CN112955431A - 可用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及表现出有用的药理学特性，例如作为S1P1受体激动剂的某些式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐：

本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明的化合物和组合物治疗S1P1受体相关的病症的方法，所述S1P1受体相关的病症例如为由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、炎性皮肤疾病或病症、癌症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮、微生物感染或疾病以及病毒感染或疾病。

Description

可用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的化合物

技术领域

本发明涉及表现出有用的药理学特性(例如作为S1P1受体的激动剂)的某些式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明的化合物和组合物治疗S1P1受体相关的病症的方法，所述S1P1受体相关的病症例如为由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、炎性皮肤疾病或病症、癌症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮、微生物感染或疾病以及病毒感染或疾病。

背景技术

本发明涉及例如借助于调节白细胞运输、隔离次级淋巴组织中的淋巴细胞和/或增强血管完整性而具有至少免疫抑制、抗炎症和/或止血活性的作为S1P1受体激动剂的化合物。

本申请部分集中于解决对免疫抑制剂诸如可以口服获得的未满足需求，所述免疫抑制剂对至少自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如，急性和慢性炎性病况)、移植排斥、癌症和/或具有血管完整性潜在缺陷或与血管生成相关的病况(如可为病理性的(例如，可能发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中))具有治疗功效而副作用(诸如损害对全身感染的免疫反应)较少。

已显示对S1P1受体具有激动剂活性的S1P受体激动剂可快速且可逆地诱导淋巴细胞减少症(也称为外周淋巴细胞降低(PLL)；Hale等人，《生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》，14：3351-3355，2004)。通过在次级淋巴组织(淋巴结和伊尔氏斑)中隔离T细胞和B细胞且因此隔离炎症和器官移植位点，从而引起临床上有用的免疫抑制(Rosen等人，《免疫学评论(Immunol.Rev.)》，195：160-177，2003；Schwab等人，《自然免疫学(Nature Immunol.)》，8：1295-1301，2007)。此淋巴细胞隔离，例如在淋巴结中，被认为是S1P1受体在T细胞上同时受激动剂驱动的功能性拮抗作用(由此降低了S1P动员从淋巴结流出的T细胞的能力)和淋巴结内皮上的S1P1受体的持久拮抗作用(从而增加了对抗淋巴细胞迁移的屏障功能)的结果(Matloubian等人，《自然(Nature)》，427：355-360，2004；Baumruker等人，《研究药物专家评论(Expert Opin.Investig.Drugs)》，16：283-289，2007)。据报告单独的S1P1受体的激动作用足以实现淋巴细胞隔离(Sauna等人，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，279：13839-13848，2004)且发生此类情况不会损害对全身感染的免疫反应(Brinkmann等人，《移植(Transplantation)》，72：764-769，2001；Brinkmann等人，《移植进程(Transplant Proc.)》，33：530-531，2001)。

内皮S1P1受体的激动作用在促进血管完整性方面具有更广泛的作用，研究表明S1P1受体在小鼠皮肤和肺的毛细血管完整性方面的作用得到了支持(Sanna等人，《自然化学生物学(Nat Chem Biol.)》，2：434-441，2006)。血管完整性可能受到炎性过程的损害，例如可能来自脓毒症、严重创伤和外科手术，从而导致急性肺损伤或呼吸窘迫综合征(JohanGroeneveld，《血管药理学(Vascul.Pharmacol.)》，39：247-256，2003)。

对S1P1受体具有激动剂活性的示例性S1P受体激动剂是FTY720(芬戈莫德(fingolimod)，一种目前处于临床试验中的免疫抑制剂(Martini等人，《研究药物专家评论(Expert Opin.Investig.Drugs)》，16：505-518，2007)。FTY720充当体内磷酸化的前药；所述磷酸化衍生物是S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体(但不是S1P2受体)的激动剂(Chiba，《药理学和治疗学(Pharmacology&Therapeutics)》，108：308-319，2005)。已显示FTY720可快速且可逆地诱导淋巴细胞减少症(也称为外周淋巴细胞降低(PLL)；Hale等人，《生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》，14：3351-3355，2004)。借助于在次级淋巴组织(淋巴结和伊尔氏斑)中隔离T细胞和B细胞且因此隔离炎症和器官移植位点，从而引起临床上有用的免疫抑制(Rosen等人，《免疫学评论(Immunol.Rev.)》，195：160-177，2003；Schwab等人，《自然免疫学(Nature Immunol.)》，8：1295-1301，2007)。

在临床试验中，FTY720由于其对S1P3受体的激动作用而引起不良事件(即，一过性无症状心动过缓)(Budde等人，《美国肾脏病学会杂志(J.Am.Soc.Nephrol.)》，13：1073-1083，2002；Sauna等人，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，279：13839-13848，2004；Ogawa等人，BBRC，361：621-628，2007)。

据报告FTY720至少在自身免疫性心肌炎的大鼠模型和急性病毒性心肌炎的小鼠模型中具有治疗功效(Kiyabayashi等人，《心血管药理学(J.Cardiovasc.Pharmacol.)》，35：410-416，2000；Miyamoto等人，《美国心脏病学会杂志(J.Am.Coll.Cardiol.)》，37：1713-1718，2001)；炎性肠病(包括结肠炎)的小鼠模型(Mizushima等人，《炎性肠病(Inflamm.Bowel Dis.)》，10：182-192，2004；Deguchi等人，《肿瘤学报告(OncologyReports)》，16：699-703，2006；Fujii等人，《美国生理学、胃肠的、肝脏生理学杂志(Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.)》，291：G267-G274，2006；Daniel等人，《免疫学杂志(J.Immunol.)》，178：2458-2468，2007)；进行性肾小球膜增生性肾小球肾炎的大鼠模型(Martini等人，《美国生理学杂志-肾脏生理学(Am.J.Physiol.Renal Physiol.)》，292：F1761-F1770，2007)；在使用S1P1受体激动剂SEW2871的工作的基础上，提出主要通过S1P1受体的哮喘小鼠模型(Idzko等人，《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》，116：2935-2944，2006)；气道炎症和诱导支气管高反应性的小鼠模型(Sawicka等人，《免疫学杂志(J.Immunol.)》，171；6206-6214，2003)；用于特应性皮炎的小鼠模型(Kohno等人，《生物学与药理学公报(Biol.Pharm.Bull.)》，27：1392-1396，2004)；缺血再灌注损伤的小鼠模型(Kaudel等人，《移植进程(Transplant.Proc.)》，39：499-502，2007)；系统性红斑狼疮(SLE)的小鼠模型(SLE)(Okazaki等人，《风湿病学杂志(J.Rheumatol.)》，29：707-716，2002；Herzinger等人，《美国临床皮肤病杂志(Am.J.Clin.Dermatol.)》，8：329-336，2007)；类风湿性关节炎的大鼠模型(Matsuura等人，《国际免疫药理学杂志(Iht.J.Immunopharmacol.)，22：323-331，2000；Matsuura等人，《炎症研究(Inflamm.Res.)》，49：404-410，2000)；自身免疫性葡萄膜炎的大鼠模型(Kurose等人，《实验性眼研究(Exp.Eye Res.)》，70：7-15，2000)；I型糖尿病的小鼠模型(Fu等人，《移植(Transplantation)》，73：1425-1430，2002；Maki等人，《移植(Transplantation)》，74：1684-1686，2002；Yang等人，《临床免疫学(Clinical Immunology)》，107：30-35，2003；Maki等人，《移植(Transplantation)》，79：1051-1055，2005)；动脉粥样硬化的小鼠模型(Nofer等人，《循环杂志(Circulation)》，115：501-508，2007；Keul等人，《动脉硬化、血栓形成和血管生物学(Thromb.Vasc.Biol.)》，27：607-613，2007)；创伤性脑损伤(TBI)后脑炎症反应的大鼠模型(Zhang等人，《细胞与分子医学杂志(J.Cell Mol.Med.)》，11：307-314，2007)；以及移植物冠状动脉疾病和移植物抗宿主疾病(GVHD)的小鼠模型(Hwang等人，《循环杂志(Circulation)》，100：1322-1329，1999；Taylor等人，《血液(Blood)》，110：3480-3488，2007)。体外结果表明，FTY720可能对包括阿尔茨海默氏病在内的β-淀粉样蛋白相关的炎性疾病具有治疗功效(Kaneider等人，《美国实验生物学学会联合会杂志(FASEB J.)》，18：309-311，2004)。KRP-203，一种对S1P1受体具有激动剂活性的S1P受体激动剂，据报告在自身免疫性心肌炎的大鼠模型中具有治疗功效(Ogawa等人，BBRC，361：621-628，2007)。使用S1P1受体激动剂SEW2871，已显示内皮S1P1受体的激动作用防止I型糖尿病血管内皮中的促炎性单核细胞/内皮细胞相互作用(Whetzel等人，《循环研究(Circ.Res.)》，99：731-739，2006)且保护脉管系统免受TNFα介导的单核细胞/内皮细胞相互作用(Bolick等人，《动脉硬化、血栓形成和血管生物学(Thromb.Vasc.Biol.)》，25：976-981，2005)。

此外，据报告FTY720在大鼠和小鼠(人类多发性硬化症模型)的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中具有治疗功效(Brinkmann等人，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，277：21453-21457，2002；Fujino等人，《药理学和实验治疗学杂志(J Pharmacol.Exp.Ther.)》，305：70-77，2003；Webb等人，《神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)》，153：108-121，2004；Rausch等人，《核磁共振成像杂志(J.Magn.Reson.Imaging)》，20：16-24，2004；Kataoka等人，《细胞与分子免疫(Cellular&Molecular Immunology)》，2：439-448，2005；Brinkmann等人，《药理学和治疗学(Pharmacology&Therapeutics)》，115：84-105，2007；Baumruker等人，《研究药物专家评论(Expert Opin.Investig.Drugs)》，16：283-289，2007；Balatoni等人，《大脑研究公报(Brain Research Bulletin)》，74：307-316，2007)。此外，在临床试验中已发现FTY720对多发性硬化症具有治疗功效。在复发缓解型多发性硬化症的第II期临床试验中，发现FTY720减少通过磁共振成像(MRI)检测到的病变的数目和患有多发性硬化症的患者的临床疾病活性(Kappos等人，《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》，355：1124-1140，2006；Martini等人，《研究药物专家评论(Expert Opin.Investig.Drugs)》，16：505-518，2007；Zhang等人，《小型-药物化学评论(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry)》，1：845-850，2007；Brinkmann，《药理学和治疗学(Pharmacology&Therapeutics)》，115：84-105，2007)。FTY720目前正处于关于缓解型-复发多发性硬化症的第III期研究中(Brinkmann，《药理学和治疗学(Pharmacology&Therapeutics)》，115：84-105，2007；Baumruker等人，《研究药物专家评论(Expert Opin.Investig.Drugs)》，16：283-289，2007；Dev等人，《药理学和治疗学(Pharmacology&Therapeutics)》，117：77-93，2008)。

最近，据报告FTY720具有抗病毒活性。在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)小鼠模型中已呈现了具体数据，其中用LCMV的Armstrong或克隆13毒株感染小鼠(Premenko-Lanier等人，《自然(nature)》，454，894，2008)。

据报告，FTY720削弱了被由土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)感染的树突细胞向纵隔淋巴结的迁移，从而减少其细菌定殖。土拉弗朗西斯菌与兔热病(tularemia)、溃疡及淋巴病变型感染、呼吸道感染和伤寒相关(E.Bar-Haim等人，《PLoS病原学(PLoS Pathogens》，4(11)：e1000211.doi：10.1371/journal.ppat.1000211，2008)。

最近还报告，短期高剂量的FTY720在实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎中迅速减少了眼部浸润。在眼部炎症的早期给予FTY720可以快速预防视网膜损伤。据报告其不仅阻止靶器官的渗透，而且减少现有的渗透(Raveney等人，《眼科学档案(Arch.Ophthalmol)》，126(10)，1390，2008)。

据报告，用FTY720进行的治疗通过减少附接到骨头表面的成熟破骨细胞的数目而减轻小鼠中的卵巢切除术诱导的骨质疏松。数据为S1P控制破骨细胞前体的迁移行为，动态调节骨矿物质稳态提供了证据(Ishii等人，《自然(nature)》，在线优先出版，2009年2月8日，doi：10.1038/nature07713)。

S1P1受体的激动作用与少突胶质祖细胞的存活有关。少突胶质祖细胞的存活是髓鞘再生过程的必需组分。多发性硬化病变的髓鞘再生被认为促进临床复发的恢复(Miron等人，《神经病学年鉴(Ann.Neurol.)》，63：61-71，2008；Coelho等人，《药理学和实验治疗学杂志(J Pharmacol.Exp.Ther.)》，323：626-635，2007；Dev等人，《药理学和治疗学(Pharmacology and Therapeutics)》，117：77-93，2008)。还显示S1P1受体在血小板衍生生长因子(PDGF)诱导的少突胶质祖细胞有丝分裂发生中起作用(Jung等人，《胶质细胞(Glia)》，55：1656-1667，2007)。

还报告了S1P1受体的激动作用介导神经干细胞向中枢神经系统(CNS)损伤区域的迁移，包括在脊髓损伤的大鼠模型中(Kimura等人，《干细胞(Stem Cells)》，25：115-124，2007)。

S1P1受体的激动作用与角质形成细胞增殖的抑制有关(Sauer等人，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，279：38471-38479，2004)，这与S1P抑制角质形成细胞增殖的报告一致(Kim等人，《细胞信号(Cell Signal)》，16：89-95，2004)。毛囊入口处角质形成细胞的过度增殖(其随后可被阻断)和相关炎症是痤疮的重要致病因素(Koreck等人，《皮肤病学(Dermatology)》，206：96-105，2003；Webster，Cutis，76：4-7，2005)。

据报告，FTY720具有抑制病理性血管生成的治疗功效，如在肿瘤发展中可能发生的抑制作用。FTY720对血管生成的抑制被认为涉及S1P1受体的激动作用(Oo等人，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，282；9082-9089，2007；Schmid等人，《细胞生物化学杂志(J.CellBiochem)》，101：259-270，2007)。据报告，FTY720在黑色素瘤的小鼠模型中具有抑制原发性和转移性肿瘤生长的治疗功效(LaMontagne等人，《癌症研究(Cancer Res.)》，66：221-231，2006)。据报告FTY720在转移性肝细胞癌的小鼠模型中具有治疗功效(Lee等人，《临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)》，11：84588466，2005)。

据报告，给小鼠口服FTY720有效地阻断VEGF诱导的血管通透性，这是与血管形成、发炎和病理状况如败血病、缺氧和实体瘤生长相关的重要过程(T Sanchez等人，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，278(47)，47281-47290，2003)。

环孢菌素A和FK506(钙调神经磷酸酶抑制剂)是用于防止移植器官排斥反应的药物。尽管它们有效延迟或抑制移植排斥反应，但已知经典的免疫抑制剂(如环孢菌素A和FK506)会引起多种不良副作用，包括肾毒性、神经毒性、β细胞毒性和胃肠道不适。在器官移植中存在对没有这些副作用的免疫抑制剂的未满足的需要，所述免疫抑制剂作为单一疗法或与经典免疫抑制剂组合有效用于抑制例如同种异体抗原反应性T细胞迁移至移植组织，从而延长移植物存活时间。

已显示，FTY720作为单一疗法和与经典免疫抑制剂包括环孢菌素A、FK506和RAD(mTOR抑制剂)的协同组合在移植排斥反应中具有治疗功效。已显示，不同于经典的免疫抑制剂环孢菌素A、FK506和RAD，FTY720具有延长移植物存活时间而不诱导全身免疫抑制的功效，且认为药物作用的此差异与观察到的组合的协同作用有关(Brinkmann等人，《移植进程(Transplant Proc.)》，33：530-531，2001；Brinkmann等人，《移植(Transplantation)》，72：764-769，2001)。

据报告，S1P1受体的激动剂对于在小鼠和大鼠皮肤同种异体移植物模型中延长同种异体移植物存活时间具有治疗功效(Lima等人，《移植(Transplant Proc.)》，36：1015-1017，2004；Yan等人，《生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.&Med.Chem.Lett.)》，16：3679-3683，2006)。据报告FTY720在大鼠心脏同种异体移植物模型中具有延长同种异体移植物存活时间的治疗功效(Suzuki等人，《移植免疫学(Transpl.Immunol.)》，4：252-255，1996)。据报告，FTY720与环孢菌素A协同作用以延长大鼠皮肤同种异体移植物存活时间(Yanagawa等人，《免疫学杂志(J Immunol)》，160：5493-5499，1998)，与环孢素A和FK506协同作用，以延长大鼠移植心脏存活时间，且与环孢素A协同作用，以延长犬移植肾和猴移植肾存活时间(Chiba等人，《细胞分子生物学(Cell Mol.Biol)》，3：11-19，2006)。据报告，KRP-203(一种S1P受体激动剂)在大鼠皮肤同种异体移植物模型中具有延长同种异体移植物存活时间的治疗功效，且在大鼠心脏同种异体移植物模型中作为单一疗法和与环孢菌素A协同组合(Shimizu等人，《循环杂志(Circulation)》，111：222-229，2005)。还据报告，KRP-203与吗替麦考酚酯(MMF；其中活性代谢物为霉酚酸，一种嘌呤生物合成的抑制剂)组合在大鼠肾脏同种异体移植物模型和大鼠心脏同种异体移植物模型中用于延长同种异体移植物存活时间的前药(Suzuki等人，《心肺移植杂志(J.Heart Lung Transplant)》，25：302-209，2006；Fujishiro等人，《心肺移植杂志(J.Heart Lung Transplant)》，25：825-833，2006)。据报告，S1P1受体的激动剂(AUY954)与亚治疗剂量的RAD001(依维莫司(Certican/Everolimus)，一种mTOR抑制剂)组合可延长大鼠心脏同种异体移植物存活时间(Pan等人，《化学和生物学(Chemistry&Biology)》，13：1227-1234，2006)。在大鼠小肠同种异体移植物模型中，据报告FTY720与环孢菌素A协同作用以延长小肠同种异体移植物存活时间(Sakagawa等人，《移植免疫学(Transpl.Immunol)》，13：161-168，2004)。据报告，FTY720在小鼠胰岛移植物模型中具有治疗功效(Fu等人，《移植(Transplantation)》，73：1425-1430，2002；Liu等人，《显微外科(Microsurgery)》，27：300-304；2007)和在使用人类胰岛细胞证明对人类胰岛功能没有有害作用的研究中(Truong等人，《美国移植杂志(AmericanJournal of Transplantation)》，7：2031-2038，2007)。

据报告，FTY720在不依赖前列腺素合成的神经性疼痛的保留神经损伤模型中减少疼痛性行为(O.Costu等人，《细胞与分子医学杂志(Journal of Cellular and MolecularMedicine)》12(3)，995-1004，2008)。

据报告，FTY720削弱了小鼠接触超敏反应(CHS)的发生。在致敏阶段期间来自用FTY720处理的小鼠的免疫淋巴结细胞的过继转移实际上不能在接受者中诱导CHS反应(D.Nakashima等人，《研究型皮肤病学杂志(J.Investigative Dermatology)》，128(12)，2833-2841，2008)。

据报告，预防性口服投与FTY720(1mg/kg，每周三次)完全阻止了C 57BL/6小鼠中实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)的发展(T.Kohono等人，《生物学和医药学公报(Biological&Pharmaceutical Bulletin)》，28(4)，736-739，2005)。

S1P1受体激动剂可用于治疗或预防其中免疫系统的抑制或S1P1受体的激动作用是有序的病况，例如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥反应、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症，以及在血管完整性方面具有潜在缺陷或与血管形成有关的病况，如可为病理性的。

在一个实施方案中，本发明涵盖为S1P1受体的激动剂的化合物，其具有良好的整体物理特性和生物活性且具有基本上至少为在S1P1受体处具有活性的先前化合物的有效性。

对贯穿本申请案的任何参考文献的引用都不应被解释为承认所述参考文献是本申请案的现有技术。

发明内容

本发明涵盖式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：

R¹为H或OH；

R³为H；或者

R¹和R³一起形成氧代基团；

以及

R²为H或式(IIa)的基团：

条件是如果R²为H，则R¹和R³都不为H。

本发明涵盖例如通过调节白细胞运输、隔离次级淋巴组织中的淋巴细胞和/或增强血管完整性而具有至少免疫抑制、抗炎症和/或止血活性的作为S1P1受体激动剂的化合物。

S1P1受体激动剂可用于治疗或预防其中抑制免疫系统或S1P1受体的激动作用是有序的病况，诸如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥反应、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如，急性和慢性炎性病况)、癌症以及在血管完整性方面具有潜在缺陷或与血管形成相关的疾况，如可为病理性的(例如，可能发生在发炎、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。其中免疫系统的抑制或S1P1受体的激动作用是有序的此类病况包括由淋巴细胞介导的疾病和病症；在血管完整性方面具有潜在缺陷的病况；自身免疫性疾病和病症；炎性疾病和病症(例如，急性和慢性炎性病况)；急性或慢性细胞的排斥反应；组织或实体器官移植物；关节炎，包括银屑病关节炎和类风湿性关节炎；糖尿病，包括I型糖尿病；脱髓鞘疾病，包括多发性硬化症；缺血-再灌注损伤，包括肾和心脏缺血-再灌注损伤；炎性皮肤病，包括银屑病、特应性皮炎和痤疮；过度增生性皮肤病，包括痤疮；炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；系统性红斑狼疮；哮喘；葡萄膜炎；心肌炎；过敏；动脉粥样硬化症；脑炎症，包括阿尔茨海默氏病和创伤性脑损伤后的脑炎症反应；中枢神经系统疾病，包括脊髓损伤或脑梗塞；病理性血管形成，包括可能发生在原发性和转移性肿瘤生长中；类风湿性关节炎；糖尿病性视网膜病和动脉粥样硬化；癌症；慢性肺部疾病；急性肺损伤；急性呼吸系统疾病综合征；脓毒症；等。

本发明的一个方面涉及药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的载剂。在一些实施方案中，药物组合物适于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物适于肠胃外施用。

本发明的一个方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物、盐、水合物或溶剂化物或结晶形式以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物适于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物适于肠胃外施用。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的与S1P1受体相关的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的S1P1受体相关的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的与S1P1受体相关的S1P1受体相关病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物、其盐、水合物或溶剂化物、结晶形式或药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的与S1P1受体相关的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物，其中所述与S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、炎性皮肤疾病、癌症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的与S1P1受体相关的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物，其中所述与S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的与S1P1受体相关的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物、其盐、水合物或溶剂化物、结晶形式或药物组合物，其中所述与S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的由淋巴细胞介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的炎性疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物，其中所述病症选自：银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的银屑病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的特应性皮炎的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的克罗恩氏病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的移植排斥的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的多发性硬化症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的I型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的痤疮的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的与S1P1受体相关的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物，其中所述与S1P1受体相关的病症是微生物感染或疾病、或者病毒感染或疾病。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的与S1P1受体相关的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物、其盐、水合物或溶剂化物、结晶形式或药物组合物，其中所述与S1P1受体相关的病症是微生物感染或疾病、或者病毒感染或疾病。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的胃炎的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的多发性肌炎的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的甲状腺炎的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的白癜风的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的肝炎的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及治疗个体中的胆汁性肝硬化的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗S1P1受体相关的病症的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物、盐、水合物或溶剂化物、结晶形式或药物组合物在制造用于治疗S1P1受体相关的病症的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗S1P1受体相关的病症的药物中的用途，所述S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、炎性皮肤疾病、癌症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗S1P1受体相关的病症的药物中的用途，所述S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物、盐、水合物或溶剂化物、结晶形式或药物组合物在制造用于治疗S1P1受体相关的病症的药物中的用途，所述S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗由淋巴细胞介导的疾病或病症的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗自身免疫性疾病或病症的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗炎性疾病或病症的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗S1P1受体相关的病症的药物中的用途，所述S1P1受体相关的病症选自：银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗银屑病的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗特应性皮炎的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗克罗恩氏病的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗移植排斥的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗多发性硬化症的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗系统性红斑狼疮的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗I型糖尿病的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗痤疮的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗S1P1受体相关的病症的药物中的用途，其中所述S1P1受体相关的病症是微生物感染或疾病或者病毒感染或疾病。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物、盐、水合物或溶剂化物、结晶形式或药物组合物在制造用于治疗S1P1受体相关的病症的药物中的用途，其中所述S1P1受体相关的病症是微生物感染或疾病或者病毒感染或疾病。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗胃炎的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗多发性肌炎的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗甲状腺炎的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗白癜风的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗肝炎的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗胆汁性肝硬化的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的本发明化合物、盐、水合物或溶剂化物、结晶形式。

本发明的一个方面涉及用于治疗S1P1受体相关的病症的方法中的本发明化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗S1P1受体相关的病症的方法中的本发明化合物、盐、水合物或溶剂化物、结晶形式。

本发明的一个方面涉及用于治疗S1P1受体相关的病症的方法中的本发明的化合物，所述S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、炎性皮肤疾病、癌症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及用于治疗S1P1受体相关的病症的方法中的本发明的化合物，所述S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及用于治疗S1P1受体相关的病症的方法中的本发明的化合物、盐、水合物或溶剂化物、结晶形式，所述S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及用于治疗由淋巴细胞介导的疾病或病症的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗自身免疫性疾病或病症的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗炎性疾病或病症的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗癌症的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗S1P1受体相关的病症的方法中的本发明的化合物，所述S1P1受体相关的病症选自：银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

本发明的一个方面涉及用于治疗银屑病的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗特应性皮炎的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗类风湿性关节炎的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗克罗恩氏病的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗移植排斥的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗多发性硬化症的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗系统性红斑狼疮的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗溃疡性结肠炎的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗I型糖尿病的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗痤疮的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗S1P1受体相关的病症的方法中的本发明的化合物，其中所述S1P1受体相关的病症是微生物感染或疾病或者病毒感染或疾病。

本发明的一个方面涉及用于治疗S1P1受体相关的病症的方法中的本发明的化合物、盐、水合物或溶剂化物、结晶形式，其中所述S1P1受体相关的病症是微生物感染或疾病或者病毒感染或疾病。

本发明的一个方面涉及用于治疗胃炎的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗多发性肌炎的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗甲状腺炎的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗白癜风的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗肝炎的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗胆汁性肝硬化的方法中的本发明的化合物。

本发明的一个方面涉及制备组合物的过程，所述过程包括将本发明的化合物与药学上可接受的载体配混。在一些实施方案中，药物组合物适于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物适于肠胃外施用。

本发明的一个方面涉及制备组合物的过程，所述过程包括将本发明的化合物、盐、水合物或溶剂化物、结晶形式与药学上可接受的载体配混。在一些实施方案中，药物组合物适于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物适于肠胃外施用。

将在专利公开进行时更详细地阐述本文所公开的本发明的这些和其他方面。

附图说明

图1A示出了制备本发明的化合物的代表性合成方案，其中PG¹为保护基团(例如，如实施例1.1(步骤H)中所描述的烯丙基基团)。关于2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸的(rac)、(R)和(S)异构体的合成，参见WO2010/011316和WO2011/094008。应当理解，尽管(R)-酸被明确地显示在图1A中，但是可以从(rac)-酸或(S)-酸开始进行合成。

图1B示出了用于制备本发明化合物如化合物2和化合物3的代表性合成方案，其中R^a和R^b独立地为C₁-C₆烷基并且PG²为保护基团(例如，实施例1.2(步骤B)中所描述的叔丁基二甲基甲硅烷基基团)。关于2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(R^b为乙基)的合成，参见WO2010/011316。

图1C示出了制备本发明化合物如化合物4和化合物5的代表性合成方案，其中R^b为C₁-C₆烷基(例如，乙基)并且PG³为保护基团(例如，实施例1.4(步骤A)中所描述的叔丁基二甲基甲硅烷基基团)。关于2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(R^b为乙基)的合成，参见WO2010/011316。

图2示出了化合物1的代表性¹H NMR光谱，其中“X”是指NMR溶剂和/或残留溶剂峰。

图3示出了化合物1的代表性体外β抑制蛋白激动剂测定曲线(n＝3)。

图4示出了化合物2-1的代表性¹H NMR光谱，其中“X”是指NMR溶剂和/或残留溶剂峰。有关详细信息，参见实施例1.2(步骤G(级分4和5))。

图5示出了化合物2-2的代表性¹H NMR光谱，其中“X”是指NMR溶剂和/或残留溶剂峰。有关详细信息，参见实施例1.2(步骤G(级分7和8))。

图6示出了化合物3的代表性¹H NMR光谱，其中“X”是指NMR溶剂和/或残留溶剂峰。有关详细信息，参见实施例1.3。

图7示出了化合物4-1的代表性¹H NMR光谱，其中“X”是指NMR溶剂和/或残留溶剂峰。有关详细信息，参见实施例1.4(步骤H)。

图8示出了化合物4-2的代表性¹H NMR光谱，其中“X”是指NMR溶剂和/或残留溶剂峰。有关详细信息，参见实施例1.4(步骤I)。

图9示出了化合物6的代表性¹H NMR光谱，其中“X”是指NMR溶剂和/或残留溶剂峰。有关详细信息，参见实施例1.5(步骤D)。

具体实施方式

定义

为了清楚和一致，在本专利文件中将使用以下定义。

术语“C₁-C₆烷基”是指含有1到6个碳的直链或支链碳自由基。一些实施方案是1至5个碳，一些实施方案是1至4个碳，一些实施方案是1至3个碳，并且一些实施方案是1或2个碳。烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，CH2CH(CH3)CH2CH₃]、正己基等。

如本文所用，术语“水合物”是指进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水的本发明化合物或其盐。

如本文所用，术语“溶剂化物”是指进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的本发明化合物或其盐。优选的溶剂是挥发性、无毒和/或可接受的以微量向人施用。

在提及治疗时，术语“需要治疗的”和术语“有需要的”可互换使用来意指由护理者(在人的情况下，例如医师、护士、从业护士等；在动物(包括非人哺乳动物)的情况下，兽医)作出对个体或动物需要或将从治疗中受益的判断。此判断是基于护理人员的专业知识领域内的多种因素而作出的，但包括以下知识：个体或动物由于可由本发明的化合物治疗的疾病、病况或病症而生病或将生病。因此，本发明的化合物可以以保护性或预防性方式使用；或者本发明的化合物可以用于缓解、抑制或改善疾病、病症或障碍。

术语“个体”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物，以及最优选人。

术语“反向激动剂”是指与受体的内源性形式或与受体的组成型活化形式结合且抑制由正常碱基水平活性以下的受体的活性形式引发的基线细胞内应答，所述正常碱基水平活性在不存在激动剂或部分激动剂的情况下观察到，或降低GTP与膜的结合的部分。在一些实施例中，在反向激动剂的存在下基线细胞内应答被抑制了至少30％。在一些实施例中，在反向激动剂的存在下基线细胞内应答被抑制了至少50％。在一些实施例中，与不存在反向激动剂的情况下的基线应答相比，在反向激动剂的存在下，基线细胞内反应被抑制了至少75％。

术语“调节(modulate或modulating)”是指特定活性、功能或分子的量、质量、反应或作用的增加或减少。

术语“氧代”是指双自由基＝O(即，键合到碳上的氧代基团是羰基基团，如式(Iu)和式(Iz)所示)。

术语“药物组合物”是指包括至少一种活性成分的组合物；包括但不限于本发明的化合物的盐、溶剂化物和水合物，由此所述组合物适于研究哺乳动物(例如但不限于人)的特定有效结果。本领域普通技术人员将理解和了解适合于根据技术人员的需要确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。

术语“治疗有效量”是指在研究者、兽医、内科医生或其他临床医师、护理人员、或者个体寻找的组织、系统、个体或人中引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，所述生物或药物反应包括以下中的一个或多个：

(1)预防疾病，例如预防可能易患疾病、病况或病症但尚未经历或表现出所述疾病的病理学或症状学的个体中的所述疾病、病况或病症；

(2)抑制疾病，例如抑制正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体中的所述疾病、病况或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展))；和

(3)改善疾病，例如改善正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体中的所述疾病、病况或病症(即，逆转所述病理学和/或症状学)。

本发明的化合物：

本发明的一个方面涉及式(Ia)的某些化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：

R¹为H或OH；

R³为H；或者

R¹和R³一起形成氧代基团；

以及

R²为H或式(IIa)的基团：

条件是如果R²为H，则R¹和R³都不为H。

本发明的一个方面涉及以下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

本发明的一个方面涉及式(Ic)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：R¹、R²和R³具有与本文(上文和下文)所描述相同的定义。

本发明的一个方面涉及式(Ie)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：R¹、R²和R³具有与本文(上文和下文)所描述相同的定义。

在一些实施方案中，R¹为OH；R³为H；或者R¹和R³一起形成氧代基团；并且R²为H。

在一些实施方案中，R¹为OH。

在一些实施方案中，R¹为H。

在一些实施方案中，R²为H。

在一些实施方案中，R²为式(IIa)的基团。

在一些实施方案中，R¹和R³一起形成氧代基团。

在一些实施方案中，如果R²为H，则R¹和R³都不为H。

在一些实施方案中，R¹和R³都不为H。

在一些实施方案中，如果R¹为H，则R²为式(IIa)的基团。

在一些实施方案中，R¹为OH；R³为H；并且R²为H。

在一些实施方案中，R¹和R³一起形成氧代基团；并且R²为H。

在一些实施方案中，R¹为H；R³为H；并且R²为式(IIa)的基团。本发明的另一个方面涉及式(Ig)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

本发明的一些实施方案涉及式(Ii)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

本发明的一些实施方案涉及选自以下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物：

化合物1.

本发明的一些实施方案涉及选自(2S，3S，4S，5R)-6-(2-((R)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物。

本发明的一些实施方案涉及化合物1。

在一些实施方案中，本发明涵盖式(Ik)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：

R¹为OH；并且

R³为H；

或者R¹和R³一起形成氧代基团。

在一些实施方案中，本发明涵盖式(Im)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：R¹和R³具有与本文(上文和下文)所描述相同的定义。

在一些实施方案中，本发明涵盖式(Io)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：

R¹为H或OH；并且

R³为H；

或者R¹和R³一起为氧代。

在一些实施方案中，本发明涵盖式(Iq)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：R¹和R³具有与本文(上文和下文)所描述相同的定义。

在一些实施方案中，R¹为OH并且R2为H。本发明的另一个方面涉及式(Is)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

本发明的一些实施方案涉及选自2-(7-((4-(3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物2)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物。

在一些实施方案中，R¹和R²一起为氧代。本发明的一个方面涉及式(Iu)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

本发明的一些实施方案涉及选自2-(7-((4-(3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物3)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物。

在一些实施方案中，本发明涵盖式(Iw)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：

R¹为H或OH；并且

R³为H；

或者R¹和R³一起为氧代。

在一些实施方案中，本发明涵盖式(Ix)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：R¹和R³具有与本文(上文和下文)所描述相同的定义。

在一些实施方案中，R¹为OH并且R2为H。本发明的另一个方面涉及式(Iy)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

本发明的一些实施方案涉及选自2-(7-((4-(2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物4)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物。

在一些实施方案中，R¹和R²一起为氧代。本发明的一个方面涉及式(Iz)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

本发明的一些实施方案涉及选自2-(7-((4-(2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物5)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物。

对于本文所述的未具体示出碳的立体化学的任何式，应当理解，可以描述所述碳以将立体化学具体显示为(R)或(S)。

因此，在一些实施方案中，如本文(上文和下文)所述的任何式中具体示出的1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基基团的C(3)碳的立体化学为(R)。在一些实施方案中，如本文(上文和下文)所述的任何式中具体示出的1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基基团的C(3)碳的立体化学为(S)。在式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)、(Ix)、(Iy)和(Iz)中具体鉴定出了C(3)碳。

为了清楚，下面显示了式(Ia)的存在于1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基基团中的碳原子的完整编号：

本发明的一些实施例包含选自表A中所示的以下组中的一种或多种化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的每种组合。

表A

本发明的一些实施方案包括选自以下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的一种或多种化合物的每种组合：

(2S，3S，4S，5R)-6-(2-((R)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(2-((R)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

(2S，3S，4S，5R，6R)-6-(2-((R)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

(2S，3S，4S，5R)-6-(2-((S)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(2-((S)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

(2S，3S，4S，5R，6R)-6-(2-((S)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

2-(7-((4-(3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1S，3S)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1R，3R)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1S，3R)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1S，3S)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1R，3R)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1S，3R)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-(7-((4-(3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((S)-3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((R)-3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((S)-3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((R)-3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-(7-((4-(2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1R，2S)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1S，2R)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1R，2R)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1R，2S)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1S，2R)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1R，2R)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-(7-((4-(2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-l，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((R)-2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((S)-2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((R)-2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((S)-2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-(7-((4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

(R)-2-(7-((4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；和

(S)-2-(7-((4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸。

此外，单个化合物和式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)、(Ix)、(Iy)和/或(Iz)的那些化合物(包括其非对映异构体和对映异构体)涵盖所有药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

应当理解，本发明包括本文所公开的式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)、(Ix)、(Iy)和/或(Iz)的每种化合物的每种非对映异构体、每种对映异构体及其混合物，就如同它们各自以每个手性碳的特定立体化学名称单独公开一样。单独异构体的分离(例如通过手性HPLC、非对映异构体混合物的再结晶等)或单独异构体的选择性合成(例如通过对映异构体选择性合成等)通过应用本领域中的从业人员众所周知的各种方法来实现。

可以根据本领域技术人员使用的相关公开文献程序来制备本发明的式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)、(Ix)、(Iy)和/或(Iz)。用于这些反应的示例性试剂和程序在下文的工作实施例中显示。根据需要，保护和脱保护可通过本领域中通常已知的程序来进行(参见，例如GGreene，T.W.和Wuts，P.G.M.，《有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)》，第3版，1999[Wiley]；以全文引用的方式并入本文中)。

药物组合物

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括一种或多种如本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。一些实施方案涉及包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的一些实施例包括生产药物组合物的方法，所述方法包含将至少一种根据本文公开的任何化合物实施例的化合物与药学上可接受的载体配混。

配制物可以通过任何合适的方法制备，通常通过将活性化合物与液体或细粉状固体载体或两者以所需的比例均匀混合，并且然后，如果需要，将所得混合物形成所需的形状。

常规的赋形剂，如粘合剂、填充剂、可接受的湿润剂、压片润滑剂和崩解剂可用于口服投与的片剂和胶囊中。口服施用的液体制剂可以是溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆的形式。可替代地，口服制剂可以是处于干粉剂形式，其可以在使用前用水或另外的合适的液体媒介物重构。可以向液体制剂中加入另外的添加剂，如悬浮剂或乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂和调味剂与着色剂。肠胃外剂型可以通过将本发明的化合物溶解在合适的液体媒介物中并将溶液过滤灭菌，然后填充于合适的小瓶或安瓿中并密封来制备。这些仅仅是本领域熟知的用于制备剂型的许多合适方法的几个实例。

可以使用本领域技术人员熟知的技术将本发明化合物配制成药物组合物。除了本文提到的那些，合适的药学上可接受的载体是本领域已知的；例如，参见《雷明顿：药学的科学与实践(Remington，The Science and Practice of Pharmacy)》，第20版，2000，利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，(编辑：Gennaro等人)。

尽管为了用于预防或治疗，本发明的化合物在替代使用中可以作为原料或纯化学品施用，但优选将化合物或活性成分作为还包括药学上可接受的载体的药物配制物或组合物呈递。

因此，本发明还提供了药物配制物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或衍生物以及一种或多种其药学上可接受的载体和/或预防成分。在与配制物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。

药物配制品包括适于口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内)施用的那些，或者处于适合通过吸入、吹入或通过透皮贴剂的形式。透皮贴剂通过以具有最小药物降解的有效方式呈递用于吸收的药物以受控的速率分配药物。通常，透皮贴剂包括不可渗透的背衬层、单一压敏粘合剂和具有剥离衬垫的可去除保护层。本领域普通技术人员将理解和了解基于技术人员的需要适合于制造期望的有效透皮贴剂的技术。

因此，本发明的化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起可以放入药物配制物和其单位剂量的形式中，并且以这种形式可以用作均用于口服使用的固体，如片剂或填充胶囊，或液体，如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或填充其的胶囊；以栓剂的形式用于直肠施用；或以无菌可注射溶液的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。此类药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成分，有或没有另外的活性化合物或原理，并且此类单位剂型可含有与将要用的预期每日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。

对于口服施用，药物组合物可以是例如片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制成。这种剂量单位的实例是胶囊、片剂、粉末、颗粒或悬浮液，其具有常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或土豆淀粉；具有粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；具有崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉或羧甲基纤维素钠；并且具有润滑剂如滑石或硬脂酸镁。活性成分也可以作为组合物通过注射施用，其中，例如盐水、右旋糖或水可以用作合适的药学上可接受的载体。

本发明的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或生理学功能性衍生物可用作药物组合物中的活性成分，特别是用作S1P1受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义了术语“活性成分”并且其是指提供主要药理学作用的药物组合物的组分，与通常被认为不提供药物益处的“非活性成分”相对。

使用本发明的化合物时的剂量可以在宽范围内变化，并且按照惯例并且是医师已知的，其应根据每一个体病例的个别条件进行调整。例如，其取决于所治疗疾病的性质和严重程度、患者的病况、所用化合物或是否治疗急性或慢性疾病状态或进行预防，或者除了本发明的化合物之外是否还施用其他活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。可以在一天施用多个剂量，特别是当认为需要相对大量时，例如2、3或4个剂量。取决于个体并且如患者的医师或护理人员认为合适，可能需要向上或向下偏离本文所述的剂量。

供治疗使用所需的活性成分或其活性盐、溶剂化物或水合物衍生物的量不仅将随着所选择的盐而改变，并且还将随着施用途径、正在治疗的病况的性质以及患者的年龄和病况而改变，并且最终将由医师或临床医师决定。通常，本领域技术人员理解如何将在一个模型系统(通常是动物模型)中获得的体内数据外推至另一个，例如人。在一些情况下，这些外推可能仅仅基于动物模型相对于另一个(例如哺乳动物，优选人)的重量，然而，更常见的是，这些外推不是简单地基于重量，而且还结合各种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学病况；疾病的严重程度；施用途径；药理学考虑因素，如所用特定化合物的活性、功效、药代动力学和毒理学特征；是否使用药物递送系统；是否正在治疗急性或慢性疾病况态或进行预防；或除了本发明的化合物之外是否施用其他活性化合物并作为药物组合的一部分。用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病况的剂量方案根据包括上述那些在内的各种因素进行选择。因此，所采用的实际剂量方案可以广泛变化，并且因此可以偏离优选的剂量方案，并且本领域技术人员将认识到可以测试在这些典型范围之外的剂量和剂量方案，并且在适当的情况下可以用于本发明的方法中。

所期望的剂量可以方便地以单次剂量或以适当间隔施用的分次剂量呈现，例如按照每天2个、3个、4个或更多个亚剂量。亚剂量本身可以进一步分成例如多个离散的松散间隔施用。可以将日剂量分成几份(例如2份、3份或4份)施用，特别是当视情况施用相对大量时。如果合适，取决于个体行为，可能需要上或向下偏离所指示的日剂量。

为了从本发明的化合物制备药物组合物，合适的药学上可接受的载体可以是固体、液体或两者的混合物。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。

在粉剂中，载体是细粉状固体，其与细粉状活性组分混合。

在片剂中，将活性组分与具有必要结合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。

粉剂和片剂可含有不同百分比量的活性化合物。粉末或片剂中的代表性量可以是活性化合物的0.5％至约90％。但是，技术人员会知道何时需要超出此范围的数量。用于粉末和片剂的合适载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”意图包含用作为载体的包封材料配制活性化合物，提供其中具有或不具有载体的活性组分由载体包围，因此与其相关联的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和口含锭可以用作适于口服的固体形式。

为了制备栓剂，首先熔融低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的配混物，并将活性组分均匀地分散在其中(例如通过搅拌)。然后将熔融的均匀混合物倒入大小适当的模具中，使其冷却，从而固化。

适于阴道施用的配制品可以呈现为阴道栓剂、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾的形式，其除了活性成分还含有例如本领域已知适当的载剂。

液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。可以使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂，根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer′ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，发现脂肪酸(如油酸)可用于注射剂的制剂中。

因此，根据本发明的化合物可经配制用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如快速注射或连续输注)，且可在安瓿、预填充注射器、小体积输注中或在添加有防腐剂的多剂量容器中以单位剂型呈递。药物组合物可以采取如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以是粉末形式，通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干获得，用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌无热原水)复原。

适于口服的水性配制物可以通过将活性组分溶解或悬浮在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。

适于口服的水性悬浮液可以通过将细粉状活性组分与粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他众所周知的悬浮剂分散在水中来制备。

还包括固体形式的制剂，其意图在使用前不久转化为用于口服施用的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

对于表皮的局部施用，根据本发明的化合物可以配制成软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴剂。

软膏和乳膏可以例如用水性或油性基底在添加合适的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基底配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

适于在口腔中局部施用的配制物包括锭剂，其包含在经调味的基底(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂；片剂，其包含在惰性基底(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。

通过常规手段，例如用滴管、移液管或喷雾器将溶液或悬浮液直接应用于鼻腔。配制物能以单一剂型或多个剂型提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过患者施用适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵实现。

向呼吸道的施用还可以通过气溶胶配制品来实现，其中活性成分被提供于具有合适的推进剂的加压包装中。如果本发明的化合物或包含其的药物组合物作为气溶胶施用(例如鼻气溶胶，通过吸入)，这可以，例如，使用喷雾器、雾化器、泵雾化器、吸入设备、定量吸入器或干粉吸入器进行。用于施用作为气溶胶的本发明化合物的药物形式可通过本领域技术人员熟知的过程来制备。例如，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或衍生物在水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的溶液或分散体可以使用常规添加剂采用(例如苯甲醇或其他合适的防腐剂)、用于增加生物可用性的吸收增强剂、增溶剂、分散剂等，并且如果合适的话，还可以使用常规推进剂(例如二氧化碳，CFC如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等)。气溶胶还可方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。可以通过提供计量阀来控制药物剂量。

在意图向呼吸道施用的配制物(包括鼻内配制物)中，化合物通常具有小的粒径，例如约10微米或更小。可以通过本领域已知的手段获得这样的粒度，例如通过微粉化。需要时，可以使用适于持续释放活性成分的配制物。

可替代地，活性成分可以以干粉的形式提供(例如，化合物在合适的粉末基底中的粉末混合物，所述粉末基底如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以用于明胶或泡罩包装的单位剂型(例如胶囊、药筒)存在，粉末可以通过吸入器从其施用。

药物制剂优选地呈单位剂型。在这种形式中，将制剂细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或口含锭本身，或者其可以是包装形式的任何这些中的适当数量。

在一些实施例中，组合物是用于口服施用的片剂或胶囊。

在一些实施例中，组合物是用于静脉内施用的液体。

根据本发明的化合物可以任选地呈药学上可接受的盐存在，所述盐包括由药物学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药物学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，如Berge等人，《药物科学期刊(Journal of Pharmaceutical Sciences)》，66：1-19(1977)列出的那些药学上可接受的盐，其以全文引用的方式并入本文中。

酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。在替代方案中，可将游离碱溶解在含有适当酸的合适溶剂中，且通过蒸发溶剂或以其他方式分离盐和溶剂来分离盐。本发明的化合物可以使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。

本发明的化合物可以转化为“前药”。术语“前药”是指用本领域已知的特定化学基团修饰的化合物，并且当施用个体时，其经历生物转化以得到母体化合物。因此，前药可视为本发明的化合物，其含有一种或多种以瞬时方式使用的专门的无毒保护基团，以改变或消除化合物的性质。在一个一般方面，“前药”方法用于促进口服吸收。在T.Higuchi和V.Stella，《作为新颖递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)》《美国化学会会议论文集(A.C.S.Symposium Series)》第14卷；以及《药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)》，Edward B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中进行了彻底的论述，两者都以全文引用的方式并入本文中。

本发明的一些实施例包括制备用于“组合疗法”的药物组合物的方法，所述方法包含将至少一种根据本文公开的任何化合物实施例的化合物与至少一种如本文所述的已知药剂和药学上可接受的载体配混。

应当注意，当S1P1受体激动剂用作药物组合物中的活性成分时，它们不旨在仅用于人，而是也用于其他非人哺乳动物。实际上，动物卫生保健领域的最新进展要求考虑使用活性剂，如S1P1受体激动剂，用于治疗伴侣动物(例如猫、狗等)和牲畜动物(例如牛、鸡、鱼等)的S1P1受体相关疾病或病症。本领域普通技术人员容易理解这种化合物在这种环境中的效用。

水合物和溶剂

应当理解的是，当参考本文中的特定式使用短语“药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物”时，旨在包括特定式的化合物的溶剂化物和/或水合物、特定式的化合物的药学上可接受的盐以及特定式的化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物和/或水合物。本领域普通技术人员还应理解，水合物是溶剂化物的亚属。

本发明的化合物可以呈多种口服和肠胃外剂型施用。本领域技术人员显而易见的是，以下剂型可以包括本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或水合物作为活性成分。此外，本发明的化合物和其盐的各种水合物和溶剂化物可用作制造药物组合物的中间体。在本文提到的那些之外的制备和鉴定合适的水合物和溶剂化物的典型程序是本领域技术人员众所周知的；参见例如K.J.Guillory，《多晶型物、水合物、溶剂化物和非晶固体的产生(Generation of Polymorphs，Hydrates，Solvates，and Amorphous Solids)》，《固体药中的多晶型(Polymorphism in Pharmaceutical Solids)》202-209，Harry G.Brittan编，第95卷，Marcel Dekker，Inc.，New York，1999，以全文引用的方式并入本文中。因此，本发明的一个方面涉及如本文所述的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的水合物和溶剂化物，其可以通过本领域已知的方法分离和表征，例如热重分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X-射线衍射(PXRD)、卡尔费休滴定(Karl Fisher titration)、高分辨率X-射线衍射等。有几个商业实体提供常规鉴别溶剂合物和水合物的快速和有效的服务。提供这些服务的示例公司包括Wilmington PharmaTech(Wilmington，DE)、AvantiumTechnologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich，CT)。

其他效用

本发明的另一个目的涉及本发明的放射性标记的化合物，所述放射性标记的化合物不仅在放射成像，而且在用于定位和定量组织样品(包括人)中S1P1受体和用于通过抑制放射性标记化合物的结合来鉴定S1P1受体配体的体外和体内测定中将是有益的。本发明的另外的一目的是开发包含此类放射性标记化合物的新型S1P1受体测定。

本发明包括本发明的同位素标记的化合物。同位素标记或放射性标记的化合物是与本文公开的化合物相同的化合物，但实际上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子替代或取代。可掺入本发明化合物的合适的放射性核素包括但不限于²H(对于氘也写为D)、³H(对于氚也写为T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。掺入本发明放射性标记化合物中的放射性核素将取决于该放射性标记化合物的具体应用。例如，对于体外S1P1受体标记和竞争测定，掺入³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I或³⁵S的化合物通常将是最有用的。对于放射性成像应用，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br通常将是最有用的。

应当理解，“放射性标记”或“标记”的化合物是含有至少一种放射性核素的式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)、(Ix)、(Iy)和/或(Iz)。在一些实施方案中，放射性核素选自³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br。

本发明的某些同位素标记的化合物可用于化合物和/或底物组织分布测定。在一些实施方案中，放射性核素³H和/或¹⁴C同位素可用于这些研究中。此外，用较重的同位素例如氘(即²H)取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优点(例如体内半衰期增加或剂量需求减少)，并因此在一些情况下是优选的。通常可以通过与图1A、1B和/或1C以及下文实施例中公开的那些程序类似的程序通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物。在下文中讨论了有用的其他合成方法。此外，应当理解，本发明的化合物中表示的所有原子可以是这种原子的最常出现的同位素或稀有的放射性同位素或非放射性同位素。

用于将放射性同位素掺入有机化合物中的合成方法适用于本发明的化合物并且在本领域是熟知的。用于将氚的活性水平掺入靶分子的某些合成方法包含以下：

A.用氚气催化还原：该方法通常产生高比活性产物并且需要卤化或不饱和前体。

B.用硼氢化钠[³H]还原：该方法相当便宜并且需要含有可还原官能团的前体，例如醛、酮、内酯、酯等。

C.用氢化铝锂[³H]还原：该方法提供几乎理论比活性的产品。其还需要含有可还原官能团的前体，如醛、酮、内酯、酯等。

D.氚气体暴露标记：该方法包括在合适的催化剂存在下将含有可交换质子的前体暴露于氚气。

式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)、(Ix)、(Iy)和/或(Iz)的放射性标记S1P1受体化合物可以用于筛选测定以鉴定/评估化合物。一般而言，可以评估新合成或鉴定的化合物(即测试化合物)的减少式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)、(Ix)、(Iy)和/或(Iz)的“放射性标记化合物”与S1P1受体结合的能力。因此，测试化合物与式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)、(Ix)、(Iy)和/或(Iz)的“放射性标记化合物”竞争结合S1P1受体的能力直接与其结合亲和力相关。

本发明的标记化合物与S1P1受体结合。在一个实施例中，标记的化合物具有小于约500μM的IC₅₀，在另一个实施例中，标记的化合物具有小于约100μM的IC₅₀，在又一个实施例中，标记的化合物具有小于约10μM的IC₅₀，在又一个实施例中，标记的化合物具有小于约1μM的IC₅₀，并且在再一个实施例中，标记的抑制剂具有小于约0.1μM的IC₅₀。

所公开的受体和方法的其他用途将基于本公开的内容等等对本领域技术人员变得显而易见。

如将认识到的，本发明的方法的步骤不需要进行任何特定次数或以任何特定顺序进行。在检查以下旨在是说明性而非限制性的实施例后，本发明的另外的目的、优点和新颖特征将对本领域技术人员变得显而易见。

实施例

实例1：合成本发明的化合物

在图1A、1B和1C中示出了本发明化合物的说明性合成。

通过以下实施例进一步说明本发明的化合物及其合成。提供以下实施例以进一步限定本发明，但是不将本发明限制于这些实施例的细节。根据

Professional(版本17.0.0.206)命名本文(上文和下文)所述的化合物。在某些情况下，使用通用名称，并且应当理解本领域技术人员将认识这些通用名称。

化学：在配备有QNP(四核探针)或BBI(宽频带逆(Broad Band Inverse))和z梯度的Bruker Avance-400上记录了质子核磁共振(¹H NMR)光谱。还在配备有BBI(宽频带逆)和z梯度的Bruker Avance-500上记录了质子核磁共振(¹H NMR)光谱。化学位移以百万分率(ppm)给出，残留溶剂信号用作参考。NMR缩写使用如下：s＝单峰，d＝双峰，dd＝双峰的双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，bs＝宽单峰。使用Smith合成仪^TM或Emrys优化仪^TM(Biotage)进行微波辐射。在硅胶60F₂₅₄(Merck)上进行薄层色谱(TLC)，在PK6F硅胶60A1mm板(Whatman)上进行制备型薄层色谱(prep TLC)，并且使用Kieselgel 60(0.063-0.200mm)(Merck)在硅胶柱上进行柱层析。在Büchi旋转蒸发器上在减压下进行蒸发。

545用于钯的过滤。

LCMS规格：HPLC-泵：LC-10AD VP，Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu Inc；UV检测器：SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动进样器：CTC HTS，PAL，LeapScientific；质谱仪：带有涡轮离子喷雾源的API 150EX，AB/MDS Sciex；软件：Analyst1.2。

实施例1.1：(2S，3S，4S，5R)-6-(2-((R)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(化合物1)的制备。

步骤A：1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的制备。

向装有机械搅拌器、热电偶和氮气入口的50L三颈圆底烧瓶中添加无水THF(35L)，并且冷却至0-5℃。在30-60分钟内向烧瓶中分批添加氯化铁(III)(2.7kg，0.15当量)并搅拌15-30分钟，产生澄清的绿色溶液。在氮气气氛下，在干燥的100加仑搪玻璃的反应器中添加THF(87.5L)和镁屑(4.05kg，1.5当量)，并冷却至0-5℃。将FeCl₃在THF中的溶液以保持内部温度低于10℃的速率添加到THF和镁的混合物中。以保持内部温度低于20℃的速率向所得的黄色/绿色混合物中添加TMEDA(15.5kg，1.2当量)。将所得的反应混合物加热至40-45℃持续1小时，并将1溴-2-(三氟甲基)苯(25kg，1.0当量)和溴环戊烷(19.9kg，1.2当量)的混合物以保持内部温度低于25℃的速率添加到反应混合物中。将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜，并且随后冷却至内部温度0-5℃。以保持内部温度低于15℃的速率向所得的混合物中添加6N HCl(100L，1.5h)(注意，放热很大)。淬灭后，添加MTBE(200L)，并将反应器内容物搅拌30分钟。分离各相，并用MTBE(75L)反萃取水层。将合并的有机层用H₂O(50L)、盐水(50L)洗涤并干燥(MgSO₄)。将混合物通过串联式(1微米)过滤筒过滤，随后通过另一个串联(0.45微米)过滤筒过滤到干净的干燥反应器中。在真空下(夹套≤30℃)蒸发溶剂，并与庚烷(2x25L)共蒸发，得到粘性液体。将所述粘性液体溶解于庚烷(100L)中，并使其通过二氧化硅塞(25kg)。用庚烷(TLC，R_f～0.8，硅胶，庚烷)洗脱硅胶塞，并且蒸发含有产物的级分，得到呈黄色液体的标题化合物(11.7kg，49.2％)，通过HPLC确定的纯度为94.1％。¹H NMR符合参考标准。

步骤B：4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的制备。

向配备有搅拌器的100加仑搪玻璃反应器中添加浓硫酸(48.6L)，并在N₂的气氛下冷却至在约-5至-10℃之间的内部温度。以保持内部温度低于-5℃的速率向硫酸中添加亚硫酰氯(26.99kg，2当量)。以保持内部温度低于-5℃的速率向所得的混合物中分批添加1，3，5-三噁烷(15.3kg，1.5当量)。在添加1，3，5-三噁烷之后，在大约2-3小时的时段内逐滴添加1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(24.0kg)。将反应混合物在0℃下搅拌大约3-4小时，使其升温至室温过夜，并随后冷却至0-5℃的内部温度。在大约5-6小时的时段内向所得的混合物中逐滴添加水(316L)(注意：放热很大)。用水淬灭后，将所得的水性混合物用MTBE(243L和123L)萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO₃(100L)、盐水(100L)、水(100L)、盐水(100L)洗涤，并干燥(MgSO₄)。将混合物通过串联式(1微米)过滤筒过滤，随后通过另一个串联(0.45微米)过滤筒过滤到干净的干燥反应器中。在真空下(夹套≤30℃)蒸发溶剂，并在真空下在35-40℃下进一步蒸发。在高真空下蒸馏所得的油，得到呈黄色液体的标题化合物(24.8kg，83％)，通过HPLC确定的纯度为99.47％。¹H NMR符合参考标准。

步骤C：2-(2-吗啉代环戊-2-烯亚基)乙酸乙酯的制备。

将环戊酮(22.00kg)、吗啉(22.88kg)和环己烷(43.78kg)装入配备有顶置搅拌器、夹套温度控制、氮气入口和迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)的400L搪玻璃反应器中。在使用迪安-斯达克分水器除去水的同时，将反应器内容物加热至约85℃至95℃持续大约26小时。当通过GC峰面积证实吗啉量为≤3％时，认为形成烯胺(即，4-(环戊-1-烯-1-基)吗啉)的反应完成。

将反应器内容物冷却至约60℃，并且将乙醛酸乙酯(58.74kg，在甲苯中的50％溶液)缓慢添加到混合物中，以便保持内部温度≤80℃。在使用迪安-斯达克分水器除去水的同时，将反应器内容物加热至约85℃至95℃持续至少25小时。当通过GC峰面积证实通过GC的烯胺(即，4-环戊烯基吗啉)的量为小于0.5％时，认为反应完成。在真空下蒸馏环己烷/甲苯混合物，将乙醇(261.80kg)装入反应器中，并再次在真空下蒸馏所得的溶液。将乙醇(34.76kg)和水(44.00kg)装入反应器中，并在25℃下搅拌反应器内容物。将混合物在约0-5℃下进一步搅拌6小时。

通过过滤收集所得的产物浆液，用乙醇水溶液(34.76kg乙醇溶解于176.00kg水中)洗涤。用水(110.00kg)进一步洗涤滤饼，最初在真空下在大约36℃下干燥1小时，并且随后在真空下在大约50℃下干燥17小时。获得呈棕褐色固体的标题化合物(23.48kg，37.8％产率)。

步骤D：E/Z 2-(7-(苄氧基)-1，2-二氢环戊[b]吲哚-3(4H)-亚基)乙酸乙酯的制备。

向配备有顶置搅拌器、夹套温度控制和氮气入口的400L搪玻璃反应器中，添加(4-(苄氧基)苯基)肼盐酸盐(21.08kg，1.000摩尔当量)、2-(2-吗啉代环戊-2-烯亚基)乙酸乙酯(22.02kg，1.104摩尔当量)、乙醇(51.2kg，2.429质量当量)和乙酸(36.8kg，1.746质量当量)。在使反应器内容物静置10分钟之后，开始搅拌并且然后加热至60℃至65℃(目标为60℃)。在该温度下搅拌的同时，在大约30分钟的间隔内取出反应混合物的样品，并通过HPLC分析(4-(苄氧基)苯基)肼、2-(2-吗啉代环戊-2-烯亚基)乙酸乙酯和腙含量。当(4-(苄氧基)苯基)肼HPLC％面积为＜1时，在大约1小时内装入TFA(11.6kg，101.7mol，1.200摩尔当量，0.550质量当量)，同时在反应器夹套冷却的情况下将搅拌的反应混合物保持在60℃±5℃。随着在60℃至65℃下继续搅拌，通过HPLC监测反应混合物的腙和亚胺含量。在60℃至65℃下搅拌至少12小时之后，通过HPLC确定的反应混合物的亚胺含量为＜5％面积，并且在大约3小时内将搅拌的反应混合物冷却至20℃至25℃。在该温度下保持搅拌，以使Z异构体异构化为期望的E异构体。E异构体从反应混合物中结晶。在20℃至25℃下搅拌的该时段期间，通过HPLC监测反应混合物的Z异构体和E异构体％面积含量，这持续进行直到通过HPLC确定反应混合物的Z异构体含量为＜15％面积。

将搅拌的反应混合物在至少2小时内冷却(0℃至5℃)，并且然后过滤。将乙醇(27.4kg，1.300质量当量)装入反应器中，将其搅拌并冷却至0℃至5℃，并且然后以大约两等份用于对产物滤饼进行浆液洗涤两次。将乙醇(13.8kg，0.655质量当量)装入反应器中，将其搅拌并冷却至0℃至5℃，并且然后用于通过置换洗涤产物滤饼。将USP纯净水(100kg，4.744质量当量)装入反应器中，并且将温度调节到20℃至25℃。然后将USP纯净水以大约三等份用于将产物滤饼洗涤三次，前两次通过重新浆液化以及第三次通过置换。将乙醇(16.4kg，0.778质量当量)装入反应器中，搅拌并冷却到0℃至5℃，并且然后用于通过置换洗涤产物滤饼。洗涤过的产物滤饼首先在全真空下在35℃的夹套温度下干燥1小时，并且然后在50℃的夹套温度下干燥。在50℃的夹套温度下继续干燥的同时，每隔1小时至3小时翻转产物固体，并且每≥4小时对产物样品进行干燥失重(LOD)分析。当LOD为＜1％时，将产物冷却至＜30℃。标题化合物的产率为13.06kg(37.59mol，44.7％)。

步骤E：2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备。

向200升Hastelloy反应器中添加2-(7-(苄氧基)-1，2-二氢环戊[b]吲哚-3(4H)-亚基)乙酸乙酯(E/Z混合物，12kg)、10％Pd/C(用H₂O进行50％湿润；1.80kg)和乙酸乙酯(108kg)。将悬浮液用N₂脱气3次，并添加三乙胺(1.76kg)。向所得的混合物中添加甲酸(3.34kg)，同时保持内部温度低于35℃。通过HPLC跟踪反应进程，以监测起始材料(即，2-(7-(苄氧基)-1，2-二氢环戊[b]吲哚-3(4H)-亚基)乙酸乙酯的E/Z混合物)和脱苄基中间体的完全消耗。大约30分钟后，添加另外量的甲酸(0.50kg)，并且通过HPLC确定2-(7-(苄氧基)-1，2-二氢环戊[b]吲哚-3(4H)-亚基)乙酸乙酯和相关的脱苄基中间体的合并峰面积为＜1％。反应器内容物通过1.2μm筒式过滤器过滤，随后再通过0.2μm串联式精加工过滤器过滤。向滤液中添加水(60kg)，并分配两相混合物。分离有机物并在真空下在大约60℃±5℃下浓缩至最小搅拌体积，添加乙酸乙酯(21.6kg)，并将混合物在真空下进一步浓缩至最小搅拌体积。再次将乙酸乙酯(16.8kg)装入粗制混合物中，并将所得的溶液加热至大约60℃。装入庚烷(37.2kg)，将内部温度保持在60℃。将溶液缓慢冷却至大约0至5℃并持续大约2-3小时以促进结晶。过滤浆液，在庚烷(27.12kg)和乙酸乙酯(7.08kg)中使滤饼重新浆液化。将所得的悬浮液过滤，并将固体在大约40±5℃下在真空下干燥(直到干燥失重(LOD)为＜1％)，得到呈固体的标题化合物(6.23kg，70.3％产率)。

步骤F：(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备。

在氮气下向含有2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(2.000kg，1.000当量)的50升玻璃反应器中添加碳酸铯(3.266kg，1.300当量)和乙腈(15.720kg)。在大约一小时内向所得的混合物中添加4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(2.228kg，1.100当量)，同时将搅拌的反应器内容物保持在40℃±5℃。在添加4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯之后，在搅拌的情况下将反应器内容物加热至65℃±5℃，直到反应混合物中的2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的浓度为通过HPLC确定的小于2.0％面积。将反应混合物冷却至50℃±5℃，并在氮气下通过细滤布在抽气的情况下过滤以除去铯盐(注：2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯在低于30℃可能沉淀)。滤饼用新鲜的热(50℃±5℃)乙腈(5.658kg分成大约三等份)洗涤。滤液返回到反应器中。通过真空蒸馏在60℃±10℃的夹套温度下浓缩合并的滤液。向反应器中添加乙醇(3.156kg)，并通过在60℃±10℃的夹套温度下通过真空蒸馏在搅拌的情况下再次浓缩。再次，将乙醇(3.156kg)添加到反应器中，并将内容物在60℃±10℃的夹套温度下通过真空蒸馏浓缩至大约14L的反应器体积。将搅拌的反应器内容物冷却至0℃±5℃，并将温度保持4小时以促进产物结晶。将所得的浆液过滤。将滤饼用冷的0℃±5℃乙醇(2x3.156kg)洗涤。将滤饼在真空下于35℃±5℃下干燥，直至在≥1小时内的重量损失为≤2％，得到呈固体的标题化合物(3.0943kg，81.0％产率)。

步骤G：(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸的制备。

制备1.0M缓冲溶液，其包含在USP纯净水(213g)中的磷酸二氢钾(29.1g，0.0335当量)和在USP纯净水(2.107g)中的磷酸氢二钾(368.2g，0.331当量)。向50升玻璃反应器中添加2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(3.094kg，1.000当量)、固定的南极假丝酵母(Candida antarctica)脂肪酶B(88.18g，293250单位/kg的乙酯起始材料)和乙腈(22.32kg)。向反应器的搅拌内容物中添加先前制备的1.0M磷酸钾缓冲液。将所得的混合物在氮气下在40℃±5℃的温度下搅拌，直到如通过HPLC确定的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸浓度为≥35％面积(注：尽管反应通常在约10小时之后完成，但是可以将反应混合物保持在40℃±5℃下过夜)。将搅拌的反应器内容物冷却至25℃±5℃，并通过添加溶解于USP纯净水(1.454kg)中的柠檬酸(278.5g，0.228当量)的溶液将pH调节为在4和5之间。)。过滤反应器内容物以除去固定的脂肪酶以及磷酸盐和柠檬酸盐。用乙腈(4.827kg)洗涤反应器和固体，并将合并的滤液添加回反应器中。在55℃±5℃的夹套温度下通过真空蒸馏将搅拌的反应器内容物浓缩至1.0L至2.0L的体积。向反应器中添加乙酸乙酯(5.582kg)和USP纯净水(6.188kg)。在20℃±5℃下将内容物搅拌至少10分钟，并且添加氯化钠(1kg)在USP纯净水(1kg)中的溶液以促进相分离。在相分离完成之后，排干下部水层。将氯化钠(5.569kg)在USP纯净水(12.38kg)中的溶液分成大约两等份，并且洗涤(2x)乙酸乙酯相。将乙酸乙酯相转移至玻璃瓶中，并将反应器用乙酸乙酯(838.5g)冲洗，并添加至含有乙酸乙酯相的玻璃瓶中。依次用USP纯化水(12.38kg)、丙酮(4.907kg)和乙酸乙酯(838.5g)洗涤反应器，并将来自玻璃瓶的乙酸乙酯混合物转移回反应器中，并在搅拌的情况下在55℃±5℃的夹套温度下通过真空蒸馏浓缩至1L至2L的体积。向反应器中添加2-丙醇(14.67kg)，并且在搅拌之后在55℃±5℃的夹套温度下通过真空蒸馏将所得的混合物浓缩至1L至2L的体积。向反应器中添加2-丙醇(7.333kg)，并在搅拌的情况下于60℃±5℃加热直到内容物溶解。将搅拌的反应器内容物冷却至20℃±5℃，并通过中孔烧结玻璃过滤器过滤，以除去任何无机固体，得到含有1.3188kg标题化合物的2-丙醇溶液。

步骤H：(2S，3S，4S，5R)-6-(2-((R)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸烯丙酯的制备。

对3，4，5，6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸烯丙酯(0.183g，0.783mmol)和(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(0.358g，0.783mmol)称重到配备有隔膜和搅拌棒的烘箱干燥的圆底烧瓶中。添加MeCN(7.825mL)，随后添加4-甲基吗啉(0.172mL，1.565mmol)和反应物2(0.298g，0.783mmol)。所述溶液呈现淡琥珀色外观。将反应在室温下在氮气下搅拌3小时。LCMS完成。将反应浓缩至干燥并通过柱色谱纯化(硅胶，在DCM中的5-10％EtOH)，得到257mg的所需化合物(在静置时最终固化的透明无色的膜)。¹H NMR与β异构体一致；LCMS m/z＝674.4[M+H]⁺。α异构体是极性较小的洗脱反应产物。

步骤I：(2S，3S，4S，5R)-6-(2-((R)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(化合物1)的制备。

在室温下，将与聚合物结合的四(三苯基膦)钯(1.0g，Aldrich，批号0001371338，加载量约0.06mmol/g)在THF(5mL)中搅拌16小时。倾析出四氢呋喃，并且添加吗啉(33.37μL，0.381mmol)和(2S，3S，4S，5R)-6-(2-((R)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸烯丙酯(0.257g，0.381mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应在室温下在氮气下搅拌1小时。LCMS显示完全转化为所需化合物。通过过滤除去树脂，并用THF、EtOAc、DCM和DCM/EtOH(1∶1比率)洗涤。将洗涤液浓缩至半固体，并吸收在DCM和EtOH中。该混合物的浓缩导致形成沉淀(批次1)。除去上清液，并将ppt 1在高真空下干燥，得到49.6mg的灰白色固体。进一步浓缩上清液以提供第二批次(批次2)，其以相同方式回收得到16mg的所需化合物。分离的化合物1的总量为65.6mg。LCMS m/z＝634.4[M+H]⁺；¹H NMR可以在图2中找到。

实施例1.2：2-(7-((4-(3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物2-1和化合物2-2)的制备。

步骤A：(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇的制备。

向在氮气下的4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(10g，35.33mmol)在THF(100mL)中的溶液里添加2M硼氢化锂在THF(2.309g，106.0mmol)中的溶液。将混合物在回流下加热。将混合物冷却至0℃，并用6N HCl(水溶液)(约20mL或更少)(在开始的3-5mL中剧烈)小心地淬灭直至pH 3。用水(25mL)稀释混合物，并用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩至干燥，得到呈棕色固体的粗制的(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇。

步骤B：((4-溴-3-(三氟甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备。

向在氮气下的(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(来自步骤A)在DCM(100.00mL)中的溶液里添加1H-咪唑(2.886g，42.40mmol)并且将混合物冷却至0℃。向其中添加叔丁基氯二甲基硅烷(5.858g，38.86mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应未完成，并因此在0℃下添加更多的1H-咪唑(2.886g，42.40mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(5.858g，38.86mmol)，并将反应继续在室温下搅拌过夜。将混合物用水淬灭，并分离有机层。将有机层在真空下浓缩至干燥，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到呈浅黄色油状物的((4-溴-3-(三氟甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(12.2359g，33.13mmol，93.8％)。

步骤C：3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊酮的制备。

在-78℃下在氮气下向((4-溴-3-(三氟甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1g，2.708mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加异丙基氯化镁(4.062mL，8.124mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向所得的混合物中添加碘化亚铜(I)(0.258g，1.354mmol)。在室温下搅拌1分钟之后，添加环戊-2-烯酮(0.272mL，3.249mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭，并用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机物在真空下浓缩至干燥，并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到呈淡黄色油状物的3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊酮(0.4851g，1.302mmol，48.1％)；LCMSm/z＝282.4[M+H]⁺。

步骤D：3-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊酮的制备。

向在氮气气氛下在室温下的3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊酮(0.4617g，1.239mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加在THF(1.859mL，1.859mmol)中的1M四丁基氟化铵。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用水淬灭并用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机物在真空下浓缩至干燥，并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到呈灰白色油状物的3-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊酮(0.2894g，1.121mmol，90.4％)。

步骤E：2-(7-((4-(3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备。

方法A

向在氮气下在0℃下的3-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊酮(100mg，0.387mmol)、2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(0.100g，0.387mmol)和三苯膦(0.122g，0.465mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加三乙胺(64.77μl，0.465mmol)，随后缓慢添加(E)-二异丙基二氮烯-1，2-二甲酸酯(91.76μl，0.465mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜(16小时)。将混合物真空下浓缩至干燥，并通过制备型HPLC纯化。合并纯级分，用饱和NaHCO₃(水溶液)中和，并在真空下浓缩以除去MeCN。用DCM(2X)萃取水性残余物，并将合并的有机物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩至干燥，得到呈无色胶状物的2-(7-((4-(3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(39mg，78.07μmol，20.2％)；LCMS m/z＝500.2[M+H]⁺。

方法B

向在氮气下在0℃下的3-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊酮(134mg，0.519mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.108mL，0.623mmol)和甲磺酰氯(48.20μl，0.623mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应用水淬灭，并且将有机层分离并在真空下浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈灰白色油状物的4-(3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯(162.8mg，0.484mmol，93.3％)。

向在氮气下在室温下的4-(3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯(161.8mg，0.481mmol)、2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(0.187g，0.722mmol)和碳酸铯(0.313g，0.962mmol)的混合物中添加DMF(5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化。合并纯级分，用饱和NaHCO3(水溶液)中和，并在真空下浓缩以除去MeCN。用DCM(2X)萃取水性残余物，并将合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩至干燥，得到呈灰白色胶状物的2-(7-((4-(3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(181.4mg，0.363mmol，75.5％)；LCMS m/z＝500.2[M+H]⁺。

步骤F：2-(7-((4-(3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备。

在0℃下向2-(7-((4-(3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(250.5mg，0.501mmol)在MeOH(50mL)中的溶液里添加硼氢化钠(37.94mg，1.003mmol)。将混合物在0℃下搅拌40分钟。将混合物用饱和氯化铵(水溶液)(30mL)淬灭，并用DCM(2X)萃取。将合并的有机物在真空下浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到呈灰白色胶状物的2-(7-((4-(3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(224.7mg，0.448mmol，89.3％)；LCMS m/z＝502.2[M+H]⁺。

步骤G：2-(7-((4-(3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物2-1和化合物2-2)的制备。

向在室温下的2-(7-((4-(3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(222.4mg，0.443mmol)在MeOH(9mL)、THF(3.0mL)和H₂O(3.0mL)的混合溶剂中的溶液里添加氢氧化锂水合物(65.13mg，1.552mmol)。将混合物在室温下搅拌整个周末。将混合物用1M柠檬酸(1.6mL)淬灭，用盐水稀释，并用EtOAc(1X)萃取。将有机层在真空下浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化残余物得到两组异构体(第1组：级分4和5；以及第2组：级分7和8)。单独冻干每个级分。

级分4(34.3mg)和级分5(51.1mg)，每个级分显示相似的NMR光谱(化合物2-1；85.4mg，0.180mmol，40.7％)；确定EC₅₀(参见实施例2))；LCMS m/z＝474.2[M+H]⁺；¹H NMR可以在图4中找到。

级分7(68.6mg)和级分8(9.4mg)，每个级分显示相似的NMR光谱(化合物2-2；78mg，0.165mmol，37.1％)；确定EC₅₀(参见实施例2))；LCMS m/z＝474.2[M+H]⁺；¹H NMR可以在图5中找到。

实施例1.3：2-(7-((4-(3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物3)的制备。

在N₂下在室温下向50mL圆底烧瓶中添加2-(7-((4-(3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(0.120g，0.240mmol，以上文实施例1.2步骤E方法B中所述相似的方式制备)、MeOH(10mL)和H₂O(1mL)。向混合物中添加氢氧化锂(0.161g，6.726mmol)，并搅拌过夜。取样一个等分试样用于LC/MS，并将混合物浓缩至几乎干燥。向所得的混合物中添加装入的H₂O(10mL)，并用2N HCl(3.25mL，～pH＝2-3)酸化。将浆液过滤，并将滤饼用H₂O(5mL)洗涤。收集滤饼，并在真空下在45℃下干燥过夜。将粗产物通过HPLC纯化(20-95％MeCN/水，0.1％TFA)，得到六个级分的标题化合物。将各个级分冷冻并冻干，得到标题化合物(27.9mg)。LCMS m/z＝472.6[M+H]⁺；¹H NMR可以在图6中找到。

实施例1.4：2-(7-((4-(2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物4)的制备。

步骤A：((4-溴-3-(三氟甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备。

向在氮气下在室温下的(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(7.969g，31.25mmol)和1H-咪唑(2.553g，37.50mmol)在二氯甲烷(DCM，39.9mL，31.25mmol)中的混合物里添加叔丁基氯二甲基硅烷(5.181g，34.37mmol)。将所得的混合物搅拌1小时，并用逐滴添加的饱和NaHCO₃水溶液(20mL)(pH 7)淬灭。分离各层，并将水层用DCM(2x10mL)萃取。合并各DCM层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得的液体在真空下在室温下干燥过夜，得到浅橙色液体(11.74g)；¹H NMR(CDCl₃)δppm 1.11(s，6H)，0.95(s，9H)，4.72(s，2H)，7.34(bd，1H)，7.64-7.68(m，2H)。

步骤B：2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊醇的制备。

向在100mL圆底烧瓶中在-78℃下在N₂下的((4-溴-3-(三氟甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.637g，15.26mmol)在四氢呋喃(50mL，15.26mmol)中的溶液里逐滴添加异丙基氯化镁(7.632mL，15.26mmol)。除去冷浴，并将所得的混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中依次添加碘化亚铜(I)(0.291g，1.526mmol)，随后添加6-氧杂双环[3.1.0]己烷(2.645mL，30.53mmol)。将混合物在氮气下在室温下搅拌保持过夜。在室温下向混合物中添加碘化亚铜(I)(0.291g，1.526mmol)和6-氧杂双环[3.1.0]己烷(1.322mL，15.26mmol)，并保持约4小时。

将混合物用饱和NH₄Cl(11.5mL)淬灭，得到棕色悬浮液。添加EtOAc(28mL)和水(5mL)，并分离所得的各层。用EtOAc(2x28mL)萃取水层。将有机物合并，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得的液体在室温下在高真空下干燥，得到液体。纯化液体(硅胶，己烷/EtOAc)，得到橙色油状物(4.019g)。

步骤C：2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊酮的制备。

向500mL圆底烧瓶中添加2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊醇(3.745g，10.000mmol)、戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(6.357g，14.99mmol)和二氯甲烷(61mL)。在室温下在50分钟内向搅拌的混合物中缓慢添加水(0.198mL，10.99mmol)在二氯甲烷(198mL)中的混合物。将所得的悬浮液用MTBE(100mL)稀释并浓缩，得到湿的白色残余物。向残余物中添加MTBE(600mL)，并依次用10％NaS₂O₃/饱和NaHCO₃水溶液(1∶1，300mL)、H₂O(300mL)和盐水(300mL)洗涤。将所得的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将所得的油状物在室温下在高真空下干燥，得到稠的橙色油状物(3.71g)。

步骤D：2-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊酮的制备。

向在200mL圆底烧瓶中在氮气下的2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊酮(3.570g，9.584mmol)在四氢呋喃(THF，36mL，9.584mmol)中的溶液里添加在THF(14.38mL，14.38mmol)中的四丁基氟化铵。将所得的溶液搅拌30分钟。将所得的混合物用水(5mL)淬灭并浓缩，得到约10mL的深橙色溶液。将溶液用EtOAc(200mL)和水(50mL)稀释，并分离各层。将水层用EtOAc(2x100mL)萃取，并将有机物合并。将有机物用盐水(2x200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。将溶液浓缩并在高真空下干燥，得到液体(3.91g)。使用Biotage系统(硅胶，己烷/EtOAc)纯化所得的橙色液体。将纯化的级分合并，浓缩，并在高真空下干燥，得到稠的浅橙色油状物(2.07g)；¹H NMR(CD₂Cl₂)δppm 1.90-2.04(m，2H)，2.12-2.22(m，1H)，2.26-2.37(m，1H)，2.46-2.60(m，2H)，3.65(dd，J₁＝11.0，J₂＝8.0，1H)，4.71(s，2H)，7.12(brd，J＝8.0，1H)，7.53(brd，J＝8.0，1H)，7.66(brs，1H)。

步骤E：4-(2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯的制备。

向在氮气下在0℃下的2-(4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)环戊酮(1.000g，3.872mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.809mL，4.647mmol)在二氯甲烷(20mL，3.872mmol)中的溶液里缓慢添加甲磺酰氯(0.360mL，4.647mmol)。在添加过程中(约20分钟)将内部温度保持在大约0℃至1.5℃。将混合物在0℃下搅拌1小时并用H₂O(4mL)淬灭，同时将内部温度保持在大约0℃。分离各层，并将水层用EtOAc(2x5mL)萃取。将有机物合并，用饱和NaCl溶液(2x15mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥过夜。将混合物过滤，浓缩并在真空下干燥，得到棕色残余物(1.26g)；¹H NMR(CD₂Cl₂)δppm 1.95-2.05(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.26-2.38(m，1H)，2.46-2.62(m，2H)，3.00(s，3H)3.66-3.73(brdd，1H)，5.24(s，2H)，7.20(d，J＝8.0，1H)，7.60(dd，J₁＝8.0，J₂＝2.0，1H)，7.71(d，J＝2.0，1H)。

步骤F：2-(7-((4-(2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备。

向在100mL圆底烧瓶中在室温下在氮气下的2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(0.705g，2.721mmol)和碳酸铯(1.182g，3.627mmol)在乙腈(ACN，27mL)中的溶液里逐滴添加4-(2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯(0.610g，1.814mmol)在乙腈(12mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。将所得的混合物在氮气下通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用ACN(3x20mL)洗涤，并将有机物的pH用1N HCl(700μl)调节至pH 6-7。将混合物浓缩并在室温下在真空下干燥过夜。将混合物通过制备型HPLC纯化，并将各级分冻干，得到呈橙红色固体的标题化合物(227.0mg)；LCMS m/z＝500.4[M+H]⁺。

步骤G：2-(7-((4-(2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备。

向在0℃下的2-(7-((4-(2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(0.227g，0.454mmol)在甲醇(45mL，0.454mmol)中的溶液里添加硼氢化钠(34.38mg，0.909mmol)。在0℃下40分钟之后，将混合物用饱和氯化铵(40mL)淬灭，随后用水(10mL)淬灭，并浓缩。将所得的水性混合物(约50mL)用EtOAc(3x50mL)萃取，将合并的有机物干燥(无水Na₂SO₄)，过滤，并在真空下浓缩。将所得的残余物在真空下进一步干燥过夜，并通过制备型HPLC纯化得到两组非对映异构体。将纯级分合并并冻干，得到松散的橙色粉末(102mg，主要非对映异构体；LCMSm/z＝502.2[M+H]⁺)和松散的橙色粉末(60mg，次要非对映异构体；LCMSm/z＝502.6[M+H]⁺)。

步骤H：2-(7-((4-(2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物4-1)的制备

向在20mL闪烁瓶中在氮气下在室温下的2-(7-((4-(2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(0.100g，0.199mmol，来自步骤G的主要非对映异构体)在四氢呋喃(3.5mL)和水(3.5mL)中的溶液里添加氢氧化锂水合物(29.28mg，0.698mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌约5.5小时，用HCl(1.0N，0.72mL)淬灭以将pH调节到pH 3-4，并在真空下浓缩以除去大部分THF。将水性混合物用EtOAc(3x10mL)萃取，将合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥，过滤。将所得的溶液过滤，并在真空下干燥过夜。将残余物通过半制备型HPLC纯化，并将具有预期的[M+H]⁺的级分冻干。合并各级分得到呈固体的标题化合物；67.6mg，化合物4-1(非对映异构体)；LCMS m/z＝474.4[M+H]⁺；¹HNMR可以在图7中找到。

步骤I：2-(7-((4-(2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物4-2)的制备。

向在20mL闪烁瓶中在氮气下在室温下的2-(7-((4-(2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(0.060mg，0.120mmol，来自步骤G的次要非对映异构体)在四氢呋喃(2.1mL)和水(2.1mL)中的溶液里添加氢氧化锂水合物(17.57mg，0.419mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌约3小时，用HCl(1.0N，0.42mL)淬灭以将pH调节到pH 3-4，并在真空下浓缩以除去大部分THF。将水性混合物用EtOAc(3x10mL)萃取，将合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥，过滤。将所得的溶液过滤，并在真空下干燥过夜。将残余物通过半制备型HPLC纯化，并将具有预期的[M+H]⁺的级分冻干。合并各级分得到呈固体的标题化合物；34.9mg，化合物4-2(非对映异构体)；LCMS m/z＝474.4[M+H]⁺；¹HNMR可以在图8中找到。

实施例1.5：2-(7-((4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物6)的制备。

步骤A：4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸异丙酯的制备。

向4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸(14.55mmol)和碳酸铯(43.7mmol)在DMA(60mL)中的混合物里添加2-溴丙烷(36.4mmol)。将反应在80℃下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，并用水、然后用盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥并过滤。在真空下除去溶剂，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(13.1mmol)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.36(d，J＝6.32Hz，6H)，1.39(d，J＝6.06Hz，6H)，4.72(septet，J＝6.06Hz，1H)，5.24(septet，J＝6.25Hz，1H)，7.00(d，J＝8.84Hz，1H)，7.26(s，0H)，8.15(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)，8.23(d，J＝2.15Hz，1H)。

步骤B：(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)甲醇的制备。

通过注射器向在氮气下的4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸酯(13.1mmol)在DCM(85mL)中的冷却(-78℃)溶液里添加LAH(19.0mmol)的2.0M溶液。使反应回到室温，并搅拌16小时。将反应冷却至0℃，并用水(0.95mL)和10％NaOH(水溶液)(1.90mL)淬灭。将混合物通过

过滤。在真空下浓缩滤液，得到呈油状物的标题化合物(11.27mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.27(d，J＝6.06Hz，6H)，4.46(d，J＝5.81Hz，2H)，4.75(septet，J＝6.02Hz，1H)，5.20(t，J＝5.75Hz，1H)，7.23(d，J＝8.46Hz，1H)，7.47-7.56(m，2H)。

步骤C：4-(氯甲基)-1-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯的制备。

向(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(11.27mmol)在甲苯(20mL)中的溶液里添加亚硫酰氯(67.7mmol)。将反应在75℃下搅拌3小时。将混合物用己烷稀释，用水(两次)、饱和NaHCO₃洗涤，经MgSO₄干燥并过滤。在真空下除去溶剂，得到呈油状物的标题化合物(10.4mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.29(d，J＝6.06Hz，6H)，4.75-4.85(m，3H)，7.30(d，J＝8.46Hz，1H)，7.63-7.70(m，2H)。

步骤D：2-(7-((4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物6)的制备。

向2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(0.2g，0.771mmol，参见WO2010/011316)和DMA(2ml)的溶液中添加碳酸铯(0.302g，0.926mmol)和4-(氯甲基)-1-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯(0.214g，0.848mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，并且然后用水稀释，导致形成沉淀。倾析出DMA/水，并将剩余的固体吸收在二噁烷(6mL)中并添加1MLiOH水溶液(2.0mL)。将反应在室温下搅拌24小时，并且然后用0.5M柠檬酸水溶液酸化。将粗产物用EtOAc萃取两次，并将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使浓缩物从EtOAc/己烷中重新结晶。将固体过滤并干燥，得到化合物6(0.345g)；LCMS m/z＝448.3[M+H]⁺；¹H NMR可以在图9中找到。

实施例2：β抑制蛋白测定。

在β抑制蛋白测定中确定了体外S1P1活性。下表中显示了本发明的某些化合物的EC₅₀值。

化合物编号	EC<sub>50</sub>S1P1(β抑制蛋白)
		1<sup>A</sup>	3.9nM(n＝3)
2-1	52.1nM(n＝7)
		2-2	85.6nM(n＝7)
4<sup>B</sup>	3.66nM(n＝7)
		4-1	16.7nM(n＝7)

^A化合物1的测定曲线显示在图3中。

^B化合物4是所有立体异构体的混合物。

本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神的情况下，可以对本文所述的说明性实例进行各种修改、添加、替换和变化，并且因此被认为在本发明的范围内。上文引用的所有文件，包括但不限于印刷出版物以及临时和常规专利申请，均以全文引用的方式并入本文。

Claims (21)

1.一种化合物，其选自式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：

R¹为H或OH；

R³为H；或者

R¹和R³一起形成氧代基团；

以及

R²为H或式(IIa)的基团：

条件是如果R²为H，则R¹和R³都不为H。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为OH；R³为H；并且R²为H。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R³一起形成氧代基团；并且R²为H。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H；R³为H；并且R²为式(IIa)的基团。

5.根据权利要求1所述的化合物，其选自式(Ig)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式(Io)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：

R¹为OH；并且

R³为H；

或者R¹和R³一起形成氧代基团。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式(Iw)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：

R¹为OH；并且

R³为H；

或者R¹和R³一起形成氧代基团。

8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中R¹为OH；并且R³为H。

9.根据权利要求6或7所述的化合物，其中R¹和R³一起形成氧代基团。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基基团的C(3)碳的立体化学为(R)。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基基团的C(3)碳的立体化学为(S)。

12.一种化合物，其选自以下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

(2S，3S，4S，5R)-6-(2-((R)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(2-((R)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

(2S，3S，4S，5R，6R)-6-(2-((R)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

(2S，3S，4S，5R)-6-(2-((S)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(2-((S)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

(2S，3S，4S，5R，6R)-6-(2-((S)-7-((4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酰氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；

2-(7-((4-(3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1S，3S)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1R，3R)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1S，3R)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1S，3S)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1R，3R)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1S，3R)-3-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-(7-((4-(3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((S)-3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((R)-3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((S)-3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((R)-3-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-(7-((4-(2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1R，2S)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1S，2R)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((1R，2R)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1R，2S)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1S，2R)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((1R，2R)-2-羟基环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-(7-((4-(2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((R)-2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((R)-7-((4-((S)-2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((R)-2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-((S)-7-((4-((S)-2-氧代环戊基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

2-(7-((4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；

(R)-2-(7-((4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸；和

(S)-2-(7-((4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基)乙酸。

13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。

14.一种用于治疗个体中的S1P1受体相关的病症的方法，所述方法包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物。

15.一种用于治疗个体中的与S1P1受体相关的病症的方法，所述方法包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述与S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、炎性皮肤疾病、癌症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物在制造用于治疗S1P1受体相关的病症的药物中的用途。

17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物在制造用于治疗S1P1受体相关的病症的药物中的用途，其中所述S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、炎性皮肤疾病、癌症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

18.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。

19.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于治疗S1P1受体相关的病症的方法中。

20.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于治疗S1P1受体相关的病症的方法中，其中所述S1P1受体相关的病症选自：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、炎性皮肤疾病、癌症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。

21.一种用于制备组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1至12中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体配混。

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