FI60563C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska piperidinoderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska piperidinoderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI60563C FI60563C FI750233A FI750233A FI60563C FI 60563 C FI60563 C FI 60563C FI 750233 A FI750233 A FI 750233A FI 750233 A FI750233 A FI 750233A FI 60563 C FI60563 C FI 60563C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
I- .1 r , .... KUULUTUSJULKAISU /AC /7
VgV W (,,>UTL*eCNINOSSKIUFT 6U563 C /^jv Patentti myönnetty 10 02 1932 ' Patent eeddelat ^ ^ (51) Kv.ik?/int.ci.3 C 07 D 221/18, 4-87/0*, *91/0*, *95/0* SUOMI —FINLAND (21) p*t*i1ttlh>l‘«mu« — P«tent»n*aknlnf 750233 (22) HiktmliplM — AfMBknlnpdsf ^ · 01 · 7 5 (23) Alkupllvt—Giltigheudig 29.01.75 (41) Tullut (ulklMlul — Bllvlt offuntllj 01.08.75 _ ' (44) Nlhtivlkslpenon |t kuuMulkalsun p»m.— „ „ n
Patent- oeh registerstyrelsen Ansöksn utl«|d oeh utl^kriften publicarad 30.10.8l (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkuui —Bujlrd prioritet 31.01.7^
Hollanti-Holland(NL) 7^0132^ (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) Willem Jacob van der Burg, Heesch, Hollanti-Hollanti(NL) (7*) Oy Roister Ab (5¾) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien tetrasyklisten piperidinojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya terapeutiskt användbara tetracykliska piperi-dinoderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien biologisesti aktiivisten tetrasyklisten piperidinojohdannaisten valmistamiseksi.
Todettiin, että yhdisteet, joiden yleiskaava on (Rl)r·—T%(K2)r, \3 2/ v_Nc *3 2 60563 ja niiden happoadditiosuolat ja kvaternääriset ammoniumsuolat, jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat hydroksidia, halogeenia, alkyyliä (1-4 C), alkoksia (1-4 C), alkyylitioa (1-4 C) tai trifluorimetyyliä, on vety tai alkyyli (1-4 C), r ja r' tarkoittavat lukua 0, 1 tai 2, X on happi, rikki ^NR^-ryhmä tai metyleeni ja on vety tai metyyli, omaavat hyvin arvokkaita biologisia ominaisuuksia. Lisäksi varsinkin kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat anti-depressiivista aktiviteettia ja ovat näinollen hyödyllisiä depressioiden hoidossa. Tunnetaan yhdisteitä, jotka eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä siinä, että ne omaavat pyrrolidinorenkaan piperidinorenkaan asemasta. Nämä tunnetut pyrrolidinojohdannaiset inhiboivat keskushermoston aktiviteettia. Erilaisten biologisten testien perusteella päädyttiin siihen, että nämä tunnetut pyrrolidinojohdannaiset ovat hyödyllisiä erikoisesti stressin ja kiihoi-tustilojen hoidossa eli toisin sanoen, että yhdisteitä voidaan käyttää sedatiiveina tai trankvilloivina aineina.
Yllättäen huomattiin, että kohtalaisten sedatiivisten ominaisuuksien ohella kyseiset yhdisteet osoittavat mainittavaa antagonisoivaa vaikutusta reserpiinin antagonismissa ja reserpiinin kumoamistestissä, joka on luonteenomainen anti-dep-ressiiviselle aktiviteetille, kun taas tunnetut pyrrolidinojohdannaiset osoittavat voimakasta helpottavaa vaikutusta näissä testeissä. Tämä antidepressiivisten ja sedatiivisten ominaisuuksien kombinaatio osoittaa, että kyseiset yhdisteet ovat erikoisen hyödyllisiä hoidettaessa masentuneita potilaita, joilla on itsemurha-tarkoituksia.
Lisäksi kyseiset yhdisteet omaavat parempaa resorptiota suhteessa tunnettuihin pyrrolidinoyhdisteisiin, jonka vuoksi pienemmät oraaliset annokset ovat riittäviä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensoimalla yhdiste, jonka kaava on (ηλ-4^Ύ" T^l^Vr·
\_M
*3 3 60563 tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa X, R^ , R^, R^, r ja r' tarko:ittavat, samaa kuin edellä, formaldehydin tai paraformaldehydin kanssa liuotlimessa. Tiima reaktio suoritetaan mieluummin liuottimen kiehumislämpötilassa, mutta myös alempaa reaktiolämpötilaa voidaan käyttää.
Tätä kondensaatioreaktiota voidaan nopeuttaa lisäämällä sopiva katalysaattori, mieluummin happoa kuten fosforihappoa, polyfosforihappoa, rikkihappoa, kloorivetyhappoa jne, jolloin happoa voidaan samanaikaisesti käyttää liuottimena.
Lähtöaineet II ovat tunnettuja yhdisteitä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa syklisoimalla yhdiste, jonka kaava on
‘Vr-f-j"„ U 4-(R2>r' III
\_ N
«3 tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa R1, R^, R^> x» r ja r' tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä syklisaatio suoritetaan korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi käytettävän yhdisteen kiehumislämpötilassa. Kuten esitettiin ensiksi mainitulle synteesille, tätäkin syklisaatiota nopeutetaan lisäämällä katalysaattori, jonka tarkoituksena on kiihdyttää dehydraatiota syklisaation aikana. Katalysaattoreita, jotka ovat yleisesti käytettyjä tässä yhteydessä, ovat esimerkiksi kloorivety-happo, rikkihappo, p-tolueenisulfonihappo, fosforioksidi, fosforioksikloridi, fosforihappo, polyfosforihappo, aluminiumkloridi, booritrifluoridi , tinatetra-kloridi, sinkkikloridi jne. Yleiskaavan III lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa millä tahansa menetelmällä, joka on yleisesti käytetty tämän tyyppisille yhdisteille, esimerkiksi tavalla, joka on osoitettu oheen liitetyssä reaktiokaaviossa. Muussa tapauksessa ei ole ehdottoman tarpeellista eristää lähtöainetta III. Kuten ilmenee reaktiokaaviosta, yhdiste IIIA voidaan myös muuttaa suoraan keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi eristämättä välituotetta III.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi valmistaa pelkistämällä yhdiste, jonka kaava on 6 0 5 6 3 Γ> V-Ν R3 jossa X, R^ , Rg, R , r ja r* tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z ja Q tarkoittavaa vetyä (2H) tai happea, sillä edellytyksellä, että ainakin toinen substituenteista Z ja Q on happi, vastaavaksi -CHg-ryhmäksi. Tämä reaktio suoritetaan jollakin menetelmällä, joka on yleisesti käytetty tämän tyyppisille yhdisteille. Sopivia pelkistäviä aineita tässä yhteydessä ovat esimerkiksi di-isobutyylialuminiumhydri-di-, litiumboorihydridi, natrium-trimetoksiboorihydridi ja mieluiten diboori tai litiumaluminiumhydridi.
Lähtöaineet IV ovat uusia yhdisteitä. Ne voidaan valmistaa jollakin menetelmällä, joka on yleisesti käytetty tämän tyyppisille yhdisteille, esimerkiksi tavalla, joka on esitetty reaktiokaaviossa. Ne ovat suosittuja välituotteita valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä. Alkyyliryhmä, joka mainittiin määriteltäessä R1, R^ ja R^ tarkoittaa haaroittunutta tai haaroittumatonta alkyyli ryh-mää, jossa on 1-4 C-atomia, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli. Sama määritelmä pätee alkyyliryh-mille R^:n ja Rgtn alkoksi- ja alkyylitioryhmissä.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista tulevat kysymykseen happamat additiosuolat ja kvatermääriset ammoniumsuolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happamat additiosuolat valmistetaan tavanomaisella tavalla antamalla vapaan emäksen I reagoida farmaseuttisesti käyttökelpoisen hapon kanssa. Sopivia happoja tässä yhteydessä ovat: kloorivetyhappo, bromivetyhappo tai jodivetyhappo, fosforihappo, etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maleiinihappo, malonihappo, meripihkahappo, viinihappo, sitruuna-happo, arkorbiinihappo, salisyylihappo tai bentsoehappo.
Kvatermäärisiä ammoniumyhdisteitä, varsinkin alempialkyylisiä (l-U C) kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä, saadaan antamalla yleiskaavan L mukaisten yhdisteiden reagoida alkyylihalogenidin esimerkiksi metyylijodidin tai metyyli-bromidin, kanssa. On tietysti mahdollista liittää tai muodostaa substituentit R^ ja/tai Rg myös ennen mainittujen kondensaatioreaktioiden jälkeen.
Näin ollen läsnä oleva hydroksyyliryhmä voidaan muuttaa alkoksiryhmäksi, aminoryhmä halogeeniksi, metoksiryhmä hydroksiryhmäksi jne. Suotavaa kuitenkin on, että nämä substituentit (R^ ja Rg) ovat jo läsnä lähtöaineissa II, ITI ja IV.
5 60563
^γοΧ (COOEt^ (^V0X ECHO/ ^ YYSfY
ΟΥΥΎ K2co3 ΟΑ.γΟ
Ounnettu^hdiste) Et° ^ Et° ^2
Etc' JVt opo ooo cep 0 < > jt V-OH ' /
0' C1 C1 HN
(tunnettu yhdiste) (tunnettu yhdiste) p 1 1 ) esteröinti 1) 1 mol NaCN 3_ 4- 2) aminolyysi 2) H^NR^ \ oco oio opo / ( \_NH Et 0 'y
VtiH ^CK R c^/_N
O A 3 / .. OEt emas hltONa
HCH0 i I^EtOH: ssa/DMSO
iiwO CTO
yo ^7i^mA
H30 Y HlT £ 0=C \— N' 3 OEtR rii- i 5N HC1 frefluk- 3 (reiluk i^A sointi) ^GOintl) IV / \ ,γ\.
(lll:n kautta)
3 ( \ I1T
^ PPA, 5N.HC1, jne. \___n' S^CT Y5 ,ί3 [_^jfUAia,. 0A=/0^ <· Ογ-ΥΥ <_>°IV A„ R3 r3 6 60563
Vaikka on suositeltavaa, että vaadittava substituentti kaavan I asemassa 2 olevassa typpiatomissa on läsnä jo lähtöaineissa II, III tai IV, tämä substituentti voidaan liittää oikein hyvin ennen mainittujen kondensaatioreaktioiden jälkeen. Siten substituoimattomat kaavan I (R^=H) mukaiset amiinit voidaan alky-loida tavanomaisella tavalla, esimerkiksi antamalla niiden reagoida aikyyli-halogenidin kanssa. Mainittu alkylointi suoritetaan kuitenkin mieluummin asyloimalla kyseessä oleva typpiatomi esimerkiksi happokloridin tai anhydridin kanssa ja tämän jälkeen pelkistämällä saadun N-asyyliderivaatin ketoryhmä. Metyyli -ryhmä typpiatomiin (R^=CH^) muodostetaan mieluimmin Eschveiler-Clarke'n menetelmän avulla (kuumentaen formaldehydin ja muurahaishapon seosta) tai reaktiolla formaldehydin ja natriumsyanoboorihydridin kanssa sopivassa liuottimessa kuten aseto-nitriilissä.
Kaavan I mukaiset substituoidut amiinit (R^=alkyyli.) voidaan lisäksi muuttaa vastaavaksi substituoimattomaksi kaavan I mukaiseksi amiiniksi (R =H). Hyvin sopiva menetelmä tähän tarkoitukseen käsittää alkyyli- tai aralkyylisubstituoidun amiini I:n reaktion kloorimuurahaishappoesterin kanssa, jota seuraa saadun yhdisteen hyd-rolyysi.
Kaavan I mukaiset antidepressiiviset yhdisteet voidaan annostella oraalisesti, rektaalisesti sekä parenteraalisesti, mieluummin päivittäisinä annoksina, jotka ovat 0,01-10 mg/kg ruumiin painoa.
Sopivilla apukeinoilla voidaan yhdisteet I puristaa kiinteisiin annosyksik-köihin kuten pillereiksi, tableteiksi, peräpuikoiksi tai päällystetyiksi tableteiksi. He voidaan myös valmistaa kapseleiksi tavanomaisella tavalla. Sopivien nesteiden avulla yhdisteistä I voidaan saada injektiovalmisteita liuoksien (steriilejä), emulsioiden tai suspensioiden muodossa.
Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne yhdistelmänä tai yksin, joissa X on happi, NCH^-ryhmä tai metyleeni; R^ on metyyli; r ja r1 tarkoittavat 0 tai 1 ja ja/tai R^ on metyyli, edullisesti asemassa 6 ja/tai 12 molekyylissä.
I Reserpiini-antagonismikoe
Reserpiinin kehon lämpötilaa alentava vaikutus estetään mahdollisella antidepressiivisellä lääkkeellä.
Suoritustapa: Hiiriin injektoidaan i.p. tai s.k. lääkettä tai tehotonta ainetta. Tasan tunnin kuluttua injektoidaan i.v. 5 mg/kg reserpiiniä tai suolaliuosta. Kaksi tuntia reserpiini-injektion (tai suolaliuosinjektion) jälkeen kehon lämpötila mitattiin rektaalisesti käyttäen sähkölämpömittaria.
7 60563
Laskelma: T
-f-1 * 100 % 2 ΔΤ1 = (lääke/reserpiini)- ja (tehoton aine/reserpiini)-hiiriryhmien kehon .lämpötilaero ΔΤ2 = (tehoton aine/suolaliuos)- ja (tehoton aine/reserpiini)-hiiriryhmien kehon lämpötilaero ΔTuilla on aina positiivinen arvo; δΤ^ voi olla positiivinen (estävä vaikutu::) tai negatiivinen (tehostus).
II Reserpiini-palautumiskoe
Palautumista yhden reserpiiniannoksen jälkeen helpotetaan anti-depressiivi-sellä lääkkeellä.
Suoritustapa: Hiiriin injektoidaan s.k. reserpiiniä (5 mg/kg) tai suolaliuosta. 17 tunnin kuluttua injektoidaan i.p. tai s.k. lääkettä tai tehotonta ainetta. Kehon lämpötila mitataan rektaalisesti sähkölämpömittarilla säännöllisin väliajoin, esim. 1h, 2h, 3h jne, lääkekäsittelyn jälkeen. Tulokset lasketaan käyttämällä sitä aikaväliä, joka johtaa suurimpaan ΔΤ^ :een.
Laskelma: Δ T
ΐζ* 100 * ΔΤ^ = (reserpiini/lääke)- ja (reserpiini/tehoton aine)-hiiriryhmien kehon lämpötilaero (voi olla + tai -, ks. edellä).
ΔΤ^ = (suolaliuos/tehoton aine)- ja (reserpiini/tehoton aine)-hiiriryhmien kehon lämpötilaero (aina positiivinen arvo).
8 60563 8 Ίγ^ j] I) I Reserpiini-antagonismi- Reserpiini-palautumiskoe I koe hiirissä: i.p. hiirissä; i.p.
<j /^12 ---- - ---( γ· annos mg/kg teho % annos mg/kg teho % Ό _<™3_ 1 X=CH2 10 +21 1 +26 10 +32 2 Χ=0 10 +27 1 +U 5 10 +52 3 X=S 10 +2 32 +30 J* X=NCH3 10 +33 32 +I+0 5 X=CH2; 6-CH3 10 +22 32 +3^ 6 X=CH2; 6-OCH3 10 +7 32 +8 7 X=happi; 10-CH3 10 +8 _32_+29_
Vertailu: j| j 10 -60* 1 -39* 10 -58* Ύ ODD ; :i o "3___ *Merkinta (-) tarkoittaa reserpiinillä aiheutetun hypotermian voimistumista esto-vaikutuksen asemesta.
9 60563
Esimerkeissä on käytetty seuraavaa nimistöä ja numerointia: 8 9 10 1 ^3 11 1 ,2,3,^-tetrahydro-9H-dibentso/ä,e7pyridi ini- I I Aio /3 ,l+-c7sykloheptatrieeni 6VwSr w
Λ I
'V[ ^111 X=0 tai S
g 1 \ 1 ,2,3,l+-tetrahydro-dibentso/b,f7pyridiini- /3 ,lt-d7~oksepiini tai tiepiini Λ ,) 13
\2_2N
8 9 10 7 ^11 1 ,2,3 ,l+-tetrahydro~9H-dibentso/b,f7pyridiini- g I] > ^12 Z3,U-d7atsepiini 5 13 \3 2 '
Esimerkki I
2(N)-metyyli-1 ,2,3,l+-tetrahydro-9H-dibentso/S.,e7pyridino/3 ,l*-c7sykloheptu- trieenimaleaatin valmistus 23,5 g 3~(2-bentsyylifenyyli)-5~karbetoksi-1-metyylipiperidiini-U lisätään U25 ml :aan 5N kloorivetyhappoa. Seosta keitetään pystyjäähdyttimen alla 2 tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jäihin, jonka jälkeen seos tehdään alka-liseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella. Seos uutetaan bentseenillä ja sitten bentseeniuutos pestään vedellä. Bentseeniliuos uutetaan 2N kloorivetyhapolla. Kloo-rivetyhappouutos tehdään alkaliseksi natriumhydroksidiliuoksella. Uuttaminen eetteriin ja pesu, kuivaus ja eetteriuutoksen haihdutus antaa saannoksi 13,6 g 3-(2-bentsyylifenyyli)-1-metyylipiperidiini-l*:n ja 2(N)-metyyli-1,2,3,U-tetrahydro-9H-dibentso/ä,e7pyridino/3,l*-c7sykloheptatrieenin seosta.
Tämä seos lisätään 100 g:aan polyfosforihappoa ja kuumennetaan sekoittaen 100°C:ssa tunnin ajan.
Reaktioseos kaadetaan jäihin ja tehdään alkaliseksi. Uuttaminen eetteriin ja uutoksen peseminen vedellä, kuivaaminen vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja 60563 10 haihduttaminen antaa saannoksi 9,6 g 2(N)-metyyli-1 ,2,3 ,l+-tetrahydro-9IJ-di Lentso-/a,e7pyridino/351+-c7sykloheptatrieeniä. Ruskehtava väri poistetaan pesemällä eetterillä.
Maleiinihapon suola saadaan käsittelemällä saatua vapaata emästä rnaleiini-hapon alkoholisella liuoksella. Saanto: 9,8 g maleaattia; sulamispiste l6o-l6?rV_ Käsittelemällä saatua vapaata emästä metyylijodidilla saadaan vastaava jodimetylaatti (sp. 2^5“250°0).
Esimerkki II
2( N)-metyyli-6-metoks:.-1 ,2,3,!4-tetrahydro-9H-di'bentso/_ä,e7pyridino/3,i*_e7~ sykloheptatrieeni
Samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkki I:ssä 28 g 3-/2-(p-metoksibentsyy]| fenyyli7-5-karbetoksi-1-metyylipiperidiini-h muutetaan 13,5 g:ksi 2(N)-metyyli-6~ metoksi-1,2,3,l+-tetrahydro~9H-dibentso/ä,e7pyridino/3,*t-c7sykloheptatrieeniksi , jolloin saadaan vaalean keltainen öljy: R^, metanolissa = 0,U (Sioilla), sulamispiste: 195_202°C (fumaraatti).
Esimerkki III
2(N)-metyyli-1 ,2,3 ,k-tetrahydrodibentso/b,f7pyridino/3 ,k-d_7oksepiinimaleaatti 25 g 3-(2-fenoksifenyyli)-5-karbetoksi-1-metyylipiperidiini-ä lisätään 500 ml:aan *+N kloorivetyhappoa, jonka jälkeen seosta keitetään pystyjäähdyttimen alla 3 tuntia. Sitten seos uutetaan samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä I, jolloin saadaan saannoksi lopputuotteen ja 5-deskarboksilähtöaineen seos. Tätä seosta kuumennetaan 95-100°C:ssa 1,5 tuntia 130 g:ssa polyfosforihappoa, välillä sekoittaen. Lopputuote eristetään samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä I. Saanto: 11,5 g maleaattia; sulamispiste: 136—1U0°C.
Esimerkki IV
Samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä III valmistetaan: 2(N),12-di-metyyli-1,2,3,^-tetrahydrodibentso/b,f7pyridino/3,ä~d7oksepiinimaleaatti, sulamispiste : 169-171°C; 2(N)-metyyli-6-metoksi-1,2,3,k-tetrahydrodibentso/b,f7pyridino-/3,^-d7oksepiinifumaraatti, sulamispiste: 200-203°C.
Esimerkki V
2N-metyyli-1,2,3,Π-tetrahydrodibentso/b,fJpyridino/3 ^-djtiepiinimaleaatti 2,5 g 3-(2-fenyylitiofenyyli)-1-metyylipiperidiini-k lisätään 30 g:aan polyfosforihappoa, jonka jälkeen seosta kuumennetaan tunti noin 100°C:ssa. Sitten reaktioseos kaadetaan jäihin ja tehdään alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidillä.· Seoksen uuttaminen eetteriin ja eetteriuutoksen peseminen vedellä, sekä kuivaaminen magnesiumsulfaatilla ja haihduttaminen antaa saannoksi 1,6 g 2(N)-metyyli-1,2,3,^_ tetrahydrodibentso/b,f7pyridino/3,^~d7tiepiiniä (öljy).
11 60563
Sitten öljymäinen tuote käsitellään maleiinihapon alkoholisella J i.uoksell a, jolloin saadaan kidemäinen raaleaattisuola. Sulamispiste: 159~l6l°C.
Vastaavalla tavalla valmistetaan:
2(N),9(N')-dimetyyli-1,2 jBj^-tetrahydrodibentso^bjfypyridino/^: ^i-d/utse-piinimaleaatti; sp. 175-179°C
2(N),6-dimetyyli-1,2,3 ,l+-tetrahydro-9H-dibentso/a,e7pyridino/3 ,^-q7sykio-heptatrieenimaleaatti; sp. 177-173°C (maleaatti) 2(N)-metyyli-6-kloori-1,2,3,U-tetrahydro-9H-dibentso/ä,e7pyrid irioZd sykloheptatrieeni; R tolueeni:etanolissa (8:2) = 0,53 Si0o:lla 2(N)-propyyli-1 ,2,3 ,ii-tetrahydro-9H-dibentso^ä,e7pyridi no/3 ,^-e/syk I oheptu-trieeni; Rf metanoli: asetonissa (9:1 ) = 0,62 Sioilla 1,2,3,^-tetrahydro-9H-dibentso/a,c/pyridinoZ3,U-c7sykloheptatrieeni; R^. metanoli :asetonissa (9:1) = 0,32 Sioilla 2(N)-metyyli-12-trifluori-1 ,2,3 ,U-tetrahydrodibentso/b ,f7pyridino/3 ,14-d/-tiepiini; R butanoli:etikkahappo:vedessä (U:1:1) = 0,50 Sioilla.
Esimerkki VI
2(N) ,6-dimetyyli-1 ,2,3 ,^-tetrahydro-9H-dibentso/ä,e7pyridino/.3 ,U-g7syklo-heptatrieenimaleaatti 18 g 3-metyyli-5-metyyliaminoetyylidibentso/a,e7sykloheptatrieeniä lisätään seokseen, jossa on 360 ml 2N kloorivetyhappoa ja 1+0 ml etanolia, ja tähän lisätään 35 ml kO % formaldehydin vesiliuosta. Seosta keitetään pystyjäähdyttimen alla 3 tuntia. Sitten alkoholi haihdutetaan vakuumissa ja jäljelle jäävä neste tehdään alkaliseksi. Reaktioseos uutetaan eetteri-bentseenillä (1:1) ja uutos pestään vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 16,5 g raakatuotetta. Saatu raakatuote muutetaan 1^,8 g:ksi maleaattia maleiinihapon alkoholisella liuoksella. Sulamispiste: 177-178°C.
Esimerkki VII
Vastaavalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä VI valmistetaan seuraavat yhdisteet sillä edellytyksellä, että valmistettaessa yhdisteitä, joissa X=0, S tai NR^, keitetään reaktioseosta pystyjäähdyttimen alla 10 tuntia ja lopputuote (vapaa emäs) puhdistetaan pylväskromatografian avulla.
2(N)-metyyli-6-kloori-1,2,3,^-tetrahydro-9H-dibentsoZä,e7pyridino/3,^-c7~ sykloheptatrieeni ; R^ tolueeni:etanolissa (8:2) = 0,53 Sioilla
2(N)-metyyli-6-metoksi-1,2,3,U-tetrahydrodibentso/b,f7pyridino£3 ,^~d7_ oksepiinifumaraatti; sp. 200-203°C
2(N) , 12-dimetyyli-1 ,2,3,^-tetrahydrodibentso/b,f7pyridino/3,1·-cJ7oksepiini-maleaatti; sp. 169~171°C
12 605 6 3
2(N) ,9(N)-dimetyyli-1 ,2,3 ,1+-tetrahydrodibentso/b ,f7pyridino/3 »^“d'/at sepiini-maleaatti ·, sp. 1T5-180°C
2(N)-propyyli-1 ,2,3 ,1+-tetrahydro-9H-dibentso/ä,e7pyridino/3, li-c7syki ohopta-trieeni ; metanoli :asetonissa (9:1) = 0,62 Sioilla
2(H)-metyyli-1 ,2,3 ,1+-tetrahydrodibentso/b ,f7pyridino/_3 ,1+-d7tiepiinimaleautt i ; sp. 159-i6i°C
2(N)-metyyli-1 ,2,3 ,i+-tetrahydrodibentso/B ,f7pyridinoZ3 ,1+-d7oksc«piinimai eaub-ti; sp. 139~1^1°C
2( N )-metyyli-6-metyylitio-1 ,2,3 ,1+-tetrahydrodibentso/b ,f7pyridino/'';l oksepiini; (öljy) R^ butanolirpyridiini:etikkahappo:vedessä (1+:3/1+:1/1+:1) = 0,90 SiO^:11a 2(N)-metyyli-12-metyylitio-1 ,2,3,1+~tetrahydrodibentso7b ,f7pyridino/3 ,)+-£/” oksepiini; (öljy) R tolueeni :etanolissa (8:2) = 0,60 SiO^.-lla 2 (N)-metyyli -12-hydroksi-1,2,3, 1+-tetrahydrodibentso/b ,f7pyridino73 ,1+-4/-oksepiini; (öljy) R kloroformi :metanolissa (9:1) = 0,1+5 Sioilla 2 (N)-metyyli -12-kloori -1 ,2,3,1+-tetrahydrodibentso/)5 ,f7pyridino/3 »1*-d7-oksepiini; (öljy) R kloroformi :metanolissa (8:2) = 0,75> Sioilla 2 (N) ,6-dimetyyli-1 ,2,3,1*-tetrahydrodibentso£b ,f7pyridino/.3 ,1+-d7tiepiini ; (öljy) kloroformi rmetanolissa (9:1) = 0,1+6 SiO :11a.
Esimerkki VIII
2(N)-metyyli-1,2,3 ,1+-tetrahydrodibentso/B ,f7pyridino73 ,1+-d7tiepiinimaleaatin valmistaminen 10 g 2(N)-metyyli-3~okso-1,2,3 ,1+-tetrahydrodibentso/b,f/pyridiini /3,1+ —dj/— tiepiiniä lisätään suspensioon, jossa on 20 g litiumaluminiumhydridiä 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta keitetään pystyjäähdyttimen alla sekoittaen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen, jonka jälkeen lisätään 1+0 ml vettä tipoittain. Sitten seosta sekoitetaan toinen tunti huoneen lämpötilassa ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa ja saatu jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti. Puhdistettua jäännöstä käsitellään maleiinihapon alkoholi sella liuoksella ja saannoksi saadaan 7,2 g 2(N)-metyyli-1 ,2,3,1+-tetrahydrodibentso/b,f/pyridino/3,1+-d7-tiepiinimaleaattia. Sulamispiste: 161-162°C.
Esimerkki IX
Samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä VIII valmistetaan:
2(N) ,6-dimetyyli-1 ,2,3,1+-tetrahydro-9H-dibentso/i.,e7pyridino/3,1+-ς7syklo-heptatrieenimaleaatti vastaavasta 3-okso-yhdisteestä; sp. 177~178°C
2(N) ,9(N)-dimetyyli-1 ,2,3 ,1+-tetrahydrodibentso/B,f7pyridino/3 ,l+-c(7atsepiini-maleaatti vastaavasta 1- ja 3~okso-yhdisteestä; sp. 17Ö-179°C
2 (N) -metyyli-6-metoksi-1 ,2,3,1+-tetrahydrodibentso/b ,f/pyridino/3,1+-d7okse-piinifumaraatti vastaavasta 3-okso-yhdisteestä; sp. 200-202°C
2(N)-metyyli-12-trifluorimetyyli-1,2,3,1+-tetrahydrodibentso/b ,f7pyridino- 13 60563 Z3^“47tiepiini vastaavasta 3-okso-yhdisteestä; (öljy) R butanoli:etikkahappo: vedessä (U : 1 :1 ) = 0,5 SiOgilla 2(N)-metyyli-6-hydroksi-1 ,2,3 ,^-tetrahydrodibentso/b ,£7pyridino/j ,1(-^7-oksepiini 3-okso-yhdisteestä; (öljy) tolueeni :etanolissa (8:2) = 0,35 oiO^-.Ua 2(N)-metyyli-12-metoksi-1,2,3,^-tetrahydrodibentso/b,£7pyridino/3,Jt-d7-oksepiini; (öljy) R butanoli:etikkahappo:vedessä (h : 1 : 1 ) = 0,1;4 Sioilla, valmistettu vastaavasta 3-okso-yhdisteestä 2( N) -metyyli-12-metyylitio-1 ,2,3,1-tetrahydrodibentso/b , f7pyri dino^i ,fi — fi7~ oksepiini; (öljy) R tolueeni:etanolissa (8:2) = 0,6 Sioilla, vastaavasta 3-okso-yhdisteestä.
Esimerkki X
2,10-dimetyyli-1,2,3,^-tetrahydrodibentso/b,f7pyridino^3 ,^-(i7oksepiinimale- aatti 15 g 3~(3-metyyli-2-fenoksifenyyli)-5~karbetoksi-1-metyyli-piperidoni-,i liuotetaan etanoliin. 150 ml NaOH-liuosta lisätään ja seosta refluksoidaan typpi-atmosfäärissä 2h. Reaktioseos kaadetaan 750 ml:aan vettä ja uutetaan eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan vaaleankeltainen öljy (8,3 g; 69 %), 3-(3-metyyli-2-fenoksi-fenyyli)-1-metyyli-piperidoni-^, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa reaktiossa. R tolueeni:etanolissa (8:2) = 0,55 (SiO^).
Saatu yhdiste syklisoidaan esimerkissä V kuvatulla tavalla, jolloin saadaan öljymäinen tuote, jota käsitellään maleiinihapon alkoholipitoisella liuoksella maleaattisuolan saamiseksi. Sulamispiste: 159-162°C.
Esimerkki XI
2-metyyli-1 ,2,3 ,^-tetrahydro-dibentso/b ,f7pyridino/3 ,l4-d7oksepi. inima Leuatt i 0,5 g 2-metyyli-1-okso-1 ,2 ,3 »^-tetrahydro-dibentso/E ,f7pyridino73 oksepiinia (sp. 175-176°C) liuotetaan 40 ml:aan tolueenia. Tähän liuokseen lisätään 1 g LiAlH^. Reaktioseosta kuumennetaan 110°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa l6h. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseosta käsitellään k ml :11a vettä, epäorgaaniset suolat suodatetaan pois ja tolueenikerros kuivataan Na^SO^illa ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,5 g keltaista öljyä, joka kromatografoidaan SiO^:lla käyttäen etyyli-asetaattia eluenttina. Saanto: 0,3 g (öljy); sulamispiste (maleaat-ti): 11|0-11*1°C,
Claims (2)
111 60563 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan (vr£fp-<v,. (i> \— N mukaisten tetrasyklisten piperidinojohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat hydroksia, halogeenia, alkyyliä (1—4 c), alkoksia (1-4 c), alkyylitio (1-4 C):tä tai trifluorimetyyliä, on vety tai alkyyli (1-4 C), r ja r1 tarkoittavat lukua 0, 1 tai 2, X on happi, rikki, j>NR^-ryhmä tai metyleeni, ja R^ on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että a) kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on X <Vr—P !j f <Vr' (II) vUV '-NH «3 tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa X, R1, R^, R^, r ja r’ tarkoittavat samaa kuin edellä, formaldehydin tai paraformaldehydin kanssa liuottimessa, tai b) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on 4- | --(Vr' (m) \_ *3 15 60563 tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa , R^, R^, X, r ja r' tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on (vH0r Y)-«v, <iv) o- ?r·! r3 jossa X, R1, R2, R , r ja r’ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z ja Q tarkoittavat vetyä (2H) tai happea, sillä edellytyksellä, että ainakin toinen substituenteista Z ja Q on happi; minkä jälkeen haluttaessa saatu yhdiste, jossa R^ on vety, alkyloidaan tai yhdiste, jossa on alkyyli, dealkyloidaan, ja/tai haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi aramoniumsuolaksi. 16 60563 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara tetraoykliska pipe-ridinoderivat med formeln ^*Vr I ^R2*r' (I) O s, och syraadditionssalt och kvaternära ammoniumsalt därav, i vilken formed och R^ betecknar hydroxi, halogen, alkyl (1-4 C), alkoksi (1—4 C), alkyltio (1-4 C) eller trifluormetyl, är väte eller alkyl (1-4 C), r och r' betecknar talet 0, 1 eller 2, X är syre, svavel, en ) NR^-grupp eller metylen, och R^ är väte eller metyl, kännetecknat därav, att a) man kondenserar en förening med formeln <vrCpi>v. \-NH «3 eller ett syraadditonssalt därav, i vilken formel X, R^, R^, R^, r och r' betecknar samma som ovan, med fornaldehyd eller paraformaldehyd i ett lösningsmedel, eller b) man cykliserar en förening med formeln (r.)_er *
1. I 2 r' (HI) \_V “3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7401324,A NL178593C (nl) | 1974-01-31 | 1974-01-31 | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat op basis van een tetracyclische verbinding en werkwijze voor de bereiding van de daarbij te gebruiken tetracyclische verbindingen. |
| NL7401324 | 1974-01-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750233A FI750233A (fi) | 1975-08-01 |
| FI60563B FI60563B (fi) | 1981-10-30 |
| FI60563C true FI60563C (fi) | 1982-02-10 |
Family
ID=19820652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750233A FI60563C (fi) | 1974-01-31 | 1975-01-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska piperidinoderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4002632A (fi) |
| JP (1) | JPS5939427B2 (fi) |
| BE (1) | BE825018A (fi) |
| CA (1) | CA1053671A (fi) |
| CH (3) | CH618162A5 (fi) |
| DE (1) | DE2503407A1 (fi) |
| DK (1) | DK141095B (fi) |
| ES (3) | ES434242A1 (fi) |
| FI (1) | FI60563C (fi) |
| FR (1) | FR2272676B1 (fi) |
| GB (1) | GB1500042A (fi) |
| HU (1) | HU169160B (fi) |
| IE (1) | IE40661B1 (fi) |
| NL (1) | NL178593C (fi) |
| SE (1) | SE418615B (fi) |
| ZA (1) | ZA75417B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH624105A5 (en) * | 1976-05-26 | 1981-07-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of novel azatetracyclic compounds |
| US4154836A (en) * | 1976-05-24 | 1979-05-15 | Akzona Incorporated | Tension reducing 1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridines |
| US4271179A (en) * | 1976-05-24 | 1981-06-02 | Akzona Incorporated | 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-C]pyrroles and pharmaceutical use thereof |
| US4271177A (en) * | 1976-05-24 | 1981-06-02 | Akzona Incorporated | 2,3,3a,12b-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrroles and pharmaceutical use thereof |
| US4177275A (en) * | 1976-05-24 | 1979-12-04 | Akzona Inc. | Tension reducing 2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[b,f]pyrido[3,4-d]azepine derivatives |
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
| US4263438A (en) * | 1977-09-13 | 1981-04-21 | Pfizer Inc. | 3-[2,4-(Disubstituted)-phenyl]azacycloalkanones as analgesics |
| US4387229A (en) * | 1977-09-13 | 1983-06-07 | Pfizer Inc. | 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]azacycloalkanols and derivatives thereof |
| US4707476A (en) * | 1978-11-17 | 1987-11-17 | Ciba-Geigy Corporation | Treating states of agitation with azatetracyclic compounds |
| JPS5665825A (en) * | 1979-10-31 | 1981-06-03 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | Remedy for peptic ulcer |
| ATE9159T1 (de) * | 1979-12-10 | 1984-09-15 | Ciba-Geigy Ag | Azatetracyclische carbonitrile. |
| WO1999032108A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Akzo Nobel N.V. | Org-5222 in the treatment of depression |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR92375E (fr) * | 1966-02-04 | 1968-10-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptatriène et leur préparation |
| NL7202963A (fi) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 |
-
1974
- 1974-01-31 NL NLAANVRAGE7401324,A patent/NL178593C/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-21 IE IE110/75A patent/IE40661B1/xx unknown
- 1975-01-21 ZA ZA00750417A patent/ZA75417B/xx unknown
- 1975-01-22 US US05/543,199 patent/US4002632A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-01-24 GB GB3176/75A patent/GB1500042A/en not_active Expired
- 1975-01-27 CH CH91575A patent/CH618162A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-01-28 DE DE19752503407 patent/DE2503407A1/de active Granted
- 1975-01-29 FI FI750233A patent/FI60563C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-01-29 ES ES434242A patent/ES434242A1/es not_active Expired
- 1975-01-30 CA CA219,098A patent/CA1053671A/en not_active Expired
- 1975-01-30 DK DK32275AA patent/DK141095B/da unknown
- 1975-01-30 HU HUAO403A patent/HU169160B/hu unknown
- 1975-01-30 SE SE7501002A patent/SE418615B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-30 BE BE152912A patent/BE825018A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-30 JP JP50012943A patent/JPS5939427B2/ja not_active Expired
- 1975-01-31 FR FR7503097A patent/FR2272676B1/fr not_active Expired
-
1976
- 1976-10-22 ES ES452601A patent/ES452601A1/es not_active Expired
- 1976-10-22 ES ES452602A patent/ES452602A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-09-04 CH CH799579A patent/CH618685A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-04 CH CH799479A patent/CH618684A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2503407A1 (de) | 1975-08-07 |
| DK141095C (fi) | 1980-06-30 |
| ZA75417B (en) | 1976-01-28 |
| NL178593C (nl) | 1986-04-16 |
| DK141095B (da) | 1980-01-14 |
| CA1053671A (en) | 1979-05-01 |
| HU169160B (fi) | 1976-10-28 |
| DK32275A (fi) | 1975-09-29 |
| FR2272676A1 (fi) | 1975-12-26 |
| SE7501002L (fi) | 1975-08-01 |
| IE40661L (en) | 1975-07-31 |
| SE418615B (sv) | 1981-06-15 |
| AU7755875A (en) | 1976-07-29 |
| CH618685A5 (fi) | 1980-08-15 |
| JPS50106968A (fi) | 1975-08-22 |
| GB1500042A (en) | 1978-02-08 |
| ES434242A1 (es) | 1977-04-01 |
| DE2503407C2 (fi) | 1987-07-09 |
| JPS5939427B2 (ja) | 1984-09-22 |
| ES452601A1 (es) | 1977-09-01 |
| ES452602A1 (es) | 1977-09-16 |
| CH618684A5 (fi) | 1980-08-15 |
| FI60563B (fi) | 1981-10-30 |
| FR2272676B1 (fi) | 1980-01-04 |
| US4002632A (en) | 1977-01-11 |
| BE825018A (fr) | 1975-07-30 |
| NL7401324A (nl) | 1975-08-04 |
| CH618162A5 (fi) | 1980-07-15 |
| FI750233A (fi) | 1975-08-01 |
| IE40661B1 (en) | 1979-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60563C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska piperidinoderivat | |
| PL189834B1 (pl) | Nowe pochodne benzoazepiny, środki lecznicze zawierające te pochodne i ich stosowanie do wytwarzania środków leczniczych | |
| PL190960B1 (pl) | Tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tetracyklicznej pochodnej tetrahydrofuranu | |
| US5576324A (en) | Quinoline derivatives or salt thereof and remedy for cardiac diseases containing the same | |
| US9416143B2 (en) | Griseofulvin derivatives | |
| FI63029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| Werner et al. | Imidazoline derivatives with antiarrhythmic activity | |
| FI85479B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 11-//2-/(dietylamino) metyl/-1 -piperidinyl/-asetyl/5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner. | |
| FI63014B (fi) | Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter | |
| JPH04234845A (ja) | 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン | |
| EP0497201A1 (en) | Tricyclic compounds and intermediates thereof | |
| EP0412822B1 (en) | 4,4-Disubstituted piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0551527B1 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| AU778796B2 (en) | Novel fluorinated imidazoline benzodioxane, preparation and therapeutic uses thereof | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| CA2143903A1 (en) | Spiro compounds, their production and use | |
| CS272769B2 (en) | Method of pyridazopyridone's new tricyclic derivatives production | |
| US3576812A (en) | 1,5-methano-3-benzazocine derivatives | |
| FI63578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner | |
| US5547961A (en) | Method of treatment of intestinal diseases | |
| JPH04266888A (ja) | 製薬化合物 | |
| EP0413300A1 (en) | Pyrido [3,4-b][1,4] benzoxazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US3483187A (en) | Certain n11-substituted pyridobenzodiazepine derivatives | |
| US6747032B2 (en) | Pyrimidin-4-one compounds | |
| US5336679A (en) | Tetrahydroimidazopyridine derivatives and salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: AKZO N.V. |