DE1925351A1

DE1925351A1 - 3-Isopropylnorbornanamine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1925351A1
Application number: DE19691925351
Authority: DE
Inventors: Hartzler Harold Eugene
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1968-05-23
Filing date: 1969-05-19
Publication date: 1969-11-27
Also published as: US3514486A

Description

i b u n 3-Isopropylnorbornanamine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung bezieht sich auf 3-Isopropyl-2-norbornanamine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Strukturformel: worin R sowie R¹ Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sein können. Als niedere Alkylgruppen haben R und R¹ vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome und sind insbesondere Methylgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindung könnenn las freie Besen hergestellt werden, jedoch vorzugsweise als pharmakologisch zulässige, nicht toxische Säureadditionssalze hergestellt. Die Salze leiten sich ab von Mineralsäuren, wie Halogensäuren oder Schwefelsäure, oder von organischen Säuren, wie Zitronensäure, Maleinsäure oder Oxalsäure oder ähnliche Säuren, die sich Herstellung von pharmakologisch @@uchbaren Salzen eignen. Die Herstellung derartiger Salze ist im Beispielstein beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Veribndungen lassen sich leicht in einer mehrstufigen Reaktion herstellen, bei welcher zunächst ein primäres Amin, 3-Isopropyl-2-norbornanamin, gebildet eird, aus dem in aufeinanderfolgenden Substitutionsreaktionen das sekundäre und das tertiäre Amin hergestellt wird. Das primäre Amin erfordert einer Bildung ebenfalls eine mehrstufige Reaktion, die als erste Stufe eine Kodensationsrektion von Cyclopentadien mit 3-Methyl-1-nitrobuten-1 umfaßt. Um die Reaktion zu beschleunigen, werden die Reaktionsteilnehmer zweckmäßigerweise 2 bis 5 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel unter Rückfluß gehalten. Die resultierende Nitroverbindung, 6-Isopropyl-5-nitronorbornen-2@ wird dann zudem gewünschten primären Amin reduziert. Diese Reduktion kann als Hydrierung in Anwesenheit eines Raney-Nickel-Katalysators durchgeführt werden.
Das sekundäre Amin läßt sich leicht herstellen durch Umsetzung des wie oben gewonnenen primären Amins mit einem Amid-oder einer Säure der Formel R²COOH bzw. R²CONH2, worin R² Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, die ein Kohlenstoffatom weniger hat als R. Man erhält als Zwischenprodukt ein Amid, das dann zu dem gewüschten sekundären Amin reduziert wird. Die Reduktion kann auf Ubliche Weise durchgeführt werden, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran.
Das tertiäre Amin wird dann so hergestellt, daß man das sekundäre Amin einer modifizierten Leuckart-Reaktion unterwirft, bei welcher es mit einer Verbindung der Formel R3CHO, worin 23 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit einem Kohlenstoffatom weniger als R3 ist, umgesetst wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann dargestellt werden durch die folgende Gleichung, die zeigt, wie das primäre, sekundäre und tertiäre Amin in einer stufenweisen Reaktion hergestellt werden.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen -besonders gute pharmakologische Eigenschaften aufweisen und insbesondere eine deutliche antihypertensive Wirkung zeigen, wie sie den Verbindungen zukommt, die sich als brauchbare cardiovasculäre Mittel erwiesen haben.
Es können daher Arzneimittel hergestellt werden, die mindestens eine der erfindungsgemäßen, Verbindungen in Form der freien Base oder eines pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzes enthalten. Diese Arzneimittel werden auf übliche Weise hergestellt, indem,man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Vehikel kombiniert, z¢B. einem der für solche Mittel üblichen Füller, Träger, Streckmittel, Korrigentien u.dgl. Man kann die Arzneimittel in festem Zustand als Tabletten, Kapseln oder Suppoeitorien oder in flüssigem Zustand als Suspensionen oder Lösungen herstellen und verwenden. Entsprechende Dosierungen für orale, rektale, parenterale oder anderweitige Verabreichung können vorgesehen sein. Das pharmazeutische Vehikel kann auch aus einem der üblichen tösungs-oder Tablettiermitteln bestehen, z.B. aus Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose, Talkum u.dgl., wie sie in der pharmazeutischon Praxie zulässig und üblich sind. Die Dosierungseinheit des Wirkstoffes in dem Arzneimittel kann so eingestellt werden, daß eine enteprechendeMenge anwesend ist, durch welche die gewünschte therapeutische Dosis ohne Nebenwirkungen verabreicht werden kann.
Die Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne den Schutzumfang einzuschränken.
Beispiel 1 3-Isopropyl-2-norbornanamin A. 5-Isopropyl-6-nitronorbornen 75 g (0,65 Mol) 3-Methyl-1-nitrobuten-1 wurden zusammen mit 65 g (1 Mol) Cyclopentadien in 35 ml Eisessig 3 h unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur (ca. 23°C) stehengelassen und destilliert. Man erhielt ein Rohprodukt mit einem Siedebeginn von 118°C bei 13 mm, der bei 1 mm aut 100°C absank. Nach nochmaliger Destillation wurden 41,5 g 5-Isopropyl-6-nitronorbornen-2-erthalten; Kp. 70-80°C (0,9 mm).
Analyse: C10H15NO2 N berechnet: 7,75 gefunden : 7,56 B. 3-Isopropyl-2-norbornanamin.
Das wie oben gewonnene 5-Isopropyl-6-nitronorbornen-2 wurde in 2-Propanol mit Raney-Nickel bei 70 kg/cm² und 110°C hydriert. Man erhielt nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels 30,8 g 3-Isopropyl-2-norbornanamin.
C. 3-Isopropyl-2-norbornanaminhydrochlorid Eine Probe von 7 g 3-Isopropyl-2-nrbornanamin wurde in Äthylacetat/Äther-Lösung mit einem Überschuß an wasserfreiem HCl in 2-Propanol behandelt. Es kristallisierte ein bei 279°C unter Zersetzung schmelzender Feststoff aus.
Analyse: C10H20ClN N (basisch) berechnet: 7,38 gefunden t 7,40 Beispiel 2 3-Isopropyl-N-methyl-2-norbornanamin 23,3 g (0,15 Mol) 3-Isopropyl-2-norbornanamin wurden mit 35,5 g (0,79 Mol) Formamid erhitzt, bis die Ammoniakentwicklung aufhörte (ungefähr 4 h). Das überschüssige Formamid wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand (der eine starke Amid - C # O-Absorption bei 1680 cm-1 hatte) wurde über Nacht mit 12 g (0,32 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 mi THF unter Rückfluß gehalten, Das Gemisch wurde aufgearbeitet durch Zusatz von feuchtem (90 %igem) THF, daraufhin von 20 %iger Natronlauge und von Wasser. Das Produkt ergab beim Destillieren 18 g 3-Isopropyl-N-methyl-2-norbornanamin; Kp. 788000 (6,5 mm).
Analyse: C11H21N N (basisch) berechnet: 8,37 gefunden t 8,1t 3-Isopropyl-N-methyl-2-norbornanaminhydrochlorid 7 g 3-Isopropyl-N-methyl-2-norbornanamin wurden mit einem Überschuß an wasserfreiem HCl in 2-Propanol behandelt.
Es kristallisierte ein Feststoff aus, der bei 209-210°C schmolz.
Analyse: C11H22ClN N berechnet: 6,87 gefunden t 6,80 Beispiel 3 3-Isopropyl-N,N-dimethyl-2-norbornanaminhydrochlorid 10,5 g (09063 Mol) 3-Isopropyl-N-methyl-2-norbornanamin wurden zusammen mit 10 g (0,11 Mol) 37 %iger Formalinlösung und 93 g (O,25 Mol) - 90 %iger Ameisensäure über Nacht unter Rückfluß gehalten.Dann wurde das Gemisch mit überschüssiger konzentrierter HC1 behandelt, die flüchtigen Anteile mit der Wasserstrahlpumpe abgezogen und die regenerierte ölige Base (4 g) mit HCl/2-Propanol in Äthylacetat/Äther behandelt. Es wurde das Hydrochlorid erhalten, das bei 197-203°C schmolz.
Analyse: C12H24ClN N berechnet: 6,43 gefunden : 6,56 Beispiel 4 Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe der von Pardo und Vidrio in J. Pharmacol. Exper. und Therap. 144:124 (1964) beschriebenen Methode ermittelt. Hierbei werden die als Versuchstiere dienenden Hunde hypertensiv gemacht durch chronische Verabreichug von Mecamylamin per os über eine Kontrollperiode, während der indirekte Messungen des systolischen und diastolischen arteriellen druckes täglich um die gleiche Zeit durchgeführt werden. Den hypertensiven Hunden wurde dann per os über 2 Wochen zweimal täglich ein Arzneimittel verabreicht, das als Wirkstoff eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbin- -dungen enthielt; die Dosierung betrug 2,5 bis 5 mg/kg. Es wurde eine Senkung des systolischen Blutdruckes um 70 mm Hg und des diastolischen Blutdruckes um 50 mm Hg beobachtet. Die Versuchstiere waren im wesentlichen frei von unerwünschten Nebenwirkungen.
Beispiel 5 Zwecks Bestimmung der Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden getrennten Gruppen von Mäusen steigende Dosen verabreicht und die Reaktionen der Versuchstiere beobachtet. Bei intraperitonealer Verabreichung wurde ein LD50-Wert zwischen 56 und 68 mg/kg beobachtet. -Patentansprüche

Claims

Patentansprüche 1. / Verbindungen der allgemeinen -Formel worin R und R1 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind, und pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 3-Isopropyl-2-norbornanamin.
3. 3-Isopropyl-N-methyl-2-norbornanamin.
4. 3-Isopropyl-N,N-dimethyl-2-norbornanamin.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 und 2, bei der R und R1 Wasserstoffatome sind, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß man eine Verbindung der Formel mit ein-er Verbindung der Formel zu einem Zwischenprodukt der Formel umsetzt und das Zwischenprodukt zu der gewünschten Verbindung reduziert.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine niedere Alkylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel R²COOH oder R²CONH2, 2 worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit einem Kohlenstoffatom weniger als R ist, zu einer Zwischenverbindung umsetzt und diese dann zu der gewünschten Verbindung reduziert.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach An- -spruch 1, worin R sowie R1 niedere Alkylgruppen sind, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel R3CHo, worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit einem Kohlenstoffatom weniger als R1 ist, zu einem Zwischenprodukt umsetzt und dieses reduziert.