DK141095B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af tetracycliske piperidinderivater eller et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf. - Google Patents

Description

Æv \Ra/ (11) FBEMLÆRG ELSESSKRIFT 1 U 1 095 C 07 D 221/18 η Λ M Ril A D IS' (B1) Irit. Cl.3 C 07 0 471/04 DANMARK c 0y D 491/04 e 07 D 495/04 (21) Ansøgning nr. 522/75 (22) Indleve»«den 50. jan. 1975

Iffgl (23) Løbedag 50. jan. 1975 V7 (44) Ansøgningen fremlagt og .

framlssggelsesekHftm offentliggjort den Ί t·· jan. I you DIREKTORATET FOR , Λν ^ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET &°) begær« fra den

51. jan. 1974, 7401524, NL

(71) ΑΚΖ0 N.V., IJssellaan 82, Arnhem, NL.

(72) Opfinder: Willem Jacob van der Burg, Beukenlaan 50* Heesch, NL.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Firmaet Chas. Hude._ (64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af tetracycliske piperidin= derivater eller et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte biologisk aktive tetracycliske piperidinderivater med den almene formel: (R^r-fc-^lj^_(R2)r’ 2 141095 eller et syreadditionssalt eller alkyl (1-4 C)-kvaternært ammonium= salt deraf, hvori: R·*" og R^ betegner halogen, alkyl (1-6 C) eller alkoxy (1-6 C) , 3 R betegner alkyl (1-6 C), r og r' betegner tallene 0 eller 1, 4 X betegner oxygen, svovl, gruppen =NR eller methylen, og 4 R betegner hydrogen eller alkyl (1-4 C). De omhandlede hidtil ukendte forbindelser besidder antidepressiv virkning, og de er nyttige ved behandlingen af personer, der lider af depressioner.

Der kendes forbindelser, der adskiller sig fra de her omhandlede forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, ved at de har en pyrro= lidinring i stedet for en piperidinring.Disse kendte pyrrolidinderi-vater hæmmer centralnervesystemets aktivitet. På basis af talrige biologiske undersøgelser blev det fastslået, at disse kendte pyrroli= dinderivater er særligt nyttige ved behandlingen af stresstilstande og tilstande med nervøs ophidselse eller med andre ord, at forbindelserne kan anvendes som sedative midler eller beroligende midler.

Det har overraskende vist sig, at foruden de moderate sedative egenskaber, udviser de her omhandlede forbindelser en udpræget antagoni-serende virkning i reserpin-antagonisme- og reserpin-reversalprøven, hvilket er karakteristisk for antidepressiv aktivitet, hvorimod de kendte pyrrolidinderivater udviser en effektiv lettende virkning i disse prøver. Denne kombination af antidepressiv og sedativ virkning gør de her omhandlede forbindelser særligt egnede til behandlingen af deprimerede patienter med selvmordstendenser.

De her omhandlede forbindelser udøver desuden resorption i sammenligning med de kendte pyrrolidinforbindelser, og som følge heraf er det tilstrækkeligt med lavere orale doser.

I det følgende er anført biologiske data for de omhandlede forbindelser bestemt ved hjælp af henholdsvis reserpinantagonismetesten og reserpinreversaltesten.

3 141095 I. Reserpinantagonlsmetesten.

Reserpins sænkende virkning på legemstemperaturen antagoniseres ved hjælp af et muligt antidepressivt lægemiddel.

Metode: Mus injiceres intraperitonealt eller subkutant med lægemiddel eller bærer. Nøjagtigt 1 time senere gives en intravenøs injektion af 5 mg/kg reserpin eller saltvand. To timer efter injektionen af reserpin (eller saltvand) måles legemstemperaturen rektalt under anvendelse af et elektrotermometer.

ΔΤ

Beregning: 1 χ 100, “ 2 ΔΤ^ er forskellen i legemstemperatur for lægemiddel/reserpin-og bærer/reserpingrupperne af mus ΔΤ2 er forskellen i legemstemperatur mellem bære/saltvand og bære/reserpingrupperne af mus.

ΔΤ2 er altid en positiv værdi; ΔΤ^ kan være positiv (antagoni-serende virkning) eller negativ (potensering).

II. Reserpinreversaltesten.

Rekonstituering efter en enkelt dosis reserpin lettes ved hjælp af et antidepressivt lægemiddel.

Metode: Mus injiceres subkutant med reserpin (5 mg/kg) eller med saltvand. Efter 17 timers forløb gives en intraperitoneal eller subkutan injektion af lægemidlet eller bæreren. Legemstemperaturen måles rektalt under anvendelse af et elektrotermometer med regelmæssige mellemrum efter medikamentbehandlingen, f.eks.

1 time, 2 timer, 3 timer, etc. Til beregning af resultaterne tages det tidsinterval, som resulterer i den største ΔΤ,^-værdi.

Beregning: ^1 χ 100% ΔΤ2 ΔΤ^ = forskel i legemstemperatur mellem reserpin/lægemiddel- og reserpin/bærergrupperne af mus (kan være positiv eller negativ, se foran).

ΔΤ2 = forskel i legemstemperatur mellem saltvand/bærer- og reserpin/bærergrupperne af mus (altid positiv værdi).

4 141095 8 τη Reserpinantagonisme- Reserpinreversal- test mus, test mus, gf 12 intraperitonealt intraperitonealt 5 / \ ]_3 i V dosis virkning dosis virkning N mg/kg % mg/kg % CH3 _ 1 X = CH- 10 +21 1 +26 10 +32 2 X = O 10 +27 1 +45 10 +52 3 X = S 10 +2 32 +30 4 X = NCH, 10 +33 J 32 +40 5 X = CH„; 6-CH, 10 +22 ^ J 32 +34 6 X = CEL f 6-OCIL 10 +7 Z J 32 +8 7 X = O; 10-CEL 10 +8 J 32 +29

Forbindelse: 10 -60 1 -39 10 -58

''"'IT

ch3

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, a) at man kondenserer en forbindelse med den almene formel: (r1) r -f 1 ί -^(R2)r.

r ii

NH

R3‘ 5 141095 1 2 eller et syreadditionssalt deraf, hvori X, R , R , r og r' har de 31 ovenfor anførte betydninger, og R betegner hydrogen eller alkyl (1-6 C), med formaldehyd eller paraformaldehyd i et opløsningsmiddel; b) at man ringslutter en forbindelse med formlen Illa eller III: jo I J i«1), 4 L I J—(r2)*' k 0=C I , '-η ' R3 p3'

OEt R

IHa III

1 2 31 eller et syreadditionssalt deraf, hvori R,R,R , X, r og r’ har de ovenfor anførte betydninger^ ved forhøjet temperatur, eller c) at man reducerer en forbindelse med den almene formel IV: z .3· 12 3' hvori X, R , R , R , r og r' har de ovenfor anførte betydninger, og Z og Q betegner hydrogen (2H) eller oxygen, med den forudsætning, at mindst én af grupperne Z og Q er oxygen, hvorefter den således ved hjælp af fremgangsmåde a), b) eller c) opnå- 3 ede forbindelse, hvori R er hydrogen, C^-Cg-alkyleres, hvorpå den således opnåede forbindelse om ønsket omdannes til et syreadditionsalt deraf eller kvaternært ammoniumsalt deraf af den i kravets indledning angivne art. Reaktion a) gennemføres hensigtsmæssigt ved opløsningsmidlets kogetemperatur, men en lavere reaktionstemperatur kan også anvendes.

Denne kondensationsreaktion kan yderligere fremmes ved at tilsætte en katalysator, fortrinsvis syrer, såsom phosphorsyre, polyphosphor-syre, svovlsyre, hydrogenchloridsyre, etc., hvorved syren samtidig kan anvendes som opløsningsmiddel.

6 141095

Udgangsforbindelserne II er kendte forbindelser.

Den under b) beskrevne ringslutning gennemføres ved en forhøjet temperatur, f.eks. ved det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur. Som beskrevet for den førstnævnte syntese a) fremmes denne ringslutning også ved tilsætning af en katalysator til at stimulere dehydratiserin-gen under ringslutningen. Katalysatorer, der almindeligvis anvendes i denne forbindelse, er f.eks. hydrogenchloridsyre, svovlsyre, p-toluen= sulphonsyre, phosphoroxid, phosphoroxychlorid, phosphorsyre, poly= phosphorsyre, aluminiumchlorid, bortrifluorid, tintetrachlorid, zinkchlorid, etc.

Udgangsstofferne med den almene formel III er hidtil ukendte forbindelser, der kan fremstilles ved enhver metode, der almindeligvis anvendes til fremstillingen af denne type forbindelser, f.eks. som vist i det medfølgende reaktions skema, idet det ikke er absolut nødvendigt at isolere udgangsforbindelsen III.

Som det fremgår af reaktionsskemaet, kan forbindelsen Illa også omdannes direkte til en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen uden i-solering af mellemproduktet III.

Reaktion c) gennemføres ved hjælp af en fremgangsmåde, som sædvanligt anvendes til denne type omsætninger.

Egnede reduktionsmidler i denne forbindelse er f.eks. diisobutyl= aluminiumhydrid, lithiumborhydrid, natriumtrimethoxyborhydrid og fortrinsvis diboran eller lithiumaluminiumhydrid.

Udgangsforbindelserne IV er hidtil ukendte forbindelser. De kan fremstilles ved hjælp af en fremgangsmåde, som almindeligvis anvendes til fremstillingen af denne type forbindelser, f.eks. på den i det medfølgende reaktionsskema viste måde. De er de foretrukne mellemprodukter i forbindelse med fremstillingen af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen.

12 3

Alkylgruppen, som er nævnt i definitionen af R , R og R betegner en forgrenet eller ligekædet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl eller neopentyl. Den samme defini- 7 141095 1 2 tion gælder for alkylgrupperne i alkoxygruppen IR og R .

Med salte af forbindelserne med den almene formel I menes syreadditionssaltene eller de alkyl (1-4 C)-kvaternære ammoniumsalte.

Syreadditionsaltene fremstillet ifølge opfindelsen fremstilles på den sædvanlige måde, f. eks. ved omsætning af den fri base I med en farmaceutisk acceptabel syre. Syrer i denne forbindelse er f. eks. hydro= genchloridsyre, hydrogenbromidsyre eller hydrogeniodidsyre, phosphor= syre, eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, maleinsyre, malonsyre, rav= syre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, salicylsyre eller benzoesyre.

De alkyl (1-4 C)-kvaternære ammoniumforbindelser fås f. eks. ved omsætning af forbindelserne med den almene formel I med et alkylhalogenid, f. eks. methyliodid eller methylbromid.

De antidepressive forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan administreres oralt, rektalt såvel som parenteralt, fortrinsvis i en daglig dosis fra 0,01 til 10 mg pr. kg legemsvægt.

Sammen med egnede hjælpestoffer kan forbindelserne I presses til faste doseringsenheder, såsom piller, tabletter, stikpiller eller overtrukne tabletter. De kan også fabrikeres til kapsler på sædvanlig måde. Ved hjælp af væsker kan forbindelserne i blive tilberedt til injektionspræparater i form af (sterile) opløsninger, emulsioner eller suspensioner.

Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er de forbindelser, hvori (enkeltvis eller i kombination) X betegner oxygen, gruppen =NCHg eller methylen, R betegner methyl, og R og/eller R betegner methyl, fortrinsvis i stilling 6 og/eller 12 til molekylet.

I eksemplerne er der blevet anvendt følgende nomenklatur og nummerering : 8 2 10 7r^V/C'sY^>iL1 I I I l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo [a,e]-pyridin [3,4-c]-cyclo-/ \ heptatrien V— 8 141095 Α A Æ 7Γι^Χ^ι^111

JJL_x'= O eller S

5> / \ 13 1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo V, 2/ [b,f]-pyridin[3»4-d]-oxepin ^ eller -thiepin 8 § 10 7|^Ν^Ννγ^Ν!1 r ^ n 2 l,2,3»4-tetrahydro-9H-dibenzo 4 3/ [b,f]-pyridin[3,4-d]-azepin V.2/

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel I.

Fremstilling af 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridin[3,4-c]-cycloheptatrienmaleat.

23,5 g (3-(2-benzylphenyl)-5-carbethoxy-l-methylpiperidon-4 sættes til 425 ml 5 N saltsyre. Blandingen tilbagesvales i 2 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen på is, hvorefter blandingen gøres basisk med en koncentreret opløsning af natriumhydroxid. Blandingen ekstraheres med benzen, og benzenekstrakten vaskes derpå med vand. Ben= zenopløsningen ekstraheres med 2 N saltsyre. Saltsyreekstrakten gøres derpå basisk med en opløsning af natriumhydroxid. Ekstraktion i ether og vaskning, tørring og inddampning af etherekstrakten giver 13,6 g af en blanding af 3-(2-benzyl-phenyl)-l-methyl-piperidon-4 og 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridin-[3,4-c]-cycloheptatrien.

Denne blanding sættes til 100 g polyphosphorsyre og under omrøring opvarmes til 100°C i en time.

141095 9

Reaktionsblandingen hældes på is og gøres basisk. Ekstraktion i ether og vaskning af ekstrakten med vand, tørring på vandfri mag= nesiumsulphat og inddampning giver 9,6 g 2 -®ethyl-l,2,3,4r,tebra= hydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridin[3,4-c]-cycloheptatrien. Den brunlige farve fjernes ved vaskning med ether.

Maleinsyresaltet fås ved behandling af den opnåede fri base med en alkoholisk opløsning af maleinsyre. Udbytte: 9,8 g af maleatet, smeltepunkt 160-162°C.

Eksempel II

2-methyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyrldln-Γ5.4-cl-cycloheptatrien På samme måde som beskrevet i eksempel I omdannes 3-[2-(p-me thoxy= benzyl)-phenyl]-5-carbethoxy-l-methylpiperidon-4 til 13,5 g 2-methyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pipéridin[3,4-e ]~ cycloheptatrien (smp. for fumaratet = 195-202°C) opnået som en lysegul olie, Rf i methanol =0,4 (på Si02).

Eksempel III

2-mefhyl-1.2.3,4-tetrahydrodibenzo[b,fI-pyridln[3,4-dj-oxepinmaleat 25 g 3-(2-phenoxyphenyl)-5-carbethoxy-l-methylpiperidon-4 sættes til 500 ml 4N saltsyre, hvorefter blandingen tilbagesvales i 3 timer. Blandingen ekstraheres derpå på samme måde som beskrevet i eksempel I, hvilket giver en blanding af slutproduktet og 5-descarboxy= udgangsproduktet. Denne blanding opvarmes i 95-100° i 1¾ time i 130 g polyphosphorsyre under omrøring. Slutproduktet isoleres på samme måde som beskrevet i eksempel I. Udbytte: 11,5 g af maleatet, smeltepunkt 136-140°C.

/ U1095 ίο

Eksempel IV

På analog måde som beskrevet i eksempel III fremstilles: 2,12-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f] -pyridin[3,4-d]-oxepin= maleat, smeltepunkt 169-171°C, 2-methyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]-pyridin[3,4-d]-oxe= pinfumarat, smeltepunkt 200-203°C.

Eksempel V

2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]-pyridin[3,4-d]-thiepinmaleat 2,5 g 3-(2-phenylthiophenyl)-l-methylpiperidon-4 sættes til 30 g poly= phosphorsyre, hvorefter blandingen opvarmes i 1 time til ca. 100 C. Reaktionsblandingen hældes derpå på is og gøres basisk med koncentreret natriumhydroxid. Ekstraktion af blandingen i ether og vaskning af etherekstrakten med vand, tørring på magnesiumsulfat og inddampning giver 1,6 g 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]-pyridin[3,4-d]-thiepin (olie).

Olieproduktet behandles derpå med en alkoholisk opløsning af maleinsyre, hvilket giver maleatsaltet i krystallinsk form. Smeltepunkt 159-161°C.

På tilsvarende måde fremstilles:

2,9-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[b,f]-pyridin[3,4-d]-azepin= maleat, smeltepunkt 175-179°C

2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridin(3,4-c]-cyclo= heptatrienmaleat, smeltepunkt 177-178°C

2-methyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridin[3,4-c]-cycloheptatrien, R^ i toluen:ethanol (8:2) = 0,53 på S1O2 2-propyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridin[3,4-c]-cyclohepta= trien, R^ i methanol:acetone (9:1) = 0,62 på 11 141095

Eksempel VI

2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,el-pyridin[3,4-c]-cyclo= heptatrienmaleat 18 g 3-methyl-10-methylaminoethyldibenzo[a,e]-cycloheptatrien sættes til en blanding af 360 ml 2N saltsyre og 40 ml ethanol, hvortil der er blevet sat 35 ml af en 40% formaldehydopløsning i vand. Blandingen tilbagesvales i 3 timer. Alkoholen bringes derpå til at fordampe i vakuum og væskeresten gøres basisk. Efter ekstraktion af reaktionsblandingen med lige dele ether og benzen og vaskning af ekstrakten med vand, tørring over vandfri magnesiumsulfat og inddampning fås 16,5 g af råproduktet. Med en alkoholisk opløsning af maleinsyre omdannes det opnåede råprodukt til 14,8 g af maleatet. Smeltepunkt 177-178°C.

Eksempel VII

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel VI fremstilles de følgende forbindelser med den forudsætning, at når man fremstiller forbindel- 4 serne med X = O, S eller NR , tilbagesvales reaktionsblandingen i 10 timer og slutproduktet (fri base) renses ved hjælp af søjlekromatografi.

2-methyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridin[3,4-c]-cycloheptatrien, i toluen i ethanol (8:2) = 0,53 på SiC>2

2-methyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]-pyridin[3,4-d]-oxepinfumarat, smeltepunkt 200-203°C

2,12-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]-pyridin[3,4-d]-oxepin= maleat, smeltepunkt 169-171°C

2,9-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]-pyridin(3,4-d]-azepinmaleat, smeltepunkt 175-180°G

2-propyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridin[3,4-c]-cyclohepta= trien, i methanol:acetone (9:1) = 0,62 på Si°2

2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo tb,f]-pyridin[3,4-d]-thiepinmaleat, smeltepunkt 159-161°C

12 141095

2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]-pyridin[3,4-d]-oxepinmaleat, smeltepunkt 139-141°C

2-methyl-12-chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]pyridin[3,4-d]-oxepin, (olie) Rf i chloroform:methanol (8:2) = 0,75 på SiC>2 2.6- dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]pyridin[3,4-d]thiepin, (olie) Rjr i chloroform:methanol (9:1) = 0,46 på Si02

Eksempel VIII

Fremstilling af 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]-pyridin-[3,4-d]-thiepinmaleat 10 g 2-méthyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]-pyridin[3,4-d]-thiepin sættes til en suspension af 20 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran. Under omrøring af blandingen tilbagesvales denne i 1 time. Reaktionsblandingen afkøles til 0°C, hvorefter der tildryppes 40 ml vand. Blandingen omrøres derpå i endnu 1 time ved stuetemperatur og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum og den opnåede rest renses ved søjlekromatografi. Den rensede rest behandles med en alkoholisk opløsning af maleinsyre, hvilket giver 7,2 g 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]-pyridin[3,4-d]-thiepinmaleat, smeltepunkt 161-162°C.

Eksempel IX

På analog måde som beskrevet i eksempel VIII fremstilles: 2.6- dimethy1-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridin[3,4—o]— cycloheptatrienmaleat udfra den tilsvarende 3-oxoforbindelse, smeltepunkt 177-178°C.

2,9-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[b,f]-pyridin[3,4-d]-azepin= maleat udfra den tilsvarende 1-oxoforbindelse såvel som udfra den tilsvarende 3-oxoforbindelse, smeltepunkt 178-179°C.

2-methyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]-pyridin[3,4-d]-oxe= pinfumarat udfra den tilsvarende 3-oxoforbindelse, smeltepunkt 200-202°C.

13 141095 2-methyl-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]pyridin[3,4-d]-oxepin, (olie) Rf i butanol:eddikesyre:vand (4:1:1) - 0,44 på Si02 fremstillet ud fra den tilsvarende 3-oxoforbindelse

Eksempel X

2,10-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]pyridin[3,4-d]oxepin= maleat 15 g 3-(3-methyl-2-phenoxyphenyl)-5-carbethoxy-l-methylpiperidon-4 opløses i ethanol. 150 ml 2N NaOH-opløsning tilsættes, og blandingen tilbagesvales under nitrogen i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes i 750 ml vand og ekstraheres med ether.De forenede organiske lag vaskes med vand til neutral reaktion, tørres og inddampes. Herved fås en lysegul olie (8,3 g; 69%), 3-(3-methyl-2-phenoxyphenyl)-l-methylpi= peridon-4, der anvendes som sådant i den følgende reaktion.

i toluen:ethanol (8:2) = 0,55 (Si02).

På samme måde som beskrevet i eksempel V ringsluttes den opnåede forbindelse, hvilket giver et olieagtigt produkt, som behandles med en alkoholisk opløsning af maleinsyre til fremstilling af maleatsaltet.

Smp. 159-162°C.

Eksempel XI

2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f3 pyridin(3, 4-d]oxepinmaleat 0,5 g 2-methyl-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,f]pyridin(3,4-d]oxepin (smp. 175-176°C) opløses i 40 ml toluen. Til denne opløsning sættes 1 g LiAlH^. Reaktionsblandingen opvarmes til 110°C og holdes ved denne temperatur i 16 timer. Efter afkøling behandles reaktionsblandingen med 4 ml vand, de uorganiske salte filtreres fra,og toluenlaget tørres på Na^SO^ og inddampes. Herved fås 0,5 g af en gul olie, der kromatogra-feres på Si02 under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel.

Udbytte: 0,3 g (olie); maleatets smeltepunkt: 140-141°C.

Claims (1)

14 141095 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel: <E)r-^JOv_(E)r' I \3 eller et syreadditionsalt eller alkyl (1-4 C)-kvaternært ammoniumsalt 1 2 deraf, hvori R og R betegner halogen, alkyl (1-6 C) eller alkoxy 3 (1-6 C), R betegner alkyl (1-6 C), r og r' betegner tallene 0 eller 1, 4 4 X betegner oxygen, svovl, gruppen = NR eller methylen, og R betegner hydrogen eller alkyl (1-4 C), kendetegnet ved, a) at man kondenserer en forbindelse med den almene formel: tRl)r <R2)r. C >—NH R3* 1 2 eller et syreadditionssalt deraf, hvori X, R , R , r og r' har de 3' ovenfor anførte betydninger, og R betegner hydrogen eller alkyl (1-6 C), med formaldehyd eller paraformaldehyd i et opløsningsmiddel? b) at man ringslutter en forbindelse med formlen IIIA eller III: ^1, Y^l (Rl,rHjT])o, Til· «%' °=c 131 I OEt IIIA R IH