JP2008505101A - セロトニン受容体モジュレーターとしての置換アゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般的には一連の化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物の治療薬としての使用に関する。より具体的には、本発明の化合物はヘキサヒドロアゼピノインドール化合物及びオクタヒドロアゼピノインドール化合物である。これらの化合物はセロトニン受容体（５−ＨＴ）リガンドであり、セロトニン受容体（５−ＨＴ）の活性の調節が望まれている疾患、障害及び状態（例えば、不安症、うつ病及び肥満）の治療のために有用である。

Description

本発明は、一般的には一連の化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物の治療薬としての使用に関する。より具体的には、本発明の化合物はヘキサヒドロチエノアゼピン化合物及びオクタヒドロチエノアゼピン化合物である。これらの化合物はセロトニン受容体（５−ＨＴ）リガンドであり、セロトニン受容体（５−ＨＴ）の活性の調節が望まれている疾患、障害及び状態（例えば、嗜癖、不安症、うつ病及び肥満）の治療のために有用である。

セロトニンは、中枢神経系に起因する多数の疾患、障害及び状態に関与している。前記疾患、障害及び状態には例えば睡眠、摂食、知覚疼痛、体温コントロール、血圧コントロール、うつ病、不安症、嗜癖及び統合失調症に関連する疾患、障害及び状態が含まれる。セロトニンはまた胃腸系のような末梢系において重要な役割を果たし、末梢系において各種の収縮効果、分泌効果及び電気生理学的効果を媒介することが判明している。

セロトニンは体内に広く分布しているので、セロトニン作動系に影響を及ぼす薬物が必要である。特に、セロトニン作動系のアゴニスト、部分アゴニスト及びアンタゴニストは不安症、うつ病、高血圧、偏頭痛、肥満、強迫性障害、統合失調症、自閉症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン症候群及びハンチントン舞踏病）及び化学療法による嘔吐を含めた各種障害の治療において興味深い。

セロトニン受容体の主要クラス（５−ＨＴ_１−７）は、形式的に分類されている１〜７個の別々の受容体を含む。Ｇｌｅｎｎｏｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４：３５（１９９０）；及びＤ．Ｈｏｙｅｒら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４６：１５７−２０３（１９９４）を参照されたい。

例えば、受容体の５−ＨＴ_２ファミリーは、一次構造、二次メッセンジャー系及び作用プロフィールに基づいてまとめて分類されている５−ＨＴ_２ａサブタイプ、５−ＨＴ_２ｂサブタイプ及び５−ＨＴ_２ｃサブタイプを含む。これら３つの５−ＨＴ_２サブタイプはすべてＧタンパク質結合されており、主要伝達メカニズムとしてのホスホリパーゼＣを活性化し、７膜貫通ドメイン構造を含んでいる。３つの５−ＨＴ_２サブタイプの哺乳動物での分布は明白に異なっている。５−ＨＴ_２ｂ受容体及び５−ＨＴ_２ａ受容体は末梢神経系に広く分布しているのに対して、５−ＨＴ_２ａは脳でも見られる。５−ＨＴ_２ｃ受容体は中枢神経系のみで見られ、ヒト脳の多くの領域で高度に発現する。Ｇ．Ｂａｘｔｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１６：１０５−１１０（１９９５）を参照されたい。

サブタイプ５−ＨＴ_２ａは血管収縮、血小板凝集及び気管支収縮を含めた効果及び特定のＣＮＳ効果に関係しているのに対して、サブタイプ５−ＨＴ_２ｃはうつ病、不安症、強迫性障害、嗜癖、パニック障害、恐怖症、精神症候群及び肥満を含めた疾患に関連している。５−ＨＴ_２ｂ受容体の薬理学的役割については余り知られていない。Ｆ．Ｊｅｎｃｋら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，７：１５８７−１５９９（１９９８）；Ｍ．Ｂｏｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２７６２−２７６９（１９９７）；Ｊ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８６：９１３−９２４（１９９８）；Ｓ．Ｍ．Ｂｒｏｍｉｄｇｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：１５９８−１６１２（１９９８）；Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｄｒｕｇｓ，１（４）：４５６−４７０（１９９８）；及びＡ．Ｄｅｋｅｙｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：４１５−４２３（１９９９）を参照されたい。

国際特許出願公開第９３／１３１０５号はチオフェン誘導体を開示している。米国特許第４４１４２２５号はチオフェン、フラン及びピロール誘導体を開示しており、国際特許出願公開第９６／１２２０１号はフラン誘導体を開示している。

本発明は、式：

［式中、
ＸはＳ、ＯまたはＮＲ_５であり、
Ｒ_１及びＲ_２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−８アルケニル、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ_５、ＳＲ_５、Ｎ（Ｒ_５）_２、ＣＯＮ（Ｒ_５）_２、ＮＲ_５ＣＯＲ_５、ＮＲ_５ＣＯ_２Ｒ_５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）_２、ＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_５、アリール及びヘテロアリール（前記したアリール及びヘテロアリールは場合によりアルキル、ハロゲン及びアルコキシから選択される最高３個の置換基で置換され得る）からなる群から選択され；またはＲ_１及びＲ_２は一緒になって５員または６員環を形成し、
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、ＯＲ_５、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ_５）_２及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ_３ａはＨであり；またはＲ_３及びＲ_３ａは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；またはＲ_２及びＲ_３は５員または６員環を形成し、
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、ＯＲ_５、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ_５）_２及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ_４ａはＨであり；またはＲ_３及びＲ_３ａは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ_５はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール及びペルハロアルキルからなる群から選択され；またはＲ_５は結合している原子と一緒になってヘテロアリール環を形成する］
を有する化合物に関する。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明の更に別の態様は、哺乳動物（例えば、動物またはヒト）における５−ＨＴ_２ｃ受容体が関与しており、５−ＨＴ_２ｃ機能の調節が望まれている疾患、障害及び／または状態の治療方法を提供する。この方法は、哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む。

本発明の更に別の態様は、有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を用いて５−ＨＴ受容体機能を調節する方法を含む。

本発明の更なる態様は、中枢神経系の疾患、障害及び／または状態の治療または予防方法を提供する。この方法は、哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む。

式（Ｉ）を有する化合物が活性を有し得る具体的疾患、障害及び／または状態には肥満、うつ病、統合失調症、不安症、強迫性障害、嗜癖、パニック障害、睡眠障害、偏頭痛、ＩＩ型糖尿病、てんかん、恐怖症及び精神症候群が含まれる。

別段の記載がない限り、以下の定義が使用される。

本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は指定数の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基、典型的にはメチル、エチル、並びに直鎖及び分枝鎖のプロピル及びブチル基を含む。用語「アルキル」はシクロアルキル、すなわち環状Ｃ_３−８炭化水素基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル）をも包含する。プロピルのような各基または部分を言及するときには直鎖の基または部分のみを指す。イソプロピルのような分枝鎖異性体は具体的に言及する。

本明細書中で使用する場合、用語「アルケニル」は単独でまたは組み合わせて２〜１０個の炭素原子を含有する置換もしくは未置換の直鎖または置換もしくは未置換の分枝鎖アルケニル基を指す。前記基の例にはエテニル、Ｅ−及びＺ−ペンテニル、デセニル等が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する場合、用語「アルコキシ」は単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテル基（ここで、用語“アルキル”は上に定義した通りである）を指す。適当なアルキルエーテル基の例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中で、用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含むように定義される。本明細書中で、用語「ハロゲン」もフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含むように定義される。

用語「アミノ」は単独でまたは組み合わせて、基−ＮＨ_２または−ＮＲ_ａＲ_ｂ（ここで、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは独立して水素、アルキル、アルキルアリールまたはアリールである）を含む。

本明細書中で、用語「アリール」は単独でまたは組み合わせて、未置換であってもまたは例えば１個以上、特に１〜３個のＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＲ^ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、テトラゾイル、トリアゾイル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、シアノグアナジニル及びアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい単環式または二環式芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）と定義される。通常、「アリール」はフェニル基、または少なくとも１個の環は芳香族である９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環式基（例えば、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を指す。用語「アリール」は各種化学構造において“Ａｒ”としても略記される。

本明細書中で、用語「ヘテロアリール」は１〜３個の芳香族環を含み、芳香族環中に少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有しており、未置換であってもまたは例えば１個以上、特に１〜３個のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキルスルホニルのような置換基で置換されていてもよい単環式、二環式または三環式環系と定義される。ヘテロアリール基の例には２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、４ｎＨ−カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、１３−カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンノリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト［２，３−ｂ］、オキサゾリル、ペルイミジニル、フェナントリジニル、フェナントリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。１実施態様では、用語「ヘテロアリール」は炭素原子と非ペルオキシド酸素、硫黄及びＮ（Ｚ）（ここで、Ｚは存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、フェニルまたはベンジルである）からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環原子を含む単環式芳香族環を指す。別の実施態様では、ヘテロアリールは約８〜１０個の環原子のオルト縮合二環式ヘテロ環及びその誘導体（特に、ベンゾ誘導体）、またはプロピレンまたはテトラメチレンジラジカルを縮合することにより誘導されるものを指す。

用語「Ｈｅｔ」は通常、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有し、場合によりＣ_１−６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６で置換されている飽和または部分不飽和のヘテロ環式基を表す。典型的には、「Ｈｅｔ」は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する単環式、二環式または三環式基である。「Ｈｅｔ」基は環に結合してオキソ基（＝Ｏ）を含んでいてもよい。Ｈｅｔ基の非限定例には１，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン及びチオモルホリンが含まれる。

本発明の好ましい実施態様には、
実施態様１：

［式中、
Ｒ_１及びＲ_２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−８アルケニル、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ_５、ＳＲ_５、Ｎ（Ｒ_５）_２、ＣＯＮ（Ｒ_５）_２、ＮＲ_５ＣＯＲ_５、ＮＲ_５ＣＯ_２Ｒ_５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）_２、ＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_５、アリール及びヘテロアリール（前記したアリール及びヘテロアリールは場合によりアルキル、ハロゲン及びアルコキシから選択される最高３個の置換基で置換され得る）からなる群から選択され；またはＲ_１及びＲ_２は一緒になって５員または６員環を形成し、
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−８アルキル、ＯＲ_５、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ_５）_２及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ_３ａはＨであり；またはＲ_３及びＲ_３ａは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；またはＲ_２及びＲ_３は５員または６員環を形成し、
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、ＯＲ_５、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ_５）_２及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ_４ａはＨであり；またはＲ_３及びＲ_３ａは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ_５はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール及びペルハロアルキルからなる群から選択され；またはＲ_５は結合している原子と一緒になってヘテロアリール環を形成する］；
実施態様２：

［式中、
Ｒ_１及びＲ_２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−８アルケニル、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ_５、ＳＲ_５、Ｎ（Ｒ_５）_２、ＣＯＮ（Ｒ_５）_２、ＮＲ_５ＣＯＲ_５、ＮＲ_５ＣＯ_２Ｒ_５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）_２、ＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_５、アリール及びヘテロアリール（前記したアリール及びヘテロアリールは場合によりアルキル、ハロゲン及びアルコキシから選択される最高３個の置換基で置換され得る）からなる群から選択され；またはＲ_１及びＲ_２は一緒になって５員または６員環を形成し、
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、ＯＲ_５、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ_５）_２及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ_３ａはＨであり；またはＲ_３及びＲ_３ａは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；またはＲ_２及びＲ_３は５員または６員環を形成し、
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、ＯＲ_５、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ_５）_２及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ_４ａはＨであり；またはＲ_３及びＲ_３ａは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ_５はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、アリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール及びペルハロアルキルからなる群から選択され；またはＲ_５は結合している原子と一緒になってヘテロアリール環を形成する］；
実施態様３：

［式中、
Ｒ_１及びＲ_２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−８アルケニル、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ_５、ＳＲ_５、Ｎ（Ｒ_５）_２、ＣＯＮ（Ｒ_５）_２、ＮＲ_５ＣＯＲ_５、ＮＲ_５ＣＯ_２Ｒ_５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）_２、ＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_５、アリール及びヘテロアリール（前記アリール及びヘテロアリールは場合によりアルキル、ハロゲン及びアルコキシから選択される最高３個の置換基で置換され得る）からなる群から選択され；またはＲ_１及びＲ_２は一緒になって５員または６員環を形成し、
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、ＯＲ_５、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ_５）_２及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ_３ａはＨであり；またはＲ_３及びＲ_３ａは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；またはＲ_２及びＲ_３は５員または６員環を形成し、
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、ＯＲ_５、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｒ_５）_２及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ_４ａはＨであり；またはＲ_３及びＲ_３ａは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ_５はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−８アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール及びペルハロアルキルからなる群から選択され；またはＲ_５は結合している原子と一緒になってヘテロアリール環を形成する］；
が含まれる。

好ましくは、
ＸはＳであり、
Ｒ_１はハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、ＯＲ_５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）_２及びペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ_２は水素、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル及びＯＲ_５からなる群から選択され；またはＲ_３と一緒になって５員環を形成し、
Ｒ_３は水素またはＣ_１−８アルキルであり、
Ｒ_３は水素であり、
Ｒ_４は水素またはＣ_１−８アルキルであり、
Ｒ_４は水素であり、
Ｒ_５は水素またはＣ_１−８アルキルであり；または結合している原子と一緒になってヘテロアリール環を形成する。

その結果好ましい化合物には、
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２，３−ジブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ブロモ−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
（Ｒ，Ｓ）５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−４−オール、
２−クロロ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−クロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２，３−ジクロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−エトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−エチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ブロモ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ブロモ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ブロモ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（ピロリジン−１−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−スルホン酸ジメチルアミド、
３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−スルホン酸ジメチルアミド、
２−ブロモ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクペンタ［ｃｄ］アズレン、
２−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクペンタ［ｃｄ］アズレン、
トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ナフタレン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ナフタレン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルエステル、
２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボン酸エチルエステル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルエステル、及び
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボン酸エチルエステル
が含まれる。

特に好ましい化合物には、
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ブロモ−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ブロモ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ブロモ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ブロモ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（ピロリジン−１−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−スルホン酸ジメチルアミド、
３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−スルホン酸ジメチルアミド、
２−ブロモ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン、
２−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン、
トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、及び
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
が含まれる。

本発明の特定化合物は異なる異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）形態で存在し得る。本発明は純粋形態及びラセミ混合物を含めた混合物のすべての前記異性体を包含する。エノール形態も含まれる。

本発明の化合物は非溶媒和形態及び水和物形態（例えば、半水和物）を含めた溶媒和形態で存在し得る。通常、医薬的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノール等）との溶媒和形態は本発明の目的で非溶媒和形態と均等である。

本発明の特定化合物は、酸付加塩のような医薬的に許容され得る塩をも形成する。例えば、窒素原子は酸と塩を形成し得る。塩形成に適した酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及び当業者に公知の他の無機カルボン酸である。この塩は、遊離塩基形態を慣用の方法で塩を生成するのに十分な量の所望酸と接触させることにより製造される。遊離塩基形態は、塩を適当な希塩基水溶液（例えば、希釈水性の水酸化物、炭酸カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウム）で処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、その各塩形態と極性溶媒中の溶解度のような幾つかの物性の点で若干異なるが、酸塩は本発明の目的ではそれぞれの遊離塩基形態と均等である。（例えば、参照により本明細書に含まれるとするＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。

本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は特定成分を特定量含む製品及び特定量の特定成分を組み合わせることにより直接または間接的に生ずる製品が含まれると意図される。

本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される医薬的に許容され得る塩の形態で使用され得る。「医薬的に許容され得る塩」は、正確な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な便益／リスク比で釣り合う塩を意味する。医薬的に許容され得る塩は当業界で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらはＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１以降（１９７７年）発行中に医薬的に許容され得る塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中にその場で製造され得、または塩基官能基を適当な有機酸と反応させることにより独立して製造され得る。代表的な酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル及びブチル；臭化メチル、エチル、プロピル及びブチル；及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル）；長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル；臭化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル；及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、アリールアルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）等のような物質で４級化され得る。こうして、油または水に可溶性または分散性の生成物が得られる。医薬的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例には無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸）及び有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸）が含まれる。

塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中にカルボン酸含有部分を適当な塩基、例えば医薬的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、或いはアンモニアまたは有機の第１級，第２級または第３級アミンと反応させることによりその場で製造され得る。医薬的に許容され得る塩にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとするカチオンの塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩等）及び非毒性の第４級アンモニウム及びアミンカチオン（特に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びエチルアンモニウムを含む）の塩が含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩を形成するのに有用な他の代表的な有機アミンにはエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が含まれる。

本発明の化合物を局所投与するための剤形には散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が含まれる。活性成分は滅菌条件下で医薬的に許容され得る担体及び必要とされ得る保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼科製剤、眼軟膏剤、散剤及び溶液剤も本発明の範囲内であると考えられる。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物及び投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性化合物の量が得られるように変更され得る。選択した用量レベルは特定化合物の活性、投与ルート、治療しようとする状態の重症度並びに治療対象の患者の状態及び病歴に依存している。しかしながら、化合物の用量を所望の治療効果を達成するのに必要な量より少ないレベルで始め、所望の効果が達成されるまで用量を漸増させることは当業界の技量の範囲内である。

上記した治療または他の治療に使用する場合、本発明の１つの化合物の治療有効量は純粋な形態で、存在する場合には医薬的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグの形態で使用され得る。或いは、本発明の化合物は、当該化合物を１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤と共に含む医薬組成物として投与され得る。本発明の化合物の「治療有効量」は内科治療に適応され得る合理的な便益／リスク比で疾患を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日総量は正確な医学的判断の範囲内で担当医により決定される。特定患者に対する具体的な治療有効用量は、治療しようとする疾患及びその重症度；使用する特定化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態も性別及び食事；使用する特定化合物の投与時間、投与ルート及び排泄率；治療期間；使用する特定化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；医学界で公知の類似要因を含めた各種要因に依存している。例えば、化合物の用量を所望の治療効果を達成するのに必要な量より少ないレベルで始め、所望の効果が達成されるまで用量を漸増させることは当業界の技量の範囲内である。

ヒトまたは下等動物に対して投与される本発明の化合物の１日総量は約０．０００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与の場合、より好ましい用量は約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望により、投与の目的で有効１日用量を分割して複数回投与してもよい。従って、単位量投与組成物は１日用量を構成するような量またはその約量を含み得る。

本発明はまた、本発明の化合物を１つ以上の非毒性の医薬的に許容され得る担体と一緒に処方して含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は特に固体または液体形態での経口投与のため、非経口注射のため、または直腸内投与のために製剤化され得る。

本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の哺乳動物に対して経口、直腸内、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤または滴剤として）、口腔内、または口腔または鼻腔スプレーとして投与され得る。本明細書中で使用する場合、用語「非経口的」は静脈内、筋肉内、腹腔内、槽内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与モードを指す。

別の態様で、本発明は、本発明の化合物及び生理学的に耐性の希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明では、上記した１つ以上の化合物が特に非経口注射、鼻腔内デリバリー、固体または液体形態での経口投与、直腸内または局所投与のために１つ以上の非毒性で生理学的に耐性または許容され得る希釈剤、担体、アジュバントまたはビヒクル（これらは本明細書中で希釈剤と総称する）と一緒に製剤化されている。

組成物は、冠動脈内ステント（細い針金からなる管状デバイス）または生分解性ポリマーを用いて標的部位に局所デリバリーするべくカテーテルを介してもデリバリーされ得る。化合物を標的化デリバリーのためにリガンド（例えば、抗体）に複合体化してもよい。

非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容され得る滅菌の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液；及び滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末からなり得る。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒またはヒビクルの例には水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）及びその適当な混合物が含まれる。

上記組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤や分散剤のような佐剤をも含み得る。各種の抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）により微生物の作用を確実に防ぐことができる。等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウム等）を配合することが望ましいことがある。吸収を遅らす物質（例えば、モノステアリン酸ナトリウム及びゼラチン）を使用することにより注射剤の吸収を延長させることができる。

懸濁液は、活性化合物に加えて懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントまたはその混合物等）をも含み得る。

幾つかの場合には、薬物の効果を延長させるためには薬物の皮下または筋肉内注射からの吸収を遅らすことが望ましい。これは、低水溶性の結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。薬物の吸収率はその溶解度に依存し、後者は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより非経口投与形態の薬物の吸収を遅らすことができる。

注射用デポ剤は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に薬物を含むマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作成される。薬物／ポリマーの比及び使用する特定のポリマーの種類に応じて、薬物の放出速度がコントロールされ得る。他の生分解性ポリマーの例にはポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射剤は、体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても作成され得る。

注射剤は、例えば細菌保持フィルターを介して濾過するかまたは使用直前に滅菌水または他の滅菌注射媒体中に溶解乃至分散させることができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより滅菌され得る。

経口投与用固体剤形にはカプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。これらの固体剤形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性で医薬的に許容され得る賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム）及び／またはａ）充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケート及び炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイトクレー；及びｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物；と混合され得る。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合、剤形は緩衝剤をも含み得る。

類似タイプの固体組成物は、賦形剤（例えば、ラクトースまたは乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いて軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填物としても使用され得る。

錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶性コーティング及び製薬業界で公知の他のコーティング）を用いて作成され得る。場合により乳白剤を含んでいてもよく、腸管の特定部分に活性成分を単一または優先的に、場合により徐放的に放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例には高分子物質及びワックスが含まれる。

活性成分は、適当ならば１つ以上の上記賦形剤を用いてマイクロカプセルの形態をとり得る。

経口投与用液体剤形には医薬的に許容され得る乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて当業界で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤（例：エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びその混合物を含み得る。

経口組成物は、不活性希釈剤に加えて佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、フレーバー及びパフュームも含み得る。

直腸内または経膣投与用組成物は、好ましくは本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または室温で固体であるが体温で液体であり、よって直腸または膣腔で溶融して活性化合物を放出する座剤ワックス）と混合することにより作成され得る座剤である。

本発明の化合物はリポソームの形態でも投与され得る。当業界で公知のように、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散される単−または多重ラメラ水和液晶により形成される。リポソームを形成することができる非毒性の生理学的に許容・代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の組成物は、本発明の化合物に加えて安定剤、保存剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）であり、これらは別々にまたは一緒に使用される。

リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第ＸＩＶ巻，ニューヨーク州ニューヨークに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９７６年）発行，ｐ．３３以降を参照されたい。

本明細書中で使用する場合、用語「医薬的に許容され得るプロドラッグ」は、正確な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な便益／リスク比で釣り合い、所与の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを指し、可能ならば本発明の化合物の双イオン性形態も指す。本発明のプロドラッグはインビボで、例えば血液中での加水分解により上記式の親化合物に容易に変換され得る。十分な検討は、いずれも参照により本明細書に含まれるとするＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻；及びＥｄｗａｒｅｄ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）発行に記載されている。

本発明の化合物はスキームに示す手順により製造され得る。すべての実施例でここに記載した一般的分析条件を使用した。

一般的分析条件：
ＨＰＬＣ分析及び精製は、ウォーターズ２５２５バイナリーグラジェントポンプ、ウォーターズ２７６７サンプルマネージャー、ウォーターズ２４８７ＵＶデテクタ（２２０及び２５４ｎＭ）及びウォーターズ・マイクロマスＺＱエレクトロスプレー質量スペクトルデテクタを用いて実施した。マイクロマスＺＱは正イオン化及び負イオン化のために設定した（コーン電圧はそれぞれ２５及び５０）。

分析用ＨＰＬＣ分析は次のように実施した：
ウォーターズ・ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ ３．５μｍカラム、
移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．７５）及びアセトニトリル、
アセトニトリル：３．５分で１０→７５％、３．９分で７５→９９％、４．２分まで９９％保持、４．５分で９９→１０％、再平衡。

分取ＨＰＬＣは次のように実施した：
ウォーターズ・ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５０×１９ｍｍ ５μｍカラム、
移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．７５）及びアセトニトリル、
アセトニトリル：８分で１０→９９％、９分まで９９％保持、９．５分で９９→１０％、再平衡。

ＮＭＲ分析はブルカー・バイオスピン・ウルトラシールドＮＭＲ（３００ＭＨｚ）を用いて実施した。

２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム１ａ）

ａ） ［エトキシカルボニル−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
２−チオフェン−２−イル−エチルアミン（２１ｇ，１６５ミリモル）をＤＣＭ（１Ｌ）中で撹拌した。グリオキシル酸エチル（１６５ミリモル，トルエン中５０％）及びＨＯＡｃ（５０μｌ）を順次添加した。反応物を１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２１４ミリモル，４５ｇ）をゆっくり添加した。１５分後、ＨＯＡｃ（２１４ミリモル）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。反応物を濃縮し、粗な物質をＴＨＦ（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）中に溶解した。ＮａＨＣＯ_３（４２ｇ，５００ミリモル）及びクロロギ酸エチル（２１ｍｌ，２１４ミリモル）を順次添加した。ガスの発生が最小となるまで反応物に飽和ＮａＨＣＯ_３をゆっくり添加した。一晩撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、副題化合物を暗色油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。

ｂ） ［エトキシカルボニル−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−酢酸
ステップａ）からの粗な物質（〜１６５ミリモル）をＥｔＯＨ（７００ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（６００ｍｌ）で処理した。一晩撹拌した後、反応物を濃ＨＣｌでｐＨ〜１まで酸性化した。粗な反応物をＥｔＯＡＣ（４００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。水をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮し、トルエン（×２）から蒸発させて、副題生成物を固体として得た。これを更に精製することなく使用した。

ｃ） ４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｂ）の生成物（〜１６５ミリモル）をＤＣＭ（１Ｌ）中に溶解した。ＤＭＦ（１００μｌ）を添加し、塩化オキサリル（２１．７ｍｌ，２４７ミリモル）をゆっくり添加した。１時間後、反応物を濃縮乾固し、粗な物質をＤＣＥ（１Ｌ）中に再溶解した。ＡｌＣｌ_３（５５ｇ，４１０ミリモル）を注意深く添加し、反応物を室温で０．５時間撹拌した。粗な反応物を氷でクエンチし、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）で希釈し、水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。標記生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１０．５ｇの副題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ） ４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
０℃でＡｌＣｌ_３（３．９５ｇ，２９．７ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に添加した。ボラン−ｔ−ブチルアミン複合体（５．２ｇ，５９．５ミリモル）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解させたステップｃ）の生成物（２．３７ｇ，９．９ミリモル）を順次添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、更にＡｌＣｌ_３（３．９５ｇ，２９．７ミリモル）を添加した。１０分間撹拌した後、反応物を０．１Ｍ ＨＣｌ（〜５０ｍｌ）で注意深くクエンチした。有機溶媒を濃縮した後、粗な反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（７０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製した後、副題化合物（１．４５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．９６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．７８（ｍ，４Ｈ），２．７８−３．０８（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２２６（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ） ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｄ）の生成物（２００ｍｇ，０．８９ミリモル）をＣＨＣｌ_３（１５ｍｌ）中に溶解し、ＴＭＳＩ（４．５ミリモル，６００μｌ）で処理した。７０℃に一晩撹拌した後、反応物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で注意深くクエンチした。副題化合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、１７８ｍｇの副題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
７．２０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．７１−３．０３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：１５４（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ） ４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップｅ）の生成物（２９６ｍｇ，１．９３ミリモル）をアセトン／水の５０：５０混合物（８ｍｌ）中に溶解し、０℃でＮａＨＣＯ_３（３４０．５ｍｇ，４．０３ミリモル）で処理し、３０分間撹拌した。生じた溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４６３ｍｇ，２．１２ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、粗な生成物を油状物として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、副題化合物を透明油状物として得た（収率９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．９６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．７６−３．０６（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２５４（Ｍ＋Ｈ）。

ｇ） ２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップｆ）の生成物（１０ｍｇ，０．０３９ミリモル）をクロロホルム／酢酸の５０：５０混合物（１ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７ｍｇ，０．０４１ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）に注ぎ、ＣＨＣｌ_３（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１０％ ＫＯＨ溶液（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗な生成物を油状物として得た。ＨＰＬＣにより精製して、副題化合物を油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３３２，３３４（Ｍ＋Ｈ）。

ｈ） ２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
エーテル（１ｍｌ）中に溶解させたステップｇ）の生成物（０．３９ミリモル）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。生じた沈殿を濾過した。無水ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物をそのＨＣｌ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７６−３．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２３２，２３４（Ｍ＋Ｈ）。

２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム１ａ）

ａ） ２−クロロ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨＣｌ_３（１ｍｌ）及びＨＯＡｃ（１ｍｌ）中の実施例１のステップｆ）の生成物（１０ｍｇ，０．０３９ミリモル）をＮ−クロロスクシンイミド（６ｍｇ，０．０４１ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）に注ぎ、ＣＨＣｌ_３（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１０％ ＫＯＨ溶液（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗な生成物を油状物として得た。ＨＰＬＣにより精製して、副題化合物を透明油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） ２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物を使用し、実施例１のステップｈ）の方法により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ６．７２（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）。

２，３−ジブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム１ｂ）

ａ） ２，３−ジブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１のステップｄ）の生成物（９５ｍｇ，０．４２ミリモル）をＣＨＣｌ_３（１ｍｌ）及びＨＯＡｃ（１ｍｌ）中に溶解し、ＮＢＳ（６６．７ｍｇ，０．４２ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。この混合物に酢酸ナトリウム（１３８ｍｇ，１．６８ミリモル）及び追加のＮＢＳ（１３３．４ｍｇ，０．８４ミリモル）を添加した。ＬＣ／ＭＳ測定により反応が完了するまで反応混合物を６０℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、生成物を粗な油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、副題化合物を油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） ２，３−ジブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｂ）の生成物（０．４２ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、ヨードトリメチルシラン（０．４６ミリモル）で処理した。反応混合物を還流下で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、油状物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．９４−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）。

２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム４）

ａ） （４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル
５〜１０℃でクロロ−オキソ−酢酸エチルエステル（５．４３ｍｌ，４８．７ミリモル）を２，３−ジクロロチオフェン（５ｇ，３２．６ミリモル）に添加した。内部反応温度が１０℃を超えないようにニトロメタン（１３ｍｌ）中に溶解させたＡｌＣｌ_３（６．４９ｇ，４８．７ミリモル）の溶液を滴下した。１時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％ ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、淡橙色固体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、６．８ｇ（８２％）の副題化合物を得た。

ｂ） （４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル
ステップａ）からの生成物（２３．０ｇ，９０．９ミリモル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）中に含む溶液を６０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２３．１ｇ，１０９ミリモル）及びＡｃＯＨ（２５０μｌ）で１時間処理した。反応物をＡｃＯＨ（８ｍｌ）でクエンチし、〜２５０ｍｌに濃縮した。内容物をＨ_２Ｏ（４００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×４００ｍｌ；１×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、２３ｇの副題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．９１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ_１＝６Ｈｚ，Ｊ_２＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔｍＪ＝７Ｈｚ，３Ｈ）
ｃ） （４，５−ジクロロ−３−メトキシカルボニルメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル
ステップｂ）からの生成物（１２．２ｇ，４８．０ミリモル）をデカリン（１４５ｍｌ）中に含む溶液をｏ−酢酸トリメチル（２４．５ｍｌ，１９２ミリモル）及びヘキサン酸（０．６１ｍｌ）で処理した。フラスコにビグリューカラムを取り付け、１８０℃に加熱した。追加のヘキサン酸（３ｍｌ）を６時間かけて周期的に添加し、反応物を一晩加熱した。反応物をｒｏｔａｖａｐを用いて濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍｌ×２）で抽出した。ＭｅＯＨ抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、４．３６ｇ（２９％）の副題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３１１，３１３（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ） （３−カルボキシメチル−４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−酢酸
０℃でステップｃ）からの生成物（１．１４ｇ，３．６６ミリモル）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）中に含む溶液に２Ｍ ＮａＯＨ（３．８ｍｌ）を滴下して処理した。反応物を２２℃に加温し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解し、エーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。塩基層を０℃に冷却し、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。酸性層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で逆抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗な固体をヘキサンと摩砕し、濾過して、２．７５ｇ（７３％）の副題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ネガティブ）：２６７，２６９（Ｍ−Ｈ）。

ｅ） ２−［４，５−ジクロロ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−イル］−エタノール
ステップｄ）からの生成物（２．５ｇ，９．３３ミリモル）をＴＨＦ（８５ｍｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、１Ｍ ＢＨ_３−ＴＨＦ溶液（４６．６ｍｌ，４６．６ミリモル）を１０分間かけて滴下し、添加が終了したら更に２０分間撹拌した。反応物を２２℃に加温し、２時間撹拌した。反応物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗な反応物をシリカゲルプラグ中に通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶離液を濃縮して、１．９９ｇ（８８％）の副題化合物を得た。

ｆ） メタンスルホン酸２−［４，５−ジクロロ−２−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−チオフェン−２−イル］−エチルエステル
ステップｅ）からの生成物（１．９９ｇ，８．２５ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４１ｍｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．４ｍｌ，２４．７ミリモル）で処理した後、塩化メタンスルホニル（１．４ｍｌ，１８．１ミリモル）を１０分間かけて滴下した。４５分後、粗な反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）で希釈し、氷水（２５ｍｌ）、１０％ クエン酸（２×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、２０ｍｌまで濃縮し、無水ジオキサン（７６ｍｌ）で希釈した。残留ＣＨ_２Ｃｌ_２を除去するために混合物を濃縮し、生じたジオキサン溶液を次の反応に使用した。

ｇ） ６−ベンジル−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｆ）で生じたビスメシレートジオキサン溶液を滴下漏斗及び冷却器を取り付けた３首反応フラスコに移した。無水炭酸カリウム（４．９３ｇ，３５．７ミリモル）を添加し、内容物を還流加熱した。次いで、ベンジルアミン（２．７１ｇ，２５．３ミリモル）を無水ジオキサン（２７ｍｌ）中に含む溶液を４５分間かけて滴下し、加熱を１６時間続けた。塩を濾別し、溶媒を濃縮した。粗な生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、１．４３ｇ（６２％）の副題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．８９（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３１２，３１４（Ｍ＋Ｈ）。

ｈ） ２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩
ステップｇ）からの生成物（７２７ｍｇ，２．３３ミリモル）を無水ジクロロエタン（１１．６ｍｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸１−クロロエチル（１．２７ｍｌ，１１．６５ミリモル）で処理し、反応物を２２℃に１時間加温した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍｌ）で洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ_３をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出し、合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮すると、油状残渣が生じた。これを無水ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中に取り出し、１時間還流した。ＭｅＯＨを蒸発し、粗な残渣をエーテルと摩砕し、濾過して、３２３ｍｇ（５４％）の副題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，６Ｈ），２．９７−３．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２２２，２２４（Ｍ＋Ｈ）。

２−ブロモ−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム１ｂ）

ａ） ２−ブロモ−３−クロロ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１のステップｆ）の生成物（５４ｍｇ，０．２１ミリモル）をＣＨＣｌ_３（１ｍｌ）及びＨＯＡｃ（１ｍｌ）中に溶解し、ヒドロキノン（２ｍｇ，０．０２ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３８ｍｇ，０．２１ミリモル）で処理した。周囲温度で２０分間撹拌した後、Ｎ−クロロスクシンイミド（２８ｍｇ，０．２１ミリモル）を添加し、周囲温度で４８時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）中に注ぎ、クロロホルム（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗な油状物を得た。これを更に精製することなく使用した。

ｂ） ２−ブロモ−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩
ステップａ）の生成物を使用し、実施例１のステップｈ）の方法により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１２（ｂｓ，２Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６６，２６８（Ｍ＋Ｈ）。

２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム２）

ａ） ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１のステップｇ）の生成物（２０ｍｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＥ（５ｍｌ）中に溶解し、酢酸パラジウム（１ｍｇ，０．００４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４．７ｍｇ，０．０１８ミリモル）及び１Ｍ 炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３；０．４５ｍｌ）で処理した。混合物を周囲温度で５分間撹拌した後、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２８．４ｍｇ，０．１３８ミリモル）で処理した。８５℃で５時間加熱した後、追加の４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（６．２ｍｇ，０．０３ミリモル）を添加し、撹拌を１２時間続けた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、乾燥セライトパッド中に通し、ＤＣＭ（５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を溶離液としてシリカプラグを介して濾過した。濾液を蒸発させて、副題化合物を粗な油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。

ｂ） ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物を使用し、実施例１のステップｈ）の方法により標記化合物を製造した。この反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），２．７７−３．０６（ｍ，８Ｈ），２．０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３１４（Ｍ＋Ｈ）。

２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム２）

ａ） ２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を使用し、実施例６のステップａ）の方法により副題化合物を製造した。

ｂ） ２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物を使用し、実施例１のステップｈ）の方法により標記化合物を製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）。

２−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム２）

ａ） ２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロフェニルボロン酸を使用し、実施例６のステップａ）の方法により副題化合物を製造した。

ｂ） ２−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物を使用し、実施例１のステップｈ）の方法により標記化合物を製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）。

２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム２）

ａ） ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を使用し、実施例６のステップａ）の方法により副題化合物を製造した。

ｂ） ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物を使用し、実施例１のステップｈ）の方法により標記化合物を製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２８２（Ｍ＋Ｈ）。

２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム２）

ａ） ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，４−ジクロロフェニルボロン酸を使用し、実施例６のステップａ）の方法により副題化合物を製造した。

ｂ） ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物を使用し、実施例１のステップｈ）の方法により標記化合物を製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）。

２−（４−エチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム２）

ａ） ２−（４−エチル−フェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−エチルフェニルボロン酸を使用し、実施例６のステップａ）の方法により副題化合物を製造した。

ｂ） ２−（４−エチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物を使用し、実施例１のステップｈ）の方法により標記化合物を製造した。ただし、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）。

２−（３−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム２）

ａ） ２−（３−メトキシ−フェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メトキシフェニルボロン酸を使用し、実施例６のステップａ）の方法により副題化合物を製造した。

ｂ） ２−（３−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物を使用し、実施例１のステップｈ）の方法により標記化合物を製造した。ただし、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）。

２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム２）

ａ） ２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フェニルボロン酸を使用し、実施例６のステップａ）の方法により副題化合物を製造した。

ｂ） ２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物を使用し、実施例１のステップｈ）の方法により標記化合物を製造した。ただし、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２３０（Ｍ＋Ｈ）。

２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム３）

ａ） ２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１のステップｄ）の生成物（３００ｍｇ，１．３３ミリモル）をクロロホルム（３ｍｌ）及び酢酸（３ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４８ｍｇ，１．４０ミリモル）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で希釈することにより反応混合物を注意深くクエンチし、クロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、粗な油状物を得た。分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、副題化合物を油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ネガティブ）：３０２（Ｍ−Ｈ）。

ｂ） ２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）中のステップａ）の生成物（１４４ｍｇ，０．４８ミリモル）をＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｐ）（３〜５モル％）で処理し、２−クロロ−６−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（０．２５Ｍ溶液，１．２ミリモル，４．８ｍｌ）を周囲温度で３０分間かけて滴下した。反応混合物を１２時間還流加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させると、粗な油状物が生じた。ＨＰＬＣにより精製して、副題化合物を得た。ＭＳ 計算値（Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＦＮＯ_２Ｓ＋Ｈ）：３６９；実測値：３６９。

ｃ） ２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｂ）の生成物を使用し、実施例３のステップｂ）の方法により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６）δ ６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．４７−２．７８（ｍ，８Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）。

３−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム３）

ａ） ３−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１４のステップｂ）の生成物（４９ｍｇ，０．１３ミリモル）をＣＨＣｌ_３／ＨＯＡｃの１：１混合物（１ｍｌ）中に溶解し、酢酸ナトリウム（４３ｍｇ，０．５２ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２７ｍｇ，０．１５ミリモル）で処理した。反応混合物を６０℃で加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（５ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ ＫＯＨで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。

ｂ） ３−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物を使用し、実施例３のステップｂ）の方法により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６）δ ６．３３−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．１８−３．２０（ｍ，８Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ 計算値（Ｃ_１５Ｈ_１４ＢｒＣｌＦＮＳ＋Ｈ）：３７４；実測値：３７４。

２−ブロモ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム４）

ａ） （５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ酢酸エチルエステル
０℃で２−ブロモ−３−メチルチオフェン（１３．２ｍｌ，１１３ミリモル）をＤＣＭ（１Ｌ）中で撹拌した。クロロシュウ酸エチル（１３．９ｍｌ，１２４ミリモル）及びＡｌＣｌ_３（１６．５ｇ，１２４ミリモル）を順次添加した。１０分間撹拌した後、反応物を氷（〜５００ｍｌ）及びＥｔＯＨ（〜３００ｍｌ）に注意深く注いだ。室温まで加温したら、生成物をＤＣＭ（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮して、３７．５ｇの橙色固体を得た。これをＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３６ｇ，１７０ミリモル）で処理した。６０℃に１時間加熱した後、反応物を冷却し、ＨＯＡｃ（１３．６ｍｌ，２２６ミリモル）でクエンチした。反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（５：１）と水に分配した。水性層をＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、副題化合物（３５ｇ）を得た。これを更に精製することなく使用した。

ｂ） （５−ブロモ−３−エトキシカルボニルメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル
ステップａ）の生成物（〜１１３ミリモル）をデカリン（３０ｍｌ）、ｏ−酢酸トリエチル（１０３ｍｌ，５６５ミリモル）及びヘキサン酸（６．２ｍｌ，５５ミリモル）で処理した。反応物を１８０℃に１０分間加熱した後、更にヘキサン酸（５０ミリモル）を添加した。１０分間加熱した後、追加のヘキサン酸（５０ミリモル）を添加し、反応物を再び１０分間加熱した。反応物を冷却し、真空下で加熱しながら濃縮して、副題化合物を油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。

ｃ） ２−［５−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］エタノール
ステップｂ）の生成物（〜１１３ミリモル）をＥｔＯＨ（１Ｌ）中に溶解し、０℃に冷却した後、２Ｍ ＮａＯＨ（１７０ｍｌ）で処理した。２４時間撹拌した後、生じた沈殿を濾過し、エタノールで洗浄して、１５ｇのジナトリウム塩を得た。この生成物の一部（３ｇ，８．９ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４ｍｌ，１６ミリモル）で処理した。０．５時間激しく撹拌した後、１Ｍ ＢＨ_３−ＴＨＦ（４４．４ｍｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３で注意深くクエンチし、濃縮した。粗な残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、１．９４ｇの副題化合物を得た。

ｄ） ６−ベンジル−２−ブロモ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｃ）の生成物（１．９４ｇ，７．３ミリモル）をＤＣＭ（７５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（２９．３ミリモル，４．１ｍｌ）及びＭｓＣｌ（２２ミリモル，１．７１ｍｌ）で順次処理した。１時間後、追加のＥｔ_３Ｎ（２当量）及びＭｓＣｌ（１．５当量）を添加し、反応物を更に１時間撹拌した。粗な反応物を５％ クエン酸に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した後、粗な生成物をジオキサン（２００ｍｌ）中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（３６．６ミリモル，５．０ｇ）で処理した。還流加熱した後、ＢｎＮＨ_２（２２ミリモル，２．４ｍｌ）を添加し、反応物を一晩還流した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。副題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４１９ｍｇの副題化合物を得た。

ｅ） ２−ブロモ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｄ）の生成物（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）をＤＣＥ（２ｍｌ）中に溶解した。クロロギ酸２−クロロエチル（１０３μｌ，０．９５ミリモル）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（３ｍｌ）でクエンチし、粗な混合物を短時間還流加熱した後、濃縮乾固した。粗な残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解し、エーテルと摩砕して、４７ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．３６−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２４６，２４８（Ｍ＋Ｈ）。

３−メトキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム５）

ａ） ５−オキソ−アゼピン−１，４−ジカルボン酸ジエチルエステル
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（２０ｇ，１１７ミリモル）をＥｔ_２Ｏ（１２０ｍｌ）中に溶解し、−３０℃に冷却した。内部温度を約−２０℃に維持しながら、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍｌ）中ＢＦ_３−ＯＥｔ_２（１４．８ｍｌ）及びＥｔ_２Ｏ（１５ｍｌ）中ジアゾ酢酸エチル（１６ｍｌ，１５２ミリモル）を同時に３０分間かけて添加した。反応物を室温まで加温し、３時間撹拌した。その後、反応物を３０％ Ｋ_２ＣＯ_３（６０ｍｌ）で注意深くクエンチした。有機層をＫ_２ＣＯ_３で乾燥し、濃縮して、３０．４ｇの副題化合物を得た。

ｂ） ３−ヒドロキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ステップａ）の生成物（２０ｇ，７７．８ミリモル）をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、反応物にＨＣｌガスを１０分間通気した。チオグリコール酸エチル（７．８ｍｌ，７７．８ミリモル）を添加し、再びＨＣｌガスを溶液に３分間通気した。室温で４日間撹拌した後、反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、エーテル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した後、残渣をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＥｔ（１００ｍｌのＥｔＯＨ中２１％ ＮａＯＥｔ）で処理した。一晩撹拌した後、反応物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭを水（１５０ｍｌ）で抽出した後、５％ ＫＯＨ（〜１０×７５ｍｌ）で繰り返し抽出した。合わせた水性抽出物を濃ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（４×２００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、７．５ｇの副題化合物を油状物として得た。

ｃ） ３−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ステップｂ）の生成物（２．３ｇ，７．３ミリモル）を１：１ ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍｌ，１０．９ミリモル）及び２Ｍ ＴＭＳＣＨＮ_２（１０．９ｍｌ）を順次添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、ＨＯＡｃ（０．４ｍｌ）で注意深くクエンチした。０．５時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ（１００ｍｌ）と１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、２．７５ｇの副題化合物を得た。

ｄ） ２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸エチルエステル
ステップｃ）の生成物（２．５ｇ，７．８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中に溶解し、ＬｉＣｌ（０．６５ｇ，１５．３ミリモル）及び２Ｍ ＬｉＢＨ_４（１５．３ｍｌ）で順次処理した。１時間撹拌した後、ガスの発生が観察されなくなるまで反応物をＥｔＯＨ及びＨＯＡｃで注意深くクエンチした。粗な反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、２．３ｇの透明油状物を得た。これをシリカクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１．０３ｇの副題化合物を得た。

ｅ） ３−メトキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｄ）の生成物（７０ｍｇ，０．２５ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤，デグサ タイプＥ１０１）（３５ｍｇ）で処理し、Ｈ_２雰囲気下で急速に３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。粗な残渣をＥｔＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、４０％ 水性ＫＯＨ（１ｍｌ）で処理した。８０℃に一晩加熱した後、反応物を水で希釈し、生成物をＤＣＭで２回抽出した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）。

２−ブロモ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム５）

ａ） ３−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２，６−ジカルボン酸６−エチルエステル
８０℃で実施例１７のステップｃ）の生成物（１．０ｇ，３．１９ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）中で１Ｍ ＮａＯＨ（６．３８ｍｌ，６．３８ミリモル）と共に一晩撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、１０％ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭ中５％ ＥｔＯＨ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、９１２ｍｇの副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３００（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
８０℃でステップａ）からの生成物（７９０ｍｇ，３．０１ミリモル）の溶液をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中でジフェニルホスホリルアジド（６４７μｌ，３．０１ミリモル）及びトリエチルアミン（４１８μｌ，３．０１ミリモル）と共に一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注いだ。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、８５２ｍｇの副題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ） ３−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｂ）からの生成物（２５６ｍｇ，０．６９ミリモル）をＴＦＡ（２ｍｌ）中で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に溶解した。亜硝酸イソアミル（１４０μｌ，１．０４ミリモル）及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（１８８ｍｇ，１．０４ミリモル）を溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をシリカプラグを介して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配)により精製して、１７ｍｇの副題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ） ２−ブロモ−３−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｃ）の生成物（１７ｍｇ，０．０６７ミリモル）を１：１ 酢酸：ＣＨＣｌ_３（１ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２ｍｇ，０．０６８ミリモル）で処理した。３０分後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮して、副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。

ｅ） ２−ブロモ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｄ］アゼピン
エタノール（１ｍｌ）中のステップｄ）の生成物（〜０．０６７ミリモル）に水中４０％ ＫＯＨ（１ｍｌ）を添加した。８０℃に一晩加熱した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水とＤＣＭに分配した。有機抽出物を濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）。

２−クロロ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム５）

ａ） ２−クロロ−３−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１８のステップｃ）からの生成物及びＮ−クロロスクシンイミドを使用し、実施例１８のステップｄ）の方法により副題化合物を製造した。

ｂ） ２−クロロ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）からの生成物を使用し、実施例１８のステップｅ）に記載されている方法により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）。

２−イソプロペニル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム５）

ａ） ２−イソプロペニル−３−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１７のステップｃ）の生成物（５９ｍｇ，０．１９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。１．４Ｍ ＭｅＭｇＢｒ（０．５４ｍｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水及びＨＯＡｃ（１０：１，〜３ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を濃縮して、副題化合物を油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。

ｂ） ２−イソプロペニル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物（〜０．１９ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び４０％ 水性ＫＯＨ（２ｍｌ）で処理した。１００℃に１６時間加熱した後、反応物を水で希釈し、生成物をＤＣＭ（２×４ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を濃縮し、標記化合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ５．４１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム）

ａ） ３−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１６のステップｅ）の生成物（４７５ｍｇ，１．６８ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（５８５μｌ，４．２ミリモル）及びクロロギ酸エチル（２１０μｌ，２．１８ミリモル）で処理した。室温で３日間撹拌した後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、３８０ｍｇのカルバミン酸エチルを得た。このカルバミン酸エチル（６０ｍｇ，０．１９ミリモル）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤，デグサ グレードＥ１０１）（〜１０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で１２時間撹拌した。濾過し、濃縮して、副題化合物を得た。

ｂ） ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップａ）の生成物（３７ｍｇ，０．１６ミリモル）をＤＣＥ（１．５ｍｌ）中で撹拌した。ｔ−ブタノール（１９μｌ，０．２０ミリモル）及びＢＦ_３−ＯＥｔ_２（２０μｌ，０．１６ミリモル）を順次添加した。反応物を６０℃に１時間加熱した。濃縮して、副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。

ｃ） ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｂ）の生成物をＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び４０％ 水性ＫＯＨ（２ｍｌ）で処理した。１００℃に１２時間加熱した後、反応物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。標記化合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）。

２−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム５）

ａ） ２−イソプロピル−３−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例２０のステッブａ）の生成物（３５ｍｇ，０．１３ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤，デグサ グレードＥ１０１）（５０ｍｇ）で処理した。水素雰囲気下室温で３時間撹拌した後、反応物を濾過し、濃縮して、副題化合物を油状物として得た。

ｂ） ２−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物を実施例２０のステップｂ）に記載されている手順に従って脱保護した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２２６（Ｍ＋Ｈ）。

２−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム６）

ａ） ４−メチレン−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６．３ｇ，１７．６ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＫＨＭＤＳ（３．２ｇ，１６．２ミリモル）を少しずつ添加し、反応物を０．５時間撹拌した。実施例１のステップｃ）の生成物（３．０ｇ，１２．５ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液として添加した。反応物を室温まで加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、標記化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、２．６ｇの副題化合物を得た。

ｂ） ４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップａ）の生成物（２．６ｇ，１０．８ミリモル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤，デグサ タイプＥ１０１）（０．５ｇ）で処理した。水素雰囲気下迅速に１４時間撹拌した後、反応物をセライトを介して濾過し、濃縮して、２．３ｇの副題化合物を透明油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ） ２，３−ジブロモ−４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｂ）の生成物（５．６ｇ，２３．４ミリモル）をシクロヘキサン（２５０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３（１１．８ｇ，１４０ミリモル）で処理した。臭素（３．６ｍｌ，７０．３ミリモル）をゆっくり添加し、反応物を室温で０．５時間撹拌した。その後、Ｎａ_２ＳＯ_３（１８０ｍｌの５％ 水溶液）でクエンチした。迅速に１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍｌ）を添加し、有機層を除去し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、９．１ｇの副題化合物を得た。ラセミ物質をＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製ＣｈｉｒａｌＰａｋ（商標）ＡＤ−ＲＨ（商標）２０×２５０ｍｍカラム（１０ｍｌ／分 ＭｅＯＨ移動相）を用いて分離して、副題化合物のエナンチオマー１（ｒｔ＝９．８分）及びエナンチオマー２（ｒｔ＝１１．４分）を得た。

ｄ） ４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｃ）の生成物（８００ｍｇ，２．０ミリモル）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤，デグサ グレードＥ１０１）（８００ｍｇ）で処理した。一晩撹拌した後、別のＰｄ（３００ｍｇ）を添加し、撹拌を３時間続けた。反応物をセライトを介して濾過し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）で希釈し、水（１×３００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、４７５ｍｇの副題化合物を得た。

ｅ） ２−ブロモ−４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｄ）の生成物（８０ｍｇ，０．３５ミリモル）を１：１ ＣＨＣｌ_３／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６２ｍｇ，０．３５ミリモル）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。

ｆ） ２−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｅ）の生成物を実施例２０のステップｂ）に記載されている手順に従って脱保護して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ６．９７（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．１１（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２４６，２４８（Ｍ＋Ｈ）。

２−ブロモ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム７）

ａ） ２−チオフェン−３−イル−エチルアミン
チオフェン−３−イル−アセトニトリル（５．０ｇ，４０．６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。ＢＨ_３−ＴＨＦ（６１ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり添加した。反応物を６０℃に一晩加熱した後、発泡が観察されなくなるまで４％ 水性ＨＣｌで注意深くクエンチした。次いで、粗な反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）に分配した。水性層を３０％ ＮａＯＨでｐＨ〜１２まで酸性化し、生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（４：１，３×）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、２．９ｇの副題化合物を油状物として得た。

ｂ） ［エトキシカルボニル−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
ステップａ）の生成物から実施例１のステップａ）に記載されている手順を用いて副題化合物を製造した。

ｃ） ［エトキシカルボニル−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミノ］−酢酸
ステップｂ）の生成物から実施例１のステップｂ）に記載されている手順を用いて副題化合物を製造した。

ｄ） ８−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｃ）の生成物から実施例１のステップｃ）に記載されている手順を用いて副題化合物を製造した。

ｅ） ８−メチレン−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＰＰｈ_３Ｂｒ（７８５ｍｇ，２．２ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）中に溶解し、ＫＨＭＤＳ（４０８ｍｇ，２．０４ミリモル）で処理した。３０分間撹拌した後、ステップｄ）の生成物（３５０ｍｇ，１．５ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液として添加した。１時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、１８８ｍｇの副題化合物を得た。

ｆ） ８−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップａ）の生成物（５９ｍｇ，０．２５ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤，デグサ グレードＥ１０１）（７５ｍｇ）で処理した。水素雰囲気下で１時間撹拌した後、反応物を濾過し、濃縮して、副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。

ｇ） ２−ブロモ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｆ）の生成物を１：１ ＣＨＣｌ_３／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）中に溶解し、ＮＢＳ（６２ｍｇ，０．３５ミリモル）で処理した。１０分間撹拌した後、反応物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃを溶離液としてシリカゲルパッドを用いて濾過した。溶離液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び４０％ 水性ＫＯＨ（２ｍｌ）で処理した。１００℃で１４時間加熱した後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。標記化合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。２つのエナンチオマーをＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製ＣｈｉｒａｌＰａｋ（商標）ＡＤ−ＲＨ（商標）２０×２５０ｍｍカラム（１０ｍｌ／分，ＭｅＯＨ移動相）を用いて分離して、標記化合物のエナンチオマー１（ｒｔ＝１１．６分）及びエナンチオマー２（ｒｔ＝１３．６分）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ６．９２（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１７−２．９９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２４６，２４８（Ｍ＋Ｈ）。

２−ブロモ−８−スピロシクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム７）

ａ） ８−スピロシクロプロピル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチエステル
０℃でＺｎＣｌ_２溶液（２．４９ｍｌ，ヘキサン中１Ｍ）及びＣＨ_２Ｉ_２（１００μｌ，１．２４ミリモル）をＤＣＭ中で３０分間撹拌した。実施例２４のステップｅ）からの生成物（５９ｍｇ，０．２５ミリモル）をＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液として添加し、反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮して、副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） ２−ブロモ−８−スピロシクロプロピル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチエステル
ステップａ）からの生成物を使用し、実施例１８のステップｄ）に記載されている手順を用いて副題化合物を製造し、これを精製することなく粗な形態で使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ） ２−ブロモ−８−スピロシクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｂ）からの生成物を使用し、実施例１８のステップｅ）に記載されている方法により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ６．８４（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）。

２−（ピロリジン−１−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム８）

ａ） ２−クロロスルホニル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１のステップｄ）の生成物（４００ｍｇ，１．８ミリモル）をＣＨＣｌ_３（１０ｍｌ）中に溶解し、クロロスルホン酸（３５５μｌ，１．８ミリモル）で処理した。５分後、反応物を氷上でクエンチし、直ちにＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、２００ｍｇの副題化合物を固体として得た。これを更に精製することなく使用した。

ｂ） ２−（ピロリジン−１−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物（４５ｍｇ，０．１４ミリモル）をＣＨＣｌ_３（２ｍｌ）中で撹拌し、ピロリジン（４６μｌ，０．５５ミリモル）で処理した。５分間撹拌した後、反応物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び４０％ 水性ＫＯＨ（２ｍｌ）中に溶解した。反応物を密封容器において１００℃に一晩加熱した。冷却した後、反応物を水で希釈し、生成物をＤＣＭ（４×３ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を濃縮し、標記化合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２８７（Ｍ＋Ｈ）。

５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−スルホン酸ジメチルアミド（スキーム８）

ジメチルアミン塩酸塩及びＥｔ_３Ｎを使用し、実施例２６のステップｂ）に概説されている手順に従って標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）。

３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−スルホン酸ジメチルアミド（スキーム８）

ａ） ２−クロロスルホニル−３−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例２１のステップａ）からの中間体を使用し、実施例２６のステップａ）に概説されている手順に従って副題化合物を製造した。生成物を更に精製することなく使用した。

ｂ） ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−スルホン酸ジメチルアミド
ステップａ）からの生成物、ジメチルアミン塩酸塩及びＥｔ_３Ｎを使用し、実施例２６のステップｂ）に概説されている手順に従って標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．４１−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）。

５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド（スキーム８）

ａ） ２−シクロペンチルカルバモイル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
周囲温度で実施例１のステップｄ）からの生成物（５０ｍｇ，０．２２２ミリモル）をジクロロエタン（２ｍｌ）中でイソシアナトシクロペンタン（２５μｌ，０．２２２ミリモル）及びＡｌＣｌ_３（３５ｍｇ，０．２６６ミリモル）と共に撹拌した。追加のイソシアナトシクロペンタン（２５μｌ，０．２２２ミリモル）及びＡｌＣｌ_３（３５ｍｇ，０．２６６ミリモル）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を水とＤＣＭに分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
ステップｂ）からの生成物（３７ｍｇ，０．１１１ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）中でＴＭＳＩ（５０μｌ，０．３３３ミリモル）で処理し、５０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物をメタノール（１ｍｌ）で処理し、濃縮乾固し、分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）。

５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸ジメチルアミド（スキーム８）

ａ） ２−ジメチルカルバモイル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
７５℃で実施例１のステップｄ）からの生成物（５０ｍｇ，０．２２ミリモル）をジクロロメタン中で塩化ホスゲンイミニウム（８４ｍｇ，０．５１８ミリモル）及びＡｌＣｌ_３（３５ｍｇ．０．２６６ミリモル）と共に一晩撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、水（２ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機層をセライトパッド中に通し、濃縮して、副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸ジメチルアミド
ステップａ）からの生成物を使用し、実施例２９のステップｂ）に記載されている手順により標記化合物を製造した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２２５（Ｍ＋Ｈ）。

（Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム７）

実施例２４のステップｆ）に記載されている中間体及びＮ−クロロスクシンイミドから実施例２４のステップｇ）の手順を用いて標記化合物を製造した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２０２，２０４（Ｍ＋Ｈ）。

２，３−ジブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム６）

実施例２３のステップｃ）の生成物を実施例２０のステップｂ）に記載されている手順により脱保護して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．６０−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．１１（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３２４，３２６，３２８（Ｍ＋Ｈ）。

（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム６）

ａ） （Ｒ，Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１のステップｃ）からの生成物（２００ｍｇ，０．８３７ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）中に含む溶液にホウ水素化ナトリウム（１５４ｍｇ，４．１８ミリモル）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を酢酸でクエンチし、ＤＣＭと水に分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６４（Ｍ＋Ｎａ）。

ｂ） （Ｒ，Ｓ）−４−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
無水ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中のステップａ）からの生成物（１６０ｍｇ，０．６６４ミリモル）を−７８℃に冷却した。この溶液にＴＨＦ中１Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（８００μｌ，０．７９７ミリモル）を添加し、反応物を室温まで加温した。反応物にＭｅＩ（６３μｌ，０．９９６ミリモル）を添加し、周囲温度で７２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を濃縮して、副題化合物を得た、この化合物は、後続ステップで使用する前にシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２７８（Ｍ＋Ｎａ）。

ｃ） （Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｂ）からの生成物を使用し、実施例１８のステップｄ）の方法により副題化合物を製造した。

ｄ） （Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｃ）からの生成物を使用し、実施例１８のステップｅ）に記載されている方法により標記化合物を製造した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）。

２−ブロモ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム７）

ａ） ８，８−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（５ｍｌ）を−７８℃に冷却し、ＴｉＣｌ_４（２７４μｌ，２．５ミリモル）及びＭｅ_２Ｚｎ（１．３ｍｌの２Ｍ トルエン溶液）で順次処理した。暗赤色溶液を−７８℃で１５分間撹拌した後、実施例２４のステップｄ）の生成物（１００ｍｇ，０．４２ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液としてゆっくり添加した。反応物を０℃に加温し、２時間撹拌した。反応物を氷でクエンチし、生成物をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。
ｂ） ２−ブロモ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物（４５ｍｇ，０．１８ミリモル）を１：１ ＨＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３（４ｍｌ）中に溶解し、ＮＢＳ（４４ｍｇ，０．２５ミリモル）で処理した。０．５時間撹拌した後、反応物を濃縮乾固し、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び４０％水性ＫＯＨ（２ｍｌ）で処理した。混合物を１００℃に一晩加熱し、冷却し、水で希釈した。生成物をＤＣＭ（２×４ｍｌ）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．１９（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６０，２６２（Ｍ＋Ｈ）。

（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム９）

ａ） （Ｅ，Ｚ）−４−エチリデン−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
（エチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４６６ｍｇ，１．２６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここにＫＨＭＤＳ（２３３ｍｇ，１．１７ミリモル）を添加し、生じた溶液を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１のステップｃ）からの生成物（２００ｍｇ，０．８３ミリモル）を反応物に添加し、反応物を１時間かけて周囲温度まで加温した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配した。有機層を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、１５１ｍｇの副題化合物をＥ異性体とＺ異性体の混合物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） （Ｒ，Ｓ）−４−エチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップａ）の生成物（１５１ｍｇ，０．６０２ミリモル）をＨ_２（１気圧）下エタノール（３ｍｌ）中で１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と共に一晩撹拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮乾固して、１３１ｍｇの副題化合物を紫色油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２５４（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ） （Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−エチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｂ）からの生成物を使用し、実施例１８のステップｄ）の方法により副題化合物を得、更に精製することなく粗な形態で使用した。

ｄ） （Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｃ）からの生成物を使用し、実施例１８のステップｅ）に記載されている方法により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ６．８８（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．１５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．８４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）。

２−ブロモ−３，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム９）

ａ） ３−ブロモ−４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例２３のステップｃ）の生成物（エナンチオマー２，０．７５ｇ，１．９ミリモル）及びＺｎ（０．２５ｇ，３．８ミリモル）を水（２０ｍｌ）及びＨＯＡｃ（２０ｍｌ）中で還流加熱した。０．５時間後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、４９０ｍｇの副題化合物を油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。

ｂ） ３，４−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップａ）の生成物（１５０ｍｇ，０．４７ミリモル）をジオキサン（３ｍｌ）中に溶解し、Ｍｅ_２Ｚｎ（０．４７ｍｌの２Ｍ トルエン溶液）及びＰｄ（ｄｄｆ）_２Ｃｌ_２（１１ｍｇ，０．０１４ミリモル）で処理した。１００℃に３時間加熱した後、反応物を水でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（７ｍｌ）と水（７ｍｌ）に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、９２ｍｇの副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。

ｃ） ２−ブロモ−３，４−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｂ）の生成物（９２ｍｇ，０．３６ミリモル）を１：１ ＨＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３（４ｍｌ）中に溶解し、ＮＢＳ（６７ｍｇ，０．３８ミリモル）で処理した。０．５時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、水（３×３０ｍｌ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗な生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、９０ｍｇの副題化合物を得た。

ｄ） ２−ブロモ−３，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｃ）の生成物を実施例２０のステップｂ）に記載されているように脱保護した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した後標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．５９−３．０８（ｍ，７Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６０，２６２（Ｍ＋Ｈ）。

^＊ エナンチオマー１も同様にして製造され得る。

２−ブロモ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン（スキーム１０）

ａ） （Ｅ，Ｚ）−４−エトキシカルボニルメチレン−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ホスホノ酢酸トリエチル（４ｍｌ，１６．７４ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に含む溶液にＴＨＦ中１．６Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（１５ｍｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、実施例１のステップｃ）の生成物（２．０ｇ，８．３７ミリモル）を添加した。反応物を一晩撹拌した後、追加のＬＨＭＤＳ溶液（３．２ｍｌの１．６Ｍ溶液）及びホスホノ酢酸トリエチル（８００μｌ，３．３ミリモル）で処理した。３時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） （Ｒ，Ｓ）−４−エトキシカルボニルメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
Ｈ_２（１気圧）下でステップａ）の生成物（２．４７ｇ，８ミリモル）をメタノール（８ｍｌ）中で１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤，デグサ グレードＥ１０１）（２．０ｇ）と共に撹拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮乾固して、副題化合物を油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ） （Ｒ，Ｓ）−４−カルボキシメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
周囲温度でステップｂ）の生成物（２．４７ｇ，８ミリモル）をエタノール（６０ｍｌ）中で１Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）と共に一晩撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭと水に分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固して、２．１３ｇの副題化合物を黄色油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２８４（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ） （Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｃ）からの生成物（２．１３ｇ，７．５４ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍｌ）中に含む溶液に塩化オキサリル（３ｍｌ，３７．７ミリモル）及び触媒量のＤＭＦを添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に再溶解した。溶液にＡｌＣｌ_３（２．０ｇ，１５．１ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を氷でクエンチし、ＤＣＭと水に分配した。有機層を濃縮して、副題化合物を得た。これを後続ステップで使用する前にシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配，１．０２ｇ単離）により精製した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ） （Ｒ，Ｓ）−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル
０℃でＡｌＣｌ_３（６２７ｍｇ，４．７２ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）中のＢＨ_３ｔ−ＢｕＮＨ_２（４９２ｍｇ，５．６６ミリモル）に添加した。溶液を１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液としてのステップｄ）からの生成物（２５０ｍｇ，０．９４３ミリモル）で処理した。室温まで加温した後、反応物に０．１Ｍ ＨＣｌを滴下してクエンチし、濃縮乾固した。反応物を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、副題化合物を得た。これを後続ステップで使用する前にシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ） （Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｅ）からの生成物を使用し、実施例１８のステップｄ）の方法により副題化合物を製造し、精製せずに粗な形態で使用した。

ｇ） ２−ブロモ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン
ステップｆ）からの生成物を使用し、実施例１８のステップｅ）に記載されている方法により標記化合物を製造し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。２つのエナンチオマーをＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−ＲＨ（商標）２０×２５０ｍｍカラム（１０ｍｌ／分 ＭｅＯＨ移動相）を用いて分離して、標記化合物のエナンチオマー１（ｒｔ＝８．６分）及びエナンチオマー２（ｒｔ＝１０．８分）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）。

（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン（スキーム１０）

ａ） （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル
２Ｍ Ｍｅ_２Ｚｎをトルエン（１．５ｍｌ）中に含む溶液をジオキサン（１ｍｌ）中の実施例３７のステップｆ）の生成物（５０ｍｇ，０．１５０ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（４ｍｇ，０．００４５ミリモル）に添加した。１００℃に３時間加熱した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、副題化合物を得た。これを更に精製することなく粗な形態で使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン
ステップａ）からの生成物を使用し、実施例１８のステップｅ）に記載されている方法により標記化合物を製造し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：１９４（Ｍ＋Ｈ）。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン（スキーム１０）

ａ） （Ｒ，Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例３７のステップｅ）からの生成物（１００ｍｇ，０．３９８ミリモル）、ＢＦ_３ＯＥｔ（５０μｌ，０．３９８ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブタノール（５６μｌ，０．５９７ミリモル）をジクロロエタン（１ｍｌ）中で７５℃に２時間加熱した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、一晩濃縮して、副題化合物を得た。これを更に精製することなく粗な形態で使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン
ステップａ）からの生成物を使用し、実施例１８のステップｅ）に記載されている方法により標記化合物を製造した。２つのエナンチオマーをＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−ＲＨ（登録商標）２０×２５０ｍｍカラム（１０ｍｌ／分 ＭｅＯＨ移動相）を用いて分離して、標記化合物のエナンチオマー１（ｒｔ＝７．７分）及びエナンチオマー２（ｒｔ＝１０．２分）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．２０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）。

２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム１ａ）

ａ） ２−ヨード−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１のステップｄ）からの生成物（４７０ｍｇ，２．０９ミリモル）をＣＨＣｌ_３（５ｍｌ）及びＡｃＯＨ（５ｍｌ）中に含む溶液を２２℃でＮ−ヨードスクシンイミド（４９３ｍｇ，２．１９ミリモル）で処理した。１時間後、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）に注いだ。有機層をブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗な副題化合物を黄色油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。

ｂ） ２−トリフルオロメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップａ）からの生成物（７５ｍｇ，０．２１ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）及びＮＭＰ（０．５ｍｌ）中に含む溶液をビピリジル（４３ｍｇ，０．２７ミリモル）、ＣｕＩ（４４ｍｇ，０．２３ミリモル）、ＫＦ（１３ｍｇ，０．２３ミリモル）及びトリメチルシリルトリフルオロメタン（２．１ｍｌ，１．０５ミリモル）で処理した。反応混合物を８０℃に３日間加熱した。反応物を冷却し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。溶離液をブライン（２×３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、副題化合物を褐色油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。

ｃ） ２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｂ）からの粗生成物（２６ｍｇ，０．０８９ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）中に含む溶液を５０℃でヨードトリメチルシラン（１９μｌ，０．１３４ミリモル）で１２時間処理した。ＭｅＯＨを添加することにより反応物をクエンチし、溶媒を除去した。残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、標記化合物を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１８（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２２２（Ｍ＋Ｈ）。

３−クロロ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム１ｂ）

ａ） ２，３−ジヒドロ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例４のステップＨ）からの生成物（３２３ｍｇ，１．２５ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６．２５ｍｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５２２μｌ，３．７５ミリモル）及びクロロギ酸エチル（１４４μｌ，１．５ミリモル）を順次添加した。１．５時間後、反応物を水（２５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、３４１ｍｇ（９３％）の副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２９４，２９６（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） ３−クロロ−２−ヨード−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップａ）からの生成物（１２９ｍｇ，０．４４ミリモル）を無水ＴＨＦ（２．２ｍｌ）中に含む溶液を−７８℃に冷却し、１．５当量のｎ−ＢｕＬｉ（４１２μｌ，０．６６ミリモル）で処理した。１時間後、反応物をＩ_２（１６７ｍｇ，０．６６ミリモル）のＴＨＦ溶液でクエンチした。反応物を２２℃に加温し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（５ｍｌ）及びブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、９８ｍｇ（５８％）の粗な副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ） ３−クロロ−２−トリフルオロメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｂ）からの生成物（１４０ｍｇ，０．３６３ミリモル）をＮＭＰ（０．９ｍｌ）及びＤＭＦ（０．９ｍｌ）中に含む溶液をＣｕＩ（７６ｍｇ，０．３９ミリモル）、ＫＦ（４６．４ｍｇ，０．７９ミリモル）、ビピリジル（７４ｍｇ，０．４７２ミリモル）及びＴＭＳＣＦ_３（２６７μｌ，１．８１ミリモル）で処理した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。粗な反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを介して濾過した。有機相をＨ_２Ｏ（２×１ｍｌ）、ブライン（１×１ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗な生成物を１０：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣにより精製して、１４．４ｍｇ（１２．１％）の副題化合物を得た。

ｄ） ３−クロロ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｃ）からの生成物（１４．４ｍｇ，０．０４４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２２０μｌ）中に含む溶液を６０℃でヨードトリメチルシラン（１９μｌ，０．１３ミリモル）で１２時間処理した。ＭｅＯＨを添加することにより反応物をクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、２．３ｍｇ（１８％）の標記化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）。

３−ブロモ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム１ｂ）

ａ） ３−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例３のステップａ）からの生成物（１４８ｍｇ，０．３９ミリモル）をＡｃＯＨ（８０μｌ）及びＨ_２Ｏ（１．９２ｍｌ）中に含む溶液を１０５℃でＺｎ（７６ｍｇ，１．１７ミリモル）で４．５時間処理した。次いで、内容物を２２℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、８０ｍｇ（６８％）の副題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。

ｂ） ３−ブロモ−２−ヨード−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップａ）からの生成物（１２４ｍｇ，０．４１ミリモル）をＣＨＣｌ_３（１．０ｍｌ）及びＡｃＯＨ（１．０ｍｌ）中に含む溶液をＮ−ヨードスクシンイミド（９７ｍｇ，０．４３ミリモル）で３０分間処理した。次いで、粗な反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（エクストレルートカラム）、濃縮し、分取ＴＬＣ（８０％ ヘキサン：２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１３４ｍｇ（７６％）の副題化合物を得た。

ｃ） ３−ブロモ−２−トリフルオロメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップｂ）からの生成物（１３４ｍｇ，０．３１ミリモル）をＮＭＰ（１ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中に含む溶液を５０℃でＫＦ（２０ｍｇ，０．３４ミリモル）、ＣｕＩ（６５ｍｇ，０．３４ミリモル）及びビピリジル（６２ｍｇ，０．４ミリモル）で１５分間処理した。次いで、０．５Ｍ トリメチルシリルトリフルオロメタン溶液（３．１ｍｌ，１．５５ミリモル）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２２℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）で希釈し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（エクストレルートカラム）、シリカゲルプラグ中に通し、濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、２６ｍｇ（２３％）の副題化合物を得た。

ｄ） ３−ブロモ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｃ）からの生成物（５１ｍｇ，０．１３７ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６８５μｌ）中に含む溶液を５０℃でヨードトリメチルシラン（５９μｌ）で１６時間処理した。ＭｅＯＨを添加して反応物をクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、１６ｍｇ（３９％）の標記化合物を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１０−４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９０−３．６０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３００．３０２（Ｍ＋Ｈ）。

３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム３）

ａ） ３−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例４２のステップａ）からの生成物（１２２ｍｇ，０．４０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液をＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｐ）（２〜３ｍｇ，０．００４ミリモル）で処理した後、２２℃で１．４Ｍ 臭化メチルマグネシウム溶液（０．７１ｍｌ，１ミリモル）を滴下し、反応物を１６時間還流した。反応混合物を２２℃に冷却し、エーテル（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）でクエンチした。水性層をエーテル（３×５ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を蒸発して、粗な副題化合物を黄褐色油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。

ｂ） ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）からの生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中に含む溶液を５０℃でヨードトリメチルシランで１６時間処理した。ＭｅＯＨを添加することにより反応物をクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、１．６ｍｇの標記化合物を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．６９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．８−５．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．００−３．１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：１６８（Ｍ＋Ｈ）。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム５）

ａ） ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１８のステップａ）の生成物（２０ｍｇ，０．０７８ミリモル）をＤＣＥ（０．５ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにｔ−ブタノール（２５μｌ，０．２６ミリモル）及びＢＦ_３−ＯＥｔ_２（１０μｌ，０．０７８ミリモル）を順次添加した。反応物を７５℃に２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、残渣を更に精製することなく使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ） ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップａ）の生成物をＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）及び４０％ 水性ＫＯＨ（０．５ｍｌ）で処理した。１００℃に１８時間加熱した後、反応物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム９）

実施例１のステップｄ）からの生成物（６６ｍｇ，０．２９ミリモル）をＤＣＥ（２．５ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにｔ−ブタノール（３６μｌ，０．３８ミリモル）及びＢＦ_３−ＯＥｔ_２（３６μｌ，０．２９ミリモル）を添加した。反応物を６０℃に２時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び４０％ 水性ＫＯＨ（２ｍｌ）で処理した。混合物を１００℃に一晩加熱し、冷却し、水で希釈した。生成物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム４）

３−クロロ−２−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム４）

３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム４）

ａ） ３−クロロ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例４１のステップａ）からの生成物（３８２ｍｇ，１．３ミリモル）をＴＨＦ（６．５ｍｌ）中に含む溶液を−７８℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．２６ｍｌ，１．３６ミリモル）で処理した。１時間後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗な黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、１５６ｍｇ（４６％）の副題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．８８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。

ｂ） ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップａ）からの生成物（１５６ｍｇ，０．６ミリモル）をジクロロエタン（３ｍｌ）中に含む溶液をｔ−ＢｕＯＨ（１７２μｌ，１．８ミリモル）及びＢＦ_３−ＯＥｔ_２（１１３μｌ，０．９ミリモル）で処理した。反応混合物を８５℃で６時間加熱した後、溶媒を蒸発させて、粗な副題化合物を得た。

ｃ） ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン 実施例４４；
３−クロロ−２−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン 実施例４５；
３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン 実施例４６
ステップｂ）からの粗な生成物をＥｔＯＨ（４ｍｌ）及び４０％ 水性ＫＯＨ（４ｍｌ）中に含む溶液を臭化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ）で処理し、９５℃に２日間加熱した。次いで、反応物を２２℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮乾固した。残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、副題化合物を得た。。
（Ａ）^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．５０−６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｂ）^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．５８−３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３００（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｃ）^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．７５（ｓ，１Ｈ），２．９２−３．１１（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）。

２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｄ］アゼピン
（スキーム１１）

ａ） フラン−２−イル−オキソ−酢酸エチルエステル
ＣＨＣｌ_３（４２０ｍｌ）中に溶解させたフラン−２−イル−オキソ−酢酸（１５ｇ，１０７ミリモル）をＥｔＯＨ（９．６ｍｌ，１６５ミリモル）及びＨ_２ＳＯ_４（１ｍｌ）で処理し、６３℃に１２時間加熱した。次いで、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、１６．９ｇ（６６％）の副題化合物を得た。これを更に精製することなく次に使用した。

ｂ） フラン−２−イル−ヒドロキシ酢酸
ステップａ）からの生成物（２５ｇ，１３５ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（２．５ｇ，６６ミリモル）をＨ_２Ｏ（２７ｍｌ）中に含む溶液で５分間処理した。次いで、反応混合物をＡｃＯＨ（１７ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（２７１ｍｌ）でクエンチし、濃縮乾固した。粗な油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）中に溶解し、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、１７．５ｇ（７０％）の副題化合物を得た。これを更に精製することなく次に使用した。

ｃ） （３−カルボキシメチル−フラン−２−イル）酢酸
ステップｂ）からの生成物（１０．９ｇ，６４ミリモル）をデカリン（１９３ｍｌ）中に含む溶液をｏ−酢酸トリメチル（４８．２ｍｌ，３８４ミリモル）及びヘキサン酸（２．０ｍｌ）で処理した。次いで、反応混合物にビグローカラムを取り付け、１８０℃に１８時間加熱した。反応時間の最初の６時間の間に２時間毎に追加のヘキサン酸（３×１．５ｍｌ）アリコートを添加した。次いで、反応物を２２℃に冷却し、ＭｅＯＨで抽出して、２７ｇのジエステルとデカリンの粗な混合物を得た。この混合物をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、２Ｍ ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）で処理した。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に取り、エーテル（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。塩基層を４Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、６．４ｇ（５４％）の副題化合物を得た。

ｄ） ２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フラン−２−イル］−エタノール
ステップｃ）からの生成物（６．４ｇ，３５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中１．０Ｍ ＢＨ_３溶液（１７４ｍｌ，１７４ミリモル）を１０分間かけて滴下した。添加が終了したら、混合物を０℃で更に２０分間撹拌した後、２２℃に２時間加温した。次いで、混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、３．５８ｇ（６５％）の副題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：１５７（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ） メタンスルホン酸２−［３−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−フラン−２−イル］−エチルエステル
ステップｄ）からの生成物（３．５８ｇ，２２．９ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１１４ｍｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（９．５６ｍｌ，６８．７ミリモル）で処理した後、メタンスルホニルクロリド（３．８８ｍｌ，５０．４ミリモル）を１０分間かけて滴下した。１時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、氷水（１×５０ｍｌ）、１０％ クエン酸（２×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、２０ｍｌまで濃縮し、乾燥ジオキサン（４２ｍｌ）で希釈し、更に濃縮して残留ＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した。生じたビスメシレートのジオキサン溶液を直ちにステップｆ）に用いた。

ｆ） ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｅ）で生成したビスメシレートのジオキサン溶液を乾燥ジオキサン（１６８ｍｌ）で希釈し、滴下漏斗及び冷却器を備えた３首反応フラスコに移した。無水Ｋ_２ＣＯ_３（４６．５ｇ，３３７ミリモル）を添加し、混合物を１０２℃に加熱した。次いで、ベンジルアミン（７．５ｇ，７０．１ミリモル）をジオキサン（７４．４ｍｌ）中に含む溶液を４５分間かけて滴下し、反応物を１８時間還流した。混合物を２２℃に冷却し、塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗な油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、２．５６ｇ（４９％）（ステップｅ及びｆに対する合計収率）の副題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２２８（Ｍ＋Ｈ）。

ｇ） ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩
ステップｆ）からの生成物（２．５６ｍｇ，１１．３ミリモル）を無水ジクロロエタン（５６ｍｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸１−クロロエチル（６．１１ｍｌ，５６．４ミリモル）で処理し、反応物を２２℃に１時間加温した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）で洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ_３をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、油状残渣を得た。これを無水ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に取り、１時間還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、粗生成物をエーテルと摩砕し、濾過して、１．７１ｇ（８７％）の副題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈ，１Ｈ），３．１８−３．３０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８２（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：１３８（Ｍ＋Ｈ）。

ｈ） ４，５，７，８−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップｇ）からの生成物（５００ｍｇ，２．８８ミリモル）をアセトン（７．２ｍｌ）及び水（７．２ｍｌ）中に含む溶液を激しく撹拌しながらＮａＨＣＯ_３（４８４ｍｇ，５．７６ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６９１ｍｇ，３．１７ミリモル）で１時間処理した。内容物をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、６４３ｍｇ（９４％）の副題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）。

ｉ） ２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｄ］アゼピン
ステップｈ）からの生成物（５０ｍｇ，０．２１ミリモル）をＣＨＣｌ_３（５２７μｌ）及びＡｃＯＨ（５２７μｌ）中に含む溶液を２２℃でＮ−ブロモスクシンイミド（３８．１ｍｇ，０．２１ミリモル）で処理した。１時間後、内容物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、分取ＴＬＣ（８０％ ヘキサン：２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これを直接ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌで処理した。ジオキサンを蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、１．３ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．０８（ｓ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２１６，２１８（Ｍ＋Ｈ）。

以下の手順を用いて、本発明の代表的化合物を５ＨＴ_２ｃ受容体アゴニストとして評価した。このアッセイの結果を表１に示す。

細胞培養：
ＶＮＶアイソフォーム：ヒト５ＨＴ_２ｃ受容体を発現するＨＥＫ ２９３ ＥＢＮＡ（Ｂｕｒｎｓら，Ｎａｔｕｒｅ，３８７：３０３０８（１９９７））を１０％ 透析ＦＢＳ、９μｇ／ｍｌのブラストサイジンを含有するＤＭＥＭにおいて３７℃、５％ ＣＯ_２雰囲気中で増殖させた。

カルシウム動態化：
ヒト５ＨＴ_２ｃ受容体を発現するＨＥＫ ２９３ ＥＢＮＡ細胞（２×１０^４／ウェル）を黒色３８４ウェルのコラーゲン被覆プレートに接種し、３７℃、５％ ＣＯ_２／９５％雰囲気中で一晩インキュベートした。培地を除去した後、細胞をカルシウム３染料（カリフォルニア州に所在のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、２．５ｍＭ プロベネシド及び０．０８％ プルロニック酸を含有するＨＢＳＳ緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ，５．４ｍＭ ＫＣｌ，５．５ｍＭ グルコース，２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５），２．１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，０．３ｍＭ ＣａＣｌ_２，０．０２ｍＭ ＭｇＳＯ_４，３．０ｍＭ ＮａＨＣＯ_３及び０．６４ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４）を用いて製造業者の指示に従って６０分間処理した。化合物をＣｓＣｌリンゲル緩衝液（５８．３ｍＭ ＣｓＣｌ，５．４ｍＭ ＫＣｌ，５．５ｍＭ グルコース，２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５），２．１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１．２ｍＭ ＣａＣｌ_２）で希釈した。ポジティブコントロールとして５ＨＴを用いた。リガンド誘導のカルシウム放出及び結果として生ずる蛍光を蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，カリフォルニア州に所在のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定した。

データ分析：
データはすべてＰｒｉｓｍ ４．０ソフトウェアを用いて非線形最小自乗カーブフィッティングにより分析した。ＦＬＩＰＲでのカルシウム誘導蛍光のアゴニスト刺激を式
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０^∧（（ＬｏｇＥＣ_５０−Ｘ）））
（ここで、Ｘは化合物の濃度の対数であり、Ｙは蛍光応答である）
を用いてＳ字状用量応答に適合させた。

Claims (6)

1. 式：
   

   

   ［式中、
   ＸはＳ、ＯまたはＮＲ_５であり、
   Ｒ_１及びＲ_２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、Ｃ_１−８アルケニル、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ_５、ＳＲ_５、Ｎ（Ｒ_５）_２、ＣＯＮ（Ｒ_５）_２、ＮＲ_５ＣＯＲ_５、ＮＲ_５ＣＯ_２Ｒ_５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）_２、ＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_５、アリール及びヘテロアリール（前記アリール及びヘテロアリールは場合によりアルキル、ハロゲン及びアルコキシから選択される最高３個の置換基で置換され得る）からなる群から選択され；またはＲ_１及びＲ_２は一緒になって５員または６員環を形成し、
   Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、ＯＲ_５、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ_５）_２及びアリールからなる群から選択され、
   Ｒ_３ａはＨであり；またはＲ_３及びＲ_３ａは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；またはＲ_２及びＲ_３は５員または６員環を形成し、
   Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、ＯＲ_５、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ_５）_２及びアリールからなる群から選択され、
   Ｒ_４ａはＨであり；またはＲ_３及びＲ_３ａは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、及び
   Ｒ_５はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール、Ｃ_１−８アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール及びペルハロアルキルからなる群から選択され；またはＲ_５は結合している原子と一緒になってヘテロアリール環を形成する］
   を有する化合物。
2. ＸはＳであり、
   Ｒ_１はハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、ＯＲ_５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）_２及びペルハロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ_２は水素、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル及びＯＲ_５からなる群から選択され；またはＲ_３と一緒になって５員環を形成し、
   Ｒ_３は水素またはＣ_１−８アルキルであり、
   Ｒ_３は水素であり、
   Ｒ_４は水素またはＣ_１−８アルキルであり、
   Ｒ_４は水素であり、
   Ｒ_５は水素またはＣ_１−８アルキルであり；または結合している原子と一緒になってヘテロアリール環を形成する、
   請求項１に記載の化合物。
3. ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２，３−ジブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   （Ｒ，Ｓ）５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−４−オール、
   ２−クロロ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−クロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２，３−ジクロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（４−エトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（４−エチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（３−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ナフタレン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ナフタレン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ３−ブロモ−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルエステル、
   ２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボン酸エチルエステル、
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルエステル、
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−３−カルボン酸エチルエステル、
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（ピロリジン−１−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−スルホン酸ジメチルアミド、
   ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−スルホン酸ジメチルアミド、
   ２−ブロモ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン、
   ２−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン、
   トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ３−ブロモ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、及び
   ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
   からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
4. ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−ブロモ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ２−（ピロリジン−１−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−スルホン酸ジメチルアミド、
   ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−スルホン酸ジメチルアミド、
   ２−ブロモ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン、
   ２−メチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン、
   トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、
   ３−ブロモ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン、及び
   ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
   からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
5. 少なくとも１つの請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
6. 治療を要する患者に対して少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を有効量投与することを含む前記患者における５−ＨＴ_２ｃ機能の調節が望まれる疾患、障害及び／または状態の治療方法。