DE1793383C3 - 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE1793383C3
DE1793383C3 DE671793383A DE1793383A DE1793383C3 DE 1793383 C3 DE1793383 C3 DE 1793383C3 DE 671793383 A DE671793383 A DE 671793383A DE 1793383 A DE1793383 A DE 1793383A DE 1793383 C3 DE1793383 C3 DE 1793383C3
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
oder ein Chloratom,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
R, Wasserstoff, die Trifluormeihylgruppe, die
Melhoxy- oder Äthoxygruppe,
R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom, die Meth-
oxy- oder Äthoxygruppe und
R5 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe
bedeutet und deren wasserlösliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der 4-Cyanophenvl-aminocyclohexane nach Anspruch 1 bzw. deren wasserlösliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Cyan-4-phenylcyclohexanone der allgemeinen Formel
R1
(N)
CN
in der R, und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Arylalkylaminen der allgemeinen Formel
H2N-CH2-CH2
R4 (IM)
R5
in der R1. R4 und R5 die vorstehende Bedeutung besitzen, der reduktive!! Kondensation unterwirft, gegebenenfalls erhaltene sekundäre Amine in an sich bekannter Weise methyliert und gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen in üblicher Weise in wasserlösliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
4-Cyan-4-phenyl-aminoeyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Aus der südafrikanischen Patentschrift 66/5399 ist bekannt, daß basische Cyan-phenyl-cyclohexyl-Verbindungen Morphin und Mescalin antagonisieren, antitussive Eigenschaften aufweisen und analgetische Wirkung zeigen. Aus der südafrikanischen Patentschrift 65/6301 ist weiterhin bekannt, daß 4,4-Diphenyl-cyclohexylamine spasmolytische und parasympathicolylische Wirkungen zeigen sowie den Blutdruck senken.
Die DE-AS 1154 810 und 1158 083 urd die DE-OS 15 93921 und 1643429 betreffen Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile, welche infolge ihrer pharmakologischen Wirksamkeit wertvolle Arzneimittel darstellen und als Herz-Sympathicolytica und als Coronardilatatoren Verwendung finden können.
Gegenstand der Erfindung sind 4-Cyan-4-phenylaminocycJohexane der allgemeinen Formel
-N-CH,-CH,-
R4 (I)
CN
worin
R ein Wasserstoffalom oder eine ivlcthylgruppc oder R, ein Wasserstoffalom oder eine Methylgruppe oder ein Chloratom,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
S5 Ri Wasserstoff, die Trifluormethylgruppe, die Meih-
oxy- oder Äthoxygruppe,
R4 ein Wasserstoff- oder Chloraloin, die Methoxy-
oder Äthoxygruppe, und
R5 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe
bedeutet und deren wasserlösliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Cyan-4-phenylcyclohexanone der allgemeinen Formel
(H)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Arylalkylaminen der allgemeinen Formel
H2N-CH2-CH2-
(Ul)
in der R.,. R4 und R5 die vorstehende Bedeutung besitze!!, der reduktive)! Kondensation unterwirft.
gegebenenfalls erhaltene sekundäre Amine in an sich bekannter Weise methyliert und gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen in üblicher Weise in wasserlösliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt. Schließlich betrifft die Erfindung noch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff.
Die reduktive Kondensation der 4-Cyan-4-phenylcyclohexanone der allgemeinen Formel II mit den Aminen der allgemeinen Formel III kann nach allen bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetall-, Nickel- oder Kobalt-Katalysatoren bei Normaldruck oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart von aktiviertem metallischem Aluminium. Man kann die Reduktion weiterhin mit Natriumborhydnd durchführen, wobei man zweckmäßigerweise durch Waiserabspaltung erst das Azomethin herstellt und dies dann anschließend reduziert. Die erhaltenen Amine können entweder durch Destillation oder durch überführung in ihre Hydrochloride gereinigt werden.
Die sekundären Amine können gegebenenfalls nach allen bekannten Methoden methyliert werden, zweckmäßigerweise verwendet man Formaldehyd und Ameisensäure.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten 4-Cyan-4-phenyl-cyclohexanone der allgemeinen Formel III sind beispielsweise nach der von E. C. Horning u.a., J. Amer. Chem. Soc. 74, 773 (1972) beschriebenen Methode durch Esterkondensation von Pimelinsäureestern, anschließender Verseifung und Decarboxylierung erhältlich.
Die neuen Verbindungen zeigen spasmolylische, blutdrucksenkende, neuroleptische und coronawirksame Eigenschaften und sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen die Überlegenheit der neuen Substanzen gegenüber Vergleichsprodukten. In den Tabellen bedeuten die einzelnen Spalten folgendes :
I: Mittlere letale Dosis (mg/kg) bestimmt an männlichen und weiblichen Albinomäusen im Gewicht von 20—24 g nach oraler Gabe. Der Wert für die LD50 wurde nach L i t c h f i e I d, J. F. und F. W i 1 c ο χ ο n, J. Pharmakol. exp. Ther. 96, 99—113 (1949) bestimmt.
II: Spasmolytische Wirkung. Bestimmt nach Magnus R., Pflügers Arch. ges. Physiol., 102, 123 (1904). Nach Reizung mit Histamin wurde die vollständige Hemmung dieses Effektes gemessen. Die angegebenen Wene haben die Dimension μg/ml.
II: Blutdrucksenkende Wirkung. Gemessen an urethannarkotisierten Ratten. Es ist diejenige Dosis (mg/kg) angegeben, die den Blutdruck um 25 % herabsetzt.
V: Histaminolytische Wirkung am Ganztier nach Gabe von Histamin. Die Bestimmung erfolgte nach der Methode von K ο η ζ e 11, H., Arch, exp. Path. Pharmak. 71, 195 (1940). Die angegebenen Werte haben die Dimension mg/kg.
V: Narkosepotenzierende Wirkung. Es ist diejenige Dosis (mg/kg) angegeben, die die Seilenlage von männlichen Albinomäusen im Gewicht von 24— 25 g nach intravenöser Gabe von 70 g/kg Hexobarbital -Natrium auf das Doppelte verlängert.
VI: Die laufaktivitätshemmende Wirkung wurde in Laufradtrommeln bei Mäusen bestimmt. Es wurde die Dosis (mg/kg s. c.) ermittelt, die die Aktivität der Tiere um die Hälfte herabsetzt (vgl. Zschr. exper. Med. 106, 445 [1939]).
30 Die neuen Substanzen sind etwa 2 bis 15mal weniger toxisch als die Vergleichssubstanzen (vgl. Spalte I). In ihrer spasmolytischen (Spalte II), blutdrucksenkenden (Spalte III) und histaminolytischen (Spalte IV) Wirkung sind sie den bekannten Substanzen vergleichbar oder übertreffen diese. Darüber hinaus besitzen die neuen Verbindungen im Gegensatz zu den Vergleichsverbindungen auch noch zentrale Wirkungen, wie sich an der Narkose potenzierenden Wirkungen (Spalte V) und der Hemmung der Laufaktivität (Spalte VI) zeigt. Sie eignen sich daher sehr gut zur Behandlung von Krankheiten die mit einem hohen Blutdruck einhergehen. Weiter können sie als Neuroleptika dienen.
ΐ Tabelle I R1 H R1 R4 R5 R I 475 Il III IV V
h Bei Cl 900
spiel H 680
':,
■·!■		 Nr. H H CHjO CHjO H H 1200 5 0,09 4,5 15
■;; 1 H Cl CH3O CH1O H H 1000 5 0,1 4,0 15
■■': 10 H Cl C2H5O C2H5O H H 4600 IO 0,18 4,5 10
4 CHj H H H H H 1400 5 0,15 0,35 10
5 Cl H CH1O CHjO H H 850 1 5,0 0,1 10
11 Cl H C2H5O C2H5O H H 2700 0,5 0,1 0,05 15
12 CHj H Cl H H 190 I 0,25 0,45 10
7 CHj CFj H H H 0,5 1,0 0,07 20
8 CHj CH1O CHjO CHjO H 0,1 0,2 0,07 15
6 \-lsi)propyl-(>-f(N-methyl-N-homoverat ryl-v-amino- K) 0,12 0.52
propylJ-3.4-dimethoxyphenylacetonitril (bekannt) N-Phenyl-N-benzyl-4-amino-l-mcthy!piperidin (bekannt) 140
0,5 0,5
0,3
37.5
Tabelle 2 R R, R:
Beispiel
Nr. H H H
2 H H Cl
9 CH3 H H
13 CH3 H H
14 H H H
3
R.
il
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
H
H
H
H
OCH3
*-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl-y-aminopropvl]-3,4-dirneihox\-
phenylacetonilril
N-Phenyl-N-benzyI-4-amino-l-methylpiperidin 550 500
750
H(XJ
730
190
140
Beispiel 1
4-Cyan-4-phenyl-/i-(3,4-dimethoxy phenyl)-
äthyl-aminocyclohexan
19,9 g (0,1 Mol) 4-Cyan-4-phenyl-cyclohexanon (hergestellt aus y-Cyan-y-phenyl-pimelinsäure-dimethylester) und 18,1 g (0,1 Mol) Homoveratrylamin werden in 100 ecm trockenem Toluol gelöst und zum Sieden erhitzt. Das sich bildende Reaktionswasser wird azeotrop entfernt. Danach destilliert man das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit 150 ecm Methanol und hydriert durch portionsweise Zugabe sn von 2,5 g Nalriumborhydrid.
Nach einer Stunde wird die Reaklionsmisehung zur Trockne eingeengt und mit 2(K) ecm 2n-Kaliumhydroxydlösung und 2(X) ecm Äiher versetzt. Danach wird die wäßrige Schicht noch zweimal mit Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherlösungen getrocknet. In die Atherlösung wird bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhall 26,7 g (73 % der Theorie) 4-Cyan-4-phen\l-/;-(3.4-dimethoxvphenyl)-äthyl-aminocydohexanh\drochlorid. F. 221 222 C
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen der Tabelle 3 hergestellt:
Tabelle 3
R1 CN
NH-CH2-CH2
R,
I . C
Ihdi'oi'hlni'Hl
Ausheule "ι, iin reinem H\dnn.hlni:.l
233 234
239 240
67
63
229
65
CH,
loitsct/uini
κ., Γ. C
11\ JiiicliliHul
Ausbaue ' an rcinuil I !'..!.iichln
OCH,
OCH, 234
30
244
26
CH.,
CF,
245
35
Cl
244
78
235
OCH.,
OCH.,
245
73
OCH5
A""
/-OC2H5 238
71
Beispiel 13
4-Cyan-4-phenyl-N-methyl-N-(/<-phenvläthyl)-aminocyclohexan
30.4g (0.1 Mol) 4-Cyan-4-phenyi-N-(/;-phenyläthyl)-aminocyclohexan (hergestellt aus 4-Cvan-4-phenyIcycIohexanon und //-Phenyläthylamin nach Beispiel 1) und 7,4 g (0,16 Mol 98prozentige Ameisensäure werden in 300 ecm Äthanol gelöst und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Sodann tropft man im Verlauf von 30 Minuten 13.7 g (0,12 Mol) 38prozentige wäßrige Formaldehydlösiing zu, erhitzt eine Stunde unter Rückfluß, fügt noch einmal 5 g wäßrige Formaldehydlösung zu und hält das Gemisch eine weitere Stunde auf Siedetemperatur. Anschließend
bo wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand wird mit 2n-Kaliumhydro>:ydlösung versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. In die getrocknete Ätherlösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt und aus Methanol
b5 oder Isopropanol umkrisiallisiert.
Ausbeute 27,3 g(83 % der Theorie): F. 242-243 C. In analoger Weise wurden die Verbindungen der Tabelle 4 hergestellt.
T;i bei Ic 4
R1 CN
CH.
I
N CH, til·
R,
,- R4
10
Kl
Nr.
Cl
OCH.,
/~ V-OCH, OCH,
-f > OCH,
llulrouhlurid
Ausheule "υ ;ιιι reinem 1 Ivilrochlnriil
Xl

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane der allgemeinen Formel
    N-CH,~CH,
    CN
    worin
DE671793383A 1968-09-10 1968-09-10 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1793383C3 (de)

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