(d，J＝13.2Hz，1H)，3.80(d，J＝13.6Hz，1H)，3.00(d，J＝10.8Hz，1H)，2.87(d，J＝11.2Hz，1H)，2.72-2.61(m，2H)，2.44(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，2.26-2.14(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.72-1.64(m，2H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氰基-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物19)
步骤1
在10-15℃之间向t-BuOK(31.3g，279.7mmol)于THF(500mL)中的搅拌悬浮液中逐份添加3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(28.1g，186.5mmol)。将混合物在15℃下搅拌45分钟，且在15℃下将2，6-二氯吡啶(23.0g，155.4mmol)分几部分添加到反应混合物中，并且将混合物在15℃下搅拌18小时。将混合物倒入NH4Cl水溶液(1000mL)中。添加EtOAc(1000mL)，且将混合物搅拌15分钟。经由硅藻土垫过滤混合物。分离有机层，并且用EtOAc(2×600mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈浅黄色固体的4-((6-氯吡啶-2-基氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(26.0g，64％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.46(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.40-7.37(dd，J1＝9.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，6.97-6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75-6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.48(s，2H)。
步骤1a
将4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(1g，3.81mmol)、4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.29g，4.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(278.3mg，0.38mmol)及NaHCO3(479.69mg，5.71mmol)于二噁烷(20mL)及H2O(4g，222.22mmol)中的混合物在N2下在90℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成。反应混合物经由硅藻土垫用EtOAc过滤，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc＝0至11％)纯化，得到呈淡黄色液体的所需产物4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.63mmol，95.4％产率)。LCMS：[M+H]+＝410.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.22分钟。
步骤2
向4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.66mmol)于DCM(20mL)中的溶液中缓慢添加TFA(7.40g，64.90mmol，5mL)。将反应物在28℃下搅拌2小时。在如通过LCMS确定反应完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色液体的3-氟-4-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-吡啶基]氧基甲基]苯甲腈TFA盐(1.8g，3.94mmol)。所述粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS：[M+H]+＝310.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.42分钟。
步骤3
将3-氟-4-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-吡啶基]氧基甲基]苯甲腈(340mg，0.80mmol)、2-(氯甲基)-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(225mg，670mmol)及DIPEA(216.42mg，1.67mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时，直至如由LCMS所指示反应完成，真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc＝20：1)纯化，得到呈淡棕色固体的所需产物2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(366mg，0.31mmol)。LCMS：[M+H]+＝610.0；滞留时间(10mM NH4H CO3)＝1.87分钟。
步骤4
在28℃下向2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(180mg，0.30mmol)于DCM(6mL)中的溶液中缓慢添加含TFA(2.96g，25.96mmol，2mL)的DCM(2mL)并搅拌1小时。在如通过LCMS判断反应完成后，真空浓缩反应混合物，粗产物通过制备型HPLC(10mM NH4HCO3)纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(6-(4-氰基-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(54mg，33％产率)。LCMS：[M+H]+＝554.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.42分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73-12.72(brs，1H)，8.27-8.26(brs，1H)，7.90(d，J＝10.3Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.69(dt，J＝13.2，8.0Hz，4H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.85-6.61(m，2H)，5.49(s，2H)，5.15-5.02(m，1H)，4.80(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.71-4.60(m，1H)，4.40(ddt，J＝11.9，8.9，6.0Hz，2H)，4.07(d，J＝13.5Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.28-3.17(m，2H)，2.73(d，J＝2.5Hz，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.43-2.42(m，2H)，2.44-2.34(m，1H)。
(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物20)
以与化合物26类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝578.2，滞留时间(0.01％TFA)＝1.34分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.35(d，J＝0.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝23.2，9.2Hz，2H)，7.10(ddt，J＝10.1，8.1，5.0Hz，3H)，6.90(d，J＝9.8Hz，1H)，6.41-6.40(brs，1H)，5.23(tt，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.90-4.81(m，1H)，4.72(dd，J＝15.4，2.5Hz，1H)，4.64(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，4.52-4.45(m，1H)，4.42(t，J＝6.6Hz，2H)，4.17(d，J＝13.8Hz，1H)，4.06(d，J＝13.7Hz，1H)，3.29-3.28(brs，2H)，3.14(t，J＝6.5Hz，2H)，2.86-2.71(m，3H)，2.56-2.47(m，1H)，2.36-2.35(brs，2H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氯2-氟苯甲氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物21)
以与化合物18类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝566.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.45分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，8.18(d，J＝3.4Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.67-7.54(m，2H)，7.49(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，5.41(s，2H)，5.13(d，J＝7.0Hz，1H)，4.81(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.67(dd，J＝15.1，2.5Hz，1H)，4.51-4.31(m，2H)，3.97(d，J＝13.5Hz，1H)，3.79(d，J＝13.5Hz，1H)，3.02(d，J＝11.0Hz，1H)，2.87(d，J＝11.3Hz，1H)，2.74-2.68(m，2H)，2.46-2.38(m，1H)，2.33-2.11(m，2H)，1.81-1.72(m，4H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氰基-2-氟苯甲氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(合物22)
以与化合物18类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝557.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.35分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝0.9Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.19(s，1H)，7.92(d，J＝9.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.16-5.04(m，1H)，4.81(dd，J＝15.1，7.2Hz，1H)，4.67(dd，J＝15.1，2.5Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，4.39(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.96(d，J＝13.5Hz，1H)，3.79(d，J＝13.5Hz，1H)，3.00(d，J＝11.0Hz，1H)，2.86(d，J＝11.0Hz，1H)，2.79-2.63(m，2H)，2.48-2.37(m，1H)，2.25-2.16(m，2H)，1.83-1.60(m，4H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氰基-2-氟苯甲氧基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物23)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝555.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.35分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.29-8.18(m，2H)，7.91(dd，J＝10.0，1.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.53(s，2H)，5.10-4.98(m，1H)，4.79(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.64(dd，J＝15.2，2.7Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.08(d，J＝13.6Hz，1H)，3.93(d，J＝13.5Hz，1H)，3.28-3.25(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.68-2.63(m，1H)，2.53-2.51(m，2H)，2.42-2.39(m，1H)。
(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物24)
以与化合物26类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝588.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.41分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.25(brs，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝3.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.9，1.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.15(t，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.45(d，J＝3.5Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.16-5.08(m，1H)，4.81(dd，J＝15.1，7.4Hz，1H)，4.67(dd，J＝12.6Hz，1H)，4.52-4.35(m，2H)，3.97(d，J＝13.4Hz，1H)，3.78(d，J＝13.5Hz，1H)，3.02(d，J＝11.6Hz，1H)，2.86(d，J＝10.9Hz，1H)，2.78-2.67(m，2H)，2.47-2.41(m，1H)，2.34-2.17(m，2H)，1.88-1.73(m，4H)。
(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物25)
以与化合物26类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝586.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.39分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝0.8Hz，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.22-7.07(m，3H)，6.62(brs，1H)，6.47(d，J＝3.6Hz，1H)，5.51(brs，2H)，5.27-5.24(m，1H)，4.88(d，J＝7.2Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.8，15.2Hz，1H)，4.63-4.60(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.15(dd，J＝13.6，49.2Hz，2H)，3.36-3.33(m，2H)，2.94-2.91(m，2H)，2.82-2.74(m，3H)，2.54-2.47(m，1H)。
(S)-2-((4-(1-4-氯2-氟苯甲基)-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[[d]咪唑-6-甲酸(化合物26)
步骤1
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(618.4mg，2mmol)于二噁烷(30mL)/H2O(5mL)中的溶液中添加6-溴-1H-吲哚(392mg，2mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg，10％)及K2CO3(0.83g，6mmol)。将反应混合物用N2吹扫三次，加热到80℃保持2小时。将混合物冷却到室温，用H2O(10mL)淬灭，通过EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩，得到呈黄色油状物的4-(1h-吲哚-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(730mg，100％产率)。LCMS：[M-55]+＝243.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.97分钟。
步骤2
向1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(0.55g，2.45mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加4-(1h-吲哚-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.73g，2.45mmol)及Cs2CO3(2.4g，7.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却到室温，用H2O(10mL)淬灭，通过EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，且通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝30∶1)纯化，得到呈黄色油状物的4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吲哚-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(730mg，68％产率)。LCMS：[M+H]+＝441.0；纯度＝62.0％(254nm)；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.45分钟。
步骤3
向4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吲哚-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)于EtOH(20mL)中的混合物中添加PtO2(20mg，10％)。将反应混合物用H2吹扫三次，且在室温下搅拌过夜。过滤混合物且蒸发至干燥，得到呈黄色油状物的4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，100％产率)。LCMS：[M-55]+＝387.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.42分钟。
步骤4
向4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol，1.0当量)于DCE(15mL)中的混合物中添加TFA(3mL，过量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干燥，得到呈浅黄色固体状的1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-(哌啶-4-基)-1h-吲哚(150mg，97％产率)。LCMS：[M+H]+＝343.0；纯度＝64.3％(254nm)；滞留时间(10mMNH4HCO3)＝2.01分钟。
步骤5
向(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(80mg，0.24mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(110mg，0.32mmol)、DIPEA(125mg，0.97mmol)及NaI(10mg，0.067mmol)。将反应混合物加热到80℃保持2小时。将混合物蒸发至干燥，残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(11mg，9％产率)。LCMS：[M+H]+＝643.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.44分钟。
步骤6
向(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(11mg，0.017mmol)于DCE(15mL)中的混合物中添加TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于DMF中，且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(1.8mg，18％产率)。LCMs：[M+H]+＝587.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.60分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.81-7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.37-7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.23-7.20(t，J＝8.4Hz，1H)，7.02-6.97(t，J＝8.8Hz，1H)，6.95-6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43-6.42(d，J＝3.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.10-5.09(d，J＝1.6Hz，1H)，4.80-4.78(d，J＝7.6Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.51-4.49(d，J＝5.2Hz，1H)，4.39-4.37(t，J＝2.8Hz，1H)，3.97-3.93(d，J＝13.6Hz，1H)，3.80-3.76(d，J＝13.6Hz，1H)，3.02-2.85(m，6H)，2.68-2.67(d，J＝2.0Hz，1H)，2.22-1.64(m，4H)。
(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1h-吲哚-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物27)
以与化合物26类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝585.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.60分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.64-7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.13(m，3H)，7.03-7.02(d，J＝5.6Hz，2H)，6.77-6.73(t，J＝8.4Hz，1H)，6.57-6.56(d，J＝2.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.38-5.30(m，4H)，5.16-5.13(d，J＝10.8Hz，1H)，4.61-4.56(m，1H)，4.35(s，1H)，2.70-2.68(d，J＝7.2Hz，1H)，2.27-2.23(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05-2.02(t，J＝6.0Hz，4H)，1.69-1.60(m，4H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物28)
步骤1
向3-溴苯酚(1.0g，5.8mmol)于1，4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.9g，6.4mmol)及Cs2CO3(3.8g，11.6mmol)以及Pd(dppf)Cl2(416mg，0.58mmol)。将混合物在氮气下在90℃下搅拌8小时。经由硅藻土过滤混合物，得到溶液，用水(150mL)稀释且用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机物用盐水(150mL×3)洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到呈白色固体的4-(3-羟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.51g，94％产率)。LCMS：[M+H]+＝221，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.81分钟。
步骤2
向4-(3-羟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(275mg，1.0mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(223mg，1.0mmol)及Pd2(dba)3(91.5mg，0.1mmol)及BINAP(62.2mg，0.1mmol)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌8小时。将反应物冷却到室温，且反应物用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(150mL×3)洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。接着粗产物通过制备型TLC(PE∶EA＝3∶1)纯化，得到呈黄色油状物的4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(241mg，57.8％产率)。LCMS：[M+H]+＝363，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.04分钟。
步骤3
向4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(322mg，0.77mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/1，4二噁烷(1.2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型TLC(PE∶EA＝5∶1)纯化，得到呈黄色油状物的4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(198mg)。LCMS：[M+H]+＝318，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.61分钟。
步骤4
向4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(90mg，0.28mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(85mg，0.28mmol)，且添加DIPEA(0.3mL，1.4mol)。将混合物在90℃下搅拌3小时。反应物用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型TLC纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(80mg，46％产率)。
LCMS：[M+H]+＝618，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.36分钟。
步骤5
向(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加TFA(2mL，26.93mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩反应物，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(18.5mg，25％产率)。LCMS：[M+H]+＝562.0，滞留时间(10mMNH4HCO3)＝1.40分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.21-8.20(brs，1H)，7.97(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(t，J＝8.2Hz，1H)，7.25(ddd，J＝6.3，5.6，2.0Hz，3H)，7.11-7.02(m，2H)，6.89(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，6.13-6.12(brs，1H)，5.28(dd，J＝9.4，5.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.92(d，J＝7.1Hz，1H)，4.77-4.71(m，1H)，4.63(dd，J＝13.4，8.2Hz，1H)，4.53-4.46(m，1H)，4.14(d，J＝13.6Hz，1H)，4.03(d，J＝13.6Hz，1H)，3.25(d，J＝2.4Hz，2H)，2.80(ddd，J＝22.5，12.9，7.2Hz，3H)，2.62-2.48(m，3H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物29)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝580.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.59分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26-8.25(brs，1H)，7.82(d，J＝7.3Hz，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.52(dd，J＝9.9，2.0Hz，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.17(dd，J＝11.2，8.6Hz，1H)，7.02-7.01(brs，1H)，6.16-6.15(brs，1H)，5.24(s，2H)，5.06(d，J＝4.4Hz，1H)，4.79(dd，J＝14.8，6.9Hz，1H)，4.65(d，J＝12.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.2，7.9Hz，1H)，4.39-4.29(m，1H)，4.06(d，J＝13.6Hz，1H)，3.91(d，J＝13.6Hz，1H)，3.19-3.18(brs，2H)，2.75-2.74(brs，2H)，2.66(d，J＝11.8Hz，1H)，2.48-2.45(m，2H)，2.41(d，J＝8.4Hz，1H)。
(S)-2-((4-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物30)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝563.2，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.29分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.33(d，J＝6.2Hz，2H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(t，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝5.8，2.3Hz，1H)，6.59-6.58(brs，1H)，5.25(s，3H)，4.96(m，1H)，4.74(d，J＝12.7Hz，1H)，4.64(d，J＝5.9Hz，1H)，4.48(dd，J＝15.0，5.9Hz，1H)，4.19(d，J＝13.9Hz，1H)，4.06(d，J＝13.7Hz，1H)，3.31-3.28(m，2H)，2.88-2.87(brs，2H)，2.78(m，1H)，2.67-2.66(brs，2H)，2.53(m，1H)。
(S)-2-((2′-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3，6-二氢[4，4′-联吡啶]-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物31)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝563.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.54分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.0Hz，1H)，8.09(d，J＝5.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，6.86-6.81(brs，1H)，6.51-6.45(m，1H)，5.37(s，2H)，5.05(dt，J＝6.8，4.4Hz，1H)，4.77(dd，J＝15.3，7.2Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.2，2.8Hz，1H)，4.50-4.42(m，1H)，4.38-4.32(m，1H)，4.05(d，J＝13.6Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.23-3.17(m，2H)，2.78-2.70(m，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.46-2.41(m，3H)。
(S)-2-((5-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物32)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝563.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.26分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝1.7Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.9，1.9Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.68-7.59(m，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.35(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.35-6.27(brs，1H)，5.24(s，2H)，5.10-5.03(m，1H)，4.80(dd，J＝15.3，7.2Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.2，2.7Hz，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.07(d，J＝13.6Hz，1H)，3.92(d，J＝13.5Hz，1H)，3.23-3.15(m，2H)，2.80-2.71(m，2H)，2.70-2.63(m，1H)，2.47-2.30(m，3H)。
(S)-2-((4-(4-(4-氯2-氟苯甲氧基)嘧啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物33)
步骤1
向2，4-二氯嘧啶(1.0g，6.8mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加(4-氯-2-氟苯基)甲醇(1.2g，7.48mmol)、KOH(419mg，7.48mol)及18-冠-6(90mg，0.34mmol)，且将所得溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，且通过硅胶快速柱色谱法(PE：EA＝0％至28％)纯化，得到呈白色固体的2-氯-4-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶(3.6g，95％)。LCMS：[M+H]+＝272.8，滞留时间(0.01％TFA)＝2.01分钟。
步骤2
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.17g，10.25mmol)于二噁烷(100mL)及H2O(20mL)中的混合物中添加2-氯-4-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶(2.8g，10.25mmol)及Pd(dppf)Cl2(500mg，1.03mmol)以及K2CO3(4.24g，30.76mmol)。将反应混合物加热到90℃保持过夜。将混合物蒸发至干燥，通过EtOAc/H2O萃取，蒸发有机层，且残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝50/1)纯化，得到粗产物，接着通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的4-(4-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(364mg，8.5％产率)。LCMS：[M+H]+＝420.0，滞留时间(0.01％TFA)＝2.31分钟。
步骤3
向4-(4-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.476mmol)于1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物中添加TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干燥，得到呈淡黄色固体的4-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶(270mg，100％产率)。LCMS：[M+H]+＝320.0，滞留时间(0.01％TFA)＝1.74分钟。
步骤4
向(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(140mg，0.41mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加4-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-2-(1，2,3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶(180mg，0.41mmol)及DIPEA(215mg，1.66mmol)以及NaI(10mg)。将反应混合物加热到80℃保持2小时。将混合物蒸发至干燥，残余物通过EtOAc/H2O萃取，去除溶剂后得到呈淡黄色固体的(S)-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(86mg，58％产率)。LCMS：[M+H]+＝620.0，滞留时间(0.01％TFA)＝2.28分钟。
步骤5
向(S)-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(86mg，0.134mmol)于1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物中添加TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于DMF中，且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯甲氧基)嘧啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(28mg，36％产率)。
LCMS：[M+H]+＝564.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.48分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51-8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.26-8.25(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83-7.80(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.66-7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.56(t，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.47(dd，J1＝10.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.33-7.30(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.82-6.80(d，J＝5.6Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.08-5.05(dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.83-4.77(dd，J1＝15.2Hz，J2＝7.2Hz，1H)，4.67-4.62(dd，J1＝15.2Hz，J2＝2.8Hz，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.11-4.07(d，J＝13.6Hz，1H)，3.95-3.91(d，J＝13.6Hz，1H)，3.30-3.26(m，2H)，2.76-2.72(d，J＝7.6Hz，2H)，2.67-2.63(m，1H)，2.59(s，2H)，2.44-2.37(m，2H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氯2-氟苯甲氧基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物34)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝564.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.51分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(s，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.50(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.86-6.85(brs，1H)，5.44(s，2H)，5.06(dd，J＝14.2，7.0Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.69-4.60(m，1H)，4.47(dd，J＝13.7，7.5Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.08(d，J＝13.6Hz，1H)，3.93(d，J＝13.5Hz，1H)，3.29-3.21(m，2H)，2.79-2.75(m，2H)，2.68-2.64(m，1H)，2.56-2.55(brs，2H)，2.45-2.30(m，1H)。
(S)-2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物35)
以与化合物18类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝564.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.46分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝5.2Hz 1H)，8.15-8.14(brs，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.48Hz，1H)，7.13(m，1H)，6.89(d，J＝5.2Hz，1H)，6.92-6.91(brs，1H)，5.46(s，2H)，5.19-5.17(m，1H)，4.81-4.74(m，1H)，4.72-4.65(m，1H)，4.64(dd，J＝8.88Hz，1H)，4.39-4.36(m，1H)，4.35-4.13(m，2H)，3.46-3.19(m，2H)，3.01-2.84(m，1H)，2.74-2.66(m，3H)，2.48-2.40(m，2H)。
(S)-2-((4-(1-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)异喹啉-3-基)哌嗪1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物36)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝616.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.69分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.62-7.57(m，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.32(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.20(m，1H)，6.52(s，1H)，5.55(s，2H)，5.17-5.08(m，1H)，4.82(m，1H)，4.67(m，1H)，4.49(m，1H)，4.39(m，1H)，4.01(m，1H)，3.83(m，1H)，3.49(m，4H)，2.76-2.68(m，1H)，2.60(m，4H)，2.47-2.40(m，1H)。
(S)-2-((4-(4-(3-氯苯乙基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物37)
以与化合物26类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝600.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.55分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31-8.30(brs，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28-7.27(brs，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.18-7.15(m，2H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53-6.52(brs，1H)，5.27(d，J＝5.0Hz，1H)，4.87(d，J＝9.7Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.4，2.6Hz，1H)，4.63(dd，J＝13.9，7.8Hz，3H)，4.48(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.19(d，J＝13.6Hz，1H)，4.14-4.09(m，2H)，4.07(d，J＝13.7Hz，1H)，3.88-3.78(m，2H)，3.45-3.38(m，2H)，2.95(d，J＝7.4Hz，2H)，2.88(d，J＝5.5Hz，2H)，2.83-2.76(m，1H)，2.67-2.66(brs，2H)，2.56-2.49(m，1H)。
(S)-2-((4-(4-(4-氯2-氟苯甲基)-3-氧代-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物38)
以与化合物26类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝618.2，滞留时间(0.01％TFA)＝1.44分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47-7.35(m，2H)，7.30-7.12(m，3H)，6.48(s，1H)，5.24(s，2H)，5.08-4.98(m，1H)，4.87(s，2H)，4.77(dd，J＝15.4，7.3Hz，1H)，4.62(d，J＝12.6Hz，1H)，4.45(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，4.35(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.04(d，J＝13.6Hz，1H)，3.88(d，J＝13.4Hz，1H)，3.16(d，J＝6.6Hz，2H)，2.70(dd，J＝13.3，8.5Hz，2H)，2.64-2.57(m，1H)，2.40(s，3H)。
(S)-2-((6-(6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物39)
步骤1
向6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(500mg，30mmol，1.0当量)于DMSO(30mL)中的溶液中添加2，6-二氯吡啶(480mg，33mmol)，将混合物在120℃下搅拌8小时。将反应物冷却到室温且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型TLC(PE∶EA＝5∶1)纯化，得到呈白色固体的6-氯-2-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(620mg，73％产率)。LCMS：[M+H]+＝279，滞留时间(0.01％TFA)＝2.23分钟。
步骤2
向6-氯-2-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(310mg，1.11mmol)于1，4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(413mg，1.11mmol)及Pd(dppf)Cl2(79mg，0.111mmol)以及Cs2CO3(1.08g，3.33mmol)。将混合物在氮气下在90℃下搅拌8小时。反应物用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(100mL×3)洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。通过用PE过滤进行纯化，得到呈黄色固体的6-(6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(157mg，54％产率)。
LCMS：[M+H]+＝426，滞留时间(0.01％TFA)＝2.58分钟。
步骤3
向6-(6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(157mg，0.37mmol)于DCM(16mL)中的溶液中添加HCl/1，4二噁烷(2mL)，将反应物在室温下搅拌2小时。反应物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型TLC(PE∶EA＝5∶1)纯化，得到呈黄色油状物的6-氯-2-(1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′-联吡啶]-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(65mg，54％产率)。LCMS：[M+H]+＝326，滞留时间(0.01％TFA)＝1.46分钟。
步骤4
向6-氯-2-(1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′-联吡啶]-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(65mg，0.2mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加叔丁基-(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯(66mg，0.2mmol)，且添加DIPEA(0.1mL，1mol)。将混合物在90℃下搅拌3小时。反应物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型TLC(PE：PA＝3∶1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-2-((6-(6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(45mg，47％产率)。LCMS：[M+H]+＝626，滞留时间(0.01％TFA)＝2.13分钟。
步骤5
向(S)-2-((6-(6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(45mg，0.072mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(2mL，26.93mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩反应物，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((6-(6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(5.4mg，13％产率)。LCMS：[M+H]+＝570.2，滞留时间(0.01％TFA)＝1.59分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.35-8.34(brs，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21(t，J＝6.9Hz，3H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67-6.66(brs，1H)，5.26-5.25(m，1H)，4.89-4.88(brs，1H)，4.74(d，J＝17.9Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.64(d，J＝5.9Hz，1H)，4.48(d，J＝9.3Hz，1H)，4.21(d，J＝13.6Hz，1H)，4.09(d，J＝13.6Hz，1H)，3.88(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31-3.25(m，2H)，2.97-2.88(m，4H)，2.78-2.77(brs，1H)，2.71-2.70(brs，2H)，2.53-2.52(brs，1H)。
(S)-2-((4-(3-(4-氯2-氟苯甲氧基)-2-氟苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物40)
以与28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝580.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.41分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68-7.55(m，2H)，7.51(dd，J＝10.0，1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(t，J＝6.7Hz，1H)，5.94-5.93(brs，1H)，5.18(s，2H)，5.07(d，J＝4.7Hz，1H)，4.78(dd，J＝14.9，7.2Hz，1H)，4.65(d，J＝13.9Hz，1H)，4.47(dd，J＝14.0，7.4Hz，1H)，4.36(dd，J＝14.7，5.8Hz，1H)，4.06(d，J＝13.6Hz，1H)，3.90(d，J＝13.6Hz，1H)，3.24-3.08(m，2H)，2.74-2.62(m，3H)，2.46-2.38(m，3H)。
(S)-2-((4-(3-(4-氯2-氟苯甲氧基)-4，5-二氟苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物41)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝598.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.64分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝14.9，8.2Hz，2H)，7.53(dd，J＝10.0，1.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝6.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝11.8，6.7Hz，1H)，6.26(s，1H)，5.29(s，2H)，5.11-5.00(m，1H)，4.79(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.64(d，J＝12.7Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.06(d，J＝13.5Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.25-3.10(m，2H)，2.79-2.58(m，3H)，2.47-2.31(m，3H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物42)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝580.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.41分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(t，J＝8.2Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，6.89(s，1H)，6.81(d，J＝10.1Hz，1H)，6.69(d，J＝10.5Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.28-5.21(m，1H)，5.13-5.12(brs，2H)，4.88(d，J＝7.1Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.3，2.5Hz，1H)，4.64(dd，J＝13.9，7.8Hz，1H)，4.47(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.16(d，J＝13.6Hz，1H)，4.05(d，J＝13.7Hz，1H)，3.22(dd，J＝31.9，14.1Hz，2H)，2.90-2.81(m，2H)，2.81-2.72(m，1H)，2.46-2.60(m，3H)。
(S)-2-((4-(5-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-2-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物43)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝580.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.61分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26-8.25(brs，1H)，7.82(dd，J＝1.66.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝88.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝28Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.66.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.21.6Hz，1H)，6.97-6.91(m，2H)，5.99-5.98(brs，1H)，5.10(s，2H)，5.08(dd，J＝24.8Hz，1H)，4.82(dd，J＝7.28Hz，1H)，4.67(dd，J＝2.412.8Hz，1H)，4.48(dd，J＝5.68Hz，1H)，4.38-4.35(m，1H)，4.07(d，J＝13.2Hz，1H)，3.92(d，J＝13.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝23.6Hz，2H)，2.75-2.723(m，2H)，2.69-2.65(m，1H)，2.44-2.38(m，3H)。
(S)-2-((6-((4-氯苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物44)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝545.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.55分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28-8.25(brs，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，2H)，5.36(s，2H)，5.10-5.03(m，1H)，4.80(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.2，2.5Hz，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.40-4.33(m，1H)，4.07(d，J＝13.5Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.33-3.26(m，1H)，3.26-3.12(m，2H)，2.78-2.69(m，2H)，2.69-2.61(m，1H)，2.49-2.31(m，2H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((4-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物45)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝580.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.48分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14-8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83-7.80(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.10-7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，6.79-6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.53(s，2H)，5.07-5.04(q，1H)，4.82-4.76(m，1H)，4.66-4.62(t，J＝2.0Hz，1H)，4.48-4.43(m，1H)，4.38-4.32(m，1H)，4.08-4.05(d，J＝13.2Hz，1H)，3.93-3.89(d，J＝13.2Hz，1H)，3.28-3.21(t，J＝18.4Hz，4H)，2.74(s，2H)，2.67-2.62(m，1H)，2.41-2.36(m，1H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((6-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物46)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝579.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.60分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28-8.24(brs，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.69(dt，J＝14.1，8.2Hz，6H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75-6.70(brs，1H)，5.48(s，2H)，5.10-5.02(m，1H)，4.80(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.07(d，J＝13.5Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.25-3.16(m，2H)，2.77-2.68(m，2H)，2.68-2.60(m，1H)，2.48-2.31(m，3H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-N-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并并[d]咪唑-6-甲酰胺(化合物47)
步骤1
将含DCC(88mg，0.426mmol)的DCM(3mL)添加到(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(80mg，0.142mmol)、DMAP(52mg，0.426mmol)及甲烷磺酰胺(41mg，0.426mmol)于DCM(7mL)中的溶液中。将混合物在20℃下搅拌8小时。反应物用水(50mL)稀释且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(25mL×3)洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-N-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(27.3mg，30％产率)。LCMS：[M+H]+＝640.0，滞留时间(10mMNH4HCO3)＝1.61分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.06-12.05(brs，1H)，8.25-8.24(brs，1H)，7.83(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.73-7.61(m，2H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.4Hz，1H)，6.74(t，J＝6.0Hz，2H)，5.40(s，2H)，5.18-5.04(m，1H)，4.79(dd，J＝15.1，7.4Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.1，3.0Hz，1H)，4.48(dd，J＝13.7，7.6Hz，1H)，4.39(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.13(d，J＝13.7Hz，1H)，3.95(d，J＝13.6Hz，1H)，3.28(d，J＝9.7Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.79-2.78(brs，2H)，2.69(dd，J＝12.6，4.8Hz，1H)，2.54-2.53(brs，2H)，2.44-2.38(m，1H)。
(S)-2-((4-(7-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物48)
步骤1
在0℃下向(4-氯-2-氟苯基)甲醇(1.2g，7.47mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加NaH(350mg，8.75mmol)。接着将2，6-二溴-3-硝基吡啶(2.0g，7.09mmol)于甲苯(15mL)中的溶液添加到上述混合物中，接着在0℃下添加TDA(200mg，0.7mmol)。使反应混合物升温到室温。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用水(20mL)淬灭，且用EA(50mL×2)萃取。有机相通过饱和NH4C1洗涤。蒸发溶剂，得到残余物，所述残余物通过色谱法(PE∶EA＝10∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物(1.6g，62％产率)。LCMS：[M+Na]+＝382.9；滞留时间(0.01％TFA)＝2.02分钟。
步骤2
在-70℃下向6-溴-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3-硝基吡啶(1.0g，2.77mmol)于THF中的溶液中添加乙烯基溴化镁(1N于THF中，8.5mL，8.30mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌3小时。反应物用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭且用EA(50mL×3)萃取。合并的有机相通过饱和NH4C1洗涤。有机相经Na2SO4干燥，蒸发，且残余物通过快速色谱法(PE∶EA＝10∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物(300mg，31％产率)。LCMS：[M+H]+＝354.6；滞留时间(0.01％TFA)＝2.17分钟。
步骤3
将5-溴-7-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶(100mg，0.32mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(120mg，0.39mmol)、Pd(OAc)2(4mg，0.06mmol)、K3PO4(220mg，1.04mmol)、三环己基膦(9mg，0.03mmol)、甲苯(3mL)及水(0.3mL)的混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，过滤，且蒸发滤液。粗产物通过色谱法(PE∶EA＝10∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的预期产物(50mg，39％产率)。LCMS：[M+H]+＝457.7；滞留时间(0.01％TFA)＝2.25分钟。
步骤4
将4-(7-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)于HCl/二噁烷(4N，5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。蒸发溶剂，得到呈淡黄色固体的预期产物(40mg，59％产率)。LCMS：[M+H]+＝357.7；滞留时间(0.01％TFA)＝1.52分钟。
步骤5
将7-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶(40mg，0.11mmol)、(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol)及DIPEA(150mg，1.16mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时。蒸发溶剂。残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的预期产物(10mg，13％产率)。LCMS：[M+H]+＝657.8；滞留时间(0.01％TFA)＝1.92分钟。
步骤6
向(S)-2-((4-(7-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(10mg，0.11mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌5.5小时。蒸发DCM及过量的TFA，且获得淡黄色DMF溶液。DMF溶液通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的预期产物(1.3mg，14％产率)。
LCMS：[M+H]+＝602.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.48分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78-11.71(brs，1H)，8.27-8.21(brs，1H)，7.82(dd，J＝8.3Hz，1H)，7.70(t，J＝8.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.39(t，J＝2.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.69-6.65(m，1H)，6.47-6.41(m，1H)，5.59(s，2H)，5.12-5.04(m，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.66(d，J＝15.2Hz，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.41-4.33(m，1H)，4.07(d，J＝13.1Hz，1H)，3.91(d，J＝13.6Hz，1H)，3.25-3.21(m，2H)，2.78-2.71(m，2H)，2.69-2.64(m，1H)，2.58-2.53(m，2H)，2.46-2.41(m，1H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氯2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-吲哚-6-甲酸(化合物49)
步骤1
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g，26.8mmol，1.0当量)于ACN(30mL)中的溶液中添加K2CO3(7.42g，53.6mmol，2.0当量)，将混合物冷却到0℃，接着在0℃下在10分钟内将含3-溴丙-1-炔(3.2mL，37.52mmol，1.4当量)的甲苯(0.8mL)逐滴添加到经搅拌反应物中。将混合物在25℃下搅拌16小时。过滤混合物且蒸发滤液，粗产物通过硅胶色谱柱纯化(用含0％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯的石油洗脱)，得到呈棕色油状物的4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9g，8.5mmol，32％产率)。LCMS：[M+H]+＝225.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.43分钟。
步骤2
向3-氨基-4-碘苯甲酸甲酯(2.0g，7.2mmol)于吡啶(30mL)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酰氯(2.1g，10.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。接着反应混合物用HCl水溶液(2N，30mL)酸化，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，且用盐水(200mL)洗涤。合并的有机物经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱柱纯化(用含0％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯的石油洗脱)，得到呈黄色固体的4-碘-3-(4-甲基苯基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(1.64g，3.8mmol，78％产率)。LCMS：[M+H]+＝453.5；滞留时间(0.01％TFA)＝1.94分钟。
步骤3
向4-碘-3-(4-甲基苯基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(1.0g，2.3mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.78g，3.5mmol)、三乙胺(1.0mL，6.9mmol)、CuI(35mg，0.2mmol，0.08当量)及PdCl2(PPh3)2(81mg，0.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌10小时。将反应物冷却到室温，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱柱纯化(用含0％甲醇至50％甲醇的二氯甲烷洗脱)，得到呈白色固体的2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(0.89g，1.69mmol，74％产率)。
LCMS：[M+H]+＝527.7；滞留时间(0.01％TFA)＝1.69分钟。
步骤4
向2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(890mg，1.7mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加甲醇钠(666mg，12.2mmol)，搅拌混合物，且在75℃下回流6小时。将反应物冷却到室温，用水(50mL)稀释且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈棕色油状物的2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(500mg，65％产率)。
LCMS：[M+H]+＝373.8；滞留时间(0.01％TFA)＝1.46分钟。
步骤5
向2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(500mg，1.34mmol)于TFA(1mL)及DCM(5mL)中的溶液中，将混合物在25℃下搅拌1小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释直至pH调整到7，且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状物的2-(哌嗪-1-基甲基)-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(0.31 g，70％产率)。LCMS：[M+H]+＝273.9；滞留时间(0.01％TFA)＝1.06分钟。
步骤6
向2-(哌嗪-1-基甲基)-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(310mg，1.13mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加2-氯-6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶(370mg，2.26mmol)、JohnPhos(70mg，0.23mmol)、Pd2(dba)3(110mg，0.11mmol)及Cs2CO3(590mg，1.81mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应物冷却到室温，接着用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱柱纯化(用含0％乙酸乙酯至20％乙酸乙酯的石油洗脱)，得到呈黄色油状物的2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(54mg，9.4％产率)。LCMS：[M+H]+＝509.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.35分钟。
步骤7
将2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(54mg，0.11mmol)于DMF(5mL)中的溶液冷却到0℃，接着添加NaH(5.2mg，0.22mmol)，将反应物在25℃下搅拌1小时。接着将甲烷磺酸(S)-氧杂环丁-2-基甲酯(44mg，0.35mmol)添加到经搅拌反应物中。使混合物升温到55℃并搅拌10小时。接着，粗产物通过制备型HPLC纯化，接着通过SFC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-吲哚-6-甲酸(2.3mg，4％产率)。LCMS：[M+H]+＝565.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.71分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14-8.05(brs，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53-7.42(m，4H)，7.29(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.32(d，J＝8.1Hz，1H)，6.08(d，J＝7.8Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.09-5.00(m，1H)，4.68(dd，J＝15.2，6.9Hz，1H)，4.57-4.44(m，2H)，4.39-4.33(m，1H)，3.83(d，J＝13.7Hz，1H)，3.65(d，J＝13.6Hz，1H)，3.46-3.43(m，4H)，2.70-2.61(m，1H)，2.48-2.42(m，5H)。
2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-甲基-1h-吲哚6-甲酸(化合物50)
以与化合物49类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝509.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.71分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06-8.00(brs，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.43(m，4H)，7.31-7.27(m，1H)，6.42(s，1H)，6.32(d，J＝8.2Hz，1H)，6.08(d，J＝7.8Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.84(s，3H)，3.70(s，2H)，3.46-3.41(m，4H)，2.49-2.46(m，4H)。
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[[d]咪唑-6-甲酸(化合物51)
步骤1
在0℃下向3-羟基吡啶-2(1H)-酮(433mg，3.9mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加NaOH(1N，3.9mL)。将1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(669mg，3.0mmol)于MeOH(5mL)中的溶液逐滴添加到此混合物中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。添加冰水(80mL)以淬灭反应物。溶液用EA(30mL×3)萃取，用盐水洗涤，且在Na2SO4中干燥并蒸发，得到粗产物(700mg，92％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：[M+H]+＝253.8；滞留时间(0.01％TFA)＝1.47分钟。
步骤2
向3-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2(1H)-酮(800mg，3.16mmol)于DMF(10mL)及DCM(10mL)中的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.95g，6.32mmol)、Cu(OAc)2(862mg，4.74mmol)、TEA(957mg，9.48mmol)及
分子筛。将反应混合物在室温下搅拌36小时。添加50mL冰水以淬灭反应物。溶液用EA萃取，用盐水洗涤，且在Na2SO4中干燥，浓缩，且粗产物通过柱色谱法(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色油状物的4-(3-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(275mg，20％产率)。
LCMS：[M+H]+＝435.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.68分钟。
步骤3
在0℃下向4-(3-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(60mg，0.14mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。蒸发溶剂后，将粗产物溶解于二噁烷(4mL)中，接着添加(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)及DIEA(90mg，0.7mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。添加冰水(60mL)以淬灭反应物。溶液用EA(30mL×3)萃取，用盐水洗涤，且在Na2SO4中干燥，浓缩，且粗产物通过柱色谱法(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(30mg，34％产率)。
LCMS：[M+H]+＝635.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.77分钟。
步骤4
在0℃下向(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在0℃下搅拌6小时。蒸发溶剂后，粗产物通过HPLC纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(3.2mg，11％产率)。LCMS：[M+H]+＝578.6；滞留时间(0.01％TFA)＝1.48分钟。
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物52)
步骤1
向1-氟-2-硝基苯(1.76g，12.5mmol)于DMSO(15mL)中的混合物中添加4-氨基哌啶-1-甲酸苯甲酯(2g，8.5mmol)及K2CO3(1.32g，9.6mmol)。将反应混合物加热到100℃保持过夜。将混合物倒入冰水中，通过EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机层，通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，去除溶剂后，残余物通过快速柱纯化，得到呈黄色油状物的4-(2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(3g，98％产率)。
步骤2
向4-(2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.7g，2mmol，1.0当量)于EtOH(20mL)及H2O(10mL)中的混合物中添加Fe(1.12g，20mmol，10当量)及NH4Cl(1.07g，20mmol)。将反应混合物加热到80℃保持15分钟，接着将其冷却到室温并搅拌过夜。混合物用EtOAc(50mL)稀释，通过硅藻土过滤，通过EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机物通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈深棕色油状物的4-(2-氨基苯基氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.7g，100％产率)。
步骤3
向4-(2-氨基苯基氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.7g，2.15mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加甲烷磺酸4-氯-2-氟苯乙酯(0.82g，3.23mmol)、K2CO3(1.19g，8.6mmol)及NaI(30mg，0.2mmol)。将反应混合物加热到100℃保持过夜。将混合物冷却，且用水(20mL)处理，通过EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机物通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，去除溶剂后，残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝20∶1)纯化，得到呈深棕色油状物的4-(2-(4-氯-2-氟苯乙基氨基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.2g，20％产率)。
步骤4
向4-(2-(4-氯-2-氟苯乙基氨基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.2g，0.42mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加吡啶(0.33g，4.15mmol)及三光气(0.12g，0.415mmol)。将反应混合物加热到50℃保持过夜。将混合物冷却，且用水(20mL)处理，通过EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机物通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，去除溶剂后，残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝20∶1)纯化，得到呈黄色油状物的4-(3-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.1g，48％产率)。LCMS：[M+H]+＝508.0；滞留时间(0.01％TFA)＝2.13分钟。
步骤5
向4-(3-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(200mg，0.4mmol)于HOAc(1mL)中的混合物中添加HBr/HOAc(40％，3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物用H2O稀释，且通过饱和NaHCO3水溶液调整到pH＝7，通过EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机物通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，去除溶剂后，得到呈黄色油状物的1-(4-氯-2-氟苯乙基)-3-(哌啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(140mg，95％产率)。LCMS：[M+H]+＝373.5；滞留时间(0.01％TFA)＝1.25分钟。
步骤6
向(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(105mg，0.312mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加1-(4-氯-2-氟苯乙基)-3-(哌啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(140mg，0.37mmol)、DIPEA(161mg，1.25mmol)及NaI(10mg，0.1当量)。将反应混合物加热到80℃保持2小时。混合物用H2O淬灭，通过EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机物通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，去除溶剂后，残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(45mg，22％产率)。LCMS：[M+H]+＝674.1；纯度＝100％(254nm)；滞留时间(0.01％TFA)＝2.21分钟。
步骤7
向(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(45mg，66.7mmol)于DCE(8mL)中的混合物中添加TFA(1mL，过量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于DMF中，且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(22.4mg，55％产率)。LCMS：[M+H]+＝618.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.54分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.81-7.78(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.27(dd，J1＝10.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.15-7.12(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.09-7.07(m，1H)，7.04-6.98(m，2H)，5.14-5.10(m，1H)，4.84-4.79(m，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.55-4.50(m，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.17-4.12(m，1H)，4.05-4.01(t，J＝6.8Hz，2H)，3.99-3.94(m，1H)，3.84-3.80(d，J＝13.2Hz，1H)，3.03-2.89(m，5H)，2.80-2.73(m，1H)，2.36-2.21(m，5H)，1.64-1.58(m，2H)。
(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物53)
步骤1
在0℃下向2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(500mg，2.65mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加LiAlH4(152mg，4mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示反应进行充分。混合物在0℃下用水淬灭，用EA(50mL×3)萃取，浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物(400mg，86.5％产率)。LCMS：[M-18+H]+＝157.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.47分钟。
步骤2
向2-(4-氯-2-氟苯基)乙醇(400mg，2.29mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘酸化合物(Dess-Martin periodiane)(974mg，3mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应进行充分。过滤混合物并浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物(250mg，63％产率)。滞留时间(0.01％TFA)＝2.19分钟。
步骤3
向4-氨基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.2g，5.12mmol)于MeCN(30mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-2-硝基苯(1g，5.12mmol)及K2CO3(1.93g，15.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时。LCMS显示反应进行充分。过滤混合物并浓缩，通过硅胶柱(PE∶EA＝10∶1)纯化，得到呈白色油状物的所需产物(1.5g，87％产率)。
LCMS：[M+H]+＝370.2；纯度96.5％(254nm)；滞留时间(0.01％TFA)＝1.68分钟。
步骤4
向4-(2-硝基苯甲基氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.5g，4.06mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.75g，8.12mmol)及K2CO3(1.66g，12.18mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。LCMS显示进行充分。过滤混合物并浓缩，通过硅胶柱(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到呈白色油状物的所需产物(1.7g，89％产率)。
LCMS：[M-100+H]+＝370.1；纯度93％(254nm)；滞留时间(0.01％TFA)＝1.88分钟。
步骤5
向4-(叔丁氧基羰基(2-硝基苯甲基)氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.7g，3.62mmol)于AcOH(16mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加Zn(460mg，7.24mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。LCMS显示反应进行充分。过滤混合物并浓缩，通过硅胶柱PE∶EA＝2∶1纯化，得到呈白色油状物的产物(1.45g，91％产率)。LCMS：[M+H]+＝440.3；纯度98％(254nm)；滞留时间(0.01％TFA)＝1.77分钟。
步骤6
向4-((2-氨基苯甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(250mg，0.57mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加2-(4-氯-2-氟苯基)乙醛(638mg，3.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。接着添加NaBH3CN(91mg，1.4mmol)。继续搅拌混合物3小时。LCMS显示反应进行充分。混合物用水淬灭，用EA(30mL×3)萃取，合并的有机物通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质，所述粗物质通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的产物(100mg)。LCMS：[M+H]+＝596.2；纯度100％(254nm)；滞留时间(0.01％TFA)＝2.62分钟。
步骤7
向具有4-(叔丁氧基羰基(2-(4-氯-2-氟苯乙基氨基)苯甲基)氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(200mg，0.33mmol)的50mL圆底烧瓶中添加HCl/二噁烷(4N，5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应进行充分。浓缩混合物，得到粗产物(150mg，90％产率)。LCMS：[M+H]+＝496.3；滞留时间(0.01％TFA)＝2.05分钟。
步骤8
向4-(2-(4-氯-2-氟苯乙基氨基)苯甲基氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(150mg，0.30mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加三光气(177mg，0.60mmol)及TEA(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应进行充分。浓缩混合物，得到呈黄色固体的粗产物(140mg，88％产率)。LCMS：[M+H]+＝522.2；滞留时间(0.01％TFA)＝2.23分钟。
步骤9
向4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(140mg，0.27mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加HBr(1mL)及AcOH(3mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应进行充分。浓缩混合物，得到呈黄色固体的粗产物(90mg，88％产率)。LCMS：[M+H]+＝388.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.47分钟。
步骤10
向1-(4-氯-2-氟苯乙基)-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(90mg，0.23mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔丁酯(84mg，0.25mmol)及DIPEA(262mg，0.69mmol)。将混合物在90℃下搅拌30分钟。LCMS显示反应进行充分。浓缩混合物，得到粗物质。所述粗物质通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物(20mg，13％产率)。LCMS：[M+H]+＝388.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.96分钟。
步骤11
向(S)-2-((4-(1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应进行充分。浓缩混合物，得到粗物质。所述粗物质通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物(4.5mg，25％产率)。LCMS：[M+H]+＝631.2；纯度95.9％(254nm)；滞留时间(0.01％TFA)＝1.54分钟。
(S)-2-((4-(7-(4-氯-2-氟苯基）-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物54)
步骤1
在室温下向7-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(436mg，2.50mmol)及(4-氯-2-氟苯基)硼酸(678mg，3.00mmol)于1，4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(183mg，0.25mmol)、Cs2CO3(1.83g，5.62mmol)及水(3mL)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。接着将反应混合物冷却到室温，过滤，且蒸发滤液。粗产物通过色谱法(PE∶EA＝3∶2)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物(350mg，51％产率)。LCMS：[M+H]+＝275.8；滞留时间(0.01％TFA)＝1.77分钟。
步骤2
在室温下向7-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.36mmol)及4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(180mg，0.54mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(8mg，0.04mmol)、Cs2CO3(150mg，0.46mmol)及XantPhos(25mg，0.04mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时并冷却到室温。过滤反应混合物，且蒸发滤液。粗产物通过色谱法(PE∶EA＝3∶2)纯化，得到呈淡黄色固体的预期产物(50mg，31％产率)。LCMS：[M+Na]+＝478.6；滞留时间(0.01％TFA)＝2.19分钟。
步骤3
向4-(7-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧代-3，4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(80mg，0.18mmol)于EA(5mL)中的溶液中添加PtO2(5mg，0.02mmol)。将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌10小时。过滤反应混合物，且蒸发滤液。残余物通过色谱法(PE∶EA＝3∶2)纯化，得到呈淡黄色固体的预期产物(50mg，10％产率)。LCMS：[M+H]+＝458.1；滞留时间(0.01％TFA)＝2.06分钟。
步骤4
向4-(7-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.07mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物的LCMS显示反应完成。蒸发混合物，得到呈淡黄色固体的预期产物(25mg，100％产率)，且所述产物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：[M+H]+＝359.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.45分钟。
步骤5
在室温下向7-(4-氯-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(25mg，0.07mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(25mg，0.07mmol)及DIPEA(150mg，1.16mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。蒸发溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的预期产物(10mg，22％产率)。
LCMS：[M+H]+＝658.9；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.95分钟。
步骤6
向(S)-2-((4-(7-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(10mg，0.11mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌5.5小时。浓缩混合物，且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的预期产物(5.7mg，14％产率)。LCMS：[M+H]+＝603.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.52分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.80(m，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，5.09(m，1H)，4.81(m，1H)，4.66(m，1H)，4.57-4.44(m，2H)，4.39(m，1H)，3.95(m，1H)，3.80(m，1H)，3.75(m，1H)，3.49(m，2H)，3.08(m，1H)，3.02(m，1H)，2.96(m，2H)，2.88(m，1H)，2.81-2.65(m，2H)，2.44(m，2H)，2.26(m，2H)。
(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物55)
步骤1
向3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.01mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加2-氯-6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶(182mg，0.67mmol)、JohnPhos(40mg，0.13mmol)、Pd2(dba)3(31mg，0.03mmol)及Cs2CO3(349mg，1.07mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应物冷却到室温，用水(50mL)稀释，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱柱(PE/EA＝4/1)纯化，得到呈黄色油状物的4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，16％产率)。LCMS：[M+H]+＝462.7；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.22分钟。
步骤2
向4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.16mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，将混合物在25℃下搅拌1小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释直至pH调整到7，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状物的1-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(40mg，0.12mmol)。LCMS∶[M+H]+＝335.7；滞留时间(0.01％TFA)＝1.40分钟。
步骤3
向1-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(40mg，0.12mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol)及DIPEA(46mg，0.36mmol)。将混合物在90℃下搅拌3小时。将反应物冷却到室温，用水(50mL)稀释且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱柱(PE/EA＝3/1)纯化，得到呈黄色油状物的(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol，46.1％产率)。LCMS：[M+H]+＝635.7；滞留时间(0.01％TFA)＝1.91分钟。
步骤4
向(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌4小时。接着混合物用水(50mL)稀释，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(11.9mg，37.2％产率)。
LCMS：[M+H]+＝580.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.43分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.25(d，J＝0.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.48(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.10-5.04(m，1H)，4.80(dd，J＝15.3，7.3Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.2，2.5Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.08(d，J＝13.7Hz，1H)，3.95(d，J＝13.7Hz，1H)，3.86(t，J＝5.5Hz，2H)，3.42(d，J＝16.5Hz，2H)，2.93(t，J＝5.3Hz，2H)，2.71-2.64(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)。
(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物56)
以与化合物55类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝594.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.47分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝10.0，1.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝13.6，4.8Hz，2H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，5.37(s，2H)，5.02(d，J＝4.8Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.58(d，J＝12.8Hz，1H)，4.44(dd，J＝13.8，7.4Hz，1H)，4.35(dd，J＝14.9，6.0Hz，1H)，4.15(d，J＝13.9Hz，1H)，4.04(d，J＝13.9Hz，3H)，3.77(d，J＝7.4Hz，2H)，2.90(s，2H)，2.68-2.56(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，1.85(s，2H)。
((S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物57)
以与化合物55类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝594.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.40分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.25(brs，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，5.32-5.23(m，2H)，5.09-5.02(m，1H)，4.77(dd，J＝15.3，7.4Hz，1H)，4.61(dd，J＝15.2，2.4Hz，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.18-4.08(m，2H)，4.04(d，J＝13.8Hz，1H)，3.90(d，J＝13.7Hz，1H)，2.85-2.81(m，2H)，2.80-2.71(m，4H)，2.70-2.64(m，1H)，2.41-2.32(m，1H)。
(S)-2-((4-(4-((4-氯2-氟苯甲基)氧基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物58)
步骤1
向4，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(500mg，2.67mmol)及NaOH(642mg，8.02mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加(4-氯-2-氟苯基)甲醇(1.3g，16.04mmol)，且将混合物在150℃下搅拌8小时。混合物用水稀释，且添加TFA以将PH调整到7，用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱(PE∶EA＝1∶5)纯化，得到所需产物(400mg，40％产率)。
LCMS：[M+H]+＝312.0，314.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.58分钟。
步骤2
将6-氯-4-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(200mg，0.64mmol)及4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(238mg，0.72mmol)、双(三叔丁基膦)钯(0)(33mg，0.064mmol)及t-BuONa(185mg，1.92mmol)于DMF(4mL)及H2O(1mL)中的混合物在微波下在120℃下搅拌3小时。浓缩混合物，得到残余物，所述残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(60mg，20％产率)。LCMS：[M+H]+＝459.2，滞留时间(0.01％TFA)＝1.90分钟。
步骤3
将4-(4-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)于HCl/二噁烷(4N，1mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。浓缩反应物，得到残余物(45mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
LCMS：[M+H]+＝358.9，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.28分钟。
步骤4
向4-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(45mg，0.125mmol，1.0当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(40mg，0.119mmol，0.950当量)及DIPEA(161mg，1.25mmol，10当量)。反应混合物通过TLC(PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.25)纯化，得到所需产物(40mg，0.06mmol，40％产率)。LCMS：[M+H]+＝659.7，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.77分钟。
步骤5
将(S)-2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)于TFA(1mL)及DCM(4mL)中的溶液在20℃下搅拌2小时。混合物通过氨水溶液(0.1mL)中和到PH＝7，且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物(S)-2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(10.6mg，29％产率)。LCMS：[M+H]+＝603.2，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.24分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.20(s，1H)，8.00(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，6.24(s，1H)，5.60-5.58(brs，2H)，5.34-5.18(m，1H)，4.88(d，J＝7.3Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.4，2.5Hz，1H)，4.70-4.56(m，2H)，4.47(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，4.18(d，J＝13.7Hz，1H)，4.06(d，J＝13.7Hz，1H)，3.27(d，J＝21.8Hz，2H)，2.88(d，J＝5.7Hz，2H)，2.79(dt，J＝22.0，7.9Hz，1H)，2.60-2.58(brs，2H)，2.51(dd，J＝19.2，8.3Hz，1H)。
(S)-2-((4-(5-(4-氯-2-氟苯甲基)-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓-7-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[[d]咪唑-6-甲酸(化合物59)
步骤1
在0℃下向3-溴丙-1-醇(1.5g，10.8mmol)、6-溴-2-硝基吡啶-3-醇(2.6g，11.9mmol)及PPh3(4.3g，16.2mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加DIAD(3.3g，16.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌24小时。添加水(80mL)，且用乙酸乙酯(75mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(70mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝8/1)纯化，得到呈黄色固体的6-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-硝基吡啶(2.95g，80.4％产率)。LCMS：[M+H]+＝340.9，滞留时间(0.01％TFA)＝1.85分钟。
步骤2
向6-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-硝基吡啶(2.5g，7.35mmol)于AcOH(80mL)中的溶液中添加Fe(3.29g，58.8mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。真空浓缩反应溶液，得到粗产物。添加水(100mL)，且用乙酸乙酯(70mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝4/1)纯化，得到呈黄色固体的6-溴-3-(3-溴丙氧基)吡啶-2-胺(1.2g，52.6％产率)。LCMS：[M+H]+＝310.9，滞留时间(0.01％TFA)＝1.75分钟。
步骤3
在0℃下向6-溴-3-(3-溴丙氧基)吡啶-2-胺(0.4g，1.29mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加NaH(0.103g，2.58mmol)。将混合物加热到100℃并搅拌24小时。添加水(60mL)，且用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的7-溴-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓(160mg，53％产率)。LCMS：[M+H]+＝229.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.17分钟。
步骤4
将7-溴-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓(110mg，0.48mmol)溶解于THF(6mL)中，且冷却到-50℃。将LiHMDS(0.48mL，0.96mmol)逐滴添加到反应混合物中，且搅拌混合物20分钟。在-50℃下将1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(160mg，0.72mmol)于THF(1mL)中的溶液添加到反应混合物中。将混合物升温到25℃并搅拌3小时。添加水(25mL)，且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的7-溴-5-(4-氯-2-氟苯甲基)-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓(72mg，40％产率)。LCMS：[M+H]+＝370.9，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.33分钟。
步骤5
在25℃下向7-溴-5-(4-氯-2-氟苯甲基)-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓(70mg，0.19mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(87mg，0.28mmol)、Cs2CO3(122mg，0.38mmol)于二噁烷(5mL)及H2O(1.3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(14mg，0.019mmol，0.1当量)。将反应混合物在N2下在90℃下搅拌3小时。添加水(15mL)，且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的4-(5-(4-氯-2-氟苯甲基)-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓-7-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(61mg，56％产率)。LCMS：[M+H]+＝474.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝4.10分钟。
步骤6
将4-(5-(4-氯-2-氟苯甲基)-2，3,4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓-7-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(45mg，0.095mmol)溶解于DCM(3mL)中。向反应混合物中添加HCl/二噁烷(1mL，4N)，且在25℃下搅拌2小时。混合物用DCM(10mL)稀释，且将DIPEA(1mL)添加到上述反应混合物中。浓缩溶液，得到所需产物5-(4-氯-2-氟苯甲基)-7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓(40mg，粗物质)，其直接用于下一步骤。LCMS：[M+H]+＝374.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.65分钟。
步骤7
将5-(4-氯-2-氟苯甲基)-7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓(35mg，0.094mmol)、(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(38mg，0.113mmol)、DIPEA(121mg，0.94mmol)于DMF(3mL)中的混合物在60℃下搅拌3小时。将MeOH(1mL)添加到反应溶液中。溶液通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((4-(5-(4-氯-2-氟苯甲基)-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓-7-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(12mg，19％产率)。LCMS：[M+H]+＝674.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.48分钟。
步骤8
将(S)-2-((4-(5-(4-氯-2-氟苯甲基)-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓-7-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(12mg，0.018mmol，1.0当量)溶解于TFA(0.5mL)及DCE(4mL)中。将反应混合物在25℃下搅拌8小时。真空浓缩反应溶液，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((4-(5-(4-氯-2-氟苯甲基)-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓-7-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(2.1mg，19％产率)。
LCMS：[M+H]+＝618.2，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.44分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝10.1，2.0Hz，1H)，7.33(t，J＝8.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.03(d，J＝7.0Hz，1H)，4.76(d，J＝14.3Hz，3H)，4.62(d，J＝12.7Hz，1H)，4.47-4.32(m，1H)，4.15(t，J＝6.2Hz，2H)，3.94(dd，J＝65.8，13.5Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.13(s，2H)，2.66(d，J＝9.8Hz，4H)，2.35(d，J＝11.4Hz，4H)，1.99-1.91(m，3H)。
2-((6-((6-氯-1，2，3，4-四氢苯-1-基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物60)
步骤1
在0℃下向6-氯-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(500mg，2.768mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加NaBH4(126mg，3.330mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发甲醇，且获得白色固体。添加饱和NH4Cl(50mL)及EA(100mL)，且水相通过EA(50mL×2)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到呈淡黄色液体的粗产物6-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(520mg，产率100％)。所述粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：[M+Na]+＝183.7；滞留时间(0.01％TFA)＝1.73分钟。
步骤2
在N2下向2，6-二溴吡啶(1g，4.221mmol)于二噁烷(25mL)及H2O(5mL)中的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.56g，5.045mmol)、Pd(PPh4)3(500mg，0.422mmol)及K2CO3(1.46g，10.552mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，且添加EA(100mL)。过滤反应混合物，且混合物用EA(50mL×2)萃取。合并的有机相通过饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥。粗产物通过色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，得到呈淡黄色液体的所需化合物6-溴-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(530mg，产率37％)。LCMS：[M+Na]+＝361.0；滞留时间(0.01％TFA)＝2.15分钟。
步骤3
向6-溴-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.442mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发DCM，得到呈淡黄色液体的粗产物6-溴-1′，2′，3′，6′-四氢-2,4′-联吡啶(90mg，产率85％)。所述粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：[M+H]+＝239.7；滞留时间(0.01％TFA)＝1.13分钟。
步骤4
在室温下向6-溴-1′，2′，3′，6′-四氢-2，4′-联吡啶(90mg，0.376mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(100mg，0.339mmol；旋光度的值[α]25.1℃589mn＝-30.06(c＝0.1，MeOH))及DIPEA(700mg，5.416mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的预期产物(150mg，产率80％)。LCMS：[M+H]+＝499.7；滞留时间(0.01％TFA)＝1.49分钟。
步骤5
在N2下向(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(10mg，0.020mmol)、6-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(5mg，0.027mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(2mg，0.002mmol)、BINAP(2mg，0.003mmol)及t-BuONa(5mg，0.052mmol)。将反应混合物加热到100℃。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的预期产物2-((6-((6-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(7.5mg，产率63％)。LCMS：[M+H]+＝599.2，滞留时间(10mmNH4HCO3)＝2.05分钟。
步骤6
向2-((6-((6-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(7.5mg，0.013mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加甲醇(0.5mL)、H2O(0.5mL)及LiOH(7.5mg，0.407mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的预期产物2-((6-((6-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(1.3mg，产率19％)。
LCMS：[M+H]+＝585.0；滞留时间(10mm NH4HCO3)＝1.49分钟。
2-((4-(6-(7-氯色满-4-基氨基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物61)
步骤1
在N2下向2，6-二溴吡啶(2.37g，10mmol)于二噁烷(60mL)及水(12mL)中的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.70g，12mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg，0.2mmol)及Na2CO3(2.12g，20mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。添加80mL冰水以淬灭反应物。溶液用EA(80mL×3)萃取，用盐水洗涤且在Na2SO4中干燥。蒸发溶剂后，粗产物通过柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的4-(6-溴吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.8g，53％)。
LCMS(M-55)+＝283.0；滞留时间(10mm NH4HCO3)＝1.84分钟。
步骤2
在0℃下向4-(6-溴吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.69g，5mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。蒸发溶剂后，粗产物不经进一步纯化即用于下一回合。
LCMS：[M+H]+＝322；滞留时间(0.01％TFA)＝1.59分钟。
步骤3
向2-溴-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶(238mg，1mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(370mg，1.1mmol)及DIEA(388mg，3.0mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。添加60mL冰水以淬灭反应物。溶液用EA(40mL×3)萃取，用盐水洗涤且在Na2SO4中干燥。在溶剂蒸发后，粗产物利用柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((4-(6-溴吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(323mg，60％)。LCMS：[M+H]+＝539.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.72分钟。
步骤4
向7-氯色满-4-酮(546mg，3mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(472mg，3.9mmOl)及钛酸四异丙酯(3.3g，12mmol)。将混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物冷却到0℃，且添加硼氢化钠(228mg，6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加NH4Cl溶液以淬灭反应物。溶液用EA(50mL×3)萃取，用盐水洗涤且在Na2SO4中干燥。蒸发溶剂后，粗产物利用柱色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的N-(7-氯色满-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，46％)。LCMS：[M+H]+＝288；滞留时间(0.01％TFA)＝1.77分钟。
步骤5
在0℃下向N-(7-氯色满-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，1.39mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(5mL，4N)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。蒸发溶剂后，粗产物不经进一步纯化即用于下一回合。LCMS：[M-NH2]+＝167.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.13分钟。
步骤6
在N2下向7-氯色满-4-胺(30mg，0.16mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加(S)-2-((4-(6-溴吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(45mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)、BINAP(25mg，0.04mmol)及t-BuONa(46mg，0.48mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。添加20mL冰水以淬灭反应物。溶液用EA(40mL×3)萃取，用盐水洗涤且在Na2SO4中干燥。蒸发溶剂后，粗产物利用HPLC纯化，得到呈黄色油状物的2-((4-(6-(7-氯色满-4-基氨基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(30mg，29％)。LCMS：[M+H]+＝642.3；滞留时间(0.01％TFA)＝1.85分钟。
步骤7
在0℃下向2-((4-(6-(7-氯色满-4-基氨基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。蒸发溶剂后，粗产物利用HPLC纯化，得到呈黄色固体的2-((4-(6-(7-氯色满-4-基氨基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(6mg，21％)。LCMS：[M+H]+＝586.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.48分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85-6.82(m，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，6.69(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65-6.64(brs，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.28-5.24(m，2H)，4.90-4.86(m，2H)，4.72(d，J＝15.2Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.28-4.25(m，2H)，4.20-4.04(m，2H)，3.32-3.29(m，2H)，2.87-2.84(m，2H)，2.80-2.73(m，1H)，2.66(bs，2H)，2.56-2.47(m，1H)，2.14(dd，J＝5.2Hz，10.4Hz，2H)。
(S)-3-(2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物62)
步骤1
将3-氟-4-硝基苯甲腈(3.0g，18.1mmol)、(S)-氧杂环丁-2-基甲胺(1.6g，18.4mmol)及TEA(7.5ml，54.3mmol，3当量)于DMF(50mL)中的溶液在60℃下搅拌3小时。反应物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝3∶1)纯化，得到呈黄色固体的(S)-4-硝基-3-(氧杂环丁-2-基甲基氨基)苯甲腈(2.0g，47.6％产率)。LCMS：[M+H]+＝234.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.59分钟。
步骤2
向(S)-4-硝基-3-(氧杂环丁-2-基甲基氨基)苯甲腈(470mg，2mmol)于EtOH(15mL)中的混合物中添加NH2OH(0.238mL，4mmol)。将反应混合物加热到90℃保持18小时。将混合物蒸发至干燥，得到呈黄色固体的(S，Z)-N′-羟基-4-硝基-3-(氧杂环丁-2-基甲基氨基)苯甲脒(450mg，84％产率)。
LCMS：[M+H]+＝267.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.28分钟。
步骤3
向(S，Z)-N′-羟基-4-硝基-3-(氧杂环丁-2-基甲基氨基)苯甲脒(250mg，0.939mmol，1.0当量)于二噁烷(50mL)中的混合物中添加DBU(157.2mg，1.033mmol)，接着添加CDI(182.7mg，1.13mmol)。将反应混合物加热到100℃保持18小时。将混合物蒸发至干燥，且通过制备型HPLC纯化，得到呈浅黄色固体的粗产物(S)-3-(4-硝基-3-(氧杂环丁-2-基甲基氨基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(260mg，95％产率)。LCMS：[M+H]+＝292.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.18分钟。
步骤4
向(S)-3-(4-硝基-3-(氧杂环丁-2-基甲基氨基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(150mg，0.513mmol，1.0当量)于THF(15mL)中的混合物中添加Pd/C(15mg，10％，w/w)。将反应混合物在氢气下在室温下搅拌18小时。通过硅藻土过滤混合物且将其蒸发至干燥，得到呈白色固体的(S)-3-(4-氨基-3-(氧杂环丁-2-基甲基氨基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(120mg，89％产率)。LCMS：[M+H]+＝263.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝0.35分钟。
步骤5
向(S)-3-(4-氨基-3-(氧杂环丁-2-基甲基氨基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(120mg，0.457mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中添加2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(112mg，0.723mmol)及p-TSA(12mg，1mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥，得到呈白色固体的(S)-3-(2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(150mg，100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：[M+H]+＝321.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝0.35分钟。
步骤6
向2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶(150mg，0.47mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加(S)-3-(2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(150mg，0.47mmol)、DIPEA(523mg，4.05mmol)及NaI(15mg，0.1当量)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将混合物蒸发至干燥，残余物通过EtOAc/H2O(1∶1)萃取，浓缩，且将残余物溶解于DMF中，并且通过制备型HPLC纯化，得到呈浅棕色固体的(S)-3-(2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(16mg，5.7％产率)。LCMS：[M+H]+＝603.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.65分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.76-7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.63(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.58-7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.46(dd，J1＝10.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.32-7.29(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.10-7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75-6.72(t，J＝3.2Hz，2H)，5.39(s，2H)，5.10-5.08(m，1H)，4.80-4.74(m，1H)，4.65-4.60(dd，J1＝14.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，4.50-4.38(m，2H)，4.10-4.06(d，J＝13.6Hz，1H)，3.95-3.91(d，J＝13.2Hz，1H)，3.26-3.23(m，3H)，2.75(s，2H)，2.71-2.64(m，1H)，2.46-2.39(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-2，4-二氟苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物63)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝598.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.63分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.45(m，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，5.93(brs，1H)，5.17(s，2H)，5.07(d，J＝4.5Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.2，6.9Hz，1H)，4.65(d，J＝13.1Hz，1H)，4.48(dd，J＝13.9，7.5Hz，1H)，4.36(dd，J＝14.7，6.0Hz，1H)，4.05(d，J＝13.5Hz，1H)，3.90(d，J＝13.5Hz，1H)，3.22-3.16(m，2H)，2.80-2.61(m，3H)，2.46-2.40(m，3H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-4-甲基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物64)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝576.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.65分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63-7.48(m，3H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝7.1Hz，2H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.15(s，1H)，5.18(s，2H)，5.06(d，J＝7.2Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.2，7.1Hz，1H)，4.63(d，J＝12.6Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.36(dt，J＝12.2，6.0Hz，1H)，4.04(d，J＝13.4Hz，1H)，3.89(d，J＝13.4Hz，1H)，3.15(d，J＝24.0Hz，4H)，2.71(d，J＝26.0Hz，2H)，2.42(d，J＝9.2Hz，2H)，2.13(s，3H)。
(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物66)
步骤1
将4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.76mmol)于THF(10mL)中的溶液在氮气下冷却到-30℃，接着缓慢添加LDA(2.5mL，2N)，将反应物在-30℃下搅拌0.5小时。接着将2，6-二溴吡啶(1.13g，4.76mmol)添加到经搅拌反应物中。将混合物在25℃下搅拌且搅拌3小时。混合物用HCl(1N)稀释到pH7，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈棕色固体的4-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.73mmol，57.5％产率)。LCMS：[M-100]+＝266.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.91分钟。
步骤2
向4-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.37mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(4-氯-2-氟苯基)甲醇(264mg，1.64mmol)、BINAP(85mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(63mg，0.07mmol)及Cs2CO3(1.33g，4.11mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应物冷却到室温，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱柱(PE/EA＝2/1)纯化，得到呈白色固体的4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(239mg，0.54mmol，30.7％产率)。LCMS[M-55]+＝389.9；滞留时间(10mMNH4HCO3)＝1.97分钟。
步骤3
向4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(239mg，0.54mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，将混合物在25℃下搅拌1小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释到pH 7，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状物的4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈(150mg，0.43mmol，81％产率)。LCMS：[M+H]+＝346.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.60分钟。
步骤4
向4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈(40mg，0.12mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔丁酯(39mg，0.12mmol)及DIPEA(45mg，0.36mmol)，将混合物在90℃下搅拌3小时。将反应物冷却到室温，接着用水(50mL)稀释且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱柱(PE/EA＝3/1)纯化，得到呈黄色油状物的(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol，32.9％产率)。
LCMS：[M+H]+＝646.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.97分钟。
步骤5
向(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，将混合物在25℃下搅拌4小时。接着混合物用水(50mL)稀释，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(13.5mg，37％产率)。
LCMS：[M+H]+＝590.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.55分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.27(d，J＝0.9Hz，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(t，J＝8.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝10.0，1.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.41(s，2H)，5.12-5.05(m，1H)，4.78(dd，J＝15.3，7.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.2，2.5Hz，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.02(d，J＝13.6Hz，1H)，3.87(d，J＝13.6Hz，1H)，3.09-3.03(m，1H)，2.98-2.91(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，2.49-2.37(m，3H)，2.19-2.06(m，4H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑6-甲酸(化合物67)
步骤1
在N2下向2，6-二溴吡啶(1.18g，5mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加iPr-MgClLiCl(3.85mL，5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。接着将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5mmol)添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。混合物用20mL饱和NH4Cl淬灭，通过EtOAc(20mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，去除溶剂后，残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈浅黄色油状物的4-(6-溴吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，16％产率)。
LCMS：[M-55]+＝301.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.84分钟。
步骤2
在N2下将4-(6-溴吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.336mmol)于DCM(20mL)中的混合物冷却到-78℃，接着在混合物中添加DAST(0.25mL，1.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。混合物通过冰水淬灭且通过EtOAc(20mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，去除溶剂后，得到呈浅黄色油状物的4-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(118mg，97％产率)。
LCMS：[M-55]+＝303.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.08分钟。
步骤3
在N2下在15℃下向4-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(118mg，0.328mmol)及(4-氯-2-氟苯基)甲醇(58mg，0.361mmol)于甲苯(20mL)中的经搅拌悬浮液中添加Cs2CO3(214mg，0.67mmol)、BINAP(20mg，0.0328mmol)及Pd2(dba)3(30mg，0.0328mmol)。将反应混合物脱气且用N2再填充三次。在N2下将所得混合物加热到120℃保持18小时。将混合物冷却到室温，通过EtOAc(30mL×2)萃取，且减压浓缩合并的有机层。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的粗产物4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，100％粗产率)。
LCMS：[M-55]+＝383.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.47分钟。
步骤4
向4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.456mmol)于DCE(15mL)中的混合物中添加TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干燥，得到呈黄色固体的2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-6-(4-氟哌啶-4-基)吡啶(190mg，100％产率)。LCMS：[M+H]+＝339.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.82分钟。
步骤5
向(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(60mg，0.18mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-6-(4-氟哌啶-4-基)吡啶(60mg，0.177mmol)、DIPEA(91.5mg，0.71mmol)及NaI(12mg，0.1当量)。将反应混合物加热到80℃保持2小时。将混合物蒸发至干燥，残余物用水淬灭且通过EtOAc(20mL×3)萃取，去除溶剂后，得到呈浅黄色油状物的粗产物(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(100mg，88％粗产率)。LCMS：[M+H]+＝639.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.43分钟。
步骤6
向(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)于DCE(15mL)中的混合物中添加TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于DMF中，且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(19.4mg，21％产率)。
LCMS：[M+H]+＝583.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.59分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28-8.27(d，J＝0.4Hz，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.65-7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.45(dd，J1＝10.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.31-7.28(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.16-7.14(d，J＝6.8Hz，1H)，6.84-6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.39(s，2H)，5.15-5.12(m，1H)，4.84-4.78(m，1H)，4.71-4.66(m，1H)，4.48-4.35(m，2H)，4.02-3.98(d，J＝13.6Hz，1H)，3.85-3.82(d，J＝13.2Hz，1H)，2.91-2.88(d，J＝10.0Hz，1H)，2.77-2.68(m，2H)，2.46-2.39(m，3H)，2.28-2.12(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)。
(S)-2-((6-((4-乙炔基-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁--2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物68)
步骤1
向(4-溴-2-氟苯基)甲醇(500mg，2.44mmol)于二噁烷(6mL)、CuI(23mg，0.12mmol)及DIPEA(630mg，4.88mmol)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(86mg，0.12mmol)。最后，将乙炔基三甲基硅烷(287mg，2.93mmol)添加到反应混合物中，且在N2下在90℃下搅拌12小时。将水(30mL)添加到反应溶液中，且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的(2-氟-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲醇(0.2g，37％产率)。
步骤2
向(S)-2-((6-溴-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(30mg，0.060mmol)于甲苯(4.0mL)、BINAP(9.4mg，0.015mmol)、t-BuONa(11mg，0.11mmol)中的溶液中添加Pd2(dba)3(5.7mg，0.006mmol)。将(2-氟-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲醇(20mg，0.09mmol)添加到反应混合物中，且在N2下在90℃下搅拌12小时。将水(10mL)添加到反应溶液中，且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/5)纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((6-((2-氟-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(10mg，26％产率)。LCMS：[M+H]+＝639.0，滞留时间(10mMNH4HCO3)＝2.53分钟。
步骤3
向(S)-2-((6-((2-氟-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(10mg，0.016mmol)于MeOH(0.5mL)、THF(0.5mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(3.8mg，0.16mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，用AcOH调整到pH 7至8，通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((6-((4-乙炔基-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(2.2mg，25％产率)。LCMS：[M+H]+＝553.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.57分钟。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73-7.63(m，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝11.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，2H)，5.42(s，2H)，5.06(d，J＝4.5Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.65(d，J＝13.0Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，4.41-4.31(m，2H)，4.07(d，J＝13.4Hz，1H)，3.91(d，J＝13.6Hz，1H)，3.31-3.12(m，3H)，2.74(s，2H)，2.64(d，J＝7.8Hz，1H)，2.40(dd，J＝25.8，17.3Hz，2H)。
2-((6-((7-氯色满-4-基)氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡]啶-1′(2′H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物69)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝587.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.74分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.34(s，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.87-6.85(m，2H)，6.80-6.78(brs，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.35-6.33(m，1H)，5.29-5.24(m，1H)，4.92-4.88(m，2H)，4.77-4.72(m，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.51-4.45(m，1H)，4.33-4.30(m，2H)，4.22-4.06(m，2H)，3.39-3.33(m，2H)，2.91-2.88(m，2H)，2.81-2.72(m，3H)，2.57-2.48(m，1H)，2.29-2.25(m，2H)。
2-((6-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物70)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝577.0，纯度＝100％(254nm)，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.63分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.35-8.29(brs，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.10(m，2H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.40-6.30(m，1H)，5.27-5.20(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，4.73-4.63(m，3H)，4.50-4.41(m，1H)，4.16(dd，J＝13.8，3.3Hz，1H)，4.04(dd，J＝13.7，6.6Hz，1H)，3.27-3.21(m，2H)，2.84-2.71(m，3H)，2.64-2.44(m，3H)，1.61(d，J＝6.6Hz，3H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物71)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝544.0，纯度＝100％(254nm)，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.17分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.16-8.15(brs，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.16(m，2H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，6.77-6.66(m，2H)，5.44(s，2H)，5.23(dt，J＝7.2，5.2Hz，1H)，4.92-4.83(m，1H)，4.71(dd，J＝15.3，2.3Hz，1H)，4.64(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，4.49(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.18(d，J＝13.8Hz，1H)，4.03(d，J＝13.8Hz，1H)，3.27(dt，J＝17.4，8.7Hz，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.81-2.71(m，1H)，2.64-2.63(brs，2H)，2.51(dq，J＝11.5，7.3Hz，1H)。
2-((6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物72)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝574.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.63分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17-8.16(brs，1H)，7.97-7.96(brs，1H)，7.83-7.82(brs，1H)，7.67-7.66(brs，2H)，7.52(d，J＝25.1Hz，2H)，7.32-7.31(brs，1H)，7.06(d，J＝15.4Hz，2H)，6.68(d，J＝22.8Hz，2H)，5.90(s，2H)，5.39(s，2H)，3.99(s，2H)，3.19-3.18(brs，2H)，2.66-2.65(brs，2H)，2.36-2.35(brs，2H)。
(S)-2-((6-(苯甲氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物73)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝511.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.52分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36-8.34(brs，1H)，8.03(dd，J＝1.2，8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.45(m，5H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.73-6.76(m，2H)，5.41(s，2H)，5.22-5.25(m，1H)，4.82-4.88(m，1H)，4.43-4.73(m，5H)，3.67-3.80(m，2H)，3.21-3.32(m，2H)，2.51-2.83(m，4H)。
(S)-2-((4-(7-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-1H-吡唑并\[3，4-c]吡啶-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物103)
步骤1
向(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(200mg，0.68mmol，1.0当量)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(200mg，0.68mmol，1.0当量)及DIPEA(298mg，2.38mmol，3.5当量)，且接着将混合物在50℃下搅拌2.5小时。反应物通过水(15mL)淬灭，用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(10mL×3)洗涤，干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体的粗产物((S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，280mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：[M+H]+＝468.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.66分钟。
步骤2
向5，7-二氯-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(200mg，1.07mmol，1.0当量)于(4-氯-2-氟苯基)甲醇(5mL)中的溶液中添加NaOH(256mg，6.42mmol，6当量)。将混合物在150℃下搅拌8小时。反应物通过制备型HPLC纯化，得到产物(5-氯-7-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶，80mg，0.25mmol)。LCMS：[M+H]+＝311.8；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.73分钟。
步骤3
将5-氯-7-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(50mg，0.1mmol，1.0当量)及(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(56mg，0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg，0.01mmol)及K2CO3(69mg，0.5mmol)于1，4-二噁烷(4mL)及H2O(1mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。反应物通过制备型HPLC纯化，得到产物((S)-2-((4-(7-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并-[d]咪唑-6-甲酸甲酯，30mg，0.05mmol)。LCMS：[M+H]+＝617.3；滞留时间(0.01％TFA)＝1.54分钟。
步骤4
(S)-2-((4-(7-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(30mg，0.05mmol)、LiOH.H2O(20mg，0.2mmol)的溶液
二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，1.3mg，0.002mmol)。LCMS：[M+H]+＝603.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.31分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.94-7.85(m，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.18-7.09(m，2H)，6.70(s，1H)，5.56(brs，2H)，5.19-5.11(m，1H)，4.82(d，J＝2.3Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.4，2.5Hz，1H)，4.52(dd，J＝13.9，7.9Hz，2H)，4.36(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.08(t，J＝10.9Hz，1H)，3.97(d，J＝13.8Hz，1H)，3.24(d，J＝5.3Hz，1H)，2.80(t，J＝5.5Hz，2H)，2.66(dt，J＝14.4，8.1Hz，1H)，2.58(brs，2H)，2.46-2.35(m，1H)。
2-((6-((6-氯-1，2，3，4-四氢萘1-基).氨基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物104)
以与化合物61类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝584.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.62分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.33-8.32(brs，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42-7.25(m，2H)，7.14-7.04(m，2H)，6.68(d，J＝7.3Hz，1H)，6.61-6.60(brs，1H)，6.40(d，J＝8.3Hz，1H)，5.26(d，J＝6.9Hz，2H)，4.88(d，J＝7.1Hz，1H)，4.73(d，J＝13.0Hz，1H)，4.66-4.58(m，1H)，4.48(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，4.20(d，J＝13.6Hz，1H)，4.07(d，J＝14.0Hz，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.88-2.87(brs，2H)，2.78(t，J＝17.9Hz，3H)，2.65-2.64(brs，2H)，2.57-2.48(m，1H)，2.05-1.77(m，4H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-6-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物105)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝587.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.64分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝15.7Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.79-6.70(m，2H)，5.40(s，2H)，5.18-5.07(m，1H)，4.81(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.67(dd，J＝15.2，2.9Hz，1H)，4.48(dd，J＝14.3，7.1Hz，1H)，4.41(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.10(d，J＝13.5Hz，1H)，3.95(d，J＝13.5Hz，1H)，3.27(d，J＝9.5Hz，2H)，2.78-2.77(brs，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.53-2.52(brs，2H)，2.48-2.41(m，1H)。
(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物106)
步骤1
在冰浴下经30分钟将3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.25mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加到NaH(50mg，1.25mmol)于THF(10mL)中的溶液中，接着在冰浴下经30分钟逐滴添加(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(73mg，0.25mmol)于THF(5mL)中的溶液，且接着将反应物升温到室温，在室温下搅拌2小时。混合物在冰浴下用水稀释且用EA(2×10mL)萃取，有机层在Na2SO4中干燥，用布氏漏斗(Buchnerfunnel)过滤并浓缩，通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶3)纯化，得到呈淡白色固体的(S)-2-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(73mg，42％)。LCMS：[M+H]+＝459.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.55分钟。
步骤2
在冰浴下向(S)-2-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(73mg，0.16mmol)于DCM(12mL)中的溶液中逐滴添加TFA(3mL)。接着将反应物在28℃下搅拌4小时。浓缩混合物，得到呈淡黄色油状物的(S)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(87mg，116％，TF盐)。所述粗物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
LCMS：[M+H]+＝359.1，滞留时间(0.01％TFA)＝1.02分钟。
步骤3
将(S)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(87mg，0.16mmol，TF盐)、2-氯-6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶(48mg，0.18mmol)、BINAP(10mg，0.016mmol6)、Pa2(dba)3(8mg，0.008mmol)及Cs2CO3(103mg，0.32mmol)于甲苯(20mL)中的溶液在120℃下搅拌18小时。用布氏漏斗过滤混合物并浓缩，通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化，得到呈淡黄色固体的(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(30mg，31％)。
LCMS：[M+H]+＝593.9，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.76分钟。
步骤4
将(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(30mg，0.05mmol)及LiOH.H2O(17mg，0.40mmol)于THF：MeOH：H2O(1∶1∶1，3mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。蒸发混合物，用1NHCl水溶液调整pH＝6，用EA(3×10mL)萃取，在Na2SO4中干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解于THF(3mL)中，通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(5.4mg，28％)。LCMS：[M+H]+＝580.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.51分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(brs，1H)，7.82(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝8，9.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.4，6Hz，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.15(d，J＝7.6Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.08(d，J＝15.6Hz，1H)，5.01(qd，J＝2，4.8Hz，1H)，4.90(d，J＝16Hz，1H)，4.77(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，4.60(dd，J＝2.4，12.8Hz，1H)，4.47-4.42(m，1H)，4.35-4.30(m，1H)，4.13(s，2H)，3.81(q，J＝5.2Hz，2H)，3.95(q，J＝5.2Hz，2H)，2.68-2.66(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)。
(S)-2-((6-((2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物107)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝567.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.63分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.34(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17-7.04(m，3H)，6.73(s，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.26(d，J＝5.0Hz，1H)，4.77-4.70(m，1H)，4.67-4.60(m，1H)，4.52-4.44(m，2H)，4.19(d，J＝13.7Hz，1H)，4.07(d，J＝13.7Hz，1H)，3.29-3.23(m，2H)，2.88(s，3H)，2.76(d，J＝6.0Hz，2H)，2.66(s，2H)，2.56-2.45(m，2H)，2.04(d，J＝8.9Hz，3H)，1.33(d，J＝18.2Hz，1H)。
(S)-2-((6-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物108)
步骤1
在N2下向(4-溴-2-氟苯基)甲醇(1.03g，5.0mmol)于1，4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加乙炔基环丙烷(396mg，6.0mmol)、Pd(PPh3)Cl2(180mg，0.25mmol)、CuI(50mg，0.25mmol)及DIPEA(1.94g，15mmol)，将反应物在70℃下搅拌16小时。混合物用水稀释，且用EA(30mL×2)萃取，有机层在Na2SO4中干燥，用布氏漏斗过滤且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)甲醇(770mg，80％产率)。LCMS[M-OH]+＝173.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.71分钟。
步骤2
在N2下向2，6-二溴吡啶(1g，4.22mmol，1.0当量)于1，4-二噁烷(25mL)及H2O(5mL)中的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁(1.56g，5.06mmol)、Pd(PPh3)4(500mg，0.42mmol)及K2CO3(1.46g，10.5mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却到30℃，且添加EA(100mL)。过滤反应混合物，且混合物用EA(50mL×2)萃取。合并的有机相通过饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥。粗产物通过色谱法(PE∶EA＝10∶1)纯化，得到呈淡黄色油状物的6-溴-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(530mg，37％产率)。LCMS[M+Na]+＝361.0；滞留时间(0.01％TFA)＝2.15分钟。
步骤3
向6-溴-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(750mg，2.21mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将反应混合物在30℃下搅拌2小时。蒸发DCM，得到呈淡黄色油状物的6-溴-1′，2′，3′，6′-四氢-2，4′-联吡啶(450mg，85％产率)，其不经任何纯化即用于下一步骤。LCMS：[M+H]+＝240.9；滞留时间(0.01％TFA)＝1.11分钟。
步骤
向6-溴-1′，2′，3′，6′-四氢-2，4′-联吡啶(450mg，1.88mmol，1.0当量)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(500mg，1.69mmol)及DIPEA(3.5g，27.1mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的(S)-2-((6-溴-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(240mg，26％产率)。LCMS：[M+H]+＝497.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.48分钟。
步骤5
在N2下向(S)-2-((6-溴-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(30mg，0.06mmol)、(4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)甲醇(15mg，0.08mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(6mg，0.01mmol)、BINNP(6mg，0.01mmol)及t-BuONa(15mg，0.16mmol)。将反应混合物加热到100℃。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((6-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(8mg，22％产率)。LCMS：[M+H]+＝607.0，滞留时间(10mMNH4HCO3)＝2.30分钟。
步骤6
向(S)-2-((6-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(8mg，0.01mmol)于THF(0.5mL)、甲醇(0.5mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH(8mg，0.33mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌72小时。蒸发溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((6-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(5.5mg，70％产率)。LCMS：[M+H]+＝593.1，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.685分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75-6.72(m，2H)，5.39(s，2H)，5.06(m，1H)，4.84-4.78(m，1H)，4.68-4.63(m，1H)，4.50-4.44(m，1H)，4.39-4.34(m，1H)，3.99(dd，J＝63.5，13.4Hz，2H)，3.27-3.18(m，4H)，2.76-2.72(m，2H)，2.68-2.64(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，1.59-1.49(m，1H)，0.97-0.82(m，2H)，0.75-0.72(m，2H)。
(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-4-苯基-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物109)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝639.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.77分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(brs，1H)，7.97(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.20-7.71(m，10H)，6.82-6.93(m，2H)，5.50(s，2H)，5.22-5.30(m，1H)，4.47-4.88(m，4H)，4.40-4.19(m，2H)，3.20-3.32(m，2H)，2.71-2.88(m，5H)，2.48-2.60(m，1H)。(S)-2-((4-
(S)-2-((6-((4-氯苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-7-甲基-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物110)
步骤1
在25mL圆底烧瓶中，将1-溴-3-氟-2-甲基苯(2g，10.58mmol，1当量)及浓硫酸(7mL)冷却到-5℃至0℃，之后经10分钟逐滴添加浓硝酸(1.03g，10.58mmol，65％)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物倒到冰上，用EA(2×100mL)萃取，用饱和NH4HCO3水溶液(1×30mL)及盐水(1×30mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，且用布氏漏斗过滤并浓缩。粗固体通过制备型TLC(PE∶EA＝30∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的1-溴-3-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.67g，64％产率)。
步骤2
向1-溴-3-氟-2-甲基-4-硝基-苯(1.3g，5.56mmol)及3-溴-1-氟-2-甲基-4-硝基-苯(1.30g，5.56mmol)于EtOH：DMSO＝4∶3(60mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(195mg，0.278mmol)及N，N-二乙基乙胺(1.12g，11.11mmol，1.55mL)。将混合物冷却到30℃，用布氏漏斗经由硅藻土过滤且减压浓缩，通过制备型TLC(PE∶EA/2∶1)纯化，得到呈淡黄色液体的3-氟-2-甲基-4-硝基-苯甲酸乙酯(140mg，0.616mmol，100％纯度)。LCMS：[M+H]+＝228.1，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.61分钟。
步骤3
将3-氟-2-甲基-4-硝基-苯甲酸乙酯(140mg，0.616mmol)、3-氟-2-甲基-6-硝基-苯甲酸乙酯(140mg，0.616mmol)及TEA(125mg，1.23mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时，直至如由LCMS所指示反应完成，真空浓缩反应混合物，通过制备型TLC(己烷/EtOAc＝2∶1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物2-甲基-4-硝基-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(18mg，61mmol，9.9％产率)。LCMS：[M+H]+＝295.1，滞留时间(0.01％TFA)＝1.83分钟。
步骤4
将2-甲基-4-硝基-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(34mg，116mmol)及Pd/C(10mg，0.082mmol)于EtOH(6mL)中的混合物在H2下在26℃下搅拌4小时，直至如由LCMS所指示反应完成，反应混合物经由硅藻土垫用EtOAc过滤，且真空浓缩合并的有机物，得到呈淡黄色液体的所需产物4-氨基-2-甲基-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(21mg，0.044mmol，38.4％产率，55.9％纯度)。所述粗物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS：[M+H]+＝265.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.28分钟。
步骤5
将4-氨基-2-甲基-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(21mg，0.079mmol)、2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷(15mg，0.095mmol)及pTSA.H2O(7.6mg，0.040mmol)于MeCN(5mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时，直至如由LCMS所指示反应完成，真空浓缩反应混合物，通过制备型HPLC(10mM NH4HCO3)纯化，得到呈淡白色固体的所需产物2-(氯甲基)-4-甲基-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(24mg，0.074mmol，93.6％产率)。
LCMS：[M+H]+＝323.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.64分钟。
步骤6
将2-(氯甲基)-4-甲基-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(24mg，0.074mmol)、2-[(4-氯苯基)甲氧基]-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶(15mg，0.031mmol，HC)及DIPEA(6mg，0.050mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在90℃下搅拌3小时，直至如由LCMS所指示反应完成，真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc＝20∶1)纯化，得到呈淡黄色液体的所需产物2-[[4-[6-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-4-甲基-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(23mg，0.027mmol，69.3％纯度)。所述粗物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS：[M+H]+＝587.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.38分钟。
步骤7
将2-[[4-[6-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-4-甲基-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(23mg，0.039mmol)于H2O(1.0mL)、MeOH(1.0mL)及THF(1.0mL)中的混合物在28℃下搅拌18小时，直至如由LCMS所指示反应完成，浓缩反应混合物，添加水(1mL)，用乙酸调整pH＝6，用EA(2×20mL)萃取，在Na2SO4中干燥，用布氏漏斗过滤且真空浓缩，通过制备型HPLC(10mM NH4HCO3)纯化，得到呈淡白色固体的所需产物(S)-2-((6-((4-氯苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-7-甲基-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(5mg，0.010mmol，24.7％产率，100％纯度)。LCMS：[M+H]+＝559.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.64分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(t，J＝8，7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.40(m，5H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74-6.72(m，2H)，5.36(s，2H)，5.08-5.02(m，2H)，4.83(d，J＝13.2Hz，1H)，4.51(dd，J＝8，5.6Hz，1H)，4.37-4.31(m，1H)，4.10(d，J＝13.6Hz，1H)，3.90(d，J＝13.2Hz，1H)，3.23-3.15(m，2H)，2.80(s，3H)，2.74-2.66(m，3H)，2.54-2.51(m，2H)，2.40-2.32(m，1H)。(S)-2-((4-(6-(4-氯苯甲氧基)吡啶-2-基)-
5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-甲基-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物111)
以与化合物110类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝559.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.58分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.07-8.06(brs，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝10.5Hz，4H)，7.36-7.31(m，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，2H)，5.39-5.30(m，2H)，5.04-5.03(brs，1H)，4.72(dd，J＝14.8，6.3Hz，1H)，4.59(d，J＝13.1Hz，1H)，4.46-4.41(m，1H)，4.33(d，J＝9.0Hz，1H)，4.03(d，J＝13.5Hz，1H)，3.89(d，J＝13.4Hz，1H)，3.39(dd，J＝13.4，6.7Hz，2H)，3.20(s，3H)，2.72-2.71(brs，2H)，2.59-2.58(brs，3H)，2.37-2.36(brs，1H)。
2-((6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(1-(噁唑-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物112)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝588.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.62分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.03(s，1H)，7.76(d，J＝9.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝16.9，9.2Hz，2H)，7.54(dd，J＝14.9，8.2Hz，2H)，7.47(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.34-7.22(m，2H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.79-6.66(m，2H)，6.44(q，J＝6.9Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.09(d，J＝13.4Hz，1H)，3.95(d，J＝13.5Hz，1H)，3.24(d，J＝16.3Hz，2H)，2.76-2.59(m，2H)，2.47(s，2H)，1.93(d，J＝7.0Hz，3H)。
(S)-2-((6-(4-氯-2-氟苯乙基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物113)
步骤1
在圆底烧瓶中，将4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼戊烷(354mg，2.30mmol)、2-氯-6-碘-吡啶(500mg，2.09mmol)、Na2CO3(332mg，3.13mmol)及三苯膦二氯化钯(146mg，209mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(2.5mL)及H2O(0.5mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌5小时。且在如通过LCMS所判断反应完成后，过滤反应混合物，且滤液通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝50∶1)纯化，得到粗产物2-氯-6-乙烯基-吡啶(400mg，粗物质)。LCMS：[M+H]+＝140.3；滞留时间(0.01％TFA)＝1.83分钟；
步骤2
将2-氯-6-乙烯基-吡啶(400mg，2.87mmol)、4-氯-2-氟-1-碘-苯(588mg，2.29mmol)、Et3N(580mg，5.73mmol)、Pd(OAc)2(64mg，0.287mmol)及PPh3(90mg，0.344mmol)于ACN(5mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌7小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物2-氯-6-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)乙烯基]吡啶(180mg，18.0％产率)。
LCMS：[M+H]+＝268.0；滞留时间(0.01％TFA)＝2.40分钟；
步骤3
在RBF中，将2-氯-6-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)乙烯基]吡啶(105mg，392mmol)及PtO2(9mg，39mmol)于EA(10mL)中的混合物在H2下在室温下搅拌3小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物2-氯-6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)乙基]吡啶(35mg，33.1％产率)。LCMS：[M+H]+＝270.1；滞留时间(0.01％TFA)＝2.017分钟；纯度＝100％(214nm)。
步骤4
将2-氯-6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)乙基]吡啶(25mg，0.093mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(57mg，0.185mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg，0.009mmol)及Cs2CO3(90mg，0.278mmol)于二噁烷(4mL)及H2O(0.8mL)中的混合物在N2下在95℃下搅拌15小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝3∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物4-[6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)乙基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.047mmol，51.8％产率)。
LCMS：[M+H]+＝417.3；滞留时间(0.01％TFA)＝1.99分钟；纯度＝98.4％(254nm)。
步骤5
向4-[6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)乙基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.048mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，直至如由TLC所指示反应完成。蒸发溶剂，得到粗产物2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)乙基]-6-(1，2,3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶(15mg，粗物质)。
LCMS：[M+H]+＝317.3；滞留时间(0.01％TFA)＝1.57分钟；纯度＝94.0％(254nm)。
步骤6
将2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)乙基]-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶(15mg，0.047mmol)、2-(氯甲基)-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(15.95mg，0.047mmol)及DIPEA(371mg，2.87mmol，0.5mL)于二噁烷(3.5mL)中的混合物在N2下在90℃下搅拌10小时，直至如由LCMS所指示反应完成。蒸发溶剂，且残余物通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝1∶2)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物2-[[4-[6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)乙基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(10mg，0.016mmol，34.2％产率)。LCMS：[M+H]+＝617.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.33分钟；纯度＝88.6％(254nm)。
步骤7
在室温下向2-[[4-[6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)乙基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(10mg，0.016mmol)于DCM(3mL)中的溶液中缓慢添加TFA(740mg，6.49mmol，0.5mL)，且在N2下搅拌5小时。如通过LCMS所判断反应完成后，蒸发TFA及DCM。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈无色液体的2-[[4-[6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)乙基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(3.7mg，0.007mmol，40.7％产率)。LCMS：[M+H]+＝561.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.58分钟；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.36-7.25(m，3H)，7.17(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.68-6.63(m，1H)，5.11-5.03(m，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.51-4.44(m，1H)，4.41-4.33(m，1H)，3.99(dd，J＝62.1，13.5Hz，2H)，3.25-3.20(m，4H)，3.03-2.98(m，4H)，2.78-2.72(m，2H)，2.71-2.62(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)。
(S)-2-((6-((2，4-二氯苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物114)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝579.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.50分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.32-8.29(brs，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.33(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，6.76-6.71(m，2H)，5.49(s，2H)，5.28-5.24(m，1H)，4.91-4.86(m，1H)，4.76-4.67(m，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.48(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，4.17(d，J＝13.7Hz，1H)，4.05(d，J＝13.6Hz，1H)，3.31-3.26(m，2H)，2.88-2.83(m，2H)，2.80-2.74(m，1H)，2.66-2.60(m，2H)，2.57-2.49(m，1H)。
(S)-2-((6-((3，4-二氯苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并d]咪唑-6-甲酸(化合物115)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝579.2，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.50分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.26-8.23(brs，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，6.74-6.70(m，2H)，5.39(s，2H)，5.29-5.23(m，1H)，4.92-4.86(m，1H)，4.76-4.69(m，1H)，4.60-4.59(m，1H)，4.47(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，4.16(d，J＝13.6Hz，1H)，4.04(d，J＝13.6Hz，1H)，3.31-3.23(m，2H)，2.87-2.81(m，2H)，2.80-2.72(m，1H)，2.66-2.60(m，2H)，2.57-2.48(m，1H)。
(S)-2-((6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物116)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝546.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.30分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.51(d，J＝2.2Hz，1H)，8.35-8.31(brs，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68-6.63(brs，1H)，5.48(s，2H)，5.26-5.22(m，1H)，4.86-4.84(m，1H)，4.72(dd，J＝15.3，2.4Hz，1H)，4.66-4.60(m，1H)，4.47(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.17(d，J＝13.8Hz，1H)，4.05(d，J＝13.8Hz，1H)，3.31-3.26(m，2H)，2.87-2.82(m，2H)，2.79-2.72(m，1H)，2.61-2.56(m，2H)，2.54-2.46(m，1H)。
(S)-2-((6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物117)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝542.1，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.40分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(dd，J＝2.8，0.7Hz，1H)，8.24-8.21(brs，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，6.76-6.71(m，2H)，5.36(s，2H)，5.09-5.02(m，1H)，4.78(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.64(dd，J＝15.2，2.7Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.06(d，J＝13.5Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.24-3.18(m，2H)，2.73(s，2H)，2.65(dd，J＝11.9，5.2Hz，1H)，2.48-2.30(m，3H)。
(S)-2-((6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物118)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝540.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.45分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31(brs，1H)，7.99(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88-6.90(m，2H)，6.72-6.78(m，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.23-5.26(m，1H)，4.88(t，J＝7.2Hz，1H)，4.72(dd，J＝2.8Hz，12.4Hz，H)，4.59-4.65(m，1H)，4.44-4.49(m，1H)，4.04-4.19(m，2H)，3.78(s，2H)，3.21-3.32(m，2H)，2.48-2.28(m，6H)。
(S)-2-((6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物119)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝542.1，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.43分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24-8.21(brs，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.69-7.60(m，2H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80-6.76(brs，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.10-5.03(m，1H)，4.79(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.1，2.7Hz，1H)，4.50-4.44(m，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.07(d，J＝13.5Hz，1H)，3.92(d，J＝13.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.27-3.22(m，2H)，2.80-2.72(m，2H)，2.70-2.64(m，1H)，2.57-2.52(m，2H)，2.44-2.37(m，1H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((6-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物120)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝595.2，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.48分钟。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((6-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物121)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝596.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.47分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝2.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.10(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝16.2，8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，2H)，5.43(brs，2H)，5.07(qd，J＝7.2，2.8Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.1，2.5Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.36(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，4.08(d，J＝13.5Hz，1H)，3.92(d，J＝13.5Hz，1H)，3.21(dd，J＝24.1，6.4Hz，4H)，2.80-2.71(m，2H)，2.65(m，J＝16.2，8.7，5.6Hz，1H)，2.40(m，J＝15.9，11.1，7.1Hz，1H)。
(S)-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物122)
以与化合物61类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝581.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.41分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26-8.25(d，J＝0.8Hz，1H)，8.22-8.19(t，J＝6.0Hz，1H)，8.14-8.13(d，J＝3.6Hz，1H)，7.82-7.79(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.65-7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.24-7.22(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.05-5.01(m，1H)，4.81-4.75(m，1H)，4.65-4.59(m，3H)，4.48-4.42(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.06-4.03(d，J＝13.6Hz，1H)，3.89-3.86(d，J＝13.6Hz，1H)，3.24-3.12(m，2H)，2.66-2.61(m，3H)，2.46(s，2H)，2.42-2.36(m，1H)。
(S)-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物123)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝582.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.53分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59-8.58(d，J＝3.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.82-7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.53-7.50(dd，J1＝10.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.35-7.33(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，5.57(s，2H)，5.09-5.03(m，1H)，4.82-4.77(m，1H)，4.67-4.62(dd，J1＝15.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.10-4.06(d，J＝13.6Hz，1H)，3.94-3.91(d，J＝13.2Hz，1H)，3.29-3.26(m，2H)，2.76-2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67-2.63(m，1H)，2.57(s，2H)，2.41-2.37(m，1H)。
(S)-2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯甲基)氨基)嘧啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物124)
以与化合物61类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝563.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.37分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(s，1H)，7.88(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(t，J＝8.2Hz，1H)，7.11-6.99(m，2H)，6.86(s，1H)，6.29(d，J＝6.1Hz，1H)，5.13(dt，J＝7.0，4.9Hz，1H)，4.79-4.70(m，3H)，4.64-4.47(m，4H)，4.36(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，4.07(d，J＝13.8Hz，1H)，3.94(d，J＝13.7Hz，1H)，3.33-3.30(m，1H)，2.76-2.58(m，3H)，2.53(brs，2H)，2.47-2.33(m，1H)。
(S)-2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氨基)嘧啶-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物125)
以与化合物61类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝562.9；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.24分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27-8.18(m，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(t，J＝8.2Hz，2H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84-6.69(m，2H)，5.05(d，J＝5.9Hz，1H)，4.78(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.63(d，J＝14.9Hz，1H)，4.47(dd，J＝20.0，6.6Hz，3H)，4.41-4.30(m，1H)，4.05(d，J＝13.4Hz，1H)，3.90(d，J＝13.5Hz，1H)，3.17(brs，2H)，2.77-2.59(m，3H)，2.46-2.33(m，3H)。
(S)-2-((4-(2-(4-氯2-氟苯甲氧基)-5-氟嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物126)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝582.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.52分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.04-8.02(t，J＝4.4Hz，1H)，7.71-7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39-7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.02(m，3H)，6.86(s，1H)，5.35(s，2H)，5.35-5.26(m，1H)，5.11-5.10(d，J＝5.2Hz，1H)，4.73-4.64(m，1H)，4.56-4.49(m，1H)，4.29-4.24(d，J＝18.8Hz，1H)，2.69-2.56(m，2H)，2.38-2.29(m，1H)，2.18-2.14(t，J＝7.6Hz，1H)，1.96-1.91(t，J＝9.2Hz，3H)，1.62-1.53(m，1H)，0.87-0.72(m，2H)。
(S)-2-((4-(5-((4-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物127)
以与化合物61类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝579.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.56分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝11.0，8.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝28.8，6.4Hz，2H)，6.13(t，J＝5.8Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.07(s，1H)，4.78(dd，J＝15.1，7.0Hz，1H)，4.65(d，J＝15.8Hz，1H)，4.51-4.42(m，1H)，4.41-4.32(m，1H)，4.25(d，J＝6.3Hz，2H)，4.04(d，J＝13.3Hz，1H)，3.88(d，J＝13.7Hz，1H)，3.14(d，J＝8.3Hz，2H)，2.69(d，J＝11.2Hz，3H)，2.37(s，3H)。
(S)-2-((2′-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5′-氟-3，6-二氢[4，4′-联吡]-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑6-甲酸(化合物128)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝581.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.40分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.2Hz，1H)，8.12(d，J＝3.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(t，J＝8.4，8Hz，1H)，7.49(dd，J＝2，7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.6，6.4Hz，1H)，6.87(d，J＝5.6Hz，1H)，6.29(brs，1H)，5.33(s，2H)，5.09(qd，J＝2.8，4.8Hz，1H)，4.81(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，4.66(dd，J＝2.4，12.8Hz，1H)，4.49(q，J＝6.4，7.2Hz，1H)，4.38-4.32(m，1H)，4.07(d，J＝13.6Hz，1H)，3.92(d，J＝13.6Hz，1H)，3.23-3.20(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)，2.69-2.64(m，1H)，2.45(brs，2H)，2.42-2.37(m，1H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物129)
以与化合物61类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝578.9；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.39分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.03(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝10.1，9.1，1.9Hz，2H)，6.95(dd，J＝11.6，8.3Hz，1H)，6.69(dd，J＝16.1，7.5，2.0Hz，2H)，5.94(s，1H)，5.32-5.22(m，1H)，4.99(brs，2H)，4.94-4.85(m，1H)，4.74(dd，J＝15.4，2.5Hz，1H)，4.66(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，4.54-4.48(m，2H)，4.19(d，J＝13.8Hz，1H)，4.07(d，J＝13.8Hz，1H)，3.22(d，J＝28.7Hz，2H)，2.87(brs，2H)，2.78(dd，J＝14.2，9.8，5.8Hz，1H)，2.61-2.53(m，1H)，2.50(brs，2H)。
(S)-2-((2′-((4-氯2-氟苯甲基)氨基)-3，6-二氢-[4，4′-联吡啶]-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物130)
以与化合物61类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝562.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.27分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(brs，1H)，7.87(d，J＝5.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.23(dd，J＝2，6.4Hz，1H)，7.06(t，J＝6，5.6Hz，1H)，6.61(t，J＝4，1.2Hz，1H)，6.51(brs，1H)，6.29(brs，1H)，5.07-5.03(m，1H)，4.81(dd，J＝7，2.8Hz，1H)，4.66(dd，J＝1.6，13.2Hz，1H)，4.49-4.43(m，3H)，4.38-4.32(m，1H)，4.06(d，J＝13.6Hz，1H)，3.91(d，J＝13.6Hz，1H)，3.25-3.12(m，2H)，2.73-2.67(m，2H)，2.66(dd，J＝6.4，4.8Hz，1H)，2.43-2.38(m，3H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-3，5-二氟吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物131)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝599.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.42分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.30(s，1H)，7.96-7.98(m，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.18-7.23(m，2H)，6.52(brs，1H)，5.45(s，2H)，5.21-5.27(m，1H)，4.85-4.89(m，1H)，4.70(dd，J＝2.4Hz，15.6Hz，1H)，4.61(dd，J＝8.0Hz，14.0Hz，1H)，4.43-4.48(m，1H)，4.01-4.16(m，2H)，3.23-3.29(m，2H)，2.71-2.84(m，3H)，2.66(brs，2H)，2.48-2.55(m，1H)。
(S)-2-((4-(5-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-2，4-二氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物132)
步骤1
将1，5-二溴-2，4-二氟-苯(300mg，1.10mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(409mg，1.32mmol)、三苯膦钯(128mg，0.110mmol)及碳酸钾(381mg，2.76mmol)于1，4-二噁烷(15mL)及水(3mL)中的混合物在N2下在90℃下搅拌，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝10∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的4-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，48％纯度)。滞留时间(0.01％TFA)＝2.39分钟。
步骤2
将4-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.481mmol)、(4-氯-2-氟-苯基)甲醇(77mg，0.481 mmol)、3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉(11mg，0.048mmol)、碘化亚铜(4mg，0.024mmol)及碳酸铯(235mg，0.721 mmol)于甲苯(5mL)中的混合物在N2下在110℃下搅拌16小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物4-[5-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2，4-二氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，6.3％产率，91％纯度)。
LCMS：[M+H-56]+＝398.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.10分钟。
步骤3
在RBF中，将4-[5-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2，4-二氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(16mg，33mmOl)及2，2，2-三氟乙酸(740mg，6.49mmol，0.5mL)于DCM(3mL)中的混合物在30℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成，真空浓缩合并的有机物，得到呈黄色固体的所需产物4-[5-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2，4-二氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(8mg，68.4％产率)。
LCMS：[M+H]+＝354.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.59分钟。
步骤4
在RBF中，将4-[5-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2，4-二氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(10mg，28mmol)、2-(氯甲基)-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(14mg，42mmol)及N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(9mg，71mmol)于1，4-二噁烷(2mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌16小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的所需产物2-[[4-[5-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2，4-二氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(3mg，16.2％产率)。LCMS：[M+H]+＝654.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.46分钟。
步骤5
在RBF中，将2-[[4-[5-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2，4-二氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(3mg，5mmol)及2，2，2-三氟乙酸(3mg，26mmol)于DCM(2mL)中的混合物在30℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成，且真空浓缩合并的有机物，通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的所需产物2-[[4-[5-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2，4-二氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(0.1mg，71％纯度，3％产率)。LCMS：[M+H]+＝598.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.62分钟。
(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物133)
以与化合物61类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝598.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.37分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.26(d，J＝10.0Hz，1H)，7.10-7.16(m，2H)，6.38(brs，1H)，5.22-5.27(m，1H)，4.85-4.90(m，1H)，4.60-4.73(m，4H)，4.45-4.50(m，1H)，4.00-4.16(m，2H)，3.19-3.25(m，2H)，2.73-2.81(m，3H)，2.48-2.54(m，3H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((6-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物134)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝579.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.48分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝0.9Hz，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝14.6，8.0Hz，3H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.79-6.70(m，2H)，5.46(s，2H)，5.06(qd，J＝7.3，2.8Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.65(d，J＝15.2，2.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，4.36(m，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.06(t，J＝10.3Hz，1H)，3.92(d，J＝13.5Hz，1H)，3.25-3.13(m，2H)，2.79-2.71(m，2H)，2.65(m，J＝16.2，8.6，5.5Hz，1H)，2.50-2.45(m，2H)，2.39(m，J＝15.9，11.2，7.1Hz，1H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((6-((2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物135)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝579.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.47分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝0.9Hz，1H)，7.83-7.75(m，2H)，7.74-7.63(m，4H)，7.54(t，J＝7.3Hz，1H)，7.08(t，J＝9.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.55(s，2H)，5.05(qd，J＝7.3，2.8Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.64(dd，J＝15.2，2.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.05(t，J＝11.3Hz，1H)，3.90(d，J＝13.5Hz，1H)，3.24-3.12(m，2H)，2.72(m，J＝9.4，4.7Hz，2H)，2.64(m，J＝14.8，8.0，4.9Hz，1H)，2.48(brs，2H)，2.39(m，J＝15.9，11.2，7.1Hz，1H)。
(S)-2-((6-((2-氯苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物136)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝545.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.70分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27-8.19(brs，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78-6.72(m，2H)，5.45(s，2H)，5.10-5.03(m，1H)，4.84-4.73(m，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.50-4.41(m，1H)，4.39-4.28(m，1H)，4.06(d，J＝13.2Hz，1H)，3.91(d，J＝13.9Hz，1H)，3.25-3.20(m，2H)，2.77-2.70(m，2H)，2.68-2.66(m，1H)，2.42-2.36(m，2H)，2.34-2.31(m，1H)。
(S)-2-((6-((3-氯苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物137)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝545.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.70分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.214-8.19(brs，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.49(brs，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，6.77-6.70(m，2H)，5.37(s，2H)，5.10-5.01(m，1H)，4.78(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.1，2.7Hz，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.06(d，J＝13.4Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.26-3.20(m，2H)，2.78-2.69(m，2H)，2.68-2.61(m，1H)，2.49-2.34(m，3H)。
(S)-2-((6-((2，6-二氯苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物138)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝579.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.60分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28-8.23(brs，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.72-7.63(m，2H)，7.58-7.53(m，2H)，7.49-7.43(m，1H)，7.11(d，J＝7.4Hz，1H)，6.86-6.79(brs，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，5.52(s，2H)，5.11-5.03(m，1H)，4.81(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.2，2.6Hz，1H)，4.51-4.44(m，1H)，4.37(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.08(d，J＝13.5Hz，1H)，3.93(d，J＝13.5Hz，1H)，3.29-3.23(m，2H)，2.82-2.72(m，2H)，2.70-2.63(m，1H)，2.61-2.53(m，2H)，2.44-2.38(m，1H)。
(S)-2-((6-((3，5-二氯苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物139)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝579.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.66分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26-8.15(brs，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74-6.67(brs，1H)，5.37(s，2H)，5.10-5.02(m，1H)，4.79(dd，J＝15.3，7.2Hz，1H)，4.64(dd，J＝15.1，2.4Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.7，7.6Hz，1H)，4.36(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，4.07(d，J＝13.5Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.26-3.18(m，2H)，2.78-2.69(m，2H)，2.68-2.61(m，1H)，2.50-2.45(m，2H)，2.44-2.36(m，1H)。
(S)-2-((6-((5-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物140)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝563.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.59分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.41(s，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.77-6.72(m，1H)6.68(s，1H)，5.37(s，2H)，5.14-5.07(m，1H)，4.89-4.85(m，2H)，4.72-4.63(m，1H)，4.60-4.51(m，2H)，4.34-4.30(m，1H)，4.16(s，2H)，3.71(s，2H)，2.93(s，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.45-2.34(m，1H)
(S)-2-((6-((2，4-二氟苯甲基)氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并d]咪唑-6-甲酸(化合物141)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝547.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.56分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(brs，1H)，7.82(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.62(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.12-7.07(m，2H)，6.76(brs，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38(s，2H)，5.07(dd，J＝4.8，2.4Hz，1H)，4.83(dd，J＝7.2，8Hz，1H)，4.67(dd，J＝2，12.4Hz，1H)，4.49(dd，J＝7.2，6.4Hz，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.09(d，J＝13.6Hz，1H)，3.93(d，J＝13.2Hz，1H)，3.25-3.18(m，2H)，2.75-2.70(m，2H)，2.68-2.63(m，1H)，2.51-2.50(m，2H)，2.44-2.37(m，1H)。
(S)-2-((6-((3，5-二氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物142)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝547.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.63分钟。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.24(s，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.65-7.64(m，1H)，7.18-7.16(m，3H)，7.10-7.08(m，1H)，6.79-6.77(m，1H)，6.72(s，1H)，5.39(s，2H)，5.06-5.05(m，1H)，4.82-4.76(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.08-4.05(m，1H)，3.93-3.89(m，1H)，3.24-3.18(m，4H)，2.79-2.70(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.43-2.39(m，1H)。
(S)-2-((6-((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑6-甲酸(化合物143)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝613.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.70分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24(s，1H)，7.86-7.78(m，4H)，7.74-7.61(m，2H)，7.09(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.45(s，2H)，5.06(m，1H)，4.79(m，1H)，4.64(m，1H)，4.46(m，1H)，4.36(m，1H)，4.11-3.88(m，2H)，3.23(m，4H)，2.73(m，2H)，2.64(m，1H)，2.40(m，1H)。
(S)-2-((6-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物144)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝563.3；滞留时间(0.01％TFA)＝1.68分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.34(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.11-7.05(m，2H)，6.75-6.70(m，1H)，5.48(s，2H)，5.28-5.21(m，1H)，4.88-4.84(m，1H)，4.75-4.70(m，1H)，4.66-4.59(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.12(dd，J＝13.6Hz，2H)，3.31-3.25(m，2H)，2.91-2.85(m，2H)，2.82-2.72(m，1H)，2.68-2.63(m，2H)，2.55-2.46(m，1H)。
(S)-2-((6-((3，4-二氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物145)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝546.9；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.36分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75-6.73(m，2H)，5.35(s，2H)，5.07-5.03(m，1H)，4.82-4.77(m，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.93-3.89(m，1H)，3.25-3.20(m，4H)，2.77-2.72(m，2H)，2.67-2.63(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)。
(S)-2-((6-((4-甲基苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物146)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝525.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.57分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.06-8.03(brs，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78-6.74(brs，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.09-5.03(m，1H)，4.71(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.47(dd，J＝13.5，7.9Hz，1H)，4.36(dt，J＝11.9，6.0Hz，1H)，4.03(d，J＝13.2Hz，1H)，3.88(d，J＝13.3Hz，1H)，3.25-3.13(m，3H)，2.76-2.70(m，2H)，2.67-2.63(m，1H)，2.46-2.36(d，J＝8.m，2H)，2.28(s，3H)。
(S)-2-((6-((4-(叔丁基)苯甲基)氧基)-5′，6′-二氢[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物147)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝567.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.70分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25-8.21(brs，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.38-7.34(brs，4H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，6.78-6.74(brs，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.10-5.04(m，1H)，4.83-475(m，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.48-4.43(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.07(d，J＝13.5Hz，1H)，3.91(d，J＝13.4Hz，1H)，3.26-3.20(m，2H)，2.79-2.70(m，2H)，2.69-2.63(m，J＝16.4，1H)，2.50-2.44(m，2H)，2.44-2.36(m，1H)，1.26(s，9H)。
(S)-2-((6-((4-异丙基苯甲基)氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物148)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝553.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.56分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23-8.18(brs，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.79-6.73(brs，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.10-5.03(m，1H)，4.78(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，4.63(d，J＝12.7Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.7，7.5Hz，1H)，4.39-4.34(m，1H)，4.06(d，J＝13.4Hz，1H)，3.91(d，J＝13.4Hz，1H)，3.26-3.22(m，2H)，2.90-2.83(m，1H)，2.78-2.70(m，2H)，2.69-2.64(m，1H)，2.55-2.52(m，1H)，2.44-2.37(m，2H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)。
(S)-2-((6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物149)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝598.3，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.51分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.83-8.79(brs，1H)，8.35(d，J＝8.6Hz，1H)，8.28-8.24(brs，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝16.3，8.3Hz，2H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63-6.57(brs，1H)，5.58(s，2H)，5.08-5.00(m，1H)，4.79(dd，J＝15.3，7.4Hz，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.46(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，4.35(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，4.05(d，J＝13.5Hz，1H)，3.90(d，J＝13.5Hz，1H)，3.22-3.08(m，2H)，2.74-2.64(m，3H)，2.44-2.34(m，3H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((6-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物150)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝580.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.43分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.97-8.95(brs，1H)，8.82(d，J＝5.0Hz，1H)，8.26-8.23(brs，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73-6.68(brs，1H)，5.58(s，2H)，5.09-5.02(m，1H)，4.79(dd，J＝15.3，7.3Hz，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.46(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.06(d，J＝13.5Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.25-3.16(m，2H)，2.77-2.71(m，2H)，2.68-2.63(m，1H)，2.48-2.32(m，3H)。
(S)-2-((6-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物151)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝569.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.46分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(d，J＝0.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，2H)，7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.93(d，J＝1.9Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.76(s，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(d，J＝10.7Hz，2H)，5.07(dt，J＝7.0，4.6Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.1，2.6Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.36(dt，J＝8.8，5.9Hz，1H)，4.28-4.16(m，4H)，4.07(d，J＝13.5Hz，1H)，3.92(d，J＝13.5Hz，1H)，3.24(d，J＝10.2Hz，2H)，2.73(d，J＝17.8Hz，2H)，2.70-2.61(m，1H)，2.52(d，J＝6.4Hz，2H)，2.45-2.37(m，1H)。
(S)-2-((6-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并并[d]咪唑-6-甲酸(化合物152)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝555.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.34分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝0.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01(d，J＝1.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.9Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.25(s，2H)，5.07(qd，J＝7.3，2.8Hz，1H)，4.81(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.2，2.6Hz，1H)，4.47(dt，J＝14.2，7.1Hz，1H)，4.36(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.92(d，J＝13.5Hz，1H)，3.24(d，J＝9.6Hz，2H)，2.79-2.60(m，3H)，2.53(d，J＝5.9Hz，2H)，2.39(dd，J＝21.7，13.3，7.5Hz，1H)。
(S)-2-((6-((2，2-二氟苯并[d[1，3]二氧杂.环戊烯-5-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物153)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝591.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.62分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.80(s，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.51(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80-6.68(m，2H)，5.36(s，2H)，5.06(s，1H)，4.79(s，1H)，4.65(d，J＝15.2Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.36(s，1H)，4.07(d，J＝14.6Hz，1H)，3.91(d，J＝13.1Hz，1H)，3.24(s，2H)，2.75(s，2H)，2.60(d，J＝54.7Hz，2H)，2.40(s，2H)。
(S)-2-((6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑6-甲酸(化合物154)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝577.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.57分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29-8.22(brs，1H)，8.17-8.07(brs，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76-7.72(brs，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.61-7.56(m，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14-7.02(m，2H)，6.80-6.76(brs，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，5.41(s，2H)，5.10-5.02(m，1H)，4.75(dd，J＝15.2，7.1Hz，1H)，4.61(dd，J＝15.1，2.8Hz，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.35(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，4.05(d，J＝13.4Hz，1H)，3.90(d，J＝13.4Hz，1H)，3.26-3.21(m，2H)，2.78-2.70(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.57-2.52(m，2H)，2.44-2.37(m，1H)。
(S)-2-((6-((2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物155)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝529.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.47分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(d，J＝0.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.53(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.43-7.34(m，1H)，7.26-7.17(m，2H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，6.78-6.69(m，2H)，5.42(s，2H)，5.10-5.03(m，1H)，4.80(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.1，2.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.07(d，J＝13.5Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.24(dd，J＝27.8，17.7Hz，4H)，2.75(brs，2H)，2.69-2.61(m，1H)，2.39(m，J＝21.3，8.7Hz，1H)。
(S)-2-((6-((3-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物156)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝529.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.54分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.32-8.31(brs，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74-7.55(m，2H)，7.34(dd，J＝13.8，7.9Hz，1H)，7.20(dd，J＝27.8，8.8Hz，2H)，7.08-6.93(m，2H)，6.70(d，J＝8.1Hz，2H)，5.40(s，2H)，5.24(d，J＝7.2Hz，1H)，4.85-4.84(brs，1H)，4.72(d，J＝15.3Hz，1H)，4.62(dd，J＝14.3，7.2Hz，1H)，4.46(dt，J＝11.7，5.9Hz，1H)，4.17(d，J＝13.7Hz，1H)，4.05(d，J＝13.8Hz，1H)，3.29-3.20(m，2H)，2.85(d，J＝5.2Hz，2H)，2.74(dd，J＝17.0，8.5Hz，1H)，2.64-2.63(brs，2H)，2.51(dd，J＝17.6，8.5Hz，1H)。
(S)-2-((6-((4-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物157)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝529.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.54分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23-8.19(brs，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.18(t，J＝8.9Hz，2H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.77-6.73(brs，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.10-5.03(m，1H)，4.78(dd，J＝15.4，7.1Hz，1H)，4.67-4.61(m，1H)，4.46(dd，J＝13.8，7.6Hz，1H)，4.36(dt，J＝11.8，5.9Hz，1H)，4.06(d，J＝13.4Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.26-3.16(m，3H)，2.78-2.70(m，2H)，2.69-2.63(m，1H)，2.45-2.35(m，2H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((6-(吡啶-3-基甲氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物158)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝512.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.32分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.67(d，J＝1.6Hz，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.253(brs，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.70-7.63(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.08(d，J＝4Hz1H)，6.73(d，J＝8Hz，2H)，5.41(s，2H)，5.07-5.05(m，1H)，4.82-4.76(m，1H)，4.64(dd，J＝2.4，2.4Hz，1H)，4.45(t，J＝6.4Hz，1H)，4.38-4.34(m，1H)，4.07(d，J＝13.6Hz，1H)，3.91(d，J＝13.6Hz，1H)，3.24-3.21(m，2H)，2.73(d，J＝5.6Hz，2H)，2.67-2.63(m，1H)，2.43-2.37(m，3H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((6-(吡啶-2-基甲氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物159)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝512.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.33分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56-8.52(m，1H)，8.26-8.22(brs，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.08(d，J＝3.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(brs，1H)，5.43(s，2H)，5.06-5.04(m，1H)，4.81-4.75(m，1H)，4.53(dd，J＝2.4，2.4Hz，1H)，4.46-4.43(m，1H)，4.36-4.34(m，1H)，4.05(d，J＝13.2Hz，1H)，3.90(d，J＝13.6Hz，1H)，3.22-3.18(m，2H)，2.72-2.68(m，2H)，2.67-2.62(m，1H)，2.46(s，2H)，2.43-2.38(m，1H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((6-(吡啶-4-基甲氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑6-甲酸(化合物160)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝512.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.32分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(dd，J＝1.6，1.6Hz，2H)，8.22(brs，1H)，7.80(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，2H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(brs，1H)，5.42(s，2H)，5.06-5.03(m，1H)，4.80-4.74(m，1H)，4.62(dd，J＝2.8，2.8Hz，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.37-4.32(m，1H)，4.05(d，J＝13.2Hz，1H)，3.89(d，J＝13.6Hz，1H)，3.27-3.18(m，2H)，2.71(d，J＝6Hz，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.47(d，J＝4.4Hz，2H)，2.38-2.36(m，1H)。
(S)-2-((6-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物161)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝526.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.34分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.35(d，J＝5.0Hz，2H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78-7.58(m，2H)，7.27(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，7.09(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79-6.65(m，2H)，5.47(s，2H)，5.25(dd，J＝12.0，6.9Hz，1H)，4.88(d，J＝7.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.3，2.4Hz，1H)，4.64(dd，J＝13.9，7.8Hz，1H)，4.48(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.20(d，J＝13.7Hz，1H)，4.08(d，J＝13.8Hz，1H)，3.32-3.30(m，2H)，2.88(t，J＝5.6Hz，2H)，2.82-2.71(m，1H)，2.66-2.65(brs，2H)，2.60(s，3H)，2.51(dd，J＝19.2，8.2Hz，1H)。
(S)-2-((6-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪咪唑-6-甲酸(化合物162)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝546.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.43分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，8.26-8.23(brs，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56-7.53(brs，1H)，7.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70-6.65(brs，1H)，5.43(s，2H)，5.09-5.01(m，1H)，4.79(dd，J＝15.2，7.4Hz，1H)，4.64(dd，J＝15.1，2.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.8，7.6Hz，1H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.06(d，J＝13.5Hz，1H)，3.90(d，J＝13.5Hz，1H)，3.24-3.15(m，2H)，2.77-2.68(m，2H)，2.67-2.62(m，1H)，2.46-2.42(m，2H)，2.40-2.34(m，1H)。
(S)-2-((6-((2-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物163)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝545.8；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.23分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.32-8.28(m，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.39(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72-6.67(m，1H)，5.52(s，2H)，5.28-5.20(m，1H)，4.88-4.85(m，1H)，4.77-4.69(m，1H)，4.61-4.59(m，1H)，4.51-4.42(m，1H)，4.11(dd，J＝13.7Hz，2H)，3.31-3.25(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.64-2.56(m，2H)，2.54-2.45(m，1H)
(S)-2-((6-((5-氯嘧啶-2-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物164)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝547.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.31分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，2H)，8.23(s，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.51(s，2H)，5.08-4.99(m，1H)，4.76(dd，J＝15.4，7.3Hz，1H)，4.65-4.57(m，1H)，4.45(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.34(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.03(d，J＝13.6Hz，1H)，3.88(t，J＝13.2Hz，1H)，3.18-3.08(m，2H)，2.72-2.55(m，3H)，2.39(dd，J＝17.9，9.3Hz，1H)，2.30(s，2H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((6-(吡嗪-2-基甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物165)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝513.3，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.30分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(d，J＝1.3Hz，1H)，8.64-8.60(m，1H)，8.57(d，J＝2.5Hz，1H)，8.26-8.22(brs，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68-6.64(brs，1H)，5.50(s，2H)，5.09-5.02(m，1H)，4.78(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.2，2.7Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，4.35(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.05(d，J＝13.6Hz，1H)，3.90(d，J＝13.5Hz，1H)，3.23-3.13(m，2H)，2.75-2.68(m，2H)，2.67-2.62(m，1H)，2.46-2.42(m，2H)，2.39-2.32(m，1H)。
(S)-2-((6-((4-乙氧基-3-甲氧基苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物166)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝585.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.46分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23-8.18(brs，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.06(dd，J＝8.0，4.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81-6.77(brs，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，5.27(s，2H)，5.10-5.03(m，1H)，4.78(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.64(d，J＝12.6Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，4.36(dt，J＝8.7，5.9Hz，1H)，4.07(d，J＝13.4Hz，1H)，4.01-3.89(m，3H)，3.72(s，3H)，3.26-3.21(m，2H)，2.79-2.71(m，2H)，2.69-2.63(m，1H)，2.58-2.52(m，2H)，2.45-2.38(m，1H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)。
(S)-2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物167)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝568.2，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.43分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39-8.37(brs，1H)，8.27-8.22(brs，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.50(dd，J＝10.0，1.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，5.38(s，2H)，5.13-5.07(m，1H)，4.78(dd，J＝15.2，7.1Hz，1H)，4.64(d，J＝12.9Hz，1H)，4.49(dd，J＝14.0，7.5Hz，1H)，4.37(dt，J＝8.7，5.8Hz，1H)，3.97(d，J＝13.6Hz，1H)，3.84-3.74(m，5H)，2.71-2.69(m，1H)，2.59-2.52(m，3H)，2.47-2.32(m，2H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氧代哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物168)
以与化合物55类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝594.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.48分钟。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.12(s，1H)，8.05-8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87-7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.43-7.39(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.67-6.65(dd，J1＝7.2Hz，J2＝0.8Hz，1H)，5.37(s，2H)，5.21(s，2H)，5.14-5.11(d，J＝15.6Hz，1H)，4.81-4.76(m，3H)，4.66-4.50(m，4H)，4.43-4.41(m，1H)，2.83-2.78(t，J＝9.6Hz，1H)，2.51-2.46(t，J＝8.4Hz，1H)。
(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物169)
以与化合物19类似的方式制备。
LCMS：[M+H]+＝565.1，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.80分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝8.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝10.0，1.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.81-6.68(m，2H)，5.39(s，2H)，5.21-5.07(m，1H)，4.83(dd，J＝14.6，6.5Hz，1H)，4.70(dd，J＝14.7，3.9Hz，1H)，4.47(dd，J＝14.5，7.0Hz，1H)，4.35(dd，J＝14.8，6.1Hz，1H)，4.08(dd，J＝37.5，13.6Hz，2H)，3.27(s，2H)，2.75(d，J＝5.3Hz，2H)，2.72-2.61(m，1H)，2.53(s，2H)，2.43(s，1H)。
(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸(化合物170)
步骤1
将重铬酸钾(1.92g，6.52mmol)添加到2，4-二氯-6-甲基-3-硝基-吡啶(1.0g，4.83mmol)于H2SO4(3mL)中的混合物中，且在30℃下搅拌24小时。接着将反应物添加到冰上且搅拌20分钟，并过滤，通过水(10ml)洗涤，干燥，得到呈白色固体的4，6-二氯-5-硝基-吡啶-2-甲酸(1.0g，4.14mmol，83.0％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：[M+H]+＝237.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.75分钟。
步骤2
将4，6-二氯-5-硝基-吡啶-2-甲酸(900mg，3.72mmol)溶解于甲醇/THF(10mL/10mL)中，在冰冷条件下添加N，N-二乙基乙胺(3.77g，37.22mmol，5.19mL)及氯甲酸甲酯(2.11g，22.33mmol)，且搅拌所得混合物10分钟。反应完成之后，添加水，且所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且真空浓缩。所获得的残余物使用柱色谱法(EA：PE＝0-70％梯度)纯化，得到4，6-二氯-5-硝基-吡啶-2-甲酸甲酯(900mg，3.51mmol，94.4％产率)。LCMS：[M+H]+＝250.9；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.95分钟。
步骤3
将[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲胺(347mg，1.20mmol)、4，6-二氯-5-硝基-吡啶-2-甲酸甲酯(300mg，1.20mmol)及N，N-二乙基乙胺(363mg，3.59mmol)于DMF(5mL)中的混合物在15℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成。将水(30mL)添加到混合物中，且用EtOAc(3×40mL)萃取。有机相用盐水(20mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到6-氯-5-硝基-4-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(145mg，0.336mmol，28.2％产率，70％纯度)。LCMS：[M+H]+＝302.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.76分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.89(dd，J＝11.9，6.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，4.89(t，J＝11.5Hz，1H)，4.53-4.24(m，2H)，3.88(d，J＝7.6Hz，3H)，3.56(dd，J＝15.5，10.7Hz，2H)，2.63(dt，J＝14.7，8.0Hz，1H)，2.45(dd，J＝10.9，6.9Hz，1H)。
步骤4
将6-氯-5-硝基-4-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，302mmol)及钯(64.20mg，603mmOl)于(CF3)2CHOH(10mL)中的混合物在H2下在15℃下搅拌16小时。过滤反应混合物且浓缩，得到所需产物5-氨基-4-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.295mmol)。LCMS：[M+H]+＝238.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.42分钟。
步骤5
向5-氨基-4-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.295mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中逐份添加2-氯乙酸(2-氯乙酰基)酯(76mg，442mmol)于无水THF(2mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时，且接着在60℃下加热24小时。LCMS显示SM保持。将2-氯乙酸(2-氯乙酰基)酯(76mg，0.443mmol)于无水THF(2mL)中的溶液添加到反应混合物中，且在80℃下搅拌24小时。接着将混合物冷却到室温，且将溶剂减压蒸发一半。所得溶液用EtOAc(30mL)稀释，且用NaHCO3水溶液(10mL)处理。将两相混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层，且用EtOAc(30mL×2)萃取水层。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到2-(氯甲基)-1-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(80mg，0.189mmol，64.2％产率)。LCMS：[M+H]+＝296.1，滞留时间(0.01％TFA)＝1.48分钟。
步骤6
向2-(氯甲基)-1-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(80mg，0.189mmol)及2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶(60mg，0.189mmol)于DMF(3mL)中的经搅拌溶液中添加N，N-二乙基乙胺(57mg，0.568mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，且在反应完成后，如通过LCMS所判断。用EtOAc(20mL)稀释混合物。分离各层，且用EtOAc(2×20mL)萃取水层。合并的有机相用盐水(15mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的粗产物2-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-1-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.107mmol，56.6％产率，62％纯度)。
LCMS：[M+H]+＝578.1，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.17分钟。
步骤7
在60℃下向2-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-1-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.107mmol)于THF(1mL)、甲醇(1mL)、水(1mL)中的经搅拌溶液中添加单水合氢氧化锂(17mg，0.405mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，且在如通过LCMS所判断反应完成后，混合物用AcOH酸化至pH约6，且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的2-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-1-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸(10mg，0.018mmol，17.0％产率)。LCMS：[M+H]+＝564.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.81分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，8.34(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.40(m，2H)，7.36-7.26(m，1H)，7.09(d，J＝7.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，2H)，5.40(s，2H)，5.06(d，J＝5.0Hz，1H)，4.88-4.59(m，2H)，4.52-4.28(m，2H)，4.03(dd，J＝51.9，13.6Hz，2H)，3.24(s，2H)，2.75(d，J＝3.5Hz，1H)，2.65(d，J＝16.0Hz，1H)，2.39(dd，J＝21.4，12.7Hz，2H)。
(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-7-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物171)
步骤1
将N，N-二乙基乙胺(1.02g，10.08mmol，1.41mL)、[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲胺(293mg，3.36mmol)及1-溴-2，3-二氟-4-硝基-苯(800mg，3.36mmol)于MeCN(8mL)中的混合物在35℃下搅拌16小时。LCMS指示反应完成。将硅胶(2.0g)添加到反应混合物中，且减压移除溶剂。干燥粉末经由色谱柱纯化。获得呈黄色固体的3-溴-2-氟-6-硝基-N-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯胺(650mg，2.02mmol，60.2％产率，95％纯度)。
LCMS：[M+H]+＝305，滞留时间(0.01％TFA)＝2.02分钟。
步骤2
将3-溴-2-氟-6-硝基-N-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯胺(200mg，0.655mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(48mg，0.066mmOl)、N，N-二乙基乙胺(166mg，1.64mmol)及乙醇(302mg，6.56mmol)于DMSO(2mL)中的混合物用一氧化碳交换三次，且在一氧化碳气氛下在80℃下搅拌16小时。LCMS指示40％产物，60％SM。反应混合物用水(6mL)稀释且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥且减压蒸发。残余物经由硅胶纯化。获得呈黄色固体的2-氟-4-硝基-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(52mg，0.157mmol，23.9％产率，90％纯度)。LCMS：[M+H]+＝299，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.07分钟。
步骤3
将2-氟-4-硝基-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(60mg，0.191mmol)、铁(56mg，1.01mmol)、氯化铵(16mg，0.302mmol)于乙醇(1mL)及水(0.1mL)中的混合物在50℃下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将硅胶(2g)添加到反应混合物中，且减压移除溶剂。干燥粉末经由色谱柱(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2∶1)纯化。获得呈浅黄色固体的4-氨基-2-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(50mg，0.177mmol，95％纯度)。LCMS：[M+H]+＝269，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.78分钟。
步骤4
将4-氨基-2-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(50mg，0.177mmol)、2-氯乙酸(2-氯乙酰基)(36mg，0.212mmol)于THF(1mL)中的溶液在80℃下搅拌48小时。LCMS指示反应完成。将碳酸氢钠溶液(2mL)添加到此系统中，且接着搅拌15分钟。添加硅胶(2g)。减压移除溶剂，且干燥粉末经由色谱柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)纯化。获得呈棕色胶状物的2-(氯甲基)-4-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(45mg，0.110mmol，62.2％产率，80％纯度)。LCMS：[M+H]+＝327，滞留时间(10mMNH4HCO3)＝1.98分钟。
步骤5
将2-(氯甲基)-4-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(45mg，0.110mmol)、2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶(35mg，0.110mmol)、N，N-二乙基乙胺(33mg，0.330mmol)于DMF(1mL)中的溶液在60℃下搅拌3小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物冷却到室温且用盐水(15mL)稀释，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发至干燥。获得呈棕色油状物的2-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-4-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(76mg，0.087mmol，79.3％产率，70％纯度)。LCMS：[M+H]+＝609，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.47分钟。
步骤6
在冰浴中向2-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-4-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(76mg，0.087mmol)于中的溶液中添加水合氢氧化锂溶液(15mg，357mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用乙酸溶液酸化至pH＝5，且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-7-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(17mg，0.029mmol，33.2％产率，99％纯度)。
LCMS：[M+H]+＝581，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.88分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.68-7.59(m，2H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.15(m，2H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.34-5.19(m，1H)，5.05(dd，J＝15.3，7.2Hz，1H)，4.81(dd，J＝15.3，2.6Hz，1H)，4.65(dd，J＝13.9，7.7Hz，1H)，4.47(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.18(d，J＝13.7Hz，1H)，4.05(d，J＝13.7Hz，1H)，2.93-2.76(m，3H)，2.68(d，J＝16.6Hz，2H)，2.54(dd，J＝16.0，11.4，7.2Hz，1H)。
(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡]-1′(2′H)-基)甲基)-5-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物172)
步骤1
将2，5-二氟-4-硝基-苯甲酸(1g，4.92mmol)、硫酸(161 mg，1.64mmol，0.1mL)于MeOH(10mL)中的混合物在65℃下搅拌过夜。LCMS监测结果，将所得混合物冷却到室温且真空浓缩，接着将残余物溶解于乙酸乙酯中，且依次用饱和碳酸氢钠溶液及饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体的2，5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(910mg，4.19mmol，85.1％产率)。
步骤2
将2，5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(481 mg，2.22mmol)、[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲胺(213mg，2.44mmol)于DMF(3mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜，LCMS监测结果，将所得混合物倒入水中且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，且通过硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/石油醚(v/v，4/1)洗脱)，得到呈黄色固体的2-氟-4-硝基-5-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(185mg，651mmol，29.32％产率)。LCMS：[M+H]+＝285.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.72分钟。
步骤3
将2-氟-4-硝基-5-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(185mg，0.651mmol)及钯(69mg，0.065mmol)于六氟异丙醇(10mL)中的混合物用氢气气氛吹扫，且在室温下搅拌过夜。所得混合物经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到呈白色固体的4-氨基-2-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(159mg，0.625mmol，96.1％产率)。LCMS：[M+H]+＝255.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.61分钟。
步骤4
将4-氨基-2-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(159mg，0.625mmol)、2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷(145mg，0.938mmol)及水合4-甲基苯磺酸(12mg，0.062mmol)于MeCN(2mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时。浓缩所得混合物，且通过硅胶色谱法纯化(用石油醚/乙酸乙酯(v/v，1/4)洗脱)，得到呈白色固体的2-(氯甲基)-6-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(82mg，0.262mmol，41.9％产率)。LCMS：[M+H]+＝313.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.73分钟。
步骤5
将2-(氯甲基)-6-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(82mg，0.262mmol)、2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶(84mg，0.262mmol)、N，N-二乙基乙胺(80mg，0.787mmol)于DMF(2mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。将所得混合物倒入水中，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到呈白色固体的2-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-6-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(150mg，0.201 mmol，76.9％产率)。LCMS：[M+H]+＝595.3；滞留时间(0.01％TFA)＝1.79分钟。
步骤6
将2-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-6-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(82mg，0.113mmol)、LiOH(5mg，0.226mmol)于THF(1mL)、甲醇(1mL)及水(1mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。去除部分溶剂后，用乙酸将混合物中和到pH＝5，且粗物质通过制备型HPLC(柱：Xtimate C1821.2×250mm，10μm；流动相：A：水(10mM NH4HCO3及0.025％NH3·H2O)，B：ACN；梯度：34％B保持1分钟，接着7分钟内49％B，在15分钟时停止；流动速率(mL/min)：30.00；检测波长(nm)：214nm及254nm)纯化，得到呈白色固体的2-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-6-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(7mg，0.013mmol，11.9％产率，100％纯度)。LCMS：[M+H]+＝581.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.71分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98(d，J＝1.3Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.90-7.71(m，1H)，7.57(t，J＝7.9Hz，2H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.27(d，J＝8.2Hz，1H)，6.16(d，J＝7.7Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.43(s，2H)，5.00(s，1H)，4.62(dd，J＝15.5，7.4Hz，1H)，4.54-4.39(m，2H)，4.34(dt，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.73(dd，J＝25.8，15.9Hz，3H)，2.68(d，J＝6.8Hz，2H)，2.39(dd，J＝22.8，14.1Hz，2H)，2.1(br s，2H)。
(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-N-((三氟甲基)磺酰基)-1H-苯[d]咪唑-6-甲酰胺(化合物173)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝693.9；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.84分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.16-8.15(brs，1H)，7.84(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.45(m，3H)，7.30(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78-6.68(m，2H)，6.09-6.08(brs，1H)，5.40(s，2H)，5.07(d，J＝4.2Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.2，7.0Hz，1H)，4.67-4.57(m，1H)，4.46(dd，J＝13.8，7.6Hz，1H)，4.35(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，4.05(d，J＝13.4Hz，1H)，3.90(d，J＝13.4Hz，1H)，3.25-3.24(brs，2H)，2.73(d，J＝5.4Hz，2H)，2.67-2.66(brs，1H)，2.49-2.46(m，2H)，2.40(d，J＝10.6Hz，1H)。
(S)-2-((6-((4-氯2-氟苯甲基)氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-N-羟基-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(化合物174)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝578.7；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.60分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.99(s，1H)，8.06(s，1H)，7.71-7.53(m，5H)，7.30(d，J＝6.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.4Hz，1H)，6.77-6.71(m，2H)，5.40(s，2H)，5.13-5.04(m，1H)，4.86-4.67(m，1H)，4.66-4.54(m，1H)，4.50-4.38(m，2H)，4.07(d，J＝13.5Hz，1H)，3.90(d，J＝13.4Hz，1H)，3.26-3.17(m，2H)，2.79-2.65(m，3H)，2.46-2.32(m，3H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物175)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝553.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.51分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(s，1H)，7.92(d，J＝10.2Hz，1H)，7.82-7.74(m，3H)，7.68(s，1H)，7.26(d，J＝7.4Hz，1H)，7.08(s，2H)，6.95-6.92(m，1H)，6.19(s，1H)，5.25(s，2H)，5.05(s，1H)，4.80(dd，J＝14.9，6.7Hz，1H)，4.65(d，J＝14.3Hz，1H)，4.47(d，J＝5.8Hz，1H)，4.35(d，J＝8.6Hz，1H)，4.10-3.85(m，2H)，3.17(s，2H)，2.79-2.64(m，3H)，2.44-2.23(m，3H)。
(S)-2-((4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物176)
以与化合物33类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝555.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.22分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.52(d，J＝5.7Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.92(d，J＝10.1Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.86(d，J＝5.7Hz，1H)，5.57(s，2H)，5.10-5.04(brs，1H)，4.80(dd，J＝15.3，7.3Hz，1H)，4.64(d，J＝12.8Hz，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.39-4.34(m，1H)，4.08(d，J＝13.5Hz，1H)，3.92(d，J＝13.4Hz，1H)，3.29-3.22(m，2H)，2.78-2.69(m，2H)，2.69-2.62(m，J＝6.4Hz，1H)，2.56(s，2H)，2.43-2.38(m，1H)。
(S)-2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物177)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝555.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.35分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.91(d，J＝9.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00(s，1H)，5.51(s，2H)，5.06-5.03(m，1H)，4.80-4.74(m，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.46-4.43(m，1H)，4.37-4.34(m，1H)，4.07(d，J＝13.6Hz，1H)，3.92(d，J＝13.2Hz，1H)，3.27(d，J＝8.4Hz，2H)，2.74-2.64(m，3H)，2.43-2.32(m，3H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物178)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝565.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.57分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25-8.24(brs，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.66-7.53(m，2H)，7.49(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.11(t，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，2H)，6.48-6.38(m，1H)，5.09(d，J＝8.4Hz，3H)，4.78(dd，J＝15.1，7.1Hz，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.48(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，4.37(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.98(d，J＝13.5Hz，1H)，3.80(d，J＝13.5Hz，1H)，3.13-3.12(brs，4H)，2.74-2.66(m，1H)，2.59(td，J＝11.4，6.2Hz，4H)，2.45-2.39(m，1H)。
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物179)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝585.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.47分钟。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.06(s，1H)，7.94-7.85(m，2H)，7.76-7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.07(m，2H)，5.32(s，2H)，5.19-5.18(d，J＝5.2Hz，1H)，4.86-4.78(t，J＝15.2Hz，2H)，4.63-4.58(m，1H)，4.39-4.30(m，3H)，4.01(s，4H)，3.06-2.70(m，5H)，2.43-2.39(t，J＝8.4Hz，1H)。
(S)-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物180)
以与化合物33类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝585.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.54分钟。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.24(s，1H)，8.09-8.06(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.01-8.00(d，J＝2.8Hz，1H)，7.86-7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.15(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.14-7.11(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.28-5.25(m，1H)，4.79-4.72(m，2H)，4.69-4.63(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.11(s，2H)，3.78(s，4H)，2.80-2.69(m，5H)，2.51-2.46(m，1H)。
(S)-2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物181)
以与化合物33类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝567.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.53分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，8.10(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.47(dd，J＝2Hz，J＝2Hz，1H)，7.31(dd，J＝1.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，6.10(d，J＝5.2Hz，1H)，5.36(s，2H)，5.11-5.09(m，1H)，4.81-4.76(m，1H)，4.67-4.62(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.40-4.36(m，1H)，3.96(d，J＝13.6Hz，1H)，3.80(d，J＝13.2Hz，1H)，3.71(s，4H)，2.73-2.67(m，1H)，2.47-2.40(m，2H)。
2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物182)
步骤1
在RBF中，将硫酸二乙酯(3.21g，20.81mmol，2.72mL)、1H-咪唑-5-甲醛(2.0g，20.81mmol)及碳酸钾(3.45g，24.98mmol，1.51 mL)于DMF(20mL)中的混合物在N2下在10℃下搅拌16小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20∶1)纯化，得到呈淡黄色油状物的所需产物3-乙基咪唑-4-甲醛(1.2g，9.67mmol，46.4％产率)。LCMS：[M+H]+＝125；滞留时间(NH4HCO3)＝0.90分钟。
步骤2
在圆底烧瓶(RBF)中，将四异丙氧基钛(703mg，2.48mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，2.48mmol)及3-乙基咪唑-4-甲醛(307mg，2.48mmol)于THF(20mL)中的混合物在N2下在10℃下搅拌16小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝20∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物(NE)-N-[(3-乙基咪唑-4-基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.440mmol，17.8％产率，100％纯度)。LCMS：[M+H]+＝228；滞留时间(NH4HCO3)＝1.15分钟。
步骤3
在RBF中，将(NE)-N-[(3-乙基咪唑-4-基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g，8.80mmol)、硼氢化钠(333mg，8.80mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在N2下在10℃下搅拌16小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝20∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物N-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.9g，3.92mmol，44.6％产率，100％纯度)。LCMS：[M+H]+＝230；滞留时间(NH4HCO3)＝1.20分钟。
步骤4
将N-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(101mg，0.440mmol)、盐酸(16mg，0.440mmol)于甲醇(20mL)中的混合物在N2下在10℃下搅拌1小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，得到呈淡黄色固体的所需产物(3-乙基咪唑-4-基)甲胺(20mg，0.160mmol，36.3％产率)。LCMS：[M+H]+＝126；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝0.70分钟。
步骤5
在RBF中，将3-氟-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(100mg，0.415mmol)、(3-乙基咪唑-4-基)甲胺(52mg，0.415mmol)及N，N-二乙基乙胺(126mg，1.24mmol)于DMF(2mL)中的混合物在N2下在25℃下搅拌12小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc＝2∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物。LCMS：[M+H]+＝347.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.61分钟。
步骤6
将3-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基氨基]-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(500mg，1.44mmol)及Pa/C(154mg)于乙醇(10mL)中的混合物在N2下在25℃下搅拌12小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝20∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物4-氨基-3-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基氨基]苯甲酸叔丁酯(430mg，1.36mmol，94.2％产率)。LCMS：[M+H]+＝347.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.60分钟。
步骤7
在RBF中，将2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷(5.6mg，0.036mmol)、4-氨基-3-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基氨基]苯甲酸叔丁酯(12mg，0.036mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物在H2下在60℃下搅拌1小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝2：1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物2-(氯甲基)-3-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(10mg，0.021mmol，58.5％产率，80％纯度)。LCMS：[M+H]+＝375；滞留时间(0.01％TFA)＝1.48分钟。
步骤8
在RBF中，将2-(氯甲基)-3-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(120mg，0.320mmol)、3-氟-4-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-吡啶基]氧基甲基]苯甲腈(99mg，0.320mmol)及N，N-二乙基乙胺(32mg，0.320mmol)于DMF(5mL)中的混合物在N2下在60℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝1∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-3-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(60mg，0.093mmol，28.9％产率)。LCMS：[M+H]+＝648；滞留时间(0.01％TFA)＝1.67分钟。
步骤9
在RBF中，将2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-3-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(50mg，0.077mmol)及2，2，2-三氟乙酸(9mg，0.077mmol)于DCM(5mL)中的混合物在N2下在30℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成，且真空浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]-3-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基]苯并咪唑-5-甲酸(20mg，0.033mmol，43.1％产率)。LCMS：[M+H]+＝592；滞留时间(0.01％NH4HCO3)＝1.31分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝9.1Hz，2H)，7.61(dd，J＝14.8，7.2Hz，2H)，7.51-7.41(m，1H)，7.38(dd，J＝9.3，1.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，6.80-6.67(m，2H)，5.60(s，2H)，5.53(s，2H)，4.11(s，2H)，3.78(d，J＝7.4Hz，2H)，3.33(s，2H)，2.93(d，J＝5.3Hz，2H)，2.66(s，2H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)。
2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物183)
以与化合物182类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝592；滞留时间(0.01％TFA)＝1.29分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，2H)，7.71(d，J＝77.3Hz，4H)，7.41(d，J＝38.1Hz，2H)，6.97(s，2H)，6.69(d，J＝16.3Hz，2H)，5.69(s，2H)，5.53(s，2H)，3.96(d，J＝61.0Hz，4H)，3.33(s，2H)，2.85(s，2H)，2.52(s，2H)，1.24(d，J＝23.4Hz，3H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物184)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝584.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.58分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(s，1H)，7.85-7.79(m，1.4Hz，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.54-7.48(dd，J＝10.0，1.8Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.09-7.00(m，1H)，6.88-6.82(dd，J＝7.5，2.7Hz，1H)，6.50-6.44(m，1H)，5.22-5.16(s，2H)，5.15-5.06(m，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.53-4.45(m，1H)，4.42-4.34(m，1H)，4.05-3.78(dd，J＝70.5，13.5Hz，2H)，3.14-3.04(m，4H)，2.75-2.56(m，5H)，2.48-2.38(m，1H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物185)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝583.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.37分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，6.37-6.32(m，2H)，6.25-6.20(m，1H)，5.33-5.25(m，1H)，5.08(s，2H)，4.76-4.72(m，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.01(dd，J＝13.8Hz，2H)，3.26-3.15(m，5H)，2.85-2.76(m，1H)，2.73-2.26(m，4H)，2.57-2.48(m，1H)。
(S)-2-((4-(5-(4-氯2-氟苯甲氧基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物186)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝583.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.47分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝0.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.6Hz，9.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.02-7.08(m，1H)，6.58-6.62(m，2H)，5.08-5.11(m，3H)，4.79(dd，J＝7.2Hz，15.2Hz，1H)，4.63-4.68(m，1H)，4.47-4.52(m，1H)，4.36-4.41(m，1H)，3.99(d，J＝13.2Hz，1H)，3.83(d，J＝13.6Hz，1H)，3.01(m，4H)，2.59-2.720(m，5H)，2.38-2.47(m，1H)。
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-4，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物187)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝601.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.59分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(s，1H)，7.81(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.50-7.53(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.66-7.67(m，1H)，6.52-6.57(m，1H)，5.22(s，2H)，5.07-5.12(m，1H)，4.76-4.82(m，1H)，4.65(dd，J＝2.8Hz，15.2Hz，1H)，4.46-4.52(m，1H)，4.36-4.41(m，1H)，3.80-4.01(m，2H)，3.13-3.16(m，4H)，2.56-2.72(m，5H)，2.40-2.47(m，1H)
(S)-2-((4-(5-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物188)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝601.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.59分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.34(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.0，4.7Hz，2H)，7.00-6.94(m，1H)，6.82(t，J＝8.4Hz，1H)，5.29(dd，J＝9.6，4.6Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.92(d，J＝9.1Hz，2H)，4.75(dd，J＝15.3，2.6Hz，1H)，4.66(dd，J＝13.8，7.9Hz，1H)，4.49(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.08(d，J＝13.7Hz，1H)，3.97(d，J＝13.7Hz，1H)，3.06(s，4H)，2.86-2.80(m，1H)，2.72(d，J＝4.6Hz，4H)，2.57-2.52(m，1H)
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((4-(3-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑6-甲酸(化合物189)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝581.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.59分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(s，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.70-7.62(m，3H)，7.15-7.08(m，1H)，6.58-6.52(m，2H)，6.47-6.42(m，1H)，5.19(s，2H)，5.14-5.08(m，1H)，4.83-4.75(m，1H)，4.68-4.62(m，1H)，4.52-4.45(m，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.01-3.79(dd，J＝70.7，13.5Hz，2H)，3.16-3.11(m，4H)，2.73-2.67(m，1H)，2.66-2.55(m，4H)，2.46-2.40(m，1H)。
(S)-2-((4-(3-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物190)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝595.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.65分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.06(m，3H)，6.63-6.56(m，2H)，6.50(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，5.28(dt，J＝7.0，4.6Hz，1H)，5.08(brs，2H)，4.87-4.83(m，1H)，4.74(dd，J＝15.3，2.5Hz，1H)，4.69-4.63(m，1H)，4.48(m，J＝9.1，5.9Hz，1H)，4.07(d，J＝13.7Hz，1H)，3.96(d，J＝13.6Hz，1H)，3.20(t，J＝4.7Hz，4H)，2.81(m，J＝16.1，12.8，8.2Hz，1H)，2.74-2.66(m，4H)，2.59-2.48(m，1H)，1.53-1.43(m，1H)，0.94-0.88(m，2H)，0.79-0.72(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物191)
以与化合物239类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝577.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.33分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.93-7.90(d，J＝10.0Hz，1H)，7.79-7.75(m，3H)，7.55-7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.91-6.84(m，3H)，5.21(s，2H)，5.01(m，1H)，4.76-4.36(m，4H)，3.94-3.76(m，2H)，2.38-2.4(m，2H)，2.44(m，1H)，2.21-2.15(m，2H)，1.74-1.56(m，4H)，0.86-0.83(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物192)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝594.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.71分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.19(m，3H)，6.89-6.82(m，3H)，5.10(s，3H)，4.81(dd，J＝15.1，7.1Hz，1H)，4.66(d，J＝12.6Hz，1H)，4.50(dd，J＝13.5，7.7Hz，1H)，4.38(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.95(d，J＝13.5Hz，1H)，3.79(d，J＝13.5Hz，1H)，3.00(d，J＝10.8Hz，1H)，2.87(d，J＝10.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝15.3，9.4Hz，1H)，2.45(d，J＝9.2Hz，2H)，2.25-2.16(m，2H)，1.77-1.54(m，6H)，0.89(dd，J＝15.1，9.4，5.7Hz，2H)，0.78-0.73(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物193)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝556.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.44分钟。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.23(s，1H)，8.08-8.06(t，J＝8.8Hz，1H)，7.85-7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69-7.65(t，J＝7.2Hz，1H)，7.48-7.45(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.38-7.35(dd，J1＝9.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.18-7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58-6.55(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，6.52-6.51(t，J＝2.0Hz，1H)，6.45-6.42(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.25-5.21(m，1H)，5.14(s，2H)，4.77-4.60(m，3H)，4.42-4.37(m，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.20(s，4H)，2.77-2.69(t，J＝14.0Hz，5H)，2.48-2.43(m，1H)。
(S)-2-((4-(2-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物194)
以与化合物33类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝597.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.51分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24(s，1H)，8.01(d，J＝6Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.49(d，J＝6.4Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.10-5.08(m，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.64(dd，J＝2.4Hz，J＝15.2Hz，1H)，4.51-4.45(m，1H)，4.39-4.34(m，1H)，3.95(d，J＝13.2Hz，1H)，3.80(d，J＝13.6Hz，1H)，3.58(s，4H)，2.73-2.66(m，1H)，2.55-2.50(m，2H)，2.49-2.39(m，2H)，1.57-1.51(m，1H)，0.92-0.87(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物195)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝574.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.47分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(s，1H)，7.93(d，J＝10.3Hz，1H)，7.85-7.74(m，3H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝11.1，9.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.5，2.6Hz，1H)，6.47(dt，J＝8.9，3.2Hz，1H)，5.29(brs，2H)，5.10(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.3，7.2Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.2，2.6Hz，1H)，4.48(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，4.38(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.99(d，J＝13.5Hz，1H)，3.82(d，J＝13.5Hz，1H)，3.09(brs，4H)，2.70(m，J＝11.8，5.8Hz，1H)，2.60(m，J＝11.4，5.3Hz，4H)，2.41(m，J＝19.1，8.2Hz，1H)。
(S)-2-((4-(3-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑6-甲酸(化合物196)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝613.4；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.63分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.10(d，J＝10.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝11.0，9.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.3，2.7Hz，1H)，6.58-6.51(m，1H)，5.29(d，J＝4.5Hz，1H)，5.16(brs，2H)，4.87(s，1H)，4.73(dd，J＝15.2，2.7Hz，1H)，4.68-4.64(m，1H)，4.48(dt，J＝9.3，6.0Hz，1H)，4.06(d，J＝13.6Hz，1H)，3.96(d，J＝13.6Hz，1H)，3.13(d，J＝4.5Hz，4H)，2.83-2.78(m，1H)，2.71(brs，4H)，2.56(dd，J＝18.2，9.3Hz，1H)，1.52-1.43(m，1H)，0.91(m，J＝6.7，4.0Hz，2H)，0.80-0.72(m，2H)。
(S)-2-((4-(5-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物197)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝574.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.48分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.21-8.20(brs，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝10.6Hz，3H)，6.95(dd，J＝12.3，8.9Hz，1H)，6.66(dd，J＝7.2，2.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，5.27(d，J＝7.0Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.85-4.84(brs，1H)，4.72(dd，J＝15.2，2.4Hz，1H)，4.63(dd，J＝13.9，7.6Hz，1H)，4.46(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，4.05(d，J＝13.6Hz，1H)，3.96(d，J＝13.6Hz，1H)，3.10-3.09(brs，4H)，2.82-2.77(m，1H)，2.72(d，J＝21.8Hz，4H)，2.57-2.47(m，1H)。
(S)-2-((4-(5-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)-2-氟苯基)哌嗪1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物198)
以与化合物9类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝613.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.69分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28-8.27(brs，1H)，7.80(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.16(m，2H)，7.04(dd，J＝12.5，8.6Hz，1H)，6.64-6.51(m，2H)，5.13-5.00(m，3H)，4.79(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.38(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.99(d，J＝13.6Hz，1H)，3.82(d，J＝13.4Hz，1H)，3.00-2.99(brs，4H)，2.76-2.54(m，5H)，2.43-2.37(m，1H)，1.56(dd，J＝9.3，4.1Hz，1H)，0.89(dd，J＝12.8，8.3，4.6Hz，2H)，0.77-0.70(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物199)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝592.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.47分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.90-6.87(m，1H)，6.12(s，1H)，5.27-5.23(m，1H)，5.12(s，2H)，4.76-4.73(m，1H)，4.66-4.60(m，1H)，4.50-4.44(m，1H)，4.12(dd，J＝13.6Hz，2H)，3.32-3.25(m，3H)，2.87-2.84(m，2H)，2.78-2.75(m，1H)，2.55-2.53(m，2H)，2.51-2.47(m，1H)，1.50-1.44(m，1H)，0.93-0.88(m，2H)，0.78-0.74(m，2H)。
(S)-2-((4-(4-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物200)
以与化合物33类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝594.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.40分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42-8.40(m，1H)，8.34(s，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.15-7.08(m，2H)，6.73-6.70(m，1H)，5.51(s，2H)，5.27-5.23(m，1H)，4.87-4.85(m，1H)，4.76-4.73(m，1H)，4.66-4.60(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.12(dd，J＝13.6Hz，2H)，3.41-3.34(m，2H)，2.87-2.83(m，2H)，2.84-2.81(m，1H)，2.75-2.69(m，2H)，2.54-2.50(m，1H)，1.49-1.44(m，1H)，0.93-0.88(m，2H)，0.77-0.75(m，2H)。
(S)-2-((4-(2-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物201)
以与化合物18类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝594.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.36分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48-8.46(m，1H)，8.31(s，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.16-7.08(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，5.49(s，2H)，5.26-5.23(m，1H)，4.87-4.85(m，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.49-4.44(m，1H)，4.12(dd，J＝13.6Hz，2H)，3.40-3.35(m，2H)，2.87-2.84(m，2H)，2.78-2.75(m，1H)，2.67-2.63(m，2H)，2.54-2.49(m，1H)，1.48-1.44(m，1H)，0.93-0.88(m，2H)，0.78-0.73(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)-4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物202)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝610.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.69分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，7.90-7.70(m，1H)，7.68-7.55(m，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.33-7.21(m，3H)，7.19-7.10(m，1H)，7.08-7.00(m，1H)，6.19-6.12(m，1H)，5.24(s，2H)，5.12-5.05(m，1H)，4.81-4.74(m，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.06-3.88(dd，J＝58.7，13.4Hz，2H)，3.20-3.15(m，2H)，2.79-2.61(m，4H)，2.38-2.30(m，2H)，1.59-1.50(m，1H)，0.95-0.89(m，2H)，0.79-0.71(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-(4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲氧基)-4，5-二氟苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物203)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝628.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.57分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.80-7.83(m，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.17(d，J＝6.8Hz，1H)，7.07-7.12(m，1H)，6.25(s，1H)，5.28(s，2H)，5.04-5.10(m，1H)，4.71-4.82(m，1H)，4.63-4.67(m，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.34-4.39(m，1H)，3.90-4.08(m，2H)，3.13-3.20(m，2H)，2.65-2.75(m，3H)，2.37-2.46(m，3H)，1.53-1.58(m，1H)，0.88-0.93(m，2H)，0.74-0.77(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物204)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝571.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.50分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.95-7.93(d，J＝9.8Hz，1H)，7.86-7.74(m，3H)，7.66-7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，7.05-7.04(m，1H)，6.19-6.16(m，1H)，5.36(s，2H)，5.08-5.06(m，1H)，4.85-4.75(m，1H)，4.67-4.64(m，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.37-4.35(m，1H)，4.08-3.89(dd，J＝59.2，13.3Hz，2H)，3.19-3.13(m，4H)，2.76-2.72(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯甲氧基)-4，5-二氟苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物205)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝589.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.44分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.34(s，1H)，7.99(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63-7.71(m，3H)，7.06-7.08(m，1H)，6.97-7.02(m，1H)，6.16(s，1H)，5.35(s，2H)，5.24-5.26(m，1H)，4.71-4.75(m，1H)，4.61-4.67(m，2H)，4.46-4.48(m，1H)，4.03-4.18(m，2H)，3.15-3.26(m，2H)，2.76-2.87(m，3H)，2.49-2.54(m，3H)。
(S)-2-((4-(5-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-2-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物206)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝571.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.41分钟。
(S)-2-((4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物207)
以与化合物33类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝573.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.24分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.61(d，J＝2.8Hz，1H)，8.24(brs，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.73-7.82(m，3H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(brs，1H)，5.65(s，2H)，5.04-5.06(m，1H)，4.75-4.81(m，1H)，4.61-4.65(m，1H)，4.34-4.47(m，2H)，4.07(d，J＝13.6Hz，1H)，3.92(d，J＝13.6Hz，1H)，3.25-3.28(m，2H)，2.62-2.72(m，3H)，2.50-2.52(m，2H)，2.39-2.41(m，1H)。
(S)-2-((4-(5-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)-2-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物208)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝569.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.59分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.67(s，1H)，6.55-6.52(m，1H)，5.54(s，2H)，5.28-5.22(m，1H)，4.88-4.86(m，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.66-4.60(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.12(dd，J＝13.6Hz，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.84-2.79(m，2H)，2.77-2.73(m，1H)，2.56-2.48(m，3H)。
(S)-2-((4-(4-((4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物209)
以与化合物33类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝612.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.65分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(d，J＝2.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝18.2，9.5Hz，2H)，7.08(s，1H)，5.56(s，2H)，5.06(s，1H)，4.78(s，1H)，4.65(d，J＝14.9Hz，1H)，4.47(d，J＝7.0Hz，1H)，4.36(d，J＝8.4Hz，1H)，4.08(d，J＝13.5Hz，1H)，3.92(d，J＝13.4Hz，1H)，3.30-3.14(m，3H)，2.70(d，J＝23.6Hz，3H)，2.56(s，2H)，1.55(t，J＝6.5Hz，1H)，0.92-0.87(m，2H)，0.74(dd，J＝4.9，2.6Hz，2H)。
(S)-2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯甲氧基)-5-氟嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d咪唑-6-甲酸(化合物210)
以与化合物18类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝573.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.39分钟。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.30-8.29(d，J＝3.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.06(s，1H)，7.84-7.83(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67-7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.35(dd，J1＝9.2Hz，J2＝0.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.50(s，2H)，5.22-5.21(d，J＝4.0Hz，1H)，4.78-4.60(m，3H)，4.42-4.36(m，1H)，4.16(s，2H)，3.37(s，2H)，2.86-2.83(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75-2.67(m，3H)，2.46-2.44(d，J＝8.4Hz，1H)。
(S)-2-((4-(2-(4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲氧基)-5-氟嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物211)
以与化合物18类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝612.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.40分钟。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.29-8.28(d，J＝3.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.06-8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83-7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.10(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.06-7.04(d，J＝10.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，5.41(s，2H)，5.21-5.20(d，J＝4.8Hz，1H)，4.75-4.73(d，J＝5.6Hz，1H)，4.67-4.61(m，2H)，4.40-4.38(d，J＝8.8Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.36(s，2H)，2.85-2.83(t，J＝4.8Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.43(s，1H)，1.44-1.40(m，1H)，0.89-0.85(m，2H)，0.81-0.77(m，2H)。
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3，5-二氟-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物212)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝590.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.45分钟。
(S)-2-((4-(6-(4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲氧基)-3，5-二氟吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(化合物213)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝629.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.65分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.34(s，1H)，8.28(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(t，J＝9.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝22.5，9.3Hz，2H)，6.52(s，1H)，5.46(s，2H)，5.24(dd，J＝12.1，6.8Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.77-4.68(m，1H)，4.62(dd，J＝14.0，7.6Hz，1H)，4.46(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，4.18(d，J＝13.8Hz，1H)，4.05(d，J＝13.8Hz，1H)，2.86(s，2H)，2.75(dd，J＝15.9，9.7Hz，1H)，2.67(s，2H)，2.56-2.45(m，1H)，1.46(dd，J＝13.1，8.4，5.0Hz，1H)，0.89(dt，J＝6.4，4.0Hz，2H)，0.78-0.69(m，2H)。
(S)-2-((4-(4-((2，4-二氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物214)
以与化合物33类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝548.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.44分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.50(d，J＝5.7Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.82(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.35-7.28(m，1H)，7.21-7.09(m，2H)，6.81(d，J＝5.7Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.06(dt，J＝7.4，4.9Hz，1H)，4.81(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.71-4.63(m，1H)，4.47(dd，J＝14.3，7.1Hz，1H)，4.37(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.10(d，J＝13.5Hz，1H)，3.94(d，J＝13.5Hz，1H)，3.33-3.20(m，3H)，2.80-2.57(m，5H)，2.40(dd，J＝13.4，6.4Hz，1H)。
(S)-2-((4-(2-((2，4-二氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物215)
以与化合物18类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝548.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.40分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.49(t，J＝5.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.00(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝15.1，8.6Hz，1H)，7.23(d，J＝5.3Hz，1H)，7.08-6.96(m，3H)，5.50(s，2H)，5.29-5.22(m，1H)，4.91(d，J＝4.0Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.73(dd，J＝15.3，2.5Hz，1H)，4.64(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，4.47(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，4.18(d，J＝13.7Hz，1H)，4.07(d，J＝13.7Hz，1H)，3.36(d，J＝3.2Hz，1H)，2.87(t，J＝5.4Hz，2H)，2.81-2.74(m，1H)，2.66(s，2H)，2.51(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)。
(S)-2-((4-(6-(2，4-二氟苯甲氧基)-3，5-二氟吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物216)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝583.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.45分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(t，J＝10.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，6.51(brs，1H)，5.43(s，2H)，5.04-5.10(m，1H)，4.77-4.83(m，1H)，4.65(dd，J＝2.8Hz，15.2Hz，1H)，4.44-4.50(m，1H)，4.34-4.39(m，1H)，3.90-4.09(m，2H)，3.18-3.30(m，2H)，2.63-2.78(m，3H)，2.58(brs，2H)，2.38-2.45(m，1H)。
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氨基)-3，5-二氟-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物217)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝589.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.46分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.66-7.58(m，3H)，7.53-7.47(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，6.29(s，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.82-4.74(m，1H)，4.67-4.57(m，3H)，4.49-4.42(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.06-3.84(dd，J＝64.4，13.5Hz，2H)，3.18-3.11(m，2H)，2.71-2.59(m，4H)，2.35-2.31(m，3H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物218)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝567.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.63分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.93(d，J＝10.3Hz，1H)，7.84-7.74(m，3H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝23.4，12.3Hz，3H)，6.28(s，1H)，5.27(s，2H)，5.06(d，J＝4.7Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.2，7.4Hz，1H)，4.71-4.58(m，1H)，4.47(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H)，4.35(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.05(d，J＝13.5Hz，1H)，3.90(d，J＝13.5Hz，1H)，3.25-3.08(m，2H)，2.82-2.58(m，3H)，2.40(dd，J＝29.1，20.5Hz，4H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((4-(2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物219)
以与化合物18类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝567.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.63分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.87(s，1H)，8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.16(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝5.3Hz，1H)，7.02(s，1H)，5.55(s，2H)，5.05(d，J＝4.9Hz，1H)，4.78(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，4.63(d，J＝12.5Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.8，7.7Hz，1H)，4.35(dt，J＝12.0，6.0Hz，1H)，4.08(d，J＝13.7Hz，1H)，3.93(d，J＝13.5Hz，1H)，3.29(s，4H)，2.75(s，2H)，2.66(d，J＝11.3Hz，1H)，2.45-2.31(m，2H)。
(S)-2-((3，5-二氟-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物220)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝616.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.42分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.86(s，1H)，8.25(d，J＝0.8Hz，1H)，8.14-8.16(m，1H)，7.93-8.00(m，2H)，7.80-7.83(m，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(brs，1H)，5.58(s，2H)，5.04-5.10(m，1H)，4.76-4.82(m，1H)，4.64(dd，J＝2.4Hz，15.2Hz，1H)，4.44-4.48(m，1H)，4.33-4.39(m，1H)，3.90-4.08(m，2H)，3.22-3.24(m，2H)，2.64-2.75(m，3H)，2.54(brs，2H)，2.36-2.44(m，1H)。
(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物221)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝564.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.60分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.72-7.63(m，2H)，7.59-7.53(m，1H)，7.50-7.46(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.78-6.71(m，2H)，5.40(s，2H)，5.11-5.03(m，1H)，4.85-4.76(m，1H)，4.69-4.62(m，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.40-4.33(m，1H)，4.11-3.88(dd，J＝62.7，13.5Hz，2H)，3.27-3.18(m，3H)，2.80-2.71(m，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.45-2.32(m，2H)。
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑6-甲酸(化合物222)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝572.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.30分钟。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.33(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝14.8，7.9Hz，2H)，7.61(dd，J＝15.5，4.7Hz，2H)，7.47(dd，J＝10.0，8.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.63(s，1H)，5.62(s，2H)，5.25(d，J＝5.0Hz，1H)，4.87(d，J＝7.2Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.3，2.6Hz，1H)，4.63(dd，J＝13.9，7.8Hz，1H)，4.47(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，4.16(d，J＝13.7Hz，1H)，4.05(d，J＝13.7Hz，1H)，3.27(t，J＝10.6Hz，2H)，2.79(dd，J＝22.2，12.7，6.8Hz，3H)，2.67-2.48(m，3H)。
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑6-甲酸(化合物223)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝572.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.31分钟。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.34(s，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.58-7.48(m，3H)，6.78-6.75(m，1H)，6.75(s，1H)，5.50(s，2H)，5.26(d，J＝7.1Hz，1H)，4.72(dd，J＝27.6，14.6Hz，1H)，4.54(dd，J＝15.1，12.6，5.5Hz，2H)，4.11(dd，J＝49.6，13.7Hz，2H)，2.90-2.71(m，3H)，2.70-2.45(m，3H)，1.52(d，J＝17.0Hz，2H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物224)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝563.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.59分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(t，J＝8.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，2H)，6.98-6.83(m，1H)，6.19-6.18(brs，1H)，5.20-5.09(m，3H)，4.83(dd，J＝14.6，6.5Hz，1H)，4.70(dd，J＝14.6，4.1Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.7，7.6Hz，1H)，4.36(dt，J＝8.9，6.1Hz，1H)，4.11(d，J＝13.6Hz，1H)，4.02(d，J＝13.6Hz，1H)，3.22-3.21(brs，2H)，2.76(t，J＝5.5Hz，2H)，2.67(dt，J＝22.7，8.2Hz，1H)，2.49-2.45(m，3H)。
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物225)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝555，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.59分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝10.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.6，6.1Hz，3H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.49(s，2H)，5.25-5.00(m，1H)，4.82(dd，J＝14.7，6.5Hz，1H)，4.74-4.62(m，1H)，4.47(dd，J＝13.8，7.6Hz，1H)，4.35(dt，J＝12.0，6.1Hz，1H)，4.11(d，J＝13.6Hz，1H)，4.01(d，J＝13.6Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.74(d，J＝5.4Hz，2H)，2.65(d，J＝8.4Hz，1H)。
(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物226)
以与化合物228类似的方式制备。
LCMS：[M+H]+＝556.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.53分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(brs，1H)，8.10(d，J＝7.7Hz，1H)，7.99(brs，1H)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，2H)，7.36-7.27(m，1H)，6.25(s，1H)，6.16(d，J＝7.8Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.22(s，1H)，4.63(m，1H)，4.40(s，1H)，4.20(d，J＝11.8Hz，2H)，3.17(m，2H)，2.88(m，4H)，2.48(m，4H)，1.86(m，3H)。
(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物227)
以与化合物228类似的方式制备。
LCMS：[M+H]+＝557.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.51分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，6.28(d，J＝8.1Hz，1H)，6.10(d，J＝7.8Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.24(d，J＝5.2Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.1，6.8Hz，1H)，4.63(dd，J＝21.8，14.5，5.1Hz，2H)，4.41(dt，J＝12.2，6.1Hz，1H)，4.24(d，J＝13.0Hz，2H)，3.13-3.00(m，2H)，2.78(dd，J＝23.9，10.6Hz，3H)，2.57-2.45(m，1H)，2.33-2.32(brs，1H)，1.77(d，J＝12.6Hz，2H)，1.29(t，J＝12.0Hz，2H)。
(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-7-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物228)
步骤1
在室温下向4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.84mmol)于甲醇(3mL)中的悬浮液中添加氢氧化钠(147mg，3.69mmol)及水(1mL)。将混合物搅拌1小时。在如通过LCMS所判断反应完成后，反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭且用EtOAc(3×10mL)萃取。有机相用盐水(20mL)洗涤且经由无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状物的2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙酸(440mg，粗物质)。LCMS：[M-56+H]+＝188.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.68分钟。
步骤2
向2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙酸(272mg，1.12mmol)于DCM(5mL)中的悬浮液中添加4-氨基-2-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(200mg，0.745mmol)、2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环内磷酸酯2，4，6-三氧化物(18.98g，59.64mmol)及N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(289mg，2.24mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。浓缩混合物，得到粗物质。粗物质通过快速色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化，得到呈黄色油状物的4-[2-[4-乙氧基羰基-3-氟-2-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯胺基]-2-氧代-乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.176mmol，23.6％产率，57.8％纯度)。LCMS：[M+H]+＝494.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.95分钟。
步骤3
向4-[2-[4-乙氧基羰基-3-氟-2-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯胺基]-2-氧代-乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.304mmol)于甲苯(1mL)中的悬浮液中添加乙酸(2mg，40mmol)。将混合物在110℃下搅拌2小时。在如通过LCMS所判断反应完成后，反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭且用EtOAc(3×10mL)萃取。有机相用盐水(10mL)洗涤且经由无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-4-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.207mmol，68.2％产率，98.5％纯度)。
LCMS：[M+H]+＝476.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.91分钟。
步骤4
向2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-4-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.210mmol)于DCM(3mL)中的悬浮液中添加2，2，2-三氟乙酸(23mg，210mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在如通过LCMS所判断反应完成后，反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭且用EtOAc(310mL)萃取。有机相用盐水(20mL)洗涤且经由无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的4-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]-2-(4-哌啶基甲基)苯并咪唑-5-甲酸乙酯(55mg，0.123mmol，58.5％产率)。LCMS：[M+H]+＝376.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.44分钟。
步骤5
向4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(54mg，176mmol)及4-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]-2-(4-哌啶基甲基)苯并咪唑-5-甲酸乙酯(55mg，146mmol)于甲苯(4mL)中的悬浮液中添加(1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮；钯(27mg，0.029mmol)、苯甲基-[1-[2-[苯甲基(苯基)磷基]-1-萘基]-2-萘基]-苯基-膦(19mg，0.029mmol)及碳酸铯(143mg，0.439mmol)。将混合物在N2下在110℃下搅拌3小时。在如通过LCMS所判断反应完成后，反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭且用EtOAc(3×10mL)萃取。有机相用盐水(20mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的2-[[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]-4-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(40mg，0.041mmol，28.3％产率，62.3％纯度)。LCMS：[M+H]+＝602.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝2.13分钟。
步骤6
向2-[[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]-4-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(40mg，0.066mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中添加含氢氧化钠(13mg，0.332mmol)的水(1mL)。将混合物在室温下搅拌4小时。在如通过LCMS所判断反应完成后，反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭且用EtOAc(3×10mL)萃取。有机相用盐水(20mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-7-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(7mg，0.012mmol，18.1％产率)。LCMS：[M+H]+＝574.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.53分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.91-7.85(m，1H)，7.74-7.57(m，3H)，7.51-7.32(m，2H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.08(d，J＝7.8Hz，1H)，5.40(s，2H)，5.00(d，J＝4.4Hz，1H)，4.68(dd，J＝15.5，7.4Hz，1H)，4.58-4.42(m，2H)，4.34(dt，J＝8.9，6.0Hz，1H)，4.18(d，J＝12.9Hz，2H)，2.96-2.85(m，2H)，2.82-2.68(m，3H)，2.43-2.33(m，1H)，2.26(s，1H)，1.76(d，J＝12.1Hz，2H)，1.20(dd，J＝22.7，10.3Hz，2H)。
(S)-2-((1-(6-((2，4-二氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物229)
以与化合物228类似的方式制备。
LCMS：[M+H]+＝550.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.66分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝15.2，8.7Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02-6.87(m，2H)，6.30(d，J＝8.1Hz，1H)，6.07(d，J＝7.8Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.27(d，J＝4.2Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.3，6.7Hz，1H)，4.70(d，J＝12.8Hz，1H)，4.61(d，J＝6.1Hz，1H)，4.42(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33(d，J＝13.1Hz，2H)，3.14-3.02(m，2H)，2.83(dd，J＝27.1，15.2Hz，3H)，2.53-2.52(brs，1H)，2.37-2.36(brs，1H)，1.83(d，J＝11.8Hz，2H)，1.40(dd，J＝21.2，11.7Hz，2H)。
(S)-2-((1-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物230)
以与化合物228类似的方式制备。
LCMS：[M+H]+＝549.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.45分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91-7.88(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.47-7.41(dd，J＝15.9，8.1Hz，2H)，6.31(d，J＝8.2Hz，1H)，6.10(d，J＝7.8Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.11-5.05(m，1H)，4.66-4.60(m，1H)，4.53-4.22(m，2H)，4.33-4.28(m，1H)，4.14(d，J＝13.0Hz，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.77-2.65(m，3H)，2.45-2.40(m，1H)，2.33-2.26(m，1H)，1.73(d，J＝12.8Hz，2H)，1.21-1.12(m，2H)。
(S)-2-((1-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物231)
以与化合物228类似的方式制备。
LCMS：[M+H]+＝540.3；滞留时间(0.01％TFA)＝1.70分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.92-8.90(m，1H)，8.24-8.15(m，3H)，7.67-7.64(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(d，J＝8.0Hz，1H)，5.52(s，2H)，5.32-5.30(m，1H)，4.86-4.82(m，1H)，4.75-4.65(m，2H)，4.51-4.47(m，1H)，4.23-4.20(m，2H)，3.12-3.10(m，2H)，2.88-2.77(m，3H)，2.60-2.56(m，1H)，2.38-2.36(m，1H)，1.81-1.78(m，2H)，1.31-1.29(m，2H)。
(S)-2-((1-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-7-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物232)
以与化合物228类似的方式制备。
LCMS：[M+H]+＝566.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.53分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝15.2，8.2Hz，3H)，6.32(d，J＝8.2Hz，1H)，6.09(d，J＝7.8Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.99(d，J＝4.6Hz，1H)，4.67(dd，J＝15.5，7.4Hz，1H)，4.58-4.40(m，2H)，4.33(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.12(d，J＝13.4Hz，2H)，2.96-2.78(m，2H)，2.80-2.62(m，3H)，2.39(dd，J＝17.7，9.1Hz，1H)，2.23(s，1H)，1.71(d，J＝11.9Hz，2H)，1.29-1.05(m，2H)。
(S)-2-((1-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-7-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物233)
以与化合物228类似的方式制备。
LCMS：[M+H]+＝557.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.39分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.97(d，J＝1.4Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.69-7.51(m，2H)，7.50-7.33(m，2H)，6.32(d，J＝8.2Hz，1H)，6.13(d，J＝7.7Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.99(d，J＝5.5Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.3，7.3Hz，1H)，4.47(dd，J＝14.3，10.0Hz，2H)，4.33(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.06(d，J＝13.2Hz，2H)，2.94-2.77(m，2H)，2.70(t，J＝11.0Hz，3H)，2.40(d，J＝8.9Hz，1H)，2.21(s，1H)，1.69(d，J＝11.8Hz，2H)，1.11(d，J＝12.5Hz，2H)。
(S)-2-((4-(6-(4-氰基-2-氟苯甲氧基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物234)
步骤1
将3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2.50mmol)、4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(767mg，2.50mmol)、(1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮钯(229mg，0.249mmol)、苯甲基-[1-[2-[苯甲基(苯基)磷基]-1-萘基]-2-萘基]-苯基-膦(325mg，0.499mmol)、碳酸铯(2.44g，7.49mmol)于甲苯(30mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌1小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷∶EtOAc＝4∶1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，粗物质)。LCMS：[M+H]+＝427.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.95分钟。
步骤2
向4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.938mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加2，2，2-三氟乙酸(7.40g，64.90mmol，5mL)，在RBF中在N2下于室温下搅拌0.5小时，直至如由LCMS所指示反应完成，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的所需产物3-氟-4-[[6-(2-氧代哌嗪-1-基)-2-吡啶基]氧基甲基]苯甲腈(300mg，粗物质)。LCMS：[M+H]+＝327.1；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.31分钟。
步骤3
在RBF中，将3-氟-4-[[6-(2-氧代哌嗪-1-基)-2-吡啶基]氧基甲基]苯甲腈(300mg，0.919mmol)、2-(氯甲基)-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸叔丁酯(311mg，0.919mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(475mg，3.68mmol)、碘化钠(14mg，0.092mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成，真空浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氧代-哌嗪-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸叔丁酯(210mg，0.334mmol，36.4％产率)。LCMS：[M+H]+＝628.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.85分钟。
步骤4
向2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氧代-哌嗪-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸叔丁酯(114mg，0.182mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加2，2，2-三氟乙酸(7.40g，65mmol，5mL)，在RBF中在N2下于室温下搅拌0.5小时，直至如由LCMS所指示反应完成，真空浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氧代-哌嗪-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(33mg，0.057mmol，31.3％产率)。LCMS：[M+H]+＝572.0；滞留时间(10mMNH4HCO3)＝1.36分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.12-8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99-7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90-7.88(d，J＝10.0Hz，1H)，7.78-7.70(m，3H)，7.59-7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74-6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.16-5.13(m，1H)，4.83-4.78(m，1H)，4.69-4.65(m，1H)，4.49-4.44(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.15-4.03(m，2H)，3.85-3.82(t，J＝4.8Hz，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.95-2.92(t，J＝5.2Hz，2H)，2.70-2.65(m，1H)，2.47-2.44(m，1H)。
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3′，3′-二甲基-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑6-甲酸(化合物235)
步骤1
将双(三甲基硅基)氨基锂(1M，14.25mL)的混合物逐滴添加到3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，13.20mmol)于THF(30mL)中的溶液中，维持反应温度低于-60℃。添加完成后，将反应混合物在-65℃下搅拌1.5小时，且接着经10分钟逐滴添加1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(5.09g，14.25mmol)于5mL四氢呋喃中的溶液。混合物反应显示为深棕色。使溶液升温到0℃及室温，且搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EA(3×60mL)萃取，用盐水(1×50mL)洗涤，干燥且减压浓缩，且残余物经历中性氧化铝色谱法，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到呈淡黄色油状物的所需产物3，3-二甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)-2，6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.55g，7.10mmol，53.8％产率)。LCMS：[M+H]+＝304.1；滞留时间(0.01％TFA)＝2.26分钟。
步骤2
在RBF中，将3，3-二甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)-2，6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.39mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1，3，2-二氧硼戊烷(530mg，2.09mmol)、Pd(dppf)2Cl2(101mg，0.139mmol)及KOAc(273mg，2.78mmol)于二噁烷(9mL)中的混合物在N2下在90℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成，反应混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤3
将3，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.208mmol)、4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(70mg，0.228mmol)、Cs2CO3(6mg，0.090mmol)及Pd(dppf)2Cl2(15mg，0.021mmol)于二噁烷(6mL)中的混合物在氩气下在90℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝10∶1)纯化，得到呈棕色油状物的所需产物4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，3-二甲基-2，6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.046mmol，22％产率)。LCMS：[M+H]+＝438.2；滞留时间(0.01％TFA)＝2.37分钟。
步骤4
在室温下向4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，3-二甲基-2，6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.046mmol)于DCM(4mL)中的混合物中逐滴添加TFA(1.48g，12.98mmol，1 mL)，且在RBF中在室温下搅拌1小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝20∶1)纯化，得到呈淡黄色油状物的所需产物4-[[6-(3，3-二甲基-2，6-二氢-1H-吡啶-4-基)-2-吡啶基]氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(16mg，0.036mmol，77.7％产率，TF)。LCMS：[M+H]+＝338.3；滞留时间(0.01％TFA)＝1.40分钟。
步骤5
将4-[[6-(3，3-二甲基-2，6-二氢-1H-吡啶-4-基)-2-吡啶基]氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(16mg，0.035mmol，TF)、2-(氯甲基)-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(12mg，0.035mmol)及DIPEA(23mg，0.177mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝20∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，3-二甲基-2，6-二氢吡啶-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(7mg，0.011mmol，29.9％产率，96.6％纯度)。。
LCMS：[M+H]+＝638.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.92分钟。
步骤6
在室温下向2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，3-二甲基-2，6-二氢吡啶-1-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(7mg，0.011mmol)于DCM(4mL)中的混合物中逐滴添加TFA(1.18g，10.38mmol，0.8mL)，且在室温下搅拌1小时，直至如由LCMS所指示反应完成，真空浓缩反应混合物，通过制备型HPLC(10mMNH4HCO3)纯化，得到呈淡白色固体的所需产物(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3′，3′-二甲基-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(1.5mg，0.003mmol，23.2％产率，98.9％纯度)。LCMS：[M+H]+＝582.3；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.37分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(br s，1H)，7.89(d，J＝10Hz，1H)，7.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，5.93-5.91(m，1H)，5.48(s，2H)，5.07-5.04(m，1H)，4.89-4.86(m，1H)，4.72-4.69(m，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.40-4.36(m，1H)，4.07(d，J＝13.6Hz，1H)，3.89(d，J＝13.2Hz，1H)，3.10-3.02(m，2H)，2.69-2.65(m，1H)，2.35-2.32(m，1H)，2.02-1.95(m，2H)，1.06(s，3H)，0.99(s，3H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-4-氟苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物236)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝581.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.57分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝2，10Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.17(s，1H)，5.23(s，2H)，5.15-5.13(m，1H)，4.84-4.79(m，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.36-4.33(m，1H)，4.12-43.99(m，2H)，
3.22-3.16(m，3H)，2.77-2.74(m，2H)，2.67-2.66(m，1H)，2.49-2.43(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物237)
以与化合物28类似的方式制备。
LCMS：[M+H]+＝580.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.62分钟
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.61(dt，J＝16.2，8.3Hz，2H)，7.50(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.3Hz，2H)，6.93-6.89(m，1H)，6.19(s，1H)，5.14(s，2H)，5.07(d，J＝7.3Hz，1H)，4.87(dd，J＝15.2，7.4Hz，1H)，4.72-4.64(m，1H)，4.48(dd，J＝14.6，6.6Hz，1H)，4.37(dt，J＝8.9，6.0Hz，1H)，4.05(d，J＝13.5Hz，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.24-3.10(m，3H)，2.78-2.68(m，3H)，2.45-2.68(m，2H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物238)
以与化合物28类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝599.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.53分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.61(dt，J＝11.6，7.6Hz，2H)，7.51(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.17(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，7.02(d，J＝2.3Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.24(s，2H)，5.08(d，J＝7.6Hz，1H)，4.87(dd，J＝15.0，7.4Hz，1H)，4.69(d，J＝12.5Hz，1H)，4.49(dd，J＝14.2，7.2Hz，1H)，4.37(dt，J＝12.0，6.0Hz，1H)，4.06(d，J＝13.6Hz，1H)，3.92(d，J＝13.5Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.72(dd，J＝18.0，6.3Hz，3H)，2.38(d，J＝36.7Hz，2H)。
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物239)
步骤1
将4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.383mmol)于乙酸乙酯(2.5mL)中的混合物添加到混合物中，且接着添加PtO2(16mg)，在H2保护下在室温下搅拌2小时。LC-MS显示起始物质已消耗，且检测到所需产物。接着过滤混合物，且浓缩滤液。残余物用EtOAc溶解且用水萃取，通过盐水洗涤，接着干燥并蒸发，得到产物4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(155mg，0.369mmol，96.4％产率)。LCMS：[M+H]+＝366.1；滞留时间(0.01％TFA)＝2.51分钟。
步骤2
将4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.524mmol)于氯(20mL)、二噁烷(10mL)中的混合物在N2保护下在室温下搅拌1小时。LC-MS显示起始物质己消耗，且检测到所需产物。接着减压移除溶剂，得到4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]苯基]哌啶(167mg，0.433mmol，82.7％产率)。LCMS：[M+H]+＝320.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.78分钟。
步骤3
将4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]苯基]哌啶(167mg，0.522mmol)、2-(氯甲基)-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(154mg，0.522mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(675mg，5.22mmol)、碘化钠(8mg，0.052mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在N2保护下在90℃下搅拌16小时。LC-MS显示起始物质已消耗，且检测到所需产物。接着残余物用EtOAc溶解且用饱和NH4Cl水溶液及盐水洗涤，干燥并蒸发，得到2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]苯基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200mg，0.301mmol，57.6％产率)。LCMS：[M+H]+＝578.1；滞留时间(0.01％TFA)＝1.88分钟。
步骤4
将2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]苯基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(383mg，0.576mmol)、水合氢氧化锂(121mg，2.88mmol)于甲醇(1mL)、THF(1mL)、水(1mL)中的混合物在N2保护下在室温下搅拌1小时。LC-MS显示起始物质已消耗，且检测到所需产物。接着残余物通过制备型HPLC纯化，得到2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]苯基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(50mg，0.089mmol，15.5％产率)。LCMS：[M+H]+＝564.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.63分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝0.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.49(dd，J＝10，8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8，6.4Hz，1H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，6.88-6.82(m，3H)，5.10-5.08(m，3H)，4.83-4.78(m，1H)，4.65(dd，J＝15.6，12.4Hz，1H)，4.52-4.47(m，1H)，4.40-4.35(m，1H)，3.94(d，J＝13.6Hz，1H)，3.78(d，J＝13.6Hz，1H)，3.00(d，J＝10.4Hz，1H)，2.86(d，J＝5.2Hz，1H)，2.73-2.67(m，1H)，2.49-2.40(m，2H)，2.25-2.13(m，2H)，1.77-1.57(m，4H)。
(S)-2-((6′-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3，6-二氢-2H-[1，2′-联吡啶]-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物240)
步骤1
在N2下向哌啶-4-酮(2g，20.18mmol)、2-溴-6-氟-吡啶(3.55g，20.18mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加K2CO3(6.97g，50.44mmol)，将混合物在120℃下搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱柱纯化(用PE∶EA＝10∶1洗脱)，得到呈黄色固体的1-(6-溴-2-吡啶基)哌啶-4-酮(1.5g，26.1％产率)。LCMS：[M+H]+＝255.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.62分钟。
步骤2
向1-(6-溴-2-吡啶基)哌啶-4-酮(1.5g，5.88mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加2-氰基乙酸(500mg，5.88mmol)。将混合物在N2下在125℃下搅拌16小时。将溶液用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱柱纯化(用PE∶EA＝10∶1洗脱)，得到呈黄色油状物的2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]乙腈(0.8g，36.8％产率)。
LCMS：[M+H]+＝278.0，280.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.76分钟。
步骤3
将2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]乙腈(800mg，2.88mmol)于HCl(10mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成，将混合物冷却到25℃，混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释直至pH调整到5，且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱柱纯化(用PE∶EA＝8∶1洗脱)，得到呈黄色油状物的2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]乙酸(230mg，26.9％产率)。LCMS：[M+H]+＝297.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.64分钟。
步骤4
在0℃下向2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]乙酸(229mg，0.771mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加4-氨基-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸叔丁酯(215mg，0.771mmol，合成公开于国际申请WO/2018/109607中，所述申请以引用的方式并入本文中)、HATU(589mg，1.54mmol)及DIPEA(299mg，2.31mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。溶液用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释且用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱柱纯化(用PE∶EA＝2∶1洗脱)，得到呈黄色油状物的4-[[2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]乙酰基]氨基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸叔丁酯(220mg，46.5％产率)。LCMS：[M+H]+＝557.2；滞留时间(0.01％TFA)＝2.16分钟。
步骤5
将4-[[2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]乙酰基]氨基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸叔丁酯(220mg，0.395mmol)于乙酸(10mL)中的混合物在N2下在60℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却到25℃，用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色油状物的2-[[1-(6-溴-2-吡啶基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(200mg，93.9％产率)。LCMS：[M+H]+＝539.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.67分钟。
步骤6
将2-[[1-(6-溴-2-吡啶基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(80mg，148mmol)、3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(27mg，0.178mmol)、Pd2(dba)3(14mg，15mmol)、JohnPhos(9mg，0.030mmol，0.2当量)及Cs2CO3(77mg，0.237mmol)于二噁烷(6mL)中的混合物在N2下在90℃下搅拌16小时，LCMS显示反应完成，将混合物冷却到25℃，混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，经由硅藻土垫过滤，浓缩滤液，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物2-[[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(110mg，粗物质)。LCMS：[M+H]+＝610.2；滞留时间(0.01％TFA)＝1.75分钟。
步骤7
向2-[[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸叔丁酯(110mg，0.180mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，将混合物在90℃下搅拌1小时。反应混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物(S)-2-((6′-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3，6-二氢-2H-[1，2′-联吡啶]-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(5.6mg，5.6％产率)。
LCMS：[M+H]+＝554.0；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.56分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.22-8.20(brs，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65-6.59(m，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，6.12(d，J＝7.6Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.04-4.97(m，1H)，4.69(dd，J＝15.5，6.8Hz，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.30(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.68-3.58(m，4H)，3.31-3.29(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，2.70-2.65(m，1H)，2.35-2.31(m，1H)。
(S)-2-((6-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物241)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝566.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.32分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(s，1H)，8.18(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(s，3H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，5.49(s，2H)，5.07(d，J＝5.1Hz，1H)，4.84-4.77(m，1H)，4.66(d，J＝12.7Hz，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.36(d，J＝9.1Hz，1H)，4.20-3.95(m，2H)，3.81(s，3H)，2.75-2.65(m，2H)，2.63-2.55(m，2H)，2.46-2.30(m，4H)。
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((6-((4-(吡啶-3-基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物242)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝598.2；滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.39分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.95(d，J＝1.7Hz，1H)，8.64(d，J＝4.2Hz，1H)，8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.04(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.83-7.71(m，5H)，7.65-7.59(m，2H)，7.17(d，J＝14.4Hz，1H)，6.82(d，J＝6.9Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.50(s，2H)，5.22-5.17(m，1H)，4.94(s，2H)，4.76(d，J＝6.9Hz，1H)，4.69-4.59(m，2H)，4.44-4.33(m，1H)，4.22(s，2H)，3.79(d，J＝4.8Hz，2H)，3.02(s，2H)，2.85-2.70(m，1H)，2.52-2.39(m，1H)。
(S)-2-((6-((4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物243)
步骤1
将N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(163mg，1.14mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(3.0g，11.45mmol)、2H-三唑(1.19g，17.17mmol)、碘化亚铜(218mg，1.14mmol)、碳酸铯(5.60g，17.17mmol)于DMF(30mL)中的混合物在N2下在120℃下搅拌16小时，直至如由TLC所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，并且通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝10∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物4-(三唑-2-基)苯甲酸甲酯(720mg，3.54mmol，31.0％产率)及副产物4-(三唑-1-基)苯甲酸甲酯(430mg，2.12mmol，18.5％产率)。
步骤2
将4-(三唑-2-基)苯甲酸甲酯(200mg，0.984mmol)、氢化锂铝(37mg，0.984mmol)于THF(10mL)中的混合物在N2下在30℃下搅拌2小时，直至如由TLC所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，并且通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝10∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物[4-(三唑-2-基)苯基]甲醇(150mg，0.856mmol，87.0％产率)。LCMS：[M+H]+＝176；滞留时间(0.01％NH4HCO3)＝1.15分钟。
步骤3
在RBF中，将2-溴-6-氟-吡啶(151mg，0.856mmol)、[4-(三唑-2-基)苯基]甲醇(150mg，0.856mmol)及氢化钠(20mg，0.856mmol)于THF(10mL)中的混合物在N2下在30℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc＝20∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物2-溴-6-[[4-(三唑-2-基)苯基]甲氧基]吡啶(170mg，0.513mmol，60.0％产率)。LCMS：[M+H]+＝176.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.40分钟。
步骤4
将3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]-2-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(148mg，0.317mmol)、2-溴-6-[[4-(三唑-2-基)苯基]甲氧基]吡啶(105mg，0.317mmol)及碳酸钠(101mg，0.951mmol)于水(4mL)及二噁烷(15mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成，经由硅藻土垫用EtOAc过滤反应混合物，且真空浓缩合并的有机物，通过硅胶色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]-2-[[4-[6-[[4-(三唑-2-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(160mg，0.270mmol，85.3％产率)。LCMS：[M+H]+＝592.0；滞留时间(0.01％NH4HCO3)＝1.77分钟。
步骤5
在RBF中，将3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]-2-[[4-[6-[[4-(三唑-2-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(160mg，0.270mmol)、水合氢氧化锂(11mg，0.270mmol)于甲醇(1mL)及水(1mL)中的混合物在N2下在20℃下搅拌2小时，直至如由LCMS所指示反应完成，反应混合物用HCl水溶液调整到pH＝2，通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]-2-[[4-[6-[[4-(三唑-2-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(68mg，0.118mmol，43.5％产率)。LCMS：[M+H]+＝578.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.54分钟。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，8.11(s，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74-7.57(m，4H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，2H)，5.44(s，2H)，5.06(d，J＝4.9Hz，1H)，4.71(dd，J＝51.6，10.1Hz，3H)，4.40(dd，J＝42.7，7.6Hz，3H)，3.99(dd，J＝60.9，13.5Hz，4H)，3.25(s，7H)，2.75(s，2H)，2.70-2.58(m，2H)，2.40(d，J＝7.8Hz，2H)。
(S)-2-((6-((4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲基)氧基)-3′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物244)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝578.0；滞留时间(0.01％TFA)＝1.29分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，8.25(s，1H)，8.01-7.86(m，4H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73-7.58(m，5H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，2H)，5.46(s，2H)，5.06(d，J＝6.9Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.1，7.4Hz，1H)，4.65(d，J＝13.2Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.05(s，1H)，3.94(s，1H)，2.71(d，J＝32.8Hz，4H)，2.40(d，J＝8.5Hz，3H)。
(S)-2-((4-(6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯甲氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(氧杂环丁-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物245)
以与化合物19类似的方式制备
LCMS：[M+H]+＝579.0，滞留时间(10mM NH4HCO3)＝1.40分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26-8.23(brs，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.60-7.56(m，2H)，7.11-7.07(m，2H)，6.80-6.76(m，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.16-5.10(m，1H)，4.83(dd，J＝14.7，6.6Hz，1H)，4.70(dd，J＝14.6，4.0Hz，1H)，4.46(dd，J＝14.1，7.1Hz，1H)，4.35(dt，J＝8.9，6.0Hz，1H)，4.13(d，J＝13.6Hz，1H)，4.03(d，J＝13.6Hz，1H)，3.30-3.25(m，4H)，2.79-2.73(m，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.57-2.54(m，1H)。
Claims (40)
1.一种由结构式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地选自N及CH；其中X1、X2、X3、X4及X5中不超过三个是N，且其中环A不在3个连续位置含有3个氮环原子；
W选自O、S、CR5R6及NR5′；
Y1、Y3、Y4及Y5各自独立地选自N、NH、CH及CH2；
Y2及Y6各自独立地选自N、C或CH；
其中在环B中有不超过3个氮环原子，且其中环B不在3个连续位置含有3个氮环原子；
Z1及Z2各自独立地选自N、C及CH；其中Z1及Z2中的至少一者为N；Z3及Z4各自独立地选自键、CH、CH2、CH＝CH、CH2CH2、CH2CH及CHCH2；其中环C含有不超过两个双键；
其限制条件为当环B是
时，(1)W不是O，及/或(2)环C不是
及/或(3)环C不是
其中Z1是N，及/或(4)环A不是苯基；
其中：
T2、T3及T4各自独立地选自N、NR4、O、S、C及CR4；
T6、T7及T8各自独立地选自N及CR4；
其中T2、T3、T4、T6、T7及T8中不超过4个选自N、O及S；
EE是-COOH或羧基替代物，任选地，所述羧基替代物是：
Ra选自氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由Ra表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH及C3-C6饱和或部分饱和的环烷基的基团取代；且其中由Ra表示的或在由Ra表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
Rb选自氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由Rb表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH及C3-C6饱和或部分饱和的环烷基的基团取代；且其中由Rb表示的或在由Rb表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
Rc选自氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由Rc表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH及C3-C6饱和或部分饱和的环烷基的基团取代；且其中由Rc表示的或在由Rc表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN及NR5′R6′的基团取代；
Rd选自氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由Rd表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、CN及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基的基团取代；且其中由Rd表示的或在由Rd表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN及NR5′R6′的基团取代；
各R1独立地选自卤素、-CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R1表示的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基或C1-C6炔基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；且其中由R1表示的或在由R1表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
各R2独立地选自卤素、-CN、OH、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R2表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；且其中由R2表示的或在由R2表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
各R3独立地选自卤素、-CN、OH、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R3表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；且其中由R3表示的或在由R3表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
各R4是H、氘、卤素、OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或NR5′R6′，其中由R4表示的C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；
R5及R6各自独立地选自氢、氘、卤素、CN、OH、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′、6到10元芳基、5到8元杂芳基、3到8元饱和或部分饱和的环烷基及3到8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R5或R6表示的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基或C1-C6炔基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；且其中由R5或R6表示的或在由R5或R6表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及C1-C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH及OCH3的基团取代)、及NR5′R6′的基团取代；
R5′及R6′各自独立地选自氢、氘及C1-C6烷基；
其中任选地两个R1；两个R2；两个R3；两个R4；R1及R2；R2及R3；Ra及R1；Ra及R2；R1及R5、R5′(在基团中由W表示)或R6中的任一个；Ra及R5、R5′(在基团中由W表示)或R6中的任一个；R2及R5、R5′(在基团中由W表示)或R6中的任一个；R5及R6；选自Rc、Rd、Re及Rf的两个基团中的任一个；或R4及Rc、Rd、Re及Rf中的任一个；与它们相应的插入碳原子或杂原子一起形成苯基、5到6元杂芳基、4到8元饱和或部分饱和的环烷基、或4到8元饱和或部分饱和的杂环基，其各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-OH、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、氧代及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基的基团取代，其中C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及饱和或部分饱和的C3-C6环烷基的基团取代，其中环烷基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代；
m是选自0、1、2、3及4的整数，
n是选自0、1、2、3、4及5的整数，且
o为选自0、1、2、3、4及5的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由结构式(II-A)表示：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中Rd是H、F、CH3或CF3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物由结构式(III-A)表示：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中T2是N，且T4是N或CR4，其中R4是H、卤素、OH、CN、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、或C1-C3烷氧基；或T2是C，且T4是NR4，其中R4是H、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由结构式(IV-A)表示：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
T4是N或CH；且
Ra是H、CH3或CF3；或Ra、R1及X5与它们相应的插入碳一起形成5到7元环烯基或5到7元部分饱和的单杂环基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中Rb是
其中Rb任选地被1或2个选自氧代、CN、F、Cl、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基的基团取代，其中在由Rb表示的基团中的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任选地被1或2个选自F、OH及OCH3的基团取代。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中Rb是
其中Rb任选地被1或2个选自卤素、OH、NR5′R6′、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基的基团取代，其中在由Rb表示的基团中的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任选地被1或2个选自F、OH及OCH3的基团取代。
7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
其各自任选地被1或2个选自卤素、CN及氧代的基团取代；或两个R3基团与环C一起形成桥联(C5-C8)亚杂环基或桥联(C5-C8)亚环烷基。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
其中各R2独立地选自卤素、-CN、OH、氧代、C1-C2烷基、C1-C2卤烷基及C1-C2烷氧基；
且n是选自0、1、2及3的整数。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
其中R2是卤素、-CN、OH、氧代、C1-C2烷基、C1-C2卤烷基或C1-C2烷氧基，n是0或1，且不超过两个R2连接至环B。
14.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中两个R2基团与环B一起形成双环结构：
其各自任选地被1或2个选自卤素、氧代、CN、CF3、C1-C2烷基、C1-C2卤烷基、C1-C2烷氧基、-NH2、-NHC1-C2烷基及-N(C1-C2烷基)2的基团取代。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中两个R2基团与环B一起形成双环结构：
其各自任选地被卤素取代。
16.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中W与环B形成双环结构：
其各自任选地被1或2个选自卤素、氧代、CN、CF3、-NH2、-NHC1-C2烷基及-N(C1-C2烷基)2的基团取代。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中环A是
各R1独立地选自卤素、OH、CN、CF3、C1-C2烷基、C1-C2卤烷基、C1-C2烷氧基、-NH2、-NHC1-C2烷基、-N(C1-C2烷基)2及任选地被环丙烷取代的C2-C4炔基；且m是选自0、1、2及3的整数。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中环A是
且m是0或1，且R1是卤素、CN、CH3、CF3、OH或任选地被环丙烷取代的C2-C4炔基；环A优选地是
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中环A是
各R1独立地选自卤素、OH、CN、CF3、C1-C2烷基、C1-C2卤烷基、C1-C2烷氧基、-NH2、-NHC1-C2烷基、-N(C1-C2烷基)2及任选地被环丙烷取代的C2-C4炔基；且m是选自0、1及2的整数。
20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中环A是
21.根据权利要求1至15及17至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中W是O、NH或CH2。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中R1选自卤素、CN、CH3、CF3及C≡CH。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由结构式(I′)表示：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地选自N及CH；其中X1、X2、X3、X4及X5中不超过三个是N，且环A不在3个连续位置含有3个氮环原子；
W选自O、CR5′R6′及NR5′；
Y1、Y3、Y4及Y5各自独立地选自N、NH、CH及CH2；
Y2及Y6各自独立地选自N、C或CH；
其中在环B中有不超过3个氮环原子，且其中环B不在3个连续位置含有3个氮环原子；
其限制条件为当环B是
时，(1)W不是O，及/或(2)环C不是
及/或(3)环C不是
其中Z1是N，及/或(4)环A不是苯基；
T6、T7及T8各自独立地选自N及CR4；且T6、T7及T8中不超过2个选自N；
EE是-COOH，
Ra选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5′R6′，其中由Ra表示的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN及OH的基团取代；
Rb是5到6元杂芳基或4到7元饱和或部分饱和的杂环基，其中由Rb表示的杂芳基或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3卤烷氧基的基团取代；
Rc是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
各R1独立地是卤素、-CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR5′R6′、苯基、5到6元杂芳基、4到6元饱和或部分饱和的环烷基及3到7元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R1表示的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个选自卤素、CN、OH及C3-C6环烷基的基团取代；且其中由R1表示的或在由R1表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷氧基、C1-C3羟烷氧基及NR5′R6′的基团取代；
各R2独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基及NR5′R6′；
各R3独立地是卤素、-CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；及/或
两个R3与环C一起形成6到10元桥联杂环基，其任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基的基团取代；
各R4独立地是H、卤素或任选地被一个或多个选自卤素的基团取代的C1-C6烷基；
R5′及R6′各自独立地是氢或C1-C6烷基；
其中任选地两个R1；两个R2；两个R3；Ra及R1；Ra及R2；R1及R5′；R2及R5′；与它们相应的插入碳原子或杂原子一起形成苯基、5到6元杂芳基、4到6元饱和或部分饱和的环烷基、或4到7元饱和或部分饱和的杂环基，其各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基及NR5′R6′的基团取代；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；且
o是0、1、2、3或4。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
其中R3独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；且o是0、1或2。
25.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
其中R4是H或卤素，优选地是H或F。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中EE是-COOH、-C(O)NHOH、-C(O)NHSO2CH3、-C(O)NHSO2CF3、
27.根据权利要求23至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中Rb是
其各自任选地被一个或多个选自C1-C3烷基的基团取代；且Rc是H或C1-C3烷基。
28.根据权利要求23至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
29.根据权利要求23至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
30.根据权利要求23至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中W是O、NH或CH2，且Ra是H。
31.根据权利要求23至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
其中R2是卤素；n是0、1或2。
32.根据权利要求23至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
是
R2是F；且n是0、1或2。
33.根据权利要求23至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中
环A是
各R1独立地选自卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、任选地被环丙基取代的C2-C4炔基、任选地被C1-C4烷基取代的5到6元杂芳基(其中杂环原子是氮)；及/或
两个R1与它们相应的插入碳原子一起形成任选地被C1-C4烷基取代的4到7元杂环基(其中杂环原子是氮及/或氧)；且
m是0、1、2或3。
34.根据权利要求23至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中W是O。
35.根据权利要求23至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中环A是
各R1独立地选自卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、咪唑基、三唑基、吡啶基及任选地被环丙基取代的C2-C4炔基；且m是0、1或2。
36.根据权利要求23至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中R1选自卤素及CN。
37.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中所述化合物是表1中所列的化合物。
38.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及药学上可接受的赋形剂。
39.一种治疗心脏代谢及相关疾病的方法，其包括向需要这类治疗的个体给予治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物或根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述疾病是T1D、T2DM、糖尿病前期、特发性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、肾疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪囤积、睡眠呼吸暂停、肥胖症、饮食异常、使用其它药剂引起的增重、过度嗜糖、异常血脂症、高胰岛素血症、NAFLD、NASH、纤维变性、硬化、肝细胞癌、心血管疾病、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮功能障碍、血管顺应性不良、充血性心脏衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后血脂症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、骨质疏松症、帕金森氏病(Parkinson′s Disease)、左心室肥厚、周边动脉疾病、黄斑部病变、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢性综合征、综合征X、经前综合征、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢不良、空腹血糖不良症状、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、牛皮癣、足部溃疡、溃疡性结肠炎、apo B高脂蛋白血症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s Disease)、精神分裂症、认知功能受损、发炎性肠病、短肠综合征、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、结肠炎、肠易激综合征、多囊性卵巢综合征的预防或治疗以及成瘾的治疗。
40.一种治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物或根据权利要求38所述的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗患有心脏代谢及相关疾病的有需要的个体的药剂，其中所述疾病是T1D、T2DM、糖尿病前期、特发性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、肾疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪囤积、睡眠呼吸暂停、肥胖症、饮食异常、使用其它药剂引起的增重、过度嗜糖、异常血脂症、高胰岛素血症、NAFLD、NASH、纤维变性、硬化、肝细胞癌、心血管疾病、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮功能障碍、血管顺应性不良、充血性心脏衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后血脂症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、骨质疏松症、帕金森氏病、左心室肥厚、周边动脉疾病、黄斑部病变、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢性综合征、综合征X、经前综合征、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢不良、空腹血糖不良症状、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、牛皮癣、足部溃疡、溃疡性结肠炎、apo B高脂蛋白血症、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、认知功能受损、发炎性肠病、短肠综合征、克罗恩氏病、结肠炎、肠易激综合征、多囊性卵巢综合征的预防或治疗以及成瘾的治疗。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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