JP2008520692A - 複素環置換カルボン酸 - Google Patents
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Abstract
本発明は、インスリン抵抗性、レプチン抵抗性又は高血糖に関連した代謝異常の治療に有用な式(I)の化合物及び薬学的に許容される塩に関する。本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ、特にタンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)の阻害剤を含み、これは、糖尿病及びその他のPTP媒介疾患、例えば癌、神経変性疾患などの治療に有用である。本発明の化合物を含む薬剤組成物及びそのような化合物を使用する上記の状態を治療する方法も開示する。
Description
本出願は、2004年11月18日に出願された米国仮出願第60/628913号の優先権を主張し、その開示の全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は、フェニル置換カルボン酸、より具体的には、症候群X(肥満、異常脂質血症、過凝固、高血圧、インスリン抵抗性などの異常からなり、心臓病及び糖尿病につながる)、肥満、糖尿病、免疫疾患、出血性障害及び/又は癌の治療に有用な化合物に関する。より具体的には、インスリン及びレプチンシグナル伝達経路の負の調節物質であり、インスリン感受性を改善させるタンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)、特にタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)を阻害することが可能な化合物に関する。
本発明は、種々のPTP、特にPTP−1Bの阻害剤である複素環置換カルボン酸のクラスに関する。
タンパク質チロシンホスファターゼは、種々の調節過程に関与する基質を脱リン酸化する膜貫通型酵素又は細胞内酵素の大きなファミリーである(Fischerら、1991、Science 253:401−406)。タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)は約50kdの細胞内タンパク質であり、これは種々のヒト組織に大量に存在する(Charbonneauら、1989、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:5252−5256;Goldstein、1993、Receptor 3:1−15)。
どのタンパク質がPTP−1Bの基質であるかを決定することは、かなり興味をもたれてきた。特に興味を喚起してきた1つの基質はインスリン受容体である。インスリンのその受容体への結合は、そのドメインの自己リン酸化につながる。これは、インスリン受容体チロシンキナーゼの活性化を引き起こし、これは、インスリンシグナル伝達事象をさらに下流に伝播してインスリンの種々の生物学的作用を仲介する種々のインスリン受容体基質(IRS)タンパク質をリン酸化する。
Seelyら、1996、Diabetes 45:1379−1385(「Seely」)は、in vitroでのPTP−1Bとインスリン受容体との関係を研究している。Seelyは、点変異をPTP−1B触媒ドメインに有するPTP−1BのグルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質を構築した。触媒的に不活性であるが、この融合タンパク質は、精製した受容体調製物及びインスリン受容体を発現する細胞由来の全細胞溶解液からインスリン受容体を析出する能力により示される通り、インスリン受容体に結合することができた。
Ahmadら、1995、J.Biol.Chem.270:20503−20508は浸透圧負荷を使用してPTP−1B中和抗体をラットKRC−7肝癌細胞に導入した。抗体が細胞に存在することは、インスリン刺激DNA合成及びホスファチジイノシトール3’キナーゼ活性をそれぞれ42%及び38%増加させることにつながる。インスリン受容体自己リン酸化及びインスリン受容体基質1チロシンリン酸化は、抗体担持細胞においてそれぞれ2.2倍及び2.0倍増加した。抗体担持細胞はまた、外因性ペプチド基質に対するインスリン刺激インスリン受容体キナーゼ活性の57%の増加を示した。
Kennedyら、1999、Science 283:1544−1548は、タンパク質チロシンホスファターゼPTP−1Bがインスリンシグナル伝達経路の負の調節物質であることを示した。これは、この酵素の阻害剤が、インスリン受容体そのものの構造的欠陥ではなくインスリンシグナル伝達の初期過程の欠陥に関与すると思われる2型糖尿病の治療に有益であることを示している。(J.M.Olefsky、W.T.Garvey、R.R.Henry、D.Brillon、S.Matthai及びG.R.Freidenberg,G.R.(1988)。)インスリン非依存型(II型)糖尿病におけるインスリン抵抗性の細胞機序。(Cellular mechanisms of insulin resistance in non−insulin−dependent(Type II)diabetes。)(Am.J.Med.85:Suppl.5A,86−105。)インスリン感受性を改善させた薬物はスルホニル尿素を使用するNIDDMの伝統的な療法よりもいくつかの利点を有しているであろうが、インスリン抵抗性を軽減するものではなく、代わりにインスリン分泌を増加させることによって相殺するものである。
Ragabら(2003、J.Biol.Chem 278(42)、40923−32)は、PTP 1Bが血小板凝集の調節に関わることを示した。したがって、PTP 1Bの阻害は、出血性障害及び心臓血管疾患に影響を有することが予測される。
Romsickiら(2003、Arch Biochem.Biophys 414(1)、40−50)は、TC PTPが構造的及び機能的に非常に似ていることを示した。PTP 1B阻害剤もまた、TC PTPを阻害する可能性が非常に高い。TC PTP遺伝子をノックアウトすると、免疫機能が障害された表現型が生成する。(You−Tenら、1997、J.Exp.Med.186(5)、683−93)。したがって、PTP 1Bの阻害剤は、TC PTPを阻害し、免疫応答を調節すると予測できる。
PT−P1Bがレプチンシグナル伝達の負の調節物質であることも示されている(Kaszuaら、MolCell.Endocrinology、195:109−118、2002)。PTP−1B欠損マウスは、食物摂取を抑制する外因性レプチンに対して強化された潜在力を示す(Chengら、Developmental Cell 2:497−503、2002)。したがって、PTP−1B阻害剤は、正常な個体及びレプチン抵抗性の個体における食物摂取、体重調節及び代謝に対するレプチンの有益な効果を増大させる。
したがって、PTPの阻害剤、特にPTP−1B阻害剤は、その必要のある患者において肥満、症候群X、2型糖尿病を抑制又は治療し、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を改善するのに有用である。このような化合物はまた、他のPTP−1B媒介疾患の治療又は抑制、例えば癌、神経変性疾患、免疫障害、出血性及び心臓血管障害などの治療に有用である。
広い態様では、本発明は、下記の式(I)の化合物、その化合物を含有する医薬組成物及びそのような化合物又は組成物を糖尿病及び/又は癌の治療に使用する方法を包含する。
本発明は、式Iの化合物
及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C6)アルキル又はC3〜C6アルケニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−C(O)−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、
L2は、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−NR8C(O)−又は−C(O)NR8−であり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−、アルケニル又はC(O)であり、
R2は、H、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アリール、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ヘテロシクロアルキル又はOHであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである合計1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、R2の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
各R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R8は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、H、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキル−C(O)−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−及び−(C1〜C4)アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルはフェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよく、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]
を提供する。
及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C6)アルキル又はC3〜C6アルケニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−C(O)−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、
L2は、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−NR8C(O)−又は−C(O)NR8−であり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−、アルケニル又はC(O)であり、
R2は、H、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アリール、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ヘテロシクロアルキル又はOHであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである合計1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、R2の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
各R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R8は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、H、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキル−C(O)−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−及び−(C1〜C4)アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルはフェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよく、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]
を提供する。
式Iの化合物はPTP、特にPTP−1Bに結合する。好ましくは、酵素、特にPTP−1Bとの相互作用は酵素の阻害につながる。
本発明はまた、本発明の化合物を作製するのに有用な中間体を含む。
本発明はまた、式Iの化合物又は塩及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を含む薬剤組成物を提供する。
本発明はさらに、そのような治療を必要とする患者の糖尿病、症候群X、癌、免疫疾患、出血性障害又は心臓血管疾患などの疾患を治療する方法であって、患者に式Iの化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は式Iの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、タンパク質チロシンホスファターゼ、好ましくはPTP−1Bを阻害する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、インスリン抵抗性又は高血糖に関連する代謝異常を治療する方法を提供する。
本発明はまた、糖尿病又は癌又はPTPに関連するその他の疾患の治療に使用する医薬品を製造するための式Iによる化合物又は塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする患者の神経変性疾患、症候群X、免疫疾患、出血性障害又は心臓血管疾患を治療する医薬品を製造するための式Iの化合物又は塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、その必要のある患者のPTP−1Bを阻害する医薬品を製造するための式Iの化合物又は塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、実施形態1の化合物、及び少なくとも1種の薬学的に許容される溶媒、担体、アジュバント又は賦形剤を含む医薬品を製造するための薬剤組成物の使用を提供する。
本発明はまた、それらの方法で使用する本発明の化合物及び中間体を調製する方法を提供する。
本発明はまた、I型及びII型糖尿病の併用療法のための方法及び組成物を提供する。これらの実施形態において、本発明は、式Iの化合物及び以下により詳細に開示する追加の化合物及び医薬品でI型及びII型糖尿病を治療する製剤、薬剤組成物、並びに方法を提供する。これらの実施形態では、本発明の方法は、式Iの化合物が治療有効量の前記追加の化合物及び医薬品と製剤されるI型及びII型糖尿病の治療方法を含むことができる。代替の実施形態では、I型及びII型糖尿病のための本発明の治療方法は、本明細書で開示の式Iの本発明化合物を治療有効量の前記追加の化合物及び医薬品と併用して、同時に又は一緒に投与することを含む。
式Iの化合物の好ましいクラスは、式I−aの化合物であり、式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、ベンジル又はアリルであり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−又はC(O)であり、
R2は、H、フェニルC1〜C4アルコキシ、フェニル、ナフチル、フェニルC1〜C4アルキル、ナフチルC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−フェニル、−SO2−ナフチル、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ピペリジニル、−(C1〜C4)アルキル−ピロリジニル、−(C1〜C4)アルキルモルホリニル又はOHであり、
ここで、前記ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニル環は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニル及びナフチル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
R8は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、フェニルC1〜C6アルコキシ、フェニルC1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、OH、C1〜C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−フェニル、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−フェニル、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−フェニル、N(C1〜C4)アルキル−フェニル、−NHSO2−フェニル、−N(C1〜C4アルキル)SO2フェニルから選択され、ここで、前記フェニル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル又はイソインドリルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
B環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリジニル、ジヒドロキノキサリノニル、ピリジノニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ピリジニル、チエニル又はピリミジニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、フェニル(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルコキシ(ベンジルオキシ)、ハロゲン、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、H、フェニル、−フェニル−カルボニル−フェニル、−フェニル−アルキル−フェニル、−フェニル−アルキル−ベンゾフラニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ベンゾフラニル、−フェニル−ピペリジニル、−フェニル−ピロリジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、アダマンチル、ジベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、−ピリジル−フェニル、−ピリミジル−フェニル、−ベンゾフラニル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピリジル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル又はインドリニルであり、ここで、上記の各環状基は、独立に、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキルC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−及び−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよく、ここで、m及びpは、独立に、0、I、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである。
R1は、H、C1〜C6アルキル、ベンジル又はアリルであり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−又はC(O)であり、
R2は、H、フェニルC1〜C4アルコキシ、フェニル、ナフチル、フェニルC1〜C4アルキル、ナフチルC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−フェニル、−SO2−ナフチル、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ピペリジニル、−(C1〜C4)アルキル−ピロリジニル、−(C1〜C4)アルキルモルホリニル又はOHであり、
ここで、前記ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニル環は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニル及びナフチル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
R8は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、フェニルC1〜C6アルコキシ、フェニルC1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、OH、C1〜C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−フェニル、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−フェニル、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−フェニル、N(C1〜C4)アルキル−フェニル、−NHSO2−フェニル、−N(C1〜C4アルキル)SO2フェニルから選択され、ここで、前記フェニル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル又はイソインドリルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
B環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリジニル、ジヒドロキノキサリノニル、ピリジノニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ピリジニル、チエニル又はピリミジニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、フェニル(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルコキシ(ベンジルオキシ)、ハロゲン、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、H、フェニル、−フェニル−カルボニル−フェニル、−フェニル−アルキル−フェニル、−フェニル−アルキル−ベンゾフラニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ベンゾフラニル、−フェニル−ピペリジニル、−フェニル−ピロリジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、アダマンチル、ジベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、−ピリジル−フェニル、−ピリミジル−フェニル、−ベンゾフラニル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピリジル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル又はインドリニルであり、ここで、上記の各環状基は、独立に、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキルC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−及び−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよく、ここで、m及びpは、独立に、0、I、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである。
式I−aの好ましい化合物は、式I−bの化合物であり、式中、
R22及びR23は、両方ともHであり、
R2は、H、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、−CH2−ナフチル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−フェニル、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ピペリジニル、−(C1〜C4)アルキル−ピロリジニル、−(C1〜C4)アルキル−モルホリニル又はOHであり、
ここで、前記ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニル基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニル及びナフチル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
各R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C6)アルキル、C2〜C6アルカノイル、フェニル(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、フェニル(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
Zは、存在しない。
R22及びR23は、両方ともHであり、
R2は、H、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、−CH2−ナフチル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−フェニル、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ピペリジニル、−(C1〜C4)アルキル−ピロリジニル、−(C1〜C4)アルキル−モルホリニル又はOHであり、
ここで、前記ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニル基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニル及びナフチル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
各R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C6)アルキル、C2〜C6アルカノイル、フェニル(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、フェニル(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
Zは、存在しない。
式I−bの好ましい化合物には、式IIの化合物があり、次式を有する
[式中、
nは、0、1、2、3又は4であり、
各R10は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルであり、
B環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリジニル、ジヒドロキノキサリノニル、ピリジノニル、インドリル又はジヒドロイソキノリニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、フェニル(C1〜C4)アルキル(ベンジル)、フェニル(C1〜C4)アルコキシ(ベンジルオキシ)、ハロゲン、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、H、フェニル、−フェニル−カルボニル−フェニル、−フェニル−アルキル−フェニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ベンゾフラニル、−フェニル−ピペリジニル、−フェニル−ピロリジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、アダマンチル、ジベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、−ベンゾフラニル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピリジル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピペリジニル、−ピロリジニル、−インドリニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、ここで、
各R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル、C2〜C6アルカノイル、フェニル(C1〜C4)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、フェニル(C1〜C4)アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル又は−SO2−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキルC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよい]。
[式中、
nは、0、1、2、3又は4であり、
各R10は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルであり、
B環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリジニル、ジヒドロキノキサリノニル、ピリジノニル、インドリル又はジヒドロイソキノリニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、フェニル(C1〜C4)アルキル(ベンジル)、フェニル(C1〜C4)アルコキシ(ベンジルオキシ)、ハロゲン、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、H、フェニル、−フェニル−カルボニル−フェニル、−フェニル−アルキル−フェニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ベンゾフラニル、−フェニル−ピペリジニル、−フェニル−ピロリジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、アダマンチル、ジベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、−ベンゾフラニル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピリジル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピペリジニル、−ピロリジニル、−インドリニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、ここで、
各R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル、C2〜C6アルカノイル、フェニル(C1〜C4)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、フェニル(C1〜C4)アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル又は−SO2−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキルC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよい]。
式IIの好ましい化合物には、式II−aの化合物があり、式中、
Lは、結合又は−(C1〜C4)アルキル−である。
Lは、結合又は−(C1〜C4)アルキル−である。
式IIの好ましい化合物には、式II−bの化合物があり、式中、
Lは、−SO2−又は−C(O)−である。
Lは、−SO2−又は−C(O)−である。
式II、II−a又はII−bの好ましい化合物には、式II−cの化合物があり、式中、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−である。
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−である。
式IIの好ましい化合物には、式II−eの化合物があり、式中、
R1は、H又はC1〜C4アルキルであり、
R2は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、−CH2−ナフチル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−S(O)2−(C1〜C4)アルキル、−SO2−フェニル、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ピペリジニル、−(C1〜C4)アルキル−ピロリジニル、−(C1〜C4)アルキル−モルホリニル又はOHであり、ここで、前記ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニル基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである合計1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニル及びナフチル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよい。
R1は、H又はC1〜C4アルキルであり、
R2は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、−CH2−ナフチル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−S(O)2−(C1〜C4)アルキル、−SO2−フェニル、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ピペリジニル、−(C1〜C4)アルキル−ピロリジニル、−(C1〜C4)アルキル−モルホリニル又はOHであり、ここで、前記ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニル基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである合計1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニル及びナフチル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよい。
式II−eの好ましい化合物には、式II−fの化合物があり、式中、
R20及びR21は、独立に、H、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、OH、C1〜C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−フェニル、N(C1〜C4)アルキル−フェニルから選択され、ここで、前記フェニル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
B環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ジヒドロキノキサリノニル、インドリル、ピリジノニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、OHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよい。
R20及びR21は、独立に、H、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、OH、C1〜C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−フェニル、N(C1〜C4)アルキル−フェニルから選択され、ここで、前記フェニル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
B環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ジヒドロキノキサリノニル、インドリル、ピリジノニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、OHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよい。
式II−fの好ましい化合物には、式II−gの化合物があり、式中、
Qは、H、フェニル、−フェニル−カルボニル−フェニル、−フェニル−C1〜C2アルキル−フェニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ベンゾフラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、アダマンチル、ジベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、−ベンゾフラニル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピリジル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピペリジニル、−ピロリジニル、−インドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル又は1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NR6R7又はフェニルである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、ここで、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、ベンジル、C2〜C6アルカノイル、フェニル(C1〜C4)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、フェニル(C1〜C4)アルコキシカルボニル又は−SO2−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよい。
Qは、H、フェニル、−フェニル−カルボニル−フェニル、−フェニル−C1〜C2アルキル−フェニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ベンゾフラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、アダマンチル、ジベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、−ベンゾフラニル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピリジル−C1〜C4アルキル−フェニル、−ピペリジニル、−ピロリジニル、−インドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル又は1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NR6R7又はフェニルである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、ここで、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、ベンジル、C2〜C6アルカノイル、フェニル(C1〜C4)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、フェニル(C1〜C4)アルコキシカルボニル又は−SO2−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよい。
式II−gの好ましい化合物には、式II−hの化合物があり、式中、
R1はHである。
R1はHである。
式II−g又はII−hの好ましい化合物には、式II−iの化合物があり、式中、
Qは、H、フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、−ベンゾフラニル−C1〜C4アルキル−フェニル又は−インドリニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はハロゲンである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよい。
Qは、H、フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、−ベンゾフラニル−C1〜C4アルキル−フェニル又は−インドリニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はハロゲンである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよい。
式II−iの好ましい化合物には、式II−jの化合物があり、式中、
R20及びR21は、独立に、H、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、OH、C1〜C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルから選択される。
R20及びR21は、独立に、H、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、OH、C1〜C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルから選択される。
式II−gの好ましい化合物には、式IIIの化合物がある
[式中、
nは、0、1、2、3又は4であり、
各R10は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C9アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルであり、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
R1は、H又はC1〜C4アルキルであり、
R2は、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−SO2−フェニル、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル又はOHであり、
ここで、前記フェニル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
R20及びR21は、独立に、H、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、
B環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ジヒドロキノキサリノニル、インドリル、ピリジノニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、H、フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリル、イソインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、キノリニル又は−ベンゾフラニル−CH2−フェニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NR6R7又はフェニルである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、ここで、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、ベンジル、C2〜C6アルカノイル、フェニル(C1〜C4)アルカノイル又は−SO2−フェニルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、CF3又はOCF3である1、2、3又は4個の基で置換されていてもよい]。
[式中、
nは、0、1、2、3又は4であり、
各R10は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C9アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルであり、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
R1は、H又はC1〜C4アルキルであり、
R2は、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−SO2−フェニル、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル又はOHであり、
ここで、前記フェニル基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
R20及びR21は、独立に、H、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、
B環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ジヒドロキノキサリノニル、インドリル、ピリジノニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、H、フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリル、イソインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、キノリニル又は−ベンゾフラニル−CH2−フェニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NR6R7又はフェニルである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、ここで、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、ベンジル、C2〜C6アルカノイル、フェニル(C1〜C4)アルカノイル又は−SO2−フェニルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、CF3又はOCF3である1、2、3又は4個の基で置換されていてもよい]。
式IIIの好ましい化合物には、式III−aの化合物があり、式中、
Yは、結合、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−である。
Yは、結合、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−である。
式III−cの好ましい化合物には、式III−dの化合物があり、式中、
Lは、結合又は−(C1〜C4)アルキル−である。
Lは、結合又は−(C1〜C4)アルキル−である。
式III−cの好ましい化合物には、式III−eの化合物があり、式中、
Lは、−SO2−又は−C(O)−である。
Lは、−SO2−又は−C(O)−である。
式III、III−a、III−b、III−c、III−d、III−e又はIII−fの好ましい化合物には、式III−gの化合物があり、式中、
nは、0又は1、より好ましくは、0である。
nは、0又は1、より好ましくは、0である。
別の態様では、本発明は、式IVの化合物
及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
R1は、H、C1〜C4アルキル、ベンジル又はアリルであり、R2は、H、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル又はOHであり、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、それぞれは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又はOHである1又は2個の基で置換されていてもよく、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であり、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよい]
を提供する。
及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
R1は、H、C1〜C4アルキル、ベンジル又はアリルであり、R2は、H、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル又はOHであり、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、それぞれは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又はOHである1又は2個の基で置換されていてもよく、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であり、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよい]
を提供する。
式IVの好ましい化合物には、式中、
R1は、H、C1〜C4アルキル、ベンジル又はアリルであり、
R2は、H、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル又はOHであり、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、それぞれは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又はOHである1又は2個の基で置換されていてもよく、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であり、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24は、C1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、ここで、前記−(C1〜C4)アルキル−は、フェニルに結合しており、前記−O−はB環に結合しており、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである
化合物がある。
R1は、H、C1〜C4アルキル、ベンジル又はアリルであり、
R2は、H、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル又はOHであり、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、それぞれは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又はOHである1又は2個の基で置換されていてもよく、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であり、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24は、C1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、ここで、前記−(C1〜C4)アルキル−は、フェニルに結合しており、前記−O−はB環に結合しており、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである
化合物がある。
式IVのさらに好ましい化合物には、式中、
R1は、H、C1〜C4アルキル、ベンジル又はアリルであり、
R2は、H、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル又はOHであり、
A環は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよいアリールであり、
B環は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又はOHである1又は2個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−から選択され、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、ここで、前記−(C1〜C4)アルキル−はフェニルに結合しており、前記−O−はB環に結合しており、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである
化合物がある。
R1は、H、C1〜C4アルキル、ベンジル又はアリルであり、
R2は、H、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル又はOHであり、
A環は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよいアリールであり、
B環は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又はOHである1又は2個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−から選択され、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、ここで、前記−(C1〜C4)アルキル−はフェニルに結合しており、前記−O−はB環に結合しており、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである
化合物がある。
式IVのさらに好ましい化合物には、式中、
R1は、H又はC1〜C4アルキルであり、
R2は、Hであり、
A環は、フェニルであり、
B環は、ピリジニルであり、
R20及びR21は、独立に、Hから選択され、
Lは、−(C1〜C4)アルキル−O−であり、ここで、前記−(C1〜C4)アルキル−はフェニルに結合しており、前記−O−はB環に結合しており、
L3は、−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルである
化合物がある。
R1は、H又はC1〜C4アルキルであり、
R2は、Hであり、
A環は、フェニルであり、
B環は、ピリジニルであり、
R20及びR21は、独立に、Hから選択され、
Lは、−(C1〜C4)アルキル−O−であり、ここで、前記−(C1〜C4)アルキル−はフェニルに結合しており、前記−O−はB環に結合しており、
L3は、−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルである
化合物がある。
式IVの好ましい化合物には、B環がヘテロシクロアルキルである化合物がある。好ましいヘテロシクロアルキル基には、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピロリジニルがある。特に好ましいB環はピペラジニルである。
式IVの好ましい化合物には、A環が上掲のように置換されていてもよいアリールである化合物もある。好ましいアリール基はフェニルであり、これは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよい。
式IVのさらに好ましい化合物には、式中、L3が結合であり、Qが上記定義の通り置換されていてもよいヘテロアリールである化合物がある。好ましいヘテロアリール基には、ジベンゾフラニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル及びキノリニルがあり、このそれぞれは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよい。特に好ましいQ基はジベンゾフラニルであり、これはハロゲン又はC1〜C4アルキルで置換されていてもよい。
式IVの好ましい化合物には、R1がHである化合物がある。
式IVの好ましい化合物には、式中、R2が、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又は(C1〜C4)アルキル−C(O)−である化合物もある。
式IVの好ましい化合物には、A環及びLが架橋フェニレン上で互いにパラである化合物がある。
同様に好ましいのは、A環及びLが架橋フェニレン上で互いにメタである化合物である。
式IVの追加の好ましい化合物には、式IV−1の化合物
及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
R2は、H、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−又はC1〜C6アルキルであり、
A環は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよいアリールであり、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、
Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−又は−C(O)−(C1〜C6)アルキル−であり、
Lは、結合、−SO2−又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである]
がある。
及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
R2は、H、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−又はC1〜C6アルキルであり、
A環は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよいアリールであり、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、
Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−又は−C(O)−(C1〜C6)アルキル−であり、
Lは、結合、−SO2−又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである]
がある。
式IV−1の好ましい化合物には、R2がアルコキシカルボニルである化合物がある。特に好ましいR2基はt−ブトキシカルボニルである。
式IV−1の好ましい化合物には、A環が、ハロゲン又はC1〜C4アルキルで置換されていてもよいフェニルである化合物もある。
好ましくは、R20及びR21は、独立に、H及びハロゲンから選択される。
同様に好ましくは、Lは、−SO2−又は−CH2−である。
さらに好ましくは、L3は結合である。
好ましくは、Qは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル及びハロゲンから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいジベンゾフラニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル又はキノリニルである。特に好ましいQ基は、ジベンゾフラニルであり、これは、置換されていないか、ハロゲン又はC1〜C4アルキルで置換されていてもよい。
式IV−1の好ましい化合物には、Yが結合である化合物がある。
式IV−1の好ましい化合物は、A環及びLが架橋フェニレン上で互いにパラである化合物である。
同様に好ましいのは、A環及びLが架橋フェニレン上で互いにメタである化合物である。
式IVのさらに好ましい化合物には、式Vの化合物、即ち、L3が結合であり、QがHである式IVの化合物がある。
式Vの好ましい化合物には、B環が、置換されていてもよいヘテロアリールである化合物がある。好ましいヘテロアリール基には、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又はOHである1又は2個の基で置換されていてもよいチエニル、フラニル及びインドリルがある。
式Vの好ましい化合物には、式VIの化合物
及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
R2は、H、C1〜C6アルキル又はハロゲンであり、
A環は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、
Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であり、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合又は−(C1〜C4)アルキル−である]
がある。
及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
R2は、H、C1〜C6アルキル又はハロゲンであり、
A環は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、
Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であり、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合又は−(C1〜C4)アルキル−である]
がある。
式VIの好ましい化合物には、A環が、独立に、C1〜C6アルキル及びハロゲンから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいジベンゾフラニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル又はキノリニルである化合物がある。特に好ましいA環はジベンゾフラニルであり、これは、置換されていないか、ハロゲン又はC1〜C4アルキルで置換されていてもよい。
式VIの好ましい化合物には、R20及びR21が、独立に、H及びハロゲンから選択される化合物がある。
式VIの好ましい化合物にはさらに、Lが結合である化合物がある。
式VIの好ましい化合物には、Yが、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−である化合物もある。より好ましい化合物は、Yが−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であるものである。特に好ましいY基は、−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であり、ここで、mは1であり、pは0であり、R24はt−ブトキシカルボニルである。
式VIの好ましい化合物は、A環及びLが架橋フェニレン上で互いにパラである化合物である。
同様に好ましいのは、A環及びLが架橋フェニレン上で互いにメタである化合物である。
式IVの好ましい化合物には、式VIIの化合物
及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
R2は、H、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−又はC1〜C6アルキルであり、
A環は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよいアリールであり、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、
Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であり、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24は、C1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、又は
Q、L3及びA環は一緒になってヘテロアリール基を形成していてもよい]
がある。
及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
R2は、H、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−又はC1〜C6アルキルであり、
A環は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよいアリールであり、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、
Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であり、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24は、C1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、又は
Q、L3及びA環は一緒になってヘテロアリール基を形成していてもよい]
がある。
式VIIの好ましい化合物には、R2がH、ハロゲン又はC1〜C4アルキルである化合物がある。
式VIIの好ましい化合物には、A環が、ハロゲン又はC1〜C4アルキルで置換されていてもよいフェニルである化合物がある。
式VIIの好ましい化合物には、L3が結合であり、Qが、ハロゲン又はC1〜C4アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、アダマンチル、シクロヘキシル又はシクロペンチルである化合物がある。特に好ましいQ基は、ピロリジニルであり、これは、置換されていないか、ハロゲン又はC1〜C4アルキルで置換されている。
式VIIの好ましい化合物には、Q、L3及びA環が一緒になってヘテロアリール基を形成している化合物もある。特に好ましいヘテロアリール基は、ベンゾフラニルである。
式VIIの好ましい化合物には、Yが−C(O)−(C1〜C6)アルキル−である化合物がある。
式VIIの好ましい化合物には、Lが−CH2−である化合物もある。
式VIIの好ましい化合物は、A環及びLが架橋フェニレン上で互いにパラである化合物である。
同様に好ましいのは、A環及びLが架橋フェニレン上で互いにメタである化合物である。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
[式中、Aは、アリール又はヘテロアリールであり、L3は結合であり、B、L、L2、Q、Y、Z、R1、R2、R20、R21、R22及びR23は、請求項1で定義の通りである]、
次式の化合物
[式中、Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3である]
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
[式中、RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンである]
で処理して次式の化合物
を得ること
を含む方法を提供する。
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
[式中、Aは、アリール又はヘテロアリールであり、L3は結合であり、B、L、L2、Q、Y、Z、R1、R2、R20、R21、R22及びR23は、請求項1で定義の通りである]、
次式の化合物
[式中、Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3である]
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
[式中、RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンである]
で処理して次式の化合物
を得ること
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
[式中、Aは、アリール又はヘテロアリールであり、L2は結合であり、B、L、L3、Q、Y、Z、R1、R2、R20、R21、R22及びR23は、請求項1で定義の通りである]、
次式の化合物
[式中、Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3である]
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
[式中、RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンである]
で処理して次式の化合物
を得ること
を含む方法を提供する。
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
[式中、Aは、アリール又はヘテロアリールであり、L2は結合であり、B、L、L3、Q、Y、Z、R1、R2、R20、R21、R22及びR23は、請求項1で定義の通りである]、
次式の化合物
[式中、Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3である]
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
[式中、RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンである]
で処理して次式の化合物
を得ること
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
[式中、Bはヘテロアリールであり、Lは結合であり、A、L2、L3、Q、Y、Z、R1、R2、R20、R21、R22及びR23は、請求項1で定義の通りである]、
次式の化合物
[式中、Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3である]
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
[式中、RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンである]
で処理して次式の化合物
を得ること
を含む方法を提供する。
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
[式中、Bはヘテロアリールであり、Lは結合であり、A、L2、L3、Q、Y、Z、R1、R2、R20、R21、R22及びR23は、請求項1で定義の通りである]、
次式の化合物
[式中、Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3である]
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
[式中、RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンである]
で処理して次式の化合物
を得ること
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
[式中、
Aはアリール又はヘテロアリールであり、Bはヘテロアリールであり、L2は、結合であり、Lは(C1〜C4)アルキル−O−であり、ここで、前記−(C1〜C4)アルキル−はフェニルに結合しており、前記−O−はB環に結合しており、A、L2、L3、Q、Y、Z、R1、R2、R20、R21、R22及びR23は、請求項1で定義の通りである]、
(1)次式の化合物
[式中、Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3である]
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
[式中、RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンであり、
nは、1、2、3又は4である]
で処理して次式の化合物を得、
(2)(1)の生成物をホスフィン、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン又はR−C(O)N=NC(O)−R(Rはアルコキシである)、及び次式の化合物
で処理して次式の化合物
を得ること
を含む方法を提供する。
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
[式中、
Aはアリール又はヘテロアリールであり、Bはヘテロアリールであり、L2は、結合であり、Lは(C1〜C4)アルキル−O−であり、ここで、前記−(C1〜C4)アルキル−はフェニルに結合しており、前記−O−はB環に結合しており、A、L2、L3、Q、Y、Z、R1、R2、R20、R21、R22及びR23は、請求項1で定義の通りである]、
(1)次式の化合物
[式中、Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3である]
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
[式中、RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンであり、
nは、1、2、3又は4である]
で処理して次式の化合物を得、
(2)(1)の生成物をホスフィン、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン又はR−C(O)N=NC(O)−R(Rはアルコキシである)、及び次式の化合物
で処理して次式の化合物
を得ること
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式(X)の化合物
[式中、
Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C6)アルキル又はC3〜C6アルケニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−C(O)−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、
L2は、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−NR8C(O)−又は−C(O)NR8−であり、
R8は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アリール、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ヘテロシクロアルキル又はOHであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである合計1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、R2の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキル−C(O)−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−及び−(C1〜C4)アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよく、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24は、C1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]
を提供する。
[式中、
Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C6)アルキル又はC3〜C6アルケニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−C(O)−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、
L2は、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−NR8C(O)−又は−C(O)NR8−であり、
R8は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アリール、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ヘテロシクロアルキル又はOHであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである合計1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、R2の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキル−C(O)−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−及び−(C1〜C4)アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよく、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24は、C1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]
を提供する。
別の態様では、本発明は、式(XI)の化合物
[式中、
RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンであり、
Qは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又はSO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよい]
を提供する。
[式中、
RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンであり、
Qは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又はSO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよい]
を提供する。
別の態様では、本発明は、式(XII)の化合物
[式中、
Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C6)アルキル又はC3〜C6アルケニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−C(O)−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、
R2は、H、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アリール、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ヘテロシクロアルキル又はOHであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである合計1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、R2の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキル−C(O)−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−及び−(C1〜C4)アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよく、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24は、C1〜C6アルコキシカルボニルである]
を提供する。
[式中、
Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C6)アルキル又はC3〜C6アルケニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−C(O)−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、
R2は、H、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アリール、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ヘテロシクロアルキル又はOHであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである合計1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、R2の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキル−C(O)−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−及び−(C1〜C4)アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよく、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24は、C1〜C6アルコキシカルボニルである]
を提供する。
別の態様では、本発明は、式(XIII)の化合物
[式中、
RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンであり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−、アルケニル又はC(O)であり、
Qは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3、又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]
を提供する。
[式中、
RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンであり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−、アルケニル又はC(O)であり、
Qは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3、又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]
を提供する。
別の態様では、本発明は、式(XIV)の化合物
[式中、
Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3であり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−、アルケニル又はC(O)であり、
Qは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]
を提供する。
[式中、
Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3であり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−、アルケニル又はC(O)であり、
Qは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]
を提供する。
別の態様では、本発明は、式(XV)の化合物
[式中、
RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンであり、
nは、1、2、3又は4であり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよい]
を提供する。
[式中、
RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンであり、
nは、1、2、3又は4であり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよい]
を提供する。
別の態様では、本発明は、式(XVI)の化合物
[nは、1、2、3又は4であり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−、アルケニル又はC(O)であり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]
を提供する。
[nは、1、2、3又は4であり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−、アルケニル又はC(O)であり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]
を提供する。
別の態様では、本発明は、式(XVII)の化合物
[式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C6)アルキル又はC3〜C6アルケニルであり、
R2は、H、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アリール、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ヘテロシクロアルキル又はOHであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである合計1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、R2の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
Bは、ヘテロアリールであり、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキル−C(O)−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−及び−(C1〜C4)アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよく、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルである]
を提供する。
[式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C6)アルキル又はC3〜C6アルケニルであり、
R2は、H、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アリール、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ヘテロシクロアルキル又はOHであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである合計1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、R2の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
Bは、ヘテロアリールであり、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキル−C(O)−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−及び−(C1〜C4)アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよく、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルである]
を提供する。
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Iの化合物を投与することを含む、1型又は2型糖尿病を治療する方法を提供する。好ましくは、患者はヒトである。
さらに別の態様では、本発明は、式Iの化合物及び少なくとも1種の薬学的に許容される溶媒、担体、賦形剤又はアジュバントを含む薬剤組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、そのような治療の必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Iの化合物を投与することを含む、糖尿病を治療する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Iの化合物若しくは塩、又は式Iの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、糖尿病を治療する方法を包含する。
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Iの化合物若しくは塩、又は式Iの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、TPT−1Bを阻害する方法を包含する。
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Iの化合物若しくは塩、又は式Iの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、癌又は神経変性疾患を治療する方法を包含する。
本発明の例示的な化合物には以下のものがあり、これらは、マサチューセッツ州CambridgeのCambridgesoft.comから販売されているChemDraw v.6.02を使用して、又はAdvanced Chemical Development,Inc.,90 Adelaide Street West,Toronto,Ontario,M5H 3V9、カナダから入手可能なName Pro IUPAC Naming Software、バージョン5.09を使用して命名した。
上記の通り、本発明の化合物はPTP−1Bに結合し、好ましくはPTP−1Bを阻害する。その結果、これらの化合物は、その必要のある患者において2型糖尿病を抑制又は治療し、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を改善することを含む、種々の疾患の治療に有用である。本化合物はまた、他のPTP−1B媒介疾患の治療又は抑制、例えば癌、神経変性疾患などの治療に有用である。
用語「アルコキシ」は、親分子部分に酸素架橋を介して結合している指示された数の炭素原子のアルキル基を表す。アルコキシ基の例としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシがある。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子のアルキル基を含む。アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3−エチルブチルなどがある。
用語「アルキレン」は、炭素原子2から10個の直鎖又は分枝鎖炭化水素から導出された二価基を意味する。アルキレンの代表的な例としては、これらだけに限定するものではないが、−CH2CH2−、−C(CH3)2C(CH3)2−、−CH(CH3)CH(CH3)−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−及び−CH2CH(CH3)CH2−がある。
用語「アリール」は、少なくとも1個の芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。この芳香環は、その他の芳香族炭化水素環又は非芳香族炭化水素環に縮合しているか、或いは結合していてよい。アリール基の例としては、例えばフェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン及びビフェニルがある。アリール基の好ましい例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルがある。より好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。最も好ましいのはフェニルである。
用語「シクロアルキル」は、C3〜C8環状炭化水素を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがある。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素を指す。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及びイオウから選択される少なくとも1個のヘテロ原子であって、非芳香環にあるヘテロ原子を含有する環又は環系を指す。このヘテロシクロアルキル環は、その他のヘテロシクロアルキル環及び/又は非芳香族炭化水素環及び/又はフェニル環に縮合しているか、或いは結合していてよい。好ましいヘテロシクロアルキル基は、3から7個のメンバーを有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2、3,4−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジノニル及びピラゾリジニルがある。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ジヒドロピロリジニル及びピロリジノニルがある。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及びイオウから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する芳香環系を指す。このヘテロアリール環は、1種又は複数のヘテロアリール環、芳香族若しくは非芳香族炭化水素環又はヘテロシクロアルキル環に縮合しているか、或いは結合していてよい。ヘテロアリール基の例としては、例えばピリジン、フラン、チエニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン及びピリミジンがある。ヘテロアリール基の好ましい例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル及びベンゾピラゾリルがある。
A環及びB環の一方又は両方が置換されている場合、その置換は炭素上又はヘテロ原子上のいずれに出現していてもよい。
本発明の化合物は、1個又は複数の不斉炭素原子を含有していてもよく、異なる立体異性形態で存在できる。これらの化合物は、例えばラセミ化合物、キラルの非ラセミ又はジアステレオマーであることができる。これらの状態では、単一のエナンチオマー、即ち光学活性形態は、不斉合成又はラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分解は、例えば、分解剤の存在下での結晶化などの通常の方法;例えばキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィー;又はラセミ混合物を分解試薬で誘導体化してジアステレオマーを生成し、そのジアステレオマーをクロマトグラフィーで分離し、分解剤を除去してエナンチオマーが多い形態の元の化合物を生成することによって達成できる。上記の手順のいずれも繰り返して化合物のエナンチオマー純度を上昇させることができる。
本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又はその他の幾何学的非対称中心を含有する場合、別段の記載がない限り、化合物はシス配置、トランス配置、Z配置及びE配置を含むこと意図する。同様に、全ての互変異性形態が含まれることも意図する。
一般式Iの化合物は、経口的、局所的、非経口的に、吸引又はスプレーによって、又は経直腸的に、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投与単位製剤で投与してもよい。本明細書で使用される用語「非経口的」は、経皮、皮下、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内若しくは鞘内注射又は注入技術などを含む。さらに、一般式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む製剤が提供される。一般式Iの1種又は複数の化合物は、1種又は複数の非毒性の薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント、及び所望によりその他の活性成分と一緒になって存在してもよい。一般式Iの化合物を含有する薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとして、経口使用に適した形態であることができる。
経口使用を意図した組成物は、薬剤組成物の製造の技術分野で知られた任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される1種又は複数の物質を含有して、薬学的に上質で美味な製剤を提供してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は既知の技術でコーティングされていてもよい。ある場合には、そのようなコーティングは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長時間の持効性を提供する既知の技術によって調製してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。
経口用製剤は、硬ゼラチンカプセルとして存在してもよく、ここで、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されており、或いは軟ゼラチンカプセルとして存在してもよく、ここで、活性成分は水又は油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されている。
経口製剤はまた、ロゼンジとして存在してもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールから導出した部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物から導出した部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであることができる。水性懸濁液はまた、1種又は複数の保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチル又はp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル、1種又は複数の着色剤、1種又は複数の香味剤及び1種又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有してもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることによって製剤できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤及び香味剤を加えて美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存してもよい。
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種又は複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤又は懸濁化剤は既に上記で言及したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。
本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。その油相は、植物油又は鉱物油又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然のゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然のホスファチド例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール、無水物から導出されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであることができる。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース又はスクロースと共に製剤されてもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤を含有してもよい。薬剤組成物は、滅菌注射剤水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤してもよい。滅菌注射剤製剤はまた、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射剤溶液又は懸濁液であることができる。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として通常使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の穏やかな不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用できる。
一般式Iの化合物はまた、例えば薬物の経直腸投与のための坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオ脂及びポリエチレングリコールがある。
一般式Iの化合物は、非経口的に滅菌媒体中で投与してもよい。薬物は、使用するビヒクル及び濃度に依存して、ビヒクルに懸濁させるか、溶解させることができる。好都合には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させることができる。
眼又はその他の外部組織、例えば口及び皮膚の障害では、製剤は好ましくは、活性成分を、例えば0.075から30w/w%、好ましくは0.2から20w/w%、最も好ましくは0.4から15w/w%の総量で含有する局所ゲル、スプレー、軟膏若しくはクリームとして、又は坐剤として施用する。軟膏に製剤する場合、活性成分はパラフィン軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤と共に使用してもよい。
別法として、活性成分は、クリーム中で水中油型クリーム基剤と共に製剤してもよい。所望により、クリーム基剤の水相は、例えばプロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも30w/w%含むことができる。局所製剤は望ましくは、活性成分の皮膚又はその他の患部への吸収又は浸透を高める化合物を含んでもよい。そのような皮膚浸透強化剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体がある。本発明の化合物はまた、経皮デバイスによって投与することができる。好ましくは、局所投与は、レザバー及び多孔性膜タイプ又は固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して実施する。いずれの場合も、活性剤はレザバー又はマイクロカプセルから膜を介して、受容者の皮膚又は粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤に連続的に送達される。活性剤が皮膚を介して吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能できる。経皮パッチは、アクリルエマルジョンなどの接着剤系を有する適切な溶媒系中の化合物及びポリエステルパッチを含んでもよい。本発明のエマルジョンの油相は既知の成分から既知の方法で構成されていることができる。この相は乳化剤のみを含んでいてもよいが、少なくとも1種の乳化剤と脂肪、油との、又は脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤を一緒に含む。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。合わせて、安定剤(複数可)を含むか含まない乳化剤(複数可)はいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤で使用するのに適した乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、特に、Tween60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムがある。製剤用に適した油又は脂肪の選択は、所望の化粧品特性の達成に基づいており、それは、薬学的エマルジョン製剤で使用され得る殆どの油中の活性化合物の安定性が非常に低いからである。したがって、クリームは好ましくは、チューブ又はその他の容器からの漏出を回避するのに適切なコンシステンシーを有する、非脂肪性、非汚染性及び可洗性の製品であるべきである。直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、例えばジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシル、又は分枝鎖エステルのブレンドを使用してもよい。これらは、求められる特性に応じて単独で又は組み合わせて使用できる。或いは、白色軟パラフィン及び/又は流動パラフィン又はその他の鉱油などの高融点脂質を使用できる。
眼への局所投与に適した製剤としてはまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼剤がある。抗炎症活性成分は好ましくは、このような製剤中に、0.5から20%、好都合には0.5から10%、特に約1.5w/w%の濃度で存在する。治療目的では、この組合せ発明の活性化合物は、指示された投与経路に適切な1種又は複数のアジュバントと通常組み合わされている。経口投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び/又はポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで好都合に投与するために打錠されるかカプセル化される。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物中に提供されることができる制御放出製剤を含有してもよい。非経口投与用製剤は、水性又は非水性の等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形態であってよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤での使用で言及した担体又は希釈剤の1種又は複数を有する滅菌粉末又は顆粒から調製できる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び/又は種々のバッファーに溶解させてもよい。その他のアジュバント及び投与の方法は、製薬技術でよく、且つ広く知られている。
1日体重1kg当たり約0.1mgから約140mgのオーダーの用量レベルが上記の状態の治療に有用である(患者1人当たり1日約0.5mgから約7g)。単一剤形を製造する担体材料と合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主及び投与の特定の方法に応じて変化する。単位剤形は一般に、活性成分を約1mgから約500mg含有する。1日量は、1日当たり1回から4回で投与できる。皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に1日2回から4回塗布することが好ましいことがある。
しかし、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組合せ及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することは理解されよう。
ヒト以外の動物への投与では、組成物を動物飼料又は飲料水に加えてもよい。動物が食餌と共に治療的に適切な量の組成物を摂取するように動物飼料及び飲料水組成物を配合することが好都合であることがある。組成物は飼料又は飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物中に存在することも好都合であることがある。好ましいヒト以外の動物には、家畜が含まれる。
上述の通り、本発明は、I型及びII型糖尿病の併用療法のための方法及び組成物も提供する。そのような一態様では、本発明は、症候群X又はII型糖尿病(インスリン非依存型糖尿病)に罹患している、又は罹患しやすい患者、好ましくはヒトのII型糖尿病における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための1種又は複数のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤と組み合わせた式Iの化合物の使用方法を提供する。これらの方法は、II型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
これらの方法は、症候群X又はII型糖尿病に罹患している、又は罹患しやすい患者における高脂血の低減を含む。これらの方法は、低密度リポタンパク質(LDL)血中濃度を低下させる方法、及び高密度リポタンパク質(HDL)血中濃度を上昇させる方法を含む。本明細書での方法はさらに、II型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症を阻害、予防若しくは低減するのに、又はそのリスク因子を低減するのに有用であると特徴付けてもよい。
これらの方法はまた、II型糖尿病における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下も含む。
本明細書で記載の発明と共に利用できるACE阻害剤は、キナプリル、ラミプリル、ベラパミル、カプトプリル、ジルチアゼム、クロニジン、ヒドロクロロチアジド、ベナゼプリル、プラゾシン、フォシノプリル、リシノプリル、アテノロール、エナラプリル、ペリンドロプリル(perindropril)、ペリンドロプリルtert−ブチルアミン、トランドラプリル及びモエキシプリル、又はこれらの化合物の1種又は複数の薬学的に許容される塩形態である。
本発明はまた、II型糖尿病(インスリン非依存型糖尿病)に罹患している、若しくは罹患しやすい患者、好ましくはヒトのII型糖尿病、又は症候群Xに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系リスク又は脳血管系リスクのプロファイルを向上させるための式IのPTPアーゼ阻害剤の使用方法も提供する。これらの方法は、II型糖尿病、又は症候群Xに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
本発明は、そのような治療を必要とする患者におけるII型糖尿病又は症候群Xを治療するための、1種又は複数のPTPアーゼ阻害剤、1種又は複数のビグアニド剤、及び任意選択で1種又は複数のスルホニル尿素剤の薬理学的組合せを使用する方法も提供する。そのような必要のある患者におけるインスリン抵抗性又は高血糖によって媒介される代謝異常を治療又は阻害するこれらの薬剤の使用方法も提供する。本発明はさらに、そのような必要のある患者における血中グルコース濃度の調節方法を含む。
これらの方法のそれぞれは、そのような必要のある患者に薬学的に有効な量の
a)式IのPTPアーゼ阻害剤、及び
b)ビグアニド剤、及び
c)任意選択でスルホニル尿素剤
を投与することを含む。
a)式IのPTPアーゼ阻害剤、及び
b)ビグアニド剤、及び
c)任意選択でスルホニル尿素剤
を投与することを含む。
本発明で有用なビグアニド剤としては、メトフォルミン及びその薬学的に許容される塩形態がある。本発明の方法及び組合せに有用なスルホニル尿素剤は、グリブリド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド若しくはトラザミド、又はこれらの薬剤の薬学的に許容される塩形態の群から選択できる。
本発明はまた、症候群X又はII型糖尿病(インスリン非依存型糖尿病)に罹患している、又は罹患しやすい患者、好ましくはヒトのII型糖尿病における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための1種又は複数のαグルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせた式IのPTPアーゼ阻害剤を使用する薬剤組成物及び方法を提供する。これらの方法は、そのような必要のある患者における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
これらの方法は、II型糖尿病における高脂血の低減を含み、II型糖尿病において低密度リポタンパク質(LDL)血中濃度を低下させる方法、及び高密度リポタンパク質(HDL)血中濃度を上昇させる方法を含む。本明細書における方法はさらに、II型糖尿病、又は症候群Xに罹患している、若しくは罹患しやすい患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのいずれかのリスク因子を阻害、予防又は低減するのに有用であると特徴付けてもよい。
これらの方法はまた、II型糖尿病、又は症候群Xに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下も含む。
本明細書で記載の発明と共に利用できるαグルコシダーゼ阻害剤は、ミグリトール若しくはアカルボース又はこれらの化合物の1種若しくは複数の薬学的に許容される塩形態である。
本発明はさらに、症候群X又はII型糖尿病を管理するため、及びこれらの疾病に罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための、本発明のPTPアーゼ阻害剤及びスルホニル尿素剤の使用方法を提供する。これらの方法は、そのような患者における、II型糖尿病での心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。このような方法は、症候群X又はII型糖尿病に罹患している、又は罹患しやすい患者における高脂血の低減を含み、低密度リポタンパク質(LDL)血中濃度、高密度リポタンパク質(HDL)血中濃度及びリポタンパク質全体の血中濃度を低下させる方法を含む。本明細書の方法はさらに、症候群X又はII型糖尿病に罹患しやすい、若しくは罹患している患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減するものと特徴付けてもよい。そのような方法はさらに、そのような患者の遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度を低下させることを含む。
代表的なスルホニル尿素剤としては、グリピジド、グリブリド(グリベンクラミド)、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド及びグリメプリリド(glimepriride)、又はこれらの薬学的に許容される塩形態がある。
さらに、本発明は、本発明のPTPアーゼ阻害剤と少なくとも1種のチアゾリジンジオン剤との組合せを提供する。そのような組合せは、そのような治療を必要とする患者の症候群X又はII型糖尿病の治療、阻害又は管理に有用である。したがって、そのような組合せの使用方法が本発明によって提供される。よって、本発明は、そのような必要のある患者におけるインスリン抵抗性又は高血糖によって媒介される代謝異常を治療又は阻害するための、これらの薬剤の使用方法を提供する。さらに、本発明には、そのような必要のある患者の血中グルコース濃度の調節方法が含まれる。
これらの方法のそれぞれは、そのような必要のある患者に薬学的に有効な量の
a)チアゾリジンジオン剤、例えばピオグリチゾン及びロシグリタゾン、又はこれらの薬剤の薬学的に許容される塩形態の群から選択されるもの、及び
b)式Iの化合物
を投与することを含む。
a)チアゾリジンジオン剤、例えばピオグリチゾン及びロシグリタゾン、又はこれらの薬剤の薬学的に許容される塩形態の群から選択されるもの、及び
b)式Iの化合物
を投与することを含む。
本発明はまた、1種又は複数の抗高脂血剤と組み合わせたPTPアーゼ阻害剤を使用する薬剤組成物及び方法を提供する。このような方法及び組成物は、II型糖尿病(インスリン非依存型糖尿病)に罹患している、若しくは罹患しやすい患者、好ましくはII型糖尿病又は症候群Xにおける心血管系リスクのプロファイルを向上させるのに有用である。これらの方法は、II型糖尿病、又は症候群Xに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減も含む。このような方法はさらに、II型糖尿病における高脂血の低減を含み、II型糖尿病において低密度リポタンパク質(LDL)血中濃度を低下させ、高密度リポタンパク質(HDL)血中濃度を上昇させるような方法を含む。これらの組成物及び方法は、II型糖尿病、又は症候群Xに罹患している、若しくは罹患しやすい患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減するのにも有用である。この態様では、組成物及び方法は、II型糖尿病、又は症候群Xに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度を低下させるのに有用である。
抗高脂血症剤としても知られ、本発明での使用に適した代表的な抗高脂血剤又は物質は、胆汁酸抑制剤、フィブリン酸誘導体、HMG−CoA還元酵素阻害剤及びニコチン酸化合物である。本発明で有用な胆汁酸抑制剤としては、コレスチポール及びコレセベラム、並びにそれらの薬学的に許容される塩形態がある。本発明で使用してもよいフィブリン酸誘導体としては、クリフォフィブレート(clifofibrate)、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートがある。スタチンとしても知られ、本発明で有用なHMG−CoA還元酵素阻害剤としては、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチン、又はそれらの薬学的に許容される塩形態がある。ナイアシンは、本発明の方法で使用してもよいニコチン酸化合物の例である。オルリスタットなどのリパーゼ阻害剤も有用である。
本発明は、式Iの化合物とアルドース還元酵素阻害剤(ARI)との組合せである薬剤組成物も提供する。そのような組合せは、II型糖尿病、又はその関連の及び付随する症状、障害及び疾病を治療、阻害又は予防する方法で有用である。これらの方法は、そのような治療を必要とする患者に薬学的に有効な量の式Iの化合物とARIとの組合せを含む薬学的に有効な量の組成物を投与することを含む。これらの組成物及び方法は、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、網膜症、角膜症、糖尿病性ブドウ膜炎、白内障の治療、予防又は阻害に有用である。
代表的な適切なARIは、米国特許第6,420,426号及び同第6,214,991号で開示されている。
式Iの化合物とARIとの組合せは、II型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の阻害又は低減にも有用である。したがって、この態様では、本発明は、II型糖尿病における高脂血及び/又は低密度リポタンパク質(LDL)血中濃度の低減に有用である。この態様には、II型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減する方法も含まれる。この態様は、遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下を含む。
本発明は、I型又はII型糖尿病の管理のための式Iの化合物及びインスリン(複数可)の使用方法も提供する。したがって、本発明は、併用療法、即ち式Iの化合物がインスリンと組み合わせて投与される療法を提供する。そのような併用療法は、式Iの化合物とインスリンを同時に又は逐次的に投与することを包含する。この態様で有用なインスリンには、天然のインスリン及び合成のインスリンの両方が含まれる。
本発明の方法及び組合せに有用なインスリンには、即効型インスリン、中間型インスリン、持続型インスリン、及び中間型インスリンと即効型インスリンとの組合せが含まれる。
即効型の市販のインスリン製品としては、HUMALOG(登録商標)ブランドのリスプロ注射(rDNA由来);HUMULIN(登録商標)レギュラーヒト注射、USP[rDNA由来];HUMULIN(登録商標)レギュラーU−500濃縮ヒト注射、USP[rDNA由来];REGULAR ILETIN(登録商標)II(インスリン注射、USP、精製ブタ)Eli Lilly and Co.から入手可能;及びNOVALIN(登録商標)ヒトインスリン注射及びVENOSULIN(登録商標)BR緩衝レギュラーヒト注射、それぞれNovo Nordisk Pharmaceuticalsから入手可能、がある。
本発明に有用な市販の中間型インスリンとしては、これらだけに限定するものではないが、HUMULIN(登録商標)LブランドLENTE(登録商標)ヒトインスリン[rDNA由来]亜鉛懸濁液、HUMULIN(登録商標)N NPHヒトインスリン[rDNA由来]イソファン懸濁液、LENTE(登録商標)ILETIN.RTM.IIインスリン亜鉛懸濁液、USP、精製ブタ、及びNPH ILETIN(登録商標)IIイソファン インスリン懸濁液、USP、精製ブタ、Eli Lilly and Companyから入手可能、LANTUS(登録商標)インスリングラルギン[rDNA由来]注射、Aventis Pharmaceuticalsから入手可能、及びNOVOLIN L Lente(登録商標)ヒトインスリン亜鉛懸濁液(組換えDNA由来)、及びNOVOLIN(登録商標)N NPHヒトインスリンイソファン懸濁液(組換えDNA由来)製品、Novo Nordisk Pharmaceuticals、Inc、ニュージャージー州Princetonから入手可能、がある。
また、本発明の方法及び製剤に有用なものは、中間型インスリンと即効型インスリンの組合せ、例えばHUMALOG(登録商標)Mix75/25(75%インスリンリスプロプロタミン懸濁液及び25%インスリンリスプロ注射)、HUMULIN(登録商標)50/50(50%ヒトインスリンイソファン懸濁液及び50%ヒトインスリン注射)及びHUMULIN(登録商標)70/30(70%ヒトインスリンイソファン懸濁液及び30%ヒトインスリン注射)、それぞれEli Lilly and Companyから入手可能、である。Novo Nordisk Pharmaceuticalsから入手可能な組合せ製品のNOVALIN(登録商標)70/30(70%NPH、ヒトインスリンイソファン懸濁液及び30%レギュラーヒトインスリン注射)ラインも有用である。
本発明での使用のための市販の持続型インスリンは、Eli Lilly and Companyから入手可能なHUMULIN(登録商標)U Ultralente(登録商標)ヒトインスリン[rDNA由来]持続型亜鉛懸濁液である。
また、本発明の方法で有用なものは、Pfizer Inc.及びAventis SAが開発したEXUBERA(登録商標)吸入型インスリン製品などの吸入型インスリン製品である。
これらのインスリン製品のそれぞれは、医療専門家に指示された通り、当技術分野で知られた管理、用量及びレジメン、例えばその関連部分を参照により本明細書に援用する、ニュージャージー州MontvaleのMedical Economics Company、Inc.発行のPhysicians’ Desk Reference、第55版、2001中の各製品について公表されたものなどを使用して投与できる。
この態様では、本発明は、例えばI型又はII型糖尿病(インスリン非依存型糖尿病)、好ましくはヒトII型糖尿病に罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系及び脳血管系リスクのプロファイルを向上させる方法を含む。これらの方法は、II型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の阻害又は低減として特徴付けることもできる。
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を使用して調製してもよい。本発明の化合物を合成する代表的な方法を以下に示す。所望の標的化合物に求められる置換基の性質が合成の好ましい方法をしばしば決定することは理解される。これらの方法の全ての可変の基は、以下で特に定義されていないとしても一般的な記載で説明した通りである。
当業者であれば、A環が、フェニル、インドール又はジベンゾフランを含む分子中に位置してもよいことは理解するであろう。さらに、その他のカップリング反応、例えばHeck or Stille反応を使用してA環をコアにカップリングさせてもよい。
スキーム2は、B環がピリジノン環であり、A環がジベンゾフランである本発明の化合物の合成を例示する。
当業者であれば、他のA環が、フェニル、インドール又はジベンゾフランを含む分子中に位置してもよいことは理解するであろう。さらに、その他のカップリング反応、例えばHeck or Stille反応を使用してA環をコアにカップリングさせてもよい。
当業者は、以下の実施例で示す通り、本発明に包含される化合物を生成するために、出発材料及び反応条件は変化し得ること、反応の順序は変更し得ること、及び追加のステップを使用し得ることを理解されよう。いくつかの場合では、上記の変換の一部を達成するために、ある反応性官能基の保護が必要なことがある。一般に、そのような保護基の必要性、並びにそのような基を付加及び除去するのに必要な条件は有機合成の当業者には明らかであろう。
特許を含め、本出願で言及した全ての論文及び参考文献の開示は参照によりその全体を本明細書に援用する。
本発明の化合物の調製を、本発明の範囲又は精神をそこに記載した特定の手順及び化合物に限定すると解釈されるものではない以下の実施例によりさらに例示する。すべての場合において、別段の記載がない限り、カラムクロマトグラフィーはシリカゲル固相を使用して実施する。
(実施例1)
[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸
ステップ1:1−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−プロペノンの調製
4−ブロモアセトフェノン(8.0g、4.0mmol)及び4−メトキシベンズアルデヒド(5.1mL、4.2mmol)の乾燥メタノール(25mL)溶液をナトリウムメトキシド(2.26g、4.2mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を0.5NのHCl(25mL)で酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって集め、50%のメタノール水溶液(3×25mL)で洗浄すると、1−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロペノン(98%)が白色の結晶固体として得られた。
[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸
ステップ1:1−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−プロペノンの調製
4−ブロモアセトフェノン(8.0g、4.0mmol)及び4−メトキシベンズアルデヒド(5.1mL、4.2mmol)の乾燥メタノール(25mL)溶液をナトリウムメトキシド(2.26g、4.2mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を0.5NのHCl(25mL)で酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって集め、50%のメタノール水溶液(3×25mL)で洗浄すると、1−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロペノン(98%)が白色の結晶固体として得られた。
ステップ2:[5−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステルの調製
([1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−プロペン])(3.17g、10mmol)及び塩化エチルヒドラジノアセテート(1.54g、10mmol)のエタノール(50mL)溶液を4時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5〜10%の酢酸エチル)、[5−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(3.25g、78%)が油として得られた。
([1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−プロペン])(3.17g、10mmol)及び塩化エチルヒドラジノアセテート(1.54g、10mmol)のエタノール(50mL)溶液を4時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5〜10%の酢酸エチル)、[5−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(3.25g、78%)が油として得られた。
ステップ3:[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステルの調製
[5−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.417g、1.0mmol)及び4−ジベンゾフランボロン酸(0.233g、1.1mmol)のトルエン(15mL、X M)溶液を2NのK2CO3水溶液(1.5mL、xx mmol)及びPd[PPh3]4(0.058g、0.05mmol)で処理した。得られた溶液を2時間加熱還流し、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中10%の酢酸エチル)、[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.394g、78%)が白色の結晶固体として得られた。
[5−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.417g、1.0mmol)及び4−ジベンゾフランボロン酸(0.233g、1.1mmol)のトルエン(15mL、X M)溶液を2NのK2CO3水溶液(1.5mL、xx mmol)及びPd[PPh3]4(0.058g、0.05mmol)で処理した。得られた溶液を2時間加熱還流し、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中10%の酢酸エチル)、[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.394g、78%)が白色の結晶固体として得られた。
ステップ5:[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸
THF(2mL)及びメタノール(6mL)中の[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.120g、0.275mmol)の溶液を10%のKOH水溶液(0.5mL、1mmol)で処理し、室温で撹拌した。2時間後、溶液を0.5NのHClでPH2〜3に酸性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中50%の酢酸エチル)、[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸(0.108g、95%)が白色の結晶固体として得られた。
THF(2mL)及びメタノール(6mL)中の[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.120g、0.275mmol)の溶液を10%のKOH水溶液(0.5mL、1mmol)で処理し、室温で撹拌した。2時間後、溶液を0.5NのHClでPH2〜3に酸性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中50%の酢酸エチル)、[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸(0.108g、95%)が白色の結晶固体として得られた。
(実施例2)
[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
ステップ1:[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステルの調製
[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.250g、0.495mmol)のベンゼン(20mL)溶液をDDQ(0.17g、15mmol)で処理し、6時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5〜10%の酢酸エチル)、[5−(4−dベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.236g、95%)が白色の結晶固体として得られた。
[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
ステップ1:[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステルの調製
[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.250g、0.495mmol)のベンゼン(20mL)溶液をDDQ(0.17g、15mmol)で処理し、6時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5〜10%の酢酸エチル)、[5−(4−dベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.236g、95%)が白色の結晶固体として得られた。
ステップ2:[5−(4−ベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
THF(2mL)及びメタノール(6mL)中の[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.200g、0.4mmol)の溶液を10%のKOH水溶液(1mL、2mmol)で処理し、室温で撹拌した。2時間後、溶液を0.5NのHClでPH2〜3に酸性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中50%の酢酸エチル)、ベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸(178g、95%)が白色の結晶固体として得られた。
THF(2mL)及びメタノール(6mL)中の[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(0.200g、0.4mmol)の溶液を10%のKOH水溶液(1mL、2mmol)で処理し、室温で撹拌した。2時間後、溶液を0.5NのHClでPH2〜3に酸性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中50%の酢酸エチル)、ベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸(178g、95%)が白色の結晶固体として得られた。
(実施例3)
N−[4’−(2−ブチル−ベンゾフラン−3−イルメチル)−4−(3−フェニル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル]−オキサルアミド酸
ステップ1:(4−ブロモ−フェニル)−(2−ブチル−ベンゾフラン−3−イル)−メタノン
2−n−ブチルベンゾフラン(19.8g、114mmol)及び塩化4−ブロモベンゾイル(25.0g、114mmol)の乾燥ジクロロメタン(300mL、0.4M)溶液を0℃に冷却し、3ポーションのAlCl3(16.6g、1.1当量、125.4mmol)で処理した。添加完了後、溶液を3時間撹拌し、氷水に注意深く加えた。分離後、水層をジクロロメタン(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中1〜2%の酢酸エチル)、(4−ブロモ−フェニル)−(2−ブチル−ベンゾフラン−3−イル)−メタノン(14.6g、36%)が得られた。
N−[4’−(2−ブチル−ベンゾフラン−3−イルメチル)−4−(3−フェニル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル]−オキサルアミド酸
ステップ1:(4−ブロモ−フェニル)−(2−ブチル−ベンゾフラン−3−イル)−メタノン
2−n−ブチルベンゾフラン(19.8g、114mmol)及び塩化4−ブロモベンゾイル(25.0g、114mmol)の乾燥ジクロロメタン(300mL、0.4M)溶液を0℃に冷却し、3ポーションのAlCl3(16.6g、1.1当量、125.4mmol)で処理した。添加完了後、溶液を3時間撹拌し、氷水に注意深く加えた。分離後、水層をジクロロメタン(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中1〜2%の酢酸エチル)、(4−ブロモ−フェニル)−(2−ブチル−ベンゾフラン−3−イル)−メタノン(14.6g、36%)が得られた。
ステップ2:3−(4−ブロモ−ベンジル)−2−ブチル−ベンゾフラン
(4−ブロモ−フェニル)−(2−ブチル−ベンゾフラン−3−イル)−メタノン(2.25g、6.32mmol)のエタノール(20mL、0.3M)溶液を0℃に冷却し、NaBH4(0.263g、1.1当量、6.95mmol)で処理した。1時間撹拌後、混合物を50%エーテル水溶液(200mL)に注いだ。分離後、水層をエーテル(50mL)で抽出し、合わせた有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで、得られたアルコールを乾燥ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、0℃に冷却し、トリエチルシラン(2.0mL、2.0当量、12.64mmol)でシリンジを介して滴状に処理した。さらに5分間撹拌後、トリフルオロ酢酸(2.43mL、5.0当量、31.6mmol)を2分間加え、混合物を3時間撹拌した。完了したら、溶液を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中0〜2%の酢酸エチル)、3−(4−ブロモ−ベンジル)−2−ブチル−ベンゾフラン(1.34g、63%)が淡黄色の油として得られた。
ステップ3:2−ブチル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−ベンゾフラン
3−(4−ブロモ−ベンジル)−2−ブチル−ベンゾフラン(14.03g、41.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(11.60g、1.1当量、45.7mmol)、酢酸カリウム(12.2g、3.0当量、125mmol)のDMSO(100mL、0.4M)溶液をPdCl2(dppf).CH2Cl2(4.15g、0.1当量、4.15mmol)で処理し、80℃に加熱した。TLCで競合後、溶液を室温に冷却し、水(150mL)で希釈し、セライトで濾過した(エーテルで洗浄、500mL)。分離後、水層をエーテル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中2〜5%の酢酸エチル)、2−ブチル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−ベンゾフラン(11.2g、69%)が淡黄色の油として得られた。
(4−ブロモ−フェニル)−(2−ブチル−ベンゾフラン−3−イル)−メタノン(2.25g、6.32mmol)のエタノール(20mL、0.3M)溶液を0℃に冷却し、NaBH4(0.263g、1.1当量、6.95mmol)で処理した。1時間撹拌後、混合物を50%エーテル水溶液(200mL)に注いだ。分離後、水層をエーテル(50mL)で抽出し、合わせた有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで、得られたアルコールを乾燥ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、0℃に冷却し、トリエチルシラン(2.0mL、2.0当量、12.64mmol)でシリンジを介して滴状に処理した。さらに5分間撹拌後、トリフルオロ酢酸(2.43mL、5.0当量、31.6mmol)を2分間加え、混合物を3時間撹拌した。完了したら、溶液を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中0〜2%の酢酸エチル)、3−(4−ブロモ−ベンジル)−2−ブチル−ベンゾフラン(1.34g、63%)が淡黄色の油として得られた。
ステップ3:2−ブチル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−ベンゾフラン
3−(4−ブロモ−ベンジル)−2−ブチル−ベンゾフラン(14.03g、41.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(11.60g、1.1当量、45.7mmol)、酢酸カリウム(12.2g、3.0当量、125mmol)のDMSO(100mL、0.4M)溶液をPdCl2(dppf).CH2Cl2(4.15g、0.1当量、4.15mmol)で処理し、80℃に加熱した。TLCで競合後、溶液を室温に冷却し、水(150mL)で希釈し、セライトで濾過した(エーテルで洗浄、500mL)。分離後、水層をエーテル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中2〜5%の酢酸エチル)、2−ブチル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−ベンゾフラン(11.2g、69%)が淡黄色の油として得られた。
(実施例4)
N−[1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−オキサルアミド酸
ステップ1:(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−トリメチル−シラン
トルエン(100mL)、エタノール(60mL)及び水(30mL)中のジベンゾフラン−4−イル−ボロン酸(20.0g、94.3mmol)、(4−ブロモ−フェニル)−トリメチル−シラン(21.62g、94.3mmol)、K2CO3(39.1g、3当量、283mmol)の溶液を窒素で5分間パージ(溶液にバブリング)し、Pd(PPh3)4(3.59g、2.9mmol)で処理した。80℃に4時間加熱後、溶液を室温に冷却し、水(300mL)に注ぎ、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5〜20%の酢酸エチル)、(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−トリメチルシラン(28.9g、96%)が無色の油として得られた。
N−[1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−オキサルアミド酸
ステップ1:(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−トリメチル−シラン
トルエン(100mL)、エタノール(60mL)及び水(30mL)中のジベンゾフラン−4−イル−ボロン酸(20.0g、94.3mmol)、(4−ブロモ−フェニル)−トリメチル−シラン(21.62g、94.3mmol)、K2CO3(39.1g、3当量、283mmol)の溶液を窒素で5分間パージ(溶液にバブリング)し、Pd(PPh3)4(3.59g、2.9mmol)で処理した。80℃に4時間加熱後、溶液を室温に冷却し、水(300mL)に注ぎ、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5〜20%の酢酸エチル)、(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−トリメチルシラン(28.9g、96%)が無色の油として得られた。
ステップ2:4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル−ボロン酸
(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−トリメチル−シラン(28 6g、90.2mmol)のジクロロメタン(350mL、0.26M)溶液を−78℃に冷却し、ボロントリブロミド(135mL、1.5当量、135mmol)で注意深く処理した。添加完了後、溶液を室温に加温し、3時間撹拌した。次に、反応混合物を−78℃に再冷却し、乾燥メタノール(30mL)で処理し、室温にゆっくりと加温し、1.5時間撹拌した。次に、溶液を−78℃に再冷却し、10%のHCl水溶液(50mL)で注意深くクエンチし、室温に加温し、1時間撹拌した(固体形態)。得られた溶液を水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×700mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘプタン中の10%酢酸エチル溶液に懸濁し、濾過し、同じ溶液(5×60mL)で洗浄すると、4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル−ボロン酸(20.2g、77%)が白色の固体として得られた。
(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−トリメチル−シラン(28 6g、90.2mmol)のジクロロメタン(350mL、0.26M)溶液を−78℃に冷却し、ボロントリブロミド(135mL、1.5当量、135mmol)で注意深く処理した。添加完了後、溶液を室温に加温し、3時間撹拌した。次に、反応混合物を−78℃に再冷却し、乾燥メタノール(30mL)で処理し、室温にゆっくりと加温し、1.5時間撹拌した。次に、溶液を−78℃に再冷却し、10%のHCl水溶液(50mL)で注意深くクエンチし、室温に加温し、1時間撹拌した(固体形態)。得られた溶液を水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×700mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘプタン中の10%酢酸エチル溶液に懸濁し、濾過し、同じ溶液(5×60mL)で洗浄すると、4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル−ボロン酸(20.2g、77%)が白色の固体として得られた。
ステップ3:1−ベンジル−5−ブロモ−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン
5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−オール(5.0g、22.8mmol)及びK2CO3(9.5g、3当量、69mmol)のDMF(25mL)溶液を臭化ベンジル(4.3g、1.1当量、25mmol)で処理し、50℃に加熱した。終夜撹拌後、溶液を水(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中30〜40%の酢酸エチル)、1−ベンジル−5−ブロモ−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(5.56g、79%)が黄色の固体として得られた。
5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−オール(5.0g、22.8mmol)及びK2CO3(9.5g、3当量、69mmol)のDMF(25mL)溶液を臭化ベンジル(4.3g、1.1当量、25mmol)で処理し、50℃に加熱した。終夜撹拌後、溶液を水(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中30〜40%の酢酸エチル)、1−ベンジル−5−ブロモ−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(5.56g、79%)が黄色の固体として得られた。
ステップ4:1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン
トルエン(15mL)、エタノール(10mL)及び水(5mL)中の1−ベンジル−5−ブロモ−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(1.0g、3.24mmol)、4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル−ボロン酸(932mg、3.24mmol)、K2CO3(1.34g、3当量、9.7mmol)の溶液をPd(PPh3)4(125mg)で処理した。80℃に終夜加熱後、溶液を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、エーテル(2×6mL)で洗浄すると、1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(1.53g、92%)が黄色の固体として得られた。
トルエン(15mL)、エタノール(10mL)及び水(5mL)中の1−ベンジル−5−ブロモ−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(1.0g、3.24mmol)、4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル−ボロン酸(932mg、3.24mmol)、K2CO3(1.34g、3当量、9.7mmol)の溶液をPd(PPh3)4(125mg)で処理した。80℃に終夜加熱後、溶液を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、エーテル(2×6mL)で洗浄すると、1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(1.53g、92%)が黄色の固体として得られた。
ステップ5:3−アミノ−1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−1H−ピリジン−2−オン
1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(100mg、0.212mmol)をDMF(8mL)中の熱50%エタノールに溶解させ、室温に冷却した。10%のPd−C(10mg)を加え、溶液をParr水素化機で60psiのH2で2時間振盪した。得られた混合物を水(30mL)及び酢酸エチル(70mL)で希釈し、分離し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、3−アミノ−1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−1H−ピリジン−2−オンが黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(100mg、0.212mmol)をDMF(8mL)中の熱50%エタノールに溶解させ、室温に冷却した。10%のPd−C(10mg)を加え、溶液をParr水素化機で60psiのH2で2時間振盪した。得られた混合物を水(30mL)及び酢酸エチル(70mL)で希釈し、分離し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、3−アミノ−1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−1H−ピリジン−2−オンが黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ6:N−[1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−オキサルアミド酸エチルエステル
3−アミノ−1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−1H−ピリジン−2−オン(250mg、0.565mmol)、トリエチルアミン(0.24mL、3.0当量、1.7mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を0℃に冷却し、エチルクロロオキシレート(0.10mL、1.1当量、0.622mmol)で処理した。10分後、反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。得られた溶液を一部濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中30〜75%の酢酸エチル)、N−[1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−オキサルアミド酸エチルエステル(0.218mg、71%)が得られた。
3−アミノ−1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−1H−ピリジン−2−オン(250mg、0.565mmol)、トリエチルアミン(0.24mL、3.0当量、1.7mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を0℃に冷却し、エチルクロロオキシレート(0.10mL、1.1当量、0.622mmol)で処理した。10分後、反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。得られた溶液を一部濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中30〜75%の酢酸エチル)、N−[1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−オキサルアミド酸エチルエステル(0.218mg、71%)が得られた。
ステップ7:N−[1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−オキサルアミド酸
N−[1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−オキサルアミド酸エチルエステル(110mg、0.203mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液をNaOH(24mg、3当量、0.6mmol)で処理し、室温で撹拌した。4時間後、溶液を10%のHClでpH<5に酸性化した。得られた沈澱物を濾過し、エーテル(2×2mL)で洗浄すると、N−[1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−オキサルアミド酸(102.4mg、99%)が白色の固体として得られた。融点:220〜223℃;Rf:0.63(酢酸エチル中50%のメタノール)、
N−[1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−オキサルアミド酸エチルエステル(110mg、0.203mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液をNaOH(24mg、3当量、0.6mmol)で処理し、室温で撹拌した。4時間後、溶液を10%のHClでpH<5に酸性化した。得られた沈澱物を濾過し、エーテル(2×2mL)で洗浄すると、N−[1−ベンジル−5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−オキサルアミド酸(102.4mg、99%)が白色の固体として得られた。融点:220〜223℃;Rf:0.63(酢酸エチル中50%のメタノール)、
(実施例5)
1−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−エチル−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−2−カルボン酸
融点:289〜292℃;Rf:0.08(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
1−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−エチル−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−2−カルボン酸
融点:289〜292℃;Rf:0.08(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
(実施例6)
4−ヒドロキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
4−ヒドロキシプロリン(7.54g、42mmol)及びトリエチルアミン(14.7mL、105mmol)の50%の水性アセトン(50mL)の溶液を0℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(10.1g、46.4mmol)で処理した。添加完了後、反応混合物を16時間撹拌し、濃縮して、10.5gの粗製4−ヒドロキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステルを固体として得、これはさらに精製することなく使用できる。ヘプタン中50%の酢酸エチルで再結晶することにより、純粋な試料が得られる。
4−ヒドロキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
4−ヒドロキシプロリン(7.54g、42mmol)及びトリエチルアミン(14.7mL、105mmol)の50%の水性アセトン(50mL)の溶液を0℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(10.1g、46.4mmol)で処理した。添加完了後、反応混合物を16時間撹拌し、濃縮して、10.5gの粗製4−ヒドロキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステルを固体として得、これはさらに精製することなく使用できる。ヘプタン中50%の酢酸エチルで再結晶することにより、純粋な試料が得られる。
(実施例7)
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニル−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリン
1.4−メチルスルホニルオキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
4−ヒドロキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(5.89g、24mmol)及びトリエチルアミン(4mL、28.8mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液を0℃に冷却し、塩化メチルスルホニル(2.1mL)で処理した。さらに2時間撹拌後、反応混合物を2%のHCl(20mL)で酸性化し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5%の酢酸エチル)、4−メチルスルホニルオキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステルが得られた。
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニル−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリン
1.4−メチルスルホニルオキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
4−ヒドロキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(5.89g、24mmol)及びトリエチルアミン(4mL、28.8mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液を0℃に冷却し、塩化メチルスルホニル(2.1mL)で処理した。さらに2時間撹拌後、反応混合物を2%のHCl(20mL)で酸性化し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5%の酢酸エチル)、4−メチルスルホニルオキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステルが得られた。
2.4−(4’−ブロモフェニルスルファニル)−N−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
4−メチルスルホニルオキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(2g、6.19mmol)及び4−ブロモベンゼンチオール(1.17g、6.19mmol)のDMF(25mL)溶液を0℃に冷却し、Cs2CO3(2.2g、6.8mmol)で処理した。室温で2時間撹拌後、反応混合物を5%のHCl(25mL)で酸性化した。分離後、水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5%の酢酸エチル)、4−(4’−ブロモフェニルスルファニル)−N−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(1.57g、61%)が白色の固体として得られた。
4−メチルスルホニルオキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(2g、6.19mmol)及び4−ブロモベンゼンチオール(1.17g、6.19mmol)のDMF(25mL)溶液を0℃に冷却し、Cs2CO3(2.2g、6.8mmol)で処理した。室温で2時間撹拌後、反応混合物を5%のHCl(25mL)で酸性化した。分離後、水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5%の酢酸エチル)、4−(4’−ブロモフェニルスルファニル)−N−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(1.57g、61%)が白色の固体として得られた。
3.4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルスルファニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
トルエン(10mL)及びエタノール(2.5mL)中の4−(4’−ブロモフェニルスルファニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(416mg、1mmol)、(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)ボロン酸(302mg、1.05mmol)、Pd(PPh3)4(52mg、5%mol)の溶液を溶液が透明になるまで加熱し、次いで2MのK2CO3(1.5mL)で処理した。反応混合物を2時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を2%のHCl水溶液及び飽和NaCl水溶液で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中2〜10%の酢酸エチル)、4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルスルファニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(410mg、73%)が得られた。
トルエン(10mL)及びエタノール(2.5mL)中の4−(4’−ブロモフェニルスルファニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(416mg、1mmol)、(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)ボロン酸(302mg、1.05mmol)、Pd(PPh3)4(52mg、5%mol)の溶液を溶液が透明になるまで加熱し、次いで2MのK2CO3(1.5mL)で処理した。反応混合物を2時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を2%のHCl水溶液及び飽和NaCl水溶液で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中2〜10%の酢酸エチル)、4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルスルファニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(410mg、73%)が得られた。
4.4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルスルファニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリン
THF(2mL)及びメタノール(2mL)中の4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルスルファニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(0.25g、0.44mmol)の溶液を0℃に冷却し、2NのKOH(1mL)で処理した。室温で1時間撹拌後、溶液を10%のHClでpH2に酸性化し、酢酸エチル25mlで希釈した。分離後、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ジクロロメタン中2〜5%のメタノール)、4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルスルファニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリン(120mg、50%)が淡黄色の固体として得られた。
THF(2mL)及びメタノール(2mL)中の4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルスルファニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(0.25g、0.44mmol)の溶液を0℃に冷却し、2NのKOH(1mL)で処理した。室温で1時間撹拌後、溶液を10%のHClでpH2に酸性化し、酢酸エチル25mlで希釈した。分離後、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ジクロロメタン中2〜5%のメタノール)、4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルスルファニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリン(120mg、50%)が淡黄色の固体として得られた。
(実施例8)
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリン
1.4−(4’−ブロモビフェン−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
DEAD(1.6mL、9.8mmol)のベンゼン(10mL)溶液をベンゼン(20mL)及びTHF(5mL)中の4−ヒドロキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(2.2g、8.97mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.6g、9.87mmol)の第2溶液に加え、0℃に冷却した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5〜25%の酢酸エチル)、4−(4’−ブロモビフェン−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(3.2g、77%)が白色の固体として得られた。
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリン
1.4−(4’−ブロモビフェン−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
DEAD(1.6mL、9.8mmol)のベンゼン(10mL)溶液をベンゼン(20mL)及びTHF(5mL)中の4−ヒドロキシ−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(2.2g、8.97mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.6g、9.87mmol)の第2溶液に加え、0℃に冷却した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中5〜25%の酢酸エチル)、4−(4’−ブロモビフェン−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(3.2g、77%)が白色の固体として得られた。
2.4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
トルエン(10mL)及びエタノール(2.5mL)中の4−(4’−ブロモビフェン−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(476mg、1mmol)、4−ジベンゾフラニルボロン酸(222mg、1.05mmol)及びPd(PPh3)4(52mg、5%mol)の溶液を溶液が透明になるまで加熱し、次いで2MのK2CO3(1.5mL)で処理した。反応混合物を2時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を2%のHCl水溶液及び飽和NaCl水溶液で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中2〜10%の酢酸エチル)、4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(423mg、75%)がフォームとして得られた。
トルエン(10mL)及びエタノール(2.5mL)中の4−(4’−ブロモビフェン−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(476mg、1mmol)、4−ジベンゾフラニルボロン酸(222mg、1.05mmol)及びPd(PPh3)4(52mg、5%mol)の溶液を溶液が透明になるまで加熱し、次いで2MのK2CO3(1.5mL)で処理した。反応混合物を2時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を2%のHCl水溶液及び飽和NaCl水溶液で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中2〜10%の酢酸エチル)、4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(423mg、75%)がフォームとして得られた。
3,4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリン
THF(3mL)及びメタノール(4mL)中の4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェン−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(400mg、0.71mmol)の溶液を0℃に冷却し、2NのKOH(1.25mL)で処理した。室温で1時間撹拌後、溶液を10%のHClでpH2に酸性化し、酢酸エチル25mlで希釈した。分離後、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ジクロロメタン中2〜5%のメタノール)、4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルオキシ)−N−ブトキシカルボニル−プロリン(320mg、82%)が淡黄色の固体として得られた。0.320g(収率82.1%)。
THF(3mL)及びメタノール(4mL)中の4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェン−4−イルオキシ)−N−tert−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル(400mg、0.71mmol)の溶液を0℃に冷却し、2NのKOH(1.25mL)で処理した。室温で1時間撹拌後、溶液を10%のHClでpH2に酸性化し、酢酸エチル25mlで希釈した。分離後、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ジクロロメタン中2〜5%のメタノール)、4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニ−4−イルオキシ)−N−ブトキシカルボニル−プロリン(320mg、82%)が淡黄色の固体として得られた。0.320g(収率82.1%)。
(実施例9)
[[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−酢酸
白色の固体として単離した。Rf:0.20(10%のメタノール−90%の塩化メチレン);
[[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−酢酸
白色の固体として単離した。Rf:0.20(10%のメタノール−90%の塩化メチレン);
(実施例10)
4−[1−(4,6−ビス−ジメチルアミノ−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ酪酸(148mg、0.5mmol)の無水ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を水素化ナトリウム(95%、50mg、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)撹拌懸濁液に滴下した。30分後、N2,N2,N4,N4−テトラメチル−6−クロロ−[1,3,5]−トリアジン−2,4−ジアミン(100mg、0.5mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を70℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水(20mL)に注意深く注ぎ、0.5Nの塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ジクロロメタン中5%のメタノール)、標題化合物(111mg、48%)が白色の固体として得られた、Rf:0.40(ジクロロメタン中10%のメタノール);
4−[1−(4,6−ビス−ジメチルアミノ−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ酪酸(148mg、0.5mmol)の無水ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を水素化ナトリウム(95%、50mg、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)撹拌懸濁液に滴下した。30分後、N2,N2,N4,N4−テトラメチル−6−クロロ−[1,3,5]−トリアジン−2,4−ジアミン(100mg、0.5mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を70℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水(20mL)に注意深く注ぎ、0.5Nの塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ジクロロメタン中5%のメタノール)、標題化合物(111mg、48%)が白色の固体として得られた、Rf:0.40(ジクロロメタン中10%のメタノール);
(実施例11)
4−{5−ブロモ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ酪酸(148mg、0.5mmol)の無水ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を水素化ナトリウム(95%、50mg、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)撹拌懸濁液に滴下した。30分後、1−(4−クロロ−6−テトラヒドロ−1H−ピロール−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(158mg、0.5mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を70℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水(20mL)に注意深く注ぎ、0.5Nの塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ジクロロメタン中5%のメタノール)、標題化合物(221mg、77%)が白色の固体として得られた、Rf:0.30(ジクロロメタン中10%のメタノール);
4−{5−ブロモ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ酪酸(148mg、0.5mmol)の無水ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を水素化ナトリウム(95%、50mg、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)撹拌懸濁液に滴下した。30分後、1−(4−クロロ−6−テトラヒドロ−1H−ピロール−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(158mg、0.5mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を70℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水(20mL)に注意深く注ぎ、0.5Nの塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ジクロロメタン中5%のメタノール)、標題化合物(221mg、77%)が白色の固体として得られた、Rf:0.30(ジクロロメタン中10%のメタノール);
(実施例12)
4−{5−クロロ−1−[4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−6−ピペリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
インドリン(0.967mL、8.63mmol)を炎で乾燥したフラスコ中の水素化ナトリウム(207mg、8.63mmol)及び無水テトラヒドロフラン(15mL)の溶液に0℃で加え、窒素雰囲気下で撹拌した。気体の発生が止まって15分後に、塩化シアヌル(1.59g、8.63mmol)を固体として加え、反応物を周囲温度に加温し、窒素下で撹拌した。完了したら(TLC、ヘプタン中20%の酢酸エチル)、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
4−{5−クロロ−1−[4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−6−ピペリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
インドリン(0.967mL、8.63mmol)を炎で乾燥したフラスコ中の水素化ナトリウム(207mg、8.63mmol)及び無水テトラヒドロフラン(15mL)の溶液に0℃で加え、窒素雰囲気下で撹拌した。気体の発生が止まって15分後に、塩化シアヌル(1.59g、8.63mmol)を固体として加え、反応物を周囲温度に加温し、窒素下で撹拌した。完了したら(TLC、ヘプタン中20%の酢酸エチル)、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
1−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(259mg、0.970mmol)を固体として、ピペリジン(0.096mL、0.970mmol)及びトリエチルアミン(0.203mL、1.45mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)撹拌溶液に加えた。完了したら(TLC、ヘプタン中30%の酢酸エチル)、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
アセトニトリル(30mL)中の1−(4−クロロ−6−ピペリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(97mg、0.307mmol)、4−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ−酪酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(108mg、0.307mmol)、炭酸カリウム(85mg、0.614mmol)及びDMAP(4mg、0.0307mmo1)の反応混合物を密封管内80℃で撹拌した。完了したら(TLC、ヘプタン中30%の酢酸エチル)、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した(SiO2;溶離液としてヘプタン中20%の酢酸エチル)。
4−{5−クロロ−1−[4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−6−ピペリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(0.198g、0.314mmol)のジクロロメタン(3mL)撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.25mL、3.25mmol)を加えた。完了したら(TLC、ジクロロメタン中5%のメタノール)、溶液を真空濃縮すると、標題化合物が白色の固体として得られた。Rf:0.21(ジクロロメタン中5%のメタノール);
(実施例13)
4−{5−クロロ−1−[4−{2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
ピペリジンをピロリジンに代えた以外は前述と同様にして、4−{5−クロロ−1−[4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸を調製した。Rf:0.19(ジクロロメタン中5%のメタノール);
4−{5−クロロ−1−[4−{2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
ピペリジンをピロリジンに代えた以外は前述と同様にして、4−{5−クロロ−1−[4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸を調製した。Rf:0.19(ジクロロメタン中5%のメタノール);
(実施例14)
4−{5−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル}−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
インドリンを5−フルオロインドリンに代え、ピペリジンをピロリジンに代えた以外は前述と同様にして、4−{5−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ酪酸を調製した。Rf:0.26(ジクロロメタン中5%のメタノール);
4−{5−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル}−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
インドリンを5−フルオロインドリンに代え、ピペリジンをピロリジンに代えた以外は前述と同様にして、4−{5−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ酪酸を調製した。Rf:0.26(ジクロロメタン中5%のメタノール);
(実施例15)
4−{5−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
インドリンを5−フルオロインドールに代え、ピペリジンをピロリジンに代えた以外は前述と同様にして、4−{5−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸を調製した。Rf:0.21(ジクロロメタン中5%のメタノール);
4−{5−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
インドリンを5−フルオロインドールに代え、ピペリジンをピロリジンに代えた以外は前述と同様にして、4−{5−クロロ−1−[4−(5−フルオロ−インドール−1−イル)−6−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸を調製した。Rf:0.21(ジクロロメタン中5%のメタノール);
(実施例16)
4−{5−クロロ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
インドリンを1,2,3,4−テトラヒドロキノリンに代え、ピペリジンを1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンに代えた以外は前述と同様にして、4−{5−クロロ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸を調製した。Rf:0.31(ジクロロメタン中5%のメタノール);
4−{5−クロロ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
インドリンを1,2,3,4−テトラヒドロキノリンに代え、ピペリジンを1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンに代えた以外は前述と同様にして、4−{5−クロロ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸を調製した。Rf:0.31(ジクロロメタン中5%のメタノール);
(実施例17)
4−{5−クロロ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
インドリンを1,2,3,4−テトラヒドロキノリンに代え、ピペリジンを4−フェニルピペラジンに代えた以外は前述と同様にして、4−{5−クロロ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸を調製した。
4−{5−クロロ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
インドリンを1,2,3,4−テトラヒドロキノリンに代え、ピペリジンを4−フェニルピペラジンに代えた以外は前述と同様にして、4−{5−クロロ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸を調製した。
(実施例18)
4−{5−クロロ−1−[4−シクロペンチルオキシ−6−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
シクロペンタノール(0.080mL、0.886mmol)を炎で乾燥したフラスコ中の水素化ナトリウム(0.021g、0.886mmol)及び無水テトラヒドロフラン(15mL)の溶液に0℃で加え、窒素雰囲気下で撹拌した。気体の発生が止まって15分後に、実施例5で調製した1−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(0.249g、0.886mmol)を固体として加え、反応物を周囲温度に加温し、窒素下で撹拌した。完了したら(TLC、ヘプタン中20%の酢酸エチル)、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
4−{5−クロロ−1−[4−シクロペンチルオキシ−6−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
シクロペンタノール(0.080mL、0.886mmol)を炎で乾燥したフラスコ中の水素化ナトリウム(0.021g、0.886mmol)及び無水テトラヒドロフラン(15mL)の溶液に0℃で加え、窒素雰囲気下で撹拌した。気体の発生が止まって15分後に、実施例5で調製した1−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(0.249g、0.886mmol)を固体として加え、反応物を周囲温度に加温し、窒素下で撹拌した。完了したら(TLC、ヘプタン中20%の酢酸エチル)、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
4−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ−酪酸2−トリメチルシラニル−エチルエステルを1−(4−クロロ−6−シクロペンチルオキシ−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンでアリール化し、次いで上記で概説した通りに加水分解すると、標題化合物が得られた。Rf:0.30(ジクロロメタン中5%のメタノール);
(実施例19)
4−{5−クロロ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−6−フェニル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
炎で乾燥した試験管中、窒素雰囲気下で撹拌した1Mの臭化フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン(1.00mL、1.00mmol)溶液をテトラヒドロフラン(25mL)で希釈した。これにテトラヒドロフラン(1.00mL、1.00mmol)中の1MのZnCl2を加えた。周囲温度、窒素雰囲気下で0.5時間撹拌後、1−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(0.281g、1.00mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.069mg、0.060mmol)を加え、反応混合物を密封管中90℃で撹拌した。完了したら(HPLC対照)、反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した(SiO2;溶離液としてヘプタン中1%の酢酸エチル)。
4−{5−クロロ−1−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−6−フェニル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソ−酪酸
炎で乾燥した試験管中、窒素雰囲気下で撹拌した1Mの臭化フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン(1.00mL、1.00mmol)溶液をテトラヒドロフラン(25mL)で希釈した。これにテトラヒドロフラン(1.00mL、1.00mmol)中の1MのZnCl2を加えた。周囲温度、窒素雰囲気下で0.5時間撹拌後、1−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(0.281g、1.00mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.069mg、0.060mmol)を加え、反応混合物を密封管中90℃で撹拌した。完了したら(HPLC対照)、反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した(SiO2;溶離液としてヘプタン中1%の酢酸エチル)。
4−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ−酪酸2−トリメチルシラニル−エチルエステルを1−(4−クロロ−6−フェニル−[1,3,5]−トリアジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンでアリール化し、次いで上記で概説した通りに加水分解すると、標題化合物が得られた。Rf:0.34(ジクロロメタン中5%のメタノール);
(実施例20)
4−[1−(4−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
メチル−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ−ブチレート(650mg、2.45mmol)の無水テトラヒドロフラン(25mL)溶液を水素化ナトリウム(95%、68mg、2.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)撹拌スラリーに滴下した。30分後、臭化4−ブロモベンジル(675mg、2.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、得られた溶液を2時間50℃で撹拌し、室温に冷却し、次いで水(20mL)に注意深く注ぎ、0.5Nの塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中50%の酢酸エチル)、メチルエステル、メチル−4−[1−(4−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレートが無色の油として得られた。
4−[1−(4−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
メチル−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ−ブチレート(650mg、2.45mmol)の無水テトラヒドロフラン(25mL)溶液を水素化ナトリウム(95%、68mg、2.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)撹拌スラリーに滴下した。30分後、臭化4−ブロモベンジル(675mg、2.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、得られた溶液を2時間50℃で撹拌し、室温に冷却し、次いで水(20mL)に注意深く注ぎ、0.5Nの塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中50%の酢酸エチル)、メチルエステル、メチル−4−[1−(4−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレートが無色の油として得られた。
2Nの水酸化ナトリウム溶液(0.21mL、0.42mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)及びメタノール(1mL)中のメチル−4−[1−(4−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(59mg、0.14mmol)の撹拌溶液に滴下した。この透明な反応混合物を室温で反応が完了するまで撹拌し(TLC対照)、次いで水(10mL)で希釈し、2Nの塩酸でpH3まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中5%のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(56mg、95%)が白色の固体として得られた。Rf:0.30(ジクロロメタン中5%のメタノール);
(実施例21)
4−[5−クロロ−1−(4−ジベンゾフラン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ酪酸
1.メチル−4−[5−クロロ−1−(4−ジベンゾフラン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート
ジベンゾフラン−4−ボロン酸(144mg、0.68mmol)のメタノール(5mL)溶液をメチル−4−[1−(4−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(250mg、0.57mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、5mol%)のトルエン(20mL)撹拌溶液に加えた。2Nの炭酸ナトリウム(0.6mL、1.2mmol)を加え、反応物を90℃(油浴温度)に2〜3時間、完了するまで加熱した(TLC対照)。反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル(2×20mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、メチル−4−[5−クロロ−1−(4−ジベンゾフラン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(253mg、85%)が白色の固体として得られた。Rf:0.3(ヘプタン中30%の酢酸エチル);
4−[5−クロロ−1−(4−ジベンゾフラン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ酪酸
1.メチル−4−[5−クロロ−1−(4−ジベンゾフラン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート
ジベンゾフラン−4−ボロン酸(144mg、0.68mmol)のメタノール(5mL)溶液をメチル−4−[1−(4−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(250mg、0.57mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、5mol%)のトルエン(20mL)撹拌溶液に加えた。2Nの炭酸ナトリウム(0.6mL、1.2mmol)を加え、反応物を90℃(油浴温度)に2〜3時間、完了するまで加熱した(TLC対照)。反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル(2×20mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、メチル−4−[5−クロロ−1−(4−ジベンゾフラン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(253mg、85%)が白色の固体として得られた。Rf:0.3(ヘプタン中30%の酢酸エチル);
2.4−[5−クロロ−1−(4−ジベンゾフラン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ酪酸
2Nの水酸化ナトリウム溶液(0.75mL、1.50mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(2mL)中のメチル−4−[5−クロロ−1−(4−ジベンゾフラン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(253mg、0.48mmol)の撹拌溶液に滴下した。この透明な反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し(TLC対照)、次いで水(10mL)で希釈し、2Nの塩酸でpH3まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中5%のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(241mg、95%)が白色の固体として得られた。Rf:0.35(ジクロロメタン中5%のメタノール);
2Nの水酸化ナトリウム溶液(0.75mL、1.50mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(2mL)中のメチル−4−[5−クロロ−1−(4−ジベンゾフラン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(253mg、0.48mmol)の撹拌溶液に滴下した。この透明な反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し(TLC対照)、次いで水(10mL)で希釈し、2Nの塩酸でpH3まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中5%のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(241mg、95%)が白色の固体として得られた。Rf:0.35(ジクロロメタン中5%のメタノール);
(実施例22)
4−[5−クロロ−1−(6−ジベンゾフラン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
1.メチル−4−[5−クロロ−1−(6−ジベンゾフラン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート
メチル−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ−ブチレート(520mg、1.96mmol)の無水テトラヒドロフラン(25mL)溶液を水素化ナトリウム(95%、55mg、2.16mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)撹拌スラリーに滴下した。30分後、2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(350mg、2.16mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、得られた溶液を2時間50℃で撹拌し、室温に冷却し、次いで水(20mL)に注意深く注ぎ、0.5Nの塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中50%の酢酸エチル)、メチルエステル、メチル−4−[5−クロロ−1−(6−クロロピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(667mg、87%)が無色の油として得られた。
4−[5−クロロ−1−(6−ジベンゾフラン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
1.メチル−4−[5−クロロ−1−(6−ジベンゾフラン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート
メチル−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ−ブチレート(520mg、1.96mmol)の無水テトラヒドロフラン(25mL)溶液を水素化ナトリウム(95%、55mg、2.16mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)撹拌スラリーに滴下した。30分後、2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(350mg、2.16mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、得られた溶液を2時間50℃で撹拌し、室温に冷却し、次いで水(20mL)に注意深く注ぎ、0.5Nの塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中50%の酢酸エチル)、メチルエステル、メチル−4−[5−クロロ−1−(6−クロロピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(667mg、87%)が無色の油として得られた。
ジベンゾフラン−4−ボロン酸(422mg、1.98mmol)のメタノール(10mL)溶液をメチル−4−[5−クロロ−1−(6−クロロピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(650mg、1.66mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(72mg、5mol%)のトルエン(40mL)の撹拌溶液に加えた。2Nの炭酸ナトリウム(1.66mL、3.32mmol)を加え、反応物を90℃(油浴温度)に2〜3時間、完了するまで加熱した(TLC対照)。反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル(2×30mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、メチル−4−[5−クロロ−1−(6−ジベンゾフラン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(713mg、82%)が白色の固体として得られた。Rf:0.5(ヘプタン中50%の酢酸エチル);
(実施例23)
4−[5−クロロ−1−(6−ジベンゾフラン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
2Nの水酸化ナトリウム溶液(1.45mL、2.9mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(2mL)中のメチル−4−[5−クロロ−1−(6−ジベンゾフラン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(500mg、0.95mmol)の撹拌溶液に滴下した。この透明な反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し(TLC対照)、次いで水(10mL)で希釈し、2Nの塩酸でpH3まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中5%のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(475mg、98%)が白色の固体として得られた。Rf:0.35(ジクロロメタン中10%のメタノール);
4−[5−クロロ−1−(6−ジベンゾフラン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−酪酸
2Nの水酸化ナトリウム溶液(1.45mL、2.9mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(2mL)中のメチル−4−[5−クロロ−1−(6−ジベンゾフラン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ−ブチレート(500mg、0.95mmol)の撹拌溶液に滴下した。この透明な反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し(TLC対照)、次いで水(10mL)で希釈し、2Nの塩酸でpH3まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中5%のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(475mg、98%)が白色の固体として得られた。Rf:0.35(ジクロロメタン中10%のメタノール);
(実施例24)
4−[5−クロロ−1−(2,6−ジフェニル−ピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ酪酸
1.エチル−2,6−ジフェニル−イソニコチネート
フェニルボロン酸(915mg、7.50mmol)のメタノール(15mL)溶液をエチル−2,6−ジクロロ−イソニコチネート(750mg、3.41mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(197mg、5mol%)のトルエン(60mL)撹拌溶液に加えた。2Nの炭酸ナトリウム(3.41mL、6.82mmol)を加え、反応物を90℃(油浴温度)に2〜3時間、完了するまで加熱した(TLC対照)。反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×30mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物(941mg、91%)が白色の固体として得られた。Rf:0.5(ヘプタン中30%の酢酸エチル);
4−[5−クロロ−1−(2,6−ジフェニル−ピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ酪酸
1.エチル−2,6−ジフェニル−イソニコチネート
フェニルボロン酸(915mg、7.50mmol)のメタノール(15mL)溶液をエチル−2,6−ジクロロ−イソニコチネート(750mg、3.41mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(197mg、5mol%)のトルエン(60mL)撹拌溶液に加えた。2Nの炭酸ナトリウム(3.41mL、6.82mmol)を加え、反応物を90℃(油浴温度)に2〜3時間、完了するまで加熱した(TLC対照)。反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×30mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物(941mg、91%)が白色の固体として得られた。Rf:0.5(ヘプタン中30%の酢酸エチル);
2.4−ブロモメチル−2,6−ジフェニルピリジン
エチル−2,6−ジフェニル−イソニコチネート(930mg、3.06mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を水素化リチウムアルミニウム(116mg、3.06mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)撹拌スラリーに0℃で滴下した。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで水(0.12mL)、2Nの水酸化ナトリウム(0.12mL)及び最後に水(0.36mL)を加えてクエンチした。セライトを加え、反応物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、10分間撹拌し、濾過した。エーテル溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、第1級アルコール(782mg、98%)が白色の固体として得られた。
エチル−2,6−ジフェニル−イソニコチネート(930mg、3.06mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を水素化リチウムアルミニウム(116mg、3.06mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)撹拌スラリーに0℃で滴下した。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで水(0.12mL)、2Nの水酸化ナトリウム(0.12mL)及び最後に水(0.36mL)を加えてクエンチした。セライトを加え、反応物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、10分間撹拌し、濾過した。エーテル溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、第1級アルコール(782mg、98%)が白色の固体として得られた。
ジブロモトリフェニルホスホラン(1.40g、3.24mmol)を固体として、アルコール(前の還元ステップで調製)(775mg、2.95mmol)の無水ジクロロメタン(40mL)溶液に加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×30mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると標題化合物(874mg、92%)が白色の固体として得られた。Rf:0.8(ヘプタン中30%の酢酸エチル);
3.メチル−4−[5−クロロ−1−(2,6−ジフェニル−ピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)−4−オキソブチレート
メチル−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ−ブチレート(260mg、0.98mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を水素化ナトリウム(95%、28mg、1.03mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)撹拌スラリーに滴下した。30分後、4−ブロモメチル−2,6−ジフェニルピリジン(334mg、1.03mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、得られた溶液を2時間50℃で撹拌し、室温に冷却し、次いで水(20mL)に注意深く注ぎ、0.5Nの塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中50%の酢酸エチル)、メチルエステル、メチル−4−[5−クロロ−1−(2,6−ジフェニル−ピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソブチレート(449mg、90%)が無色の油として得られた。Rf:0.4(ヘプタン中50%の酢酸エチル);
メチル−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソ−ブチレート(260mg、0.98mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を水素化ナトリウム(95%、28mg、1.03mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)撹拌スラリーに滴下した。30分後、4−ブロモメチル−2,6−ジフェニルピリジン(334mg、1.03mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、得られた溶液を2時間50℃で撹拌し、室温に冷却し、次いで水(20mL)に注意深く注ぎ、0.5Nの塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(ヘプタン中50%の酢酸エチル)、メチルエステル、メチル−4−[5−クロロ−1−(2,6−ジフェニル−ピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソブチレート(449mg、90%)が無色の油として得られた。Rf:0.4(ヘプタン中50%の酢酸エチル);
4.4−[5−クロロ−1−(2,6−ジフェニル−ピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−4−オキソ酪酸
2Nの水酸化ナトリウム溶液(1.45mL、2.9mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(2mL)中のメチル−4−[5−クロロ−1−(2,6−ジフェニル−ピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)−4−オキソブチレート(254mg、0.5mmol)の撹拌溶液に滴下した。この透明な反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し(TLC対照)、次いで水(10mL)で希釈し、2Nの塩酸でpH3に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中5〜10%のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(240mg、98%)が白色の固体として得られた。Rf:0.45(ジクロロメタン中10%のメタノール);
2Nの水酸化ナトリウム溶液(1.45mL、2.9mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(2mL)中のメチル−4−[5−クロロ−1−(2,6−ジフェニル−ピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル)−4−オキソブチレート(254mg、0.5mmol)の撹拌溶液に滴下した。この透明な反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し(TLC対照)、次いで水(10mL)で希釈し、2Nの塩酸でpH3に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中5〜10%のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(240mg、98%)が白色の固体として得られた。Rf:0.45(ジクロロメタン中10%のメタノール);
(実施例25)
1−(4−ブロモフェニル)−1H−インドール
1H−インドール(3.0g、25.6mmol)、4−フルオロブロモベンゼン(4.48g、25.6mmol)、フッ化カリウム(アルミナ上40重量%;3.0g)及び18−クラウン−6(690mg、2.56mmol)の無水DMSO(30mL)溶液を150℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)、ブライン(3×30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(5.5g、76%)が淡黄色の固体として得られた。
1−(4−ブロモフェニル)−1H−インドール
1H−インドール(3.0g、25.6mmol)、4−フルオロブロモベンゼン(4.48g、25.6mmol)、フッ化カリウム(アルミナ上40重量%;3.0g)及び18−クラウン−6(690mg、2.56mmol)の無水DMSO(30mL)溶液を150℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)、ブライン(3×30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(5.5g、76%)が淡黄色の固体として得られた。
(実施例26)
4’−インドール−1−イル−ビフェニル−4−カルボアルデヒド
臭化物(前述の実施例から)(7.77g、28.6mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.8g、1.45mmol)のトルエン(100mL)撹拌溶液に、エタノール(20mL)及び2Nの炭酸ナトリウム(28.6mL、57.2mmol)中の4−ホルミルフェニルボロン酸(5.21g、34.5mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を90℃で4時間撹拌した(TLC対照)。反応物を冷却し、水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた茶色の固体をテトラヒドロフラン(50mL)に再溶解した。2Nの塩酸(10mL)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘプタン中20%の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(8.02g、94%)が白色の固体として得られた。
4’−インドール−1−イル−ビフェニル−4−カルボアルデヒド
臭化物(前述の実施例から)(7.77g、28.6mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.8g、1.45mmol)のトルエン(100mL)撹拌溶液に、エタノール(20mL)及び2Nの炭酸ナトリウム(28.6mL、57.2mmol)中の4−ホルミルフェニルボロン酸(5.21g、34.5mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を90℃で4時間撹拌した(TLC対照)。反応物を冷却し、水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた茶色の固体をテトラヒドロフラン(50mL)に再溶解した。2Nの塩酸(10mL)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘプタン中20%の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(8.02g、94%)が白色の固体として得られた。
(実施例27)
2−(4’−インドール−1−イル−ビフェン−4−イル)チアゾリジン−4−カルボン酸
エタノール(5mL)及びジオキサン(5mL)中の4’−インドール−1−イル−ビフェニル−4−カルボアルデヒド(500mg、1.68mmol)及びL−システイン(150mg、1.26mmol)の溶液を50℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。ジエチルエーテルで磨砕すると、標題化合物(302mg、45%)がベージュ色の固体として得られた。融点:135〜137℃(分解)。Rf:0.10(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
2−(4’−インドール−1−イル−ビフェン−4−イル)チアゾリジン−4−カルボン酸
エタノール(5mL)及びジオキサン(5mL)中の4’−インドール−1−イル−ビフェニル−4−カルボアルデヒド(500mg、1.68mmol)及びL−システイン(150mg、1.26mmol)の溶液を50℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。ジエチルエーテルで磨砕すると、標題化合物(302mg、45%)がベージュ色の固体として得られた。融点:135〜137℃(分解)。Rf:0.10(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
(実施例28)
4−(4−ブロモベンジル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル
ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル(250mg、1.03mmol)を、臭化4−ブロモベンジル(283mg、1.14mmol)及び炭酸セシウム(1.0g、3.09mmol)の無水DMF(10mL)撹拌懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を40℃で3時間撹拌し(TLC対照)、次いで水(25mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×10mL)、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として40%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(270mg、64%)が白色のフォームとして得られた。
4−(4−ブロモベンジル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル
ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル(250mg、1.03mmol)を、臭化4−ブロモベンジル(283mg、1.14mmol)及び炭酸セシウム(1.0g、3.09mmol)の無水DMF(10mL)撹拌懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を40℃で3時間撹拌し(TLC対照)、次いで水(25mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×10mL)、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として40%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(270mg、64%)が白色のフォームとして得られた。
(実施例29)
4−(4−ブロモベンゾイル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル
ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル(250mg、1.03mmol)を、塩化4−ブロモベンゾイル(250mg、1.14mmol)、トリエチルアミン(0.43mL、3.09mmol)、及びDMAP(5mg)の無水1,2−ジクロロエタン(10mL)撹拌溶液に室温で滴下した。反応混合物を2時間撹拌し(TLC対照)、次いで水(25mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×10mL)、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として40%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(310mg、71%)が白色のフォームとして得られた。
4−(4−ブロモベンゾイル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル
ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル(250mg、1.03mmol)を、塩化4−ブロモベンゾイル(250mg、1.14mmol)、トリエチルアミン(0.43mL、3.09mmol)、及びDMAP(5mg)の無水1,2−ジクロロエタン(10mL)撹拌溶液に室温で滴下した。反応混合物を2時間撹拌し(TLC対照)、次いで水(25mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×10mL)、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として40%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(310mg、71%)が白色のフォームとして得られた。
(実施例30)
4−(4−ブロモベンスルホニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル
ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル(250mg、1.03mmol)を、塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(290mg、1.14mmol)及びピリジン(1mL)の無水1,2−ジクロロエタン(10mL)撹拌溶液に室温で滴下した。反応混合物を1時間撹拌し(TLC対照)、次いで水(25mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×10mL)、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として40%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(350mg、74%)が白色のフォームとして得られた。
4−(4−ブロモベンスルホニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル
ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステル(250mg、1.03mmol)を、塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(290mg、1.14mmol)及びピリジン(1mL)の無水1,2−ジクロロエタン(10mL)撹拌溶液に室温で滴下した。反応混合物を1時間撹拌し(TLC対照)、次いで水(25mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×10mL)、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として40%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物(350mg、74%)が白色のフォームとして得られた。
(実施例31)
Suzukiカップリング:一般的な方法
一般的な方法A:
4−(ジベンゾフラン−4−イル)フェニルボロン酸(5.0mmol)のメタノール(10mL)溶液を、必要な臭化アリール(4.0mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mol%)のトルエン(40mL)撹拌溶液に加えた。2Nの炭酸ナトリウム(4mL、8.0mmol)を加え、次いで反応物を80℃(油浴温度)に2〜3時間、完了するまで加熱した(TLC対照)。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)とジエチルエーテル(50mL)との間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル(2×30mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、カップリングした生成物が得られた。溶離液として20〜50%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物の対応するメチルエステルが得られた。
Suzukiカップリング:一般的な方法
一般的な方法A:
4−(ジベンゾフラン−4−イル)フェニルボロン酸(5.0mmol)のメタノール(10mL)溶液を、必要な臭化アリール(4.0mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mol%)のトルエン(40mL)撹拌溶液に加えた。2Nの炭酸ナトリウム(4mL、8.0mmol)を加え、次いで反応物を80℃(油浴温度)に2〜3時間、完了するまで加熱した(TLC対照)。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)とジエチルエーテル(50mL)との間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル(2×30mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、カップリングした生成物が得られた。溶離液として20〜50%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物の対応するメチルエステルが得られた。
2Nの水酸化ナトリウム(1.0mL)を、テトラヒドロフラン(10mL)とメタノール(2mL)の混合物中のアミドメチルエステルの撹拌溶液に加えた。溶液を1時間撹拌し、次いで2Nの塩酸でpH3に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中5〜20%のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物が得られた。
一般的な方法B:
必要な臭化アリール(1mmol)、4−(ジベンゾフラン−4−イル)フェニルボロン酸(1.2mmol)、炭酸セシウム(3.0mmol)、[1.1’−ビス−(ジフェニルフォドフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン(3mol%)及び1.1’−ビス−(ジフェニルフォドフィノ)フェロセン(3mol%)を含む錯体の無水ジオキサン(20mL)懸濁液を4〜6時間加熱還流した(TLC対照)。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮してカップリングした生成物を得た。溶離液として20〜50%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物の対応するメチルエステルが得られた。
必要な臭化アリール(1mmol)、4−(ジベンゾフラン−4−イル)フェニルボロン酸(1.2mmol)、炭酸セシウム(3.0mmol)、[1.1’−ビス−(ジフェニルフォドフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン(3mol%)及び1.1’−ビス−(ジフェニルフォドフィノ)フェロセン(3mol%)を含む錯体の無水ジオキサン(20mL)懸濁液を4〜6時間加熱還流した(TLC対照)。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮してカップリングした生成物を得た。溶離液として20〜50%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物の対応するメチルエステルが得られた。
2Nの水酸化ナトリウム(1.0mL)をテトラヒドロフラン(10mL)とメタノール(2mL)の混合物中のアミドメチルエステルの撹拌溶液に加えた。溶液を1時間撹拌し、次いで2Nの塩酸でpH3に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中5〜20%のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物が得られた。
(実施例32)
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イル−メチル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イルメチル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステルをSuzukiカップリング方法Bで記載の方法に従って、必要な臭化アリールとして4−(4−ブロモベンジル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステルを使用して調製した。標題化合物を白色の固体として単離した。Rf:0.60(ジクロロメタン中10%のメタノール);
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イル−メチル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イルメチル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステルをSuzukiカップリング方法Bで記載の方法に従って、必要な臭化アリールとして4−(4−ブロモベンジル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステルを使用して調製した。標題化合物を白色の固体として単離した。Rf:0.60(ジクロロメタン中10%のメタノール);
(実施例33)
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イルメチル)−ピペラジン−2−カルボン酸
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イルメチル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル(80mg)の無水ジクロロメタン溶液に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した(TLC対照)。得られた茶色の油を再構成し、メタノール(3×10mL)、次いでジクロロメタン(2×10mL)から濃縮すると、標題化合物(65mg、100%)が白色の結晶固体として得られた。Rf:0.25(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イルメチル)−ピペラジン−2−カルボン酸
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イルメチル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル(80mg)の無水ジクロロメタン溶液に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した(TLC対照)。得られた茶色の油を再構成し、メタノール(3×10mL)、次いでジクロロメタン(2×10mL)から濃縮すると、標題化合物(65mg、100%)が白色の結晶固体として得られた。Rf:0.25(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
(実施例34)
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−カルボニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−カルボニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステルをSuzukiカップリング方法Bで記載の方法に従って、必要な臭化アリールとして4−(4−ブロモベンゾイル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステルを使用して調製した。標題化合物を白色の固体として単離した。Rf:0.30(ジクロロメタン中10%のメタノール);
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−カルボニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−カルボニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステルをSuzukiカップリング方法Bで記載の方法に従って、必要な臭化アリールとして4−(4−ブロモベンゾイル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステルを使用して調製した。標題化合物を白色の固体として単離した。Rf:0.30(ジクロロメタン中10%のメタノール);
(実施例35)
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−カルボニル)−ピペラジン−2−カルボン酸
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イル−カルボニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル(135mg)の無水ジクロロメタン溶液に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した(TLC対照)。得られた茶色の油を再構成し、メタノール(3×10mL)、次いでジクロロメタン(2×10mL)から濃縮すると、標題化合物(112mg、100%)が白色の結晶固体として得られた。Rf:0.10(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−カルボニル)−ピペラジン−2−カルボン酸
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イル−カルボニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル(135mg)の無水ジクロロメタン溶液に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した(TLC対照)。得られた茶色の油を再構成し、メタノール(3×10mL)、次いでジクロロメタン(2×10mL)から濃縮すると、標題化合物(112mg、100%)が白色の結晶固体として得られた。Rf:0.10(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
(実施例36)
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−スルホニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−スルホニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステルをSuzukiカップリング方法Bで記載の方法に従って、必要な臭化アリールとして4−(4−ブロモベンスルホニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステルを使用して調製した。標題化合物を白色の固体として単離した。Rf:0.60(ジクロロメタン中10%のメタノール);
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−スルホニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−スルホニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステルをSuzukiカップリング方法Bで記載の方法に従って、必要な臭化アリールとして4−(4−ブロモベンスルホニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、2−メチルエステルを使用して調製した。標題化合物を白色の固体として単離した。Rf:0.60(ジクロロメタン中10%のメタノール);
(実施例37)
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−スルホニル)−ピペラジン−2−カルボン酸
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イル−スルホニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル(120mg)の無水ジクロロメタン溶液に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した(TLC対照)。得られた茶色の油を再構成し、メタノール(3×10mL)、次いでジクロロメタン(2×10mL)から濃縮すると、標題化合物(101mg、100%)が白色の固体として得られた。Rf:0.10(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェニル−4−スルホニル)−ピペラジン−2−カルボン酸
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を4−(4’−ジベンゾフラン−4−イルビフェン−4−イル−スルホニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル(120mg)の無水ジクロロメタン溶液に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した(TLC対照)。得られた茶色の油を再構成し、メタノール(3×10mL)、次いでジクロロメタン(2×10mL)から濃縮すると、標題化合物(101mg、100%)が白色の固体として得られた。Rf:0.10(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
(実施例38)
(2RS,4R)−2−[4’−(2−ベンジルベンゾフラン−3−イル)ビフェン−4−イル]チアゾリジン−4−カルボン酸
メタノール(5mL)及びジオキサン(5mL)中の4’−(2−ベンジルベンゾフラン−3−イル)ビフェニル−4−カルボアルデヒド(400mg、1.03mmol)及びL−システイン(100mg、0.83mmol)の溶液を40℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。ジエチルエーテルで磨砕すると、標題化合物(380mg、75%)がオフホワイト色の固体として得られた。融点:148℃(分解)。Rf:0.10(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
(2RS,4R)−2−[4’−(2−ベンジルベンゾフラン−3−イル)ビフェン−4−イル]チアゾリジン−4−カルボン酸
メタノール(5mL)及びジオキサン(5mL)中の4’−(2−ベンジルベンゾフラン−3−イル)ビフェニル−4−カルボアルデヒド(400mg、1.03mmol)及びL−システイン(100mg、0.83mmol)の溶液を40℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。ジエチルエーテルで磨砕すると、標題化合物(380mg、75%)がオフホワイト色の固体として得られた。融点:148℃(分解)。Rf:0.10(ジクロロメタン中20%のメタノール)。
(実施例39)
4−ベンジル−2,6−ジクロロ−ピリミジン
2,4,6−トリクロロ−ピリミジン1.78g(9.70mmol)を10mlの無水THFに溶解させ、−78℃に冷却した。塩化ベンジルマグネシウム(THF中2M)4.9ml(9.8mmol)を滴下し、この溶液を周囲温度に加温させた。反応物を3時間撹拌し、次いで水20mlでクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥し、減圧蒸発させた。粗製残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、4−ベンジル−2,6−ジクロロ−ピリミジン1.08g(47%)が淡黄色の油として得られた。1H NMR(CDCl3 03−499−77b)
4−ベンジル−2,6−ジクロロ−ピリミジン
2,4,6−トリクロロ−ピリミジン1.78g(9.70mmol)を10mlの無水THFに溶解させ、−78℃に冷却した。塩化ベンジルマグネシウム(THF中2M)4.9ml(9.8mmol)を滴下し、この溶液を周囲温度に加温させた。反応物を3時間撹拌し、次いで水20mlでクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥し、減圧蒸発させた。粗製残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、4−ベンジル−2,6−ジクロロ−ピリミジン1.08g(47%)が淡黄色の油として得られた。1H NMR(CDCl3 03−499−77b)
(実施例40)
(6−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−酢酸メチルエステル
4−ベンジル−2,6−ジクロロ−ピリミジン1.87g(7.8mmol)を15mlのDMFに溶解させた。この溶液に1.08gのグリシンメチルエステルHClを加えた。次にトリエチルアミン3.0mlを滴下し、次いで撹拌した反応物を70℃に3時間加熱した。反応物を10mlのH2Oで希釈し、2ポーションのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を2ポーションの飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて、粗製の油を得た。この物質を、溶離液として10%の酢酸エチル−90%のヘプタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。(6−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−酢酸メチルエステル(0.354g、20%)を透明な油として単離した。
(6−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−酢酸メチルエステル
4−ベンジル−2,6−ジクロロ−ピリミジン1.87g(7.8mmol)を15mlのDMFに溶解させた。この溶液に1.08gのグリシンメチルエステルHClを加えた。次にトリエチルアミン3.0mlを滴下し、次いで撹拌した反応物を70℃に3時間加熱した。反応物を10mlのH2Oで希釈し、2ポーションのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を2ポーションの飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて、粗製の油を得た。この物質を、溶離液として10%の酢酸エチル−90%のヘプタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。(6−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−酢酸メチルエステル(0.354g、20%)を透明な油として単離した。
(実施例41)
6−ベンジル−2−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−酢酸メチルエステル
(6−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−酢酸メチルエステル0.398g(1.36mmol)及び4−ジベンゾフラン−4−イル−ボロン酸0.404g(1.4mmol)をトルエン7ml及びEtOH3mlに溶解させた。この溶液に0.157g(0.14mmol)のPd(PPh3)4を加え、次いで4mlのH2O中の0.430g(4.05mmol)のNa2CO3を撹拌溶液に加え、3時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル50mlで希釈した。次いで、水層を分離し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、次いでヘプタン中10%の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムで残渣を精製して、標題化合物0.513g(収率75%)を得た。
6−ベンジル−2−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−酢酸メチルエステル
(6−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−酢酸メチルエステル0.398g(1.36mmol)及び4−ジベンゾフラン−4−イル−ボロン酸0.404g(1.4mmol)をトルエン7ml及びEtOH3mlに溶解させた。この溶液に0.157g(0.14mmol)のPd(PPh3)4を加え、次いで4mlのH2O中の0.430g(4.05mmol)のNa2CO3を撹拌溶液に加え、3時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル50mlで希釈した。次いで、水層を分離し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、次いでヘプタン中10%の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムで残渣を精製して、標題化合物0.513g(収率75%)を得た。
(実施例42)
6−ベンジル−2−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−酢酸
6−ベンジル−2−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−酢酸メチルエステル0.320g(0.64mmol)を10mlのTHF及び1mlのMeOHに溶解させた。この溶液に3.0mlの1MのNaOHを加えた。反応物を12時間室温で撹拌し、その後10%のHClでクエンチした。pHを2に調整し、酢酸エチル25mlで希釈した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル15mlで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによりジクロロメタン中2〜5%のメタノールで精製すると、標題化合物119g(60%)が淡黄色の固体として得られた。融点:172〜174℃、Rf:0.46(20%のメタノール−80%の塩化メチレン);
6−ベンジル−2−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−酢酸
6−ベンジル−2−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−酢酸メチルエステル0.320g(0.64mmol)を10mlのTHF及び1mlのMeOHに溶解させた。この溶液に3.0mlの1MのNaOHを加えた。反応物を12時間室温で撹拌し、その後10%のHClでクエンチした。pHを2に調整し、酢酸エチル25mlで希釈した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル15mlで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによりジクロロメタン中2〜5%のメタノールで精製すると、標題化合物119g(60%)が淡黄色の固体として得られた。融点:172〜174℃、Rf:0.46(20%のメタノール−80%の塩化メチレン);
(実施例43)
3−(2−ベンジル−6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
2−ベンジル−4,6−ジクロロ−ピリミジン0.503g(2.1mmol)を10mlのDMFに溶解させた。この溶液に0.340gの3−アミノ−プロピオン酸メチルエステルHClを加えた。次にトリエチルアミン0.6ml(94.3mmol)を滴下し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応物を10mlのH2Oで希釈し、2ポーションのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を2ポーションの飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて、粗製の油を得た。この物質を、溶離液として10%の酢酸エチル−90%のヘプタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。3−(2−ベンジル−6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(0.531g、79%)を透明な油として単離した。
3−(2−ベンジル−6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
2−ベンジル−4,6−ジクロロ−ピリミジン0.503g(2.1mmol)を10mlのDMFに溶解させた。この溶液に0.340gの3−アミノ−プロピオン酸メチルエステルHClを加えた。次にトリエチルアミン0.6ml(94.3mmol)を滴下し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応物を10mlのH2Oで希釈し、2ポーションのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を2ポーションの飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて、粗製の油を得た。この物質を、溶離液として10%の酢酸エチル−90%のヘプタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。3−(2−ベンジル−6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(0.531g、79%)を透明な油として単離した。
(実施例44)
3−[2−ベンジル−6−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル
3−(2−ベンジル−6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル0.244g(0.76mmol)及び4−ジベンゾフラン−4−イル−ボロン酸0.230g(0.79mmol)をトルエン7ml及びEtOH3mlに溶解させた。この溶液に0.092gのPd(PPh3)4を加え、次いで5mlのH2O中の0.258g(4.05mmol)のNa2CO3を撹拌溶液に加え、2時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル50mlで希釈した。次いで、水層を分離し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、次いでヘプタン中10%の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムで残渣を精製して、標題化合物0.241g(収率60%)を得た。
3−[2−ベンジル−6−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル
3−(2−ベンジル−6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル0.244g(0.76mmol)及び4−ジベンゾフラン−4−イル−ボロン酸0.230g(0.79mmol)をトルエン7ml及びEtOH3mlに溶解させた。この溶液に0.092gのPd(PPh3)4を加え、次いで5mlのH2O中の0.258g(4.05mmol)のNa2CO3を撹拌溶液に加え、2時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル50mlで希釈した。次いで、水層を分離し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、次いでヘプタン中10%の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムで残渣を精製して、標題化合物0.241g(収率60%)を得た。
(実施例45)
3−[2−ベンジル−6−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸
オフホワイト色の固体として単離した。融点:205℃、分解、Rf:0.61(20%のメタノール−80%の塩化メチレン);
3−[2−ベンジル−6−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸
オフホワイト色の固体として単離した。融点:205℃、分解、Rf:0.61(20%のメタノール−80%の塩化メチレン);
(実施例46)
3−[2−フェニル−6−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸
淡黄色の固体として単離した。融点:210℃、分解、Rf:0.15(10%のメタノール−90%の塩化メチレン);
3−[2−フェニル−6−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸
淡黄色の固体として単離した。融点:210℃、分解、Rf:0.15(10%のメタノール−90%の塩化メチレン);
(実施例47)
3−[2−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸
淡黄色のフォームとして単離した。Rf:0.21(20%のメタノール−80%の塩化メチレン)
3−[2−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸
淡黄色のフォームとして単離した。Rf:0.21(20%のメタノール−80%の塩化メチレン)
(実施例48)
[2−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミノ]−酢酸
淡黄色のフォームとして単離した。Rf:0.44(20%のメタノール−80%の塩化メチレン);
[2−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミノ]−酢酸
淡黄色のフォームとして単離した。Rf:0.44(20%のメタノール−80%の塩化メチレン);
ステップ1.1−(3−ブロモ−ベンジル)−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン
窒素雰囲気下で、ブロモ−3−ブロモメチル−ベンゼン(3.47g、13.9mmol)及び7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(2.93g、14.6mmol)のエタノール(15mL、1M)溶液を酢酸ナトリウム(5.69g、69.3mmol)で処理し、80℃に加熱した。2時間撹拌後、溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10%の酢酸エチル)で精製すると、1−(3−ブロモ−ベンジル)−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン4.21g(82%)が無色の油として得られた。
窒素雰囲気下で、ブロモ−3−ブロモメチル−ベンゼン(3.47g、13.9mmol)及び7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(2.93g、14.6mmol)のエタノール(15mL、1M)溶液を酢酸ナトリウム(5.69g、69.3mmol)で処理し、80℃に加熱した。2時間撹拌後、溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10%の酢酸エチル)で精製すると、1−(3−ブロモ−ベンジル)−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン4.21g(82%)が無色の油として得られた。
ステップ2.[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−メタノール
窒素雰囲気下で、トルエン16mL及びエタノール4mL(0.3M)中の1−(3−ブロモ−ベンジル)−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(2.36g、6.37mmol)、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(1.07g、7.01mmol)、及び2MのNa2CO3(7mL、12.7mmol)の溶液をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Pd(Ph3)4)(0.37g、0.32mmol)で処理し、80℃に2時間加熱した。室温に冷却後、溶液を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中30%の酢酸エチル)で精製すると、[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−メタノールが得られた。
窒素雰囲気下で、トルエン16mL及びエタノール4mL(0.3M)中の1−(3−ブロモ−ベンジル)−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(2.36g、6.37mmol)、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(1.07g、7.01mmol)、及び2MのNa2CO3(7mL、12.7mmol)の溶液をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Pd(Ph3)4)(0.37g、0.32mmol)で処理し、80℃に2時間加熱した。室温に冷却後、溶液を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中30%の酢酸エチル)で精製すると、[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−メタノールが得られた。
ステップ3.5−[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル
窒素雰囲気下で、[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−メタノール(0.261g、0.66mmol)、5−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル(0.201g、1.31mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.348g、1.38mmol)、及びイミダゾール(0.94g、1.38mmol)のジクロロメタン(10mL、0.07M)溶液をトリメチルホスフィン(トルエン中1M;1.4mL、1.38mmol)で滴状に室温で処理した。1時間撹拌後、等量のヘプタンを加え、得られた沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中20%の酢酸エチル)で精製すると、5−[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルが白色の固体として得られた。
窒素雰囲気下で、[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−メタノール(0.261g、0.66mmol)、5−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル(0.201g、1.31mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.348g、1.38mmol)、及びイミダゾール(0.94g、1.38mmol)のジクロロメタン(10mL、0.07M)溶液をトリメチルホスフィン(トルエン中1M;1.4mL、1.38mmol)で滴状に室温で処理した。1時間撹拌後、等量のヘプタンを加え、得られた沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中20%の酢酸エチル)で精製すると、5−[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルが白色の固体として得られた。
ステップ4.5−[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
窒素雰囲気下で、THF2mL及びメタノール5mL中の5−[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(0.187g、0.351mmol)の溶液を2NのNaOH(1.75mL、3.51mmol)で処理した。室温で3時間撹拌後、溶液を2NのHClでpH3に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%のメタノール)で精製すると、5−[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イルメトキシ]−ニコチン酸が得られた。
窒素雰囲気下で、THF2mL及びメタノール5mL中の5−[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(0.187g、0.351mmol)の溶液を2NのNaOH(1.75mL、3.51mmol)で処理した。室温で3時間撹拌後、溶液を2NのHClでpH3に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%のメタノール)で精製すると、5−[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イルメトキシ]−ニコチン酸が得られた。
(実施例50)
PTP−1B活性を測定する方法
ホスホチロシルドデカペプチドTRDI(P)YETD(P)Y(P)YRKを有する組換えヒトPTP1Bに対するin vitro阻害活性について試験化合物を評価する。これは、1146、1150及び1151チロシン残基がリン酸化された1142〜1153インスリン受容体キナーゼ調節ドメイン、即ち、基質源としてのIR−トリホスホペプチドに対応する。酵素反応の進行は、マラカイトグリーンによって検出される無機ホスフェートの放出を介して監視する(ホスホペプチドのためのモリブデン酸アンモニウム法)。
PTP−1B活性を測定する方法
ホスホチロシルドデカペプチドTRDI(P)YETD(P)Y(P)YRKを有する組換えヒトPTP1Bに対するin vitro阻害活性について試験化合物を評価する。これは、1146、1150及び1151チロシン残基がリン酸化された1142〜1153インスリン受容体キナーゼ調節ドメイン、即ち、基質源としてのIR−トリホスホペプチドに対応する。酵素反応の進行は、マラカイトグリーンによって検出される無機ホスフェートの放出を介して監視する(ホスホペプチドのためのモリブデン酸アンモニウム法)。
本発明の好ましい化合物は10μM未満のIC50値を示し、本発明のより好ましい化合物は1μM未満のIC50値を示す。特に好ましい化合物は300nM未満のIC50値を示す。
本発明、並びにそれを作製及び使用する方式及び方法を、任意の当業者がそれを作製及び使用できるような十分、明確、正確及び厳密な用語で今回記載している。上記は、本発明の好ましい実施形態を記載したものであり、請求項に挙げた本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、修正を加えてもよいことは理解されよう。発明とみなす主題を特に指摘し、明確に特許請求するために、添付の請求項によって本明細書を終結する。
Claims (20)
- 次式の化合物
又は薬学的に許容されるその塩
[式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル(C1〜C6)アルキル又はC3〜C6アルケニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−C(O)−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、
L2は、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−NR8C(O)−又は−C(O)NR8−であり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−、アルケニル又はC(O)であり、
R2は、H、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH2、−(C1〜C4)アルキル−C(O)NH(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−C(O)N(C1〜C4)アルキル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−S(O)b−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アリール、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、−(C1〜C4)アルキル−ヘテロシクロアルキル又はOHであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又は−SO2−(C1〜C4)アルキルである合計1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
ここで、R2の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNO2である1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
ここで、bは、0、1又は2であり、
各R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R8は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はOHである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、H、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3、4又は5個の基で置換されていてもよく、
Yは、結合、−NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−、−N(C1〜C4)アルキル−C(O)−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)m−及び−(C1〜C4)アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルはフェニル又は−NHC(O)−で置換されていてもよく、ここで、mは、出現するごとに独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]。 - 次式の請求項1記載の化合物
又は薬学的に許容されるその塩
[式中、
R1は、H、C1〜C4アルキル、ベンジル又はアリルであり、R2は、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル又はOHであり、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよく、
B環は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、それぞれは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン又はOHである1又は2個の基で置換されていてもよく、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)m−であり、ここで、mは、出現するごとに独立に、0、1、2又は3であり、R24は、C1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合、−SO2−、−(C1〜C4)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−O−であり、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよい]。 - B環がヘテロシクロアルキルである、請求項2記載の化合物。
- A環が置換されていてもよいアリールである、請求項2記載の化合物。
- L3が結合であり、Qが置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項2記載の化合物。
- R1がHである、請求項2記載の化合物。
- R2が、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又は(C1〜C4)アルキル−C(O)−である、請求項2記載の化合物。
- 式VIの請求項2記載の化合物
又は薬学的に許容されるその塩
[式中、
R2は、H、C1〜C6アルキル又はハロゲンであり、
A環は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、
Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であり、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R24はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合又は−(C1〜C4)アルキル−である]。 - 式VIIの請求項2記載の化合物
又は薬学的に許容されるその塩
[式中、
R2は、H、C1〜C6アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキル−C(O)−又はC1〜C6アルキルであり、
A環は、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1又は2個の基で置換されていてもよいアリールであり、
R20及びR21は、独立に、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びNO2から選択され、
Yは、結合、−(C1〜C4)アルキル−、−C(O)−(C1〜C6)アルキル−又は−(C1〜C4)アルキル−S−(CH2)mCH(−NHR24)(CH2)p−であり、ここで、m及びpは、独立に、0、1、2又は3であり、R29はC1〜C6アルコキシカルボニルであり、
Lは、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
L3は、結合又は−(C1〜C4)アルキル−であり、
Qは、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はNR6R7である1、2又は3個の基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、或いは、
Q、L3及びA環は一緒になってヘテロアリール基を形成していてもよい]。 - 4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル;
4−(4’−ジベンゾフラン−4−イル−ビフェニル−4−スルホニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル;
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−[5−(4−ジベンゾフラン−4−イル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチルスルファニル]−プロピオン酸;
4−{5−クロロ−1−[(3’−ピロリジン−1−イルビフェニル−4−イル)メチル]−1H−インドール−3−イル}−4−オキソブタン酸;及び
5−[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 式(XVI)の化合物
[nは、1、2、3又は4であり、
L3は、結合、−(C1〜C4)アルキル−O−、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキル−、アルケニル又はC(O)であり、
R20、R21、R22及びR23は、独立に、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、NH−アリール、NHC(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4アルキル)C(O)−(C1〜C4)アルキル−アリール、N(C1〜C4)アルキル−アリール、−NHSO2−アリール、−N(C1〜C4アルキル)SO2アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
Qは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7又はフェニルである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよく、
A環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1〜C6)アルキル又はN(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルキルである1、2又は3個の基で置換されていてもよく
Zは、存在しないか、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである1、2、3又は4個の基で置換されていてもよいフェニルである]。 - 式Iの化合物
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
[式中、
Aはアリール又はヘテロアリールであり、Bはヘテロアリールであり、L2は、結合であり、Lは(C1〜C4)アルキル−O−であり、ここで、前記−(C1〜C4)アルキル−はフェニルに結合しており、前記−O−はB環に結合しており、A、L2、L3、Q、Y、Z、R1、R2、R20、R21、R22及びR23は、請求項1で定義の通りである]、
(1)次式の化合物
[式中、Xは、Cl、Br、I又はOSO2CF3である]
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
[式中、RAは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
L5は、アルキレンであり、
nは、1、2、3又は4である]
で処理して次式の化合物を得、
(3)(1)の生成物をホスフィン、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン又はR−C(O)N=NC(O)−R(Rはアルコキシである)、及び次式の化合物
で処理して次式の化合物
を得ること、
を含む方法。 - 薬学的に許容される量の請求項1の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、1型又は2型糖尿病を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物、及び少なくとも1種の薬学的に許容される溶媒、担体、賦形剤又はアジュバントを含む薬剤組成物。
- そのような治療を必要とする患者の糖尿病を治療する医薬品を製造するための式Iの化合物又は塩の使用。
- そのような治療を必要とする患者の癌、神経変性疾患、症候群X、免疫疾患、出血性障害又は心臓血管疾患を治療する医薬品を製造するための式Iの化合物又は塩の使用。
- その必要のある患者のPTP−1Bを阻害する医薬品を製造するための式Iの化合物又は塩の使用。
- 医薬品を製造するための薬剤組成物の使用であって、前記薬剤組成物が式Iの化合物、及び少なくとも1種の薬学的に許容される溶媒、担体、アジュバント又は賦形剤を含む使用。
- 1−(3−ブロモ−ベンジル)−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−メタノール、及び
5−[3’−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル、
からなる群から選択される化合物。
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