DE2044172C3

DE2044172C3 - Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2044172C3
Application number: DE19702044172
Authority: DE
Inventors: Jacques Georges Albert Paris Maillard
Original assignee: LABORATOIRES JACQUES LOGEAIS ISSY-LES-MOULINEAUX SEINE (FRANKREICH)
Current assignee: LABORATOIRES JACQUES LOGEAIS ISSY-LES-MOULINEAUX SEINE (FRANKREICH)
Priority date: 1969-09-08
Filing date: 1970-09-05
Publication date: 1975-11-13
Also published as: FR2062914A1; GB1277789A; DE2044172B2; DE2044172A1; FR2062914B1

Description

(D

mit einem halogenierten Essigsäureester in Verbindungen der allgemeinen Formel

(N)

umwandelt und die Verbindungen der allgemeinen Formel II oder die entsprechende Säure (R=H) mit einem Amin der Formel R₁NH₂ unter Hydrierbedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel

N-R₁

(ΙΠ)

umsetzt und die Verbindungen der Formel III gegebenenfalls zu Verbindungen der allgemeinen Formel

N-R₁

(IV)

den Formeln die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.

Die Erfindung betrifft Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wertvoll auf Grund ihrer analgetischen, entzündungshemmenden und zentral dämpfenden Eigenschaften.

Die Pyrroldcrivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

3N—R,

40 (A)

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom, einen Älkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome und Y sin Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest oder eine Hydroxygruppe in 8-Stellung bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Das Verfahren zur Herstellung der Pyrrolderivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel

mit einem halogenierten Essigsäureester in \ erbindüngen der allgemeinen Formel

CH₂COOR

(II)

N-R₁

(III)

reduziert, wobei R₁, R₂.X und Y in den vorstehen- umsetzt und die Verbindungen der Formel III ge-

ebenenfalls zu Verbindungen der allgemeinen Formel H H

N—R,

(IV)

reduziert, wobei R₁, R₂, X und Y in den vorstehenden Formeln die vorstehend genannten Bedeutungen

insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide, Succinate, Maleate, Methansulfonate, Phosphate, Sulfate, Tartrate, Acetate, Oxalate, Lactate usw. hergestellt werden.

Beispiel 1

Herstellung von l^aAS^b-HexahydroO-methyl-2-oxo[l,2b]naphthopyrrol

(Formel III; R₁ = CH₃; R₂ = Y = H) Das in Stufe B eingesetzte Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

A. 69 g(0,472 Mol)2-Tetralon werden in das Enamin umgewandelt, indem es mit 66,7 g (0,95 Mol) Pyrrolidin und 900 ml Benzol am Rückfluß erhitzt wird, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Nach dem Abdampfen des Benzols kristallisiert das Enamin. 30 g (0,15MoI) dieses Enamins werden in 100 ml

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt. Die Verbindungen, in denen R₂ ein Alkylrest ist, können aus entsprechenden Verbin- -i.ineen in denen R₂ ein Wasserstoffatom ist, erhalten JSdW-(CF. Chignell und E. L. May jMedChem., 1965,8,385).

Die cyclischen Ketone der allgemeinen Formel I

werden zunächst in der 1-Stellung mit einem haloge- 20 Benzol gelöst. Die Lösung wird zum Sieden gebracht, nierten Essigsäureester, vorzugsweise einem bromier- Innerhalb von 3C Minuten werden 19,6 ml (0,18 Mol) ten Essigsäureester wie Bromäthylacetat substituiert. Bromäthylacetat zugesetzt, worauf man weitere Diese Substitution erfolgt durch Umsetzung des 1,5 Stunden sieden läßt. Das Benzol wird abge-Esters mit einem Enamin, das durch Umsetzung des dampft und der Rückstand mit 100 ml Äthanol und Ausgangsketons mit Pyrrolidin gebildet worden ist 25 20 ml Wasser 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lö-(wenn R₂ ^ein Wasserstoffatom ist) (A. Segre, sungsmittel werden abgedampft und der Rückstand R V i t e r b ο und G. P a r i s i — J. Amer. Chem.
Soc '957' 79< 3503), oder durch Umsetzung in der
Kälte mit einem Natriumderivat des Ausgangsketons,
das mit einem Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid, in 30
einem wasserfreien Lösungsmittel erhalten worden ist
(wenn R₂ ein Alkylrest ist). Das letztgenannte Verfahren kann auch angewandt werden, wenn R, ein

Wasserstoffatom ist, jedoch wird in diesem Fall die

in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und destilliert. Das Produkt wiegt 28 g (Ausbeute 80%), siedet bei 137 bis 138 C/0,6 mm Hg und besteht aus 1 - Carbäthoxymethyl - 2 - oxo - 1,2,3,4 - tetrahydronaphthalin der Formel II, in der R₂ - Y = H und R = C₂H₅ ist.

B. In einen Autoklav werden 50 g des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen 1-Carbäthoxymelhyl-

Enaminmethode bevorzugt. 35 2-oxo-l,2.3.4-tetrahydronaphthalins, 60g Methylamin,

Die l-Tetrahydronaphthylessigsäurecster der allge- 200 ml Äthanol und 5 g Raney-Nickel gegeben. Das

Gemisch wird 7 Stunden unter einem Wasserstoff

Die lypy

meinen Formel II können in der anschließenden Stufe des Verfahrens als solche oder nach Verseifung zu Säuren (R = H) mit alkoholischem Natriumhydroxyd dd i d Käl d d

druck vor. 140 kg/cm² bei 115 bis 120 C gehalten. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das

bleibende öl wird dreimal unter 0,1 mm Hg destilliert. Es geht bei 146 bis 148 C über und wiegt 24,5 g (Ausbeute 58%). Das öl erstarrt langsam.

. Elementaranalyse für C₁₃H₁₅NO:

45

Berechnet
gefunden .

oder Kaliumhydroxyd in der Kälte verwendet werden. ₄o Lösungsmittel abgedampft. Das als Rückstand yer-Die Säuren oder Ester der allgemeinen Formel II ' ' '" ' ~ "' ""^J"'^:"^:""

werden anschließend mit einem Überschuß eines

Amins R₁NH₂ (oder Ammoniak, wenn R₁ = H ist) als

Lösung in einem Lösungsmittel, das gegenüber den

vorhandenen Reaktionsteilnehmern inert ist. z. B.

Alkohol, unter Wasserstoffdruck in Gegenwart eines

Katalysators wie' Raney-Nickel oder Palladium behandelt (katalytische Hydrierung). Das auf diese

Weise gebildete Lactam der Formel III wird durch

Destillation isoliert.
Die Lactame der allgemeinen Formel III können

gegebenenfalls mit Lithiumaluminiumhydrid unter

Erhitzen in einem wasserfreien Lösungsmittel wie

Tetrahydrofuran zu Aminen der allgemeinen Formel IV reduziert werden.
Die Produkte der allgemeinen Formeln III und IV

entsprechen den erfindungsgemäßen Derivaten der

obigen Formel, in denen X ein Sauerstoffatom bzw.

zwei Wasserstoffatome bedeutet.

C 77,58, H 7,51, N 6,96; C 77,70, H 7,36, N 6,94.

Beispiel 2

55

Herstellung von 1,2,3 a,4,5,9 b-Hexahydro-2-oxo[l ,2 b]naphthopyrrol

(Formel III: R₁ = R₂ = Y = H) In einen Autoklav werden 50 g (0,21 Mol) des im Beispiel 1 beschriebenen l-Carbäthoxymethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthai ins, eine Lösung von 50 g Ammoniak in 200 ml Äthanol und etwa 5 g Raney-

,vi t.co^w.^ Nickel gegeben. Das Gemisch wird unter einem

Zur Herstellung der Verbindungen, in denen Y eine 60 Wasserstoffdruck von 150 kg/cm² 6 Stunden bei 115 Hydroxylgruppe ist, können die entsprechenden Ver- bis 120° C gehalten. Der Katalysator wird anschließend bindungen, in denen Y die Methoxygruppe bedeutet, abfiltriert, das Äthanol abdestilliert und der Feststoff beispielsweise mit Bromwasserstoffsäure demethoxy- aus einem Gemisch von Wasser und Methanol (1:1) liert werden. zweimal umkristallisiert. Hierbei werden 29 g Produkt Es ist auch möglich, Säureadditionssalze der Pro- 65 mit den richtigen Analysenwerten erhalten, das zwei dukte I mit Säuren, insbesondere ungiftigen Säuren, Isomere enthält. Eines der Isomeren wird durch fiinfdurch Auflösen in der entsprechenden Säure herzu- malige Umkristallisation aus wassergesättigten Tristellen Auf diese Weise können die Hydrohalogenide, chloräthylen isoliert. Hierbei werden 23 g Produkt

vom Schmelzpunkt 123 bis 124°C (geschlossene Kapillare) erhalten. Ausbeute 58%.

Elementaranalyse für Q₂H₁₃NO:

Berechnet ... C76,97, H 8,54, N7,48;
gefunden .... C 76,60, H 7,26, N 7,72.

Beispiel 5

Bei spiel 3

Herstellung von l,2,3a,4,5,9b-Hexahydro-

3-met hyl[ 1,2 bjnaphthopyrrol
(Formel IV: R₁ = CH₃; R₂= Y = H;X = H₂)

In einen Kolben werden 10,1 g (50 mMol) des gemäß Stufe B von Beispiel 1 hergestellten Derivats der Formel III, 5,6 g (vierfache theoretische Menge) Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt und mit 15 ml 2-Propano! und dann mit 100 ml NaCI in gesättigter Lösung hydrolysiert. Das Aluminiumoxyd und Lithiumoxyd werden abfiltriert und anschließend mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und das als Rückstand verbleibende öl in ln-Salzsäure gelöst. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert und dann alkalisch gemacht. Anschließend wird mit Äiher extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und mit einer Lösung von HCI in Äther versetzt. Die ölige Fällung erstarrt langsam. Sie wird durch Kochen in Methyläthylketon gewaschen und dann in 2-Propanol kristallisiert. Hierbei werden 4,8 g des Produkts vom Schmelzpunkt 195° C (Ausbeute 42%) erhalten.

Elementaranalyse für C₁₃H₁₇N · HCI:

Berechnet ... Cl 15,84, N 6,26, C 69,78, H 8,11: gefunden .... Cl 15.80. N 6,37, C 69,56, H 8,29.

Beispiel 4

Herstellung von 1,2,3a.4,5,9b-Hexahydro[ 1,2 b]-naphthopyrrol

(Formel IV: R₁ = R₂ = Y = H)

7 g (37,4 mMol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten Derivats der Formel III, 4,2 g (vierfache theoretische Menge) Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Tetrahydrofuran werden 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit 2-Propanol und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung hydrolysiert. Das LiOH und Al(OH)₃ werden abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit 1 n-HCl extrahiert. Die Salzsäurelösung wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der getrockneten Ätherlösung wird trokkene HCl zugesetzt. Die Fällung wird abgenutscht, unter vermindertem Druck getrocknet. 10 Stunden in Vinylacetat gerührt und dann aus 120 ml 2-Propanol umkristallisiert. Hierbei werden 5 g (Ausbeute 64%) Produkt vom Schmelzpunkt 188 C erhalten.

Elcmentaranalyse für C₁₂H,₅N ■ HCI:

Berechnet ... N 6,68, C 68,72. 117.69:
gefunden .... N 6.86. C 68,35, H 8.16.

Herstellung von l,2,3a,4,5,9b-Hexahydro-3-meihyl-9b-n-propyI-2-oxo[l,2b]naphthopyrrol

(Formel III: R₁ = CH₃; R₂ = C₃H₇: Y = H)

Das in Stufe B eingesetzte Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

A. Zu 22,2 g (0,46 Mol) Natriumhydrid in 50%iger öliger Suspension in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das auf 0⁰C gekühlt ist, werden 86 g (0,45 Mol) 1-Propyltetralon (Formell: R₂=-C₃H₇; Y=H) und dann 78,5 g (0,47 Mol) Bromäthylacetat gegeben. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 200 ml Äther und 100 ml Wasser aufgenommen. Die Ätherphase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und eingedampft.

Das als Rückstand verbleibende öl, das aus dem rohen Ester der Formel II besteht (R = C₂H₅). wird mit 1,36MoI KOH in alkoholischer 3n-Lösung behandelt. Nach 48 Stunden bei normaler Temperatur wird der Alkohol abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und dann anaesäuert. Die Säure (Formel II: R₂= -C₃H₇; R = H; Y = H) scheidet sich in Form eines Öls ab, das mit Isopropyloxyd extrahiert wird und nach Abdampfen des Lösungsmittels langsam kristallisiert. Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Hierbei wird 2-Oxo-1-propyl-l-tetralylessigsäure vom Schmelzpunkt 101 bis 102^rC erhalten (Ausbeute 66%).

Elementaranalyse für C₁₅H₁₈O₃:
Berechnet ... C 73,14, N 7,36;
gefunden .... C 73,34, N 7,45.

B. In einen Autoklav werden 34 g (0,138 Mol) der gemäß Abschnitt A hergestellten 2-Oxo-l-propyl-l-ietralylessigsäure als Lösung in 100 ml Äthanol, das bei 20 C mit Monomethylamin gesättigt ist, und 4 g Raney-Nickel gegeben. Der Autoklav wird unter

einem Wasserstoffdruck von 110 kg/cm² gebracht und 3 Stunden auf 115 bis 120C erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Hierbei wird die gewünschte Verbindung der Formel III erhallen. Siedepunkt 146 bis 149'C/OJ mm Hg (äußerst viskose Flüssigkeit).

Elementaranalyse für C_lftH₂iNO:

Berechnet ... C 78,97, H 8,70, N 5,76;
gefunden .... C 78,91, H 8,60, N 5,79.

Beispiel 6

Herstellung von l,2,3a,4,5,9b-Hexahydro-9 b-n-propyI-2-oxo[ 1,2 bjnaphthopyrrol

(Formel III: R₁ = Y = H; R₂ = C₃H₇)

In einen Autoklav werden 33 g (0,133 Mol) der gemäß Abschnitt A von Beispiel 5 hergestellten 2-Oxo-1-pi-opyl-l-tetraiylessigsäure, die in 100 ml Äthanol gelöst ist, das mit NH₃ gesättigt ist, und 4 g Raney-Nickel gegeben. Der Autoklav wird unter einem Druck von 110 kg/cm² gebracht und 3 Stunden bei 115 bis 120' C gehalten. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Hierbei verbleibt ein glasiger Rückstand, der in 50 ml heißem Cyclohexan gelöst wird. Nach 16 Stunden werden 27 g Kristalle abgenutscht, die aus einem Gemisch von 40 ml Methanol und 300 ml IsnnrnnvlnvwH nmi_r.vi.,i

lisiert werden. Hierbei werden 22,4 g (Ausbeute 73%) Kristalle der gewünschten Verbindung der Formel III erhalten. Schmelzpunkt 128⁰C.

Elementaranalyse für Ci₅H₁₉NO:

Berechnet ... C 78,56, H 8,35, N 6,11; gefunden .... C 78,60, H 8,54, N 6,18.

Beispiel 7

Herstellung von 1,2,3 a,4,5,9 b-Hexahydro-3-methyl-9 b-n-propyl[ 1,2 b]naphthopyrrol

(Formel IV: R₁ = CH₃; R₂= C₃H₇; Y = H)

In einen mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehenen Kolben werden 50 ml Tetrahydrofuran, 1,5 g (vierfache theoretische Menge) Lithiumaluminiumhydrid und 4,5 g (0,018 Mol) des gemäß Abschnitt B von Beispiel 5 hergestellten Derivats der Formel III gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf durch Einführung von 5 ml 2-Propanol und dann 5 ml gesättigter NaCl-Lösung hydrolysiert wird. Das Gemisch von Aluminium- und Lithiumoxyd wird abgenutscht und mit Tetrahydrofuran unter Stickstoff gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand unter Stickstoff fraktioniert. Hierbei werden 3,15 g farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 94 bis 96°C/0,2mm Hg erhalten. Die Flüssigkeit verfärbt sich an der Luft sehr schnell.

Die Flüssigkeit wird in Äther gelöst. Zur Lösung wird ein Überschuß einer Lösung von trockener HCl in Äther gegeben. Die gummiartige Fällung des Hydrochloride wird abgetrennt und 30 Minuten unter vermindertem Druck auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die Fällung erstarrt vollständig. Sie wird gereinigt, indem sie dreimal nacheinander in Tetrahydrofuran gekocht wird. Hierbei werden 2,7 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 182 bis 183° C erhalten.

Elementaranalyse für C₁^H₂₃N · HCl:

Berechnet ... C 72,28, H 8,72, Cl 13,34; gefunden .... C 72,48, H 8,95, Cl 13,43.

Beispiel 8

Herstellung von l,2,3a,4,5,9b-Hexahydro-9 b-n-propyl[l,2b]-naphthopyrrol

(Formel IV: R₁ = Y = H; R₂= C₃H₇) 9,17 g (40 mMol) des gemäß Beispiel 6 hergestellten Derivats der Formel III, 2,24 g LiAlH₄ (zweifache theoretische Menge) und 100 ml Tetrahydrofuran werden 13 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird hydrolysiert, indem 10 ml Isopropanol und dann 10 ml gesättigte NaCl-Lösung zugesetzt werden. Das Aluminiumoxyd und Lithiumoxyd werden abnitriert. Das Tetrahydrofuran wird bis zur Trockene abdestilliert und der Rückstand in 45 ml 1 n-HCl aufgenommen. Die Salzsäurelösung wird dreimal mit Äther extrahiert und dann mit überschüssigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das ausgefällte Ul wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung über K₂CO₃ getrocknet und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefällte gummiartige Produkt wird unter vermindertem Druck getrocknet Hierbei werden 5,4 g eines weißen Schaums erhalten, der in CH₃CN ge-

halten wird und hierbei kristallisiert. Schmelzpunkt 162°C (Ausbeute 54%).

Elementaranalyse für C₁₅H₂₁N ■ HCl:

Berechnet ... Cl 14,08, C 71,59, H 8,81, N 5,57; gefunden .... Cl 13,95, C 71,50, H 8,91, N 5,54.

Beispiel 9

Herstellung von 1,2,3 a,4<5,9 b-Hexahydro-3-methyl-8-methoxy-2-oxo[l,2b]naphthopyrrol

(Formel III: Ri = Methyl; R₂ = H;

Y = OCH₃ in 8-Stellung)

Das gemäß Stufe B eingesetzte Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

A. 110 g (0,624 Mol) 7-Methoxy-2-tetralon werden in das Enamin umgewandelt, indem mit 66 g(0,93 Mol) Pyrrolidin und 900 ml Benzol erhitzt wird, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Das Enamin wird nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in Form eines Öls erhalten.

Das öl wird in 300 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird am Rückfluß erhitzt, während 125 g (0,75 Mol) Bromäthylacetat innerhalb von 30 Minuten zugesetzt werden. Nach analoger Behandlung, wie sie in Abschnitt A von Beispiel 1 beschrieben ist, werden durch Destillation 134 g 7-Methoxy-l-carbäthoxymethyl-2-tetralon der Formel II isoliert (n = 2; R₂=H; R = C₂H₅; Y = OCH₃ in 7-Stellung). Siedepunkt 150 bis 151°C/O,3mm Hg.

B. 133 g(0,5 Mol) des gemäß Abschnitt A erhaltenen 7-Methoxy-l-carbäthoxymethyl-2-tetralons, 150 g Methylamin, 400 ml Äthanol und 10 g Raney-Nickel werden 5 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 130 kg/cm² auf 115 bis 125° C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das als Rückstand verbleibende öl fraktioniert. Siedepunkt 154 bis 158° C/ 0,2 mm Hg. Das gewünschte Produkt wird in einer Menge von 74 g (Ausbeute 63%) erhalten.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₇NO₂:

Berechnet ... C 72,70, H 7,41, N 6,06; gefunden .... C 72,87, H 6,96, N 6,22. 45

Beispiel 10

Herstellung von 1,2,3 a,4,5,9b-Hexahydro-3-methyl-9b-n-propyl-8-methoxy-2-oxo[l,2b]naphthopyrrol

(Formel III: R₁ = CH₃; R₂ = C₃H₇;

Y = OCH₃ in 8-Steilung)

Das in Stufe B eingesetzte Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

A. 127 g (0,58 Mol) 7-Methoxy-l-propyl-2-tetralon werden innerhalb einer Stunde bei O⁰C zu einei 50%igen öligen Suspension von 30,9 g Natriumhydric in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Anschließenc werden 107,5 g (0,64 Mol) Bromäthylacetat bei 0⁰C zugesetzt. Das Gemisch wird auf die in Abschnitt / von Beispiel 5 beschriebene Weise behandelt.

Der Ester der Formel II (R₂= C₃H₇; R = C₂H₅ Y = OCH₃ in 7-Stellung) (159 g) wird durch Destilla tion isoliert. Siedepunkt 140 bis 155°C/O,1 mm Hg.

B. In einen Autoklav werden 159 g des gemäß At schnitt A erhaltenen Esters II, 400 ml Äthanol, 150 Methylamin und 10 g Raney-Nickel gegeben. Das G( misch wird 5 Stunden auf 115" C unter einem Anfang! druck von 100 kg/cm² Wasserstoff erhitzt. Der Kat;

509 646/1;

lysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abge- schließende Destillation (Siedepunkt 179 bis 18O°( dampft. Der Rückstand wird destilliert (Siedepunkt 200 0,4 mm Hg) in einer Menge von 99 g (Ausbeute 62°/ bis 215°C/1 mm Hg). orhaif-n

bis 215°C/I mm Hg).

Das Destillat wird gereinigt, indem es in einem Gemisch von Äther und Benzol gelöst und mit 12n-HCI extrahiert wird. Das gewünschte Produkt wird durch Alkalisierung, Extraktion mit Isopropyloxyd und anerhalten.

Elementaranalyse fur C₁₇H₂₃NQ,: Berechnet ... C 74,68, H 8,48, N 5,12; gefunden .... C 74,53, H 8,68, N 5,0.

9,4 g (0,04 Mol) des Produkts der Formel II, das in der Stufe B des im Beispiel 9 beschriebenen Versuchs erhalten wurde, werden durch Kochen mit 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure bis zum Aufhören der Bildung von CH₃Br demethoxyliert. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit einer NaHCO₃-LoSiUIg gewaschen, mit Methyläthylketon verrieben und in Essigsäure und dann in Äthanol kristallisiert (3 g). Schmelzpunkt 248" C.

_Ä^^ Elementaranalyse für Q₃H₁₅NO₂:

Berechnet .
gefunden ..

C 71,86, H 6,96, N 6,45; C 71,92, H 6,70, N 6,36.

Die physikalischen Eigenschaften und Strukturmerkmale anderer Produkte gemäß der Erfindung sowie die Ausbeuten, in denen sie erhalten wurden, suid nachstehend in Tabelle I zusammengestellt.

Formel A

Tabelle I Beispiel

12
13

14
15*)
16*)
17*)
18
, 19

Methyl

Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
H

n-Propyl

n-Propyl
n-Propyl

Äthyl

Hydroxy-8 Methoxy-8 Methoxy-8 Hydroxy-8 Hydroxy-8

X	Aus beute (O/ »
O	\ /0) 37
O	88
O	85
H₂	44
H₂	37
H₂	78
H₂	78
H₂	28

Schmelzpunkt bzw. Siedepunk

127-135

Kp. 142
143/
0,15 mm Hg
145

_fc

*) In Form des Hydrochlorids hergestellt.

Die Produkte der allgemeinen Formel V haben analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften, die bei den nachstehend beschriebenen Tierversuchen nachgewiesen wurden.

Eddy-Test (s. J a c ο b und Blozowski, Arch. Int. Pharmaco. 1961, 133, 296)

Mäuse, denen das zu untersuchende Produkt intra- 65 peritoneal verabreicht worden ist, werden auf eine auf 55^C erhitzte Metallplatte gestellt. Die Zeit bis zum Einsetzen der Reaktion auf den durch die Wärme Elementaranalyse (b: berechnet; g: gefunden)

b: 6,51 g: 6,75 b: 6,11 g: 6,20

b: 5,40 g: 5,12 b: 5,52 g: 5,63 b: 4,77 g: 4,97 b: 5,00 g: 5,22 b: 6,59 g: 6,56 b: 5,89 g: 5,99

C	H	Cl
78,10	7,96
78,48	8,13
78,56	8,35
78,14	8,53
74,09	8,16
74,34	8,06
66,26	7,95
66,10	7,98
69,01	8,51	12,06
69,02	9,04	12,03
68,18	8,58
68,38	8,71
76,80	8,43
77,11	8,55
70,72	8,48
70,30	8,51

zST⁰^⁶^^{611 Schmerz} wird mit der entsprechenden ^eit bei Vergleichstieren verglichen.

Koster-Test _(Sj E. Kosterund M. Anderson, Feder. Proceed. 1959, 18, 412) ' ^^{6 das zu} untersuchende Produkt oral r^Wf:^{rden Sc}hmerzkrümmungen durch ⁱⁿf^{iOn VOn verdü}™^ Essigsäure gerung der Zahl der Schmerz^geS^enüber den Vergleichstieren ermög-Produk? ⁸^⁰¹¹¹¹¹S ^der analgerischen Wirkung des

Carrageenin-Ödem

Ein Odem wird an der Hinterpfote von Ratten durch subkutane Injektion einer 1 %igen Carrageninsuspension (0,1 mm) in den Fußwurzelbereich erzeugt. Die Tiere werden 5 Stunden später getötet, worauf das Volumen des Odems durch Vergleich der Pfote, in die die Injektion vorgenommen wurde, mit der anderen Pfote ermittelt wurde. Die Versuchsprodukte werden 1 Stunde vor der Injektion oral verabreicht.

Produkt vom Beispiel Nr. .	Eddy- Test' (mg/kg)	Koster- Test (mg/kg) oral	Carra- geenin- ödern (mg/kg)	Formol- ödem (mg/kg)	Formol- Peritonitis (mg/kg)
7 8 9 ίο 16	30 15 100	75 60 100	8888	100 100	100

Formol-Ödem

Der Test wird nach der gleichen Methode wie der vorstehend beschriebene Test durchgeführt, wobei an Stelle von Carrageenin eine 3%ige Formollösung (0,1 ml) verwendet wird.

Mit Formol erzeugte Peritonitis

Eine l,5%ige Formollösung (1 ml) wird Ratten, die mit dem zu untersuchenden Produkt behandelt worden sind, und unbehandelten Ratten intraperitoneal injiziert. Nach 5 Stunden werden die Tiere getötet. Gemessen wird das Volumen der Peritonealflüssigkeit, die durch die Bauchhöhle entnommen wird.

Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II zusammengestellt, in der die Mengen, die eine Verringerung der Schmerz- oder Entzündungserscheinungen um 50% hervorrufen (ED₅₀), genannt sind.

Tabelle II

Produkt vom Beispiel Nr.	Eddy- Test (mg/kg)	Koster- Test (mg/kg) oral	Carra- geenin- Odem (mg/kg)	Formol- Odem (mg/kg)	Formol- Peritonitis (mg/kg)
1 2 3 4 5 6	50 30 30 15 125	100 100 30 100 350	125 300 200 100	60 100	15 100

Einige dieser Produkte (Beispiele 1 und 6) zeigen außerdem zentral sedierende Eigenschaften, die durch

is Verringerung der Spontanaktivität von Mäusen und Ratten, denen sie verabfolgt wurden, nachgewiesen wurden.

Diese Eigenschaften, insbesondere die analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften, können mit Vorteil beim Menschen für die Behandlung von Schmerzen mit verschiedenen Ursachen, insbesondere bei arthritischen und rheumatischen Erkrankungen, ausgenutzt werden.

Die Produkte können nach den üblichen Behandlungsmethoden in Dosen von 50 mg bis 2 g Wirkstoff pro 24 Stunden in Verbindung mit einem für die gewählte Verabfolgungsmethode geeigneten Hilfsstoff verwendet werden. Die Derivate der Formel IV, in der X ein Wasserstoffatom ist, bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze, die ebenfalls in der Therapie verwendet werden können. In der folgenden Tabelle wurden Verbindungen gemäß der Erfindung auf ihre Toxizität, ihre analgetische und entzündungshemmende Wirkung untersucht und mit Phenylbutazon als Vergleichssubstanz verglichen. Die Versuchsergebnisse zeigen, daß sich Phenylbutazor. und die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer Wirkung nicht voll decken. Vielmehr ist Phenylbutazon in erster Linie ein entzündungshemmendes Mittel, wie der Carrageenin-Test zeigt Es weist jedoch nur eine schwache analgetische Aktivität auf (vergleiche den Test nach Eddy und Koster) Demgegenüber besitzen die erfindungsgemäßen Ver bindungen eine sehr erhebliche analgetische Aktivitä und zusätzlich auch noch eine merkliche entzün dungshemmende Wirkung, so daß die erfindungs gemäßen Verbindungen besonders dann erwünsch s^;nd, wenn man entzündungshemmende mit anaige tischer Wirkung kombinieren will.

Verbindung	LD₅₀ (mg/kg)	oral	Test nach Eddy ED₅₀ (mg/kg)	Test nach Kost er ED₅₀ (mg/kg)	Carrageenin-Odem ED₅₀ (mg/kg)
vom Beispiel	intraperitoneal	1000	intraperitoneal	oral	or.il
1	>300	>500	>100	100
2	>300	150	30	100	300
3	100	—	—	30	200
4	200	>500	20	—	100
5	200	360		100	—
7	50	200	30	75	100
g	75	>500	15	-150	100
9	>300	>300	HK)	60	300
12	>300	300		HX)	300
16	200	200	60	80	HX)
17	75	10	13

	13	20 44 172 Fortsetzung	Test nach Eddy ED₅₀ (mg/lcg) intraperitoneal	Test nach K ο s t e r ED₅₀ (mg/kg) oral	Carrageenin-Öd ED₅₀ (mg/kg oral
Verbindung vom Beispiel	LD₅₀ (ι intraperitoneal	ng/kg) oral	55 inaktiv	100 210	200 120
18 Phenylbutazon	200 250	300 650

Zusätzliche Angaben für die Verbindung von Beispiel 17:

DL₅₀ subkutan 75 mg/kg

Test nach Eddy ED₅₀, subkutan 10 mg/kg

Test nach K ο s t e r ED₅₀, subkutan 5,6 mg/kg

Claims

Patentansprüche;

1. Pyrrolderivate der aligemeinen Formel

(A)

in der R₁ ein Wasserstoffätom oder die Metnylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom, einen Älkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome und Y ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest oder eine Hydroxygruppe in 8-Stellung bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch I und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

3. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel