DE2226703A1 - Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- DE2226703A1 DE2226703A1 DE19722226703 DE2226703A DE2226703A1 DE 2226703 A1 DE2226703 A1 DE 2226703A1 DE 19722226703 DE19722226703 DE 19722226703 DE 2226703 A DE2226703 A DE 2226703A DE 2226703 A1 DE2226703 A1 DE 2226703A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
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Description
SCHERING AG
. Berlin, den 24. Mai 1972
Neue Tetrahydrocarbazolderivate
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue Tetrahydrocarbazolderivate sowie Verfahren' zu ihrer Herstellung..
Aus der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 042 280 ist bekannt,
daß in 4-Stellung durch Aminoalkylgruppen substituierte N-Alkyl- .
1.2.3-4-tetrahydrocarbazole eine hypoglykämische Wirkung-aufweisen.
Ss wurde nun gefunden, daß in l-Stellung substituierte Tetrahydrocarbazole
bei geringer Toxizität eine wesentlich stärkere blutzuckersenkende Wirkung und weiterhin antifungale, fertilitätshemmende
und entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
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SCHERING AG
R eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Azidoalkyl- oder eine"
Tosyloxyalkylgruppe mit 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe oder, wenn R,, R^, Rj, und R nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome
sind, einen Substltuenten der allgemeinen Formel (CHg) X, worin η 0 oder 1 und X eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-,
Carboxamido- oder eine Nitrilgruppe bedeutet,
R., ein Wasserstoffatom oder eine'Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
Rj, ein Wasserstoff- oder Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 2-6
C-Atomen, eine Trifluormethy!gruppe, eine Alkoxygruppe mit
3-6 C-Atomen, eine Nitro-, Carboxy-, Amino- oder Nitrilgruppe
oder auch ein Chloratom, wenn Rj- nicht gleichzeitig ein
Wasserstoffatom ist,
R,- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe
mit 1-6 C-Atomen oder
Rj, und Rp. zusammen eine 647~Methylendioxygruppe bedeuten,
sowie ihre Enantiomeren und, soweit die Verbindungen zur Salzbildung
befähigt sind, ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren und Basen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man
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SCHERING AG
_ ^ _ Patentabteilung
a) ein substituiertes Anilin der allgemeinen Formel II
H,
NH2
worin R. und R,- die obenangegebene Bedeutung haben, oder
ein Salz davon mit einem Cyclohexanonderivat der allgemeinen
Formel III
III,
worin R2 die'Bedeutung (CHp)n^ mit η und X in der obenangegebenen
Bedeutung hat, Y ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet und R, die obenangegebene Bedeutung besitzt,
umsetzt und anschließend gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen mit R, in der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe
in an sich bekannter Weise das Stickstoffatom alkyliert
oder
b) zur Herstellung von Verbindungen mit R1 in der Bedeutung
einer niederen Alkylgruppe ein !^-substituiertes Phenylhydrazin
der allgemeinen Formel IV
. - 4 -309850/1 184
N-NH,
SCHERING AG
iv,
worin" R, eine niedere AlkylgrupOe bedeutet und Rj. und Rr
die obenangegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz davon mit einem Cyclohexanonderivat der allgemeinen Formel V
ν»rin Rp und R-, die obenangegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt
und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltenen Säurederivate hydrolysiert oder freie Carbonsäuren in ihre Ester überführt
und gegebenenfalls die Ester in an sich bekannter Weise in die Carboxamide überführt und gegebenenfalls diese zu den Aminoalkylverbindungen
reduziert, oder gegebenenfalls die Ester in an sich bekannter Welse zu den Hydroxyalkylverbindungen reduziert, gegebenenfalls
diese in das Tosylat und das Tosylat gegebenenfalls in die Azidoalkylverbindung überführt und diese gegebenenfalls
zu den Amlnoalkylverblndungen reduziert und, soweit die Verbindungen
zur Salzbildung befähigt sind, diese gegebenenfalls in ihre
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Salze überführt.
SCHERING AG
Patentabteilung
Bei der Umsetzung nach Verfahren a) wird das substituierte Anilin zweckmäßigerweise im Überschuß, vorzugsweise mit
2,2 bis 2,5 molarem Überschuß eingesetzt. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als
Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole, wie Äthanol und Butanol oder Äther, wie Dioxan, Dimethoxyäthan usw., eingesetzt.
Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel kann der Überschuß der Anilinkomponente als Lösungsmittel dienen. In beiden
Fällen kann ein Katalysator, wie z. B. ZnCIp, zugesetzt werden. :
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Schutzgasatmosphäre, z.B.' ;
Stickstoff- oder Edelgasatmosphäre, ausgeführt.
Die Reaktionstemperatur wird durch die Wahl des Lösungsmittels
mitbestimmt und beträgt 80 - 200° Cj vorzugsweise - vor allem
beim Arbeiten ohne Lösungsmittel oder bei Verwendung fester Anilinkomponenten - 140 bis I5O0 C.
Die Umsetzung erfolgt unter Normaldruck oder vermindertem Druck, vorzugsweise bei 100 mm Hg.
Die Umsetzung nach Verfahren b) erfolgt bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C und kann mit oder ohne Lösungsmittel
unter Verwendung der von der- Fischer-Indol-Synthese her bekannten
Katalysatoren, wie z.B. ZnCIp, HCl, H2SO2^, Phosphorsäure,Po-Iy
Phosphor säure, BF, usw., durchgeführt werden. Als Lösungsmittel
werden bevorzugt Eisessig, Essigsäure und Alkohole. Die
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SCHERING AG
^- Palentabteilung
Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel in geschmolzenem ZnCIp oder in Polyphosphorsäure und Phosphorsäure erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Zum Beispiel zeigen sie eine überlegene blutzuckersenkende Wirkung bei ausgesprochen geringer Toxizität,
eine für ein Langzeittherapeutikum besonders wichtige Eigenschaft
In der folgenden Tabelle sind Werte für die blutzuckersenkende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zu
4-Aminomethy1-9-methy1-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol (Deutsche
Offenlegungsschrift 2 042 280) angegeben.
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SCHERING AG Patentabteilung
T a b e | - · Substanz |
1 1 | e | Dosis mg / kg |
2226703 | ( % Initial wert) |
4-Aminomethyl-9-methyl- 1.2 .-5 · 4-tetrahydr ocarbazol- hydrochlorid (DOS 204-22 8o) |
50 250 |
Blutzucker | 3 Std. | |||
l-Carboxy-6-fluor-1.2.3.4- tetrahydrocarbazol |
5Q 25O |
1,5 Std. | 87.O+ 6O.O |
|||
1-Carboxy-7-fluor- 1.2.3·4-tetrahydrocarbazol |
50 25O |
88,5 + 64/j |
67,5 30.0 |
|||
l-Carboxymethyl-6-fIu or- I.2.3.4-tetrahydro carbazol |
50- 250 |
59,5 33.O |
70,5+ 37,0 |
|||
71,5+ 41,0 |
72,0 48,0 |
|||||
63,5 47,5 |
Dieser Wert ist nicht signifikant.
P ^ 0,05 verschieden von dem Kontroilwert,
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SCHERING AG
- R - Patentabteilung
Die Blutzuckerwerte sind angegeben in.Prozent der Initialblutzuckerkonzentration
adrenalektomierter, 24 Stunden mich- . terner Ratten nach oraler Verabreichung der Substanzen in
Mikrosuspension. Es handelt sich dabei um die Zentralwerte eines Tierkollektivs, bestehend aus jeweils 6 Ratten, bei
denen der Initialblutzuckerwert sowie die Blutzuckerwerte nach 9° und l80 Minuten bestimmt werden.
Dabei zeigen die Verbindungen eine bemerkenswert niedrige Toxizität,
eine für ein Langzeittherapeutikum wie Blutzuckersenker besonders wichtige Eigenschaft. So beträgt der LDp. -Wert des
l-Carboxy-6-fluor-1.2.3.4-tetrahydrocarbazols, der an männlichen
Mäusen (NMRI-Mäuse, gefüttert) nach Kärber (L. Ther. Grundlagen
der experimentellen Arzneimittelforschung, Wiss. Verlagsgesellschaft
Stuttgart, 1965* Seite 77 - 79) bestimmt wurde, 1,5 g/kg,
wobei die Verbindung in Mikrosuspension oral an Gruppen von jeweils JJ Mäusen verabreicht wurde.
Wie aus der Tabelle zu entnehmen ist, zeigen die beanspruchten Verbindungen eine wesentlich stärkere blutzuckersenkende Aktivität
als das zum Vergleich getestete Amin. Es handelt sich somit bei den beanspruchten Verbindungen um potente Pharmazeutika
zur Behandlung des Diabetes mellitusi die Verbindungen können dabei, soweit sie zur Salzbildung befähigt sind, in Form physiologisch
verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. als Salze der Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde
oder der Amine Me thy Iglukamin, Morpholln, Ä'thanolamin usw.
oder in Form physiologisch verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasser-
- 9 -309850/1184 .
SCHERINGAG
- O, — · Patentabteilung
stoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phospharsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphtalin-l,5-disulfonsäure,
Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Nikotinsäure, appliziert werden.
Zum therapeutischen Gebrauch können die Substanzen allein oder
in Mischungen mit geeigneten Tragersubstanzen, Geschmackskorrigentien
oder anderen, in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen appliziert werden, und zwar beispielsweise in Pulver·*·
form, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von
Suspensionen oder Lösungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen weiterhin antifungale, antiinf laminator is ehe sowie f erti Ii tat shemmende Aktivität*
- 10 -
0/1184
B e 1" s D i e 1
SCHERING AG
10 -
Patentabteilung
l-A"thoxycarbonyl-6-fluor-l.,2..3«4~ tetrahydrocarbazol
10 g 3-Br>oni-2-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester werden mit
10 g p-Fluoranilin vermischt und 5 Std. auf l40° C unter Rühren
erhitzt, wobei der Druck auf 100 mm Hg reduziert gehalten wird. Nach dem Abkühlen wird mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, der
ungelöste Niederschlag abfiltriert und die organische Phase erst..mit Wasser/ dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen.
Nach dem Trocknen mit MgSO^, wird das Lösungsmittel im ,Vakuum
abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit Benzol/Cyclohexan
chromatographiert.
Ausbeute: 60 % der Theorie öliges l-Ä'thoxycarbonyl-6-fluor-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Das ölige Produkt wurde spektroskopisch in seiner Struktur bestätigt.
l-Ä'thoxycarbonyl-6-trif luormethyl-1.2.3.4-te trahydrocarbazol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus j5-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester
und 4-Trifluormethylanilin.
Aus.beutei 30 % der Theorie l-A'thoxycarbonyl-6-trifluormethyl-
1.2.3·4-tetrahydrooarbazol.
Schmelzpunkt: 9k° (Benzin).
- 11 -
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SCHERING AG
_ 2_]_ — Patentabteilung
Beispiel 3 ' 2226703
1-Äthoxycarbony1-6-n-buty1-1.2.2 ·4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-n~Butylanilin
und J-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester.
Ausbeute: 6l % der Theorie öliges l-Äthoxycarbonyl-6-n-butyl-1.2.
3. 4- tetrahydrocarbazol.
Das ölige Produkt wurde spektroskopisch in seiner Struktur bestätigt.
Beispiel 4
l-Äthoxycarbonyl-6-nitro-1.2.2.4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Nitroanilin
und 3-Brom-2-oxo-eyelohexancarbonsäureäthy!ester durch 7-stündiges
Erhitzen.
Ausbeute: 10 % der Theorie l-Ä'thoxycarbonyl-ö-nitro-l^.^.4-
tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: I3I0 C (Methanol).
Schmelzpunkt: I3I0 C (Methanol).
l-Ä'thoxycarbonyl-7-f luor-1.2.5.4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 3~Brom-2-oxo-cyclo
hexanearbonsäureäthylester und J-FIuoranilin durch 7-stUndiges
Erhitzen.
Ausbeute: J2 % der Theorie l-Äthoxycarbonyl-7-fluor-1.2.3·^-
hydrocarbazol.
- 12 -
.309.85.0/. 1-1 84
SCHERINGAG
- 12 - Patentabteilung
Schmelzpunkt: 49 C (Ather-Benzin)
Beispiel 6
l-A'thoxycarbonyl~5-chlor-8-methoxy-1.2.3«4-tetrahydrocarbazol.
l-A'thoxycarbonyl~5-chlor-8-methoxy-1.2.3«4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 3-Brom-'2-oxocyclohexanearbonsäureäthylester
und 5-Chlor-2~methoxyanilin.
Nach 2-stündigem Erhitzen auf 140° C wird ZnCl2 als Katalysator
zugesetzt und weitere 5 Stunden erhitzt. Die anschließende Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 25 % der Theorie l-Athoxycarbonyl-S-chlor-S-methoxy-1.2.3.4-teträhydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 88° C (Cyclohexan).
Beispiel 7
Beispiel 7
1-Ä'thoxycarbony 1-6.7-niethy lendioxy-1.2.3· 4-tetrahydroearbazol.
10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester werden in
100 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung mit 11 g 3,4-Methylendioxyanilin
versetzt. Unter Stickstoffatmosphäre wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht,
dann werden 0,5 g ZnCIp zugesetzt, und es wird weitere 3 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel zum größten Teil im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
in Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen. Ungelöstes 3,4-Methylendioxy-anilin-hydrobromid
wird abgetrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit MgSO^, getrocknet und im Vakuum einge-
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SCHERING AG
_ -j -τ __ Patentabteilung
engt. Der Rückstand wird mit Benzol/Chloroform an Kieselgel chromatographiseh gereinigtf
Ausbeute: 40 % der Theorie öliges l-Äthoxycarbonyl-6.7-methylendioxy-1.2,5.4-tetrahydrocarbazol.
Das ölige Produkt wurde spektroskopisch in seiner Struktur bestätigt.
Beispiel 8 · ·
l-ÄthoxycarbQDyl-6-f luor-J^niethyl-l.S.^,1!—tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Fluoranilin
und ^-Brom-S-methyl-'S-oxocyolohexancarbonsäureäthyiester»
Ausbeute: 65 % der Theorie Öliges l-Äthpxyearbonyl~6-fluQr*-
3-methyl-l,2.5·4-tetrahydrooarbazol.
Das Ölige Produkt wurde spektroskopisch in seiner Struktur bestätigt. ·
Die Darstellung von 5-B^oni-5~^thyl-2*OxocyclohexancarbQnsäureäthy!ester
erfolgt auf nachstehendem Wege:
^O g ^"Methyl-S-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester und 96 g
Kupfer-II-bromid werden in einer Mischung von 80 ml Ghloroforin/
Essigester (1:1) 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Verschwinden der schwarzgrünen Färbung wird der weiße Niederschlag
fcup Br )abfiltriert, mit Chloroform nachgewaschen und das vereinigte
Filtrat mit Wasser gewaschen. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das öl wird in die obige
Reaktion eingesetzt»
309850/1184 . - - 14 -
ORIGINAL INSPECTED
SCHERINGAG
- 14 - Patentabteilung
Beispiel 9
l-Ä*thoxycarbonyl~9-methy 1-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
23*5 g Cyclohexanon-2-carbonsäureäthylester werden in 3OO ral
absolutem Äthanol gelöst und mit 21,9 g 1-Methyl-l-phenylhydrazinhydrochlorld
versetzt. Die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann im Vakuum eingeengt, in Methylenchlorid
aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO^ getrocknet, das Lösungsmittel Im Vakuum abgezogen
und der Rückstand über Kieselgel mit Benzol/Cyclohexan Chromatograph!
er t.
Ausbeute; 70 % der Theorie l-Äthoxycarbonyl-9-methy1-1.2.3-4-tetrahydrocarbazol.
Das ölige Produkt wurde spektroskopisch in seiner Struktur bestätigt.
B e 1 s ρ i e 1 10
1-Cyanomethy1-6-fluor-l.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
IS g S-Cyanomethyl-oyclohexanon werden mit 17*8 g 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid
in 110 ml Wasser 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, anschließend werden I70 ml Eisessig zugesetzt und
weitere 40 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung vorsichtig mit Soda abgepuffert und mit Äther mehrfach extrahiert.
Nach Trocknen der vereinigten Ätherphasen wird Im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert,
anschließend zweimal aus Äther umkristallisiert.
ORIGINAL INSPECTED - 15 309850/1184
. 15 - SCHERING AG
Patentabteilung
Ausbeute: I5 % der Theorie l-Cyanomethyl-6-fluor-1.2.3·^-
tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 143° C.
Schmelzpunkt: 143° C.
Be i s pie 1 11
7-Fluor-l-hydroxymethy1-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
5,1 g l-Kthoxycarbonyl-T-fluor-l^O'^-tetrahydrocarbazol
werden in 20 ml absolutem Äther gelöst und unter Stickstoff zu einer Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml
Äther getropft. Die Lösung wird noch eine Stunde gekocht, dann
•abgekühlt und vorsichtig mit verdünnter Salzsäure zersetzt-.
Nach Extraktion mit Äther wird die organische Phase mit MgSO2,
getrocknet und die Lösung Über wenig Kieselgel filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Äther/
Benzin kristallisiert.
Ausbeute: 63 % 7~Fluor-l-hydroxymethyl-1.2.3.4--tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 830 C. -
l-Hydroxymethyl-9-methyl*·!.2.3· 4-tetrahydrocarbazol. ■■■-
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 11 aus 1-Äthoxycarbonyl-9-methyl-1.2.3'4-tetrahydrocarbazol
in THP als Lösungsmittel. Ausbeute: 80 % l-Hydroxymethyl-9-niethyl-l.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 98° C. . , ,,-., - 16 -
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"" ·*·" "" Patentabteilung
SCHERSNG AG
ilung
9-Methyl-l-tosyloxymethyl-l.2.3-^-tetrahydrocarbazol.
7,5 g l~Hydroxymethyl-9~methyl--1.2.3>«4-tetrahydroearbazol
werden in 70 ml absolutem Pyridin gelöst und auf -10° C abgekühlt.
Darm werden 8-3 S p-Toluolsulfochlorid zugesetzt und
2,5 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5^0 ml Wasser
verdünnt und mit Äther mehrfach extrahiert; die vereinigten Ätherextrakte werden erst mit 2n HCl gewaschen, dann mit
Wasser, anschließend getrocknet und i.V. eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 83 fo 9-Methyl-l-tosyloxymethyl-l.2.3.4-tetra~
hydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 93° C.
Schmelzpunkt: 93° C.
Beispiel 14:
l-Azidomethyl-9-methyl-l.2.3^-tetrahydrocarbazol.
10*7 g 9~Methyl-l-tosylo;^methyl-1.2.3.4-tetrahydroearbazol
werden zusammen mit 4,7 g Natriumazid.in 100 ml Äthanol und
25 ml Wasser 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei unter
Np-Atmosphäre gearbeitet wird. Nach dem Abkühlen wird mit
I5O ml Wasser verdünnt und mit Äther mehrfach extrahiert.
Ausbeute: 99 fo der Theorie l-Azidomethyl-9-methy 1-1.2.3-4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 72° C.
- 17 -
309850/1 18
SCHERINGAG
__ yj .. Patentabteilung
•Beispiel 15
l-Carboxamido-9-methyl~1.2.3J+-tetrahydrocarbazol.
l-Carboxamido-9-methyl~1.2.3J+-tetrahydrocarbazol.
a) 10 g l-Ä'thoxycarbonyl~9-methy1-1.2.j5·4-tetrahydrocarbazol
werden in 15O ml Methanol, in dem 1 g Na gelöst enthalten
ist, mit .Ammoniakgas gesättigt und in einer Druckflasche 5 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Einengen
wird der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei vorhandener Ester in der Mutterlauge bleibt.
Ausbeute: j51 % der Theorie l-Carboxamido-9-methyl-1.2.5·4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 197° C.
b) 1,9 g - l-Carboxy-9-methy1-1.2.3'4-tetrahydrocarbazol
werden in 90 ml Chloroformn gelöst und auf - 10 C gekühlt.
Dann werden 0,85 g Triäthylamin und 1 g Chlorameisensaureäthylester
zugesetzt, und die Mischung wird JO Minuten bei
0° C gerührt, danach wird Ammoniak 10 Minuten auf die Lösung geleitet, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt. Die
Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt, dann ausgiebig mit Chloroform extrahiert und die organische
Phase mit Wasser gewaschen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol kristallisiert.
Ausbeute: 90 % der Theorie l-Carboxamido-9-methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 199° C.
- 18 -
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SCHERiNGAG
__ -ι ο __ Patentabteilung
Beispiel 16
l-Aminomethyl-9-raethyl-1.2.5.4-tetrahydrocarbazol»hydroGhlorid.
a) 6,7 g l-Azidomethyl-9-tnethyl~1.2.;5«4-tetrahydrocarbazol in.
10 ml absolutem Tetrahydrofuran werden zu einer Suspension von 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem THF unter
Stickstoff zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann vorsichtig mit verdünnter Natronlauge
zersetzt und die organische Phase vom anorganischen
■ Rückstand abgetrennt. Nach Abdestillieren des Tetrahydrofuran
im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen und filtriert. Nach Zutropfen einer gesättigten Lösung von HCl-Gas in Essigester fällt das Hydrochlorid des Amins aus, das abgesaugt und
umkristallisiert wird.
Ausbeute: 80 % der Theorie l-Aminomethyl-9-methyl-1.2.;5.4-tetrahydrocarbazol-.-Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: (Hydrochlorid) 249 C (CH OH). ·
b) 2,9 g l-Carboxamido^-methyl-l^.^.ty-tetrahydrocarbazol
werden in 40 ml absolutem THF suspendiert und zu einer Suspension von 1,2 g LiAlHw in 40 ml THF zugegeben. Unter Stickstoff
wird J>0 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann 2 Std.
unter Rückfluß gekocht.
Die Aufarbeitung erfolgt wie unter a) beschrieben. Ausbeute: ^O % der Theorie l-Aminomethyl^-methyl-l^.JJj-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 248 ° C. - 19 -
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SGHERINGAG
„ ^ O, _ Patentabteilung
Beispiel 17
l-Carboxy-6-fluor-1.2.3.4~tetrahydrocarbazol.
5*3 g l-Ä'thoxycarbonyl-6~fluor~l.2.3.4-tetrahydrocarbazol in
10 ml CpHrOH werden au einer Lösung von 22,3 g Soda in 100 ml
Wasser gegeben und 4 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht- Dann wird die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt und nach
dem Abkühlen mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird unter Eiskühlung vorsichtig mit Salzsäure angesäuert und der entstehende
Niederschlag mit Äther extrahiert. Die über MgSO^ getrocknete
organische Phase wird im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt und durch Zusatz von Cyclohexan kristallisiert.
Ausbeute: 50 % der Theorie l-Carboxy-6-fluor-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: I36 C (Äther-Cye1ohexan).
l-Carboxy-7-f luor - 1,2.JJ.4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 1-Äthoxycarbony
l~7-fluor-1.2.j5· 4-tetrahydrocarbazol.
Ausbeute: 25 % der Theorie l-Carboxy-7-fluor- 1 .2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 106° C (Äther-Benzin).
- 20 - ,
309850/1184
SCHERING AG
Patentabteilung
1-Carboxy -9-raethyl— 1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 1-Ä'thoxycarbony1-9-methyl-l»2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Ausbeute: JO % der Theorie l-Carboxy-^-niethyl-l^^^-tetra-
hydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 143° C. (Äther).
Schmelzpunkt: 143° C. (Äther).
Beispiel 20
l-Carboxy-6-fluor-5-methyl-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus l-Äthoxycarbonyl-6-f
Iuor~j5-roe thy 1~1.2. ^. 4-te trahydr ocarbazol.
Ausbeute: 50 % der Theorie l-Carboxy-o-fluor-^-methyl-l^.jJ.Jl·-
tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 153 C (Ä'ther-Cyelohexan).
l-Carboxy~5-chlor-8-methoxy-l. 2. j5· 4- te trahydr ocarbazol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus l-Ä'thoxycarbonyl-5-chlor-8-methoxy-l.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Ausbeute: 70 % der Theorie l~Carboxy-5-chlor-8-methoxy-l.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 155° C (Äther-Benzin).
309850/1184 .
o Ί Patentabteilung
SCHERING AG
Hung
B.e i s ρ 1 e, 1 22
1,6-Dicarboxy-l. 2,3 •^-tetrahydrocarbazol,.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 1,6-Diäthoxycarbonyl-1.2.J·^-tetrahydrocarbazol
unter Zusatz von Kaliumhydroxyd. Die Reinigung wird folgendermaßen vorgenommen: Die rohe Säure wird in Methanol/Äther gelöst und mit Dicyclo
hexylamin versetzt. Das entstandene Salz wird aus Methanol/ Äther umkristallisiert und anschließend durch Zugabe von 2 η
HCl wieder zersetzt.
Ausbeute: 25 % der Theorie 1,o-Dicarboxy-l^.J.^-·tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 194° C.
Schmelzpunkt: 194° C.
Beispiel 2~5
l-\Carboxy-6,7-methylendioxy-l.2.5·^-tetrahydrocarbazol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 1-Äthoxyearbonyl-6,7-methylendioxy-L2.3«4-tetrahydrocarbazol,
die Reinigung analog Beispiel 22.
Ausbeute: 25 % der Theorie l-Carboxy-6,7-methylendioxy-1.2.3»il·
tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 128° C (Zersetzung).
Beispiel 24
l-Carhoxymethyl-o-fluor-l^.J.^-tetrahydrocarbazol
l-Carhoxymethyl-o-fluor-l^.J.^-tetrahydrocarbazol
2 g 1-Cyanomethy 1-6-fluor-l.2.3>· *l-tetrahydrocarbazol werden
- 22 -
309850/1184 .
SCHERiNG AG
- 7>9 -
•in 2 ml Dimethylsulfoxid-gelöst und mit 4,9 g KOH in 20 ml
Wasser versetzt. Unter Stickstoff wird die Mischung 2 Stunden auf 100 C erhitzt, dann bei Raumtemperatur 8 Stunden weitergerührt.
Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert; die wässrige Phase wird vorsichtig mit verdünnter
HCl angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Ausbeute: 45 % der Theorie öliges l-Carboxymethyl-6-fluor-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Da die Säure nicht kristallisiert, wird ein Teil in das Dicyclohexylammoniumsalz
überführt.
Schmelzpunkt des Salzes 194° C (Äthanol).
Schmelzpunkt des Salzes 194° C (Äthanol).
1-Ä'thoxycarbony I~j5-methy 1-1.2.3 ^-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus Anilin und J5-Brom-S-methyl^-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester.
Ausbeute: 74 % l-Äthoxycarbonyl-^-methyl-l^.J^-tetrahydrocarbazol.
Beispiel 26
l~Carboxy-3-methy1-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus l-Äthoxycarbonyljj-tnethyl-l.2.
3. 4-tetrahydrocarbazol.
- 23 -
309850/ 1184
SCHERINGAG
— 23 — * Patentabteilung
•Ausbeute: 65 % der Theorie l-Carboxy-J-methyl-l.2.J.^-tetrahydrocarbazol.
. ■
Beispiel 27
o-Fluor-l-hydroxy-methyl-J-methyl-l^.J^-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 11 aus 1-Ä'thoxycarbo.nyl-6-fluor~3-methy1-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Ausbeute: 75 % der Theorie ö-Fluor-lrhydroxymethyl-J-niethyl-1.2.5.4-tetrahydrocarbazol.
- 24 -
309850/1 18A
Claims (1)
- SCI-IERiNG AG_, gJ!j. .» Patentabteilungatentans ρ r ü c η eVerbindungen der allgemeinen Formel IR1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,Rp eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Azidoalkyl- oder Tosyloxyalkylgruppe mit 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe oder, wenn R^, R,, R. und R^ nicht alle gleichzeit: Wassers'tof fatome sind, einen Substituenten der allgemeinen Formel -(CHo)-X, worin η O oder 1 und X eine Carboxy-, Alkoxyearbonyl-, Carboxamido- oder eine Nitrilgruppe bedeutet,R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,R. ein Wasserstoff- oder Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Trifluormethy!gruppe, eine Alkoxy-gruppe mit 3-6 C-Atomen, eine Nitro-, Carboxy-, Amino-, 3 0 9 8 5 0/1184 m ?l} _SCHERINGAG^Γ Patentabteilung"Hydroxy- oder Nitri!gruppe oder ein Chloratoiii, wenn Rjnicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom ist,R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oderR2. und Rp- zusammen eine 6,7-Methylendioxygruppe bedeuten,sowie ihre Enantiomeren und, soweit die Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren und Basen. . ·2) l-Ä'thoxycarbonyl-6-f luor-1.2.3· 4-rtetrahydr ocarbazol.3) l-A'thoxycärbonyl-6-trif luormethy 1-1.2.3· 4-tetrahydroearbazol.4) l-'A'thoxycarbonyl-ö-n-butyl-l. 2.3· 4-tetrahydrocarbazol.5) l-A'thoxycarbonyl-ö-nitro-l^^· 4-tetrahydrocarbazol.6) l-Ä'thoxycarbonyl-7-f luor-1.2.3· 4-tetrahydrocarbazol.7) l-Ä'thoxycarbonyl-S-chlor-e-methoxy-l .2.3· 4-tetrahydrocarbazol.8) l-Ä'thoxycarbonyl-ö^-methylendioxy-l. 2.3.4-tetrahydrocarbazol.9) l-Ä'thoxycarbonyl-6-f luor-3-methyl-l »2.3· 4-tetrahydrocarbazol.10) l-Ä'thoxycarbonyl-9-methyl-l .2.3· ^-tetrahydrocarbazol.11) 1-Cyanomethy1-6-fluor-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.12) 1-Hydroxyme thy 1-7-f luor-1.2. 3. 4-tetrahydrocarbazol.13) l-Hydroxymethyl-9-methyl-l.2.3.4-tetrahydrocarbazol.1-Tosyloxymethy1-9-methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.309850/1184 . "26~SCHERING AG15) l-Azidomethyl-9~niethyl-1.2.3 Jl-tetrahydrocarbazol. 16)' l-Aminomethyl~9-methyl-1.2.3 .4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid.17) 1-Carboxamidomethy1-9-methy1-1.2.3 Jl-tetrahydrocarbazol.18) l-Carboxy-6-fluor-1.2.3 Jl-tetrahydrocarbazol.19) l-Carboxy-7-fluor-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.20) l-Carboxy-9-methyl-'1.2 .3.4-tetrahydrocarbazol.21) l-Carboxy-6~fluor~3-methyl-l.2.3 Jl-tetrahydrocarbazol.22) l-Carboxy-5~chl°^""8-niethoxy-1.2.3 J}—tetrahydrocarbazol. 1,6-Dicarboxy-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol. l-Carboxy-6,7-methylendioxy-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol.25) l-Garboxymethyl-6-fluor-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.26) l-Ä'thoxycarbonyl-3-methyl-l. 2.3 Jl-tetrahydrocarbazol.27) l-Carboxy~3-methyl~1.2.3 Jl-tetrahydrocarbazol.28) 6-Fluor-l-hydroxymethy1-3-methy1-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol.29) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß mana) ein-substituiertes Anilin der allgemeinen Formel IIR1.IINHLworinIU und Rr die obengenannte Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einem Cyclohexanonderivat der allgemeinen l III309850/1184 -2γSCHERING AGPatentabteilungIII,worinR2 die Bedeutung (CH2) X mit η und-X in der obenangegebenen Bedeutung hat,Y ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet undPL, die obenangegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und anschließend gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen mit R-, in der Bedeutung einer niederen Alkylgrüppe in an sich bekannter Weise das Stickstoffatom alkyliert oderb) zur Herstellung von Verbindungen mit R-, in der Bedeutung einer niederen Alkylgrüppe ein N,-substituiertes Phenylhydra:zin der allgemeinen Formel IVIV,N-NH,- 28 -309850/1 1 84SCHERINGAGPatentabteilungFL ' eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R1, und FL· die obenangegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz davon mit einem Cyclohexanonderivat der allgemeinen Formel VIl C.worinRp und R^ die obenangegebene Bedeutung besitzen, umsetztund gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltenen Säurederivate hydrolysiert oder freie Carbonsäuren in ihre Ester überführt und gegebenenfalls die Ester in an sich bekannter Weise in die Carboxamide überführt und gegebenenfalls diese zu den Aminoalkylverbindungen reduziert, oder gegebenenfalls die Ester in an sich bekannter Weise zu den Hydroxyalkylverbindungen reduziert, gegebenenfalls diese in das Tosylat und gegebenenfalls das Tosylat in die Azidoalkylverbindung überführt und diese gegebenenfalls zu den Aminoalkylverbindungen reduziert und, soweit die Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, diese gegebenenfalls in ihre Salze überführt.- 29 -309850/1184amSCHERING AG„ 29 "- · Patentabteilung30) Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt' an einer oder mehreren Verbindungen der Ansprüche 1 bis 28 -als Wirkstoff und den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen.309850/1184
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