JPH04266888A - 製薬化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物及びその薬
剤としての使用に関する。本発明の化合物は、次式Ｉ：
【０００２】 【化３】 【０００３】（式中、Ｒ１　及びＲ２　は各々水素原子
、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素原子１ないし
４のアルキルカルボニル基、炭素原子１ないし４のヒド
ロキシアルキル基を表し、Ｒ３　は水素原子又は所望に
より置換されたフェニルスルホニル基、Ｒ４　は所望に
より置換されたフェニル基、ベンゾフラニル基又はジヒ
ドロベンゾフラニル基を表し、そしてＲ５　は水素原子
又は炭素原子１ないし４のアルキル基を表す）で表され
る化合物、並びにそれらの塩である。 【０００４】本発明の化合物中、Ｒ１　及びＲ２　が両
方とも水素原子を表し、そしてＲ３　が所望により置換
されたフェニルスルホニル基を表す化合物は、生物学的
に活性で中枢神経系に有用な効果を示すその他の化合物
の製造における中間体である。 【０００５】ハロゲン原子について言及される場合、好
ましいのは、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子、特に
塩素原子及び臭素原子である。炭素原子１ないし４のヒ
ドロキシアルキル基は、ＯＨ基で置換された炭素原子１
ないし４のアルキル基であり、炭素原子１ないし４のア
ルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよく、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及び第
三ブチル基である。特に好ましい炭素原子１ないし４の
ヒドロキシアルキル基の例は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及
び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。基Ｒ１　は、好ましく
は水素原子又はハロゲン原子を表し、そしてＲ２　は、
また、好ましくは水素原子又はハロゲン原子を表す。 【０００６】基Ｒ３　は、水素原子又は所望により置換
されたフェニルスルホニル基であり、後者は、合成反応
中の窒素の保護のために有用な保護基である。所望によ
り置換されたフェニル基は、フェニル基、又は１以上、
例えば１〜３のニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基
、トリフルオロメチル基、炭素原子１ないし４のアルキ
ル、特にメチル基、炭素原子１ないし４のアルコキシ基
、特にメトキシ基及びエトキシ基、並びにハロゲン原子
、特にフッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群か
ら選ばれる置換基で置換されたフェニル基でありうる。 好ましい置換基は、炭素原子１ないし４のアルキル基、
炭素原子１ないし４のアルコキシ基及びハロゲン原子で
ある。 【０００７】基Ｒ４　は、所望により前記のように置換
されたフェニル基、又はベンゾフラニル基又はジヒドロ
ベンゾフラニル基である。好ましい例は、フェニル基及
び【０００８】 【化４】 【０００９】である。基Ｒ５　は、上記で定義したよう
な炭素原子１ないし４のアルキル基、又は水素原子であ
り、好ましくはメチル基である。化合物の好ましい群は
、式Ｉ中、Ｒ１　がハロゲン原子を表し、Ｒ２　が水素
原子を表すか、又はＲ１　及びＲ２　の両方がハロゲン
原子を表し、Ｒ３　が水素原子を表し、Ｒ４　がフェニ
ル基を表し、そしてＲ５　が炭素原子１ないし４のアル
キル基を表す化合物又はそれらの塩である。 【００１０】新規な化合物は、遊離アミン型又は塩のい
ずれにおいても有用である。環窒素原子は、塩基性であ
り、さらに化合物が酸付加塩として存在しうるように、
分子上の塩基性置換基が存在しうる。酸付加塩は、好ま
しくは薬理学的に許容される非毒性の酸付加塩であり、
適当な酸、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸又はリン酸との、又は有機酸、例えば有機カル
ボン酸、例えばグリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
サリチル酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸又は
イソニコチン酸、又は有機スルホン酸、例えばメタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、又はナフタレン
−２−スルホン酸との付加塩である。 【００１１】薬理学的に許容されうる塩に加えて、他の
塩、例えばピクリン酸又はシュウ酸との塩も本発明に含
まれる。これらは、化合物の精製、又は他の、例えば薬
理学的に許容されうる酸付加塩の製造において中間体と
して供給されることができ、また、塩基の同定、特徴づ
け、又は精製に有用である。式Ｉの化合物が、窒素含有
環のＲ４　が結合する炭素にキラル中心を有することは
評価されるであろう。全ての立体異性体、及びそれらの
ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。異性体は
、ラセミ混合物から、慣用方法により、例えば好的な塩
をキラル酸を用いて製造し、続いてエナンチオマーを遊
離することにより単離でき、さもなければ、純粋な異性
体を与えるように考えられた方法により製造されうる。 【００１２】本発明は、また、式ＩＩ：　【００１３】 【化５】 【００１４】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ４　及びＲ５
　は前記の意味を表し、Ｒ３　は所望により置換された
フェニルスルホニル基を表す）で表される化合物を環化
し、所望によりＲ３　保護基を除去するか、又はＲ１　
、Ｒ２　、若しくはＲ５　を所望の置換基に変えること
を含む式Ｉの化合物の製造方法を含む。環化反応は、好
ましくは、０℃〜１００℃の温度で、酸、例えばアルカ
ンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、及びトリハロ
ゲン化酢酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で行われ
る。 【００１５】式ＩＩの化合物は、次式：　【００１６】 【化６】 【００１７】（式中、Ｒ３　　は、フェニルスルホニル
基を表す）　で表される公知のニトロオレフィンから、
まず、対応する次式ＩＩＩ： 【００１８】 【化７】 【００１９】のアミンに還元することを含む一連の反応
により製造されうる。このアミンを、次式ＩＶ：　【０
０２０】 【化８】 【００２１】のオキシランと反応させて、Ｒ５　が水素
原子を表す式ＩＩの中間体化合物を製造することができ
る。 さもなければ、式ＩＩＩ　のアミンは、アミノ基を前も
ってトリフルオロアセチル化し、生じたアミド化合物を
アルキル化し、続いてトリフルオロアセチル基を公知の
方法により除去することによりアルキル化されうる。式
ＩＶのオキシランと生成物との反応により、式ＩＩ中、
Ｒ５　が炭素原子１ないし４のアルキル基を表す中間体
が得られる。 【００２２】式ＩＶのオキシラン中間体は、公知化合物
であるか、又は標準的な方法により、例えば、適当なア
ルデヒドから、水酸化ナトリウムとトリメチルスルホキ
ソニウムヨウ化物を用いて、ジメチルスルホキシド中で
製造しうる。式Ｉ　中、Ｒ１　又はＲ２　が水素原子を
表すか、又はＲ１　及びＲ２　の双方が水素原子を表す
化合物が、式Ｉ　の他の化合物に転化できること、例え
ばアシル化により炭素原子１ないし４のアルキルカルボ
ニル誘導体に転化し、並びに例えばホウ水素化ナトリウ
ムによる還元、又はグリニャール試薬による処理により
炭素原子１ないし４のヒドロキシアルキル誘導体に転化
できることは、評価されるであろう。ハロゲン化誘導体
は、保護された化合物のハロゲン化により製造されるこ
とができ、ハロゲン化誘導体のリチオ化、及び続いての
過酸化誘導体による処理により、ヒドロキシ誘導体が生
成する。ニトロ誘導体は、良く知られたニトロ化方法に
より製造されうる。 【００２３】Ｒ１　及びＲ２　の一方又は双方がハロゲ
ン原子を表す化合物の好ましい製造方法は、過剰なハロ
ゲンを用いたハロゲン化、例えばブロム化によりＲ１　
及びＲ２　の双方がハロゲン原子を表す式Ｉ　の化合物
を製造するか、又は１モルのハロゲンを用いて式Ｉ中、
２位がモノハロゲン化された化合物を製造することを含
む。後者の化合物は、酸触媒により、例えばＣｏｍｐｒ
ｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｂｙ　Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ　ａ
ｎｄ　Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｖｏｌ．４，Ｐａｒｔ　３，
ｐａｇｅ２１５　に記載されるように転位して３位置換
モノハロゲン化合物同族体とすることができる。 【００２４】上記のように、Ｒ１　及びＲ２　の両方が
水素原子を表し、Ｒ３　が所望により置換されたフェニ
ルスルホニル基を表す化合物を除き、式Ｉ　の化合物は
、有用な中枢神経系作用を有し、毒性が低い。この作用
は、よく確立された方法を用いて広範な試験を行うこと
により立証された。より詳しくは、該化合物は、Ｂｉｌ
ｌａｒｄ　ｅｔ　ａｌ．，Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
，Ｖｏｌｕｍｅ　３５，ｐａｇｅｓ　１８８５−１８９
３，１９８４　に記載される３Ｈ−ＳＣＨ２３３９０　
結合試験において活性を有することが示されている。例
えば、実施例１０及び１２の化合物は、ＩＣ５０値（３
Ｈ−ＳＣＨ２３３９０　の結合を５０％減少するのに必
要な化合物の濃度）が各々１．１　及び０．１５μＭ　
である。 この試験は、化合物が中枢神経系のドーパミン，Ｄ１レ
セプターと相互作用することを示し、そして、このこと
は、ラット網膜のホモジネートによる環状アデノシンモ
ノホスフェートの生産を変えるそれらの能力により確認
される（Ｒｉｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，Ｖｏｌｕｍｅ　３０，ｐａｇｅｓ　１９１４−
１９１８，１９８７）　。式Ｉ　の化合物、及びその薬
理学的に許容されうる酸付加塩は、強力な中枢作用のあ
る化合物であり、うつ状態、軽い不安状態、ある種の精
神症状、例えば精神分裂症及び急性躁病、並びにパーキ
ンソニズムの治療に有用である。 【００２５】本発明は、また、保護されていない形態の
式Ｉ　の生物学的に活性な化合物並びにその薬理学的に
許容されうる塩と共に薬理学的に許容されうる希釈剤又
は担体を含む薬剤組成物を含む。該化合物は、種々の経
路、例えば経口又は経腸により、注射や吸入のように経
皮的または非経口的に投与されることができ、通常は、
薬剤組成物の形態で使用される。そのような組成物は、
医薬品業界で公知の方法により製造され、通常少なくと
も一種類の有効成分を含む。本発明の組成物の製造にお
いて、有効成分は通常担体と混合され、担体により希釈
され、及び／又は例えばカプセル剤、袋、紙又は他の容
器の形態の担体に封入される。希釈剤として担体が与え
られる場合、それは、固体、半固体又は液体材料であっ
てよく、有効成分のためのビヒクル、賦形剤、又は媒体
として作用する。従って、該組成物は、錠剤、ロゼンジ
、サシェ、カシェー、エリキシル、懸濁液、エアロゾル
（　固体又は液体媒体中）　、例えば１０％以下の有効
成分を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、座薬
、注射溶液及び懸濁液、並びに消毒包装粉末の形態であ
りうる。吸入による投与のためには、特に前記の形態の
エアロゾル、アトマイザー、及びバポライザーが含まれ
る。 【００２６】適当な担体のいくつかの例を下記に示す：
　ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸
カルシウム、アルジネート、トラガカント、ゼラチン、
シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒド
ロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム及び鉱物油。本発明の組成物は、当該技術分野で知ら
れているように、患者に投与した後の有効成分の即時の
、持続性の、又は遅延させた放出を提供できる様に製剤
化される。 【００２７】組成物が、単位投与型で製剤化される場合
は、各単位投与型が、５ｍｇ　〜５００ｍｇ　、例えば
２５ｍｇ〜２００ｍｇ　を含有するのが好ましい。“単
位投与型”の用語は、ヒト及び動物の単位投与として適
する、所望の治療効果を得るために要求される薬剤担体
に関連して計算された、予め定められた量の有効成分を
含む物理的に別々の単位である。 【００２８】有効化合物は、広い投与範囲、例えば一日
の投与量が０．５〜３００ｍｇ／ｋｇ、より普通には５
　〜１００ｍｇ／ｋｇとなる範囲で有効である。しかし
ながら、投与された量は、治療すべき状態、投与すべき
化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する環
境に鑑みて、医師により決定されるものと理解され、従
って、投与範囲は、いかなる場合にも本発明の範囲を限
定する意図のものではない。 【００２９】本発明を下記の実施例により説明する。示
された化合物の構造は、ＮＭＲ　、ＩＲ及び質量スペク
トルにより確認され、純度は多くの場合、ＨＰＬＣによ
り確認された。記載した反応は、ラセミ混合物を与える
。 【００３０】実施例１　 ２−（１−　フェニルスルホニル−３−　ピロリル）　
エチルアミンホウ素トリフルオライドエーテレート（１
７．７ｇ）　を、窒素雰囲気下、氷冷しながらテトラヒ
ドロフラン（１５０ｍｌ）　中に懸濁したホウ水素化ナ
トリウム（３．９４ｇ）　に添加した。 室温で１５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（８０
ｍｌ）に溶解した２−（１−　フェニルスルホニル−３
−　ピロリル）−１−ニトロエチレン（５．７８ｇ）（
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，
１５（１），７１−７４（１９８５）により製造した）
　を滴下した。得られた混合物を、一晩還流し、氷水の
添加により停止させ、５Ｍの塩酸で酸性にし、さらに２
　時間還流した。水層をエーテルで洗浄し、ジクロロメ
タンに抽出された０．８８０　アンモニア溶液の添加に
より遊離した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させて、
純粋な油状の生成物を得た。 実施例２　 Ｎ−トリフルオロアセチル−２−（１−フェニルスルホ
ニル−３−　ピロリル）　エチルアミントリフルオロ酢
酸無水物（４．３７ｇ）　を、氷冷したジクロロメタン
（５０ｍｌ）中の２−（１−　フェニルスルホニル−３
−　ピロリル）　エチルアミン（４．５４ｇ）　及びト
リエチルアミン（５．５１ｇ）　の溶液に滴下した。溶
液を蒸発乾固し、２Ｍの塩酸（５０ｍｌ）を添加し、生
成物をエーテルに抽出した。エーテルを水洗し、乾燥さ
せ、蒸発させて、褐色油を得た。これをシリカゲルのク
ロマトグラフィーで、クロロホルム中の増加する量のメ
タノール（１→２０％）　で溶離して精製すると、褐色
油状の標記化合物が得られた。 【００３１】実施例３　 Ｎ−メチル−２−（１−フェニルスルホニル−３−　ピ
ロリル）エチルアミン ５０％水素化ナトリウム油分散物（０．６２ｇ）　を氷
冷したジメチルホルムアミド（２０　ｍｌ）　中のＮ−
トリフルオロアセチル−２−（１−フェニルスルホニル
−３−　ピロリル）　エチルアミン（３．５９ｇ）　の
溶液に添加し、２０分後にヨウ化メチル（１．７６ｇ）
　を添加し、混合物を一晩７０℃に加熱した。冷却後、
水を添加し、混合物をエーテルで３　回抽出した。エー
テルを水洗し、乾燥し、蒸発させて、油状物質としての
Ｎ−メチル−Ｎ−　トリフルオロアセチル−２−（１−
フェニルスルホニル−３−　ピロリル）　エチルアミン
を得た。油状物質をメタノール（４０　ｍｌ）　中に溶
解し、０．８８０　アンモニアを添加し、生成物をジク
ロロメタンに抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発
させて、純粋な油状物質としての標記生成物を得た。 【００３２】実施例４　 Ｎ−（２−　ヒドロキシ−２−　フェニルエチル）−２
−（１−　フェニルスルホニル−３−　ピロリル）　エ
チルアミン２−（１−　フェニルスルホニル−３−　ピ
ロリル）　エチルアミン（１．８ｇ）、スチレンオキサ
イド（０．５１ｇ）　及びアセトニトリル（２０　ｍｌ
）　を　３日間還流した。得られた溶液を蒸発させ、褐
色の油状物質をシリカゲルのクロマトグラフィーで、ジ
クロロメタンで、クロロホルムで、続いてクロロホルム
中のメタノールを増加しながら（１→１０％）　溶離す
ることにより精製し、褐色の油状物質としての標記生成
物を得た。 実施例５　 Ｎ−（２−　ヒドロキシ−２−　フェニルエチル）−Ｎ
−メチル−２−（１−フェニルスルホニル−３−　ピロ
リル）　エチルアミンＮ−メチル−２−（１−フェニル
スルホニル−３−　ピロリル）エチルアミン（４ｇ）、
スチレンオキサイド（２．０６ｇ）　及びアセトニトリ
ル（５０　ｍｌ）　を２　日間還流した。得られた溶液
を蒸発させ、褐色の油状物質をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーで、ジクロロメタンで、クロロホルムで、続い
てクロロホルム中のメタノールを増加しながら（１→２
５％）　溶離することにより精製し、褐色の油状物質と
しての標記生成物を得た。 実施例６　 １−フェニルスルホニル−１，４，５，６，７，８−　
ヘキサヒドロ−８−　フェニルピロロ［２，３−ｄ　］
アゼピンＮ−（２−　ヒドロキシ−２−　フェニルエチ
ル）−２−（１−　フェニルスルホニル−３−　ピロリ
ル）　エチルアミン（１．６７ｇ）　、トリフルオロ酢
酸（６０　ｍｌ）　及びメタンスルホン酸（０．６５ｇ
，６．６８ｍｍｏｌｅ）　を１．５　時間還流した。蒸
発乾固した後、水、続いて０．８８アンモニアを添加し
、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水洗し
、乾燥し、蒸発させると、油状物質が得られた。油状物
質を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、クロロホル
ム中のメタノールを増加しながら（１→１５％）　溶離
することにより精製し、褐色の油状固体としての標記生
成物を得た。 【００３３】実施例７　 １−フェニルスルホニル−１，４，５，６，７，８−　
ヘキサヒドロ−６−　メチル−８−　フェニルピロロ［
２，３−ｄ　］アゼピン１−フェニルスルホニル−１，
４，５，６，７，８−　ヘキサヒドロ−８−　フェニル
ピロロ［２，３−ｄ　］アゼピン（１．２４ｇ）　、ギ
酸（０．８６ｇ）　、４０％ホルムアルデヒド（１．３
ｍｌ）　、及びジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混
合物を１　時間還流した。蒸発乾固した後、５Ｍの塩酸
を残渣に添加し、溶液をエーテルで３　回洗浄した。水
溶液を５Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物を
ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、
蒸発させ、融点１１５　〜１１６　℃の固体を得た（　
エタノール）　。 実施例８　 １−フェニルスルホニル−１，４，５，６，７，８−　
ヘキサヒドロ−６−　メチル−８−　フェニルピロロ［
２，３−ｄ　］アゼピンＮ−（２−　ヒドロキシ−２−
　フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（１−フェニル
スルホニル−３−　ピロリル）エチルアミン（５．５ｇ
）、トリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）　、及びメタンス
ルホン酸（２．１３ｇ）　の混合物を２．５　時間還流
した。蒸発乾固した後、水、続いて０．８８０　アンモ
ニアを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽
出物を水洗し、乾燥し、蒸発させると、油状物質が得ら
れた。これを、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ク
ロロホルム中のメタノールを増加しながら（１→１０％
）　溶離することにより精製して、融点１１５　〜１１
６　℃の固体の標記生成物を得た（　エタノール）。 【００３４】実施例９　 １，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−　メチル
−８−　フェニルピロロ［２，３−ｄ　］アゼピン １−フェニルスルホニル−１，４，５，６，７，８−　
ヘキサヒドロ−６−　メチル−８−　フェニルピロロ［
２，３−ｄ　］アゼピン（０．４８ｇ）　、５０％水酸
化ナトリウム（２５　ｍｌ）　及びエタノール（５０　
ｍｌ）　を７５分間還流した。該溶液をもとの体積の半
分まで蒸発させ、水で希釈し、生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させ、油状
の固体を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィー
で、ジクロロメタンで、及びジクロロメタン中のメタノ
ールを増加しながら（１→１０％）　溶離することによ
り精製し、融点９０〜９１℃の固体としての標記生成物
を得た（　シクロヘキサン）　。 実施例１０ ２，３−ジブロモ−１，４，５，６，７，８−　ヘキサ
ヒドロ−６−メチル−８−　フェニルピロロ［２，３−
ｄ　］アゼピンテトラヒドロフラン（１０　ｍｌ）　中
の１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−　メチ
ル−８−　フェニルピロロ［２，３−ｄ　］アゼピン（
０．５５ｇ）　の溶液を−７０　℃に冷却した。Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（１．０６ｇ）　を５　分間かけて
分割して添加し、温度を７５分間かけて−１０　℃にし
た。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水洗し、乾燥し、蒸発させ、油状物質を得た。これ
をフロリジルのクロマトグラフィーで、クロロホルムで
、そしてクロロホルム中の２　％のメタノールで溶離す
ることにより精製し、融点１３６　〜１３７　℃の標記
生成物を得た（　アセトニトリル）　。 【００３５】実施例１１ ２−ブロモ−１，４，５，６，７，８−　ヘキサヒドロ
−６−　メチル−８−　フェニルピロロ［２，３−ｄ　
］アゼピンテトラヒドロフラン（３０　ｍｌ）　中の１
，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−　メチル−
８−　フェニルピロロ［２，３−ｄ　］アゼピン（０．
２３８ｇ）の溶液を−７０　℃に冷却した。Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（０．１８８ｇ）を１０分間かけて分割
して滴下し、温度を４０分間かけて−１０　℃にした。 水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水洗し、乾燥し、蒸発させ、融点１３２　〜１３３　℃
の固体としての標記生成物を得た（　アセトニトリル）
　。実施例１２ ３−ブロモ−１，４，５，６，７，８−　ヘキサヒドロ
−６−　メチル−８−　フェニルピロロ［２，３−ｄ　
］アゼピンジクロロメタン（５　ｍｌ）中の２−ブロモ
−１，４，５，６，７，８−　ヘキサヒドロ−６−　メ
チル−８−　フェニルピロロ［２，３−ｄ　］アゼピン
（０．１ｇ）の溶液を０　℃に冷却した。トリフルオロ
酢酸（０．０４４ｍｌ）　を添加し、溶液を室温で４　
時間攪拌した。蒸発乾固した後、水、続いて０．８８０
　アンモニアを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させると、油状固
体が得られた。これを、フロリジルのクロマトグラフィ
ーで、クロロホルムで、クロロホルム中の１　％のメタ
ノールで、続いてクロロホルム中の２　％のメタノール
で溶離することにより精製し、油状物質としての標記生
成物を得た。δＨ　［３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３］７．
２３−７．４１（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．５１（１Ｈ，
ｓ，２Ｈ），４，２５（１Ｈ，ｄｄ，８−Ｈ），２．６
３−３．０６（６Ｈ，ｍ，３ＣＨ２），２．５０（３Ｈ
，ｓ，ＮＭｅ）ＭＳ　ｍ／ｚ　３０５／３０７ 【００３６】下記の実施例は、本発明による有効成分を
含む典型的な製剤の製造を説明する。 実施例１３ 硬質ゼラチンカプセル 各カプセルの含有量 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０　ｍｇ　　１　％のシリコンデンプン　　　　
　　　　２５０　ｍｇ　　有効成分を１　％のシリコン
デンプンと配合し、配合物をゼラチンカプセルに充填す
る。 実施例１４ 錠剤 各カプセルの含有量 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０　ｍｇ　　炭酸カルシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　３００　ｍｇ　　ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　１０　ｍｇ　　デンプン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ　　
ヒドロキシプロピルメチル　　　　　　　１０　ｍｇ　
　セルロース 酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４　ｍｇ　　有効成分を炭酸カルシウム及びデ
ンプンと共に粒状化合物する。乾燥した顆粒を潤滑剤及
び崩壊剤と配合し、所望の投与強度の錠剤に打錠した。 その後、錠剤をコーティングしてもよい。 【００３７】実施例１４ 注射剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０　ｍｇ　　水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｇ有効成分を水
に溶解し、バイアル、アンプル又はプレパックシリンジ
に適当な装置を用いて分配する。生成物を滅菌する。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ１　及びＲ２　は各々水素原子、ハロゲン原
   子、水酸基、ニトロ基、炭素原子数１ないし４のアルキ
   ルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシア
   ルキル基を表し、Ｒ３　は水素原子又は所望により置換
   されたフェニルスルホニル基を表し、Ｒ４　は所望によ
   り置換されたフェニル基、ベンゾフラニル基又はジヒド
   ロベンゾフラニル基を表し、そしてＲ５　は水素原子又
   は炭素原子１ないし４のアルキル基を表す）で表される
   化合物、並びにそれらの塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　が水素原子又はハロゲン原子を
   表す請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ２　が水素原子又はハロゲン原子を
   表す請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ３　が水素原子を表す請求項２又は
   ３記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ４　が炭素原子１ないし４のアルキ
   ル基、炭素原子１ないし４のアルコキシ基又はハロゲン
   原子で置換されたフェニル基を表す請求項２〜４のいず
   れか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】　　薬剤としての使用のための、Ｒ１　及
   びＲ２　の双方ともが水素原子を表すことがなく、そし
   てＲ３　が水素原子を表す請求項１記載の化合物、又は
   それらの薬剤用の塩。
7. 【請求項７】　　Ｒ１　及びＲ２　の双方ともが水素原
   子を表すことがなく、そしてＲ３　が水素原子を表す請
   求項１記載の化合物、又はそれらの薬剤用の塩を、それ
   らのための薬剤用の希釈剤又は担体と共に含む薬剤。
8. 【請求項８】　　次式ＩＩ： 【化２】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ４　及びＲ５　は前記の意
   味を表し、Ｒ３　は所望により置換されたフェニルスル
   ホニル基を表す）で表される化合物を環化し、所望によ
   りＲ３　保護基を除去するか、又はＲ１　、Ｒ２　、及
   びＲ５　を所望の置換基に変えることを含む請求項１記
   載の化合物の製造方法。