JPH04266888A - 製薬化合物 - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物及びその薬
剤としての使用に関する。本発明の化合物は、次式I:
【0002】 【化3】 【0003】(式中、R1 及びR2 は各々水素原子
、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素原子1ないし
4のアルキルカルボニル基、炭素原子1ないし4のヒド
ロキシアルキル基を表し、R3 は水素原子又は所望に
より置換されたフェニルスルホニル基、R4 は所望に
より置換されたフェニル基、ベンゾフラニル基又はジヒ
ドロベンゾフラニル基を表し、そしてR5 は水素原子
又は炭素原子1ないし4のアルキル基を表す)で表され
る化合物、並びにそれらの塩である。 【0004】本発明の化合物中、R1 及びR2 が両
方とも水素原子を表し、そしてR3 が所望により置換
されたフェニルスルホニル基を表す化合物は、生物学的
に活性で中枢神経系に有用な効果を示すその他の化合物
の製造における中間体である。 【0005】ハロゲン原子について言及される場合、好
ましいのは、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子、特に
塩素原子及び臭素原子である。炭素原子1ないし4のヒ
ドロキシアルキル基は、OH基で置換された炭素原子1
ないし4のアルキル基であり、炭素原子1ないし4のア
ルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよく、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及び第
三ブチル基である。特に好ましい炭素原子1ないし4の
ヒドロキシアルキル基の例は、−CH(CH3)OH及
び−C(CH3)2OHである。基R1 は、好ましく
は水素原子又はハロゲン原子を表し、そしてR2 は、
また、好ましくは水素原子又はハロゲン原子を表す。 【0006】基R3 は、水素原子又は所望により置換
されたフェニルスルホニル基であり、後者は、合成反応
中の窒素の保護のために有用な保護基である。所望によ
り置換されたフェニル基は、フェニル基、又は1以上、
例えば1〜3のニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基
、トリフルオロメチル基、炭素原子1ないし4のアルキ
ル、特にメチル基、炭素原子1ないし4のアルコキシ基
、特にメトキシ基及びエトキシ基、並びにハロゲン原子
、特にフッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群か
ら選ばれる置換基で置換されたフェニル基でありうる。 好ましい置換基は、炭素原子1ないし4のアルキル基、
炭素原子1ないし4のアルコキシ基及びハロゲン原子で
ある。 【0007】基R4 は、所望により前記のように置換
されたフェニル基、又はベンゾフラニル基又はジヒドロ
ベンゾフラニル基である。好ましい例は、フェニル基及
び【0008】 【化4】 【0009】である。基R5 は、上記で定義したよう
な炭素原子1ないし4のアルキル基、又は水素原子であ
り、好ましくはメチル基である。化合物の好ましい群は
、式I中、R1 がハロゲン原子を表し、R2 が水素
原子を表すか、又はR1 及びR2 の両方がハロゲン
原子を表し、R3 が水素原子を表し、R4 がフェニ
ル基を表し、そしてR5 が炭素原子1ないし4のアル
キル基を表す化合物又はそれらの塩である。 【0010】新規な化合物は、遊離アミン型又は塩のい
ずれにおいても有用である。環窒素原子は、塩基性であ
り、さらに化合物が酸付加塩として存在しうるように、
分子上の塩基性置換基が存在しうる。酸付加塩は、好ま
しくは薬理学的に許容される非毒性の酸付加塩であり、
適当な酸、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸又はリン酸との、又は有機酸、例えば有機カル
ボン酸、例えばグリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
サリチル酸、o−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸又は
イソニコチン酸、又は有機スルホン酸、例えばメタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、トルエン−p−スルホン酸、又はナフタレン
−2−スルホン酸との付加塩である。 【0011】薬理学的に許容されうる塩に加えて、他の
塩、例えばピクリン酸又はシュウ酸との塩も本発明に含
まれる。これらは、化合物の精製、又は他の、例えば薬
理学的に許容されうる酸付加塩の製造において中間体と
して供給されることができ、また、塩基の同定、特徴づ
け、又は精製に有用である。式Iの化合物が、窒素含有
環のR4 が結合する炭素にキラル中心を有することは
評価されるであろう。全ての立体異性体、及びそれらの
ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。異性体は
、ラセミ混合物から、慣用方法により、例えば好的な塩
をキラル酸を用いて製造し、続いてエナンチオマーを遊
離することにより単離でき、さもなければ、純粋な異性
体を与えるように考えられた方法により製造されうる。 【0012】本発明は、また、式II: 【0013】 【化5】 【0014】(式中、R1 、R2 、R4 及びR5
は前記の意味を表し、R3 は所望により置換された
フェニルスルホニル基を表す)で表される化合物を環化
し、所望によりR3 保護基を除去するか、又はR1
、R2 、若しくはR5 を所望の置換基に変えること
を含む式Iの化合物の製造方法を含む。環化反応は、好
ましくは、0℃〜100℃の温度で、酸、例えばアルカ
ンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、及びトリハロ
ゲン化酢酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で行われ
る。 【0015】式IIの化合物は、次式: 【0016】 【化6】 【0017】(式中、R3 は、フェニルスルホニル
基を表す) で表される公知のニトロオレフィンから、
まず、対応する次式III: 【0018】 【化7】 【0019】のアミンに還元することを含む一連の反応
により製造されうる。このアミンを、次式IV: 【0
020】 【化8】 【0021】のオキシランと反応させて、R5 が水素
原子を表す式IIの中間体化合物を製造することができ
る。 さもなければ、式III のアミンは、アミノ基を前も
ってトリフルオロアセチル化し、生じたアミド化合物を
アルキル化し、続いてトリフルオロアセチル基を公知の
方法により除去することによりアルキル化されうる。式
IVのオキシランと生成物との反応により、式II中、
R5 が炭素原子1ないし4のアルキル基を表す中間体
が得られる。 【0022】式IVのオキシラン中間体は、公知化合物
であるか、又は標準的な方法により、例えば、適当なア
ルデヒドから、水酸化ナトリウムとトリメチルスルホキ
ソニウムヨウ化物を用いて、ジメチルスルホキシド中で
製造しうる。式I 中、R1 又はR2 が水素原子を
表すか、又はR1 及びR2 の双方が水素原子を表す
化合物が、式I の他の化合物に転化できること、例え
ばアシル化により炭素原子1ないし4のアルキルカルボ
ニル誘導体に転化し、並びに例えばホウ水素化ナトリウ
ムによる還元、又はグリニャール試薬による処理により
炭素原子1ないし4のヒドロキシアルキル誘導体に転化
できることは、評価されるであろう。ハロゲン化誘導体
は、保護された化合物のハロゲン化により製造されるこ
とができ、ハロゲン化誘導体のリチオ化、及び続いての
過酸化誘導体による処理により、ヒドロキシ誘導体が生
成する。ニトロ誘導体は、良く知られたニトロ化方法に
より製造されうる。 【0023】R1 及びR2 の一方又は双方がハロゲ
ン原子を表す化合物の好ましい製造方法は、過剰なハロ
ゲンを用いたハロゲン化、例えばブロム化によりR1
及びR2 の双方がハロゲン原子を表す式I の化合物
を製造するか、又は1モルのハロゲンを用いて式I中、
2位がモノハロゲン化された化合物を製造することを含
む。後者の化合物は、酸触媒により、例えばCompr
ehensive Heterocyclic Che
mistry by A.R.Katritzky a
nd C.W.Rees,Vol.4,Part 3,
page215 に記載されるように転位して3位置換
モノハロゲン化合物同族体とすることができる。 【0024】上記のように、R1 及びR2 の両方が
水素原子を表し、R3 が所望により置換されたフェニ
ルスルホニル基を表す化合物を除き、式I の化合物は
、有用な中枢神経系作用を有し、毒性が低い。この作用
は、よく確立された方法を用いて広範な試験を行うこと
により立証された。より詳しくは、該化合物は、Bil
lard et al.,Life Sciences
,Volume 35,pages 1885−189
3,1984 に記載される3H−SCH23390
結合試験において活性を有することが示されている。例
えば、実施例10及び12の化合物は、IC50値(3
H−SCH23390 の結合を50%減少するのに必
要な化合物の濃度)が各々1.1 及び0.15μM
である。 この試験は、化合物が中枢神経系のドーパミン,D1レ
セプターと相互作用することを示し、そして、このこと
は、ラット網膜のホモジネートによる環状アデノシンモ
ノホスフェートの生産を変えるそれらの能力により確認
される(Riggs et al.,J.Med.Ch
em.,Volume 30,pages 1914−
1918,1987) 。式I の化合物、及びその薬
理学的に許容されうる酸付加塩は、強力な中枢作用のあ
る化合物であり、うつ状態、軽い不安状態、ある種の精
神症状、例えば精神分裂症及び急性躁病、並びにパーキ
ンソニズムの治療に有用である。 【0025】本発明は、また、保護されていない形態の
式I の生物学的に活性な化合物並びにその薬理学的に
許容されうる塩と共に薬理学的に許容されうる希釈剤又
は担体を含む薬剤組成物を含む。該化合物は、種々の経
路、例えば経口又は経腸により、注射や吸入のように経
皮的または非経口的に投与されることができ、通常は、
薬剤組成物の形態で使用される。そのような組成物は、
医薬品業界で公知の方法により製造され、通常少なくと
も一種類の有効成分を含む。本発明の組成物の製造にお
いて、有効成分は通常担体と混合され、担体により希釈
され、及び/又は例えばカプセル剤、袋、紙又は他の容
器の形態の担体に封入される。希釈剤として担体が与え
られる場合、それは、固体、半固体又は液体材料であっ
てよく、有効成分のためのビヒクル、賦形剤、又は媒体
として作用する。従って、該組成物は、錠剤、ロゼンジ
、サシェ、カシェー、エリキシル、懸濁液、エアロゾル
( 固体又は液体媒体中) 、例えば10%以下の有効
成分を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、座薬
、注射溶液及び懸濁液、並びに消毒包装粉末の形態であ
りうる。吸入による投与のためには、特に前記の形態の
エアロゾル、アトマイザー、及びバポライザーが含まれ
る。 【0026】適当な担体のいくつかの例を下記に示す:
ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸
カルシウム、アルジネート、トラガカント、ゼラチン、
シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒド
ロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム及び鉱物油。本発明の組成物は、当該技術分野で知ら
れているように、患者に投与した後の有効成分の即時の
、持続性の、又は遅延させた放出を提供できる様に製剤
化される。 【0027】組成物が、単位投与型で製剤化される場合
は、各単位投与型が、5mg 〜500mg 、例えば
25mg〜200mg を含有するのが好ましい。“単
位投与型”の用語は、ヒト及び動物の単位投与として適
する、所望の治療効果を得るために要求される薬剤担体
に関連して計算された、予め定められた量の有効成分を
含む物理的に別々の単位である。 【0028】有効化合物は、広い投与範囲、例えば一日
の投与量が0.5〜300mg/kg、より普通には5
〜100mg/kgとなる範囲で有効である。しかし
ながら、投与された量は、治療すべき状態、投与すべき
化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する環
境に鑑みて、医師により決定されるものと理解され、従
って、投与範囲は、いかなる場合にも本発明の範囲を限
定する意図のものではない。 【0029】本発明を下記の実施例により説明する。示
された化合物の構造は、NMR 、IR及び質量スペク
トルにより確認され、純度は多くの場合、HPLCによ
り確認された。記載した反応は、ラセミ混合物を与える
。 【0030】実施例1 2−(1− フェニルスルホニル−3− ピロリル)
エチルアミンホウ素トリフルオライドエーテレート(1
7.7g) を、窒素雰囲気下、氷冷しながらテトラヒ
ドロフラン(150ml) 中に懸濁したホウ水素化ナ
トリウム(3.94g) に添加した。 室温で15分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(80
ml)に溶解した2−(1− フェニルスルホニル−3
− ピロリル)−1−ニトロエチレン(5.78g)(
Synthetic Communications,
15(1),71−74(1985)により製造した)
を滴下した。得られた混合物を、一晩還流し、氷水の
添加により停止させ、5Mの塩酸で酸性にし、さらに2
時間還流した。水層をエーテルで洗浄し、ジクロロメ
タンに抽出された0.880 アンモニア溶液の添加に
より遊離した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させて、
純粋な油状の生成物を得た。 実施例2 N−トリフルオロアセチル−2−(1−フェニルスルホ
ニル−3− ピロリル) エチルアミントリフルオロ酢
酸無水物(4.37g) を、氷冷したジクロロメタン
(50ml)中の2−(1− フェニルスルホニル−3
− ピロリル) エチルアミン(4.54g) 及びト
リエチルアミン(5.51g) の溶液に滴下した。溶
液を蒸発乾固し、2Mの塩酸(50ml)を添加し、生
成物をエーテルに抽出した。エーテルを水洗し、乾燥さ
せ、蒸発させて、褐色油を得た。これをシリカゲルのク
ロマトグラフィーで、クロロホルム中の増加する量のメ
タノール(1→20%) で溶離して精製すると、褐色
油状の標記化合物が得られた。 【0031】実施例3 N−メチル−2−(1−フェニルスルホニル−3− ピ
ロリル)エチルアミン 50%水素化ナトリウム油分散物(0.62g) を氷
冷したジメチルホルムアミド(20 ml) 中のN−
トリフルオロアセチル−2−(1−フェニルスルホニル
−3− ピロリル) エチルアミン(3.59g) の
溶液に添加し、20分後にヨウ化メチル(1.76g)
を添加し、混合物を一晩70℃に加熱した。冷却後、
水を添加し、混合物をエーテルで3 回抽出した。エー
テルを水洗し、乾燥し、蒸発させて、油状物質としての
N−メチル−N− トリフルオロアセチル−2−(1−
フェニルスルホニル−3− ピロリル) エチルアミン
を得た。油状物質をメタノール(40 ml) 中に溶
解し、0.880 アンモニアを添加し、生成物をジク
ロロメタンに抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発
させて、純粋な油状物質としての標記生成物を得た。 【0032】実施例4 N−(2− ヒドロキシ−2− フェニルエチル)−2
−(1− フェニルスルホニル−3− ピロリル) エ
チルアミン2−(1− フェニルスルホニル−3− ピ
ロリル) エチルアミン(1.8g)、スチレンオキサ
イド(0.51g) 及びアセトニトリル(20 ml
) を 3日間還流した。得られた溶液を蒸発させ、褐
色の油状物質をシリカゲルのクロマトグラフィーで、ジ
クロロメタンで、クロロホルムで、続いてクロロホルム
中のメタノールを増加しながら(1→10%) 溶離す
ることにより精製し、褐色の油状物質としての標記生成
物を得た。 実施例5 N−(2− ヒドロキシ−2− フェニルエチル)−N
−メチル−2−(1−フェニルスルホニル−3− ピロ
リル) エチルアミンN−メチル−2−(1−フェニル
スルホニル−3− ピロリル)エチルアミン(4g)、
スチレンオキサイド(2.06g) 及びアセトニトリ
ル(50 ml) を2 日間還流した。得られた溶液
を蒸発させ、褐色の油状物質をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーで、ジクロロメタンで、クロロホルムで、続い
てクロロホルム中のメタノールを増加しながら(1→2
5%) 溶離することにより精製し、褐色の油状物質と
しての標記生成物を得た。 実施例6 1−フェニルスルホニル−1,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−8− フェニルピロロ[2,3−d ]
アゼピンN−(2− ヒドロキシ−2− フェニルエチ
ル)−2−(1− フェニルスルホニル−3− ピロリ
ル) エチルアミン(1.67g) 、トリフルオロ酢
酸(60 ml) 及びメタンスルホン酸(0.65g
,6.68mmole) を1.5 時間還流した。蒸
発乾固した後、水、続いて0.88アンモニアを添加し
、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水洗し
、乾燥し、蒸発させると、油状物質が得られた。油状物
質を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、クロロホル
ム中のメタノールを増加しながら(1→15%) 溶離
することにより精製し、褐色の油状固体としての標記生
成物を得た。 【0033】実施例7 1−フェニルスルホニル−1,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−6− メチル−8− フェニルピロロ[
2,3−d ]アゼピン1−フェニルスルホニル−1,
4,5,6,7,8− ヘキサヒドロ−8− フェニル
ピロロ[2,3−d ]アゼピン(1.24g) 、ギ
酸(0.86g) 、40%ホルムアルデヒド(1.3
ml) 、及びジメチルホルムアミド(30ml)の混
合物を1 時間還流した。蒸発乾固した後、5Mの塩酸
を残渣に添加し、溶液をエーテルで3 回洗浄した。水
溶液を5Mの水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物を
ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、
蒸発させ、融点115 〜116 ℃の固体を得た(
エタノール) 。 実施例8 1−フェニルスルホニル−1,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−6− メチル−8− フェニルピロロ[
2,3−d ]アゼピンN−(2− ヒドロキシ−2−
フェニルエチル)−N−メチル−2−(1−フェニル
スルホニル−3− ピロリル)エチルアミン(5.5g
)、トリフルオロ酢酸(200ml) 、及びメタンス
ルホン酸(2.13g) の混合物を2.5 時間還流
した。蒸発乾固した後、水、続いて0.880 アンモ
ニアを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽
出物を水洗し、乾燥し、蒸発させると、油状物質が得ら
れた。これを、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ク
ロロホルム中のメタノールを増加しながら(1→10%
) 溶離することにより精製して、融点115 〜11
6 ℃の固体の標記生成物を得た( エタノール)。 【0034】実施例9 1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6− メチル
−8− フェニルピロロ[2,3−d ]アゼピン 1−フェニルスルホニル−1,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−6− メチル−8− フェニルピロロ[
2,3−d ]アゼピン(0.48g) 、50%水酸
化ナトリウム(25 ml) 及びエタノール(50
ml) を75分間還流した。該溶液をもとの体積の半
分まで蒸発させ、水で希釈し、生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させ、油状
の固体を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィー
で、ジクロロメタンで、及びジクロロメタン中のメタノ
ールを増加しながら(1→10%) 溶離することによ
り精製し、融点90〜91℃の固体としての標記生成物
を得た( シクロヘキサン) 。 実施例10 2,3−ジブロモ−1,4,5,6,7,8− ヘキサ
ヒドロ−6−メチル−8− フェニルピロロ[2,3−
d ]アゼピンテトラヒドロフラン(10 ml) 中
の1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6− メチ
ル−8− フェニルピロロ[2,3−d ]アゼピン(
0.55g) の溶液を−70 ℃に冷却した。N−ブ
ロモスクシンイミド(1.06g) を5 分間かけて
分割して添加し、温度を75分間かけて−10 ℃にし
た。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水洗し、乾燥し、蒸発させ、油状物質を得た。これ
をフロリジルのクロマトグラフィーで、クロロホルムで
、そしてクロロホルム中の2 %のメタノールで溶離す
ることにより精製し、融点136 〜137 ℃の標記
生成物を得た( アセトニトリル) 。 【0035】実施例11 2−ブロモ−1,4,5,6,7,8− ヘキサヒドロ
−6− メチル−8− フェニルピロロ[2,3−d
]アゼピンテトラヒドロフラン(30 ml) 中の1
,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6− メチル−
8− フェニルピロロ[2,3−d ]アゼピン(0.
238g)の溶液を−70 ℃に冷却した。N−ブロモ
スクシンイミド(0.188g)を10分間かけて分割
して滴下し、温度を40分間かけて−10 ℃にした。 水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水洗し、乾燥し、蒸発させ、融点132 〜133 ℃
の固体としての標記生成物を得た( アセトニトリル)
。実施例12 3−ブロモ−1,4,5,6,7,8− ヘキサヒドロ
−6− メチル−8− フェニルピロロ[2,3−d
]アゼピンジクロロメタン(5 ml)中の2−ブロモ
−1,4,5,6,7,8− ヘキサヒドロ−6− メ
チル−8− フェニルピロロ[2,3−d ]アゼピン
(0.1g)の溶液を0 ℃に冷却した。トリフルオロ
酢酸(0.044ml) を添加し、溶液を室温で4
時間攪拌した。蒸発乾固した後、水、続いて0.880
アンモニアを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させると、油状固
体が得られた。これを、フロリジルのクロマトグラフィ
ーで、クロロホルムで、クロロホルム中の1 %のメタ
ノールで、続いてクロロホルム中の2 %のメタノール
で溶離することにより精製し、油状物質としての標記生
成物を得た。δH [300MHz;CDCl3]7.
23−7.41(5H,m,Ph),6.51(1H,
s,2H),4,25(1H,dd,8−H),2.6
3−3.06(6H,m,3CH2),2.50(3H
,s,NMe)MS m/z 305/307 【0036】下記の実施例は、本発明による有効成分を
含む典型的な製剤の製造を説明する。 実施例13 硬質ゼラチンカプセル 各カプセルの含有量 有効成分
10 mg 1 %のシリコンデンプン
250 mg 有効成分を1 %のシリコン
デンプンと配合し、配合物をゼラチンカプセルに充填す
る。 実施例14 錠剤 各カプセルの含有量 有効成分
10 mg 炭酸カルシウム
300 mg ステアリン酸マグネシ
ウム 10 mg デンプン
30 mg
ヒドロキシプロピルメチル 10 mg
セルロース 酸化鉄
4 mg 有効成分を炭酸カルシウム及びデ
ンプンと共に粒状化合物する。乾燥した顆粒を潤滑剤及
び崩壊剤と配合し、所望の投与強度の錠剤に打錠した。 その後、錠剤をコーティングしてもよい。 【0037】実施例14 注射剤 有効成分
10 mg 水
1 mg有効成分を水
に溶解し、バイアル、アンプル又はプレパックシリンジ
に適当な装置を用いて分配する。生成物を滅菌する。
剤としての使用に関する。本発明の化合物は、次式I:
【0002】 【化3】 【0003】(式中、R1 及びR2 は各々水素原子
、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素原子1ないし
4のアルキルカルボニル基、炭素原子1ないし4のヒド
ロキシアルキル基を表し、R3 は水素原子又は所望に
より置換されたフェニルスルホニル基、R4 は所望に
より置換されたフェニル基、ベンゾフラニル基又はジヒ
ドロベンゾフラニル基を表し、そしてR5 は水素原子
又は炭素原子1ないし4のアルキル基を表す)で表され
る化合物、並びにそれらの塩である。 【0004】本発明の化合物中、R1 及びR2 が両
方とも水素原子を表し、そしてR3 が所望により置換
されたフェニルスルホニル基を表す化合物は、生物学的
に活性で中枢神経系に有用な効果を示すその他の化合物
の製造における中間体である。 【0005】ハロゲン原子について言及される場合、好
ましいのは、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子、特に
塩素原子及び臭素原子である。炭素原子1ないし4のヒ
ドロキシアルキル基は、OH基で置換された炭素原子1
ないし4のアルキル基であり、炭素原子1ないし4のア
ルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよく、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及び第
三ブチル基である。特に好ましい炭素原子1ないし4の
ヒドロキシアルキル基の例は、−CH(CH3)OH及
び−C(CH3)2OHである。基R1 は、好ましく
は水素原子又はハロゲン原子を表し、そしてR2 は、
また、好ましくは水素原子又はハロゲン原子を表す。 【0006】基R3 は、水素原子又は所望により置換
されたフェニルスルホニル基であり、後者は、合成反応
中の窒素の保護のために有用な保護基である。所望によ
り置換されたフェニル基は、フェニル基、又は1以上、
例えば1〜3のニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基
、トリフルオロメチル基、炭素原子1ないし4のアルキ
ル、特にメチル基、炭素原子1ないし4のアルコキシ基
、特にメトキシ基及びエトキシ基、並びにハロゲン原子
、特にフッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群か
ら選ばれる置換基で置換されたフェニル基でありうる。 好ましい置換基は、炭素原子1ないし4のアルキル基、
炭素原子1ないし4のアルコキシ基及びハロゲン原子で
ある。 【0007】基R4 は、所望により前記のように置換
されたフェニル基、又はベンゾフラニル基又はジヒドロ
ベンゾフラニル基である。好ましい例は、フェニル基及
び【0008】 【化4】 【0009】である。基R5 は、上記で定義したよう
な炭素原子1ないし4のアルキル基、又は水素原子であ
り、好ましくはメチル基である。化合物の好ましい群は
、式I中、R1 がハロゲン原子を表し、R2 が水素
原子を表すか、又はR1 及びR2 の両方がハロゲン
原子を表し、R3 が水素原子を表し、R4 がフェニ
ル基を表し、そしてR5 が炭素原子1ないし4のアル
キル基を表す化合物又はそれらの塩である。 【0010】新規な化合物は、遊離アミン型又は塩のい
ずれにおいても有用である。環窒素原子は、塩基性であ
り、さらに化合物が酸付加塩として存在しうるように、
分子上の塩基性置換基が存在しうる。酸付加塩は、好ま
しくは薬理学的に許容される非毒性の酸付加塩であり、
適当な酸、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸又はリン酸との、又は有機酸、例えば有機カル
ボン酸、例えばグリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
サリチル酸、o−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸又は
イソニコチン酸、又は有機スルホン酸、例えばメタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、トルエン−p−スルホン酸、又はナフタレン
−2−スルホン酸との付加塩である。 【0011】薬理学的に許容されうる塩に加えて、他の
塩、例えばピクリン酸又はシュウ酸との塩も本発明に含
まれる。これらは、化合物の精製、又は他の、例えば薬
理学的に許容されうる酸付加塩の製造において中間体と
して供給されることができ、また、塩基の同定、特徴づ
け、又は精製に有用である。式Iの化合物が、窒素含有
環のR4 が結合する炭素にキラル中心を有することは
評価されるであろう。全ての立体異性体、及びそれらの
ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。異性体は
、ラセミ混合物から、慣用方法により、例えば好的な塩
をキラル酸を用いて製造し、続いてエナンチオマーを遊
離することにより単離でき、さもなければ、純粋な異性
体を与えるように考えられた方法により製造されうる。 【0012】本発明は、また、式II: 【0013】 【化5】 【0014】(式中、R1 、R2 、R4 及びR5
は前記の意味を表し、R3 は所望により置換された
フェニルスルホニル基を表す)で表される化合物を環化
し、所望によりR3 保護基を除去するか、又はR1
、R2 、若しくはR5 を所望の置換基に変えること
を含む式Iの化合物の製造方法を含む。環化反応は、好
ましくは、0℃〜100℃の温度で、酸、例えばアルカ
ンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、及びトリハロ
ゲン化酢酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で行われ
る。 【0015】式IIの化合物は、次式: 【0016】 【化6】 【0017】(式中、R3 は、フェニルスルホニル
基を表す) で表される公知のニトロオレフィンから、
まず、対応する次式III: 【0018】 【化7】 【0019】のアミンに還元することを含む一連の反応
により製造されうる。このアミンを、次式IV: 【0
020】 【化8】 【0021】のオキシランと反応させて、R5 が水素
原子を表す式IIの中間体化合物を製造することができ
る。 さもなければ、式III のアミンは、アミノ基を前も
ってトリフルオロアセチル化し、生じたアミド化合物を
アルキル化し、続いてトリフルオロアセチル基を公知の
方法により除去することによりアルキル化されうる。式
IVのオキシランと生成物との反応により、式II中、
R5 が炭素原子1ないし4のアルキル基を表す中間体
が得られる。 【0022】式IVのオキシラン中間体は、公知化合物
であるか、又は標準的な方法により、例えば、適当なア
ルデヒドから、水酸化ナトリウムとトリメチルスルホキ
ソニウムヨウ化物を用いて、ジメチルスルホキシド中で
製造しうる。式I 中、R1 又はR2 が水素原子を
表すか、又はR1 及びR2 の双方が水素原子を表す
化合物が、式I の他の化合物に転化できること、例え
ばアシル化により炭素原子1ないし4のアルキルカルボ
ニル誘導体に転化し、並びに例えばホウ水素化ナトリウ
ムによる還元、又はグリニャール試薬による処理により
炭素原子1ないし4のヒドロキシアルキル誘導体に転化
できることは、評価されるであろう。ハロゲン化誘導体
は、保護された化合物のハロゲン化により製造されるこ
とができ、ハロゲン化誘導体のリチオ化、及び続いての
過酸化誘導体による処理により、ヒドロキシ誘導体が生
成する。ニトロ誘導体は、良く知られたニトロ化方法に
より製造されうる。 【0023】R1 及びR2 の一方又は双方がハロゲ
ン原子を表す化合物の好ましい製造方法は、過剰なハロ
ゲンを用いたハロゲン化、例えばブロム化によりR1
及びR2 の双方がハロゲン原子を表す式I の化合物
を製造するか、又は1モルのハロゲンを用いて式I中、
2位がモノハロゲン化された化合物を製造することを含
む。後者の化合物は、酸触媒により、例えばCompr
ehensive Heterocyclic Che
mistry by A.R.Katritzky a
nd C.W.Rees,Vol.4,Part 3,
page215 に記載されるように転位して3位置換
モノハロゲン化合物同族体とすることができる。 【0024】上記のように、R1 及びR2 の両方が
水素原子を表し、R3 が所望により置換されたフェニ
ルスルホニル基を表す化合物を除き、式I の化合物は
、有用な中枢神経系作用を有し、毒性が低い。この作用
は、よく確立された方法を用いて広範な試験を行うこと
により立証された。より詳しくは、該化合物は、Bil
lard et al.,Life Sciences
,Volume 35,pages 1885−189
3,1984 に記載される3H−SCH23390
結合試験において活性を有することが示されている。例
えば、実施例10及び12の化合物は、IC50値(3
H−SCH23390 の結合を50%減少するのに必
要な化合物の濃度)が各々1.1 及び0.15μM
である。 この試験は、化合物が中枢神経系のドーパミン,D1レ
セプターと相互作用することを示し、そして、このこと
は、ラット網膜のホモジネートによる環状アデノシンモ
ノホスフェートの生産を変えるそれらの能力により確認
される(Riggs et al.,J.Med.Ch
em.,Volume 30,pages 1914−
1918,1987) 。式I の化合物、及びその薬
理学的に許容されうる酸付加塩は、強力な中枢作用のあ
る化合物であり、うつ状態、軽い不安状態、ある種の精
神症状、例えば精神分裂症及び急性躁病、並びにパーキ
ンソニズムの治療に有用である。 【0025】本発明は、また、保護されていない形態の
式I の生物学的に活性な化合物並びにその薬理学的に
許容されうる塩と共に薬理学的に許容されうる希釈剤又
は担体を含む薬剤組成物を含む。該化合物は、種々の経
路、例えば経口又は経腸により、注射や吸入のように経
皮的または非経口的に投与されることができ、通常は、
薬剤組成物の形態で使用される。そのような組成物は、
医薬品業界で公知の方法により製造され、通常少なくと
も一種類の有効成分を含む。本発明の組成物の製造にお
いて、有効成分は通常担体と混合され、担体により希釈
され、及び/又は例えばカプセル剤、袋、紙又は他の容
器の形態の担体に封入される。希釈剤として担体が与え
られる場合、それは、固体、半固体又は液体材料であっ
てよく、有効成分のためのビヒクル、賦形剤、又は媒体
として作用する。従って、該組成物は、錠剤、ロゼンジ
、サシェ、カシェー、エリキシル、懸濁液、エアロゾル
( 固体又は液体媒体中) 、例えば10%以下の有効
成分を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、座薬
、注射溶液及び懸濁液、並びに消毒包装粉末の形態であ
りうる。吸入による投与のためには、特に前記の形態の
エアロゾル、アトマイザー、及びバポライザーが含まれ
る。 【0026】適当な担体のいくつかの例を下記に示す:
ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸
カルシウム、アルジネート、トラガカント、ゼラチン、
シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒド
ロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム及び鉱物油。本発明の組成物は、当該技術分野で知ら
れているように、患者に投与した後の有効成分の即時の
、持続性の、又は遅延させた放出を提供できる様に製剤
化される。 【0027】組成物が、単位投与型で製剤化される場合
は、各単位投与型が、5mg 〜500mg 、例えば
25mg〜200mg を含有するのが好ましい。“単
位投与型”の用語は、ヒト及び動物の単位投与として適
する、所望の治療効果を得るために要求される薬剤担体
に関連して計算された、予め定められた量の有効成分を
含む物理的に別々の単位である。 【0028】有効化合物は、広い投与範囲、例えば一日
の投与量が0.5〜300mg/kg、より普通には5
〜100mg/kgとなる範囲で有効である。しかし
ながら、投与された量は、治療すべき状態、投与すべき
化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する環
境に鑑みて、医師により決定されるものと理解され、従
って、投与範囲は、いかなる場合にも本発明の範囲を限
定する意図のものではない。 【0029】本発明を下記の実施例により説明する。示
された化合物の構造は、NMR 、IR及び質量スペク
トルにより確認され、純度は多くの場合、HPLCによ
り確認された。記載した反応は、ラセミ混合物を与える
。 【0030】実施例1 2−(1− フェニルスルホニル−3− ピロリル)
エチルアミンホウ素トリフルオライドエーテレート(1
7.7g) を、窒素雰囲気下、氷冷しながらテトラヒ
ドロフラン(150ml) 中に懸濁したホウ水素化ナ
トリウム(3.94g) に添加した。 室温で15分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(80
ml)に溶解した2−(1− フェニルスルホニル−3
− ピロリル)−1−ニトロエチレン(5.78g)(
Synthetic Communications,
15(1),71−74(1985)により製造した)
を滴下した。得られた混合物を、一晩還流し、氷水の
添加により停止させ、5Mの塩酸で酸性にし、さらに2
時間還流した。水層をエーテルで洗浄し、ジクロロメ
タンに抽出された0.880 アンモニア溶液の添加に
より遊離した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させて、
純粋な油状の生成物を得た。 実施例2 N−トリフルオロアセチル−2−(1−フェニルスルホ
ニル−3− ピロリル) エチルアミントリフルオロ酢
酸無水物(4.37g) を、氷冷したジクロロメタン
(50ml)中の2−(1− フェニルスルホニル−3
− ピロリル) エチルアミン(4.54g) 及びト
リエチルアミン(5.51g) の溶液に滴下した。溶
液を蒸発乾固し、2Mの塩酸(50ml)を添加し、生
成物をエーテルに抽出した。エーテルを水洗し、乾燥さ
せ、蒸発させて、褐色油を得た。これをシリカゲルのク
ロマトグラフィーで、クロロホルム中の増加する量のメ
タノール(1→20%) で溶離して精製すると、褐色
油状の標記化合物が得られた。 【0031】実施例3 N−メチル−2−(1−フェニルスルホニル−3− ピ
ロリル)エチルアミン 50%水素化ナトリウム油分散物(0.62g) を氷
冷したジメチルホルムアミド(20 ml) 中のN−
トリフルオロアセチル−2−(1−フェニルスルホニル
−3− ピロリル) エチルアミン(3.59g) の
溶液に添加し、20分後にヨウ化メチル(1.76g)
を添加し、混合物を一晩70℃に加熱した。冷却後、
水を添加し、混合物をエーテルで3 回抽出した。エー
テルを水洗し、乾燥し、蒸発させて、油状物質としての
N−メチル−N− トリフルオロアセチル−2−(1−
フェニルスルホニル−3− ピロリル) エチルアミン
を得た。油状物質をメタノール(40 ml) 中に溶
解し、0.880 アンモニアを添加し、生成物をジク
ロロメタンに抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発
させて、純粋な油状物質としての標記生成物を得た。 【0032】実施例4 N−(2− ヒドロキシ−2− フェニルエチル)−2
−(1− フェニルスルホニル−3− ピロリル) エ
チルアミン2−(1− フェニルスルホニル−3− ピ
ロリル) エチルアミン(1.8g)、スチレンオキサ
イド(0.51g) 及びアセトニトリル(20 ml
) を 3日間還流した。得られた溶液を蒸発させ、褐
色の油状物質をシリカゲルのクロマトグラフィーで、ジ
クロロメタンで、クロロホルムで、続いてクロロホルム
中のメタノールを増加しながら(1→10%) 溶離す
ることにより精製し、褐色の油状物質としての標記生成
物を得た。 実施例5 N−(2− ヒドロキシ−2− フェニルエチル)−N
−メチル−2−(1−フェニルスルホニル−3− ピロ
リル) エチルアミンN−メチル−2−(1−フェニル
スルホニル−3− ピロリル)エチルアミン(4g)、
スチレンオキサイド(2.06g) 及びアセトニトリ
ル(50 ml) を2 日間還流した。得られた溶液
を蒸発させ、褐色の油状物質をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーで、ジクロロメタンで、クロロホルムで、続い
てクロロホルム中のメタノールを増加しながら(1→2
5%) 溶離することにより精製し、褐色の油状物質と
しての標記生成物を得た。 実施例6 1−フェニルスルホニル−1,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−8− フェニルピロロ[2,3−d ]
アゼピンN−(2− ヒドロキシ−2− フェニルエチ
ル)−2−(1− フェニルスルホニル−3− ピロリ
ル) エチルアミン(1.67g) 、トリフルオロ酢
酸(60 ml) 及びメタンスルホン酸(0.65g
,6.68mmole) を1.5 時間還流した。蒸
発乾固した後、水、続いて0.88アンモニアを添加し
、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水洗し
、乾燥し、蒸発させると、油状物質が得られた。油状物
質を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、クロロホル
ム中のメタノールを増加しながら(1→15%) 溶離
することにより精製し、褐色の油状固体としての標記生
成物を得た。 【0033】実施例7 1−フェニルスルホニル−1,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−6− メチル−8− フェニルピロロ[
2,3−d ]アゼピン1−フェニルスルホニル−1,
4,5,6,7,8− ヘキサヒドロ−8− フェニル
ピロロ[2,3−d ]アゼピン(1.24g) 、ギ
酸(0.86g) 、40%ホルムアルデヒド(1.3
ml) 、及びジメチルホルムアミド(30ml)の混
合物を1 時間還流した。蒸発乾固した後、5Mの塩酸
を残渣に添加し、溶液をエーテルで3 回洗浄した。水
溶液を5Mの水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物を
ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、
蒸発させ、融点115 〜116 ℃の固体を得た(
エタノール) 。 実施例8 1−フェニルスルホニル−1,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−6− メチル−8− フェニルピロロ[
2,3−d ]アゼピンN−(2− ヒドロキシ−2−
フェニルエチル)−N−メチル−2−(1−フェニル
スルホニル−3− ピロリル)エチルアミン(5.5g
)、トリフルオロ酢酸(200ml) 、及びメタンス
ルホン酸(2.13g) の混合物を2.5 時間還流
した。蒸発乾固した後、水、続いて0.880 アンモ
ニアを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽
出物を水洗し、乾燥し、蒸発させると、油状物質が得ら
れた。これを、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ク
ロロホルム中のメタノールを増加しながら(1→10%
) 溶離することにより精製して、融点115 〜11
6 ℃の固体の標記生成物を得た( エタノール)。 【0034】実施例9 1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6− メチル
−8− フェニルピロロ[2,3−d ]アゼピン 1−フェニルスルホニル−1,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−6− メチル−8− フェニルピロロ[
2,3−d ]アゼピン(0.48g) 、50%水酸
化ナトリウム(25 ml) 及びエタノール(50
ml) を75分間還流した。該溶液をもとの体積の半
分まで蒸発させ、水で希釈し、生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させ、油状
の固体を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィー
で、ジクロロメタンで、及びジクロロメタン中のメタノ
ールを増加しながら(1→10%) 溶離することによ
り精製し、融点90〜91℃の固体としての標記生成物
を得た( シクロヘキサン) 。 実施例10 2,3−ジブロモ−1,4,5,6,7,8− ヘキサ
ヒドロ−6−メチル−8− フェニルピロロ[2,3−
d ]アゼピンテトラヒドロフラン(10 ml) 中
の1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6− メチ
ル−8− フェニルピロロ[2,3−d ]アゼピン(
0.55g) の溶液を−70 ℃に冷却した。N−ブ
ロモスクシンイミド(1.06g) を5 分間かけて
分割して添加し、温度を75分間かけて−10 ℃にし
た。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水洗し、乾燥し、蒸発させ、油状物質を得た。これ
をフロリジルのクロマトグラフィーで、クロロホルムで
、そしてクロロホルム中の2 %のメタノールで溶離す
ることにより精製し、融点136 〜137 ℃の標記
生成物を得た( アセトニトリル) 。 【0035】実施例11 2−ブロモ−1,4,5,6,7,8− ヘキサヒドロ
−6− メチル−8− フェニルピロロ[2,3−d
]アゼピンテトラヒドロフラン(30 ml) 中の1
,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6− メチル−
8− フェニルピロロ[2,3−d ]アゼピン(0.
238g)の溶液を−70 ℃に冷却した。N−ブロモ
スクシンイミド(0.188g)を10分間かけて分割
して滴下し、温度を40分間かけて−10 ℃にした。 水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水洗し、乾燥し、蒸発させ、融点132 〜133 ℃
の固体としての標記生成物を得た( アセトニトリル)
。実施例12 3−ブロモ−1,4,5,6,7,8− ヘキサヒドロ
−6− メチル−8− フェニルピロロ[2,3−d
]アゼピンジクロロメタン(5 ml)中の2−ブロモ
−1,4,5,6,7,8− ヘキサヒドロ−6− メ
チル−8− フェニルピロロ[2,3−d ]アゼピン
(0.1g)の溶液を0 ℃に冷却した。トリフルオロ
酢酸(0.044ml) を添加し、溶液を室温で4
時間攪拌した。蒸発乾固した後、水、続いて0.880
アンモニアを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させると、油状固
体が得られた。これを、フロリジルのクロマトグラフィ
ーで、クロロホルムで、クロロホルム中の1 %のメタ
ノールで、続いてクロロホルム中の2 %のメタノール
で溶離することにより精製し、油状物質としての標記生
成物を得た。δH [300MHz;CDCl3]7.
23−7.41(5H,m,Ph),6.51(1H,
s,2H),4,25(1H,dd,8−H),2.6
3−3.06(6H,m,3CH2),2.50(3H
,s,NMe)MS m/z 305/307 【0036】下記の実施例は、本発明による有効成分を
含む典型的な製剤の製造を説明する。 実施例13 硬質ゼラチンカプセル 各カプセルの含有量 有効成分
10 mg 1 %のシリコンデンプン
250 mg 有効成分を1 %のシリコン
デンプンと配合し、配合物をゼラチンカプセルに充填す
る。 実施例14 錠剤 各カプセルの含有量 有効成分
10 mg 炭酸カルシウム
300 mg ステアリン酸マグネシ
ウム 10 mg デンプン
30 mg
ヒドロキシプロピルメチル 10 mg
セルロース 酸化鉄
4 mg 有効成分を炭酸カルシウム及びデ
ンプンと共に粒状化合物する。乾燥した顆粒を潤滑剤及
び崩壊剤と配合し、所望の投与強度の錠剤に打錠した。 その後、錠剤をコーティングしてもよい。 【0037】実施例14 注射剤 有効成分
10 mg 水
1 mg有効成分を水
に溶解し、バイアル、アンプル又はプレパックシリンジ
に適当な装置を用いて分配する。生成物を滅菌する。
Claims (8)
- 【請求項1】 次式I: 【化1】 (式中、R1 及びR2 は各々水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、炭素原子数1ないし4のアルキ
ルカルボニル基、炭素原子数1ないし4のヒドロキシア
ルキル基を表し、R3 は水素原子又は所望により置換
されたフェニルスルホニル基を表し、R4 は所望によ
り置換されたフェニル基、ベンゾフラニル基又はジヒド
ロベンゾフラニル基を表し、そしてR5 は水素原子又
は炭素原子1ないし4のアルキル基を表す)で表される
化合物、並びにそれらの塩。 - 【請求項2】 R1 が水素原子又はハロゲン原子を
表す請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R2 が水素原子又はハロゲン原子を
表す請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 R3 が水素原子を表す請求項2又は
3記載の化合物。 - 【請求項5】 R4 が炭素原子1ないし4のアルキ
ル基、炭素原子1ないし4のアルコキシ基又はハロゲン
原子で置換されたフェニル基を表す請求項2〜4のいず
れか1項記載の化合物。 - 【請求項6】 薬剤としての使用のための、R1 及
びR2 の双方ともが水素原子を表すことがなく、そし
てR3 が水素原子を表す請求項1記載の化合物、又は
それらの薬剤用の塩。 - 【請求項7】 R1 及びR2 の双方ともが水素原
子を表すことがなく、そしてR3 が水素原子を表す請
求項1記載の化合物、又はそれらの薬剤用の塩を、それ
らのための薬剤用の希釈剤又は担体と共に含む薬剤。 - 【請求項8】 次式II: 【化2】 (式中、R1 、R2 、R4 及びR5 は前記の意
味を表し、R3 は所望により置換されたフェニルスル
ホニル基を表す)で表される化合物を環化し、所望によ
りR3 保護基を除去するか、又はR1 、R2 、及
びR5 を所望の置換基に変えることを含む請求項1記
載の化合物の製造方法。
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