CH618685A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Es hat sich gezeigt, dass Verbindungen der allgemeinen biologisch wirksamer tetracyclischer Piperidinderivate. io Formel I

[I]

in welcher

Rt und R2 jeweils ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-(1—6C), Alkoxy-(l-6C), Alkylthio-(l-6C) oder Tri-fluormethylgruppe,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1-6C) oder Aralkyl-(7—1 OC)-Gruppe,

r und r' 0,1 oder 2,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe >NRt oder eine Methylengruppe und

R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1-4C)-Gruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Stickstoffoxide sehr wertvolle biologische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen der Formel I besitzen besonders antidepressive Aktivität und sind damit geeignet zur Behandlung von Patienten, die an Depressionen leiden.

Es sind Verbindungen bekannt, die sich von den Verbindungen der Formel I dadurch unterscheiden, dass sie einen Pyrrolidinring anstelle des Piperidinringes besitzen. Diese bekannten Pyrrolidinderivate hemmen die Aktivität des zentralen Nervensystems. Aufgrund verschiedener biologischer Untersuchungen wurde der Schluss gezogen, dass die bekannten Pyrrolidinderivate besonders geeignet sind zur Behandlung

30 von Stress- und Erregungszuständen oder in anderen Worten, dass die Verbindungen angewandt werden können als Sedativa oder Tranquillizer.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass die erfin-dungsgemäss hergestellten Verbindungen neben massigen se-35 dativen Eigenschaften eine deutliche Antagonismus-Wirkung bei der Untersuchung des Reserpinantagonismus und der Umkehrung der Reserpin-Wirkung zeigen, die charakteristisch ist für eine antidepressive Aktivität, während die bekannten Pyrrolidinderivate bei diesen Versuchen eine deutlich unterstüt-40 zende Wirkung zeigen. Diese Kombination von antidepressiven und sedativen Eigenschaften macht die neuen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung von depressiven Patienten mit Selbstmordneigungen.

Die neuen Verbindungen besitzen daneben eine verbes-45 serte Resorption bezogen auf die bekannten Pyrrolidinverbin-dungen, wodurch geringere orale Dosen ausreichend wirksam sind.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I besteht in einer Kondensation einer Verbindung so der allgemeinen Formel II

I

R3 [II]

5

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oder einem Salz einer solchen Verbindung, wobei X, Ri, R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel. Diese Reaktion wird günstigerweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Es können jedoch auch niedrigere Temperaturen angewandt werden.

Diese Kondensationsreaktion kann weiter beschleunigt werden durch Zugabe geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Säuren, wie Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, usw., wobei die Säure gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann.

Die Ausgangssubstanzen II sind bekannte Verbindungen.

Die bei der Definition der Gruppen Rt, R2 und R3 erwähnte Alkylgruppe kann eine verzweigte oder nichtverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Neopentyl-gruppe. Die gleiche Definition bezieht sich auf die Alkylgruppe der Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bei Rx und R2.

Die Aralkylgruppe, wie sie in der Definition für R3 erwähnt ist, ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-propyl- oder 1-Methylphenyläthylgruppe.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise durch Umsetzung der freien Base der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt werden. Geeignete Säuren in diesem Zusammenhang sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzoesäure.

Die quaternären Ammoniumverbindungen, besonders die niederen (1 bis 4C)-Alkylammonium-Verbindungen werden erhalten durch Umsetzung der tertiären Amine der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid oder Methylbromid.

Die Stickstoffoxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Oxidation eines tertiären Amins der Formel I mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure erhalten.

Die Substituenten Rj und/oder R2 können auch nach der oben erwähnten Kondensationsreaktion modifiziert werden.

So kann eine vorhandene Hydroxylgruppe umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe in ein Halogenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw. Vorzugsweise sind diese Substituenten (Rl5 R2) jedoch schon in den Ausgangssubstanzen vorhanden.

Obwohl der gewünschte Substituent an dem Stickstoffatom in 2-Stellung des Moleküls I vorzugsweise schon in den Ausgangssubstanzen vorhanden ist, kann dieser Substituent (R3 nicht Wasserstoff) sehr gut nach der oben angegebenen Kondensationsreaktion eingeführt werden.

So können unsubstituierte Amine der allgemeinen Formel I (R3 + H) auf übliche Weise alkyliert werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Diese Alkylierung wird jedoch vorzugsweise durchgeführt, indem man das fragliche Stickstoffatom, z. B. mit einem Säurechlorid oder -anhydrid, acyliert und anschliessend die Ketogruppe des erhaltenen n-Acylderivates reduziert. Eine Methylgruppe an dem Stickstoffatom (R3 = CH3) wird vorzugsweise nach dem Eschweiler-Clarke-Verfahren eingeführt (Erhitzen mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure) oder durch Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril.

Die substituierten Amine der Formel I (R3 4= H) können ferner umgewandelt werden in die entsprechenden unsubstitu-ierten Amine der Formel I (R = H). Ein sehr bequemes Verfahren hierzu besteht in der Umsetzung des alkyl- oder aral-

kylsubstituierten Amins I mit einem Chlorameisensäureester und anschliessende Hydrolyse der erhaltenen Verbindung.

Die neuen antidepressiven Mittel können oral, rectal und parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht.

Zusammen mit geeigneten Zusätzen und/oder Hilfsmitteln können die Verbindungen der Formel I zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten, Suppositorien oder Dragées verpresst werden. Sie können auch auf übliche Weise in Kapseln eingebracht werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen der Formel I als Injektionszubereitungen in Form von sterilen Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zubereitet werden.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche, bei denen X Sauerstoffatom, die Gruppe > NCH3 oder eine Methylengruppe, R3 eine Methylgruppe, r und r' 0 oder 1 und Ri und/oder R2 eine Methylgruppe, vorzugsweise in 6-und/oder 12-Stellung bedeuten.

In den Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Numerierung angewandt:

7

6

l,2,3,4-Tetrahydro-9H-dibenzo-[a,e]-pyridino-[3,4~c]-cyclo-

heptatrien

7

6

x = O oder S l,2,3,4-Tetrahydrodibenzo-[b,f]-pyridino-[3,4-d]-

oxepin oder -thiepin

7

6

l,2,3,4-Tetrahydro-9H-dibenzo-[b,f]-pyridino-[3,4-d]-azepin

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Beispiel 1

2(N),6-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo-[a,e]-pyridi-no-[3,4-c]-cycloheptatrien-maleat 18 g 3-Methyl-5-methylaminoäthyl-dibenzo-[a,e]-cyclo-heptatrien wurden zu einem Gemisch von 360 ml 2n-Salzsäure 5 und 40 ml Äthanol gegeben, zu dem 35 ml einer 40%igen Formaldehydlösung in Wasser zugegeben worden waren. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Alkohol wurde dann im Vakuum abgedampft und die verbleibende Flüssigkeit alkalisch gemacht. Nach Extraktion des Reaktions- io gemisches mit einem Äther-Benzol-Gemisch (1:1) und Waschen des Auszuges mit Wasser, Trocknen über wässerfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 16,5 g des rohen Produktes. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure umgewandelt in 14,8 g is Maleat. Schmelzpunkt: 177 bis 178° C.

Beispiel 2

Entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei bei der 20 Herstellung der Verbindungen, bei denen X = O, S oder NR4 ist, das Reaktionsgemisch 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde und das Endprodukt (freie Base) durch Säulenchromatographie gereinigt wurde.

2(N)-Methyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo-[a,e]-pyridino-[3,4-c-]-cycloheptatrien;

2(N)-Methyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f]-pyridino-[3,4-d]-oxepin-fumarat,

2(N),12-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f]-pyridi-no-[3,4-d]-oxepin-maleat;

9(N)-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f]-pyridino-[3,4-d]-azepin;

2(N),9(N)-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f|-pyridino-[3,4-d]-azepin-maleat;

2(N)-Benzyl-9(N)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f]-pyridino-[3,4-d]-azepin;

2(N)-Propyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo-[a,e]-pyridino-[3,4-c]-cycloheptatrien;

2(N)-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f]-pyridino-[3,4-d]-thiepin-maleat;

2(N)-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f]-pyridino-[3,4-d]-oxepin-maleat;

2(N)-6,7-Trimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f] pyridi-no-[3,4-d]-oxepin.

Bei Behandlung der tertiären Amine der Formel I mit Wasserstoffperoxid erhielt man die entsprechenden Stickstoffoxide und mit Methyljodid die entsprechenden Jodmethylate (Schmelzpunkt: 245 bis 250° C.

Claims (7)

1. 618 685 2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer tetracyclischer Piperidinderivate der allgemeinen Formel I

   [I]

   in welcher

   Ri und R2 jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Al-kyl-(l-6C)-, Alkoxy-(l-6C)-, Alkylthio-(l-6C)- oder Tri-fluormethylgruppe,

   R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1-6C)- oder Aral-kyl-(7—10C)-Gruppe,

   X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe oder die Gruppe >NR4,

   R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1—4C)-Gruppe und r und r' jeweils 0,1 oder 2 bedeuten, sowie deren Säure-25 additionssalze,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   [II]

   oder ein Salz einer solchen Verbindung, wobei X, Ri, R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd kondensiert und die erhaltene

   Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.

   50
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia

   [Ia]
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib

   CR2)r.

   [Ib]

   in welcher Rx, R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben, oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindungen.

   25

   3

   618 685

   in welcher Rl5 R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben, oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindungen.
4. 4

   618 685

   4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic

   [Ic]

   in welcher Ri, R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben, oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindungen.
5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 45 Verbindungen der Formel Id

   Cid]

   in welcher X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom, r und r' 0 oder 1 und Rt und R2 jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindungen.
6. 6. Verwendung eines tertiären Amins der Formel I, herge-

   65 stellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung der entsprechenden quaternären Ammoniumverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel I mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
7. 7. Verwendung eines tertiären Amins der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung der entsprechenden Stickstoffoxid-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man das tertiäre Amin der Formel I mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure oxidiert.