JP2013526618A - 5−ht受容体調節物質およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アリール−およびヘテロアリール−縮合デカヒドロピロロアゼピン、オクタヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピロール、オクタヒドロピロロチアゼピンジオキシド、デカヒドロシクロヘプタ[c]ピロールならびにオクタヒドロシクロヘプタ[c]ピロール誘導体、そうした化合物を含む組成物およびそうした化合物および組成物を使用する方法を対象とする。
R1、R3、R4およびR5は独立に、水素、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、G1、G2、−(CR4aR5a)m−G1および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R4aおよびR5aは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
G1は、出現ごとに独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、各G1は独立に、非置換であるまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−NO2、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(Rb)(R3b)、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−N(Rb)S(O)2(R2b)、−(CR4bR5b)m−OR1b、−C(OH)[(CR4bR5b)m−R4b]2、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)S(O)2(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
G2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−N(Rb)S(O)2(R2b)、−(CR4bR5b)m−OR1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)S(O)2(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているまたは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;
RaおよびRbは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R1bおよびR3bは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2bは、出現ごとに独立に、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4bおよびR5bは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
mは出現ごとに独立に、1、2、3、4または5であり;
R2は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1、−(CR4aR5a)p−O−G1、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−(CR4aR5a)p−O−G2、−C(O)−G2、−S(O)2R6および−C(O)NR7R8からなる群から選択され;
pは出現ごとに独立に、2、3、4または5であり;
R6およびR7は独立に、アルキル、ハロアルキル、G1、−(CR4aR5a)m−G1、G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R8は、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;または
R7とR8はそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し;
X1は、NまたはCR9であり;
X2は、NまたはCR10であり;
X3は、NまたはCR11であり;
X4は、NまたはCR12であり;ただし、X1、X2、X3またはX4のうちの1つもしくは2つだけはNであってよく;
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−G1、−G2、−NO2、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(Rb)(R3a)、−SR1a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(Rb)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)G3、−C(O)OR1a、−C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Rb)(R3a)、−N(Ra)C(O)R1a、−N(Ra)C(O)O(R1a)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Ra)S(O)2(R2a)、−(CR4aR5a)m−NO2、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−SR1a、−(CR4aR5a)m−S(O)R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)O(R1a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−G1、−CR4a=CR5a−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−CR4a=CR5a−G2、−CR6a=C(R7a)2、シアノアルキル、ハロアルキル、(v)、(vi),(vii)または(viii)であり;
R2aは、出現ごとに独立に、アルキル、ハロアルキル、G1または−(CR4aR5a)m−G1であり;
R6aはアルキルまたはハロアルキルであり;
R7aは、出現ごとに独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
G3は、複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分と結合している複素環式環であり;
qは1または2であり;または
R9とR10、R10とR11、R11とR12またはR13とR14は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換フェニル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール環を形成しており;
Y1は、NR17、CR18R19、C(O)、S(O)nまたはOであり;
Y2は、NR20、CR18R19、C(O)またはS(O)nであり;
Y3は、NR17、CR18R19、C(O)またはS(O)nであり;または
Y1およびY2は一緒にCR18=CR19であり、ただし、Y3はNR17以外であり;
Y2およびY3は一緒にCR18=CR19であり、ただし、Y1はNR17またはO以外であり;
nは1または2であり;
ただし、Y1およびY3のうちの1つだけがNR17であってよく;またはY2がNR20の場合、Y1およびY3はNR17以外であり;またはY1、Y2またはY3のうちの1つだけがC(O)またはS(O)nであってよく;またはY1がOの場合、Y2はNR20またはS(O)n以外であり;またはY1がOの場合、Y3はNR17以外であり;
R17は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G1、−C(O)−G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R18およびR19は独立に、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;
R20は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G1、−C(O)NRa−G1、−S(O)n−G1、−(CR4aR5a)m−G1、−C(O)−G2、−C(O)NRa−G2、−S(O)n−G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択される。)
または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、それに反対の指定のない限り、以下の用語は次に示す意味を有するものとする。
本発明の化合物は、上記したような式(I)を有する。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−((trans−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
trans−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
cis−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−メチル−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾエート;
trans−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
cis−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−メチル2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート;
trans−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
trans−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
trans−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド;
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−メチル2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート;
cis−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド;
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
N,N−ジメチル−3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド;
trans−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オンヒドロクロリド;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
3−(trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン;
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
trans−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
cis−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,9−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−[(E)−2−シクロプロピルビニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aR,10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bR)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン;
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]−2−メチルプロパン−1−オン;
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(フェニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−6−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
2−[trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(5H)−イルスルホニル]ベンゾニトリル;
trans−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(2−チエニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(メシチルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール;
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド;
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール;
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
N−メチル−3−[trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよびtrans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;または
メチルtrans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート
が含まれる。
(a)ジベンゾイル−D−酒石酸(1.05当量)とメタノールを混合するステップと、
(b)メタノール中のtrans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.10−0.15当量)の溶液を加えるステップと、
(c)その溶液に、逐次的な経過で鏡像異性体の過剰度を反復して増大させる同じ順序からなるより小さいバッチから得られた(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを種晶として加えるステップと、
(d)メタノールに溶解した追加のtrans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.85−0.90当量)を徐々に添加するステップと、
(e)得られた混合物をある期間撹拌して結晶化をもたらし、結晶性の(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンジベンゾイル−D−酒石酸塩を単離するステップと
を含む方法に関する。
(a)酢酸パラジウム(II)(0.04当量)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(0.05当量)、炭酸セシウム(1.5当量)および(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(1当量)を混合するステップと、
(b)トルエン中のベンジルアルコール(20当量)の溶液を、酢酸パラジウム(II)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、炭酸セシウムおよび(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンの混合物に加えるステップと、
(c)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離するステップと、
(d)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを触媒JM UK#3(ドライベースで10重量%、50.9%水分の触媒)およびメタノールと混合し、前記混合物を5分間から24時間水素化するステップと、
(e)(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離するステップと
を含む方法に関する。
式(I)を有する化合物の有効性を判定するために、これらの化合物を、ヒトセロトニン5−HT2c受容体、ヒト5−HT6受容体のアゴニスト部位についての放射性リガンド結合アッセイ、または細胞機能のインビトロモデルで評価することができる。
形質移入されたCHO細胞における5−HT2C受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を、基本的にBryant,H.U.ら、Life Sciences(1996年)59(15)、1259−1268頁に記載されているようにして放射性リガンド結合アッセイで判定した。手短に説明すると、40μgのタンパク質を含む細胞膜ホモジネートを、50mMトリス−HCl、5mM MgCl2および0.3%BSAを含む緩衝液中、試験化合物を含むまたは含まないで、0.2nM[125I](±)(1−(4−ヨード−2,5−ジメトキシフェニル)イソプロピルアミン(DOI)で、37℃で15分間インキュベートした。非特異的結合を10μM(±)DOIの存在下で判定した。結合量を、シンチレーションカウンターを用いた放射能計量により測定した。IC50を、参照化合物(±)DOIの標準曲線から決定した。表1に示したKiを標準的方法でIC50から誘導した。
機能的活性を、ヒト5−HT2c受容体を安定的に形質移入された1321N1細胞において、細胞内のカルシウムのレベルに対する化合物の効果を試験することによって判定した。細胞を、50,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、組織成長培地(10%dFCS、50μg/mLゲンタマイシン、400μg/mL ジェネティシンを含むGlutamax I(Invitrogen)を有するDMEM)中、7%CO2下、37℃で終夜成長させた。成長培地を、dFCSを含まない培地で置き換えて終夜インキュベーションした。メーカーのプロトコルに従って(Fluo4 AM、Molecular Devices)、1%プロベネシドの存在下で細胞に蛍光カルシウム感受性染料をロードさせた。化合物の連続希釈液(最終濃度10−10−10−5)を細胞に単独またはセロトニン(10−9M)の存在下で加え、最大カルシウム応答を、FLIPR装置(Molecular Devices)を用いて測定した。濃度−応答曲線を、4パラメーターロジスティック方程式(GraphPad Prism)を用いて当てはめた。化合物が、その最大作用の半分を発揮する濃度を「有効濃度50」すなわち「EC50」と称し、これを表2に示す。
5HT2Cまたは5HT2B受容体を過剰発現するCHO−K1細胞を、1272cm2フラスコにおいて、1%透析ウシ胎仔血清(FBS)、250μg/mL zeocin、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシン、および400μg/mL geneticinを補足したUltraCHO培地(Lonza、Walkersville、MD)中で70−80%の培養密度まで成長させた。0.05%トリプシンを用いて細胞をフラスコから引き離してRecovery(商標)細胞凍結保存用培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中に再懸濁させ、使用するときまで液体窒素中に貯蔵した。凍結細胞を用いて、カルシウム流出実験を行った。細胞を、1%透析FBSおよび100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含む培地に希釈し、384ウェルのポリ−D−リシンコーティングしたプレートに蒔いた(15,000細胞/ウェル)。次いで、プレートを、細胞インキュベーター中、5%CO2下、37℃で終夜インキュベートした。翌日、FBSを含まない培地で成長培地を置き換え、さらに終夜インキュベートした。3日目に、細胞内Ca2+の変化を、最終濃度2.5mMプロベネシドを含むHankの緩衝塩類溶液および20mM Hepes緩衝液(pH7.4)で希釈した染料15μLを細胞含有培地中にローディングすることにより、カルシウム感受性蛍光染料、Ca4(MDS Analytical Technologies、Sunnyvale、CA)を用いて測定した。次に、この細胞を暗所下、室温で60分間インキュベートした。
機能活性を、ヒト5−HT2C受容体で安定的にトランスフェクトされたCHO−K1細胞における細胞内カルシウムレベルに対する化合物の効果をテストすることによって判定した。細胞を96ウェルプレートに60,000細胞数/ウェルで播種し、組織培養培地(1%dFCS、250μg/mL Zeocin、400μg/mL Geneticinを含むUltraCHO(商標)(Lonza))中、37℃および5%CO2で終夜成長させた。成長培地を、dFCSを含まない培地で置き換えて終夜インキュベーションした。製造業者の操作手順(FLIPR Ca4アッセイキット、Molecular Devices)に従って、細胞に、プロベネシドの存在下、蛍光カルシウム感受性染料をロードした。連続化合物希釈液(終末濃度10−10から10−5M)を細胞に加え、FLIPR装置(Molecular Devices)を用いて最大カルシウム応答を測定した。濃度応答曲線を、4パラメーターロジスティック方程式(GraphPad Prism)を用いて近似させた。化合物がその最大効果の半分を発揮する濃度を「有効濃度50」すなわち「EC50」と称し、これを表5に示す。
超音波処理および分画遠心法による膜の調製
対応する受容体(5−HT6)を発現する安定したクローン細胞系からの細胞をPBS(Ca++、Mg++を含まない)で洗浄し、0.02%EDTAを含むPBS中に収穫した。細胞を、4℃で10分間500gで遠心分離にかけて収集し、PBSで洗浄し、遠心分離にかけた(500g、4℃で10分間)。使用するときまでペレットを−80℃で貯蔵した。膜調製のため、解凍した細胞ペレットを、氷冷スクロース緩衝液(0.25Mスクロース、10mM HEPES(pH7.4)、DMSO中の1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)、5μg/mlペプスタチン−A、3mM EDTA、0.025%Bacitracin)中に再懸濁させ、BransonソニファイアーW−250(設定:タイマー4;出力制御3;デューティサイクル定数;2から3サイクル)でホモジナイズした。顕微鏡の支援を受けて、細胞破壊をチェックした。破壊されていない残りの細胞を、1,000g、4℃で10分間ペレット化した。次いで、スクロース緩衝液の上澄みを、4℃で1時間60,000gで遠心分離にかけた(Beckman Ultracentrifuge XL80)。ペレットを、10mL血清用ピペットでピペッティングして30mLの氷冷トリス緩衝液(20mM TRIS(pH7.4)、5μg/mL Pepstatin A、0.1mM PMSF、3mM EDTA)中に再懸濁させ、4℃で1時間60,000gで遠心分離にかけた。最終の再懸濁を、少量の氷冷トリス緩衝液(上記参照)中で、血清用ピペットを介して押圧し、次いでBransonソニファイアーW−250(設定:タイマー1;出力制御3;デューティサイクル定数;1サイクル)で処理することにより実施した。タンパク質濃度を測定し(BCAキット;Pierce)、複数分量を−80℃または液体窒素中で長期保存のため貯蔵した。
すべての受容体結合実験を、様々な濃度の試験化合物(10−5M−10−9M、10倍連続希釈、2通の測定)の存在下、200μLの全体積の対応するアッセイ緩衝液中で実施した。アッセイを、Tomtec MachIII U96ウェルプレートハーベスターを備えた、ポリエチレンイミン(PEI 0.1%または0.3%)事前浸漬したPackard Unifilterプレート(GF/CまたはGF/B)を用いて濾過して終了した。プレートを乾燥チャンバー中、55℃で2時間乾燥した後、シンチレーションカクテル(BetaPlate Scint;PerkinElmer)を加えた。放射能を、シンチレーション混合物を添加して2時間後、Microbeta Triluxで測定した。
h−5−HT6受容体(NCBI Reference Sequence XM 001435)を安定的に発現するHEK293細胞を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mMグルタミンを補足したRPMI1640培地中で培養した。膜調製を上記したようにして実施した。これらの膜のため、[3H]−LSD(リゼルギン酸ジエチルアミド;Amersham、TRK1038)について1.95nMのKDを飽和結合実験によって測定した。アッセイ当日に膜を解凍し、アッセイ緩衝液(50mMトリス−HCl、5mM CaCl2、0.1%アスコルビン酸、10μMパーギリン、pH7.4)中に8μgタンパク質/アッセイの濃度で希釈し、緩やかに渦巻き混合してホモジナイズした。阻害試験のため、1nM[3H]−リゼルギン酸ジエチルアミドを、アッセイ緩衝液中、様々な濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。非特異的結合を1μMメチオテピンで規定した。結合反応を室温で3.5時間実施した。インキュベーションの間、プレート振とう機上でプレートを100rpmで振とうさせ、最後にPackard Unifilter GF/C(0.1%PEI)プレートで濾過し、次いで氷冷した50mMトリス−HCl、5mM CaCl2の2回の洗浄サイクルにかけた。
液体シンチレーション計数法により得られたデータを、Munson and Rodbard(Anal.Biochem.1980年、107、220−239頁)に記載されている「LIGAND」と類似したプログラムである統計的分析システム(SAS)を用いて反復非線形回帰分析法により解析した。当てはめを、Feldman(Anal.Biochem.1972年、48、317−338頁)に記載されている式に従って実施した。IC50およびKi値を幾何学平均値で表した。最も高い試験化合物濃度で特異的放射性リガンド結合の30%未満を阻害した、試験化合物に対して低い親和力を有する受容体について、Ki値を、チェン−プルソフの式(Biochem.Pharmacol.1973年、22、2099−2108頁)に従って決定し、「より大きい(>)」と表した。
トランスフェクトされたCHO細胞にける5−HT6受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を、基本的にMonsma、F.J.ら、Mol.Pharmacol.(1993)43、320−327頁に記載されているようにして放射性リガンド結合アッセイで判定した。手短に言えば、細胞膜ホモジネートを、テスト化合物を含むか含まないで、2nM[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)で、37℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を100μMセロトニンの存在下で測定した。結合量を、シンチレーションカウンターを用いた放射能計量により測定した。IC50を、基準化合物セロトニンの標準曲線より決定した。表7に示すKiは標準的方法でIC50から導出されたものである。
ヒトにおいて、フェンシクリジン(PCP)は、統合失調症と共通する多くの特徴を有する行動的影響の症候群をもたらすことが知られている。したがって、PCP効果の拮抗作用は、化合物の抗精神病効果のための証拠である可能性がある。
Charles River(Portage、Michigan)からの316−394gの体重を有する雄性CDラットを本試験で使用した。ラットを60分間テスト室に馴化させた。次いでラットを自発運動チャンバー(AccuScan Instruments)に30分間入れ、次いで、実施例115を0、1、3および10mg/kgで腹腔内(i.p.)投与した。30分後、ラットにPCPを0または2mg/kgで皮下(sc)注射投与した。活動を、合計で150分間、PCP後で90分間測定した。
図1に示すように、PCP処置したグループは、著しい自発運動亢進(hyperlocomotion)(p<0.01対Veh−Vehグループ)を示した。1mg/kgおよび10mg/kgでの実施例115は、PCP誘発自発運動亢進を著しく減弱させることができた。
グルタミン酸塩は、神経可塑性、学習、記憶および神経変性疾患において極めて重要な役割を果たすことが分かっている。海馬CA1領域において特異的に、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体が、シナプス可塑性、長期増強(LTP)ならびに学習過程および短期、長期の記憶を含む記憶過程を調節することは公知である。非競合的NMDAアンタゴニストMK−801は、様々なタスクにおいて学習および記憶過程を損なうことが分かっている。抑制回避タスクは、動物の短時間(brief)侵害刺激(フットショック)の記憶能力を測定する装置(Ugo Basile、Collegeville、PA)で2つのコンパートメントステップを用いることを含み、これはトライアル学習および記憶の尺度と見なされている(Bitner、R.S.ら、J.Neurosci.2007年、27(39)、10578−10587頁)。この実験の目的は、24時間抑制回避テストにおいて、5HTcアゴニストがMK−801誘発による欠陥を減弱させる能力をテストするためであった。MK−801誘発認識機能障害に対する効果は、統合失調症の認知障害の治療における潜在的有効性を示唆している可能性がある。
2時間の馴化期間に続いて、最初に、CD1マウスにテスト化合物を0、1、3、10mg/kgで腹腔内処置を施した。次いで20分後、マウスに0.1mg/kg(0.3%酒石酸中に溶解)のMK−801またはビヒクル(Veh、水)を施した。MK−801投与20分後、マウスのトレーニングセッションを開始した。トレーニングセッションのため、マウスを2チャンバーのコンパートメントの明るい側に置いた。隣の暗いチャンバーに入るまでの待ち時間(latency)を記録し、回避不能なフットショック(0.3mA、1秒間)をマウスに与えた。マウスをチャンバーから取り出し、ホームケージに戻した。24時間後、投与を行わずまたはショックを付与しないで、トレーニングの日と同じ方法を用いてマウスをテストした。暗いチャンバーに入るまでの待ち時間を記録した。これは記憶維持を評価するための従属変数である。180秒後でもマウスが暗いチャンバーに入らなかった場合、そのテストトライアルを終了し、マウスに180秒のスコアを与えた。
10mg/kgの高用量での実施例115の急性投与は、Veh−MK−801と比較して移動待ち時間を著しく増大させた。これは認知機能促進効果を示している(図2)。
自然発生高血圧ラット(SHR)は、同じ遺伝的背景のラット系統または他のラット系統からの年齢と性別を一致させた対照と比較して、活動亢進、応答抑制の機能低下、持続的注意力の機能低下および認知機能の低下を含む注意欠陥過活動性障害(ADHD)に典型的ないくつかの行動特性を示す。しかし、成体ラットは、行動評価を混乱させる可能性がある自然発症高血圧を有する。これらの子ラットは、高血圧が進行していなくても同様の行動欠陥を示すので、この試験では幼若SHRを使用した。その目的は、抑制制御/または抗衝動性の増進の目安として、抑制回避モデルでSHRの子ラットにおける5−HT2cアゴニストの効能を検討するためであった。
出生後21−28日目のSHRの子ラットに、ビヒクルまたは実施例115(1、3および10mg/kg;酒石酸/PH4−6中に溶解)をテスト30分前に皮下注射投与した。テスト開始にあたって、子ラットをコンピュータ制御された2チャンバーのコンパートメントの明るい側に入れた。隣の暗いチャンバーに入るまでの待ち時間を記録し、回避不能なフットショック(0.1mA、1秒間)を子ラットに与えた。子ラットを取り出し、約1分間ホームケージに戻した。このプロセスを合計5回のトライアルで繰り返した。データ分析に用いた従属変数は、トライアル2からトライアル5までの合計移動待ち時間とした。
実施例115の急性投与は、テストした3つのすべての用量で、ビヒクルと比較して、学習トライアル2−5にわたって移動待ち時間の用量依存的増大をもたらした(図3)。この試験により、実施例115は、この5回トライアル抑制回避/衝動性モデルにおいてSHRの子ラットにおける能力を増進させていることが実証された。
ヒトと実験動物の両方において、アンフェタミン(AMP)は、運動活動、感覚運動機能、睡眠、注意力、攻撃行動および性行動、学習および記憶、オペラント行動、食欲および食物摂取に大いに影響を及ぼす。さらに、アンフェタミンは、正常な個体において精神病性反応を誘発し、患者における統合失調症の症状を悪化させる。実験動物で、いくつかのはっきりした行動がアンフェタミン精神病と関連していると考えられている。例えば、齧歯動物においてアンフェタミン誘発活動亢進は、統合失調症の精神病症状のモデルになると見られている。これらの行動の逆を、前臨床試験において、薬物の潜在的な抗精神病活性を予測するために使用する。
雄性のNMRIマウス(5週齢、Janvier、France)またはC57BL/6Jマウス(6週齢、Janvier、France)をグループで収容し、食餌および水に自由を摂取できるようにした。05時30分から17時30分の間に点燈させる12時間の明/暗サイクルを施した。すべてのテストを7時00分から13時00分の間に行った。すべての手順は、アボット研究機関の動物管理使用委員会(Abbott Institutional Animal Care and Use Committee)(USA)または動物福祉官(Animal Welfare Officer)(Germany)によって承認されたものであり、実験動物の管理と使用に関する国立衛生研究所指針(National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals)および適用国内法令に従って実験動物管理公認協会(Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)により認可された施設において実施した。
実験当日、動物を、動物用施設から実験室に移し、少なくとも30分間順応させた。次いで動物を60分間の馴化期間、テストケージ中に置いた。次いでこの動物にテスト化合物を腹腔内注射し、テストケージに戻した。30分後、マウスにd−アンフェタミン(2.0mg/kg、AMP、Sigma、#A5880、sc)またはフェンシクリジン(2.0mg/kg、PCP、Sigma、#P3029、sc)Sigmaを注射し、テストケージに90分間戻した。各処置グループは8−10匹の動物からなる。ケージラックフォトビームシステム(SDI、San Diego Instruments、CA)によりデータを取得した。分析したデータは:微細運動、歩行および全運動(微細+歩行)であった。データを、一元または二元分布に関わらないANOVAにかけ、次いでDunnettおよびTukeyの事後検定にかけた。
実施例44は、自発的活動に影響を及ぼすことなく、マウスにおけるPCP誘発活動亢進を用量依存的な仕方で著しく減弱させている(処置×時間 インタラクションF(3,26)=1.47、p<0.01)(図4Aおよび図4B)。
抗精神病剤は、ラットにおいて、条件付き回避応答(CAR)行動を選択的に抑止する独特の能力を有することが分かっている。抗精神病剤がCAR行動を選択的に抑止する独特の能力を有するという事実は、CARテストを新規な潜在的に抗精神病性のある化合物をスクリーニングするための有用なツールにしている。臨床的に有効な抗精神病剤(定型的および非定型的な)はすべて、CARを選択的に抑止することが分かっている。
雄性ウィスター系ラット(9−11週齢、Charles River、Germany)を対で収容し、食餌および水を自由に摂取できるようにした。05時30分から17時30分の間に点燈させる12時間の明/暗サイクルを施した。すべてのテストを7時00分から13時00分の間に行った。すべての手順は、アボット研究機関の動物管理使用委員会(USA)または動物福祉官 (Germany)によって承認されたものであり、実験動物の管理と使用に関する国立衛生研究所指針および適用国内法令に従って実験動物管理公認協会により認可された施設において実施した。
ウィスター系ラットに条件刺激CS(2.9−kHz発信音を10秒間)を施すが、これは、直ちに確実に与えられるフットショックUS(0.5mA、10秒間、ショック提供の間、発信音は持続する)を回避するために、この動物が別のチャンバーへ移動せざるを得ないようにする、動物に対するシグナルである。ショックが開始されたら、それでも動物は、別のチャンバーへ移動することによってそのショックを逃れることができる。各セッションは、最大で40回のトライアル(トライアル間の間隔は10−90秒間)に限定される。動物は一般に、条件刺激を受けると迅速にチャンバーを変えることを学習し、したがってさらなるショックを回避する。スコアは:
回避応答=発信音提供から10秒以内で他のコンパートメントへ横断する;
逃避応答=発信音提供から10−20秒間で横断する;
失敗=発信音ショック提供を停止した後に横断する、または横断をしない
である。
実施例115は、ラットにおいて、失敗の回数に影響を及ぼすことなく、条件回避行動を著しく抑止した(p<0.05)。これは、観察された効果が、鎮静作用または錐体外路系の副作用によるものではないことを示している(図9A回避応答;図9B逃避応答;図9C失敗応答)。
本発明の化合物は、5−HT2C受容体もしくは5−HT6受容体の調節物質または5−HT2Cと5−HT6受容体の両方の調節物質である。本発明の特定の実施形態では、式(I)の化合物は、5−HT2c受容体のアゴニストおよび半アゴニストまたは5−HT6受容体のアンタゴニストである。本発明の特定の他の実施形態では、式(I)の化合物は、5−HT2c受容体のアゴニストおよび半アゴニストであり、また5−HT6受容体のアンタゴニストでもある。したがって、そうした化合物は、5−HT2cおよび5−HT6受容体のうちの1つまたはその両方に伴う疾患状態の予防または治療において興味あるものである。したがって、本発明は、その治療を必要とする対象におけるそうした疾患状態を予防または治療するための方法を提供する。その治療を必要とする対象は、これに限定されないが、ヒトなどの哺乳動物であってよい。
さらに他の実施形態では、本発明は医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの非毒性の医薬的に許容される担体と一緒に処方できる本発明の化合物を含む。
本発明は、合成プロセスまたは代謝過程によって調製された本発明の化合物を包含するものとする。代謝過程による化合物の調製は、ヒトまたは動物の体内(インビボで)で起こるものまたはインビトロで起こる過程を含む。
本発明の化合物および方法は、以下の実施例を参照することにより理解が深まるが、これら実施例は本願を説明するためのものであって、本願の範囲を限定するものではない。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1A
メチル2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
メチル2−ホルミルベンゾエート(10g、60.9mmol)をトルエン(200mL)に溶解した。次いで(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(20.19g、67.0mmol)を混合物に加えた。反応物を110℃で20時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空下に濃縮し、残渣をエーテル(2回)で摩砕した。エーテル溶液をシリカゲルのプラグに通して、実施例1A(EおよびZ異性体の混合物)を得た。EおよびZ異性体の混合物を次のステップに直接使用した。MS(DCI+)m/z205.0[M+NH3]+。
trans−メチル2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ベンゾエート
50mL丸底フラスコ中で、メチル2−(2−シアノビニル)ベンゾエート(実施例1A、11.03g、58.9mmol)、トリフルオロ酢酸(0.045mL、0.589mmol)およびジクロロメタン(100mL)を合わせた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(64.8mmol)を、アルゴン下撹拌しながらジクロロメタン中溶液(100mL)として15分かけて滴下添加した。反応物を室温で20時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機洗液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。異性体の混合物をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/ヘキサン(濃度勾配0−20%、40分)で溶離して、標題化合物をより早く溶離する(極性が低い方の)異性体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.82(dd,1H,J=9.09Hz,J=7.81Hz)、2.88(dd,1H,J=9.74Hz,J=4.27Hz)、2.99−3.03(m,1H)、3.05−3.09(m,1H)、3.29(t,1H,J=8.37Hz)、3.71(m,2H)、3.94(s,3H)、4.51(ddd,1H,J=8.29Hz,J=6.36Hz,J=4.35Hz)、7.25−7.40(m,6H)、7.50(dt,1H,J=7.65Hz,J=1.45Hz)、7.62(d,1H,J=7.24Hz)、7.81(dd,1H,J=7.89Hz,J=1.29Hz);MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1B(9.25g、30.2mmol)および7MのNH3/メタノール溶液100mLを、圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、19g)に加え、水素(40psi)下室温で18時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した後、ナイロンメンブレンを通して溶液を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。粗製物を酢酸エチル(3×50mL)で摩砕した。得られた固体をBuchner漏斗を通して濾取し、酢酸エチルで濯いだ。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.23−2.27(m,1H)、2.69(d,2H,J=8.54Hz)、3.00(dd,1H,J=10.53Hz,J=9.00Hz)、3.13(dd,1H,J=8.54Hz,J=6.41Hz)、3.20−3.25(m,1H)、3.30−3.35(m,1H)、3.45−3.50(m,1H)、3.69−3.72(m,1H)、7.08(d,1H,J=7.32Hz)、7.32−7.38(m,2H)、7.40−7.45(m,3H)、7.53(d,1H,J=7.32Hz)、8.40(dd,1H,J=7.48Hz,J=1.07Hz)、8.77(br s,1H);MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1(10.91g、37.3mmol)のメタノール200mL中溶液を、圧力瓶中20%Pd(OH)2/炭素(含水品、1.1g)に加え、水素(30psi)下50℃で32時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した際、溶液を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.10−2.17(m,1H)、2.91(t,1H,J=10.07Hz)、3.12−3.40(m,6H)、7.16(d,1H,J=7.32Hz)、7.38(t,1H,J=7.02Hz)、7.42(dt,1H,J=7.40Hz,J=1.37Hz)、8.25(dd,1H,J=7.48Hz,J=1.07Hz)、8.80(br s,1H);MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]+。
cis−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例3A
メチル cis−2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ベンゾエート
実施例1Bに概説した手順に従い、より遅く溶離する(極性が高い方の)異性体として標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.87(dd,2H,J=9.5Hz,J=7.73Hz)、2.97−3.01(m,2H)、3.04−3.08(m,2H)、3.88(s,3H)、4.45(m,1H)、7.25−7.40(m,6H)、7.55(dt,1H,J=7.65Hz,J=1.29Hz)、7.70(d,1H,J=7.89Hz)、7.91(dd,1H,J=7.89Hz,J=1.13Hz);MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]+。
cis−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例3A(7g、21.85mmol)および7MのNH3/メタノール溶液100mLを圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、14g)に加え、水素(50psi)下50℃で16時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した後、溶液を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.59(t,1H,J=9.51Hz)、2.65−2.67(m,1H)、2.73−2.81(m,1H)、2.93−2.99(m,2H)、3.15−3.25(m,2H)、3.54(s,2H)、3.59−3.66(m,1H)、7.23−7.43(m,8H)、8.15−8.18(m,1H)、9.12(t,1H,J=5.83Hz);MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]+。
cis−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メタノール(150mL)に溶解した実施例3(12.3g、42.1mmol)を、圧力瓶中20%Pd(OH)2/炭素(含水品、2.46g)に加え、水素(30psi)下室温で22時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した際、ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 3.10−3.15(m,1H)、3.17−3.26(m,1H)、3.58(t,1H,J=3.58Hz)、3.88−4.00(m,2H)、4.11−4.20(m,2H)、7.31(br s,1H)、7.40(dt,2H,J=3.97Hz)、8.03−8.05(m,1H)、9.40(t,1H,J=5.95Hz);MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
実施例5A
(E)−エチル3−(2−シアノフェニル)アクリレート
2−ホルミルベンゾニトリル(5g、38.1mmol)を、撹拌子を装備して丸底フラスコに加え、トルエン(50mL)に溶解した。次いで(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(14.6g、41.9mmol)を混合物に加えた。反応物を110℃で20時間加熱した。溶液を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタンに再度溶解した。溶液をシリカ(ジクロロメタン溶離液)のプラグを通して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.37(t,3H,J=7.12Hz)、4.30(q,2H,J=7.12Hz)、6.61(d,1H,J=15.94Hz)、7.47(dt,1H,J=7.71Hz,J=1.19Hz)、7.62(dt,1H,J=7.80Hz,J=1.36Hz)、7.7−7.75(m,2H)、7.97(d,1H,J=15.94Hz);MS(DCI+)m/z 218.9[M+NH3]+。
trans−エチル1−ベンジル−4−(2−シアノフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
実施例5A(12.12g、60.3mmol)を、トリフルオロ酢酸(4.6mL、0.603mmol)およびジクロロメタン(300mL)と合わせた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(15.74g、66.3mmol)を、ジクロロメタン(6mL)中溶液としてアルゴン下に撹拌しながら滴下漏斗により1時間かけて滴下添加した。反応物を室温で20時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機洗液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.24(t,3H,J=7.12Hz)、2.85(m,2H)、3.00(t,1H,J=8.48Hz)、3.06−313(m,1H)、3.20(t,1H,J=8.48Hz)、3.69(d,2H)、4.02−4.08(m,1H)、4.15(dq,2H,J=7.12Hz,J=2.3Hz)、7.25−7.40(m,6H)、7.55−7.70(m,3H);MS(DCI+)m/z 335.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
実施例5B(20.14g、60.2mmol)および7MのNH3/メタノール溶液200mLを、圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、40g)に加え、水素(60psi)下室温で16時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した後、ナイロンメンブレンを通して溶液を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.68(t,1H,J=9.31Hz)、2.84(t,1H,J=9.15Hz)、3.53(t,1H,J=8.24Hz)、3.59−3.64(m,1H)、3.72−3.82(m,3H)、3.97(dd,1H,J=9.31Hz,J=6.87Hz)、4.28(dd,1H,J=16.78Hz,J=6.71Hz)、4.93(d,1H,J=18.00Hz)7.00(d,1H,J=7.63Hz)、7.11−7.12(m,1H)、7.16−7.24(m,5H)、7.31(t,1H,J=7.48Hz)、7.40(t,1H,J=7.48Hz)、7.54(d,1H,J=6.31Hz);MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
メタノール(80mL)に溶解した実施例5(6.74g、20.05mmol)を、圧力瓶中20%Pd(OH)2/炭素(含水品、1.2g)に加え、水素(30psi)下室温で30時間撹拌した。反応が完結したことをHPLCが示した際、混合物を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 3.07(t,1H,J=10.07Hz)、3.45−3.62(m,3H)、3.89(dd,1H,J=10.22Hz,J=6.87Hz)、4.07(dd,1H,J=10.68Hz,J=7.93Hz)、4.26(dd,1H,J=16.78Hz,J=7.02Hz)、4.96(dd,1H,J=16.94Hz,J=3.51Hz)、7.12−7.27(m,4H)、8.82(br s,1H);MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
ボランテトラヒドロフラン錯体(46.1mL、46.1mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中1M溶液に、室温で実施例5(3.37g、11.53mmol)を加えた。混合物を窒素下3時間還流した。メタノール(6mL)を注意深く加え、混合物を1時間還流した。2MのHCl(10mL)を加え、混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をH2Oで希釈し、K2CO3(pH10)で塩基性化し、ジクロロメタン(2回)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Mg2SO4で脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.63−2.71(m,1H)、3.03−3.07(m,1H)、3.15(t,1H,J=10.37Hz)、3.45(t,1H,J=10.22Hz)、3.65(dd,1H,J=9.31Hz,J=6.26Hz)、3.72(t,1H,J=12.51Hz)、3.98−4.04(m,2H)、4.07−4.10(m,1H)、4.19−4.21(m,1H)、4.61−4.64(m,1H)、4.70−4.73(m,1H)、7.11(d,1H,J=7.63Hz)、7.18(t,1H,J=7.32Hz)、7.28−7.33(m,2H)、7.38(t,1H,J=7.32Hz)、7.42(t,2H,J=7.32Hz)、7.64(d,2H,J=7.32Hz);MS(DCI+)m/z 279.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例7(106.5mg、0.383mmol)をバイアルに加え、ピリジンおよびジクロロメタンの1:1混合物(2mL)に溶解した。3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(56μL、0.421mmol)を反応物に加え、混合物を室温で終夜渦撹拌した。溶媒を濃縮乾固し、残渣を1:1メタノール/ジメチルスルホキシドに再度溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.10−2.19(m,1H)、2.80(d,1H,J=8.54Hz)、3.06(t,1H,J=9.92H)、3.16(t,1H,J=12.21Hz)、3.44−3.47(m,1H)、3.60−3.65(m,1H)、3.84(d,1H,J=12.84Hz)、4.01(d,1H,J=12.82Hz)、4.23−4.26(m,2H)、4.98(d,1H,J=15.26Hz)、6.98(d,1H,J=8.24Hz)、7.2−7.6(m,10H)、7.77(d,1H,J=8.24Hz)、7.81(dt,1H,J=8.31Hz,J=2.10Hz);MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,3−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.03−2.11(m,1H)、2.67(t,1H,J=9.92Hz)、2.91(t,1H,J=9.76H)、3.17−3.21(m,2H)、3.26(dd,1H,J=13.27Hz,J=11.44Hz)、3.47−3.52(m,1H)、3.63(d,1H,J=12.82Hz)、3.85(dd,1H,J=13.43Hz,J=2.75Hz)、4.50−4.53(m,1H)、4.59−4.62(m,1H)、7.09(d,1H,J=7.63Hz)、7.24−7.2.8(m,2H)、7.32−7.37(m,4H)、7.57(t,1H,J=8.09Hz)、7.93(dd,1H,J=8.09Hz,J=1.37Hz)、7.99(dd,1H,J=7.93Hz,J=1.53Hz);MS(DCI+)m/z 487.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,5−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.00−2.10(m,1H)、2.55−2.59(m,1H)、2.65−2.73(m,1H)、2.89−2.96(m,1H)、3.25(dd,1H,J=13.43Hz,J=11.6Hz)、3.47−3.53(m,1H)、3.65(d,1H,J=12.51Hz)、3.81(d,1H,J=12.82Hz)、3.90(dd,1H,J=12.82Hz,J=2.75Hz)、4.36−4.39(m,2H)、4.52(d,1H,J=15.56Hz)、4.66(d,1H,J=15.56Hz)、7.07(d,1H,J=7.32Hz)、7.16−7.19(m,1H)、7.22−7.37(m,7H)、7.68−7.72(m,2H)、7.92(d,1H,J=2.14Hz);MS(DCI+)m/z 487.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.05−2.13(m,1H)、2.66(t,1H,J=10.07Hz)、2.90(t,1H,J=9.76H)、3.18−3.26(m,2H)、3.50(td,1H,J=10.37Hz,J=6.1Hz)、3.63(d,1H,J=13.12Hz)、3.75−3.85(m,3H)、4.50(d,1H,J=15.87Hz)、4.62−4.65(m,2H)、7.08(d,1H,J=7.93Hz)、7.15−7.19(m,2H)、7.23−7.28(m,2H)、7.32−7.37(m,4H)、7.53−7.60(m,2H)、7.86(dd,1H,J=7.63Hz,J=1.53Hz)、8.00(dd,1H,J=7.63Hz,J=1.83Hz);MS(DCI+)m/z 497.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.85(br,1H)、2.61(br,1H)、2.75(br,1H)、2.93(br,1H)、3.09(t,1H,J=12.21Hz)、3.25(br,1H)、3.42(br,1H)、3.87(br,2H)、3.98(d,1H,J=13.43Hz)、4.32(d,1H,J=15.26Hz)、4.68(d,1H,J=15.26Hz)、7.02(d,1H,J=6.71Hz)、7.21−7.41(m,8H)、7.49(t,1H,J=7.93Hz)、7.74−7.77(m,2H)、7.82(d,1H,J=7.02Hz);MS(DCI+)m/z 497.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)およびナフタレン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.02−2.12(m,1H)、2.57−2.64(m,1H)、2.79(br,1H)、3.02(br,1H)、3.18−3.33(m,2H)、3.46−3.52(m,1H)、4.49(d,1H,J=15.56Hz)、4.71(d,1H,J=15.56Hz)、7.05(d,1H,J=7.05Hz)、7.17−7.41(m,8H)、7.64−7.70(m,3H)、8.07−8.12(m,2H)、8.24(d,1H,J=8.54Hz)、8.44−8.47(m,1H);MS(DCI+)m/z 469.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−クロロ−4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解した。溶液を水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.86(br,1H)、2.60(br,1H)、2.76(br,1H)、2.95(br,1H)、3.09(t,1H,J=12.21Hz)、3.18(s,1H)、3.23(br,1H)、3.42(br,1H)、3.86(br,1H)、3.98(d,1H,J=12.82Hz)、4.32(d,2H,J=15.56Hz)、4.68(d,1H,J=15.26Hz)、7.02(d,1H,J=7.32Hz)、7.21−7.39(m,8H)、7.55(t,1H,J=8.07Hz)、7.76−7.79(m,1H)、7.82(dd,1H,J=6.87Hz,J=2.29Hz);MS(DCI+)m/z 471.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,5−ジメトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.12(br,1H)、2.73(br,1H)、3.02(t,1H,J=11.90)、3.41(br,1H)、3.51(br,1H)、3.77(s,3H)、3.81−4.1(m,6H)、4.31(d,1H,J=15.56Hz)、4.63(d,1H,J=15.87Hz)、7.07(d,1H,J=7.07Hz)、7.16−7.22(m,4H)、7.24−7.27(m,2H)、7.33−7.44(m,5H);MS(DCI+)m/z 479.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.77(br,1H)、2.69(br,1H)、2.84(br,1H)、3.12−3.19(m,3H)、3.39(br,1H)、3.64(br,1H)、3.80(br,1H)、4.02(d,1H,J=11.60Hz)、4.39(d,1H,J=15.56)、4.72(d,1H,J=15.26Hz)、6.98(d,1H,J=7.32Hz)、7.17−7.23(m,2H)、7.27−7.31(m,2H)、7.34−7.38(m,4H)、7.76(t,1H,J=7.78Hz)、7.84(s,1H)、7.98(d,1H,J=7.93Hz)、8.03(d,1H,J=7.63);MS(DCI+)m/z 487.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,5−ジメチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.27(br,1H)、2.33(s,3H)、2.42(t,3H)、2.90(br,1H)、3.29(br,2H)、3.83(d,1H,J=12.21Hz)、4.23(br d,2H)、4.44(d,1H,J=15.56Hz)、4.61(d,1H,J=15.56Hz)、7.10(s,1H,J=7.32Hz)、7.18−7.20(m,1H)、7.24(t,1H,J=7.32Hz)、7.29−7.32(m,2H)、7.35−7.37(m,1H)、7.40−7.46(m,3H)、7.49−7.52(m,2H)、7.57(s,1H);MS(DCI+)m/z 447.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.91(br,1H)、2.63(br,1H)、2.81(br,1H)、2.98−3.02(m,2H)、3.16(s,1H)、3.28(br,1H)、3.42(br,1H)、3.76(s,3H)、3.85−3.98(m,2H)、4.26(d,1H,J=15.26Hz)、4.66(d,1H,J=15.26Hz)、7.03(d,1H,J=7.32Hz)、7.13(s,1H)、7.18−7.41(m,10H)、7.47(t,1H,J=7.93Hz);MS(DCI+)m/z 449.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.15(br,1H)、2.68(br,1H)、3.05−3.24(m,2H)、3.37(br,1H)、3.55(br,1H)、3.77−4.05(m,3H)、4.47(d,1H,J=15.56Hz)、4.63(d,1H,J=15.87Hz)、7.09(d,1H,J=7.63Hz)、7.13−7.21(m,2H)、7.25−7.28(m,2H)、7.31−7.42(m,5H)、7.55(ddd,1H,J=8.16Hz,J=6.22Hz,J=1.98Hz)、7.64−7.69(m,2H)、7.98−7.99(m,1H);MS(DCI+)m/z 453.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.83(br,1H)、2.55(br,1H)、2.70(br,1H)、2.88(br,1H)、3.08(t,1H,J=12.51Hz)、3.19(br,1H)、3.66(br,1H)、3.82(br,1H)、3.96(d,1H,J=13.73Hz)、4.32(d,1H,J=15.26Hz)、4.67(d,1H,J=14.95Hz)、7.02(d,1H,J=87.02Hz)、7.20−7.31(m,4H)、7.56(t,1H,J=7.93Hz)、7.63−7.65(m,1H)、7.69(dt,1H,J=7.86Hz,J=1.37Hz);MS(DCI+)m/z 453.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.97−2.07(m,1H)、2.66−2.73(m,1H)、2.86−2.94(m,1H)、3.16−3.22(m,1H)、3.45−3.50(m,1H)、3.64(d,1H,J=11.90Hz)、3.80(d,1H,J=13.12Hz)、3.97(dd,1H,J=13.43Hz,J=3.05Hz)、4.49(d,1H,J=15.56)、4.68(d,1H,J=15.56Hz)、7.05(d,1H,J=7.05Hz)、7.16−7.29(m,4H)、7.33−7.37(m,4H)、7.81(dt,1H,J=7.55Hz,J=1.07Hz)、7.81(dt,1H,J=7.70Hz,J=1.37Hz)、8.02(dd,1H,J=7.93Hz,J=0.92Hz)、8.07(dd,1H,J=7.48Hz,J=1.07Hz);MS(DCI+)m/z 444.2[M+H]+。
trans−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,5−ジメチルベンズアルデヒド(23mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.27−2.33(s,6H)、2.72−2.89(m,1H)、3.13−3.23(m,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.61−3.73(m,1H)、3.85−4.04(m,3H)、4.13−4.24(m,1H)、4.70−4.85(m,2H)、7.11−7.18(m,1H)、7.28−7.32(m,2H)、7.37−7.44(s,2H)、7.66−7.71(s,1H)、8.03−8.10(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,5−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.28−2.35(s,3H)、2.46−2.51(s,3H)、2.68−2.81(m,1H)、3.15−3.27(m,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.61−3.67(m,1H)、3.78−4.02(m,3H)、4.10−4.22(m,1H)、4.67−4.76(m,2H)、7.15−7.22(m,2H)、7.36−7.49(m,2H)、7.62−7.71(m,2H)、8.03−8.13(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,4−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.23−2.26(s,3H)、2.47−2.53(s,3H)、2.72−2.83(m,1H)、3.16−3.28(m,1H)、3.49−3.57(m,1H)、3.61−3.67(m,1H)、3.81−4.00(m,3H)、4.11−4.23(m,1H)、4.70−4.77(m,2H)、7.06−7.11(m,1H)、7.18−7.23(m,1H)、7.37−7.50(m,2H)、7.66−7.69(m,1H)、7.71−7.76(m,1H)、8.03−8.14(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,4−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.12−2.20(m,6H)、2.69−2.78(m,1H)、3.14−3.23(m,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.61−3.65(m,1H)、3.81−3.97(m,3H)、4.07−4.16(m,1H)、4.68−4.77(m,2H)、7.13−7.21(m,2H)、7.37−7.44(m,2H)、7.55−7.63(m,2H)、8.02−8.11(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−メチルベンズアルデヒド(24mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.26−2.33(s,3H)、2.67−2.80(m,1H)、3.13−3.24(m,1H)、3.46−3.53(m,1H)、3.60−3.64(m,1H)、3.80−3.97(m,3H)、4.06−4.16(m,1H)、4.72−4.77(m,2H)、7.10−7.16(m,1H)、7.20−7.25(m,1H)、7.32−7.46(m,3H)、7.59−7.66(m,2H)、8.04−8.10(m,1H);MS(ESI+)307[M+H]+。
trans−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,3−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.13−2.18(s,3H)、2.35−2.40(s,3H)、2.70−2.82(m,1H)、3.17−3.25(m,1H)、3.48−3.56(m,1H)、3.60−3.66(m,1H)、3.79−4.01(m,3H)、4.08−4.23(m,1H)、4.75−4.81(m,2H)、7.17−7.27(m,3H)、7.36−7.49(m,2H)、7.68−7.71(m,1H)、8.04−8.13(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−メトキシベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.73−2.86(m,1H)、3.14−3.22(m,1H)、3.46−3.55(m,1H)、3.60−3.67(m,1H)、3.82−3.85(m,3H)、3.85−3.91(m,2H)、3.91−3.99(m,1H)、4.10−4.23(m,1H)、4.77−4.85(m,2H)、7.04−7.10(m,1H)、7.11−7.16(m,1H)、7.37−7.49(m,4H)、7.52−7.57(m,1H)、8.02−8.08(m,1H);MS(ESI+)323[M+H]+。
trans−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2−メトキシベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.69−2.82(m,1H)、3.12−3.22(m,1H)、3.48−3.57(m,1H)、3.63−3.71(m,1H)、3.82−3.88(m,3H)、3.88−4.02(m,3H)、4.15−4.24(m,1H)、4.70−4.82(m,2H)、6.99−7.10(m,2H)、7.12−7.20(m,1H)、7.37−7.53(m,3H)、7.76−7.86(m,1H)、7.98−8.11(m,1H);MS(ESI+)323[M+H]+。
trans−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,5−ジクロロベンズアルデヒド(35mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.37−2.46(m,1H)、3.03−3.20(m,2H)、3.22−3.30(m,1H)、3.35−3.50(m,3H)、3.51−3.57(m,1H)、4.05−4.26(m,2H)、7.08−7.14(m,1H)、7.36−7.50(m,3H)、7.61−7.65(m,2H)、8.16−8.22(m,1H);MS(ESI+)361[M+H]+。
trans−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,5−ジクロロベンズアルデヒド(35mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.23−2.48(m,1H)、2.91−3.04(m,2H)、3.22−3.42(m,4H)、3.41−3.53(m,1H)、4.02−4.10(m,2H)、7.07−7.17(m,1H)、7.37−7.53(m,4H)、7.78−7.83(m,1H)、8.20−8.27(m,1H);MS(ESI+)361[M+H]+。
trans−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−クロロベンズアルデヒド(28mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.57−2.68(m,1H)、3.18−3.29(m,1H)、3.37−3.50(m,2H)、3.53−3.58(m,1H)、3.71−3.82(m,2H)、3.85−3.92(m,1H)、4.48−4.60(m,2H)、7.10−7.17(m,1H)、7.35−7.48(m,4H)、7.70−7.74(m,1H)、7.83−7.90(m,1H)、8.08−8.16(m,1H);MS(ESI+)327[M+H]+。
trans−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2−クロロベンズアルデヒド(28mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.49−2.58(m,1H)、3.22−3.36(m,2H)、3.40−3.52(m,2H)、3.62−3.82(m,3H)、4.38−4.55(m,2H)、7.13−7.21(m,1H)、7.35−7.55(m,5H)、7.86−7.94(m,1H)、8.12−8.25(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−フルオロベンズアルデヒド(25mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.54−2.65(m,1H)、3.17−3.25(m,1H)、3.34−3.56(m,3H)、3.68−3.78(m,2H)、3.81−3.88(m,1H)、4.51−4.61(m,2H)、7.10−7.22(m,2H)、7.36−7.51(m,3H)、7.57−7.65(m,2H)、8.11−8.16(m,1H);MS(ESI+)311[M+H]+。
trans−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2−フルオロベンズアルデヒド(25mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.53−2.62(m,1H)、3.17−3.27(m,1H)、3.35−3.50(m,2H)、3.53−3.59(m,1H)、3.68−3.78(m,2H)、3.81−3.90(m,1H)、4.49−4.60(m,2H)、7.10−7.18(m,1H)、7.18−7.27(m,2H)、7.36−7.50(m,3H)、7.81−7.91(m,1H)、8.11−8.19(m,1H);MS(ESI+)311[M+H]+。
3−((trans−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−ホルミルベンズアルデヒド(26mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.53−2.62(m,1H)、3.20−3.34(m,2H)、3.41−3.49(m,2H)、3.63−3.81(m,3H)、4.39−4.61(m,2H)、7.12−7.20(m,1H)、7.38−7.49(m,2H)、7.56−7.61(m,1H)、7.69−7.74(m,1H)、7.99−8.05(m,1H)、8.07−8.12(m,1H)、8.13−8.16(m,1H);MS(ESI+)318[M+H]+。
trans−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,5−ジメトキシベンズアルデヒド(33mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.70−2.83(m,1H)、3.13−3.21(m,1H)、3.46−3.56(m,1H)、3.62−3.71(m,1H)、3.80−3.85(m,6H)、3.85−4.05(m,3H)、4.16−4.27(m,1H)、4.74−4.81(m,2H)、6.99−7.06(m,1H)、7.10−7.20(m,2H)、7.36−7.46(m,2H)、7.52−7.58(m,1H)、8.02−8.10(m,1H);MS(ESI+)353[M+H]+。
trans−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(33mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.69−2.83(m,1H)、3.15−3.28(m,1H)、3.47−3.65(m,2H)、3.82−3.86(m,2H)、3.86−3.89(m,6H)、3.91−3.97(m,1H)、4.06−4.19(m,1H)、4.65−4.82(m,2H)、6.72−6.77(m,1H)、7.16−7.18(m,1H)、7.27−7.31(m,2H)、7.37−7.50(m,2H)、8.02−8.14(m,1H);MS(ESI+)353[M+H]+。
trans−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
8mLバイアルに、実施例6(75mg、0.371mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,3−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.408mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空下に蒸発させた。水(1.5mL)を残渣に滴下添加し、次いで混合物を激しく振盪した。沈殿物を濾過し、水/メタノールの2:1混合物で洗浄して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 3.31(dd,1H,J=10.68Hz,J=9.15Hz)、347−3.54(m,1H)、3.63(t,1H,J=8.85Hz)、3.89(dt,1H,J=12.89Hz,J=8.96Hz)、3.98(d,1H,J=16.78Hz)、4.39(dd,1H,J=8.85Hz,J=7.63Hz)、4.85(d,1H,J=16.78Hz)、7.16−7.22(m,1H)、7.60(t,1H,J=8.09Hz)、7.96(dd,1H,J=8.09Hz,J=1.37Hz)、8.03(dd,1H,J=7.93Hz,J=1.53Hz);MS(DCI+)m/z 411.1[M+H]+。
cis−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した3,5−ジクロロベンズアルデヒド(42mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、マクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239mg、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.59−2.68(m,1H)、2.88−3.00(m,2H)、3.03−3.10(m,1H)、3.11−3.19(m,2H)、3.33−3.52(m,1H)、3.66−3.82(m,3H)、7.25−7.28(m,1H)、7.34−7.37(m,1H)、7.37−7.41(m,2H)、7.43−7.52(m,2H)、8.05−8.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 361[M+H]+。
cis−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した3−クロロベンズアルデヒド(34mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、マクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239mg、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.68−2.76(m,1H)、2.91−3.10(m,2H)、3.11−3.24(m,3H)、3.44−3.59(m,1H)、3.77−3.90(m,3H)、7.25−7.28(m,1H)、7.33−7.36(m,2H)、7.37−7.42(m,1H)、7.42−7.49(m,2H)、7.52−7.57(m,1H)、8.03−8.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]+。
cis−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した3−フルオロベンズアルデヒド(30mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.71−2.85(m,1H)、2.95−3.06(m,1H)、3.07−3.29(m,4H)、3.55−3.63(m,1H)、3.73−4.01(m,3H)、7.04−7.16(m,1H)、7.27−7.29(m,2H)、7.33−7.40(m,2H)、7.43−7.50(m,2H)、8.05−8.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 311[M+H]+。
cis−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した1−ナフトアルデヒド(37mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.76−3.02(m,2H)、3.10−3.28(m,4H)、3.59−3.68(m,1H)、3.70−3.80(m,1H)、4.20−4.49(m,2H)、7.16−7.25(m,1H)、7.37−7.65(m,6H)、7.84−8.00(m,2H)、8.05−8.13(m,1H)、8.40−8.52(m,1H);MS(ESI+)m/z 343[M+H]+。
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1をメタノール/超臨界CO2で溶離する超臨界流体クロマトグラフィー:ChiralPak(登録商標)OD−H 21x250mm SN711141カラムを用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(200mg、0.68mmol)を50mL圧力瓶中トリフルオロエタノール(20mL)に溶解した。20%Pd(OH)2/炭素(含水品、40.0mg、0.285mmol)を加え、混合物を水素雰囲気(30psi)下および50℃で2時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮し、CH2Cl2(1mL)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(218mg、1mmol)を加えた。混合物を50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な(3aS,10bS)−tert−ブチル6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレートをジオキサン中4NのHCl(1mL)で処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.32(s,2H)、8.06(m,1H)、7.65(dd,J=1.6,7.6Hz,1H)、7.51(dt,J=1.2,7.6Hz,1H)、7.41(t,J=7.6Hz,1H)、7.26(d,J=7.6Hz,1H)、3.62(m,1H)、3.53(m,1H)。3.43(m,1H)、3.23(m,1H)、3.17(m,1H)、3.05(m,1H)、2.96(m,1H)、および2.45(m,1H);MS(ESI+)m/z 203[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45A
(E)−メチル5−クロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(25g、100mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(100mL)に、酢酸パラジウム(II)(480mg、2.1mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(1.2g、3.9mmol)、アクリロニトリル(6g、113mmol)および無水酢酸ナトリウム(10g、122mmol)を加えた。混合物を120℃で加熱した。さらに酢酸パラジウム(II)(224mg、1mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(600mg、2mmol)を36時間後に加えた。混合物を120℃で24時間加熱した。N,N−ジメチルホルムアミドを真空で除去し、残った混合物を1NのHCl(水溶液)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮し、残渣を1:1ジクロロメタン:メタノール(50mL)に溶解した。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(30mL、ジエチルエーテル中2N、60mmol)を滴下添加した。終夜撹拌した後、混合物を酢酸でクエンチし、減圧下に濃縮し、2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(2:1E/Z異性体)。1H NMR(E異性体,実施例45A,300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(d,J=16.2Hz,1H)、7.91(d,J=2.1HZ,1H)、7.84(d,J=8.7HZ,1H)、7.78(dd,J=2.1,8.4Hz,1H)、6.45(d,J=16.5Hz,1H)、および3.88(s,3H)。
trans−メチル2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−5−クロロベンゾエート
ジクロロメタン(30mL)中の実施例45A(3.7g、16.7mmol)に、トリフルオロ酢酸(10mg)を加えた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(4.0g、16.7mmol)を滴下添加した。より多くのこの試薬(2g、8.4mmol)を4時間後に加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、3:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.71(m,3H)、7.34(m,4H)、7.27(m,1H)、4.25(q,J=6.0Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.69(s,2H)、3.36(m,1H)、3.16(t,J=9.0Hz,1H)、3.00(t,J=9.3Hz,1H)、2.78(dd,J=6.3,9.3Hz,1H)、および2.59(dd,J=5.7,9.6Hz,1H)。
trans−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
7MのNH3−メタノール(56.4mL)中の実施例45Bを、メタノールで1回洗浄したラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、14.0g、239mmol)に加え、混合物を250mLステンレス鋼製圧力瓶中水素(30psi)下室温で60分間撹拌した。ラネー(登録商標)−ニッケルを濾別し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(s,1H)、7.77(d,J=2.5Hz,1H)、7.48(dd,J=2.5,8.5Hz,1H)、7.33(m,4H)、7.25(t,J=7.0,1H)、7.17(d,J=8.5Hz,1H)、3.79(d,J=13.5Hz,1H)、3.70(d,J=13.0Hz,1H)、3.19(m,2H)、3.15(m,1H)、3.05(m,1H)、2.97(t,J=9.5Hz,1H)、2.72(t,J=8.5Hz,1H)、2.60(t,J=8.5Hz,1H)、および2.19(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]+。
trans−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46A
trans−tert−ブチル8−クロロ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例45(1.5g、4.6mmol)のジクロロエタン(10mL)中スラリー液に、1−クロロエチルクロロホルメート(1.1g、8mmol)を室温で加えた。この混合物を80℃で16時間加熱した。メタノール(10mL)およびH2O(0.3mL)を加え、混合物を80℃で4時間加熱し、次いで混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2(5mL)に溶解し、トリエチルアミンを加えてpH10にした。ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.6g、7.3mmol)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、1:2ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.16(m,1H)、7.59(d,J=2.4Hz,1H)、7.52(dt,J=2.4,8.4Hz,1H)、7.28(dd,J=4.2,8.4Hz,1H)、3.71(dd,J=6.9,9.6Hz,1H)、3.62(t,J=11.7Hz,1H)、3.50(t,J=7.5Hz,1H)、3.05(m,4H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 337[M+H]+。
trans−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46A(190mg、0.56mmol)を、追加のジオキサン(6mL)中のジオキサン中4NのHCl(3mL、12mmol)で処理した。混合物を24時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た(1当量のジオキサンで溶媒和)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40(s,1H)、9.35(s,1H)、8.25(m,1H)、7.63(d,J=2.0Hz,1H)、7.58(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.31(d,J=8.5Hz,1H)、3.62(m,1H)、3.51(m,1H)、3.43(m,1H)、3.20(m,1H)、3.16(m,1H)、3.09(m,1H)、2.94(m,1H)、および2.25(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]+。
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aをメタノール/超臨界CO2で溶離する超臨界流体クロマトグラフィー:ChiralPak(登録商標)OD−H 21x250mm SN711141カラムを用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(190mg、0.56mmol)をHCl(ジオキサン中4N)で処理した。混合物を室温で24時間撹拌し、沈殿物を集めて、標題化合物を塩酸塩として得た(1当量のジオキサンで溶媒和)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40(s,1H)、9.35(s,1H)、8.25(m,1H)、7.63(d,J=2.0Hz,1H)、7.58(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.31(d,J=8.5Hz,1H)、3.62(m,1H)、3.51(m,1H)、3.43(m,1H)、3.20(m,1H)、3.16(m,1H)、3.09(m,1H)、2.94(m,1H)、および2.25(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]+。
trans−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例48A
(E)−メチル3−クロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
テトラヒドロフラン(20mL)中の4−クロロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(1.82g、10mmol)に、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム(0.5M、20mL、10mmol、ジグライム)を−20℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(3.0g、10mmol)を加え、得られた混合物を120℃で16時間加熱した。2N水酸化ナトリウム(水溶液)を加え、混合物を酢酸エチル(2回)で抽出した。HCl(水溶液)(1M)を水層に加えてpH3にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣を1:1CH2Cl2:メタノール20mLに溶解し、続いて(トリメチルシリル)ジアゾメタン(4mL、ジエチルエーテル中2N、8mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、酢酸でクエンチした。混合物を濃縮し、2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.85(dd,J=1.0,7.5Hz,1H)、7.81(dd,J=1.0,8.0Hz,1H)、6.04(d,J=17Hz,1H)、および3.84(s,3H)。
trans−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aを実施例48Aに代えて、実施例45Bおよび45Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.24(t,J=5.0Hz,1H)、7.50(dd,J=1.5,7.5Hz,1H)、7.48(dd,J=1.0,8.0Hz,1H)、7.33(m,5H)、7.24(m,1H)、3.86(d,J=13.5Hz,1H)、3.73(d,J=13.0Hz,1H)、3.58(dd,J=8.5,11.5Hz,1H)、3.28(m,1H)、3.16(m,1H)、2.97(dd,J=6.5,14.5Hz,1H)、2.89(dt,J=15.0,6.0Hz,1H)、2.65(d,J=9.5Hz,2H)、および2.38(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]+。
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45を実施例48に代えて、実施例46に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.55(s,1H)、9.40(s,1H)、8.35(t,J=5.5Hz,1H)、7.55(dd,J=1.5,8.0Hz,1H)、7.52(dd,J=1.0,7.5Hz,1H)、7.41(t,J=8.0Hz,1H)、4.00(m,1H)、3.80(m,1H)、3.38(m,1H)、3.14(m,2H)、2.92(m,2H)、および2.48(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]+。
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエートに代えて、実施例45および実施例46に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.42(s,1H)、9.34(s,1H)、8.42(t,J=6.5Hz,1H)、7.48(m,2H)、7.26(dd,J=2.0,6.5Hz,1H)、3.62(m,31H)、3.50(m,1H)、3.43(m,1H)、3.15(m,1H)、3.04(m,1H)、3.00(m,1H)、2.95(m,1H)、および2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]+。
trans−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−4−クロロベンゾエートに代えて、実施例45に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(t,J=4.0Hz,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、7.35(m,5H)、7.25(dt,J=7.0,2.0Hz,1H)、7.17(d,J=2.0Hz,1H)、3.79(d,J=13Hz,1H)、3.70(d,J=13.5Hz,1H)、3.23(m,1H)、3.16(m,2H)、3.05(m,1H)、2.99(t,J=10Hz,1H)、2.72(t,J=9.0Hz,1H)、2.60(t,J=9.0Hz,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]+。
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45を実施例51に代えて、実施例46に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.34(s,1H)、9.27(s,1H)、8.18(m,1H)、7.65(d,J=8.5Hz,1H)、7.48(dd,J=2.0,8.5Hz,1H)、7.37(d,J=1.5Hz,1H)、3.60(m,1H)、3.55(m,2H)、3.22(m,1H)、3.14(m,1H)、3.05(m,1H)、2.94(m,1H)、および2.29(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]+。
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46(27mg、0.1mmol)に、pH4メタノールアセテート緩衝液(0.5mL、1M)中のホルムアルデヒド(8mg、H2O中37%、0.1mmol)を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.2mg、0.1mmol)を加えた。3時間後、混合物を2MのNaOH(水溶液)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(s,1H)、7.81(d,J=2.0Hz,1H)、7.49(dd,J=2.5,8.0Hz,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、3.26(m,1H)、3.20(m,1H)、3.11(m,1H)、3.08(m,1H)、2.84(dd,J=9.0,10.5Hz,1H)、2.62(m,2H)、および2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 251[M+H]+。
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45A(代替調製)
(E)−メチル5−クロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
容器に、不活性雰囲気下トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(14.3g)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルロロボレート(9.1g)および脱気したジオキサン(1.1L)を仕込んだ。分離フラスコに、メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(420g)、脱気したジオキサン(420mL)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(378g)およびアクリロニトリル(98g)を仕込んだ。次いでアクリロニトリルを含むフラスコを、アルゴンで1時間吹き込むことにより脱気した。アクリロニトリル含有溶液の一部(約15%)をパラジウム含有容器に加え、次いで混合物を60℃に加温した。温度を60℃に維持しながら、アクリロニトリル溶液の残りを1時間かけて加えた。1.5時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、次いで真空下に濃縮して固体にした。固体を酢酸エチル(4L)に溶解し、活性炭(30g)で処理した。濾過により炭素を除去した後、溶液を1NのHClで2回、水、次いで飽和ブラインで2回抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル(2.4L)を加え、45℃に加温し、次いで−5℃に冷却することにより結晶化した。ヘプタン(1.2L)を1時間かけて加え、次いで生成物を濾過により回収し、ヘプタン/酢酸エチル(2:1比、500mL)で洗浄し、40℃で真空乾燥した(140g)。NMRデータは実施例45Aと同一であった。
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45A(128g)、2−メチルテトラヒドロフラン(1.1kg)およびトリフルオロ酢酸(3.2g)を含む容器に、1−メトキシ−N−メチル−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(178g)を約2.5時間かけて加えた。酢酸エチル(650mL)を加え、混合物を9%重炭酸ナトリウム水溶液(1L)で、次いで25%ブライン(0.8L)で2回抽出した。有機層を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(1L)に溶解し、次いで濾過して無機塩を除去した。真空下に濾液を濃縮することにより生成物を単離し、イソプロパノール(500mL)で容積を置換した。スラリー液を0℃に冷却し、濾過し、冷イソプロパノールで洗浄した。固体を50℃で真空乾燥して、trans−メチル5−クロロ−2−(4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゾエート(154g)を得た。
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例54A
trans−2−ベンジル−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例7(397mg、1.43mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド:ジクロロメタン1:1溶液(20mL)中溶液に、トリエチルアミン(506mg、5.0mmol)を加え、続いて3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(311mg、1.6mmol)を加えた。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(3:1酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.75−1.90(m,1H)2.52−2.63(m,2H)2.75−2.86(m,1H)3.04(d,J=13.09Hz,1H)3.09−3.17(m,1H)3.41(td,J=10.31,5.95Hz,1H)3.57(d,J=13.09Hz,1H)3.77(d,J=13.09Hz,1H)3.95(dd,J=13.09,3.17Hz,1H)4.31(d,J=15.07Hz,1H)4.64(d,J=15.47Hz,1H)6.97−7.07(m,1H)7.18−7.33(m,8H)7.46−7.60(m,4H);MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]+。
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例54A(3.39g、7.77mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール:テトラヒドロフラン4:1溶液(50mL)中溶液を圧力瓶中に置き、含水20%水酸化パラジウム(Degussaタイプ、747mg)を加え、瓶を密栓した。反応物を水素(30psi)下周囲温度で32時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(95:5ジクロロメタン:メタノール中2Mアンモニア溶液)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.61−1.76(m,1H)2.97−3.10(m,4H)3.18−3.28(m,3H)4.02(dd,J=13.22,2.71Hz,1H)4.25(d,J=15.26Hz,1H)4.67(d,J=15.26Hz,1H)7.00−7.08(m,1H)7.16−7.30(m,3H)7.45−7.61(m,4H);MS(DCI+)m/z 347.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55A
メチル−2−ブロモ−5−フルオロベンゾエート
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(7.92g、36.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中溶液に、炭酸カリウム(6.91g、50.0mmol)を固体として室温で一度に加えた。混合物を5分間撹拌し、ヨードメタン(6.39g、45.0mmol)を一度に加えた。混合物を周囲温度で22時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチル(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を10%炭酸カリウム溶液、水およびブラインで順次洗浄した。有機部分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.87(s,3H)7.41(td,J=8.56,3.22Hz,1H)7.65(dd,J=8.99,3.22Hz,1H)7.81(dd,J=9.16,5.09Hz,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 250.0[M+NH4]+。
(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−5−フルオロベンゾエート
実施例55Aからの生成物(8.25g,35.6mmol)、酢酸ナトリウム(3.28g、40.0mmol)およびアクリロニトリル(2.39g、45.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(65mL)中混合物を、窒素下酢酸パラジウム(II)(112mg、0.50mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(609mg、2.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液で処理した。反応物を135℃で24時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチル(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(2回)およびブライン(1回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(15:85酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を対応するZ異性体を含むおよそ4:1混合物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.88(s,3H)6.40(d,J=16.61Hz,1H)7.59(td,J=8.39,2.54Hz,1H)7.65−7.72(m,1H)7.78−7.91(m,2H);MS(+DCI/NH3)m/z 223.0[M+NH4]+。
メチル2−trans(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾエート
実施例55Bからの生成物(2.05g、10.0mmol)および1滴のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン(50mL)中溶液を、N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)−メタンアミン(2.61g、11.0mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液で、窒素下周囲温度で30分かけて滴下添加して処理した。反応物を20時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)でクエンチした。層を分離し、水溶液部分をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(1:9酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および対応するシス異性体を得た。トランス異性体1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.60(dd,J=9.72,5.75Hz,1H)2.80(dd,J=9.12,6.35Hz,1H)2.97−3.05(m,1H)3.16(t,J=8.72Hz,1H)3.32−3.42(m,2H)3.69(s,2H)3.86(s,3H)4.21−4.30(m,1H)7.22−7.32(m,1H)7.35(d,J=4.36Hz,4H)7.45−7.54(m,2H)7.72(dd,J=8.73,5.55Hz,1H);MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]+。シス異性体 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.75(dd,J=9.72,7.73Hz,1H)2.81−2.88(m,1H)2.96(dt,J=9.62,2.92Hz,2H)3.70(s,2H)3.78−3.84(m,1H)3.85(s,3H)4.21(ddd,J=9.82,7.63,5.16Hz,1H)7.25−7.37(m,3H)7.37−7.40(m,2H)7.46−7.58(m,2H)7.77(dd,J=8.72,5.55Hz,1H)。
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55C(370mg、1.09mmol)のメタノール中7Mアンモニア(10mL)中溶液に、50mL圧力瓶中含水ラネー(登録商標)−ニッケル(1.85g)を加えた。瓶を密栓し、反応物を30psiでの水素雰囲気下で周囲温度にて20時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(98:2ジクロロメタン:メタノール中2Nアンモニア)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04(td,J=7.24,3.37Hz,1H)2.69(t,J=10.11Hz,1H)2.98−3.03(m,1H)3.05−3.15(m,3H)3.25(dd,J=9.52,6.35Hz,2H)7.19−7.34(m,2H)7.45(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)8.14(s,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例56A
4,5−ジクロロ−2−(メトキシカルボニル)安息香酸
メタノール(200mL)に、水素化ナトリウム(2.72g、60%分散液、68.0mmol)を窒素下周囲温度で少しずつ加えた。次いで溶液に、窒素下室温で4,5−ジクロロフタル酸無水物(5.90g、27.2mmol)のメタノール(50mL)中溶液を滴下添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで濃縮してメタノールを除去した。残渣を10%炭酸カリウム水溶液に溶解し、酢酸エチル(2回)で抽出した。水溶液部分を10%塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチル(3回)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.81(s,3H)7.94−8.01(m,2H)13.60−13.70(br,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 266.0[M+NH4]+。
メチル4,5−ジクロロ−2−(クロロカルボニル)ベンゾエート
実施例56A(5.5g、22.2mmol)および塩化オキサリル(3.17g、25.0mmol)のジクロロメタン(50mL)中混合物に、1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。反応物を周囲温度で4時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.81(s,3H)7.97(s,1H)8.01(s,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 266.0[M+NH4−H2O]+。
メチル4,5−ジクロロ−2−ホルミルベンゾエート
実施例56B(5.7g、21.4mmol)のジグライム(50mL)中溶液を、窒素下−70℃で水素化トリ−t−ブトキシアルミニウムリチウムの溶液(ジグライム中0.5M溶液44mL、22.0mmol)で滴下処理した。添加完了後、反応物を室温に加温し、次いでほとんどの溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチルと10%塩酸との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチル(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(5:95酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.91(s,3H)8.04(s,1H)8.14(s,1H)10.32(s,1H);MS(DCI+)m/z 232.9[M+H]+。
(E)−メチル4,5−ジクロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
実施例56Cからの生成物(2.0g、8.6mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(2.87g、9.5mmol)のトルエン(30mL)中混合物を24時間還流した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルのショートプラグを通して濾過して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(5:95酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および対応するZ異性体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.88(s,3H)6.55(d,J=16.27Hz,1H)8.05(d,J=16.95Hz,1H)8.09(s,1H)8.13(s,1H);MS(DCI+)m/z 273.0[M+H]+。
メチル2−trans−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−4,5ジクロロベンゾエート
実施例55Bを実施例56Dに代えて、実施例55Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.63−2.77(m,2H)2.93(dd,J=9.83,7.80Hz,1H)3.24(t,J=8.82Hz,1H)3.38−3.47(m,1H)3.63−3.76(m,2H)3.86(s,3H)4.26(ddd,J=7.88,5.51,5.26Hz,1H)7.24−7.33(m,1H)7.33−7.37(m,4H)7.95(d,J=6.44Hz,2H);MS(DCI+)m/z 389.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cを実施例56Eに代えて、実施例55Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.15−2.30(m,1H)2.59(t,J=8.53Hz,1H)2.72(t,J=8.92Hz,1H)2.91−3.01(m,1H)3.08(ddd,J=13.88,6.74,4.36Hz,1H)3.15−3.29(m,3H)3.66−3.82(m,2H)7.22−7.31(m,1H)7.32−7.38(m,5H)7.97(s,1H)8.18(t,J=3.57Hz,1H);MS(DCI+)m/z 361.2[M+H]+。
trans−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例55Dに代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.99−2.14(m,1H)2.73(t,J=10.17Hz,1H)2.97−3.12(m,4H)3.19−3.33(m,3H)7.19−7.34(m,2H)7.38−7.47(m,1H)8.15(t,J=4.58Hz,1H);MS(DCI+)m/z 221.0[M+H]+。
trans−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例58A
3−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)安息香酸
メタノール(175mL)に、窒素下周囲温度で水素化ナトリウム(3.36g、60%分散液、84.0mmol)を少しずつ加えた。溶液に、窒素下室温で3−フルオロフタル酸無水物(5.56g、33.5mmol)のメタノール(50mL)中溶液を滴下添加した。次いで反応物を実施例56Aに記載した通りに処理して、標題化合物を得た。NMRデータは、生成物が20%の6−フルオロ異性体を不純物として含むことを示していた。物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.79−3.84(2s,3H)7.53−7.69(m,2H)7.76(ddd,J=15.60,7.29,1.53Hz,1H)13.56(s,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 216.0[M+NH4]+。
メチル−2−(クロロカルボニル)−6−フルオロベンゾエート
実施例56Aを実施例58Aに代えて、実施例56Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.82−3.85(2s,3H)7.57−7.69(m,2H)7.76(ddd,J=15.17,7.21,1.70Hz,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 216.0[M+NH4−H2O]+。
メチル2−フルオロ−6−ホルミルベンゾエート
実施例56Bを実施例58Bに代えて、実施例56Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製の反応混合物をシリカゲルカラム(5:95酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な単一異性体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.89(s,3H)7.66−7.75(m,1H)7.78−7.91(m,2H)10.04(d,J=2.03Hz,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 200.0[M+NH4]+。
(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−6−フルオロベンゾエート
実施例56Cを実施例58Cに代えて、実施例56Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラム(7:93酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、EおよびZ異性体の混合物(およその比E/Z:5.5/1)として生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.87−3.94(m,3H)6.54(d,J=16.27Hz,1H)7.44−7.53(m,1H)7.57−7.72(m,3H);MS(+DCI/NH3)m/z 223.0[M+NH4]+。
メチル2−trans−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾエート
実施例55Bを実施例58Dに代えて、実施例55Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラム(15:85酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トランスおよびシス異性体の両方を5/1の比で得た。トランス異性体1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.62(dd,J=9.49,6.10Hz,1H)2.80(dd,J=9.16,6.44Hz,1H)2.96−3.03(m,1H)3.13(t,J=8.65Hz,1H)3.33−3.42(m,1H)3.56−3.65(m,1H)3.69(d,J=2.37Hz,2H)3.89(s,3H)7.23−7.31(m,2H)7.33−7.36(m,4H)7.44−7.48(m,1H)7.59(td,J=8.14,6.10Hz,1H);MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]+。
cis−メチル2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾエート
実施例58Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。シス異性体1H NMR(501MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.77−2.86(m,2H)2.92(td,J=9.66,4.38Hz,2H)3.64−3.72(m,4H)3.87(s,3H)7.21−7.28(m,2H)7.31−7.36(m,4H)7.49(d,J=7.82Hz,1H)7.54−7.60(m,1H);MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cを実施例58Eに代えて、実施例55Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。この場合、ラクタム環は閉環しなかった。反応混合物を濃縮し、残渣を65℃で3時間ナトリウムメトキシドのメタノール中5%溶液で処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(97.5:2.5ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.05−2.19(m,1H)2.58−2.68(m,1H)2.79(t,J=8.33Hz,1H)2.95−3.11(m,4H)3.14−3.23(m,1H)3.75−3.88(m,2H)7.02(d,J=7.93Hz,1H)7.11−7.18(m,1H)7.24(td,J=6.15,2.38Hz,1H)7.30−7.38(m,4H)7.44(td,J=8.03,5.75Hz,1H)8.25(s,1H);MS(DCI+)m/z 311.1[M+H]+。
cis−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cを実施例58Fに代えて、実施例55Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。この場合、ラクタム環は閉環しなかった。反応混合物を濃縮し、残渣を室温で1時間ナトリウムメトキシドのメタノール中5%溶液で処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(97.5:2.5ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.16−2.30(m,1H)2.46(s,2H)2.67−2.74(m,1H)2.81(s,1H)2.88−3.04(m,1H)3.11(t,J=8.82Hz,1H)3.52−3.67(m,3H)7.13−7.21(m,2H)7.22−7.29(m,1H)7.32(d,J=4.41Hz,4H)7.36−7.45(m,1H)8.38(t,J=5.93Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]+。
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例58に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(501MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.01(ddd,J=7.77,4.18,3.98Hz,1H)2.71−2.79(m,1H)2.88−2.96(m,1H)3.00−3.08(m,4H)3.21−3.28(m,2H)7.04(d,J=7.56Hz,1H)7.14−7.21(m,1H)7.47(td,J=7.93,5.71Hz,1H)8.29(t,J=5.55Hz,1H);MS(DCI+)m/z 221.0[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いるキラル分割に供した。改変を加えたBerger Instruments MultigramII(商標)システムを用いて、キラル分取SFC精製を実施した。マニュアル型のBergerシステムに、サンプル注入用のGilson232オートサンプラーおよび大気圧でのフラクション採取用に特注作製されたCavro MiniPrep(商標)ピペッター(Olson,J.;Pan、J.;Hochlowski,J.;Searle,P.;Blanchard,D.、JALA、2002年、7巻、69−74頁)を搭載した。特注採取シューによって、18×150mm管に採取することができ、メタノール洗浄システムによってフラクション間でシューの洗浄を行って、回収を最大とし、フラクション間の交差汚染を回避することができる。使用したカラムはChiralPak(登録商標)AS(Chiral Technologies Inc.、West Chester、PA)、10μm(内径21.2mm×250mm)であった。0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノールおよび二酸化炭素の濃度勾配を、流量40mL/分、出口圧約10MPa(100bar)およびオーブン温度35℃で使用した。試料をメタノール1.5mL中溶液として注入した。分取SFCシステムを、SFC ProNTo(商標)ソフトウェア(バージョン1.5.305.15 Berger Instruments、Inc.)およびオートサンプラーおよびフラクションコレクター制御用の特注ソフトウェアを用いて制御した。UVシグナル閾値に基づいてフラクションを採取した。得られた生成物を、シリカゲルカラム(97:3ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)上でのフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製に供して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.18(dd,J=6.35,3.97Hz,1H)2.60(t,J=8.72Hz,1H)2.73(t,J=8.72Hz,1H)2.97−3.11(m,2H)3.13−3.26(m,3H)3.67−3.74(m,1H)3.77−3.84(m,1H)7.15−7.20(m,1H)7.22−7.37(m,6H)7.55(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)8.10(s,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]+。
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例58に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。単離した生成物はさらには精製を必要とはしなかった。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04(td,J=7.24,3.37Hz,1H)2.69(t,J=10.11Hz,1H)2.98−3.03(m,1H)3.05−3.15(m,3H)3.25(dd,J=9.52,6.35Hz,2H)7.19−7.34(m,2H)7.45(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)8.14(s,1H);MS(DCI+)m/z 221.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸をメチル2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸に代えて、実施例55に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.14−2.28(m,1H)2.59(t,J=8.65Hz,1H)2.73(t,J=8.65Hz,1H)2.96−3.09(m,2H)3.12−3.28(m,3H)3.67−3.83(m,2H)6.97(dd,J=10.00,2.54Hz,1H)7.13(td,J=8.56,2.54Hz,1H)7.21−7.28(m,1H)7.30−7.38(m,4H)7.85(dd,J=8.82,6.10Hz,1H)7.98(t,J=3.90Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]+。
trans−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例63に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。分取HPLCを用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.05(td,J=6.95,3.39Hz,1H)2.67(t,J=9.83Hz,1H)2.95−3.11(m,5H)3.13−3.21(m,2H)6.99(dd,J=10.00,2.54Hz,1H)7.14(td,J=8.65,2.71Hz,1H)7.75(dd,J=8.48,6.10Hz,1H)8.02(s,1H);MS(DCI+)m/z 221.1[M+NH4]+。
trans−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55の調製に概説したステップの順序と同様の順序を用い、2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.33(s,1H)2.57−2.72(m,2H)3.01−3.06(m,2H)3.12−3.23(m,2H)3.25−3.29(m,1H)3.68−3.77(m,1H)3.79−3.87(m,1H)7.21−7.38(m,7H)7.51(dd,J=7.46,1.36Hz,1H)8.14(t,J=4.75Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]+。
cis−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55A、55B、58Eおよび58Fの調製に概説したステップの順序と同様の順序を用い、2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.13(dd,J=10.91,8.53Hz,1H)2.74−2.82(m,1H)2.84−2.94(m,2H)3.01 2.45−2.55(m,2H)(ddd,J=14.67,5.55,2.38Hz,1H)3.12(t,J=8.72Hz,1H)3.53−3.67(m,2H)3.94(td,J=10.91,7.14Hz,1H)7.28−7.35(m,6H)7.41−7.44(m,1H)8.31(t,J=6.15Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.3[M+H]+。
trans−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例65に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。生成物をエタノールから再結晶化した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.37−2.48(m,1H)2.87(t,J=11.50Hz,1H)3.03−3.17(m,4H)3.58(td,J=11.50,4.36Hz,1H)3.77(dd,J=10.31,6.35Hz,1H)7.33−7.48(m,3H)8.19−8.32(m,1H)9.15(s,1H);MS(DCI+)m/z 221.1[M+H]+。
trans−メチル−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾエート
50mL丸底フラスコに、実施例2(80mg、0.396mmol)、メチル3−ホルミルベンゾエート(64.9mg、0.396mmol)、酢酸(119mg、1.978mmol)、マクロ多孔質シアノ水素化ホウ素(0.55g、1.18mmol、2.15mmol/g)およびエタノール(3mL)を加えた。反応混合物を65℃で5時間加熱し、LC/MSにより示された通りに反応は完結した。反応混合物を冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。粗製物を中性条件下での分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(m,2H)、7.89−7.81(m,1H)、7.76(dd,J=1.4,7.7,1H)、7.64(d,J=7.7,1H)、7.49(t,J=7.6,1H)、7.42(td,J=1.5,7.5,1H)、7.31(t,J=7.0,1H)、7.15(d,J=7.5,1H)、3.97−3.73(m,4H)、3.29−2.98(m,5H)、2.75(t,J=8.7,1H)、2.62(t,J=8.9,1H)、2.22(dd,J=8.8,15.8,1H);MS(APCI+)m/z 351.0[M+H]+。
trans−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.98(s,1H)、7.84−7.77(m,1H)、7.43(dt,J=3.8,7.5,1H)、7.31(t,J=7.2,1H)、7.16(d,J=7.6,1H)、3.29−2.98(m,1H)、2.98−2.87(m,5H)、2.64(dd,J=3.1,8.3,1H)、2.39(s,3H)、2.16(m,1H);MS(APCI+)m/z 216.9[M+H]+。
trans−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートを5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドに代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO)δ ppm 8.04−7.95(m,1H)、7.75(dd,J=1.4,7.7,1H)、7.54(dd,J=2.7,6.3,1H)、7.48−7.12(m,5H)、3.90−3.73(m,2H)、3.31−2.98(m,5H)、2.78(t,J=8.6,1H)、2.66(t,J=8.9,1H)、2.21(t,J=12.2,1H);MS(APCI+)m/z 344.9[M+H]+。
trans−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71A
trans−tert−ブチル6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例2(2g、9.89mmol)のジクロロメタン(49.4mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(2.76mL、19.78mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(2.76mL、11.87mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.02(s,1H)、7.61(dd,J=1.1,7.6,1H)、7.52−7.44(m,1H)、7.36(t,J=7.5,1H)、7.31−7.18(m,1H)、3.70(dt,J=7.7,15.3,1H)、3.62(dd,J=8.9,20.0,1H)、3.50(t,J=8.5,1H)、3.26−3.09(m,1H)、3.09−2.93(m,3H)、2.25−2.11(m,1H)、1.42−1.45(br d,9H);MS(ESI−)m/z 301.0[M−H]−。
trans−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71A(2.62g、8.66mmol)のテトラヒドロフラン(87mL)中溶液に、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム(13.00mL、26.0mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で24時間撹拌した。水を注意深く加え、生成物をジクロロメタンで1回抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 7.31(d,J=7.4,1H)、7.20−7.17(m,2H)、7.13(d,J=7.7,1H)、4.58(dd,J=14.5,48.4,2H)、4.01−3.90(m,2H)、3.71−3.57(m,2H)、3.40(t,J=10.4,1H)、3.19−3.05(m,2H)、2.71(s,3H)、2.66−2.52(m,1H);MS(ESI+)m/z 203.0[M+H]+。
trans−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71B(0.11g、0.544mmol)のジクロロメタン(1.088mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.114mL、0.816mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(0.087mL、0.680mmol)を加えた。溶液を室温で10分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 7.80−7.70(m,2H)、7.69−7.59(m,1H)、7.58−7.48(m,2H)、7.34−7.20(m,3H)、7.11−6.97(m,1H)、4.69(d,J=15.5,1H)、4.25(d,J=15.5,1H)、4.05(dd,J=3.9,13.2,1H)、3.96−3.80(m,1H)、3.80−3.49(m,3H)、3.14−3.05(m,1H)、2.93(s,3H)、2.30(brs,1H);MS(ESI+)m/z 342.9[M+H]+。
cis−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例2を実施例4に代えて、実施例71に概説した手順に従い、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 7.85−7.73(m,2H)、7.64(t,J=7.4,1H)、7.56(t,J=7.5,2H)、7.28(t,J=7.6,1H)、7.21−7.03(m,3H)、4.60(d,J=14.4,1H)、4.39(d,J=14.5,1H)、4.05−3.76(m,2H)、3.73−3.55(m,1H)、3.50(d,J=12.1,1H)、2.91(s,5H)、2.83−2.60(m,3H);MS(ESI+)m/z 342.9[M+H]+。
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
20mLシンチレーション用バイアルに、メタノール1.0mLに溶解した実施例54(30mg、0.0866mmol、1.0当量)、4−メトキシベンズアルデヒド(10.41mg、0.104mmol、1.20当量)および酢酸(24.79μL、0.433mmol、5.0当量)を仕込んだ。バイアルを室温で1時間撹拌した。次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(38.66mg、2.24mmol/g)を加え、バイアルを密栓し、室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド/メタノール(1:1容量/容量)1.4mLに再度溶解した。粗製物を逆相HPLCを用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.25−2.35(m,1H)3.07(t,1H)3.20(t,1H)3.31(t,1H)3.40(t,1H)3.72−3.76(m,4H)3.77−3.84(m,1H)4.15(d,1H)4.31(ddd,3H)4.97(d,1H)7.03(d,3H)7.23(d,2H)7.35(ddd,1H)7.44−7.48(m,1H)7.52−7.57(m,1H)7.64−7.65(m,1H)7.79(t,2H);MS(ESI+)m/z 467.1[M+H]+。
trans−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
20mLシンチレーション用バイアルに、メタノール1.0mLに溶解した実施例54(30mg、0.0866mmol、1.0当量)、4−フルオロベンズアルデヒド(12.90mg、0.104mmol、1.20当量)および酢酸(24.79μL、0.433mmol、5.0当量)を仕込んだ。バイアルを室温で1時間撹拌した。次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(38.66mg、2.24mmol/g)を加え、バイアルを密栓し、室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド/メタノール(1:1容量/容量)1.4mLに再度溶解した。粗製物を逆相HPLCを用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.18−2.29(m,1H)2.98(tt,2H)3.23−3.30(m,2H)3.60(q,1H)3.69−3.76(m,1H)4.03(d,1H)4.17(d,1H)4.27−4.34(m,2H)4.98(d,1H)7.02(dd,1H)7.21(t,2H)7.24−7.25(m,2H)7.37(ddd,1H)7.47(dd,1H)7.53−7.59(m,1H)7.66(d,2H)7.80(t,2H);MS(ESI+)m/z 455.1[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
マイクロ波バイアルに、実施例53(750mg、2.99mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(1674mg、11.97mmol)、Cs2CO3(1170mg、3.59mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(6.5mL)の混合物を加えた。次いでトリ−tert−ブチルホスフィン(0.179mL、0.179mmol、トルエン中1.0M)、酢酸パラジウム(II)(20.15mg、0.09mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.067mL、0.449mmol)を窒素下続いて加えた。バイアルを密封し、次いでこの混合物をBiotage Initiator(商標)2.0マイクロ波機器中150℃で50分間照射した。反応の完結をLC/MSによりモニターした。もう1つのバッチを同一のスケールで行った。反応物を室温に冷却した後、2つの反応混合物を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を飽和ブライン(2回)で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、次いで濃縮し、ジクロロメタン中メタノール(0−20%、0.5%トリエチルアミン)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体を得、これを酢酸エチルから結晶化することにより再度精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.74−7.66(m,3H)、7.34−7.22(m,3H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.04(m,2H)、2.93(dd,J=8.9,10.3,1H)、2.71−2.59(m,2H)、2.39(s,3H)、2.30−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]+。
trans−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−フルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(d,J=2.1,1H)、8.05(s,1H)、7.77(dd,J=2.2,8.0,1H)、7.50(td,J=2.5,5.9,3H)、7.26(d,J=8.1,1H)、7.21(td,J=3.2,5.9,1H)、3.42−3.20(m,2H)、3.19−3.05(m,2H)、2.97−2.87(m,1H)、2.67−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.30−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]+。
trans−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−フルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.02(d,J=1.7,2H)、7.62(d,J=8.0,1H)、7.53(dd,J=6.9,8.9,1H)、7.47−7.39(m,1H)、7.31(dt,J=5.7,14.9,3H)、3.39−3.23(m,2H)、3.20−3.06(m,2H)、2.97−2.88(m,1H)、2.68−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.26(s,1H);MS(ESI+)m/z 311.0[M+H]+。
trans−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3,4−ジフルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(t,J=5.0,2H)、7.81−7.70(m,2H)、7.52(dd,J=4.6,9.7,2H)、7.26(d,J=8.1,1H)、3.32−3.21(m,3H)、3.19−3.03(m,2H)、2.97−2.86(m,1H)、2.68−2.59(m,2H)、2.38(s,3H)、2.30−2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 328.9[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(d,J=2.1,1H)、8.07(s,1H)、7.85(dt,J=5.3,10.9,5H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.37−3.23(m,2H)、3.20−3.06(m,2H)、2.99−2.88(m,1H)、2.69−2.62(m,2H)、2.39(s,3H)、2.22(s,1H);MS(ESI+)m/z 361.1[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をナフタレン−2−イルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.26(d,J=2.1,1H)、8.23(s,1H)、8.02(d,J=8.2,3H)、7.98−7.82(m,3H)、7.58−7.50(m,2H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.29(dd,J=6.8,10.2,3H)、3.16(dd,J=8.5,13.5,2H)、3.01−2.92(m,1H)、2.67(dd,J=3.2,8.3,1H)、2.40(s,3H)、2.27(s,1H);MS(ESI+)m/z 343.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をm−トリルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.71(dd,J=2.1,7.9,1H)、7.50−7.41(m,2H)、7.35(t,J=7.5,1H)、7.24(d,J=8.0,1H)、7.19(d,J=7.3,1H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.05(m,2H)、2.97−2.87(m,1H)、2.68−2.61(m,2H)、2.38(s,6H)、2.25(dd,J=9.5,17.0,1H);MS(ESI+)m/z 307.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をp−トリルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.02(s,1H)、7.70(dd,J=2.1,8.0,1H)、7.55(d,J=8.1,2H)、7.25(dd,J=8.0,14.2,3H)、3.26(dd,J=9.7,16.0,2H)、3.10(ddd,J=6.5,9.5,13.7,2H)、2.97−2.88(m,1H)、2.67−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.34(s,3H)、2.30−2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 307.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。さらに、標題化合物を分取HPLCにより精製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.04(d,J=44.5,1H)、8.19(t,J=4.7,1H)、8.00(q,J=8.7,6H)、7.37(dd,J=8.0,18.7,1H)、4.03(s,1H)、3.76(s,1H)、3.70−3.45(m,1H)、3.26(s,4H)、3.18(d,J=4.8,2H)、3.00(s,3H)、2.65(d,J=20.0,1H)、2.32(d,J=12.7,1H);MS(ESI+)m/z 371.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.19(d,J=2.1,1H)、8.15(t,J=1.7,1H)、8.09(s,1H)、8.06−8.01(m,1H)、7.96−7.89(m,1H)、7.84(dd,J=2.1,8.0,1H)、7.76(t,J=7.8,1H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.30(m,3H)、3.26(d,J=3.1,2H)、3.20−3.06(m,2H)、2.98−2.89(m,1H)、2.65(dd,J=2.0,8.2,2H)、2.39(s,3H)、2.23(dd,J=7.3,17.7,1H);MS(ESI+)m/z 371.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を(E)−スチリルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(d,J=1.9,1H)、8.00(s,1H)、7.70−7.59(m,3H)、7.42−7.32(m,2H)、7.31−7.23(m,3H)、7.17(d,J=8.0,1H)、3.30−3.19(m,2H)、3.15−3.03(m,3H)、2.95−2.86(m,1H)、2.63(dd,J=3.0,8.3,2H)、2.36(d,J=8.8,3H)、2.25−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 319.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
マイクロ波バイアルに、実施例53(40mg、0.16mmol)、フェニルボロン酸(42.8mg、0.35mmol)、K2CO3(2M水溶液、0.25mL)、FC−1007(Johnson Mattheyポリマー担持Pd触媒、44.4mg、0.36mmol/g)およびエタノール(1mL)を加えた。バイアルを密封し、次いでこの混合物をBiotage Initiator(商標)2.0マイクロ波機器中150℃で40分間照射した。反応の完結をLC/MSによりモニターした。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(d,J=2.1,1H)、8.02(s,1H)、7.73(dd,J=2.1,7.9,1H)、7.68−7.62(m,2H)、7.47(t,J=7.4,2H)、7.38(d,J=7.4,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、3.28(dd,J=8.5,18.8,2H)、3.18−3.04(m,2H)、2.97−2.88(m,1H)、2.68−2.62(m,2H)、2.38(s,3H)、2.24(dd,J=9.6,16.7,1H);MS(ESI+)m/z 292.9[M+H]+。
trans−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
50mL圧力瓶に、実施例85(31.8mg、0.100mmol)、5%炭素担持パラジウム、含水品(7.95mg、0.075mmol)およびメタノール(10mL)の混合物を加えた。これを水素雰囲気(30psi)下室温で5時間撹拌した。LC/MSにより示された通りに反応は完結した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中メタノール(0−20%)の濃度勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.90(t,J=3.6,1H)、7.71(d,J=1.9,1H)、7.32−7.12(m,6H)、7.06(d,J=7.8,1H)、3.27−3.13(m,2H)、3.07(dt,J=9.2,18.4,2H)、2.92−2.82(m,5H)、2.65−2.56(m,2H)、2.35(d,J=3.9,3H)、2.20−2.06(m,1H);MS(ESI+)m/z 321.0[M+H]+。
trans−メチル2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート
実施例88A
ジメチル4−ブロモイソフタレート
4−ブロモイソフタル酸(5.13g、20.94mmol)のメタノール(55mL)中溶液に、0℃で塩化チオニル(6.09mL、84mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、ハウス真空で乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.28(d,J=2.0,1H)、7.97(dt,J=5.2,16.5,2H)、3.89(s,3H)、3.31(s,3H)。
ジメチル4−(trans−4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)イソフタレート
マイクロ波バイアルに、窒素下ジメチル4−ブロモイソフタレート(実施例88A、500mg、1.83mmol)、アクリロニトリル(117mg、2.20mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(429mg、2.20mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.11mL、0.11mmol、トルエン中1.0M)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(50.3mg、0.055mmol)および1,4−ジオキサン(1.4mL)を仕込んだ。反応混合物を油浴中80℃に4時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により示された通り反応は完結した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。濾過してHBr塩を除去した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:6)で摩砕して、ジメチル4−(2−シアノビニル)イソフタレートをトランスおよびシス異性体の混合物(比5.5:1)として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
trans−メチル2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート
実施例45Bを実施例88Bに代えて、実施例45Cに示した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.45(d,J=1.9,1H)、8.12(s,1H)、7.99(dd,J=1.9,8.0,1H)、7.32(d,J=8.0,1H)、3.92−3.81(m,3H)、3.31−3.23(m,2H)、3.13(ddd,J=4.4,6.9,9.8,2H)、2.94−2.83(m,1H)、2.62(d,J=8.2,2H)、2.36(s,3H)、2.20(td,J=7.6,15.4,1H);MS(ESI+)m/z 274.9[M+H]+。
trans−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14(t,J=1.0Hz,1H)、7.55(dd,J=1.0,6.5Hz,1H)、7.33(m,1H)、7.28(m,1H)、3.22(ddd,J=1.5,6.5,8.0Hz,1H)、3.13(ddd,J=6.0,10.5,10.5Hz,1H)、3.08(m,1H)、3.03(m,2H)、2.62(t,J=9.0Hz,1H)、2.58(t,J=9.0Hz,1H)、2.37(s,3H)、および2.31(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]+。
trans−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(t,J=0.9Hz,1H)、7.90(dd,J=6.3,8.7Hz,1H)、7.12(dt,J=2.7,8.7Hz,1H)、6.97(dd,J=2.4,9.9Hz,1H)、3.27(m,1H)、3.23(m,1H)、3.08(m,2H)、2.85(dd,J=8.7,10.2Hz,1H)、2.64(t,J=9.0Hz,1H)、2.57(t,J=9.0Hz,1H)2.35(s,3H)、および2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]+。
trans−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.10(t,J=1.0Hz,1H)、7.59(dd,J=3.0,10.5Hz,1H)、7.27(dt,J=3.0,8.5Hz,1H)、7.18(dd,J=5.5,8.5Hz,1H)、3.25(m,1H)、3.19(m,1H)、3.12(m,1H)、3.09(m,1H)、2.84(dd,J=9.0,10.5Hz,1H)、2.61(m,2H)、2.37(s,3H)、および2.17(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]+。
trans−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−6−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.26(t,J=1.0Hz,1H)、7.45(m,1H)、7.14(t,J=9.5Hz,1H)、7.03(d,J=7.5Hz,1H)、3.09(m,1H)、3.04(m,2H)、2.97(m,2H)、2.72(,t,J=8.5Hz,1H)、2.60(t,J=9.0Hz,1H)、2.40(s,3H)、および2.10(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]+。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例93A
4,5−ジヒドロベンゾ[b]フロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
テトラヒドロフラン(30mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.35g、12mmol)に、テトラヒドロフラン(30mL)中のシュウ酸ジエチル(2.2g、15mmol)およびエチル4−フェノキシブタノエート(2.08g、10mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、1NのHCl(水溶液)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。この物質(308mg、1mmol)のフラクションを0℃で濃H2SO4に加えた。混合物を1.5時間撹拌し、氷片上に注ぎ入れた。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.44(dd,J=1.5,8.1Hz,1H)、7.48(t,J=8.1Hz,1H)、7.25(t,J=7.8Hz,1H)、7.14(d,J=8.4Hz,1H)、4.28(t,J=5.1Hz,2H)、および3.02(t,J=5.1Hz,2H)。
cis−N−ベンジル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]ピロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
および
実施例93C
trans−N−ベンジル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]ピロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
メタノール(60mL)中の実施例93A(3.1g、14mmol)に、250mLステンレス鋼製圧力瓶中炭素担持5%パラジウム、含水品(0.93g、8.7mmol)を加え、混合物を水素(30psi)下50℃で16時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。この粗製物をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、続いてベンジルアミン(1.3g、12.5mmol)、トリエチルアミン(1.5g、15mmol)およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(4g、12.5mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水(3回)で洗浄し、濃縮した。粗製物をメタノール:水(5:3、20mL)中の1N水酸化リチウムで処理し、4時間後HCl(水溶液)(1M)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗製物をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(2g、20mmol)およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(4g、12.5mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を水(3回)で洗浄した。30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー精製により、標題化合物を得た。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
テトラヒドロフラン(1.5mL)中の実施例93C(200mg、0.65mmol)に、水素化リチウムアルミニウム(1.5mL、トルエン中1N、1.5mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、メタノールおよびNaHCO3(水溶液)でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.34(m,4H)、7.24(m,1H)、7.12(t,J=7.5Hz,1H)、7.03(t,J=7.0Hz,1H)、6.98(t,J=7.5Hz,1H)、6.94(d,J=8.0Hz,1H)、4.35(dt,J=2.5,12.5Hz,1H)、3.79(d,J=13Hz,1H)、3.64(d,J=13Hz,1H)、3.23(d,J=10Hz,1H)、3.22(m,1H)、3.13(dd,J=6.4,8.5Hz,1H)、2.90(dd,J=9.0,10Hz,1H)、2.76(t,J=9.5Hz,1H)、2.59(dd,J=7.0,9.0Hz,1H)、1.96(m,1H)、および1.84(m,2H);MS(ESI+)m/z 280[M+H]+。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例94A
tert−ブチル trans−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
トリフルオロエタノール(20mL)中の実施例93(90mg、0.32mmol)に、50mL圧力瓶中20%Pd(OH)2−炭素、含水品(18mg、0.13mmol)を加え、混合物を水素(30psi)下50℃で2時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。この粗製物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(218mg、1mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.18(m,1H)、7.06(m,2H)、6.97(d,J=7.5Hz,1H)、4.37(dt,J=2.4,12.3Hz,1H)、3.83(dd,J=7.5,10.2Hz,1H)、3.58(m,3H)、3.22(m,1H)、3.01(q,J=10.2Hz,1H)、2.02(m,2H)、1.83(m,1H)、および1.42(s,9H)。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例94A(30mg、0.10mmol)をジオキサン中4NのHCl(1mL)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.25(s,2H)、7.22(dt,J=1.5,6.5Hz,1H)、7.11(t,J=6.0Hz,1H)、7.07(d,J=7.0Hz,1H)、7.01(d,J=7.0Hz,1H)、4.00(dt,J=3.5,12.5Hz,1H)、3.71(dd,J=7.0,11Hz,1H)、3.54(m,2H)、3.46(t,J=11.5Hz,1H)、3.29(m,1H)、2.94(t,J=11Hz,1H)、2.09(d,J=7.0Hz,1H)、2.00(m,1H)、および1.80(m,1H);MS(ESI+)m/z 180[M+H]+。
trans−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例94A(29mg、0.1mmol)およびN−クロロスクシンイミド(27mg、0.2mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中80℃で3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)で洗浄し、濃縮した。粗製の残渣をジオキサン中4NのHCl(1mL)中で2時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.21(s,2H)、7.27(dd,J=2.5,8.5Hz,1H)、7.17(d,J=2.0Hz,1H)、7.04(d,J=8.5Hz,1H)、4.00(dt,J=3.5,12.0Hz,1H)、3.72(dd,J=7.0,11Hz,1H)、3.54(m,2H)、3.47(t,J=11.5Hz,1H)、3.29(m,1H)、2.94(t,J=11Hz,1H)、2.06(m,2H)、および1.82(m,1H);MS(ESI+)m/z 224[M+H]+。
cis−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例93Cを実施例93Bに代えて、実施例94に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.37(s,2H)、7.26(m,2H)、7.11(dt,J=1.0,7.5Hz,1H)、6.69(dd,J=1.0,7.0Hz,1H)、4.17(dt,J=3.5,12.0Hz,1H)、3.83(ddd,J=4.0,9.0,12.5Hz,1H)、3.62(q,J=8.5Hz,1H)、3.49(dd,J=8.0,11.5Hz,1H)、3.42(dd,J=7.0,11.5Hz,1H)、3.25(t,10.5Hz,1H)、2.96(dd,J=7.0,11.5Hz,1H)、2.68(m,1H)、および1.70(m,2H);MS(ESI+)m/z 180[M+H]+。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
実施例97A
メチル3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸を3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸に代えて、実施例55Aに記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.92(s,3H)7.59−7.69(m,2H)7.93−8.00(m,1H)8.14(d,J=7.12Hz,1H)。
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート
フラスコに、窒素下1,4−ジオキサン25mL中のトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(313mg、0.34mmol)を置き、続いて実施例97Aから得られた生成物(4.5g、16.7mmol)、N−メチルジシクロヘキシルアミン(3.91g、20.0mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(トルエン中1.0M溶液0.68mL、0.68mmol)およびアクリロニトリル(1.06g、20.0mmol)を置いた。混合物を撹拌し、窒素下50℃で90分間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチル100mLで希釈し、15分間撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物を酢酸エチル25mLで洗浄した。濾液を濃縮し、実施例55Bに記載した通りに後処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.92(s,3H)6.55(d,J=17.29Hz,1H)7.54−7.66(m,2H)8.13−8.25(m,3H)。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
実施例97Bにて得られた生成物から、実施例45Bおよび45Cに記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.51−2.62(m,2H)2.85−2.98(m,2H)3.52(d,J=7.80Hz,1H)3.76−3.91(m,3H)7.21−7.27(m,1H)7.30−7.45(m,7H)7.81−7.94(m,2H)8.27(dd,J=5.43,2.37Hz,1H);MS(DCI+)m/z 349.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル2−ホルミルベンゾエートをメチル2−ホルミル−3,5−ジメトキシベンゾエートに代えて、実施例1に概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.13−2.28(m,1H)2.52−2.66(m,2H)2.89−3.02(m,3H)3.17(dd,J=8.99,5.93Hz,1H)3.31−3.42(m,1H)3.67−3.80(m,8H)6.63(d,J=2.37Hz,1H)6.73(d,J=2.71Hz,1H)7.20−7.35(m,5H)8.02(t,J=5.43Hz,1H);MS(DCI+)m/z 353.2[M+H]+。
trans−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
実施例97からの生成物(315mg、0.90mmol)を窒素下エタノール10mLに溶解し、酢酸(162mg、2.70mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(361mg、4.50mmol)および炭素担持10%パラジウム(300mg)で処理した。混合物を撹拌し、51℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、エタノール(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(95:5ジクロロメタン:メタノール中2Mアンモニア)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.39(dd,J=10.85,7.12Hz,1H)2.63−2.77(m,3H)3.08(dd,J=9.49,7.46Hz,2H)4.07(dd,J=9.66,7.63Hz,1H)7.35−7.47(m,3H)7.92(d,J=7.80Hz,3H)8.28(d,J=3.73Hz,1H);MS(DCI+)m/z 259.1[M+H]+。
trans−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1からの生成物を実施例98から得られた生成物に代えて、実施例2に概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.00−2.14(m,1H)2.56−2.65(m,1H)2.71(td,J=11.90,5.95Hz,1H)2.84−2.99(m,3H)3.16−3.28(m,1H)3.39−3.48(m,2H)3.73(s,3H)3.76(s,3H)6.64(d,J=2.38Hz,1H)6.72(d,J=2.78Hz,1H)8.04(t,J=5.35Hz,1H);MS(DCI+)m/z 263.1[M+H]+。
trans−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−3−チオフェンカルボン酸に代えて、実施例97に記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.20(t,J=8.99Hz,1H)2.25−2.33(m,1H)2.76−2.85(m,1H)2.87−3.01(m,2H)3.03−3.15(m,2H)3.55(s,2H)3.65−3.76(m,1H)7.18(d,J=5.09Hz,1H)7.22−7.35(m,6H)7.95(t,J=5.76Hz,1H);MS(DCI+)m/z 299.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)安息香酸に代えて、実施例97に記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.13(d,J=5.76Hz,1H)2.60−2.69(m,1H)2.79(t,J=8.14Hz,1H)2.92−3.01(m,2H)3.02−3.12(m,2H)3.16−3.26(m,1H)3.76−3.89(m,2H)7.21−7.27(m,2H)7.30−7.38(m,5H)7.49−7.59(m,1H)8.32(t,J=5.76Hz,1H);MS(DCI+)m/z 377.2[M+H]+。
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1から得られた生成物を実施例102から得られた生成物に代えて、実施例2に概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.92−2.06(m,1H)2.73(dd,J=11.53,9.49Hz,1H)2.88−3.04(m,5H)3.19−3.25(m,2H)7.25(d,J=7.46Hz,1H)7.34(d,J=8.48Hz,1H)7.56(t,J=7.97Hz,1H)8.35(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI+)m/z 287.1[M+H]+。
trans−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン
実施例97から得られた生成物を実施例101から得られた生成物に代えて、実施例99に記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.92−2.06(m,1H)2.73(dd,J=11.53,9.49Hz,1H)2.88−3.04(m,4H)3.19−3.25(m,2H)7.25(d,J=7.46Hz,1H)7.34(d,J=8.48Hz,1H)7.56(t,J=7.97Hz,1H)8.35(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI+)m/z 209.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−3,5−ジフルオロ安息香酸に代えて、実施例97に概説した通りに、標題化合物を調製した。ラセミ体混合物をChiralpak(登録商標)AS、内径5cm×50cmカラム(移動相:ヘキサン/酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン70:15:15:0.1、流量75mL/分、カラム温度40℃、UV230nm検出)、保持時間39分を用いるキラル精製に供して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.26−2.41(m,1H)2.56−2.71(m,2H)3.01−3.14(m,4H)3.28(s,1H)3.67−3.74(m,1H)3.79−3.86(m,1H)7.20−7.28(m,1H)7.29−7.35(m,5H)7.36−7.39(m,1H)8.26(t,J=4.75Hz,1H);MS(DCI+)m/z 329.2[M+H]+。
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1から得られた生成物を実施例105から得られた生成物に代えて、実施例2に記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.18(dd,J=11.53,3.39Hz,1H)2.59−2.67(m,1H)2.82(ddd,J=11.61,5.68,5.43Hz,1H)2.87−2.95(m,1H)3.05(t,J=4.75Hz,2H)3.16−3.26(m,2H)7.27−7.38(m,2H)8.29(s,1H);MS(DCI+)m/z 239.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107A
エチル4−(3−フルオロフェノキシ)ブタノエート
3−フルオロフェノール(10.0g、89.2mmol)、エチル−4−ブロモブタノエート(21.5g、110mmol)、炭酸カリウム(17.3g、125mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド100mLの混合物を撹拌し、窒素下100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水3×50mLおよびブライン1×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(95:5ヘキサン:酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.18(t,J=7.12Hz,3H)1.91−2.00(m,2H)2.44(t,J=7.29Hz,2H)4.00(t,J=6.44Hz,2H)4.07(q,J=7.12Hz,2H)6.71−6.82(m,3H)7.25−7.34(m,1H);MS(DCI+)m/z 244.1[M+NH4]+。
8−フルオロ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]フロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
エチル4−フェノキシブタノエートを実施例107Aからの生成物に代えて、実施例93Aに概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.02(t,J=5.16Hz,2H)4.32(t,J=5.16Hz,2H)7.05(dd,J=10.11,2.58Hz,1H)7.16(td,J=8.53,2.78Hz,1H)8.51(dd,J=9.12 6.74Hz,1H)。
(Z)−ジメチル8−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジカルボキシレート
実施例107Bからの生成物(2.34g、10.0mmol)のメタノール20mL中懸濁液に、ナトリウムメトキシド(594mg、11.0mmol)を室温で一度に加えた。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を室温でN,N−ジメチルホルムアミド25mLに溶解し、ヨウ化メチル(2.28g、15.0mmol)を一度に加え、撹拌を2.5時間続けた。反応混合物を1N塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×50mLおよびブライン1×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(15:85酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.70(t,J=5.76Hz,2H)3.74(s,3H)4.48(t,J=5.76Hz,2H)6.99−7.09(m,2H)7.26(dd,J=8.82,6.44Hz,1H);MS(DCI+)m/z 298.1(M+NH4)+。
trans−ジメチル8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジカルボキシレート
オーブン乾燥したフラスコに、窒素下削り屑状マグネシウム(1.46g、60.0mmol)を置き、次いで107Cからの生成物(1.70g、6.1mmol)のメタノール50mL中溶液を室温で一度に加えた。反応物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を2NのHCl水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×50mLで抽出し、合わせた有機抽出物を10%重炭酸ナトリウム水溶液50mLおよびブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(9:1ヘキサン:酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.03−2.15(m,2H)3.38(q,J=5.55Hz,1H)3.55(s,3H)3.61(s,3H)3.83−3.92(m,1H)4.07−4.15(m,1H)4.32(d,J=5.55Hz,1H)6.80 6.93(m,2H)7.17(dd,J=8.33,6.74Hz,1H);MS(DCI+)m/z 300.2[M+NH4]+。
(trans−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジイル)ジメタノール
実施例107Dからの生成物(695mg、2.46mmol)のテトラヒドロフラン10mL中溶液を窒素下−70℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフラン中1.0M溶液5.0mL)で滴下処理した。添加完了後、反応物を3時間かけて室温に加温し、次いで酢酸エチル5mLでクエンチし、続いて2N塩酸水溶液15mLでクエンチした。層を分離し、水溶液部分を酢酸エチル4×10mLで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(100%酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.71(dd,J=12.89,2.03Hz,1H)2.01−2.15(m,2H)2.86(td,J=7.71,3.90Hz,1H)3.16−3.29(m,2H)3.52(ddd J=10.51,7.12,5.43Hz,1H)3.66−3.78(m,2H)4.12(dt,J=12.12,4.11Hz,1H)4.48(t,J=5.09Hz,1H)4.59(t,J=5.43Hz,1H)6.71(dd,J=10.17,2.71Hz,1H)6.81(td,J=8.31,2.71Hz,1H)7.12(dd,J=8.48,6.78Hz,1H);MS(DCI+)m/z 226.1[M+NH4]+。
(trans−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジイル)ビス(メチレン)ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)
実施例107Eからの生成物(410mg、1.81mmol)のピリジン10mL中溶液に、窒素下氷浴中で冷却しながら、トシルクロリド(715mg、3.75mmol)を一度に加えた。室温に加温しながら撹拌を16時間続けた。反応物を水10mLでクエンチし、水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×10mLおよびブライン1×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(3:7酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58(d J=13.48Hz,1H)1.85−1.95(m,1H)2.30(td,J=7.54,3.17Hz,1H)2.40(s,2H)2.41(s,1H)3.09(td,J=7.54,3.97Hz,1H)3.40−3.51(m,1H)3.83(dd,J=7.54,1.98Hz,2H)3.97−4.06(m,1H)4.10−4.19(m,1H)4.31(dd,J=9.52,6.74Hz,1H)6.62(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)6.75(td,J=8.53,2.78Hz,1H)6.88−6.95(m,1H)7.41(dd J=17.25,8.13..Hz,4H)7.58(d,J=8.33Hz,2H)7.71(d,J=8.33Hz,2H)。
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107Fから得られた生成物(570mg、1.07mmol)、ベンジルアミン(375mg、3.50mmol)、トリエチルアミン(465mg、4.60mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド5mLの溶液を窒素下110℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、水20mLと酢酸エチル20mLとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×10mLで抽出し、合わせた有機抽出物を水2×10mLおよびブライン1×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(1:1酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.81−1.90(m,1H)1.92−2.00(m,1H)2.59(dd,J=9.16,7.12Hz,1H)2.77(t,J=8.82Hz,1H)2.83−2.91(m,1H)3.11−3.18(m,2H)3.56−3.67(m,2H)3.75−3.82(m,1H)4.37(dt,J=12.21,3.73Hz,1H)6.78−6.86(m,2H)6.99−7.08(m,1H)7.24(ddd,J=6.95,5.26,2.37Hz,1H)7.31−7.36(m,4H);MS(DCI+)m/z 298.2[M+H]+。
trans−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例108A
trans−2−ベンジル−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107Aにおける3−フルオロフェノールをビフェニル−3−オールに代えて、実施例107に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例1から得られた生成物を実施例108Aから得られた生成物に代えて、実施例2に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.78−1.93(m,2H)2.04−2.13(m,1H)2.74−2.88(m,1H)3.16(td,J=10.81,6.94Hz,2H)3.51−3.67(m,3H)4.43(dt,J=12.29,3.37Hz,1H)7.17(d,J=7.93Hz,1H)7.28(d,J=1.98Hz,1H)7.32−7.39(m,2H)7.45(t,J=7.34Hz,2H)7.65(s,2H);MS(DCI+)m/z 266.2[M+H]+。
trans−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例1から得られた生成物を実施例107Gから得られた生成物に代えて、実施例2に記載した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.67−1.83(m,2H)1.96−2.09(m,1H)2.61(dd,J=10.31,8.73Hz,1H)2.83−2.96(m,1H)3.06(t,J=10.51Hz,1H)3.17(dd,J=10.71,7.93Hz,1H)3.51−3.66(m,2H)4.38(dt,J=12.20,3.42Hz,1H)6.84(ddd,J=16.26,9.12,2.78Hz,2H)7.02−7.14(m,1H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]+。
trans−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110A
メチル2−((3S,4R)−4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
ジメチル4−(2−シアノビニル)イソフタレートを(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエートに代えて、実施例88Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
メチル2−((3S,4S)−4−(アミノメチル)−1−メチルピロリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
実施例45Bから得られた生成物を実施例110Aから得られた生成物に代えて、実施例45Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。この場合、アミノエステルは環化しなかった。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(s,1H)2.10−2.21(m,1H)2.32−2.48(m,4H)2.55−2.63(m,1H)2.73(t,J=8.48Hz,1H)2.79−2.87(m,3H)3.87(s,3H)7.28−7.36(m,1H)7.55−7.64(m,3H);MS(DCI+)m/z 333.2[M+H]+。
trans−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110Bから得られた生成物(5.5g)をメタノール25mLに溶解し、メタノール中25重量%ナトリウムメトキシド5mLで処理した。反応物を撹拌し、70℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(95:5ジクロロメタン:メタノール中2Nアンモニア)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04−2.20(m,1H)2.41(s,3H)2.62(dd,J=10.85Hz,8.82Hz,1H)2.73(t,J=8.31Hz,1H)2.93−3.01(m,3H)3.03−3.14(m,2H)7.24(d,J=7.80Hz,1H)7.32(d,J=8.14Hz,1H)7.51−7.59(m,1H)8.33(t,J=5.76Hz,1H);MS(DCI+)m/z 301.1[M+H]+。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
実施例111A
(E)−ペルフルオロフェニル2−(2−シアノビニル)ベンゼンスルホネート
実施例97Aから得られた生成物をペンタフルオロフェニル2−ブロモベンゼンスルホネートに代えて、実施例97Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例111B
ペルフルオロフェニル2−((3S,4R)−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル))ベンゼンスルホネート
実施例45Aから得られた生成物を実施例111Aから得られた生成物に代えて、実施例45Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
実施例55Cから得られた生成物を実施例111Bから得られた生成物に代えて、実施例55Dに記載した通りに、標題化合物を調製した。粗製の反応生成物を周囲温度で1時間、テトラヒドロフラン中1.1当量のテトラ−n−ブチルアンモニウムクロリドで処理し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機部分を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
実施例54Aから得られた生成物を実施例111Cから得られた生成物に代えて、実施例54Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラム(9:1ジクロロメタン:メタノール中2Mアンモニア溶液)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.76−1.91(m,1H)2.58(dd,J=11.36,6.61Hz,1H)3.03(ddd,J=17.12,10.51,10.34Hz,2H)3.17(d,J=3.73Hz,2H)3.52(td,J=10.43,5.93Hz,1H)4.07(d,J=5.09Hz,1H)7.30−7.43(m,2H)7.53(td,J=7.63,1.36Hz,2H)7.89(dd,J=7.63,1.53Hz,1H);MS(+ESI)m/z 239.2[M+H]+。
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例61に概説した通りのキラル分割に実施例110に記載した生成物を供することにより、標題化合物を得た(保持時間6.25分)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04−2.19(m,1H)2.41(s,3H)2.56−2.65(m,1H)2.73(t,J=8.31Hz,1H)2.93−3.01(m,3H)3.03−3.17(m,2H)7.24(d,J=7.80Hz,1H)7.33(d,J=8.14Hz,1H)7.51−7.61(m,1H)8.34(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI+)m/z 301.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例61に概説した通りのキラル分割に実施例110に記載した生成物を供することにより、標題化合物を得た(保持時間8.2分)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04−2.19(m,1H)2.41(s,3H)2.56−2.65(m,1H)2.73(t,J=8.31Hz,1H)2.93−3.01(m,3H)3.03−3.17(m,2H)7.24(d,J=7.80Hz,1H)7.33(d,J=8.14Hz,1H)7.51−7.61(m,1H)8.34(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI+)m/z 301.1[M+H]+。
trans−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例114A
メチル2,6−ジブロモベンゾエート
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸を2,6−ジブロモ安息香酸に代えて、実施例55Aに概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.91(s,3H)7.34−7.40(m,1H)7.75(d,J=8.14Hz,2H)。
メチル3−ブロモビフェニル−2−カルボキシレート
実施例114Aからの生成物(2.2g、7.5mmol)、フェニルボロン酸(919mg、7.5mmol)、炭酸ナトリウム(7.55mL、2M水溶液、15.1mmol)、テトラキス(トリフェニホスフィン)パラジウム(0)(261mg、0.23mmol)およびトルエン50mLの混合物を窒素下16時間還流した。反応物を冷却し、水50mLと酢酸エチル50mLとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×25mLで抽出し、合わせた有機抽出物を水2×25mLおよびブライン1×25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(95:5ヘキサン:酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.63(s,3H)7.35−7.60(m,6H)7.71−7.79(m,2H);MS(DCI+)m/z 308.0[M+NH4]+。
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)ビフェニル−2−カルボキシレート
実施例97Aから得られた生成物を実施例114Bから得られた生成物に代えて、実施例97Bに概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.58(s,3H)6.57(d,J=16.62Hz,1H)7.30−7.36(m,2H)7.40−7.49(m,3H)7.53−7.59(m,2H)7.65(t,J=7.80Hz,1H)7.89(d,J=7.12Hz,1H);MS(DCI+)m/z 281.1[M+NH4]+。
メチル3−(trans−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)ビフェニル−2−カルボキシレート
ジメチル4−ブロモイソフタレートを実施例114Cから得られた生成物に代えて、実施例88Bに概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.33(s,3H)2.59(dd,J=9.49,6.10Hz,1H)2.80(dd,J=9.49,6.10Hz,1H)2.93−3.01(m,1H)3.04−3.12(m,1H)3.35−3.42(m,1H)3.49−3.56(m,1H)3.58(s,3H)7.30−7.47(m,6H)7.55−7.61(m,2H);MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]+。
trans−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110Bに記載した手順を用い、続いて実施例110Cに概説した手順を用いて、実施例114Dにて得られた生成物から、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)2.10−2.24(m,1H)2.45(s,3H)2.64−2.73(m,1H)2.80(t,J=8.33Hz,1H)2.98−3.12(m,3H)3.14−3.27(m,2H)7.17(d,J=7.54Hz,1H)7.28−7.41(m,6H)7.45(t,J=7.54Hz,1H)8.20(t,J=5.95Hz,1H);MS(DCI+)m/z 293.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例75を超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−50%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=10.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.74−7.66(m,3H)、7.34−7.22(m,3H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.04(m,2H)、2.93(dd,J=8.9,10.3,1H)、2.71−2.59(m,2H)、2.39(s,3H)、2.30−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]+。
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例75を超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−50%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=15.8分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.74−7.66(m,3H)、7.34−7.22(m,3H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.04(m,2H)、2.93(dd,J=8.9,10.3,1H)、2.71−2.59(m,2H)、2.39(s,3H)、2.30−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117A
trans−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−5−メトキシベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。(10:1トランス/シス異性体)。
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117A(2.66g、8.25mmol)に、−78℃でBBr3(ジクロロメタン中1.0M、10.73mL、10.73mmol)を滴下添加した。これを−78℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(ジクロロメタン/メタノール(9:1))ではなお出発物が示されていることから、これを−78℃に再度冷却し、さらにBBr3(ジクロロメタン中1.0M、5.5mL)を反応混合物に加えた。これを−78℃で2時間撹拌し、次いで加温し、室温で2時間撹拌し、その時点でTLCにより示された通り反応は完結した。pH=6−7になるまで飽和NaHCO3溶液で反応をクエンチし、相を分離した。次いで有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中10−20%メタノール(0.5%トリエチルアミン添加)を用いるフラッシュカラムによって精製して、標題化合物を得た。合わせたH2O相を濃縮し、次いで10%メタノール/ジクロロメタンで抽出して、第2のバッチの標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.42(s,1H)、7.85−7.87(m,1H)、7.25−7.36(m,5H)、7.19(d,J=2.5,1H)、6.93(d,J=8.3,1H)、6.80(dd,J=8.3,2.7,1H)、3.89−3.68(m,2H)、3.22−2.94(m,5H)、2.63(m,2H)、2.12−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 308.9[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117(60mg、0.195mmol)に、(S)−1−フェニルプロパン−2−オール(34.4mg、0.253mmol)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DBAD、67.2mg、0.292mmol)、PS−トリフェニルホスフィン(134mg、0.428mmol、3.2mmol/g)および乾燥テトラヒドロフラン2mLを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MSにより示された通り反応は完結した。反応混合物を相分離装置(Biotage)を通して濾過し、続いてメタノール洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中(0−20%)メタノールを用いるフラッシュカラムにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.95(m,1H)、7.38−7.16(m,11H)、6.98(dt,J=8.5,5.0,2H)、4.65(dt,J=12.5,6.3,1H)、3.84−3.66(m,2H)、3.21−3.07(m,3H)、2.99(m,3H)、2.89−2.80(m,1H)、2.71(t,J=8.7,1H)、2.59(t,J=8.9,1H)、2.14(m,1H)、1.25−1.17(m,3H);MS(ESI+)m/z 427.3[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−(3−フルオロフェニル)エタノールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.00−7.93(m,1H)、7.38−7.29(m,6H)、7.24(t,J=6.8,1H)、7.18(dd,J=11.8,4.7,2H)、7.08−6.96(m,3H)、4.26−4.16(m,2H)、3.85−3.67(m,2H)、3.21−3.10(m,3H)、3.08−2.94(m,4H)、2.72(t,J=8.5,1H)、2.60(t,J=8.9,1H)、2.18−2.08(m,1H);MS(ESI+)m/z 431.5[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを(R)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.60(d,J=71.4,1H)、8.06(s,1H)、7.59(s,2H)、7.48(d,J=5.9,3H)、7.28−7.26(dd,J=5.1,3.3,4H)、7.25−7.00(m,4H)、4.73−4.68(m,1H)、4.52(m,2H)、3.86−3.50(m,4H)、3.25−2.91(m,4H)、2.86(dt,J=13.6,5.7,1H)、2.19(s,1H)、1.23(dd,J=6.0,2.3,3H);MS(ESI+)m/z 427.4[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−フェニルエタノールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.26(d,J=56.9,1H)、8.06(m,1H)、7.60−7.57(t,J=6.6,2H)、7.49(t,J=5.9,3H)、7.31(dd,J=8.7,5.3,4H)、7.24−7.20(m,2H)、7.15(m,1H)、7.06(dt,J=8.5,5.8,1H)、4.53(dd,J=20.8,3.6,2H)、4.23−4.20(m,2H)、3.83−3.59(m,2H)、3.58−3.46(m,1H)、3.18−3.08(m,3H)、3.03(dd,J=13.8,7.1,3H)、2.61 2.11(m,1H);MS(ESI+)m/z 413.5[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例122A
trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸
メタノール/水(10mL/5mL)溶液中の実施例88(2.115g、7.71mmol)に、LiOH1水和物(0.324g、7.71mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。分析用LC/MS(TFA法)により示された通り反応は完結した。これを濃縮してメタノールを除去し、次いで1NのHClを用いてpH=4−5に中和した。混合物を濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
20mLバイアルに、実施例122A(100mg、0.384mmol)、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(185mg、0.576mmol)、トリエチルアミン(117mg、1.153mmol)、ピペリジン(39.3mg、0.461mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド1.5mLを仕込んだ。反応物を室温で終夜撹拌した。分析用LC/MS(TFA法)により示された通り反応は完結した。反応混合物を濾過し、最初に逆相HPLCにより精製し、次いでジクロロメタン中10−20%メタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再度精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.26(d,J=66.5,1H)、8.17(t,J=4.9,1H)、7.63(s,1H)、7.53(d,J=7.8,1H)、7.26(m,1H)、4.01(s,1H)、3.82−3.46(m,4H)、3.14(d,J=25.9,3H)、2.95(d,J=25.5,4H)、2.64(m,1H)、2.34(m,1H)、1.56(dd,J=57.6,25.7,7H)。MS(ESI+)m/z 328.6[M+H]+。
trans−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
トリフルオロエタノール(10mL)に溶解した実施例121(146.4mg、0.355mmol)を、50mL圧力瓶中20%Pd(OH)2/炭素(含水品、29.3mg、0.208mmol)に加え、水素雰囲気(30psi)下50℃で2時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過した。得られた溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで摩砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.88(d,J=31.0,2H)、8.07(dd,J=6.3,3.9,1H)、7.44−6.94(m,8H)、4.22(td,J=6.7,1.5,2H)、3.59(m,1H)、3.56−3.36(m,2H)、3.21−2.99(m,5H)、2.88(s,1H)、2.29−2.10(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]+。
trans−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例119に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.03−8.91(m,2H)、8.09−8.07(m,1H)、7.38−7.31(m,1H)、7.22−7.13(m,4H)、7.10−7.01(m,2H)、4.30−4.18(m,2H)、3.65−3.57(m,1H)、3.55−3.38(m,3H)、3.19−3.09(m,2H)、3.06(t,J=6.6,3H)、2.25−2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.6[M+H]+。
trans−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンをメタンアミンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.63−8.56(m,1H)、8.22−8.14(m,2H)、7.96(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.30(d,J=8.0,1H)、3.62(d,J=8.2,4H)、3.27−2.96(m,3H)、2.82(s,3H)、2.79(d,J=4.5,3H)、2.42(m,1H);MS(ESI+)m/z 291.3[M+NH4]+。
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンを2−フェニルエタンアミンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.73(t,J=5.6,1H)、8.22−8.16(m,2H)、7.96(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.32−7.26(m,3H)、7.27−7.16(m,3H)、3.69(m,2H)、3.54(m,3H)、3.19−3.02(m,4H)、2.94−2.81(m,5H)、2.44(m,1H);MS(ESI+)m/z 364.9[M+H]+。
trans−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンを2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.77−8.70(m,1H)、8.22−8.14(m,2H)、7.96−7.90(m,1H)、7.62−7.48(m,4H)、7.33−7.26(m,1H)、3.68−3.59(m,1H)、3.53(dt,J=6.6,5.3,3H)、3.21−3.10(m,4H)、3.00−2.93(m,3H)、2.87−2.79(m,3H)、2.47−2.37(m,1H);MS(ESI+)m/z 432.7[M+H]+。
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンをアニリンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.37(s,1H)、8.40(s,1H)、8.21−8.14(m,1H)、8.06(dd,J=8.0,1.9,1H)、7.78(t,J=7.5,2H)、7.35(t,J=8.0,3H)、7.11(t,J=7.4,1H)、3.46−3.30(m,4H)、3.27−3.10(m,3H)、2.81(t,J=9.3,1H)、2.56(s,3H)、2.32(dd,J=15.3,9.2,1H);MS(ESI+)m/z 336.8[M+H]+。
trans−メチル2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート
実施例55Bにおけるメチル−2−ブロモ−5−フルオロベンゾエートをジメチル4−ブロモイソフタレートに代えて、実施例55B−55Dに記載した手順を用い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.40(bs,1H)、8.12(bs,1H)、8.02−7.94(m,1H)、7.38−7.22(m,6H)、3.88−3.81(m,3H)、3.71(d,J=13.2,2H)、3.29−2.96(m,5H)、2.79−2.52(m,2H)、2.41−2.13(m,1H)。MS(ESI+)m/z 351.8[M+H]+。
cis−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル−2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−5−メトキシベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した(10:1トランス/シス異性体)。標題化合物をシリカゲル(1−15%メタノール/ジクロロメタン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、対応するトランス異性体から分離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.19(t,J=6.1,1H)、7.31(d,J=4.4,4H)、7.25−7.20(m,2H)、7.10(d,J=2.8,1H)、6.97(dd,J=8.4,2.9,1H)、3.76(s,3H)、3.64−3.53(m,2H)、3.49(td,J=10.6,7.3,1H)、3.07(dd,J=9.5,7.7,1H)、2.99(ddd,J=14.4,5.5,2.7,1H)、2.87(t,J=7.8,1H)、2.82−2.67(m,2H)、2.48−2.42(m,1H)、2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.02(m,2H)、7.69(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.63−7.57(m,2H)、7.22(d,J=8.1,1H)、7.07−7.00(m,2H)、3.80(s,3H)、3.26−3.02(m,5H)、2.94−2.67(m,5H)、2.25(d,J=9.2,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(m,2H)、7.81(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.73(d,J=8.1,1H)、7.62(dd,J=10.5,5.3,2H)、7.43−7.36(m,1H)、7.29(d,J=8.0,1H)、3.29−3.08(m,5H)、2.90(m,4H)、2.75(dd,J=13.4,5.4,1H)、2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]+。
trans−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(dd,J=7.3,2.9,2H)、7.74(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.39(t,J=7.9,1H)、7.28−7.14(m,3H)、6.95(dd,J=7.9,2.3,1H)、3.82(s,3H)、3.36−2.96(m,4H)、2.70(m,4H)、2.44(s,3H)、2.26(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−イソブトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(d,J=2.0,2H)、7.74(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.37(t,J=7.9,1H)、7.22(dd,J=12.6,8.0,2H)、7.18−7.13(m,1H)、6.94(dd,J=7.9,2.3,1H)、3.82(d,J=6.5,2H)、3.37−3.19(m,6H)、3.18−3.00(m,3H)、2.87−2.67(m,4H)、2.47(s,3H)、2.33−2.20(m,1H)、2.02(dq,J=13.1,6.5,1H)。MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]+。
cis−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例130に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.15(t,J=3.5,1H)、7.19(d,J=8.4,1H)、7.10(dd,J=11.2,1.9,1H)、7.01−6.96(m,1H)、3.76(s,3H)、3.24−3.15(m,3H)、3.06−2.97(m,2H)、2.89−2.81(m,1H)、2.80−2.75(m,1H)、2.65−2.56(m,1H)、2.41(t,J=10.6,1H);MS(ESI+)m/z 233.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例136A
trans−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸
実施例88を実施例129に代えて、実施例122Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボヒドラジド
ジクロロエタン(3mL)中の実施例136A(300mg、0.892mmol)に、塩化チオニル(1.3mL、18mmol)を加えた。反応混合物を6時間加熱還流し、その時点で分析用LC/MS(TFA法)は反応が完結していることを示した。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた残渣をジクロロエタン3mLに加え、次いで混合物を0℃に冷却した。ヒドラジン(0.28mL、8.92mmol)を加え、得られた混合物を0℃で15分間、次いで室温で3時間撹拌し、その時点でLC/MSは反応が完結していることを示した。反応混合物を濾過し、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を水で洗浄し、分離した。酢酸エチル層を濃縮して、第1のバッチの標題化合物を得た。水相を濃縮し、残渣をジクロロメタン/酢酸エチル(容量比1:1)に溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、第2のバッチの標題化合物を得た。
trans−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例136B(114.7mg、0.327mmol)に、オルトギ酸トリエチル(3mL、18mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物1.25mg(0.655μmol)を加えた。混合物を120℃に6時間加熱した。TLC(0.5%トリエチルアミンを含むジクロロメタン/メタノール(9:1))は、反応が完結していることを示した。反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。ジクロロメタン中の0−10%メタノール(0.5%トリエチルアミン)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.36(s,1H)、8.44(d,J=1.9,1H)、8.19(t,J=3.7,1H)、8.06(dd,J=8.0,1.9,1H)、7.42−7.31(m,5H)、7.26(t,J=6.9,1H)、3.77(ddd,J=45.5,13.2,6.1,2H)、3.26(ddd,J=14.0,6.6,3.3,1H)、3.21(dd,J=8.6,6.5,1H)、3.17(s,1H)、3.12(ddd,J=13.8,6.5,4.7,1H)、3.06−3.00(m,1H)、2.75(t,J=8.8,1H)、2.63(t,J=8.6,1H)、2.29−2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 361.2[M+H]+。
trans−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(m,1H)、7.84(d,J=1.8,1H)、7.59(dd,J=7.9,1.9,1H)、7.40−7.34(m,1H)、7.33−7.27(m,1H)、7.22(d,J=8.0,1H)、7.14(d,J=7.9,1H)、7.04(t,J=7.4,1H)、3.77(d,J=3.7,3H)、3.26−3.10(m,6H)、2.94(m,1H)、2.70(s,3H)、2.38(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−イソプロポキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.06(m,1H)、8.03(d,J=2.0,1H)、7.73(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.61−7.56(m,2H)、7.35(d,J=8.2,2H)、7.25(d,J=8.0,1H)、3.37−3.20(m,5H)、3.20−3.09(m,4H)、2.97−2.86(m,4H)、2.78(t,J=9.2,1H)、2.54(s,3H)、2.34−2.25(m,1H);MS(ESI+)m/z 335.3[M+H]+。
trans−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−エチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.06(m,1H)、8.03(d,J=2.1,1H)、7.73(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.58(d,J=8.2,2H)、7.31(d,J=8.2,2H)、7.25(d,J=8.0,1H)、3.37−3.21(m,3H)、3.19−3.08(m,4H)、2.94−2.84(m,4H)、2.77(t,J=9.1,1H)、2.53(s,3H)、2.29(dd,J=20.4,11.0,1H);MS(ESI+)m/z 321.2[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(m,1H)、7.81−7.78(m,2H)、7.78−7.75(m,1H)、7.46(d,J=8.2,2H)、7.28(d,J=8.0,1H)、3.37−3.21(m,1H)、3.16−3.09(m,2H)、3.08−3.02(m,1H)、2.80(dt,J=11.8,8.0,3H)、2.75−2.68(m,1H)、2.47(s,3H)、2.31−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]+。
trans−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(7:1トランス/シス異性体)をメチル2−ブロモ−5−ニトロベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。0.5%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中0%−7%メタノールで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、対応するシス異性体から標題化合物を分離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.74(m,1H)、7.37−7.29(m,4H)、7.28−7.20(m,1H)、7.02(d,J=2.5,1H)、6.77(d,J=8.2,1H)、6.59(dd,J=8.1,2.5,1H)、5.04(s,2H)、3.75(dd,J=30.4,13.3,2H)、3.20−2.89(m,5H)、2.76−2.66(m,1H)、2.58(t,J=9.0,1H)、2.16−2.00(m,1H)。MS(ESI+)m/z 308.4[M+H]+。
cis−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(7:1トランス/シス異性体)をメチル2−ブロモ−5−ニトロベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。0.5%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中0%−7%メタノールで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、対応するトランス異性体から標題化合物を分離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(t,J=6.0,1H)、7.31(m,4H)、7.28−7.18(m,1H)、6.90(d,J=8.2,1H)、6.83(d,J=2.5,1H)、6.56(dd,J=8.1,2.5,1H)、5.12(s,2H)、3.56(m,2H)、3.12−2.93(m,3H)、2.73(m,4H)、2.09(m,1H);MS(ESI+)m/z 308.4[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をピリジン−3−イルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.33(d,J=59.8,1H)、9.05(d,J=2.0,1H)、8.71(dd,J=5.1,1.4,1H)、8.38(d,J=8.0,1H)、8.22(t,J=4.8,1H)、8.04(dd,J=14.3,2.0,1H)、8.00−7.92(m,1H)、7.72(dd,J=8.0,5.0,1H)、7.39(dd,J=25.5,8.0,1H)、3.80−3.59(m,2H)、3.58−3.31(m,2H)、3.28−3.08(m,2H)、3.06−2.91(m,2H)、2.66(d,J=7.1,1H)、2.41−2.30(m,1H)、1.64(d,J=10.2,1H);MS(ESI+)m/z 294.6[M+H]+。
trans−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例141に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.82(t,J=4.8,1H)、6.90(d,J=2.4,1H)、6.84(d,J=8.2,1H)、6.63(dd,J=8.2,2.5,1H)、5.14(s,2H)、3.36−3.10(m,4H)、3.04(dd,J=11.5,6.3,2H)、2.92(td,J=11.8,6.6,1H)、2.81−2.71(m,1H)、2.01(m,1H);MS(ESI+)m/z 218.3[M+H]+。
cis−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例142に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.95(t,J=6.0,1H)、6.92(d,J=8.1,1H)、6.84(t,J=9.0,1H)、6.60(dd,J=8.1,2.5,1H)、5.18(s,2H)、3.18(m,5H)、3.01(ddd,J=14.4,5.5,3.0,1H)、2.94(dd,J=11.7,6.7,1H)、2.82−2.75(m,1H)、2.62(m,1H);MS(ESI+)m/z 218.6[M+H]+。
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例227F(80mg、0.251mmol)に、3−フルオロベンジルアルコール(41.2mg、0.327mmol)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DBAD、87mg、0.377mmol)、PS−トリフェニルホスフィン(173mg、0.553mmol、3.2mmol/g)および乾燥テトラヒドロフラン2mLを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MS(TFA法)により示された通り反応は完結した。反応混合物を濾過し、続いてメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣に1,4−ジオキサン0.3mLおよびジオキサン中4MのHCl(0.4mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、LC/MSは、その時点で反応が完結していることを示した。反応混合物を濃縮し、粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.02(m,2H)、8.14−8.08(m,1H)、7.48−7.41(m,1H)、7.32−7.25(m,3H)、7.22−7.13(m,3H)、5.19(s,2H)、3.49−3.39(m,3H)、3.22−3.12(m,2H)、3.10−3.03(m,1H)、2.99−2.89(m,1H)、2.27−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.5[M+H]+。
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−フルオロベンジルアルコールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.99(d,J=46.0,2H)、8.10(dd,J=6.6,3.8,1H)、7.56(td,J=7.5,1.6,1H)、7.47−7.39(m,1H)、7.30−7.13(m,5H)、5.18(s,2H)、3.59−3.37(m,3H)、3.22−3.02(m,3H)、2.94(dt,J=17.7,9.6,1H)、2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.5[M+H]+。
trans−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.96(d,J=45.9,2H)、8.11(dd,J=6.4,3.9,1H)、7.84−7.69(m,3H)、7.60(t,J=7.5,1H)、7.27(d,J=2.7,1H)、7.21(d,J=8.5,1H)、7.14(dd,J=8.5,2.7,1H)、5.28(d,J=12.6,2H)、3.67−3.56(m,2H)、3.22−3.02(m,2H)、2.93(t,J=12.2,1H)、2.30−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.4[M+H]+。
trans−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例120に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.10−7.90(m,1H)、7.30−7.27(m,4H)、7.22−7.16(m,2H)、7.07(d,J=8.1,1H)、6.99(dd,J=8.4,2.6,1H)、4.73−4.63(m,1H)、3.30−3.21(m,2H)、3.21−3.14(m,1H)、3.10−3.01(m,3H)、3.01−2.90(m,2H)、2.90−2.81(m,1H)、2.77−2.67(m,1H)、2.09−1.96(m,1H)、1.22(dd,J=6.0,2.8,3H);MS(ESI+)m/z 337.4[M+H]+。
trans−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(S)−(−)−1−フェニルエタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.97(d,J=48.5,2H)、8.04(m,1H)、7.41(m,2H)、7.38−7.31(m,2H)、7.29−7.22(m,1H)、7.16(t,J=2.4,1H)、7.09(dd,J=8.5,3.6,1H)、7.07−6.99(m,1H)、5.60−5.48(m,1H)、3.64−3.52(m,1H)、3.51−3.35(m,2H)、3.16−2.85(m,4H)、2.25−2.09(m,1H)、1.54(dt,J=17.9,8.9,3H);MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]+。
trans−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン
出発物としてメチル3−ブロモピコリネートをメチル2−ブロモニコチネートに代えて、実施例154A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.52(dd,J=4.7,1.7,1H)、8.27(dd,J=7.9,1.7,1H)、8.13(s,1H)、7.39−7.21(m,6H)、3.70(dd,J=30.6,13.0,2H)、3.47(dd,J=17.2,9.0,1H)、3.41−3.35(m,2H)、3.17(ddd,J=13.0,9.6,3.1,1H)、3.08−3.01(m,1H)、2.80(t,J=8.6,1H)、2.55(d,J=8.1,1H)、2.29(dd,J=14.2,8.4,1H);MS(ESI+)m/z 294.4[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
出発物としてメチル3−ブロモピコリネートをメチル3−ブロモイソニコチネートに代えて、実施例154A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.56(d,J=5.0,1H)、8.40(s,1H)、8.25(t,J=1.2,1H)、7.78(d,J=5.0,1H)、7.40−7.21(m,5H)、3.75(dd,J=38.8,13.2,2H)、3.25−3.10(m,4H)、3.08−2.96(m,1H)、2.77−2.61(m,1H)、2.64(dd,J=33.9,9.0,1H)、2.30−2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 294.6[M+H]+。
trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン
実施例154を実施例151に代えて、実施例157に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.62(dd,J=4.9,1.7,1H)、8.27(m,1H)、8.15(dd,J=7.8,1.7,1H)、7.47(dd,J=7.8,4.8,2H)、3.77(t,J=11.3,1H)、3.67(dd,J=11.0,7.0,1H)、3.62−3.49(m,3H)、3.25(dd,J=8.7,4.4,1H)、3.03(t,J=11.3,1H)、2.43(m,1H);MS(ESI+)m/z 204.0[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例154A
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)ピコリネート
マイクロ波バイアルに、窒素下メチル3−ブロモピコリネート(2.84g、13.15mmol)、アクリロニトリル(0.907g、17.09mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(3.08g、15.78mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.789mL、0.789mmol、トルエン中1M)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.361g、0.394mmol)および1,4−ジオキサン10mLを仕込んだ。反応混合物を密栓し、油浴中80℃に20時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕して、標題化合物を最初のバッチとしての固体として得た。1H NMR分析はトランス異性体のみを示した。母液を濃縮し、残渣をヘキサン中20−50%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の第二のバッチを得た。1H NMR分析は、トランス生成物のみを示した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.70(dd,J=4.6,1.6,1H)、8.27(dd,J=8.1,1.6,1H)、8.04−7.94(m,1H)、7.71(dd,J=8.1,4.6,1H)、6.53(d,J=16.5,1H)、3.91(s,3H)。
trans−メチル3−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ピコリネート
実施例154A(1.26g、6.70mmol)、トリフルオロ酢酸(5.16μL、0.067mmol)およびジクロロメタン(15mL)を合わせた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(2.06mL、8.03mmol)を滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、LC/MSは反応が完結していることを示した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中20−50%酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例154B(1.35g、4.20mmol)および7Mアンモニア−メタノール(7.50mL)を、50mL圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル、含水品、A−7000(6.75g、115mmol)に加えた。反応混合物を水素(30psi)下室温で16時間撹拌した。HPLCは出発物が無いことを示した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで摩砕して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.53(dd,J=4.7,1.5,1H)、8.25−8.18(m,1H)、7.65−7.60(m,1H)、7.41(dd,J=7.6,4.5,1H)、7.38−7.29(m,4H)、7.24(ddd,J=8.5,3.6,1.8,1H)、3.80(dd,J=30.8,13.4,2H)、3.19−3.12(m,2H)、3.10−3.01(m,3H)、2.79(t,J=8.3,1H)、2.64(dd,J=16.8,6.8,1H)、2.21−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 294.2[M+H]+。
trans−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(R)−(+)−1−フェニルエタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.00−8.76(m,2H)、8.08−7.99(m,1H)、7.43−7.38(m,2H)、7.38−7.31(m,2H)、7.29−7.22(m,1H)、7.16(dd,J=5.0,2.6,1H)、7.09(dd,J=8.6,3.3,1H)、7.04(m,2)、3.62−3.52(m,2)、3.17−2.95(m,4H)、2.96−2.83(m,1H)、2.23−2.10(m,1H)、1.59−1.51(m,3H);MS(ESI+)m/z 323.7[M+H]+。
trans−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(S)−(−)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.03(d,J=47.2,2H)、8.12−8.04(m,1H)、7.33−7.26(m,4H)、7.25−7.17(m,1H)、7.17−7.10(m,2H)、7.08−7.00(m,1H)、4.71(tt,J=12.4,6.0,2H)、3.66−3.56(m,1H)、3.56−3.36(m,2H)、3.20−3.01(m,3H)、3.02−2.80(m,3H)、2.27−2.04(m,1H)、1.23(dd,J=6.0,2.0,3H);MS(ESI+)m/z 337.5[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例154(690mg、2.352mmol)およびトリフルオロエタノール(10mL)を、50mL圧力瓶中20%Pd(OH)2−C、含水品(138mg、0.983mmol)に加え、水素(30psi)下50℃で撹拌した。出発物が無いことにより反応が完結していると判断されるまで、反応物をHPLCによりモニターした。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.56−8.51(m,1H)、8.25(m,1H)、7.68(d,1H)、7.43(m,1H)、3.22−3.02(m,5H)、3.02−2.90(m.2H)、2.70(t,J=10.2,1H)、2.01(m,1H);MS(ESI+)m/z 204.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158A
trans−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=12.05分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(d,J=2.1,1H)、8.01(m,1H)、7.67(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.63−7.56(m,2H)、7.21(d,J=8.0,1H)、7.03(d,J=8.8,2H)、3.80(s,3H)、3.31−3.21(m,3H)、3.17−3.06(m,2H)、2.95−2.88(m,1H)、2.68−2.60(m,2H)、2.38(s,3H)、2.27−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=16.87分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(d,J=2.2,1H)、8.04−7.99(m,1H)、7.67(dd,J=7.9,2.2,1H)、7.62−7.56(m,2H)、7.21(d,J=8.0,1H)、7.06−7.00(m,2H)、3.80(s,3H)、3.30−3.20(m,3H)、3.21−3.04(m,2H)、2.91(dd,J=10.4,8.7,1H)、2.67−2.60(m,2H)、2.38(s,3H)、2.28−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160A
trans−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=14.0分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(d,J=2.1,1H)、8.07−8.02(m,1H)、7.73(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.39(t,J=7.9,1H)、7.23(dd,J=12.3,7.9,1H)、7.16(d,J=2.4,1H)、6.95(dd,J=8.2,2.5,1H)、3.83(s,3H)、3.35−3.23(m,3H)、3.18−3.05(m,2H)、2.96−2.88(m,1H)、2.67−2.61(m,1H)、2.38(s,3H)、2.37−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=16.5分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(d,J=2.1,1H)、8.04(t,J=3.7,1H)、7.73(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.39(t,J=7.9,1H)、7.23(dd,J=15.4,8.2,1H)、7.18−7.14(m,1H)、6.98−6.92(m,1H)、3.82(s,3H)、3.32−3.23(m,3H)、3.17−3.07(m,2H)、2.92(dd,J=10.3,8.9,1H)、2.68−2.60(m,1H)、2.38(s,3H)、2.27−2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代え、実施例2を実施例106に代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.28(s,1H)、7.43−7.31(m,2H)、3.29−3.21(m,1H)、3.18−2.96(m,4H)、2.61(dd,J=8.7,2.7,2H)、2.37(s,3H)、2.36−2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 253.2[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代え、実施例2を(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩(実施例225B)に代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.46(dt,J=16.6,8.3,1H)、7.27(td,J=8.5,2.8,1H)、7.18(dd,J=8.5,5.6,1H)、3.36(ddd,J=19.2,14.5,5.7,3H)、3.15−2.92(m,5H)、2.71(dt,J=25.9,9.0,2H)、2.41(d,J=6.1,3H)、2.24−2.07(m,1H);MS(ESI+)m/z 249.1[M+H]+。
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例164A
trans−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
ジメチル4−ブロモイソフタレートをメチル2−ブロモ−5−メトキシベンゾエートに代えて、実施例88Bおよび実施例88Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117Aを実施例164Aに代えて、実施例117Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14(dd,J=6.8,3.9,1H)、7.56(td,J=7.6,1.5,1H)、7.47−7.40(m,1H)、7.29−7.21(m,4H)、7.19−7.15(m,1H)、5.22−5.15(m,2H)、4.27(dd,J=11.1,7.7,1H)、3.82(dt,J=23.9,12.4,2H)、3.64(td,J=12.6,7.6,1H)、3.49−3.41(m,1H)、3.29(s,3H)、3.21−3.13(m,1H)、3.09(ddd,J=15.2,7.2,3.9,1H)、2.87−2.74(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.4[M+H]+。
trans−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−ブタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.90(d,J=32.7,2H)、8.10−8.01(m,1H)、7.15(dd,J=5.5,2.9,2H)、7.04(dd,J=8.4,2.5,1H)、4.49−4.34(m,1H)、3.69−3.55(m,1H)、3.58−3.36(m,2H)、3.23−3.01(m,3H)、2.93(dt,J=17.2,9.3,1H)、2.31−2.13(m,1H)、1.74−1.50(m,2H)、1.22(dt,J=6.0,3.0,3H)、0.92(td,J=7.3,1.0,3H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]+。
trans−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−メチルプロパン−1−オールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.90(d,J=32.5,2H)、8.12−8.02(m,1H)、7.16(dd,J=5.4,2.7,2H)、7.06(dd,J=8.4,2.7,1H)、3.78(m,1H)、3.52−3.38(m,4H)、3.21−3.02(m,3H)、3.00−2.85(m,1H)、2.22(m,1H)、2.09−1.91(m,1H)、0.99(s,3H)、0.97(s,3H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]+。
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールをシクロヘキシルメタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.85(d,J=34.0,2H)、8.12−8.02(m,1H)、7.15(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.05(dd,J=8.5,2.6,1H)、3.80(d,J=6.0,2H)、3.66−3.54(m,1H)、3.22−3.03(m,3H)、2.92(s,1H)、2.28−2.12(m,2H)、1.75(dd,J=26.1,12.0,6H)、1.10−1.20
(m,6H);MS(ESI+)m/z 315.2[M+H]+。
trans−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(2,6−ジフルオロフェニル)メタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.96(d,J=44.8,2H)、8.16−8.05(m,1H)、7.61−7.49(m,1H)、7.46−7.34(m,1H)、7.29(d,J=2.6,1H)、7.26−7.14(m,3H)、7.11−7.02(m,1H)、5.15(s,2H)、4.50(s,1H)、3.68−3.58(m,1H)、3.11(m,3H)、2.93(m,1H)、2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 345.1[M+H]+。
trans−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを3−メチルブタン−1−オールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.85(d,J=34.0,2H)、8.15−7.98(m,1H)、7.15(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.05(dd,J=8.5,2.6,1H)、3.80(d,J=6.0,2H)、3.69−3.55(m,2H)、3.23−3.01(m,3H)、2.92(m,1H)、2.29−2.11(m,1H)、1.75(dd,J=26.1,12.0,5H)、1.17(m,5H);MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]+。
trans−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをブタン−2−オールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.33(d,J=54.9,1H)、8.06(t,J=4.7,1H)、7.27−6.95(m,3H)、4.40(dt,J=11.9,6.0,1H)、3.94(dd,J=14.4,8.4,1H)、3.81−3.69(m,1H)、3.44−3.01(m,4H)、3.02−2.81(m,4H)、2.32−2.16(m,1H)、1.73−1.53(m,2H)、1.22(dd,J=6.0,1.8,3H)、0.92(td,J=7.4,1.4,3H);MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]+。
trans−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3−メチルブタン−1−オールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.33−10.07(m,1H)、8.14−8.01(m,1H)、7.25−7.00(m,3H)、4.07−3.90(m,3H)、3.81−3.70(m,1H)、3.40−2.81(m,8H)、2.30−2.16(m,1H)、1.84−1.72(m,1H)、1.66−1.57(m,2H)、0.93(d,J=6.6,6H);MS(ESI+)m/z 303.2[M+H]+。
trans−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−メチルプロパン−1−オールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.05(d,J=42.4,1H)、8.07(s,1H)、7.13(ddd,J=28.6,12.3,7.0,3H)、3.96(s,1H)、3.77(d,J=6.5,3H)、3.30−2.81(m,7H)、2.22(s,1H)、2.01(dt,J=13.1,6.5,2H)、0.98(d,J=6.7,6H);MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]+。
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(2−メトキシフェニル)エタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.91(d,J=47.2,2H)、8.14−8.05(m,1H)、7.28−7.11(m,4H)、7.07(dd,J=8.4,2.7,1H)、6.99(d,J=8.0,1H)、6.95−6.81(m,2H)、4.20−4.11(m,2H)、3.82(s,3H)、3.60(m,1H)、3.56−3.38(m,2H)、3.21−2.85(m,4H)、2.71(t,J=7.3,1H)、2.20(d,J=6.1,1H);MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]+。
trans−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(3−メトキシフェニル)エタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.94(d,J=42.2,2H)、8.08(dd,J=6.5,3.8,1H)、7.27−7.19(m,1H)、7.20(m,2H)、7.07(dd,J=8.4,2.7,1H)、6.89(t,J=4.1,2H)、6.83−6.76(m,1H)、4.27−4.16(m,2H)、3.74(s,3H)、3.66−3.42(m,5H)、3.20−3.04(m,3H)、3.01(t,J=6.7,2H)、2.93(s,1H)、2.19(dd,J=12.3,5.7,1H);MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]+。
trans−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(4−メトキシフェニル)エタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.87(sb,1H)、8.08(m,1H)、7.23(d,J=8.6,2H)、7.16(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.06(dd,J=8.5,2.7,1H)、6.87(d,J=8.6,2H)、4.16(dd,J=9.9,6.7,2H)、3.71(d,J=5.4,3H)、3.67−3.39(m,3H)、3.21−3.01(m,3H)、3.01−2.88(m,3H)、2.18(s,1H);MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]+。
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをシクロヘキシルメタノールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.10(d,J=43.9,1H)、8.06(m,1H)、7.26−7.00(m,3H)、4.02−3.90(m,1H)、3.84−3.70(m,2H)、3.41−3.00(m,3H)、2.94(dd,J=22.5,17.4,4H)、2.21(s,1H)、1.85−1.59(m,5H)、1.33−0.95(m,5H);MS(ESI+)m/z 329.2[M+H]+。
trans−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をピリジン−4−イルボロン酸に代えて、実施例227Iに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.58(d,J=21.0,2H)、8.91(d,J=6.5,2H)、8.32(d,J=5.8,3H)、8.20(d,J=2.0,1H)、8.14(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.53(d,J=8.1,1H)、3.40−3.20(m,4H)、3.18−2.89(m,3H)、2.33(dd,J=16.7,9.6,1H);MS(ESI+)m/z 280.2[M+H]+。
trans−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸に代えて、実施例227Iに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.38(s,2H)、8.97(s,1H)、8.78(s,1H)、8.35−8.13(m,1H)、8.02−7.76(m,2H)、7.38(dd,J=21.2,8.0,1H)、3.59−3.38(m,6H)、3.31−2.91(m,4H)、2.36−2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 311.2[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179A
(3aS,10bS)−tert−ブチル8−(2−フルオロベンジルオキシ)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−フルオロベンジルアルコールを2−フルオロベンジルアルコールに代え、酸性脱保護化ステップを行わずに、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=14.1分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(140mg、0.328mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.42(s,2H)、8.12(m,1H)、7.56(t,J=7.6,1H)、7.43(dt,J=7.3,3.7,1H)、7.34−7.12(m,5H)、5.27−5.11(m,2H)、3.67−3.43(m,2H)、3.25−3.02(m,3H)、2.92(dd,J=14.8,9.2,1H)、2.20(dt,J=11.9,6.3,1H);MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]+。
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=16.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(150mg、0.352mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.34−9.25(m,2H)、8.14−8.08(m,1H)、7.56(td,J=7.5,1.8,1H)、7.48−7.39(m,1H)、7.30−7.13(m,5H)、5.17(bs,2H)、3.65−3.55(m,2H)、3.21−3.01(m,3H)、3.00−2.87(m,1H)、2.27−2.11(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181A
(3aS,10bS)−tert−ブチル6−オキソ−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−フルオロベンジルアルコールを(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代え、酸性脱保護化ステップを行わずに、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=9.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(140mg、0.321mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.30−9.15(m,2H)、8.11−8.04(m,1H)、7.33−7.26(m,4H)、7.27−7.10(m,3H)、7.04(dd,J=8.4,2.7,1H)、4.76−4.66(m,1H)、3.62−3.54(m,1H)、3.50−3.36(m,3H)、3.20−2.82(m,5H)、2.41−2.11(m,1H)、1.23(d,J=5.9,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=12.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(150mg、0.344mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.28−9.08(m,2H)、8.08(dd,J=6.6,3.9,1H)、7.31−7.26(m,4H)、7.25−7.16(m,1H)、7.18−7.11(m,2H)、7.04(dd,J=8.4,2.7,1H)、4.76−4.64(m,1H)、3.58(dd,J=10.5,6.5,1H)、3.50−3.35(m,3H)、3.19−2.81(m,4H)、2.90(d,J=11.3,1H)、2.35−1.97(m,1H)、1.23(d,J=6.0,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−(2−メトキシフェニル)エタノールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.06(d,J=44.9,1H)、8.07(m,1H)、7.30−7.18(m,3H)、7.17−7.05(m,2H)、6.99(d,J=8.0,1H)、6.89(dd,J=7.3,6.5,1H)、4.22−4.10(m,2H)、3.95(dd,J=9.5,4.8,1H)、3.82(s,3H)、3.75(dd,J=10.8,6.1,1H)、3.40−3.09(m,4H)、3.09−2.83(m,6H)、2.20(d,J=6.5,1H);MS(ESI+)m/z 397.3[M+H]+。
trans−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をチオフェン−3−イルボロン酸に代えて、実施例227Hおよび実施例227Iに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.02(d,J=51.8,2H)、8.16(dd,J=6.5,3.8,1H)、8.00−7.92(m,2H)、7.86(dd,J=8.0,2.0,1H)、7.67(dd,J=5.0,2.9,1H)、7.59(dd,J=5.1,1.4,1H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.59−3.42(m,2H)、3.16(m,4H)、2.98(dd,J=15.9,9.2,1H)、2.34−2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 285.1[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185A
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185A(60mg、0.179mmol)および0.5M(テトラヒドロフラン中)(トリフルオロメチル)トリメチルシラン1.44mLに、0℃でテトラヒドロフラン中1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド0.197mLを加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。LC/MSは、完全に転化していないことを示した。さらに(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.72mL、テトラヒドロフラン中0.5M)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.19mL、テトラヒドロフラン中1.0M)を0℃で加え、次いで反応混合物を室温でさらに1日撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、ジクロロメタン(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.11(d,J=50.9,1H)、8.17(m,1H)、7.99−7.77(m,3H)、7.68(d,J=7.5,1H)、7.60(d,J=7.9,1H)、7.52(t,J=7.7,1H)、7.44−7.28(m,1H)、6.72(s,1H)、4.03(m,1H)、3.69(m,2H)、3.39−3.28(m,3H)、3.18(d,J=6.8,2H)、2.98(dd,J=17.5,12.4,2H)、2.67−2.32(m,1H)、1.75(s,3H);MS(ESI+)m/z 405.1[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
冷却(−10℃)し、撹拌した乾燥テトラヒドロフラン(0.7mL)中の実施例185A(83.5mg、0.25mmol)に、メチルマグネシウムブロミド(0.54mL、トルエン/テトラヒドロフラン中1.4M)を滴下添加した。次いで反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.27−10.05(m,1H)、8.19−8.11(m,1H)、7.93(dd,J=15.5,2.0,1H)、7.85−7.76(m,2H)、7.53−7.44(m,2H)、7.41(t,J=7.5,1H)、7.37−7.25(m,1H)、4.07−3.95(m,1H)、3.83−3.48(m,2H)、3.42−3.26(m,5H)、3.23−2.90(m,3H)、2.56−2.27(m,1H)、1.48(s,6H);MS(ESI+)m/z 351.3[M+H]+。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例187A
trans−tert−ブチル5−メチル−6−オキソ−8−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド5mL中の実施例227G(500mg、1.11mmol)およびヨードメタン(354mg、2.493mmol)に、室温でNaH(101mg、2.53mmol、鉱油中60%)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ヘキサン中酢酸エチル(50−80%)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−tert−ブチル8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例187Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例187Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.24(d,J=61.6,2H)、8.19(d,J=1.6,1H)、7.97(t,J=7.3,2H)、7.93(d,J=2.0,1H)、7.88(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.65(t,J=7.8,1H)、7.39(d,J=8.0,1H)、3.62(d,J=39.0,2H)、3.44(dt,J=15.5,11.1,3H)、3.28−3.06(m,5H)、2.67(s,3H)、2.29(dd,J=16.2,9.8,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]+。
trans−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例188A
trans−tert−ブチル8−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例187Aに概説した手順に従い、標題化合物を副生物として調製した。
trans−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例188Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.53−9.23(m,2H)、7.20−7.10(m,2H)、7.09−7.02(m,1H)、3.77(s,3H)、3.63−3.54(m,1H)、3.54−3.37(m,3H)、3.09(s,3H)、3.02−3.07(m,2H)、2.22−2.09(m,2H);MS(ESI+)m/z 247.1[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例189A
trans−tert−ブチル8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例187Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例189Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.24−9.10(m,2H)、7.86−7.82(m,1H)、7.81−7.76(m,1H)、7.55−7.46(m,2H)、7.42−7.32(m,2H)、7.28−7.21(m,1H)、4.71−4.62(m,1H)、3.71−3.63(m,3H)、3.62−3.52(m,3H)、3.54−3.36(m,3H)、3.24−3.06(m,3H)、2.85−2.77(m,2H)、2.34−2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
trans−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例188に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.39−10.17(m,1H)、7.17−7.02(m,3H)、3.78(s,5H)、3.58−3.41(m,4H)、3.41−3.26(m,3H)、3.10(d,J=7.0,6H)、2.97(dd,J=8.3,4.8,3H)、2.48−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 261.1[M+H]+。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例187に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.25(d,J=55.7,1H)、8.20(s,1H)、8.03−7.85(m,4H)、7.65(t,J=7.8,1H)、7.34(dd,J=18.5,8.0,1H)、4.11−3.97(m,3H)、3.87−3.77(m,1H)、3.72−3.19(m,3H)、3.15(d,J=6.7,3H)、3.11−2.95(m,4H)、2.67(s,3H)、2.37−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 349.2[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例189に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.30−10.08(m,1H)、7.92−7.75(m,2H)、7.65−7.47(m,2H)、7.47−7.35(m,1H)、7.37−7.22(m,2H)、4.06−3.99(m,1H)、3.74−3.23(m,6H)、3.17−3.11(m,5H)、3.00(dd,J=8.9,4.8,3H)、2.80(t,J=6.8,2H)、2.48−2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]+。
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例237を実施例191に代えて、実施例238に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.95(d,J=2.0,1H)、7.71(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.63(s,1H)、7.53−7.47(m,1H)、7.41(t,J=7.6,1H)、7.34(d,J=7.6,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、5.23(d,J=3.1,1H)、4.86−4.75(m,1H)、3.49−3.39(m,4H)、3.21−3.04(m,2H)、2.76(dt,J=18.4,8.9,2H)、2.44(s,3H)、2.28−2.15(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185Aを実施例191に代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.95(d,J=2.0,1H)、7.75(d,J=1.7,1H)、7.71(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.46(dd,J=11.4,4.6,2H)、7.40(d,J=7.6,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、5.09(s,1H)、3.52−3.38(m,2H)、3.22−3.05(m,6H)、2.78(dt,J=18.4,8.9,2H)、2.46(s,3H)、2.22(s,1H)、1.47(s,6H);MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]+。
trans−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例195A
trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例164B(850mg、3.66mmol)のジクロロメタン10mL中スラリー液に、トリエチルアミン(459mg、4.54mmol)を加え、続いて1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(1361mg、3.81mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残渣に加え、混合物をジクロロメタン(3回)で抽出した。有機洗液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮し、ジクロロメタン中メタノール(1−10%)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.37(d,J=65.5,1H)、8.38(s,1H)、8.23(d,J=4.5,1H)、8.18(d,J=9.5,1H)、8.12(dd,J=15.0,2.0,1H)、8.08−8.00(m,2H)、7.41(dd,J=25.6,8.1,1H)、4.18−3.99(m,2H)、3.87−3.31(m,3H)、3.31(m,2H)、3.09−2.90(m,3H)、2.68−2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 335.0[M+H]+。
trans−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196A
trans−2−メチル−8−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196A(85mg、0.332mmol)およびメタノール(10mL)を、50mL圧力瓶中5%Pd−C、含水品(17.00mg、0.160mmol)に加え、水素(40psi)下室温で70分間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(d,J=56.0,1H)、8.05(d,J=3.9,1H)、7.61−7.49(m,1H)、7.44−7.37(m,1H)、7.19−7.04(m,1H)、3.98(dt,J=10.6,8.2,1H)、3.82−3.19(m,4H)、3.19−2.84(m,5H)、2.58(dd,J=17.2,9.6,1H)、2.35−2.20(m,1H)、1.21(d,J=6.9,6H);MS(ESI+)m/z 259.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メチルプロパ−1−エニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(d,J=53.1,1H)、8.06(d,J=4.3,1H)、7.60−7.46(m,1H)、7.36(d,J=7.9,1H)、7.16(dd,J=22.0,7.9,1H)、6.29(s,1H)、4.00(dd,J=14.0,8.2,1H)、3.66−3.23(m,4H)、3.21−3.02(m,2H)、2.93(dt,J=18.3,8.9,3H)、2.60−2.22(m,1H)、1.93−1.81(m,6H);MS(ESI+)m/z 271.2[M+H]+。
trans−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−ホルミルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.12(m,2H)、8.35−8.22(m,1H)、8.23−8.16(m,1H)、8.13−7.99(m,2H)、7.98−7.89(m,2H)、7.73(t,J=7.6,1H)、7.37(dd,J=24.7,8.0,1H)、4.12−4.00(m,1H)、3.62−3.45(m,3H)、3.44−3.31(m,2H)、3.26−3.08(m,2H)、3.00(dd,J=7.7,5.0,2H)、2.68−2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 321.3[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
12Lの4ッ口フラスコに、機械撹拌器、温度プローブを装着し、次いで窒素雰囲気下ジベンゾイル−D−酒石酸(189.7g)およびメタノール(5.5kg)を仕込んだ。実施例53(126.3g)を、別のフラスコ中メタノール(1.48kg)に溶解した。メタノール中の実施例53の溶液(13.5%)の一部を、1時間かけてジベンゾイル−D−酒石酸塩/メタノール溶液に加えた。次いで溶液に、生成物(250mg)のシードを加えた(シード結晶は下記に記載した通りに調製する)。実施例53溶液の残りを7.5時間かけて加えた。メタノール(278mL)のリンスを用いて、2L三角フラスコから多少残った出発物残渣を洗浄し、得られた混合物を1時間かけて反応容器中にポンプで移した。反応を14時間進行させた。懸濁液を濾過し、tert−ブチルメチルエーテル(0℃、2L)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をジベンゾイル−D−酒石酸塩として得た。生成物は、逆相キラルHPLC分析[方法:定組成溶離:70%水溶液(5mMリン酸緩衝液含有、pH6.9):30%アセトニトリルで15分間。カラム:Chiralpak(登録商標)AS−RH(4.6mm×150mm)。温度35℃。計算に使用する波長は210nmであった。]による判定で98.2%eeを示した。酢酸エチル(1L)を加え、15%K3PO4水溶液(600mL)で2回抽出することにより、塩を遊離塩基にした。次いで合わせた塩基性水層を酢酸エチル(500mL)で抽出した。次いで合わせた有機層を20%ブライン(500mL)で2回抽出した。有機層を真空下に蒸発させることにより、標題化合物を得た(47.5g)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(s,1H)、7.81(d,J=2.0Hz,1H)、7.49(dd,J=2.5,8.0Hz,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、3.26(m,1H)、3.20(m,1H)、3.11(m,1H)、3.08(m,1H)、2.84(dd,J=9.0,10.5Hz,1H)、2.62(m,2H)、および2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 251[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン:シード結晶の調製
本特許に記載した実験に使用したシードは、シード等の利用を用いた以前の実験で得られたシードの利用を用いた以前の実験から得られた。同様の実験は、生成物のエナンチオマー純度を犠牲にして、シード添加せずに行うことができる。
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例200A
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
酢酸パラジウム(II)(1.075g、4.79mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(2.76g、5.74mmol)、炭酸セシウム(58.5、179mmol)および(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例199、30.0g、120mmol)を、磁気撹拌子、熱電対および還流冷却管を装着した三ッ口2L丸底フラスコに仕込んだ。フラスコを約2時間アルゴンでパージした。別の1L丸底フラスコ中、トルエン(240mL)およびベンジルアルコール(248mL、2393mmol)を合わせ、そのフラスコを約60分間アルゴンでパージした。この混合物を、アルゴン下に基質を含むフラスコにカニューレを介して移し入れた。温度を95℃に上げ、反応溶液をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。反応フラスコおよび漏斗を酢酸エチルで濯いだ。溶液を酢酸エチル(1L)で希釈し、次いでH2O(210mL)で洗浄した。次いで有機層を飽和NaCl水溶液(220mL)で洗浄した。合わせた水層を2MのKOH水溶液で塩基性化して中性pH(7)にし、次いで生成物約20mgでシード添加した(シード結晶は、実施例199に記載した方法により得た。)。次いで溶液をさらに2MのKOHで塩基性化してpH=12にした。溶液を30分間激しく撹拌し、次いで濾過した。固体を空気流下に1.5時間乾燥した。次いで固体を室温で真空乾燥した。物質を温メタノールに溶解し、溶液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して固体を得た。固体に酢酸エチルおよびtert−ブチルメチルエーテルの混合物(それぞれ100mL)を加えた。30分間激しく撹拌した後、生成物を濾取し、予め0℃に冷却しておいたtert−ブチルメチルエーテル(200mL)で洗浄した。固体を、窒素気流下室温で終夜真空乾燥機に入れて乾燥した。固体を回収して、標題化合物を得た(18.0g)。標題化合物の代替調製を実施例274に記載する。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(dd,J=8.9,5.3,1H)、7.46−7.28(m,6H)、7.08−7.02(m,2H)、5.10(s,2H)、3.25−3.00(m,4H)、2.83(dd,J=10.3,8.6,1H)、2.64−2.55(m,2H)、2.35(s,3H)、2.18−2.05(m,1H)。
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例200A、18g、濃度96.9%)および触媒JM UK#3:3.54g(10重量%乾燥基準、触媒は50.9%水である。)を1.8LのParr振盪反応器に入れ、続いてメタノール900mLを入れた。反応器を密封し、窒素でパージし、続いて水素でパージした。反応器を水素で加圧して30psiにした。5分以内で反応は完結したと思われたが、終夜熟成させた。逆相HPLC分析による観察で、終夜熟成後に出発物は認められなかった。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残渣を得、次いで2−メチルテトラヒドロフラン(150mL)で2回追い出しを行った。最終のスラリー液を氷浴中で短時間冷却し、次いで固体を濾過により回収し、乾燥(真空、50℃)した後、標題化合物を得た(12.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.86(t,J=3.8,1H)、7.23(t,J=2.9,1H)、6.91(d,J=8.3,1H)、6.79(dd,J=8.2,2.7,1H)、3.18(ddd,J=13.3,6.5,3.1,3H)、3.13−2.98(m,3H)、2.84−2.76(m,1H)、2.64−2.53(m,2H)、2.49(dt,J=3.7,1.8,1H)、2.15−2.03(m,1H);MS(ESI+)m/z 233.3[M+H]+。
trans−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−シクロペンテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(d,J=51.9,1H)、8.10(s,1H)、7.70(dd,J=12.7,1.8,1H)、7.65−7.56(m,1H)、7.17(dd,J=22.1,8.0,1H)、6.35(s,1H)、3.99(dt,J=10.4,8.0,1H)、3.82−3.45(m,2H)、3.43−3.22(m,2H)、3.21−2.83(m,7H)、2.66(dd,J=10.6,4.3,2H)、2.59−2.21(m,1H)、2.04−1.92(m,2H);MS(ESI+)m/z 283.2[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4,4,6−トリメチル−2−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボリナンに代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.23(d,J=58.0,1H)、8.21(d,J=4.4,1H)、7.78(d,J=17.8,1H)、7.67(dd,J=14.9,7.7,1H)、7.39−7.26(m,1H)、6.17(d,J=13.7,2H)、3.85−3.69(m,2H)、3.68−3.44(m,2H)、3.39(dd,J=25.4,8.3,2H)、3.24−3.04(m,2H)、3.03−2.88(m,2H)、2.67(m,1H)、2.33(m,1H);MS(ESI+)m/z 311.1[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を5−メチルフラン−2−ボロン酸ピナコールエステルに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.34−10.08(m,1H)、8.19−8.12(m,1H)、7.92(d,J=6.2,1H)、7.76(dd,J=8.0,1.8,1H)、7.29−7.17(m,1H)、6.91(d,J=3.2,1H)、6.25−6.17(m,1H)、3.23−3.06(m,4H)、3.02−2.93(m,6H)、2.40−2.31(m,3H)、2.2(m,1H);MS(ESI+)m/z 297.2[M+H]+。
trans−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例204A
trans−8−シクロヘキセニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−シクロヘキセニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aを実施例204Aに代えて、実施例196Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.00(s,1H)、7.58(s,1H)、7.34(dd,J=7.8,1.7,1H)、7.09(d,J=7.9,1H)、3.37(dd,J=14.4,7.2,1H)、3.20−3.08(m,3H)、3.01(q,J=7.2,3H)、2.73(s,3H)、2.33(s,1H)、1.91(s,1H)、1.82−1.65(m,5H)、1.46−1.30(m,5H);MS(ESI+)m/z 299.3[M+H]+。
trans−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aを実施例201に代えて、実施例196Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.27(d,J=71.1,1H)、8.04(d,J=4.3,1H)、7.54(d,J=18.8,1H)、7.44−7.37(m,1H)、7.18−7.06(m,1H)、3.97(d,J=10.6,1H)、3.80−3.70(m,1H)、3.39−3.22(m,3H)、3.19−2.81(m,5H)、2.56(d,J=21.0,1H)、2.27(m,1H)、2.01(dd,J=14.1,10.8,2H)、1.82−1.71(m,2H)、1.71−1.61(m,2H)、1.57−1.47(m,2H);MS(ESI+)m/z 285.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.01(d,J=48.2,1H)、8.09(d,J=4.1,1H)、7.45(dd,J=13.9,8.1,1H)、7.35−7.25(m,3H)、7.15(ddd,J=22.5,14.1,5.5,3H)、5.18(s,2H)、3.95(dd,J=10.3,5.6,1H)、3.80−3.54(m,2H)、3.36−3.04(m,3H)、2.92(ddd,J=29.9,12.9,8.2,4H)、2.60−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.22(d,J=49.8,1H)、8.08(d,J=4.4,1H)、7.56(t,J=7.7,1H)、7.48−7.38(m,1H)、7.22(dddd,J=32.1,28.8,21.2,5.6,5H)、5.18(s,2H)、3.71−3.10(m,7H)、3.10−2.82(m,3H)、2.61−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3,5−ジフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.50−10.22(m,1H)、8.10(t,J=4.9,1H)、7.21(m,6H)、5.19(s,2H)、3.83−3.16(m,5H)、3.18−2.83(m,5H)、2.64−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを(2,6−ジフルオロフェニル)メタノールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.17(d,J=48.7,1H)、8.09(d,J=4.2,1H)、7.59−7.48(m,1H)、7.31(dd,J=16.4,5.5,1H)、7.25−7.02(m,4H)、5.15(s,2H)、3.96(d,J=4.2,1H)、3.74(dd,J=14.1,9.1,1H)、3.40−3.02(m,4H)、3.01−2.81(m,4H)、2.62−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3,4−ジフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.22(d,J=51.0,1H)、8.09(d,J=4.2,1H)、7.59−7.42(m,2H)、7.37−7.28(m,2H)、7.20−7.08(m,2H)、5.14(s,2H)、4.02−3.92(m,2H)、3.70−3.41(m,4H)、3.40−3.15(m,2H)、3.16(s,2H)、2.62−2.17(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを4−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.22(d,J=50.3,1H)、8.08(d,J=4.3,1H)、7.50(dd,J=8.4,5.7,2H)、7.33−7.05(m,5H)、5.12(s,2H)、4.02−3.89(m,1H)、3.62−2.82(m,9H)、2.62−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2,3−ジフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.16(d,J=47.8,1H)、8.10(m,1H)、7.52−7.36(m,2H)、7.28(ddd,J=19.8,13.4,5.4,2H)、7.23−7.09(m,2H)、5.22(d,J=12.6,2H)、3.96(dt,J=12.6,6.6,1H)、3.60−3.04(m,6H)、2.92(m,3H)、2.64−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2,3,6−トリフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.25(d,J=51.2,1H)、8.10(d,J=4.3,1H)、7.61(qd,J=9.5,5.1,1H)、7.38−7.06(m,4H)、5.21(d,J=12.1,2H)、4.02−3.91(m,2H)、3.71−2.80(m,8H)、2.63−2.17(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]+。
trans−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例214A
tert−ブチル trans−9−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例94A(0.198g、0.684mmol)を含む丸底フラスコに、80℃で1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(0.244g、1.368mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで反応物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を真空下に蒸発させた。得られた油を2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.40−7.26(m,1H)、7.13(t,J=15.9,1H)、7.00−6.88(m,1H)、4.42−4.31(m,1H)、3.90−3.75(m,1H)、3.69−3.43(m,3)、3.28−3.15(m,1)、3.05−2.95(m,1)、2.08−1.9(m,2H)、1.9−1.55(m,1H)、1.43(d,J=7.9,9H)。
trans−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
ジクロロメタン(3mL)中の実施例214A(0.062mg、0.168mmol)を含む丸底フラスコに、ジオキサン中4NのHClを加えた。これを8時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.37(ddd,J=8.5,2.4,0.5,1H)、7.23(dd,J=2.4,0.9,1H)、6.96(d,J=8.5,1H)、4.46(ddd,J=12.4,3.8,3.0,1H)、3.86−3.80(m,1H)、3.76−3.56(m,3)、3.43(d,J=7.1,1H)、3.09(dd,J=11.9,10.3,1H)、2.21−2.10(m,2)、1.95(dd,J=8.3,7.1,1H);MS(DCI+)m/z 268.1[M+H]+。
trans−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例215A
tert−ブチル trans−9−フェニル−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
ジメトキシエタン(1mL)中の実施例214A(0.08g、0.217mmol)を含むマイクロ波バイアルに、フェニルボロン酸(0.029g、0.239mmol)を加え、続いて2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.045g、0.109mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.87mg、0.022mmol)および炭酸カリウム(0.217mL、0.434mmol)を加えた。混合物をCEMマイクロ波Explorer(登録商標)48中、150℃(最大300W)で25分間加熱した。この後、溶媒を減圧下に除去し、得られた油を3:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.60(dd,J=11.9,7.9,2H)、7.69−7.51(m,3H)、7.42(d,J=7.7,1H)、7.32(t,J=7.0,1H)、7.05(d,J=8.2,1H)、4.37(t,J=13.2,1H)、3.93(m,1H)、3.77−3.51(m,3H)、3.23(m,1H)、3.35−2.66(m,30H)、3.02(m,1H)、2.08−1.92(m,2H)、1.91−1.75 9m,1H)、1.42(s,12H)。
trans−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
ジクロロメタン(3mL)中の実施例215A(0.55mg、0.150mmol)を含む丸底フラスコに、ジオキサン中4NのHClを加えた。混合物を6時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.61−7.55(m,2H)、7.49−7.38(m,3H)、7.35−7.25(m,2H)、7.13−7.06(m,1H)、4.48(dt,J=12.4,3.1,1H)、3.90(dd,J=11.0,6.9,1H)、3.87−3.70(m,2H)、3.68−3.55(m,1H)、3.55−3.45(m,1H)、3.17−3.08(m,1H)、2.23−2.10(m,2H)、2.09−1.87(m,1H);MS(DCI+)m/z 266.1[M+H]+。
trans−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
アルゴンを充填したバイアルに、実施例53(0.125g、0.5mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(0.019g、0.040mmol)、炭酸セシウム(0.060mL、0.750mmol)、ベンジルアルコール(1.035mL、10.00mmol)およびトルエン(0.1mL)を加え、懸濁液にアルゴンを吹き込んだ。酢酸パラジウム(II)(4.49mg、0.020mmol)を加え、バイアルを密栓し、混合物を90℃で3時間撹拌しながら加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物をジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.98(m,1H)、8.07(s,1H)、7.47−7.37(m,4H)、7.36−7.27(m,4H)、7.19−7.08(m,2H)、5.22−5.11(m,2H)、3.94(s,1H)、3.80−3.42(m,2H)、3.26−2.79(m,8H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
ベンジルアルコールを3−フルオロベンジルアルコールに代えて、実施例216に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.09(m,1H)、8.09(m,1H)、7.48−7.41(m,1H)、7.38−7.27(m,3H)、7.20−7.01(m,4H)、5.18(s,2H)、3.95(m,1H)、3.80−3.70(m,1H)、3.39−2.82(m,9H)。MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+
trans−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例53を実施例45に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(t,J=4.0Hz,1H)、8.01(m,1H)、7.68(m,3H)、7.36−7.21(m,8H)、3.81(d,J=13.5Hz,1H)、3.72(d,J=13.5,1H)、3.28−3.15(m,3H)、3.09−3.04(m,2H)、2.74(dd,J=9.0,9.0Hz,1H)、2.62(dd,J=9.0Hz,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 387[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例219A
trans−tert−ブチル8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例93を実施例218に代えて、実施例94Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例219Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.42(広幅なs,1H)、9.37(広幅なs,1H)、8.18(dd,J=3.5,6.5Hz,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、7.80(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.74(m,2H)、7.36(d,J=8.0Hz,1Hz)、7.31(dd,J=8.5,8.5Hz,2H)、3.64(m,1H)、3.56(m,1H)、3.45(m,1H)、3.26(m,1H)、3.19(m,1H)、3.11(m,1H)、2.97(m,1H)、および2.28(m,1H);MS(ESI+)m/z 297[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例220A
(3aS,10bS)−tert−ブチル8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例219Aに代えて、実施例44に概説した手順に従い、標題化合物を調製した(保持時間6.5分)。
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例220Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例219のNMRおよびMSと同一である。
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例221A
(3aR,10bR)−tert−ブチル8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例219Aに代えて、実施例44に概説した手順に従い、標題化合物を調製した(保持時間11.9分)。
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例221Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例219BのNMRおよびMSと同一である。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン
実施例222A
(E)−メチル4−(2−ニトロフェニル)ブト−3−エノエート
2−(2−ニトロフェニル)アセトアルデヒド(760mg、4.6mmol)およびメトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(1.5g、4.6mmol)のトルエン(10mL)中混合物を110℃で3時間加熱した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−メチル4−(2−ニトロフェニル)ブト−2−エノエートと共に標題化合物を得た。
メチル2−(trans−1−ベンジル−4−(2−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イル)アセテート
CH2Cl2(5mL)中の実施例222A(460mg、2.1mmol)に、トリフルオロ酢酸(5μL)を加え、続いてCH2Cl2(3mL)中のN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(700mg、3.0mmol)を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでさらにN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(700mg、3.0mmol)をバッチで加えた。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.83(m,1H)、7.74(m,1H)、7.68(m,1H)、7.43(m,1H)、7.34(m,4H)、7.23(m,1H)、3.65(m,2H)、3.42(s,2H)、3.06(m,1H)、2.92(m,1H)、2.58(m,3H)、および2.45(m,1H)。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン
メタノール(10mL)中の実施例222B(470mg、1.3mmol)に、ラネー(登録商標)−ニッケル2800水スラリー液(470mg、8.0mmol)を圧力瓶中で加えた。混合物を水素(30psi)下室温で16時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。メタノール(20mL)中の粗製物をメタノール中25%ナトリウムメトキシド5mLで処理し、混合物を4時間還流した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.67(s,1H)、7.33(m,4H)、7.25(m,1H)、7.12(t,J=7.0Hz,1H)、7.07(d,J=7.0Hz,1H)、7.01(d,J=7.5Hz,1Hz)、6.95(t,J=8.0Hz,1H)、3.74(d,J=13.0Hz,1H)、3.62(d,J=13.0Hz,1H)、3.19(m,1H)、3.13(m,1H)、2.85(t,J=9.0Hz,1H)、2.79(dd,J=5.5,17.5Hz,1H)、2.70(t,J=9.0Hz,1H)、2.64(dd,J=11,17.5Hz,1H)、2.47(dd,J=6.5,9.0Hz,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 293[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン
実施例223A
(E)−tert−ブチル3−(2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)フェニル)アクリレート
エチル2−(2−ブロモフェニル)アセテート(0.97g、4mmol)、アクリル酸t−ブチル(0.51g、4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(91mg、0.1mmol)、ジシクロヘキシルメチルアミン(0.98g、5mmol)のジオキサン(5mL)中混合物に、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.2mL、トルエン中1N、0.2mmol)を加えた。混合物をN2下70℃で30分間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル(10:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.79(m,1H)、7.72(d,J=15.6Hz,1H)、7.34(m,3H)、6.40(d,J=15.7Hz,1H)、4.06(q,J=7.2Hz,2H)、3.84(s,2H)、1.48(s,9H)、および1.17(t,J=2Hz,3H)。
trans−tert−ブチル1−ベンジル−4−(2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
CH2Cl2(10mL)中の実施例223A(1.3g、4.4mmol)に、トリフルオロ酢酸(10μL)を加え、続いてCH2Cl2(5mL)中のN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(1.0g、4.2mmol)を滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.49(d,J=7.7Hz,1H)、7.31(m,4H)、7.25(m,2H)、7.14(m,2H)、4.03(q,J=7.2Hz,2H)、3.86(d,J=16.2Hz,1H)、3.80(d,J=16.5Hz,1H)、3.55(d,J=12.9Hz,1H)、3.66(d,J=12.9Hz,1H)、2.98(m,2H)、2.84(t,J=8.6Hz,1H)、2.75(m,1H)、1.34(s,9H)、および1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
エチル2−(2−(trans−1−ベンジル−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−3−イル)フェニル)アセテート
ジオキサン(3mL)中の実施例223B(1.2g、2.83mmol)に、HCl(3mL、ジオキサン中4N)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮して、カルボン酸中間体(1g、96%)を得た。このCH3CN(10mL)中のカルボン酸(1g、2.5mmol)に、0℃でトリエチルアミン(1mL、7.2mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.69g、2.5mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。この粗製物にトルエン(3mL)を加え、混合物を115℃で30分間加熱し、続いてt−ブタノール(1mL)を加えた。混合物を20分間撹拌し、続いて酢酸エチルおよび1NのNaOH(水溶液)を加えた。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.45(m,1H)、7.31(m,4H)、7.25(m,2H)、7.12(m,2H)、3.99(q,J=7.2Hz,2H)、3.94(m,1H)、3.61(m,2H)、3.27(s,2H)、2.98(m,1H)、2.82(m,1H)、2.44(m,2H)、1.32(s,9H)、1.12(t,J=7.2Hz,3H)、1.07(m,1H)。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン
ジオキサン(1mL)中の実施例223C(240mg、0.55mmol)に、HCl(1.5mL、ジオキサン中4N)を加えた。混合物を6時間撹拌し、濃縮した。粗製物をメタノール(2mL)に溶解し、続いてメタノール中25%ナトリウムメトキシド(3mL)に溶解した。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.88(d,J=4.5Hz,1H)、7.33(m,4H)、7.24(m,1H)、7.14(m,3H)、7.06(d,J=7.0Hz,1H)、4.13(d,J=15.5Hz,1Hz)、4.04(m,1H)、3.83(d,J=13.5Hz,1H)、3.68(d,J=13.0Hz,1H)、3.57(d,J=16.0Hz,1H)、3.43(m,1H)、3.33(m,1H)、2.88(t,J=9.0Hz,1H)、2.84(t,J=9.5Hz,1H)、2.81(t,J=9.0Hz,1H);MS(ESI+)m/z 293[M+H]+。
trans−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例224A
trans−tert−ブチル8−フルオロ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
CH2Cl2(50mL)中の実施例57(4.0g、12.9mmol)に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.3g、15mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、ヘキサン中で摩砕した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
trans−tert−ブチル8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例224A(3.8g、11.9mmol)およびヨードメタン(2.1g、15mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液に、NaH(0.6g、60%、15mmol)を0℃で少しずつ加えた。混合物を2時間撹拌し、次いで水を加えた。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.33(m,1H)、7.29(m,1H)、7.28(m,1H)、3.69(m,1H)、3.60(m,1H)、3.54(m,1H)、3.35(m,2H)、3.17(m,1H)、3.10(s,3H)、3.00(m,1H)、2.16(m,1H)、および1.43(s,9H)。
trans−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例224Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.43(広幅なs,1H)、9.28(広幅なs,1H)、7.34(m,3H)、3.62(m,1Hz)、3.47(m,4H)、3.10(s,3H)、3.09(m,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例225A
(3aS,10bS)−tert−ブチル8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例224Bに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した(保持時間6.0分)。
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例225Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例224のNMRおよびMSと同一である。
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例226A
(3aR,10bR)−tert−ブチル8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例224Bに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した(保持時間6.5分)。
S,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例226Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例224のNMRおよびMSと同一である。
trans−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例227A
メチル5−アセトキシ−2−ブロモベンゾエート
ピリジン(100mL)中のメチル2−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエート(20g、87mmol)に、無水酢酸(10.2g、100mmol)を0℃で加えた。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルを加えた。混合物を飽和NH4Cl(水溶液)で洗浄して、粗製の標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.79(d,J=8.7Hz,1H)、7.58(d,J=2.8Hz,1H)、7.30(dd,J=8.7,2.8Hz,1H)、3.86(s,3H)、および2.28(s,3H)。
(E)−メチル5−アセトキシ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
エチル2−(2−ブロモフェニル)アセテートを実施例227Aに代え、t−ブチルアクリレートをアクリロニトリルに代えて、実施例223Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
メチル5−アセトキシ−2−(trans−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ベンゾエート
実施例223Aを実施例227Bに代えて、実施例223Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.71(d,J=8.6Hz,1H)、7.49(d,J=2.6Hz,1H)、7.39(m,2H)、7.34(m,4H)、7.27(m,1H)、4.29(q,J=6.3Hz,1H)、3.85(s,2H)、3.40(m,1H)、3.15(m,1H)、3.02(m,1H)、2.82(dd,J=9.3,6.2Hz,1H)、2.60(dd,J=9.5,6.0Hz,1H)、2.28(s,3H)。
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1Bを実施例227Cに代えて、実施例1Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1を実施例227Dに代えて、実施例2に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.44(m,1H)、7.89(dd,J=4.9,4.4Hz,1H)、7.10(d,J=2.7Hz,1H)、6.96(dd,J=7.7,2.9Hz,1H)、6.81(dd,J=8.2,2.6Hz,1H)、3.14(m,2H)、3.04(m,1H)、2.96(m,2H)、2.85(dt,J=10.3,4.0Hz,1H)、2.66(m,1H)、および1.95(m,1H)。
trans−tert−ブチル8−ヒドロキシ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例227E(1.1g、5.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中スラリー液に、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(1.1g、5.0mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、水を加えた。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.54(s,1H)、7.92(m,1H)、7.03(d,J=4.8Hz,1H)、7.01(d,J=5.7Hz,1H)、6.83(dt,J=8.4,2.1Hz,1H)、3.65(dd,J=6.9,9.6Hz,1H)、3.55(t,J=11.4Hz,1H)、3.48(dd,J=7.5,9.6Hz,1H)、3.04(m,4H)、2.10(m,1H)、および1.42(s,9H)。
trans−tert−ブチル6−オキソ−8−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例227F(0.77g、2.4mmol)のCH2Cl2(10mL)中スラリー液に、トリエチルアミン(0.3g、3.0mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.9g、2.5mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、水で処理した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.28(m,1H)、7.65(m,1H)、7.60(m,1H)、7.45(dd,J=8.4,3.7Hz,1H)、3.75(dd,J=9.6,6.9Hz,1H)、3.63(dd,J=21.3,10.4Hz,1H)、3.52(dd,J=10.0,7.4Hz,1H)、3.19(d,J=13.6Hz,1H)、3.04(m,3H)、2.27(m,1H)、および1.43(s,9H)。
trans−tert−ブチル8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例227G(90mg、0.2mmol)およびメタ−メチルスルホニルフェニルボロン酸(40mg、0.2mmol)のジメトキシエタン(0.3mL)中スラリー液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.02mmol)および3NのNa2CO3(水溶液)(0.2mL)を加えた。混合物を100℃で1時間加熱し、室温に冷却後、水で希釈した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.18(s,1H)、8.15(m,1H)、8.06(d,J=7.7Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.93(d,J=7.9Hz,1H)、7.87(t,J=6.3Hz,1H)、7.76(t,J=7.8Hz,1H)、7.31(m,1H)、3.76(m,1H)、3.67(m,1H)、3.53(m,1H)、3.24(m,1H)、3.07(m,3H)、2.25(m,1H)、1.45(s,4H)、および1.44(s,5H)。
trans−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例227Hに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.39(広幅なs,1H)、9.35(広幅なs,1H)、8.24(m,1H)、8.19(m,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(d,J=2.0Hz,1H)、7.94(dt,J=2.0,8.4Hz,2Hz)、7.77(t,J=8.0Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、3.68(m,1H)、3.59(m,1H)、3.46(m,1H)、3.12(s,3H)、3.24(m,1H)、3.19(m,1H)、3.11(m,1H)、2.99(m,1H)、および2.32(m,1H);MS(ESI+)m/z 357[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例228A
trans−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例227に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.19(d,J=2.1Hz,1H)、8.13(m,1H)、8.11(t,J=2.0Hz,1H)、8.04(広幅なd,J=8.4Hz,1H)、7.93(広幅なd,J=8.4Hz,1H)、7.84(dd,J=2.0,7.6Hz,1H)、7.76(t,J=8.0Hz,1H)、7.32(d,J=8.4Hz,1H)、3.30(s,3H)、3.28(m,2H)、3.15(m,1H)、3.10(m,1H)、2.93(dd,J=10.4,10.8Hz,1H)、2.65(m,1H)、2.63(m,1H)、2.39(s,3H)、および2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 371[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1を実施例228Aに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した。NMRおよびMSは、実施例228AのNMRおよびMSと同一である(保持時間13.3分)。
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1を実施例228Aに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した。NMRおよびMSは、実施例228AのNMRおよびMSと同様である(保持時間18.3分)。
N,N−ジメチル−3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド
実施例230A
trans−tert−ブチル8−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
N,N−ジメチル−3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例46Aを実施例230Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.37(s,1H)、9.31(s,1H)、8.19(dd,J=6.6,3.8Hz,1H)、7.92(d,J=2.0Hz,1H)、7.85(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.77(d,J=8.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.55(t,J=7.7Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(d,J=8.0Hz,1H)、3.66(m,1H)、3.57(m,1H)、3.46(m,1H)、3.26(m,2H)、3.20(m,1H)、3.13(m,1H)、3.01(s,3H)、2.94(s,3H)、および2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 350[M+H]+。
trans−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例231A
trans−tert−ブチル8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例231Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40(広幅なs,1H)、9.34(広幅なs,1H)、8.18(dd,J=6.2,3.6Hz,1H)、8.11(d,J=7.9Hz,1H)、7.78(t,J=7.5Hz,1H)、7.70(t,J=7.7Hz,1H)、7.65(d,J=1.8Hz,1H)、7.56(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)、7.41(d,J=7.3Hz,1H)、7.36(d,J=7.9Hz,1H)、3.69(m,1H)、3.60(m,1H)、3.48(m,1H)、3.28(m,1H)、3.21(m,1H)、3.11(m,1H)、2.99(m,1H)、2.89(s,3H)、および2.33(m,1H)。MS(ESI+)m/z 357[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例231に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.10(dd,J=7.9,1.2Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、7.77(td,J=7.5,1.3Hz,1H)、7.69(td,J=7.7,1.3Hz,1H)、7.48(dd,J=7.8,2.0Hz,1H)、7.40(dd,J=7.5,1.2Hz,1H)、7.24(d,J=7.9Hz,1H)、3.28(m,1H)、3.20(m,1H)、3.16(m,1H)、3.14(m,1H)、2.95(t,J=9.6Hz,1H)、2.86(s,3H)、2.68(p,J=9.1Hz,2H)、2.41(s,3H)、および2.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z 371[M+H]+。
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例233A
tert−ブチル(3aR,10bS)−9−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例94Aを実施例270Aに代えて、実施例95に概説したクロル化手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例46Aを実施例233Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40(s,2H)、7.27(dd,J=8.5,2.6Hz,1H)、7.16(m,1H)、7.04(d,J=8.5Hz,1H)、4.40(dt,J=12.3,3.5Hz,1H)、3.71(m,1H)、3.54(m,2H)、3.47(m,1H)、3.30(m,1H)、2.94(m,1H)、2.06(m,2H)、および1.82(m,1H)。MS(ESI+)m/z 224,226(3:1)[M+H]+。
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例233に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.18(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)、7.06(d,J=1.8Hz,1H)、6.97(d,J=8.5Hz,1H)、4.37(dt,J=12.1,3.4Hz,1H)、3.53(m,1H)、3.20(m,1H)、3.04(dd,J=8.7,6.5Hz,1H)、2.77(m,1H)、2.67(t,J=8.9Hz,1H)、2.60(dd,J=9.1,6.9Hz,1H)、2.33(s,3H)、および1.88(m,3H);MS(ESI+)m/z 238,240(3:1)[M+H]+。
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例270に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.31(s,1H)、7.22(m,1H)、7.11(m,1H)、7.03(t,J=7.8Hz,2H)、4.40(dt,J=12.3,3.4Hz,1H)、4.04−3.85(m,1H)、3.83−3.65(m,1H)、3.62−3.43(m,4H)、2.90(m,3H)、2.31−2.03(m,2H)、および1.87(m,1H)。MS(ESI+)m/z 204[M+H]+。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例236A
trans−tert−ブチル8−(3−アセチルフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例236Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.29(s,2H)、8.21(m,2H)、7.98(m,3H)、7.89(m,1H)、7.65(t,J=7.7Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、3.67(m,1H)、3.58(m,1H)、3.47(m,1)、3.29(m,1H)、3.20(m,1H)、3.14(m,1H)、2.98(t,J=11.2Hz,1H)、2.67(s,3H)、および2.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z 321[M+H]+。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例236に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(m,1H)、8.16(m,1H)、8.08(m,1H)、7.97(d,J=7.8Hz,1H)、7.94(d,J=8.3Hz,1H)、7.81(dd,J=8.0,2.1Hz,1H)、7.64(t,J=7.7Hz,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、3.28(m,3H)、3.13(m,2H)、2.92(t,J=8.8Hz,1H)、2.67(s,3H)、2.64(m,1H)、2.39(s,3H)、および2.23(m,1H)。MS(ESI+)m/z 335[M+H]+。
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メタノール(0.5mL)中の実施例237(31mg、0.093mmol)に、NaBH4(3.5mg、0.093mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで1NのHCl(水溶液)でクエンチした。1NのNaOH(水溶液)を加えてpH値を10に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)中で摩砕した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.10(d,J=2.1Hz,1H)、8.05(m,1H)、7.72(dd,J=8.0,2.1Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.50(d,J=7.8Hz,1H)、7.41(t,J=7.6Hz,1H)、7.33(d,J=7.6Hz,1H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、5.23(d,J=4.3Hz,1H)、4.79(m,1H)、3.27(m,2H)、3.16(m,1H)、3.10(m,1H)、2.94(t,J=9.2Hz,1H)、2.65(m,2H)、2.39(s,3H)、2.24(s,1H)、および1.37(d,J=6.4Hz,3H);MS(ESI+)m/z 336[M+H]+。
3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル
実施例239A
trans−tert−ブチル8−(3−シアノフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−シアノフェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル塩酸塩
実施例46Aを実施例239Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.21(s,2H)、8.20(m,2H)、8.06(m,1H)、7.98(d,J=2.4Hz,1H)、7.91(dt,J=5.4,2.7Hz,1H)、7.86(dt,J=1.2,7.6Hz,1H)、7.69(t,J=8.0Hz,,1H)、7.40(d,J=8.0,1H)、3.66(dd,J=6.8,8.4Hz,1H)、3.57(t,J=8.4Hz,1H)、3.45(dd,J=7.6,10.8Hz,1H)、3.24(m,1H)、3.19(m,1H)、3.10(m,1H)、2.97(t,J=11.2Hz,1H)、および2.29(m,1H);MS(ESI+)m/z 304[M+H]+。
3−(trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル
実施例46を実施例239に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.15(d,J=2.0Hz,2H)、8.08(t,J=3.7Hz,1H)、8.05−7.99(m,1H)、7.83(m,2H)、7.68(t,J=7.8Hz,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、3.30(m,1H)、3.26(m,1H)、3.14(m,1H)、3.09(m,1H)、2.93(dd,J=10.3,8.9Hz,1H)、2.66(m,1H)、2.63(m,1H)、2.38(s,3H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 318[M+H]+。
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例241A
trans−tert−ブチル8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例241Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.27(m,2H)、8.10(m,1H)、7.69(m,1H)、7.58(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、6.33(s,1H)、4.21(m,2H)、3.81(t,J=5.6Hz,2H)、3.60(dd,J=6.4,10.4Hz,1H)、3.51(t,J=10.8Hz,1H)、3.41(dd,J=7.2,10.4Hz,1H)、3.16(m,2H)、3.05(m,1H)、2.92(d,J=11.5Hz,1H)、2.43(m,2H)および2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 285[M+H]+。
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例241に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.98(m,1H)、7.87(t,J=4.9Hz,1H)、7.52(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.14(d,J=8.0Hz,1H)、6.25(m,1H)、4.21(q,J=2.5Hz,2H)、3.82(t,J=5.5Hz,2H)、3.22(m,2H)、3.09(m,2H)、2.89(dd,J=1.0,9.0Hz,1H)、2.64(m,1H)、2.61(m,1H)、2.44(m,2H)、2.37(s,3H)、および2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 299[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例53(125mg、0.5mmol)、4−フルオロフェノール(168mg、1.5mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチルビフェニル−2−イル)ホスフィン(24mg、0.05mmol)、炭酸セシウム(228mg、0.7mmol)およびジアセトキシパラジウム(5.6mg、0.025mmol)のトルエン(0.5mL)中混合物をN2でフラッシュし、110℃で3時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.02(t,J=3.5Hz,1H)、7.39(d,J=2.8Hz,1H)、7.24(m,2H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、7.08(m,3H)、3.26(m,1H)、3.19(td,J=10.4,6.4Hz,1H)、3.09(m,2H)、2.83(dd,J=10.3,8.8Hz,1H)、2.61(m,2H)、2.36(s,3H)、および2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]+。
trans−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aを実施例197に代えて、実施例196Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.42−10.15(m,1H)、8.10−7.98(m,1H)、7.54−7.41(m,1H)、7.35−7.27(m,1H)、7.18−7.06(m,1H)、4.04−3.92(s,1H)、3.60(d,J=1.1,1H)、3.60−3.22(m,2H)、3.20−3.09(m,4H)、3.08−2.85(m,3H)、2.65−2.21(m,2H)、1.89−1.76(m,1H)、0.92−0.81(m,6H);MS(ESI+)m/z 273.3[M+H]+。
trans−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例245A
trans−tert−ブチル8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例245A(55mg、0.138mmol)に、ジクロロメタン1mLおよびトリフルオロ酢酸0.3mLを加えた。これを室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 9.06(d,J=56.1,2H)、8.18(dd,J=6.4,4.0,1H)、7.61(d,J=1.9,1H)、7.54(dd,J=7.9,1.9,1H)、7.37(d,J=7.9,1H)、3.74−3.64(m,1H)、3.64−3.53(m,1H)、3.53−3.43(m,1H)、3.19(qdd,J=10.8,9.5,5.3,2H)、2.99(dt,J=17.5,9.7,1H)、2.41(s,3H)、2.32(ddd,J=19.9,12.5,7.4,1H)、2.23(s,3H);MS(ESI+)m/z 298.1[M+H]+。
trans−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例246A
trans−tert−ブチル8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを4,4−ジメチルシクロヘキサノールに代え、実施例117Bを実施例227Fに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例246Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 9.23(s,2H)、8.08(dd,J=6.4,3.9,1H)、7.18−7.11(m,2H)、7.09−7.02(m,1H)、4.42−4.28(m,1H)、3.67−3.53(m,1H)、3.44(dd,J=31.4,11.7,3H)、3.21−3.01(m,2H)、2.93(d,J=6.0,1H)、2.20(dd,J=16.3,9.8,1H)、1.78(s,2H)、1.65−1.51(m,2H)、1.44(d,J=12.0,2H)、1.28(t,J=11.4,2H)、0.93(d,J=4.3,6H);MS(ESI+)m/z 329.2[M+H]+。
trans−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例247A
trans−tert−ブチル6−オキソ−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例247Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.38(s,2H)、8.20(dd,J=6.4,3.8Hz,1H)、8.02(dd,J=8.0,1.8Hz,1H)、7.94(d,J=2.0Hz,1H)、7.91−7.84(m,2H)、7.71(d,J=8.1Hz,1H)、7.39(d,J=8.0Hz,1H)、3.67(m,1H)、3.58(m,1H)、3.46(m,1H)、3.28(m,1H)、3.16(m,4H)、3.08(m,1H)、2.99(t,J=11.5Hz,1H)、2.71(m,2H)、および2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 333[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例248A
(3aS,10bS)−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例164Bを(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例200)に代えて、実施例195Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(S)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノール
100mL丸底フラスコに、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(146mg、0.199mmol)、酢酸カリウム(1464mg、14.92mmol)、(S)−1−(3−ブロモフェニル)エタノール(1000mg、4.97mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビス(1,3,2−ジオキサボロラン)(1642mg、6.47mmol)およびジオキサン10mLを仕込んだ。反応混合物を窒素下20時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を20−40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を実施例248Bに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 8.14(t,J=4.5,1H)、7.98(d,J=1.7,1H)、7.79(dd,J=7.9,1.8,1H)、7.65(s,1H)、7.53(d,J=7.7,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.35(d,J=7.6,1H)、7.29(d,J=8.0,1H)、5.24(d,J=4.1,1H)、4.88−4.74(m,1H)、3.50(d,J=52.2,3H)、3.18(s,3H)、3.03(s,1H)、2.78(s,3H)、2.42(s,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例249A
(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノール
(S)−1−(3−ブロモフェニル)エタノールを(R)−1−(3−ブロモフェニル)エタノールに代えて、実施例248Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を実施例249Aに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 8.08(dd,J=8.1,4.5,1H)、8.05(d,J=2.0,1H)、7.75(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.64(s,1H)、7.51(dd,J=6.3,1.4,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.34(d,J=7.6,1H)、7.27(d,J=8.0,1H)、5.26(t,J=14.0,1H)、4.80(d,J=4.2,1H)、3.27−3.07(m,5H)、2.91(t,J=8.9,1H)、2.80(t,J=9.3,1H)、2.56(s,3H)、2.37−2.22(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例250A
trans−tert−ブチル8−(3−(エチルチオ)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(エチルチオ)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
CH2Cl2(5mL)中の粗製250A(220mg、0.5mmol)に、m−クロロ過安息香酸(77%、270mg、1.2mmol)を加え、発熱が観察された。混合物を30分間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、1NのNaOH(水溶液)で洗浄した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)中で摩砕し、沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例250Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 9.23(s,1H)、9.19(w,1H)、8.23(m,1H)、8.13(d,J=1.7Hz,1H)、8.10(d,J=7.9Hz,1H)、8.00(d,J=2.0Hz,1H)、7.92(m,2H)、7.78(t,J=7.8Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、3.68(m,1H)、3.59(m 1H)、3.47(m,1H)、3.41(q,J=7.3Hz,2H)、3.19(m,1H)、3.14(m,2H)、2.98(m,1H)、2.31(m,1H)、1.14(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI+)m/z 371[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例247に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(d,J=2.1Hz,1H)、8.08(m,1H)、7.99(dd,J=8.0,1.9Hz,1H)、7.84(d,J=1.5Hz,1H)、7.81(dd,J=7.9,2.2Hz,1H)、7.70(d,J=8.2Hz,1H)、7.28(d,J=8.0Hz,1H)、3.25(m,4H)、3.14(m,3H)、3.04(m,1H)、2.77(m,1H)、2.70(m,2H)、2.47(s,3H)、および2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 347[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例252A
trans−tert−ブチル8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例252Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.36(s,1H)、9.29(m,1H)、8.17(m,1H)、7.89(d,J=2.0Hz,1H)、7.79(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.51(m,2H)、7.38(m,2H)、7.25(d,J=7.6Hz,1H)、3.66(t,J=6.9Hz,2H)、3.45(m,1H)、3.22(m,2H)、3.13(m,1H)、2.97(m,1H)、2.80(t,J=6.9Hz,2H)、および2.29(m,1H);MS(ESI+)m/z 323[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例252に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(d,J=2.1Hz,1H)、8.04(t,J=3.3Hz,1H)、7.71(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.49(m,1H)、7.47(t,J=7.6Hz,1H)、7.24(t,J=8.8,1H)、7.27−7.21(m,2H)、4.65(t,J=4.8,1H)、3.64(q,J=6.8Hz,2H)、3.26(m,2H)、3.12(m,2H)、2.92(dd,J=8.4,10.4Hz,1H)、2.80(t,J=7.2Hz,2H)、2.62(m,2H)、2.37(s,3H)、および2.20(m,1H)。MS(ESI+)m/z 337[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン
テトラヒドロフラン(0.5mL)中の実施例222に、水素化リチウムアルミニウム(0.2mL、トルエン中1M、0.2mmol)を−78℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチル、メタノールおよび飽和NaHCO3(水溶液)で順次クエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。粗製物をメタノールおよび酢酸エチル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.33(m,4H)、7.24(m,1H)、6.94(t,J=7.5Hz,1H)、6.89(d,J=7.6Hz,1H)、6.81(dd,J=7.8,1.2Hz,1H)、6.71(dt,J=1.2,7.6Hz,1H)、5.19(d,J=5.3Hz,1H)、3.77(d,J=13.1Hz,1H)、3.60(d,J=13.1Hz,1H)、3.27(m,1H)、3.14(m,1H)、3.01(m,1H)、2.84(dd,J=10.2,8.6Hz,1H)、2.71(t,J=9.4Hz,1H)、2.58(m,2H)、1.81(m,2H)、および1.50(m,1H)。MS(ESI+)m/z 279[M+H]+。
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例250に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 8.18(d,J=1.9Hz,1H)、8.10(s,2H)、8.06(d,J=7.8Hz,1H)、7.89(d,J=7.7Hz,1H)、7.84(dd,J=7.9,1.9Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、7.31(d,J=8.0Hz,1H)、3.40(q,J=7.3Hz,2H)、3.27(m,1H)、3.14(m,2H)、3.09(m,1H)、2.93(m,1H)、2.65(m,2H)、2.38(s,3H)、2.25(m,1H)、および1.13(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI+)m/z 385[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
実施例256A
メチル3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ナフトエート
CH2Cl2(3mL)中のメチル3−ヒドロキシ−2−ナフトエート(0.40g、2mmol)に、トリエチルアミン(0.25g、2.5mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.74g、2.1mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(10:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.80(s,1H)、8.26(d,J=7.9Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.18(d,J=8.1Hz,1H)、7.72(dt,J=1.5,6.9Hz,1H)、7.75(dt,J=1.2,6.9Hz,1H)、および3.94(s,3H)。
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)−2−ナフトエート
実施例97Aをメチル3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ナフトエートに代えて、実施例97Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した(3:1トランス:シス)。トランス異性体:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.61(s,1H)、8.36(s,1H)、8.26(d,J=16.5Hz,1H)、8.15(m,1H)、8.03(m,1H)、7.72(m,2H)、6.42(t,J=9.6Hz,1H)、および3.93(s,3H)。
メチル3−(trans−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−2−ナフトエート
実施例223Aを実施例256Bに代えて、実施例223Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。トランス異性体:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.44(s,1H)、8.18(s,1H)、8.06(d,J=7.7Hz,1H)、7.95(d,J=8.2Hz,1H)、7.67(ddd,J=8.2,6.9,1.3Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.1,6.9,1.3Hz,1H)、7.35(m,4H)、7.29(m,1H)、4.40(m,1H)、4.03(m,3H)、3.91(s,3H)、3.79(s,1H)、3.59(m,1H)、3.19(m,1H)、および2.96(m,1H)。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
実施例1Bを実施例256Cに代えて、実施例1Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.35(s,1H)、8.06(t,J=5.0Hz,1H)、8.00(d,J=7.9Hz,1H)、7.92(d,J=8.1Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.57(ddd,J=8.2,6.9,1.2Hz,1H)、7.51(ddd,J=8.1,6.9,1.2Hz,1H)、7.40(d,J=6.0Hz,2H)、7.35(t,J=8.0Hz,2H)、7.26(dt,J=7.0,1.5Hz,1H)、3.85(d,J=13.3Hz,1H)、3.77(d,J=13.3Hz,1H)、3.39(m,1H)、3.22(m,2H)、3.18(m,1H)、3.10(dt,J=14.2,5.2Hz,1H)、2.78(t,J=8.6Hz,1H)、2.67(t,J=8.9Hz,1H)、および2.21(m,1H)。MS(ESI+)m/z 343[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
トリフルオロエタノール(4mL)を、20mL圧力瓶中実施例256(411mg、1.2mmol)および20%Pd(OH)2−C(含水品、40mg、0.029mmol)に加えた。混合物を水素(60psi)下50℃で19時間撹拌した。混合物をポリプロピレンメンブランを通して濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物および実施例258を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.25(s,1H)、8.09(t,J=1.2Hz,1H)、8.01(d,J=8.1Hz,1H)、7.94(d,J=7.8Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.58(t,J=6.9Hz,1H)、7.52(t,J=6.9Hz,1H)、3.36(m,2H)、3.12(m,4H)、2.77(t,J=11.6Hz,1H)、2.06(m,1H);MS(ESI+)m/z 253[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
トリフルオロエタノール(4mL)を、20mL圧力瓶中実施例256(411mg、1.2mmol)および20%Pd(OH)2−C(含水品、40mg、0.029mmol)に加えた。混合物を水素(60psi)下50℃で19時間撹拌した。混合物をポリプロピレンメンブランを通して濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物および実施例257を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.86(t,J=5.2Hz,1H)、7.36(s,1H)、6.85(s,1H)、3.21(m,1H)、3.07(m,4H)、2.98(m,1H)、2.71(m,4H)、2.02(m,1H)、および1.73(m,4H);MS(ESI+)m/z 257[M+H]+。
(3aR,10bS)−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
実施例93を実施例261に代えて、実施例94に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.56(s,1H)、9.40(s,1H)、7.66(d,J=8.7Hz,1H)、6.97(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)、6.79(d,J=1.5Hz,1H)、4.04(m,1H)、3.64(m,1H)、3.49(m,1H)、3.28(m,1H)、3.03(m,1H)、2.93(m,1H)、2.58(m,1H)、2.22(m,1H)、2.04(m,1H)、および1.76(m,1H);MS(ESI+)m/z 232[M+H]+。
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例260A
(E)−2−クロロ−3−(2−ニトロビニル)ピリジン
ニトロメタン(6.1g)中の2−クロロニコチンアルデヒド(2.8g、19.8mmol)に、エタノール(1.5mL)中のエチルアミン塩酸塩(100mg、1.2mmol)およびNaOH(25mg)を加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。粗製物をCH2Cl2(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.8g、28mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(20mg)および無水酢酸(2.0g、20mmol)で0℃にて処理した。混合物を15分間撹拌し、濃飽和NaHCO3(水溶液)を加え、沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−ニトロブタナール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260A(1.66g、9.0mmol)に、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナール(1.82g、9.0mmol)およびピペリジン(0.34g、4.0mmol)を加えた。混合物を5時間撹拌し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
3−(1−ベンジル−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピロリジン−3−イル)−2−クロロピリジン
メタノール(25mL)中の実施例260Bに、水(1mL)および酢酸(1mL)ならびにZn末(5×330mg、25mmol)を少しずつ加えた。混合物を3時間撹拌し、続いてNaBH3CN(180mg、3mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、続いてベンズアルデヒド(1.1g)およびNaBH3CN(180mg、3mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、珪藻土を通して濾過した。濾液を酢酸エチルと1NのNaOH(水溶液)との間で分配した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
2−(1−ベンジル−4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260C(1.8g、4.2mmol)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.1g、4.2mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。純粋なトランス異性体のフラクションを合わせて実施例262Aを得た。
2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例262Aを実施例260Dに代えて、実施例262Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例262を実施例260Eに代えて、実施例264に概説した手順に従い、標題化合物をビス塩酸塩として調製した。トランス/シス異性体の2:1混合物。トランス異性体:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.55(s,2H)、8.17(dd,J=4.9,1.7Hz,1H)、7.72(d,J=7.5Hz,1H)、7.23(dd,J=7.5,5.0Hz,1H)、4.48(dt,J=12.4,3.8Hz,1H)、3.87(ddd,J=2.4,10.4,12.3Hz,1H)、3.56(m,1H)、3.42(m,1H)、3.31(m,1H)、2.96(m,1H)、2.12(m,2H)、および1.85(m,1H)。シス異性体:9.75(s,1H)、9.45(s,1H)、8.24(dd,J=1.6,4.8Hz,1H)、7.94(dd,J=1.6,5.6Hz,1H)、7.29(dd,J=4.0,6.4Hz,1H)、4.35(dt,J=11.6,4.4Hz,1H)、他のピークはトランス異性体のピークの下に隠れていた。MS(ESI+)m/z 191[M+H]+。
trans−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
実施例261A
(E)−メチル3−(3−メトキシフェニル)アクリレート
(E)−3−(3−メトキシフェニル)アクリル酸(3.56g、20mmol)、K2CO3(3.1g、22mmol)およびヨードメタン(4.0g、28mmol)のアセトン(20mL)中混合物を70℃に16時間加熱した。混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配して、粗製の標題化合物を得た。
trans−メチル1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
実施例223Aを実施例261Aに代えて、実施例223Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.33(d,J=4.4Hz,4H)、7.27(m,1H)、7.20(t,J=8.1Hz,1H)、6.87(m,2H)、6.77(ddd,J=8.2,2.4,0.9Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.67(d,J=13.0Hz,1H)、3.58(s,3H)、3.57(d,J=12.9Hz,1H)、3.49(t,J=7.3Hz,1H)、3.09(dt,J=8.4,6.6Hz,1H)、2.93(m,2H)、2.82(dd,J=9.1,6.4Hz,1H)、および2.55(dd,J=8.9,6.9Hz,1H)。
trans−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボアルデヒド
トルエン(40mL)中の実施例261B(5.7g、17.5mmol)に、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(無溶媒、2.5g、17.5mmol)を加えた。混合物を40分間撹拌し、メタノールおよび飽和NaHCO3(水溶液)で順次クエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.64(d,J=1.6Hz,1H)、7.32(d,J=4.4Hz,4H)、7.25(m,1H)、7.20(t,J=8.4Hz,1H)、6.89(m,2H)、6.78(ddd,J=8.3,2.4,1.0Hz,1H)、3.74(s,3H)、3.66(d,J=13.0Hz,1H)、3.60(d,J=12.9Hz,1H)、3.57(dd,J=8.0,5.6Hz,1H)、3.04(m,2H)、2.79(t,J=10.3Hz,1H)、2.45(t,J=8.7Hz,1H)。
(E)−tert−ブチル3−(trans−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)アクリレート
実施例261C(1.86g、6.3mmol)およびt−ブトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(2.37g、6.3mmol)のトルエン(15mL)中混合物を110℃で1時間加熱した。揮発物を除去し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.32(m,4H)、7.25(m,1H)、7.18(d,J=8.4Hz,1H)、6.85(m,2H)、6.76(d,J=15.3Hz,1H)、5.69−5.61(m,1H)、3.73(s,3H)、3.70(d,J=15.0Hz,1H)、3.59(d,J=15.0Hz,1H)、3.13(m,1H)、2.98(m,3H)、2.62(m,1H)、2.53(m,1H)、1.39(s,9H)。
tert−ブチル3−(trans−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)プロパノエート
テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例261D(1.85g、4.70mmol)に、ラネー(登録商標)−ニッケル2800(水スラリー液、1.85g、31.5mmol)を加えた。混合物を水素(40psi)下2時間撹拌し、ナイロンメンブレンを通して濾過して、粗製の標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.32(m,4H)、7.24(m,1H)、7.18(d,J=8.1Hz,1H)、6.86(m,2H)、6.4(m,1H)、3.73(s,3H)、3.64(d,J=13.0Hz,1H)、3.55(d,J=13.0Hz,1H)、2.89(t,J=8.2Hz,1H)、2.80(m,2H)、2.58(m,1H)、2.23(m,1H)、2.11(t,J=7.4Hz,2H)、2.11(m,1H)、1.59(m,2H)、および1.28(s,9H)。
trans−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
CH2Cl2(20mL)中の実施例261Eに、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。混合物を2時間撹拌し、濃縮した。ポリリン酸(50mL)を加え、混合物を100℃で30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、1NのNaOH(水溶液)を加えてpH=8にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、1NのNaOH(水溶液)で洗浄し、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.66(d,J=8.4Hz,1H)、7.33(m,4H)、7.25(m,1H)、6.89(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)、6.67(d,J=2.1Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.75(d,J=13.2Hz,1H)、3.55(d,J=12.8Hz,1H)、3.48(m,2H)、3.03(m,1H)、2.63(dd,J=4.4,9.2Hz,1H)、2.55(m,1H)、2.53(m,2H)、1.96(m,2H)、1.65(m,1H);MS(ESI+)m/z 322[M+H]+。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例262A
2−(trans−1−ベンジル−4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260C(1.8g、4.2mmol)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.1g、4.2mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
ジオキサン(10mL)中の実施例262A(680mg、2.1mmol)に、カリウムtert−ブトキシド(350mg、3.1mmol)を加えた。混合物を75℃で30分間加熱し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(dd,J=4.7,1.6Hz,1H)、7.49(m,1H)、7.33(m,4H)、7.24(m,1H)、7.06(dd,J=7.4,4.8Hz,1H)、4.41(dt,J=12.3,4.1Hz,1H)、3.78(d,J=13.2Hz,1H)、3.73(ddd,J=2.4,9.6,12.4Hz,1H)、3.65(d,J=13.2Hz,1H)、3.19(m,2H)、2.86(m,1H)、2.78(t,J=9.1Hz,1H)、2.59(dd,J=9.3,7.7Hz,1H)、1.99(m,2H)、および1.81(m,1H)。MS(ESI+)m/z 281[M+H]+。
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例263A
tert−ブチル(trans)−9−メトキシ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
2,2,2−トリフルオロエタノール(10mL)中の実施例261(300mg、0.93mmol)に、20%Pd(OH)2−C(含水品、60mg、0.43mmol)を加えた。混合物を水素(30psi)下50℃で36時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、粗製物をCH2Cl2(3mL)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(300mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および実施例266Aを得た。
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例46Aを実施例263Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.27(m,2H)、7.09(d,J=8.4Hz,1H)、6.72(dd,J=8.2,2.6Hz,1H)、6.62(d,J=2.4Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.65(m,1H)、3.50(m,2H)、3.25(m,1H)、2.89(m,1H)、2.77(m,1H)、2.67(m,1H)、2.09(m,1H)、1.93(m,1H)、1.82(m,1H)、1.53(m,1H)、および1.20(m,1H)。MS(ESI+)m/z 218[M+H]+。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例93を実施例262に代えて、実施例94に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.55(s,2H)、8.17(dd,J=4.9,1.7Hz,1H)、7.72(d,J=7.5Hz,1H)、7.23(dd,J=7.5,5.0Hz,1H)、4.48(dt,J=12.4,3.8Hz,1H)、3.87(ddd,J=2.4,10.4,12.3Hz,1H)、3.56(m,1H)、3.42(m,1H)、3.31(m,1H)、2.96(m,1H)、2.12(m,2H)、および1.85(m,1H);MS(ESI+)m/z 191[M+H]+。
trans−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例265A
trans−tert−ブチル6−オキソ−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(5mL)中の実施例241A(160mg、0.42mmol)に、5%Pd−C(含水品、32.0mg、0.30mmol)を加えた。混合物を水素(30psi)下室温で16時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過して、標題化合物を得た。
trans−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例265Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。(78%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.31(m,2H)、8.10(m,1H)、7.52(d,J=1.9Hz,1H)、7.41(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.20(d,J=7.9Hz,1H)、3.93(m,2H)、3.60(m,1H)、3.45(m,4H)、3.18(m,2H)、3.06(m,1H)、2.94(m,1H)、2.81(m,1H)、2.20(m,1H)、および1.65(m,4H);MS(ESI+)m/z 287[M+H]+。
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例266A
tert−ブチル(trans)−6−ヒドロキシ−9−メトキシ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
2,2,2,−トリフルオロエタノール(10mL)中の実施例261(300mg、0.93mmol)に、20%Pd(OH)2−C(含水品、60mg、0.43mmol)を加えた。混合物を水素(30psi)下50℃で36時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、粗製物をCH2Cl2(3mL)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(300mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および実施例263Aを得た。
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例46Aを実施例266Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.62(s,1H)、9.36(s,1H)、7.18(d,J=8.5Hz,1H)、6.82(dd,J=8.4,2.5Hz,1H)、6.61(d,J=2.3Hz,1H)、6.37(d,J=12.6Hz,1H)、5.68(ddd,J=12.5,5.2,3.1Hz,1H)、3.85(m,1H)、3.77(s,3H)、3.53(m,1H)、3.46(m,1H)、3.25(m,1H)、2.95(m,1H)、2.60(dt,J=18.6,4.6Hz,1H)、2.44(m,1H)、および2.31(m,1H);MS(ESI+)m/z 216[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例265に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.93(t,J=3.6Hz,1H)、7.71(d,J=1.9Hz,1H)、7.32(dd,J=7.9,2.0Hz,1H)、7.09(d,J=7.9Hz,1H)、3.94(dd,J=10.8,3.6Hz,2H)、3.43(td,J=11.5,2.3Hz,2H)、3.21(m,2H)、3.07(m,2H)、2.87(dd,J=10.4,8.9Hz,1H)、2.79(m,1H)、2.62(m,2H)、2.37(s,3H)、2.16(m,1H)、および1.64(m,4H);MS(ESI+)m/z 301[M+H]+。
trans−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例46を実施例264に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(dd,J=4.8,1.8Hz,1H)、7.52(m,1H)、7.08(dd,J=7.5,4.8Hz,1H)、4.41(dt,J=12.4,4.1Hz,1H)、3.73(ddd,J=12.4,9.8,2.6Hz,1H)、3.18(td,J=10.1,6.7Hz,1H)、3.07(dd,J=8.7,6.6Hz,1H)、2.77(dd,J=9.8,8.9Hz,1H)、2.69(t,J=9.0Hz,1H)、2.61(dd,J=9.1,7.4Hz,1H)、2.34(s,3H)、2.03(m,1H)、1.94(m,1H)、および1.83(m,1H);MS(ESI+)m/z 205[M+H]+。
cis−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
テトラヒドロフラン(3mL)中のジイソプロピルアミン(808mg、8.0mmol)に、−78℃でn−ブチルリチウム(4.0mL、ヘキサン中2.0N、8.0mmol)を加え、続いてニトロメタン(300mg、4.0mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、テトラヒドロフラン(1mL)中の(Z)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン(288mg、2.0mmol)を加えた。混合物を室温に10分間加温し、室温で4時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.14(m,2H)、7.07(m,2H)、3.55(dd,J=17.4,10.0Hz,1H)、3.21(t,J=8.1Hz,1H)、2.97(t,J=8.3Hz,1H)、2.75(td,J=12.7,6.9Hz,1H)、2.56(m,1H)、2.38(dt,J=11.1,5.6Hz,1H)、2.36(m,1H)、2.26(s,3H)、1.66(m,2H)、1.44(m,1H)、1.33(dd,J=13.7,6.4Hz,1H)、および0.87(m,1H);MS(ESI+)m/z 202[M+H]+。
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例270A
tert−ブチル(3aR,10bS)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
UV検出器(220nm)を用い、流量30mL/分でヘキサンおよびイソプロピルアミン(95/5)で溶離するKromasil 3官能(R,R)カラム(Whelk−O 10μm、内径2.54mm×25cm)を用いて実施例94Aを分割して、標題化合物を得た(保持時間4.6分)。
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例46Aを実施例270Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.36(s,2H)、7.23(m,1H)、7.11(m,1H)、7.07(dd,J=7.6,1.1Hz,1H)、7.01(dd,J=7.9,1.1Hz,1H)、4.40(dt,J=12.3,3.5Hz,1H)、3.71(dd,J=11.0,7.0Hz,1H)、3.54(m,2H)、3.46(m,1H)、3.30(m,1H)、2.5(t,J=10.8Hz,1H)、2.09(m,1H)、1.99(m,1H)、および1.82(m,1H);MS(ESI+)m/z 190[M+H]+。
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例271A
tert−ブチル(3aS,10bR)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
UV検出器(220nm)を用い、流量30mL/分でヘキサンおよびイソプロピルアミン(95/5)で溶離するKromasil 3官能(R,R)カラム(Whelk−O 10μm、内径2.54mm×25cm)を用いて実施例94Aを分割して、標題化合物を得た(保持時間5.2分)。
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例271Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例270のNMRおよびMSと同一である。
trans−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例272A
(E)−3−メトキシ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−クロロニコチンアルデヒドを2−ヒドロキシ−6−メトキシベンズアルデヒドに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−メチル3−ホルミル−4−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−5−ニトロペンタノエート
実施例260Aを実施例272Aに代え、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールをメチル4−オキソブタノエートに代えて、実施例260Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
メタノール(50mL)、酢酸(5mL)およびH2O(5mL)中の実施例272B(3.2g、10.3mmol)に、1時間かけて亜鉛末(5×800mg)を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(620mg、10mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチル(100mL)を加えた。飽和NaHCO3(水溶液)を加えてpH値を8に調節した。混合物を珪藻土を通して濾過し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.36g、20mmol)を濾液に加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−tert−ブチル3−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(15mL)中の実施例272C(2.4g、6.6mmol)に、−78℃で水素化リチウムアルミニウム(5mL、テトラヒドロフラン中2M、1mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3(水溶液)で順次クエンチした。混合物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチル層を濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
tert−ブチル(trans)−10−メトキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例272D(170mg、0.50mmol)に、トリフェニルホスフィン(132mg、0.50mmol)および(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(116mg、0.50mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例272Eに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.26(s,1H)、7.12(t,J=8.2Hz,1H)、6.72(d,J=8.3Hz,1H)、6.56(d,J=8.3Hz,1H)、4.11(m,1H)、4.05(m,1H)、3.97(m,1H)、3.76(s,3H)、3.44(m,2H)、3.11(m,1H)、2.85(m,1H)、2.43(m,1H)、2.26(m,1H)、および1.69(m,1H);MS(ESI+)m/z 220[M+H]+。
trans−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例272に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(遊離塩基):(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.04(dd,J=10.3,6.0Hz,1H)、6.66(d,J=8.1Hz,1H)、6.52(d,J=8.1Hz,1H)、4.13(m,1H)、3.87(m,1H)、3.70(s,3H)、3.23(m,3H)、2.73(m,1H)、2.54(m,1H)、2.21(m,1H)、2.08(m,1H)、および1.72(m,1H);MS(ESI+)m/z 234[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。標題化合物の代替調製を実施例200Aに記載する。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(d,J=51.0,1H)、8.08(d,J=4.4,1H)、7.52−7.24(m,6H)、7.22−7.06(m,2H)、5.16(d,J=12.4,2H)、3.95(dt,J=11.2,6.3,2H)、3.81−3.68(m,1H)、3.66−2.85(m,7H)、2.53−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例53を実施例199に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.03−7.97(m,1H)、7.89(d,J=1.9,1H)、7.56(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.39−7.32(m,1H)、7.28(dd,J=7.5,1.7,1H)、7.20(d,J=8.0,1H)、7.12(d,J=7.7,1H)、7.04(td,J=7.4,0.9,1H)、3.76(s,3H)、3.28−3.19(m,2H)、3.17−3.05(m,3H)、2.91−2.71(m,2H)、2.52(d,J=3.1,3H)、2.37−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例276A
trans−tert−ブチル8−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2,6−ジフルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例276Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.00(d,J=52.7,2H)、8.23−8.16(m,1H)、7.72(s,1H)、7.62(d,J=7.9,1H)、7.51(tt,J=8.3,6.6,1H)、7.42(d,J=8.0,1H)、7.30−7.21(m,2H)、3.75−3.53(m,4H)、3.49(dd,J=9.4,6.0,1H)、3.36−3.10(m,3H)、2.98(dd,J=15.0,9.4,1H)、2.35(dd,J=11.3,5.9,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをシクロプロパンメタノールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.10(s,1H)、8.06(t,J=5.0,1H)、7.17(s,1H)、7.08(s,2H)、3.94(s,1H)、3.89−3.79(m,4H)、3.45(m,4H)、3.11(s,2H)、2.96(s,3H)、1.21(ddd,J=12.7,7.7,4.9,1H)、0.62−0.53(m,2H)、0.38−0.29(m,2H);MS(ESI+)m/z 287.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代え、実施例53を実施例199に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(t,J=1.7,1H)、8.15(d,J=2.1,1H)、8.08(t,J=3.7,1H)、8.00−7.91(m,2H)、7.81(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.64(t,J=7.8,1H)、7.30(d,J=8.0,1H)、3.31−3.23(m,1H)、3.22−3.08(m,3H)、3.02−2.94(m,1H)、2.73−2.62(m,6H)、2.42(s,3H)、2.24(dd,J=17.6,7.1,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]+。
cis−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例97Aにおける3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−4−メチル−5−フルオロ安息香酸に代えて、実施例97に概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.94−2.08(m,1H)2.26(d,J=1.70Hz,3H)2.66(t,J=9.83Hz,1H)2.91−3.01(m,2H)3.04−3.13(m,3H)3.15−3.21(m,2H)7.08(d,J=7.46Hz,1H)7.41(d,J=10.51Hz,1H)8.03(s,1H);MS(+DCI)m/z 235.1[M+H]+。
trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例280A
(E)−5−メトキシ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g、32.9mmol)、ニトロメタン(5.5g、90.0mmol)、酢酸アンモニウム(6.9g、90.0mmol)および氷酢酸40mLの混合物を100℃で4時間加熱した。次いで反応物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物を10%重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、1:4酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.78(s,3H)6.49−6.55(m,2H)7.65(d,J=8.33Hz,1H)8.00−8.06(d,J=13.5Hz,1H)8.13−8.19(d,J=13.5Hz 1H)11.00(s,1H)。
Syn−2−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−ニトロブタナール
トリエチルアミン(195mg、1.93mmol)を、実施例280Aからの生成物(377mg、1.93mmol)、4−ベンジルオキシブチルアルデヒド(891mg、5.00mmol)、L−プロリン(46mg、0.40mmol)、テトラヒドロフラン5mLおよび塩化メチレン5mLの溶液に加えた。反応物を窒素下室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルと1NのHClとの間で分配し、有機抽出物を水(2回)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、15:85酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得、これは対応するanti異性体の後に溶離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.14−2.33(m,3H)3.48−3.62(m,2H)3.69(s,3H)4.47(d,J=11.53Hz,2H)4.63−4.89(m,1H)4.93−5.13(m,1H)5.35−5.46(m,1H)6.35(d,J=2.37Hz,1H)6.40−6.48(m,1H)6.67−6.93(m,1H)7.24−7.36(m,5H)。
trans−tert−ブチル3−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−4−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bからの生成物を実施例280Bから得られた生成物に代えて、実施例272Cに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例280Cからの生成物(450mg、1.05mmol)のテトラヒドロフラン20mL中溶液に、250mLステンレス鋼製圧力瓶中含水20%Pd(OH)2を加えた。容器を密栓し、水素(30psi)下室温で3時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して反応物を濾過し、濃縮した。粗生成物を3:1酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.24−1.59(m,11H)2.35(d,J=7.12Hz,1H)2.86−2.98(m,1H)3.06−3.18(m,2H)3.48−3.71(m,5H)3.96−4.06(m,2H)4.36(s,1H)6.32−6.41(m,2H)7.03(d,J=8.48Hz,1H)9.42(s,1H)。
tert−ブチル trans−8−メトキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dからの生成物を実施例280Dからの生成物に代えて、実施例272Eに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例272Eから得られた生成物を実施例280Eからの生成物に代えて、実施例272Fに記載した通りに、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.69−1.86(m,1H)1.86−2.03(m,1H)2.03−2.14(m,1H)2.84−3.03(m,1H)3.12−3.27(m,1H)3.35−3.47(m,1H)3.47−3.63(m,2H)3.64−3.76(m,4H)4.31−4.47(m,1H)6.53−6.73(m,2H)7.00(d,J=8.33Hz,1H)9.26(s,2H);MS(DCI+)m/z 220.1[M+H]+。
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281A
(E)−2−フルオロ−6−(2−ニトロビニル)フェノール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを3−フルオロサリチルアルデヒドに代えて、実施例280Aに記載した通りに、標題化合物を調製した。
Syn−2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aを281Aから得られた生成物に代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例280Bを281Bから得られた生成物に代えて、実施例280Cに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
260Cを281Cから得られた生成物に代えて、実施例260Dに記載した通りに、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−フルオロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを281Dから得られた生成物に代えて、実施例272Eに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例280Eを281Eから得られた生成物に代えて、実施例280Fに記載した手順と同様の手順を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.78−1.98(m,1H)1.98−2.17(m,2H)2.87−3.05(m,1H)3.28−3.77(m,5H)4.41−4.54(m,1H)6.94(d,J=7.93Hz,1H)7.03−7.13(m,1H)7.18(m,1H)9.44(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]+。
trans−9−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを実施例281Aにおける5−トリフルオロメトキシサリチルアルデヒドに代えて、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.74−1.94(m,1H)2.00−2.16(m,2H)2.87−3.06(m,1H)3.33−3.64(m,4H)3.67−3.81(m,1H)4.33−4.53(m,1H)7.08−7.18(m,2H)7.19−7.31(m,1H)9.18−9.63(m,2H);MS(DCI+)m/z 274.1[M+H]+。
trans−7,9−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを実施例281Aにおける3,5−ジフルオロサリチルアルデヒドに代えて、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.80−1.94(m,1H)1.98−2.17(m,2H)2.96(s,1H)3.26−3.75(m,5H)4.39−4.54(m,1H)6.91(d,J=9.52Hz,1H)7.15−7.36(m,1H)9.32(s,2H);MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]+。
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例284A
(E)−4−フルオロ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを5−フルオロサリチルアルデヒドに代えて、実施例280Aに記載した通りに、標題化合物を調製した。
anti−2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aからの生成物を実施例284Aから得られた生成物に代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。15:85酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにかけて、antiおよびsyn異性体を分離して得、ここでanti異性体が最初に溶離した。
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Bから得られた生成物を実施例284Bから得られたanti異性体に代えることにより、実施例281Cから281Fに記載した手順を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.62(dd,J=9.92,4.73Hz,1H)1.70−1.79(m,1H)2.68(d,J=7.93Hz,1H)2.89(dd,J=11.29,6.71Hz,1H)3.22−3.74(m,4H)3.83−3.94(m,1H)4.05−4.17(m,1H)6.99−7.05(m,1H)7.05−7.12(m,1H)7.16(dd,J=9.46,2.75Hz,1H)9.54(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]。
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを3−トリフルオロメトキシサリチルアルデヒドに代えて、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.80−1.95(m,1H)2.01−2.18(m,2H)2.90−3.00(m,1H)3.34−3.38(m,1H)3.44−3.65(m,3H)3.68−3.79(m,1H)4.42−4.56(m,1H)7.13−7.23(m,2H)7.27−7.40(m,1H)9.24(s,2H);MS(DCI+)m/z 274.1[M+H]+。
trans−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
281Bから得られた生成物を実施例284Bから得られたsyn異性体に代えることにより、実施例281Cから281Fに記載した手順を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.72−1.90(m,1H)1.93−2.14(m,2H)2.85−3.04(m,1H)3.25−3.60(m,4H)3.63−3.78(m,1H)4.32−4.44(m,1H)6.94−7.10(m,3H)9.43(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]+。
trans−10−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Aにおける3−フルオロサリチルアルデヒドを6−フルオロサリチルアルデヒドに代えることにより、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.69−1.93(m,1H)2.14−2.28(m,1H)2.37(d,J=3.57Hz,1H)2.83−2.96(m,1H)3.33−3.55(m,3H)3.67−3.94(m,2H)4.20−4.41(m,1H)6.77−7.05(m,2H)7.16−7.35(m,1H)9.28(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]+。
cis−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
5−フルオロサリチルアルデヒドを3,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例284に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.84−2.05(m,2H)2.67−2.79(m,1H)3.10(t,J=11.50Hz,1H)3.21(dd,J=11.70,4.96Hz,1H)3.41−3.56(m,2H)3.77−3.92(m,2H)4.34−4.47(m,1H)6.97−7.08(m,1H)7.21−7.35(m,1H)9.01−9.45(m,2H);MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]+。
trans−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Aにおける3−フルオロサリチルアルデヒドを3,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例281に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.76−1.97(m,1H)2.17−2.28(m,1H)2.34−2.47(m,1H)2.85−2.96(m,1H)3.39−3.55(m,3H)3.78−3.97(m,2H)4.30−4.45(m,1H)6.89−7.04(m,1H)7.19−7.32(m,1H)9.25(s,2H);MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]+。
trans−9−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Aにおける3−フルオロサリチルアルデヒドを2−ヒドロキシ−5−メチルベンズアルデヒドに代えることにより、実施例281に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.73−1.86(m,1H)1.92−2.12(m,2H)2.26(s,3H)2.93(t,J=10.51Hz,1H)3.20−3.26(m,1H)3.43−3.59(m,3H)3.70(dd,J=10.85,6.78Hz,1H)4.30−4.41(m,1H)6.85−6.93(m,2H)6.97−7.04(m,1H)9.18(s,2H);MS(DCI+)m/z 204.1[M+H]+。
trans−7−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒドに代えることにより、実施例281に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.78−2.01(m,2H)2.08(dd,J=13.05,2.20Hz,1H)2.19(s,3H)2.94(t,J=10.51Hz,1H)3.23−3.36(m,1H)3.40−3.59(m,3H)3.62−3.71(m,1H)4.39−4.51(m,1H)6.89−7.01(m,2H)7.08−7.17(m,1H)9.21(s,2H);MS(DCI+)m/z 204.1[M+H]+。
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例292A
tert−ブチル trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例292Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.06(d,J=56.1,2H)、8.18(dd,J=6.4,4.0,1H)、7.61(d,J=1.9,1H)、7.54(dd,J=7.9,1.9,1H)、7.37(d,J=7.9,1H)、3.74−3.64(m,1H)、3.63−3.52(m,1H)、3.52−3.43(m,1H)、3.32−3.20(m,1H)、3.20−3.09(m,2H)、2.99(dt,J=17.5,9.7,1H)、2.41(s,3H)、2.32(ddd,J=19.9,12.5,7.4,1H)、2.23(s,3H);MS(ESI+)m/z 298.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−{3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を(S)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノールに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17−8.11(m,1H)、7.98(d,J=2.1,1H)、7.79(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.65(bs,1H)、7.56−7.50(m,1H)、7.42(t,J=7.5,1H)、7.38−7.32(m,1H)、7.29(d,J=7.9,1H)、5.24(d,J=4.3,1H)、4.85−4.77(m,1H)、3.50(d,J=50.4,2H)、3.62−3.15(m,2H)、3.03(s,2H)、2.81−2.76(m,3H)、2.42(s,1H)、2.45−2.35(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−{3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノールに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11−8.05(m,1H)、8.06(d,J=2.1,1H)、7.75(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.64(bs,1H)、7.51(dt,J=7.6,1.5,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.34(d,J=7.6,1H)、7.27(d,J=8.0,1H)、5.27−5.21(m,1H)、4.83−4.75(m,1H)、4.10(s,1H)、3.17(s,2H)、3.14(d,J=5.5,2H)、2.91(t,J=8.9,1H)、2.80(t,J=9.3,1H)、2.56(s,3H)、2.48−2.23(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例295A
tert−ブチル cis−7−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Bを実施例376Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例376Eの保持時間より長い保持時間を有する標題化合物を得た。
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例295Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.39(s,2H)、7.43(dd,J=8.0,1.3Hz,1H)、7.23(d,J=6.5Hz,1H)、7.13(t,J=7.8Hz,1H)、4.24(m,1H)、3.96(m,1H)、3.71(m,1H)、3.56(m,1H)、3.44(m,2H)、2.92(m,1H)、2.71(m,1H)、1.75(m,1H)、1.62(m,1H);MS(ESI+)m/z 224/226(3:1)[M+H]+。
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例296A
tert−ブチル trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を5−アセチルチオフェン−2−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例296Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.29(d,J=27.4,2H)、8.24(dd,J=6.4,3.9,1H)、8.01−7.94(m,2H)、7.91(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.73(d,J=4.0,1H)、7.38(d,J=8.0,1H)、3.71−3.61(m,2H)、3.57(t,J=6.0,1H)、3.42(d,J=16.4,1H)、3.32−3.07(m,3H)、2.97(s,1H)、2.55(s,3H)、2.36−2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]+。
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例297A
(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−5−ニトロベンゾエート
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートに代えて、実施例45Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
メチル2−(trans−4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)−5−ニトロベンゾエート
実施例88Aを実施例297Aに代えて、実施例88Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−アミノ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例45Bを実施例297Bに代えて、実施例45Cに概説した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
エタノール(2mL)中の実施例297C(80mg、0.346mmol)に、イソブチルアルデヒド(26.2mg、0.363mmol)、MP−BH3CN(2.19mmol/g、0.47gを使用、3当量)および酢酸(104mg、1.729mmol)を加えた。反応混合物を57℃で終夜加熱した。これを室温に冷却し、濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.33(d,J=50.3,1H)、7.90(t,J=4.8,1H)、6.98−6.83(m,2H)、6.68(dd,J=7.8,1.8,1H)、3.96−3.83(m,1H)、3.57−3.22(m,3H)、3.15−3.02(m,3H)、2.95(t,J=5.7,3H)、2.89−2.79(m,3H)、1.82(dp,J=13.3,6.6,1H)、0.93(d,J=6.6,6H);MS(ESI+)m/z 288.1[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
イソブチルアルデヒドをグルタルアルデヒドに代えて、実施例297Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.34(d,J=58.2,1H)、8.05(d,J=4.7,1H)、7.34(d,J=9.8,1H)、7.21(d,J=8.0,1H)、7.09(dd,J=22.8,8.4,1H)、4.01−3.90(m,1H)、3.81−3.71(m,3H)、3.66−3.29(m,3H)、3.30−2.84(m,8H)、2.23(dd,J=12.5,6.0,1H)、1.74−1.50(m,6H);MS(ESI+)m/z 300.2[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.16(d,J=71.0,1H)、8.11(d,J=4.7,1H)、7.73(dd,J=18.9,1.9,1H)、7.60(dt,J=7.9,1.9,1H)、7.37−7.29(m,1H)、7.31−7.18(m,1H)、7.05(dd,J=11.4,2.4,1H)、6.88(td,J=8.4,2.5,1H)、4.02(dt,J=9.6,8.0,1H)、3.58−3.47(m,2H)、3.25−3.08(m,3H)、3.06−2.87(m,3H)、2.64(s,1H)、2.40−2.28(m,1H)、1.14(d,J=13.7,2H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−8−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.26(d,J=75.2,1H)、8.13(d,J=4.3,1H)、7.79(dd,J=19.4,1.8,1H)、7.65(dt,J=8.0,2.0,1H)、7.34−7.11(m,4H)、4.03(dt,J=10.5,8.6,1H)、3.58(m,2H)、3.46−3.29(m,2H)、3.25−3.07(m,3H)、3.06−2.89(m,4H)、2.66−2.29(m,1H)、1.15(dd,J=14.2,7.1,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−8−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を5−イソプロピル−2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.37(d,J=78.5,1H)、8.11(t,J=4.9,1H)、7.75(d,J=17.6,1H)、7.63(dd,J=7.9,1.7,1H)、7.32−7.18(m,2H)、7.14(d,J=2.2,1H)、7.05(d,J=8.5,1H)、4.02(s,1H)、3.84−3.67(m,4H)、3.60(d,J=7.2,1H)、3.50(dd,J=20.5,13.1,1H)、3.25−3.07(m,2H)、3.06−2.84(m,5H)、2.73−2.29(m,1H)、1.21(d,J=6.9,6H);MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]+。
trans−8−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メトキシ−4−メチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.21(d,J=55.4,1H)、8.10(d,J=4.4,1H)、7.75(dd,J=15.6,1.9,1H)、7.62(d,J=7.9,1H)、7.20(ddd,J=15.9,10.4,5.0,2H)、7.11(s,1H)、7.02(d,J=8.4,1H)、3.85−3.75(m,2H)、3.58(ddd,J=32.4,20.0,9.5,2H)、3.46−3.27(m,2H)、3.25−3.07(m,2H)、3.05−2.89(m,4H)、2.67−2.33(m,1H)、2.30(d,J=11.6,3H)、1.14(d,J=13.6,1H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
trans−8−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2,4−ジメトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.00−7.92(m,1H)、7.88(d,J=2.0,1H)、7.49(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.20(d,J=8.4,1H)、7.16(d,J=8.0,1H)、6.66(d,J=2.4,1H)、6.62(dd,J=8.4,2.4,1H)、3.80(s,3H)、3.76(d,J=4.5,3H)、3.31−2.88(m,5H)、2.66(dd,J=8.3,5.3,2H)、2.40(s,3H)、2.31−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 353.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例304A
3−[(3aS,10bS)−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアルデヒド
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−ホルミルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをイソプロピルマグネシウムクロリドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(d,J=2.0,1H)、8.08−8.02(m,1H)、7.72(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.72(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.57(s,1H)、7.51(d,J=7.8,1H)、7.40(t,J=7.6,1H)、7.32−7.21(m,2H)、3.35−3.23(m,3H)、3.20−3.07(m,2H)、3.00−2.88(m,1H)、2.72−2.58(m,2H)、2.38(d,J=15.6,2H)、2.23(ddd,J=25.6,15.2,7.7,1H)、1.89−1.80(m,2H)、0.87(t,J=8.3,3H)、0.80(dd,J=14.7,4.7,3H);MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]+。
trans−8−[(E)−2−シクロプロピルビニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を(E)−2−シクロプロピルビニルボロン酸ピナコールエステルに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.98−7.93(m,1H)、7.75(d,J=1.9,1H)、7.49−7.29(m,1H)、7.22−6.95(m,1H)、6.50(t,J=15.3,1H)、6.00−5.73(m,1H)、3.25−3.14(m,2H)、3.15−3.00(m,2H)、2.91(dd,J=10.4,8.9,1H)、2.72−2.55(m,2H)、2.39(s,2H)、2.16(qd,J=14.6,7.2,1H)、1.90(s,1H)、1.65−1.50(m,1H)、0.85−0.72(m,2H)、0.58−0.46(m,2H);MS(ESI+)m/z 283.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.13(d,J=1.9,1H)、8.08(s,1H)、7.99(dd,J=8.0,1.6,1H)、7.84(s,1H)、7.81(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.70(d,J=8.0,1H)、7.28(d,J=8.0,1H)、3.30−3.19(m,4H)、3.19−3.06(m,3H)、3.00(t,J=9.7,1H)、2.70(dt,J=15.9,7.9,3H)、2.43(s,3H)、2.25(dd,J=17.7,7.2,1H);MS(ESI+)m/z 347.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例307A
2−フルオロ−5−[(3aS,10bS)−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアルデヒド
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロ−3−ホルミルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例185Aを実施例307Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14(t,J=4.5,1H)、7.97(d,J=6.3,1H)、7.80(dd,J=7.4,5.4,1H)、7.78(s,1H)、7.60−7.55(m,1H)、7.28(t,J=7.2,1H)、7.23(dd,J=10.2,8.5,1H)、5.41(t,J=11.2,1H)、5.10−4.98(m,1H)、4.10(s,1H)、3.61−3.43(m,3H)、3.29−3.12(m,2H)、3.00(s,1H)、2.76(s,3H)、2.49−2.35(m,1H)、1.37(dt,J=22.7,11.4,3H);MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]+。
(3aR−10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例308A
tert−ブチル trans−8−イソブトキシ−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−フルオロベンジルアルコールを2−メチルプロパン−1−オールに代え、酸性脱保護化を行わずに、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aR−10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例308Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、10分かけて0.1%ジエチルアミンを含む5−50%メタノール−CO2濃度勾配、3mL/分で、保持時間=2.95分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(135mg、0.361mmol)をジオキサン1mLおよびHCl(ジオキサン中4N)0.6mLで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.18(s,2H)、8.08(dd,J=6.4,3.6,1H)、7.16(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.06(dd,J=8.5,2.7,1H)、3.82−3.72(m,2H)、3.60(dd,J=10.4,6.6,1H)、3.42(ddd,J=19.2,18.3,9.4,2H)、3.20−3.01(m,3H)、2.92(t,J=11.5,1H)、2.26−2.11(m,1H)、2.01(dt,J=13.3,6.6,1H)、0.98(d,J=6.7,6H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]+。
(3aS−10bR)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例308Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、10分かけて0.1%ジエチルアミンを含む5−50%メタノール−CO2濃度勾配、3mL/分で、保持時間=4.80分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(135.2mg、0.352mmol)をジオキサン1mLおよびHCl(ジオキサン中4N)0.6mLで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.25(s,2H)、8.09(dd,J=6.5,3.8,1H)、7.16(dd,J=5.6,2.8,2H)、7.06(dd,J=8.5,2.7,1H)、3.82−3.72(m,2H)、3.57(d,J=6.5,1H)、3.53−3.37(m,3H)、3.21−3.00(m,3H)、2.92(s,1H)、2.26−2.12(m,1H)、2.01(dt,J=13.3,6.6,1H)、0.98(d,J=6.7,6H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例310A
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例237を実施例310Aに代えて、実施例238に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14−8.08(m,1H)、8.03(t,J=3.6,1H)、7.72−7.67(m,1H)、7.60(d,J=4.4,1H)、7.52−7.46(m,1H)、7.32(t,J=7.3,1H)、7.27−7.22(m,1H)、5.17−5.04(m,1H)、3.34−3.21(m,3H)、3.21−3.05(m,2H)、2.96−2.87(m,2H)、2.69(d,J=0.9,1H)、2.69−2.58(m,2H)、2.43−2.33(m,4H)、2.29−2.16(m,1H)、1.91−1.73(m,1H);MS(ESI+)m/z 349.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(s,1H)、8.01(d,J=1.9,1H)、7.77(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.61(s,1H)、7.53(d,J=7.8,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.30(dd,J=14.0,7.8,2H)、5.20(dd,J=4.5,1.3,1H)、4.53(dd,J=10.7,6.1,1H)、4.04(s,1H)、3.27−3.10(m,5H)、3.08−2.87(m,3H)、2.71(s,3H)、2.38(s,1H)、1.66(p,J=7.2,2H)、1.16(t,J=7.3,2H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをイソブチルマグネシウムクロリドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.15(t,J=4.8,1H)、7.96(s,1H)、7.80(d,J=8.9,1H)、7.63(s,1H)、7.53(d,J=7.7,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.31(dd,J=12.1,7.9,2H)、5.16(dd,J=4.8,1.4,1H)、4.76−4.57(m,1H)、3.66(s,1H)、3.47(s,4H)、3.18(t,J=4.8,3H)、2.87(s,3H)、1.78−1.65(m,1H)、1.59(ddd,J=14.1,8.9,5.5,1H)、1.45−1.33(m,1H)、1.18(t,J=7.3,6H);MS(ESI+)m/z 379.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをn−プロピルマグネシウムブロミドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.10−8.04(m,2H)、7.74(dd,J=8.0,2.0,1H)、7.60(s,1H)、7.51(d,J=7.8,1H)、7.41(t,J=7.6,1H)、7.29(dd,J=17.3,7.8,2H)、5.18(dd,J=4.5,1.0,1H)、4.60(dd,J=11.9,5.0,1H)、3.24(dd,J=7.1,3.8,3H)、3.20−3.08(m,1H)、2.84(d,J=43.9,3H)、2.54(s,3H)、2.31(d,J=14.6,1H)、1.71−1.51(m,2H)、1.45−1.18(m,3H)、1.12(t,J=7.2,2H);MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−フルオロ−3−メチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.21(d,J=58.8,1H)、8.16(d,J=3.9,1H)、7.91(dd,J=15.6,2.0,1H)、7.84−7.76(m,1H)、7.67−7.60(m,1H)、7.58−7.50(m,1H)、7.33(d,J=8.0,1H)、7.30−7.19(m,2H)、4.03(dd,J=11.4,6.6,1H)、3.84−3.73(m,2H)、3.47−3.27(m,1H)、3.24−3.05(m,1H)、3.04−2.89(m,2H)、2.63(s,1H)、2.32(d,J=1.6,3H);MS(ESI+)m/z 325.2[M+H]+。
trans−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシ−3−メチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.15(d,J=52.8,1H)、8.13(d,J=4.4,1H)、7.88(dd,J=15.4,2.0,1H)、7.85−7.69(m,1H)、7.50(d,J=6.5,2H)、7.26(dd,J=23.0,8.0,1H)、7.13−6.95(m,1H)、4.02(dt,J=10.5,8.1,1H)、3.83(s,3H)、3.77(dd,J=15.6,10.2,2H)、3.34(ddd,J=17.8,15.2,6.3,3H)、3.23−3.06(m,2H)、2.97−2.87(m,1H)、2.64(d,J=21.3,1H)、2.37−2.26(m,1H)、2.22(s,3H);MS(ESI+)m/z 337.1[M+H]+。
trans−8−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.09(d,J=54.6,1H)、8.15(s,1H)、7.90(dd,J=14.3,2.1,1H)、7.82(d,J=2.1,1H)、7.60(dd,J=12.9,2.2,1H)、7.51(d,J=8.5,1H)、7.35−7.21(m,2H)、4.02(dd,J=10.7,5.6,1H)、3.89(s,3H)、3.78(s,2H)、3.35(d,J=6.8,3H)、3.17(d,J=5.0,2H)、2.99(dd,J=7.9,5.1,1H)、2.67(s,1H)、2.33(s,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−8−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.15(d,J=64.4,1H)、8.14(d,J=4.5,1H)、7.88(dd,J=20.0,2.0,1H)、7.77(td,J=8.2,2.0,1H)、7.36(s,2H)、7.27(dd,J=28.7,8.0,1H)、4.08−3.98(m,1H)、3.79(dt,J=11.2,8.9,1H)、3.72−3.67(m,3H)、3.66−3.57(m,2H)、3.41−3.27(m,3H)、3.10(ddd,J=15.1,7.2,3.5,1H)、2.98−2.89(m,2H)、2.68−2.58(m,1H)、2.34−2.26(m,6H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28−10.02(m,1H)、8.55−8.48(m,1H)、8.21−8.13(m,1H)、8.09−8.00(m,1H)、7.95−7.86(m,1H)、7.86−7.79(m,1H)、7.39−7.24(m,1H)、6.98−6.90(m,1H)、4.09−3.98(m,1H)、3.94−3.87(m,1H)、3.57−3.46(m,1H)、3.45−3.29(m,3H)、3.15(d,J=0.7,2H)、3.15−3.07(m,1H)、2.97(s,3H)、2.93(dddd,J=12.7,9.1,5.3,1.5,1H)、2.70−2.26(m,1H);MS(ESI+)m/z 324.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.38−10.12(m,1H)、8.19−8.11(m,1H)、7.94−7.87(m,1H)、7.86−7.79(m,1H)、7.80−7.73(m,1H)、7.71−7.63(m,1H)、7.34−7.23(m,2H)、4.09−3.99(m,1H)、3.92(d,J=14.8,3H)、3.83−3.75(m,1H)、3.57−3.48(m,2H)、3.45−3.30(m,1H)、3.22−3.07(m,1H)、3.04−2.97(m,3H)、2.96−2.87(m,1H)、2.68−2.26(m,1H);MS(ESI+)m/z 357.1[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14−8.08(m,1H)、8.01(d,J=2.0,1H)、7.77(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.39(dd,J=8.3,2.1,1H)、7.33−7.24(m,2H)、7.21(ddd,J=8.4,4.3,2.2,1H)、3.94(d,J=5.6,3H)、3.22(ddd,J=14.2,6.9,3.4,2H)、3.19−3.10(m,2H)、2.97(d,J=6.9,1H)、2.85(d,J=9.5,1H)、2.62(d,J=16.4,3H)、2.38−2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09−8.03(m,1H)、7.96(d,J=1.7,1H)、7.68(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.54(s,1H)、7.39(dd,J=8.3,1.9,1H)、7.22(d,J=8.1,1H)、6.84(d,J=8.3,1H)、4.57(t,J=8.7,2H)、3.29−3.17(m,3H)、3.17−3.07(m,3H)、2.94(d,J=7.0,1H)、2.83(t,J=9.2,2H)、2.58(s,3H)、2.31(s,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.23−8.17(m,1H)、7.99(d,J=2.0,1H)、7.88(dd,J=8.0,2.0,1H)、7.74(dd,J=9.2,6.7,2H)、7.32(d,J=8.1,1H)、3.71(s,1H)、3.26(s,6H)、3.21−3.12(m,3H)、2.89(s,1H);MS(ESI+)m/z 347.1[M+H]+。
trans−8−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.18(d,J=67.2,1H)、8.22−8.13(m,1H)、7.84(d,J=19.1,1H)、7.77−7.67(m,1H)、7.30(ddd,J=19.4,15.2,8.5,2H)、7.09−6.96(m,2H)、4.11−3.98(m,1H)、3.87−3.70(m,3H)、3.63(dd,J=18.6,11.0,1H)、3.52(dd,J=17.8,8.2,1H)、3.25−3.07(m,3H)、2.97(ddd,J=22.9,13.7,7.7,4H)、2.71−2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11−8.05(m,1H)、7.96(d,J=2.1,1H)、7.72(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.31(d,J=7.6,1H)、7.24(d,J=8.1,1H)、7.12(dt,J=7.7,3.9,1H)、7.03(d,J=1.4,1H)、4.57(t,J=8.7,2H)、3.28−3.08(m,6H)、3.01(dd,J=15.6,7.7,2H)、2.87(t,J=9.6,1H)、2.64(s,3H)、2.33(s,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例53を実施例199に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09−8.02(m,1H)、7.93(d,J=1.6,1H)、7.62−7.56(m,1H)、7.50−7.41(m,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、7.00−6.86(m,2H)、3.82(d,J=3.2,3H)、3.32−3.21(m,4H)、3.17−3.03(m,3H)、2.88−2.70(m,3H)、2.35−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.03(t,J=3.9,1H)、7.85(d,J=2.0,1H)、7.53(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.31(dd,J=8.4,6.9,1H)、7.20(d,J=8.0,1H)、7.03(dd,J=11.4,2.5,1H)、6.86(td,J=8.4,2.5,1H)、3.78(s,3H)、3.25−3.06(m,5H)、2.95−2.75(m,2H)、2.55(s,3H)、2.40−2.24(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例327A
tert−ブチル trans−6−メチル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例46を実施例389Bに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例327Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.50(bs,2H)、7.41−7.01(m,4H)、4.10−3.93(m,4H)、3.75−2.91(m,7H)、2.11−1.93(m,1H)、1.93−1.68(m,2H);MS(ESI+)m/z 203.2[M+H]+。
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン
実施例328A
tert−ブチル trans−6−アセチル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン1.4mL中の実施例389B(100mg、0.347mmol)に、室温でトリエチルアミン(0.097mL、0.694mmol)を加え、続いて塩化アセチル(32.7mg、0.416mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで水で抽出した。有機層を濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン
実施例328Aに、ジクロロメタン1.5mLおよびトリフルオロ酢酸0.5mLを加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.10−8.77(m,2H)、7.42−7.34(m,2H)、7.33−7.25(m,2H)、4.59−4.47(m,1H)、3.75−3.56(m,4H)、3.31−3.17(m,2H)、3.00−2.88(m,1H)、2.66−2.52(m,1H)、2.04−1.90(m,2H)、1.79−1.62(m,3H);MS(ESI+)m/z 231.1[M+H]+。
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例329A
tert−ブチル trans−6−ベンジル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
エタノール1.5mL中の実施例389B(100mg、0.347mmol)に、ベンズアルデヒド(47.8mg、0.451mmol)、MP−BH3CN(2.19mmol/g、0.48g、3当量)および酢酸(104mg、1.734mmol)を加えた。反応物を油浴中65℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン中10−25%酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃厚油を標題化合物として単離した。
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例329Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.57−9.37(m,2H)、7.46−7.38(m,2H)、7.34(q,J=7.9,2H)、7.28−7.22(m,1H)、7.21−7.05(m,3H)、6.94(dd,J=9.4,3.6,1H)、4.50−4.39(m,1H)、4.33−4.20(m,1H)、3.73−3.61(m,1H)、3.61−3.38(m,4H)、3.23−3.11(m,1H)、3.02−2.88(m,1H)、2.60−2.52(m,1H)、1.94−1.78(m,2H)、1.50−1.33(m,1H);MS(ESI+)m/z 279.1[M+H]+。
trans−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
ベンズアルデヒドをホルムアルデヒドに代え、実施例389Bを実施例327Bに代えて、実施例329Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.14−9.86(m,1H)、7.25−7.18(m,1H)、7.09−7.03(m,1H)、6.99−6.90(m,2H)、3.92−3.82(m,1H)、3.48−3.16(m,5H)、3.00−2.89(m,3H)、2.89−2.81(m,3H)、2.58−2.52(m,1H)、1.97(d,J=0.7,1H)、1.97−1.82(m,1H)、1.74−1.58(m,1H);MS(ESI+)m/z 217.2[M+H]+。
trans−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2,4−ジフルオロフェニルボロン酸ピナコールエステルに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.29(t,J=5.9,1H)、7.72(s,1H)、7.67−7.54(m,2H)、7.46−7.33(m,2H)、7.20(td,J=8.4,2.3,1H)、3.21−2.97(m,4H)、2.99−2.88(m,1H)、2.83(dd,J=14.3,7.0,1H)、2.50−2.36(m,1H)、2.28(s,3H)、2.15(s,1H);MS(ESI+)m/z 329.1[M+H]+。
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例332A
tert−ブチル3−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
出発物として実施例281Bを実施例383Cに代えて、実施例281Bから実施例281Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル cis−7−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例332Aに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。シス異性体のみを標題化合物として単離した。
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例332Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.49−9.20(m,2H)、7.68−7.51(m,1H)、7.37−7.17(m,1H)、7.16−7.00(m,1H)、4.27−4.16(m,1H)、4.02−3.90(m,1H)、3.76−3.66(m,1H)、3.61−3.51(m,1H)、3.49−3.41(m,2H)、2.99−2.85(m,1H)、2.79−2.65(m,1H)、1.81−1.69(m,1H)、1.67−1.52(m,1H);MS(ESI+)m/z 268.1[M+H]+。
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]−2−メチルプロパン−1−オン
塩化アセチルをイソブチリルクロリドに代えて、実施例328Aおよび実施例328Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.95(d,J=75.1,2H)、7.44−7.32(m,3H)、7.33−7.26(m,1H)、4.65−4.55(m,1H)、3.79−3.66(m,1H)、3.65−3.48(m,2H)、3.17(td,J=11.4,6.9,1H)、2.95(ddd,J=16.4,12.0,4.3,1H)、2.56(dd,J=23.4,10.8,1H)、2.45−2.31(m,1H)、2.05−1.89(m,2H)、1.64(dd,J=23.2,12.1,1H)、1.01(d,J=6.6,3H)、0.83(t,J=10.0,3H);MS(ESI+)m/z 259.2[M+H]+。
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例334A
tert−ブチル trans−5−オキソ−6,7,7a,8,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−9(5H)−カルボキシレート
実施例153(4.2g、20.6mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.9g、22.7mmol)およびNa2CO3(3.3g、31.2mmol)の1,4−ジオキサン:H2O(2:1)50mL中混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過により除去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粘稠性固体を得た。水(50mL)を加え、残渣を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物を得た。
tert−ブチル trans−6,7,7a,8,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−9(5H)−カルボキシレート
500mLの2ッ口フラスコ中、実施例334A(2.5g、8.24mmol)をアルゴン下乾燥テトラヒドロフラン(125mL)に溶解した。テトラヒドロフラン中1M水素化リチウムアルミニウム溶液(16.5mL、16.5mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を10−20℃で3−4時間撹拌した。冷却水(5mL)をアルゴン下0℃でゆっくり注意深く加え、続いて酢酸エチル(50mL)を加えた。生成した固体を濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル中10−20%メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−6,7,7a,8,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−9(5H)−カルボキシレート
実施例334B(100mg、0.34mmol)およびトリエチルアミン(0.097mL、0.69mmol)のジクロロメタン(2mL)中混合物を周囲温度で10分間撹拌した。3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.52mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。10%NaOH溶液(2mL)を加え、ジクロロメタン層を分離し、水(2mL)で処理し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空で除去して、標題化合物を得た。
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例334Cをジクロロエタン(1mL)/メタノール(数滴)に溶解し、p−トルエンスルホン酸樹脂(260mg、およそ4当量)を触媒量のp−トルエンスルホン酸と共に加えた。反応混合物を室温で2日間振盪し、生成物の消費をLCMSにより確認した。p−トルエンスルホン酸樹脂を濾過により除去し、メタノール(2mL)で洗浄した。樹脂に結合した生成物を、MeOH中2NのNH3溶液を用いることにより解離した。有機洗液を真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.43(dd,J=4.9,1.5,1H)、7.75(s,1H)、7.60(dd,J=7.5,1.5,1H)、7.53(t,J=4.1,2H)、7.27(s,1H)、7.16(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.79(d,J=15.4,1H)、4.18(d,J=15.3,2H)、3.79(t,J=10.6,1H)、3.55−3.44(m,1H)、3.40−3.27(m,2H)、3.04(dd,J=13.4,11.3,1H)、2.76−2.64(m,1H)、2.10−1.98(m,1H);MS(ESI+)m/z 399[M+H]+。
trans−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(dd,J=4.9,1.6,1H)、7.77−7.68(m,2H)、7.58(dd,J=7.5,1.6,1H)、7.22−7.11(m,3H)、4.79(d,J=15.4,1H)、4.25−4.07(m,2H)、3.86−3.74(m,1H)、3.56−3.45(m,1H)、3.40−3.27(m,2H)、2.98(dd,J=13.3,11.2,1H)、2.70(dd,J=11.0,9.3,1H)、2.06(ddd,J=21.5,14.2,7.9,2H);MS(ESI+)m/z 396[M+H]+。
trans−6−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.35(s,1H)、7.70(d,J=6.2,1H)、7.27(ddd,J=45.9,34.2,8.0,5H)、4.90−4.80(m,2H)、4.33−4.15(m,2H)、3.80(t,J=7.6,3H)、3.69(t,J=13.7,2H)、3.44(d,J=6.0,2H)、3.15−2.98(m,1H)、2.80−2.62(m,1H)、2.02(d,J=29.8,1H);MS(ESI+)m/z 360[M+H]+。
trans−6−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.06(dd,J=5.0,1.6,1H)、6.42(dd,J=7.6,1.6,1H)、6.34−6.18(m,3H)、6.07(tdd,J=8.4,2.5,1.1,1H)、5.95(dd,J=7.5,5.0,1H)、3.63−3.51(m,2H)、3.06−2.87(m,2H)、2.41−2.29(m,1H)、2.11(ddd,J=22.3,13.2,7.9,2H)、1.94(dd,J=11.3,8.5,1H)、1.80(dd,J=13.4,11.2,1H)、1.37(dd,J=11.2,9.6,1H)、0.75−0.59(m,1H);MS(ESI+)m/z 348[M+H]+。
trans−6−(フェニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.05(dd,J=5.0,1.6,1H)、6.50−6.44(m,2H)、6.43−6.38(m,1H)、6.34−6.27(m,1H)、6.26−6.19(m,2H)、5.94(dd,J=7.5,5.0,1H)、3.59−3.48(m,2H)、3.02−2.86(m,2H)、2.32(dd,J=16.4,10.1,1H)、2.15−2.04(m,2H)、1.94(td,J=11.5,5.1,1H)、1.76(dd,J=13.3,11.2,1H)、1.41−1.29(m,1H)、0.73−0.60(m,1H);MS(ESI+)m/z 330[M+H]+。
trans−6−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.44(d,J=4.9,1H)、7.59(d,J=7.5,1H)、7.22(dd,J=4.0,1.2,1H)、7.19−7.12(m,1H)、6.87(dd,J=4.0,1.3,1H)、4.78(d,J=15.3,1H)、4.26−4.12(m,2H)、3.81(t,J=10.4,1H)、3.57−3.46(m,1H)、3.42−3.28(m,2H)、3.11−2.96(m,1H)、2.71(t,J=9.9,1H)、2.07(dd,J=22.6,10.3,2H);MS(ESI+)m/z 370[M+H]+。
trans−6−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.36(dd,J=5.0,1.5,1H)、7.78−7.68(m,3H)、7.53(d,J=8.7,2H)、7.24(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.34−4.19(m,2H)、3.76(dd,J=16.8,10.2,1H)、3.56−3.43(m,2H)、3.38−3.31(m,3H)、3.09(dd,J=13.4,11.2,1H)、2.81−2.69(m,1H)、2.04(dd,J=17.0,6.7,1H);MS(ESI+)m/z 364[M+H]+。
trans−6−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.36(dd,J=5.0,1.6,1H)、7.89(dd,J=5.6,2.9,1H)、7.53(ddd,J=15.2,7.6,1.4,2H)、7.38(dt,J=7.3,3.4,2H)、7.20(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.75−4.66(m,1H)、4.43(d,J=15.8,1H)、4.00(dd,J=13.9,2.8,1H)、3.78−3.67(m,1H)、3.59−3.40(m,2H)、3.22(ddd,J=20.2,12.5,9.8,2H)、2.71−2.61(m,1H)、2.55(d,J=13.5,3H)、2.27−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 344[M+H]+。
trans−6−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−クロロ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.37(dd,J=5.0,1.6,1H)、7.87(d,J=8.0,1H)、7.68(d,J=8.1,1H)、7.54(dd,J=7.6,1.6,1H)、7.38(t,J=8.0,1H)、7.20(dd,J=7.6,5.0,1H)、4.69(d,J=15.9,1H)、4.47(d,J=15.8,1H)、4.04(dd,J=13.4,3.2,1H)、3.77(t,J=10.4,1H)、3.64−3.42(m,2H)、3.25(dd,J=16.5,8.1,4H)、2.68(dt,J=14.1,7.1,1H)、2.57(s,3H)、2.30−2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 378[M+H]+。
trans−6−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,5−ジメトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.05(dd,J=5.0,1.7,1H)、6.32(dd,J=7.6,1.6,1H)、6.11(d,J=3.0,1H)、5.94−5.80(m,3H)、3.53(dd,J=15.7,11.7,1H)、3.04(d,J=15.8,1H)、2.83(dd,J=13.5,3.1,1H)、2.55(s,3H)、2.55−2.49(m,3H)、2.47−2.38(m,1H)、2.26−2.12(m,2H)、2.09−2.04(m,1H)、2.00−1.93(m,1H)、1.78(dd,J=13.5,11.0,1H)、1.46−1.34(m,1H)、0.85(dd,J=10.4,6.4,1H);MS(ESI+)m/z 390[M+H]+。
trans−6−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−tert−ブチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.40(d,J=4.8,1H)、7.65(d,J=8.4,2H)、7.57(d,J=7.5,1H)、7.47(d,J=8.4,2H)、7.12(dd,J=7.3,5.1,1H)、4.78(d,J=15.2,1H)、4.20(d,J=10.5,1H)、4.07(d,J=15.2,1H)、3.77(t,J=10.6,1H)、3.38−3.23(m,2H)、3.02−2.87(m,1H)、2.66(dd,J=21.8,11.1,1H)、2.17−2.02(m,1H)、1.92(s,2H)、1.33(s,9H);MS(ESI+)m/z 386[M+H]+。
trans−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(dd,J=4.9,1.6,1H)、7.96−7.86(m,2H)、7.78(d,J=7.8,1H)、7.65−7.57(m,2H)、7.14(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.84(d,J=15.5,1H)、4.30−4.16(m,2H)、3.81−3.69(m,1H)、3.53−3.43(m,1H)、3.38−3.25(m,2H)、3.06(dd,J=13.6,11.3,1H)、2.76−2.62(m,1H)、1.94(d,J=7.0,3H);MS(ESI+)m/z 398[M+H]+。
trans−6−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(d,J=4.7,1H)、7.61(dd,J=15.1,8.0,3H)、7.14(dd,J=7.5,5.0,1H)、6.91(d,J=8.6,2H)、4.79(d,J=15.2,1H)、4.17(dd,J=13.4,3.4,1H)、4.06(d,J=15.3,1H)、3.86(s,3H)、3.77(t,J=10.6,1H)、3.48(dd,J=11.7,6.5,1H)、3.36−3.24(m,2H)、2.99−2.87(m,1H)、2.74−2.61(m,1H)、2.05−1.94(m,2H);MS(ESI+)m/z 360[M+H]+。
trans−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.34(dd,J=5.0,1.6,1H)、7.97(d,J=8.2,2H)、7.83(d,J=8.3,2H)、7.69(dt,J=11.4,5.7,1H)、7.22(dt,J=15.1,7.5,1H)、4.88−4.77(m,2H)、4.42−4.17(m,2H)、3.70−3.59(m,1H)、3.48−3.35(m,2H)、3.25(dd,J=11.3,8.5,1H)、3.10(dd,J=13.3,11.2,1H)、2.74−2.60(m,1H)、2.08−1.91(m,1H);MS(ESI+)m/z 398[M+H]+。
trans−6−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(dd,J=4.9,1.5,1H)、7.61(dd,J=7.5,1.5,1H)、7.52(dd,J=5.7,2.9,1H)、7.46(s,1H)、7.38−7.31(m,2H)、7.15(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.81(d,J=15.3,1H)、4.24−4.05(m,2H)、3.76(t,J=10.6,1H)、3.52−3.42(m,1H)、3.36−3.25(m,2H)、2.96(dd,J=13.2,11.2,1H)、2.68(dd,J=10.8,9.5,1H)、2.37(s,3H)、2.06−1.91(m,2H);MS(ESI+)m/z 344[M+H]+。
trans−6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.38(d,J=3.7,1H)、7.87(d,J=8.7,1H)、7.78(d,J=8.8,1H)、7.58(d,J=6.3,1H)、7.30(d,J=8.2,2H)、7.24−7.14(m,1H)、4.75(d,J=15.5,1H)、4.22(d,J=11.0,1H)、4.17−3.97(m,2H)、3.83(dd,J=11.6,6.9,1H)、3.64(dd,J=13.9,7.0,3H)、3.15−3.01(m,2H)、2.38−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 414[M+H]+。
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例350A
tert−ブチル trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例227Gを実施例383Gに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例350Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.38(s,2H)、7.97(t,J=1.6,1H)、7.95−7.89(m,1H)、7.84−7.77(m,1H)、7.73(t,J=7.8,1H)、7.43−7.35(m,1H)、7.23(dd,J=7.8,5.7,2H)、4.36−4.26(m,1H)、3.73(d,J=5.8,1H)、3.68−3.49(m,3H)、3.44−3.35(m,2H)、3.27(s,3H)、2.97(s,1H)、2.07(dd,J=23.9,12.9,2H)、1.85(q,J=11.4,1H);MS(ESI+)m/z 344.1[M+H]+。
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン
実施例351A
tert−ブチル trans−7−(3−アセチルフェニル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例383Gに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン
実施例46Aを実施例351Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.29(s,2H)、8.00(t,J=1.6,1H)、7.98−7.92(m,1H)、7.73−7.67(m,1H)、7.59(t,J=7.7,1H)、7.35(dd,J=6.7,2.5,1H)、7.24−7.16(m,2H)、4.35−4.25(m,1H)、3.74(dd,J=11.0,7.0,1H)、3.58(ddd,J=23.5,21.9,11.8,3H)、3.44−3.36(m,1H)、3.03−2.93(m,1H)、2.63(s,3H)、2.07(dd,J=21.8,11.8,1H)、1.85(t,J=11.2,1H);MS(ESI+)m/z 308.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例307(246mg)をエタノール(4mL)に溶解し、1ラン当たり混合物20mgまでを注入し、20mL/分および254nm検出でヘキサン−エタノール−メタノール−ジエチルアミン=20:40:40:0.1中、Chiralpak(登録商標)AD−H 2×25cmカラム(5μm粒子)上でクロマトグラフィーにかけた。最初に溶離するピークを含むフラクションを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11−8.04(m,2H)、7.78(dd,J=7.1,2.4,1H)、7.70(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.59−7.53(m,1H)、7.29−7.18(m,2H)、5.41(d,J=4.7,1H)、5.11−4.96(m,1H)、3.33−3.22(m,1H)、3.19−3.03(m,3H)、2.98−2.87(m,1H)、2.71−2.58(m,2H)、2.38(s,3H)、2.28−2.16(m,1H)、1.38(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例307(246mg)をエタノール(4mL)に溶解し、1ラン当たり混合物20mgまでを注入し、20mL/分および254nm検出でヘキサン−エタノール−メタノール−ジエチルアミン=20:40:40:0.1中、Chiralpak(登録商標)AD−H 2×25cmカラム(5μm粒子)上でクロマトグラフィーにかけた。第2に溶離するピークを含むフラクションを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(dd,J=13.0,1.9,2H)、7.78(dd,J=7.1,2.5,1H)、7.70(dd,J=7.9,2.2,1H)、7.59−7.51(m,1H)、7.29−7.18(m,2H)、5.41(d,J=4.6,1H)、5.08−4.97(m,1H)、3.22−3.06(m,3H)、2.92(t,J=9.5,1H)、2.67−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.33−2.15(m,1H)、1.38(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]+。
trans−6−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.50(d,J=5.2,1H)、8.20(d,J=7.5,1H)、7.80(dd,J=7.8,1.5,1H)、7.74−7.66(m,1H)、7.59−7.51(m,1H)、7.14(d,J=8.3,1H)、7.01(t,J=7.5,1H)、4.92−4.69(m,5H)、4.45(d,J=16.2,1H)、4.16−3.93(m,4H)、3.70−3.56(m,1H)、3.24(d,J=11.0,1H)、3.12−2.99(m,1H)、2.59(s,1H);MS(ESI+)m/z 360[M+H]+。
2−[trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(5H)−イルスルホニル]ベンゾニトリル
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.48(s,1H)、8.08(s,2H)、7.94(s,1H)、7.78(d,J=24.5,2H)、7.56(s,1H)、5.37(d,J=20.2,2H)、4.68−4.44(m,2H)、3.66(s,2H)、3.42(s,2H)、3.08(s,2H)、2.71(s,2H);MS(ESI+)m/z 355[M+H]+。
trans−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.45(d,J=4.9,1H)、8.09(s,1H)、7.61(t,J=9.1,3H)、7.29(d,J=8.1,2H)、4.28(d,J=15.8,1H)、4.14(d,J=12.2,1H)、4.03−3.78(m,3H)、3.58(dd,J=19.8,9.0,1H)、3.18−2.95(m,3H)、2.40(d,J=20.4,1H)、2.33(s,3H);MS(ESI+)m/z 344[M+H]+。
trans−6−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.50(dd,J=5.3,1.5,1H)、8.05(dd,J=7.7,1.4,1H)、7.93−7.86(m,2H)、7.55(dd,J=7.6,5.3,1H)、7.35−7.26(m,2H)、4.38(d,J=15.8,1H)、4.27(d,J=10.2,1H)、4.09(t,J=10.3,1H)、4.02−3.84(m,2H)、3.67(dt,J=15.0,7.5,1H)、3.50(s,1H)3.22(dd,J=13.6,11.0,2H)、3.10(t,J=11.4,1H)、2.43(t,J=9.3,1H);MS(ESI+)m/z 348[M+H]+。
trans−6−(2−チエニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドをチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.50−8.44(m,1H)、8.10(d,J=7.7,1H)、7.74(dd,J=5.0,1.2,1H)、7.63−7.54(m,2H)、7.08(dd,J=5.0,3.8,1H)、4.93−4.84(m,2H)、4.33(d,J=15.9,1H)、4.18(d,J=10.6,1H)、3.92(ddd,J=26.0,17.6,9.0,3H)、3.61(dd,J=11.9,8.7,1H)、3.24(d,J=7.0,1H)、3.20−3.11(m,2H)、3.05(t,J=11.2,1H)、2.43(s,1H);MS(ESI+)m/z 336[M+H]+。
trans−6−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを5,3−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.61(s,1H)、8.42(s,1H)、7.86(s,3H)、7.63(d,J=29.0,2H)、5.47(s,1H)、4.52(s,1H)、4.14(d,J=81.1,4H)、3.75(s,1H)、3.32(s,3H)、3.18(s,1H)、2.71(s,1H);MS(ESI+)m/z 364[M+H]+。
trans−6−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを5−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.68(s,1H)、7.91(s,1H)、7.55(s,1H)、7.29(s,1H)、5.52(s,1H)、4.59−4.50(m,1H)、4.28(s,1H)、4.09(s,2H)、3.79(s,2H)、3.43−3.25(m,4H)、2.77(s,1H);MS(ESI+)m/z 414/416[M+H]+。
trans−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.01(dd,J=5.6,1.2,1H)、6.70(d,J=7.7,1H)、6.34(td,J=7.6,1.6,1H)、6.21−6.08(m,2H)、5.78(dt,J=10.7,8.0,2H)、3.42−3.33(m,2H)、2.99(d,J=16.2,1H)、2.72−2.37(m,4H)、2.13(dd,J=12.0,8.9,1H)、1.80(dd,J=13.8,11.1,1H)、1.74(d,J=5.9,1H)、1.57(t,J=11.1,1H)、1.17−1.02(m,1H);MS(ESI+)m/z 347[M+H]+。
trans−6−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.54(s,1H)、8.24(s,1H)、8.05(s,1H)、7.71(s,1H)、7.56(s,2H)、7.47(s,1H)、5.47−5.33(m,2H)、4.72−4.47(m,2H)、4.33−3.85(m,3H)、3.67(s,1H)、3.36(s,1H)、3.10(s,1H)、2.78(s,1H);MS(ESI+)m/z 364[M+H]+。
trans−6−(メシチルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,4,6−トリメチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.57(s,1H)、8.24(s,1H)、7.78(s,1H)、6.99(s,2H)、5.37(d,J=19.2,1H)、4.59(s,1H)、4.24(s,1H)、4.03(s,3H)、3.80(s,1H)、3.65(s,1H)、3.09(s,1H)、2.88(s,1H)、2.48(s,6H)、2.24(s,3H);MS(ESI+)m/z 372[M+H]+。
trans−6−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.64(s,1H)、8.35(s,1H)、8.09(s,1H)、7.82(d,J=17.8,2H)、7.58(d,J=6.1,2H)、5.47(d,J=17.8,1H)、4.67(s,1H)、4.37−3.95(m,3H)、3.75(s,1H)、3.47(s,1H)、3.34(d,J=15.2,3H)、3.18(s,1H)、2.79(s,1H);MS(ESI+)m/z 414[M+H]+。
trans−6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.04(dd,J=5.6,1.3,1H)、6.74(dd,J=7.8,1.2,1H)、6.61−6.55(m,1H)、6.41(dd,J=8.3,6.0,1H)、6.32−6.26(m,2H)、6.22(dd,J=7.7,5.7,1H)、3.14(d,J=16.3,1H)、2.73−2.40(m,4H)、2.14(dd,J=12.0,9.0,1H)、1.95(dd,J=14.1,11.0,1H)、1.75(s,1H)、1.64−1.53(m,1H)、1.25−1.10(m,1H);MS(ESI+)m/z 397[M+H]+。
trans−6−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.57(s,1H)、8.34(s,1H)、7.72(t,J=60.4,5H)、4.50(s,1H)、4.12(d,J=87.0,5H)、3.65(d,J=51.0,1H)、3.15(s,2H)、2.69(s,1H)、1.38−1.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 414[M+H]+。
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール
実施例367A
tert−ブチル trans−7−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノールに代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール
実施例46Aを実施例367Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.16(s,2H)、7.50−7.24(m,6H)、7.24−7.07(m,2H)、5.26−5.12(m,1H)、4.88−4.69(m,1H)、4.29(d,J=12.2,1H)、4.03(q,J=7.1,1H)、3.73(dd,J=11.0,7.0,1H)、3.65−3.49(m,5H)、2.97(t,J=10.9,1H)、2.07(t,J=11.8,2H)、1.83(d,J=10.3,1H)、1.36(dd,J=6.4,1.6,3H);MS(ESI+)m/z 310.1[M+H]+。
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例368A
tert−ブチル trans−7−(ピリジン−3−イル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をピリジン−3−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例368Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.57(s,2H)、8.95(s,1H)、8.85(d,J=5.2,1H)、8.53(d,J=8.1,1H)、8.02(dd,J=8.0,5.5,1H)、7.54−7.45(m,1H)、7.39−7.21(m,2H)、4.38−4.27(m,1H)、3.52−3.33(m,4H)、3.05−2.91(m,2H)、2.09(dd,J=20.2,10.8,3H)、1.88(dd,J=19.8,8.5,1H);MS(ESI+)m/z 267.1[M+H]+。
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例369A
tert−ブチル trans−7−(ピリジン−4−イル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をピリジン−4−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例369Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.41(d,J=3.4,2H)、8.90−8.84(m,2H)、8.00−7.94(m,2H)、7.50(dd,J=7.4,1.8,1H)、7.38−7.26(m,2H)、4.40−4.04(m,1H)、3.78−3.47(m,4H)、3.05−2.93(m,3H)、2.15−2.04(m,2H)、1.90−1.84(m,1H);MS(ESI+)m/z 267.2[M+H]+。
trans−2−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代え、実施例2を実施例368Bに代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.31(s,1H)、8.81(s,1H)、8.71(dd,J=5.1,1.3,1H)、8.19(dd,J=8.0,1.6,1H)、7.75(dd,J=8.0,5.1,1H)、7.43(dd,J=7.8,4.4,1H)、7.30−7.22(m,1H)、7.18(d,J=7.2,1H)、4.31(d,J=12.0,1H)、4.16−3.95(m,2H)、3.93−3.71(m,1H)、3.69−3.55(m,2H)、3.54−3.36(m,1H)、3.03−2.93(m,3H)、2.38−2.25(m,1H)、2.07(d,J=14.2,1H)、1.90(dd,J=12.8,8.8,1H);MS(ESI+)m/z 281.2[M+H]+。
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド
実施例371A
tert−ブチル trans−7−[4−(メチルカルバモイル)フェニル]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−(メチルカルバモイル)フェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド
実施例46Aを実施例371Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.20(s,2H)、8.48(d,J=4.5,1H)、7.96−7.83(m,2H)、7.58−7.47(m,2H)、7.32(dd,J=6.7,2.6,1H)、7.26−7.13(m,2H)、4.37−4.22(m,1H)、3.73(dd,J=10.9,7.0,1H)、3.56(dt,J=18.6,11.7,3H)、3.37(dd,J=15.9,8.6,2H)、2.97(t,J=10.6,1H)、2.81(d,J=4.5,3H)、2.07(t,J=11.3,2H)、1.85(t,J=11.1,1H);MS(ESI+)m/z 323.1[M+H]+。
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例372A
tert−ブチル trans−7−メトキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
2−ヒドロキシ−6−メトキシベンズアルデヒドを2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒドに代えて、実施例272Aから実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.88(dd,J=22.0,8.5,1H)、6.78−6.67(m,1H)、6.61−6.45(m,1H)、4.39−4.22(dt,11,4,1H)、3.88−3.75(m,2H)、3.78−3.65(s,3H)、3.62−3.50(m,2H)、3.23−3.08(m,1H)、3.00(dd,J=23.6,10.4,1H)、1.98(t,J=14.8,2H)、1.87−1.70(m,1H)、1.45−1.35(s,9H);MS(ESI+)m/z 320.1[M+H]+。
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例372Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.20(s,2H)、6.95(d,J=8.7,1H)、6.77(dd,J=8.7,2.9,1H)、6.62(d,J=2.8,1H)、4.41−4.32(m,1H)、3.72(s,3H)、3.64−3.50(m,2H)、3.51−3.39(m,2H)、3.28(dd,J=11.3,4.4,1H)、3.03−2.89(m,1H)、2.10−1.92(m,2H)、1.80(dd,J=13.7,3.6,1H);MS(ESI+)m/z 220.1[M+H]+。
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例373A
tert−ブチル trans−8−メチル−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
2−ヒドロキシ−6−メトキシベンズアルデヒドを2−ヒドロキシ−4−メチルベンズアルデヒドに代えて、実施例272Aから実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.90(d,J=12.6,1H)、6.85(d,J=7.8,1H)、6.80(s,1H)、4.35(dt,J=12.0,3.0,1H)、3.80(dd,J=10.0,7.0,1H)、3.68−3.56(m,1H)、3.57−3.37(m,3H)、3.20−3.07(m,1H)、3.01(s,1H)、2.23(s,3H)、1.95−1.69(m,2H)、1.43(s,9H);MS(ESI+)m/z 304.1[M+H]+。
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Bを実施例373Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.22(s,2H)、6.98(d,J=7.8,1H)、6.89(d,J=7.8,1H)、6.84(s,1H)、4.38(dt,J=12.3,3.5,1H)、3.76−3.65(m,1H)、3.59−3.49(m,3H)、3.29−3.16(m,1H)、2.93(t,J=10.4,1H)、2.25(s,3H)、2.14−2.03(m,1H)、2.02−1.72(m,2H);MS(ESI+)m/z 204.1[M+H]+。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール
実施例374A
tert−ブチル trans−10−ヒドロキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272E(2.0g、6.3mmol)およびピリジン−HBr(8.0g、50mmol)の混合物を135℃で72時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加え、飽和NaHCO3(水溶液)を加えてpH値を7に調節した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.0g、13.8mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。混合物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例374Aおよびtert−ブチル trans−10−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート副生成物の混合物を得た。混合物をメタノール(10mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(25%、1.5mL)を加えた。混合物を50℃で1時間加熱し、1NのHCl(水溶液)を加えてpH値を2に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製物をアセトン中で摩砕し、沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール
実施例46Aを実施例374Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.75(s,1H)、9.01(s,2H)、6.94(t,J=8.0Hz,1H)、6.56(dd,J=8.1,1.2Hz,1H)、6.40(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、4.09(ddd,J=12.9,8.1,5.1Hz,1H)、3.98(m,2H)、3.44(dd,J=11.4,7.9Hz,1H)、2.80(m,1H)、2.35(d,J=20.0Hz,1H)、2.22(ddt,J=10.3,7.9,5.2Hz,1H)、1.69(m,1H);MS(ESI+)m/z 206[M+H]+。
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例375A
tert−ブチル trans−7−クロロ−6−メチル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
pH4メタノール緩衝液(1mL)中の実施例392A(64mg、0.2mmol)に、ホルムアルデヒド(30mg、37%、0.3mmol)およびNaBH3CN(20mg、0.3mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルと1NのNaOH(水溶液)との間で分配した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例375Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.37(m,2H)、7.33(m,1H)、7.07(m,2H)、3.75(m,1H)、3.36(m,4H)、2.99(m,1H)、2.88(m,1H)、2.84(s,3H)、2.01(m,1H)、1.91(m,1H)、1.78(m,1H);MS(ESI+)m/z 237/239(3:1)[M+H]+。
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例376A
2−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ)−3−クロロベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン(4mL)中の3−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(313mg、2mmol)に、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン−1−オール(409mg、2mmol)、トリフェニルホスフィン(524mg、2mmol)および(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(460mg、2mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(170mg;25%)。
(E)−4−(2−クロロ−6−(2−ニトロビニル)フェノキシ)ブタン−1−オール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンジルアルデヒドを実施例376Aに代えて、実施例280Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(E)−4−(2−クロロ−6−(2−ニトロビニル)フェノキシ)ブタナール
CH2Cl2(1mL)中の実施例376B(130mg、0.48mmol)に、デス−マーチンペルヨージナン(203mg、0.48mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
9−クロロ−5−(ニトロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4−カルボアルデヒド
実施例280Aおよび4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを実施例376Dに代えて、実施例280Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Bを実施例376Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例295Aの保持時間より短い保持時間を有する標題化合物を得た。
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例376Eに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.42(s,2H)、7.42(m,1H)、7.13(m,2H)、4.50(ddd,J=12.2,3.8,2.9Hz,1H)、3.70(dd,J=10.6,6.7Hz,1H)、3.54(ddd,J=12.9,6.3,1.7Hz,2H)、3.45(dd,J=22.0,11.2Hz,2H)、2.95(dt,J=8.0,6.8Hz,1H)、2.11(m,1H)、2.00(m,1H)、1.89(m,1H);MS(ESI+)m/z 224/226(3:1)[M+H]+。
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例377A
(E)−3−ブロモ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−クロロニコチンアルデヒドを2−ヒドロキシ−6−ブロモベンズアルデヒドに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
メチル4−(2−ブロモ−6−ヒドロキシフェニル)−3−ホルミル−5−ニトロペンタノエート
実施例260Aを実施例377Aに代え、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールをメチル4−オキソブタノエートに代えて、実施例260Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−ブロモ−6−ヒドロキシフェニル)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例377Bに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−ブロモ−6−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Cを実施例377Cに代えて、実施例272Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−10−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例377Dに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例377Eに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.19(s,2H)、7.34(dd,J=7.9,1.3Hz,1H)、7.11(t,J=8.0Hz,1H)、6.97(dd,J=8.1,1.3Hz,1H)、4.36(m,2H)、3.96(ddd,J=12.1,10.6,6.3Hz,1H)、3.53(m,1H)、3.48(m,1H)、3.06(m,1H)、2.91(m,1H)、2.70(m,1H)、2.31(m,1H)、1.75(m,1H);MS(ESI+)m/z 268/270(1:1)[M+H]+。
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例378A
tert−ブチル trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(イソプロピル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例378Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.34(s,2H)、8.18(dd,J=6.5,3.8Hz,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、7.80(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.47(m,1H)、7.40(t,J=7.6Hz,1H)、7.36(d,J=8.0Hz,1H)、7.28(d,J=7.6Hz,1H)、3.66(dd,J=10.4,6.7Hz,1H)、3.56(m,1H)、3.46(dd,J=10.8,7.6Hz,1H)、3.24(m,2H)、3.13(m,2H)、2.98(m,2H)、2.29(m,1H)、1.26(d,J=6.9Hz,6H);MS(ESI+)m/z 321[M+H]+。
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例378に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(d,J=2.1Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.72(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.44(dd,J=5.4,4.0Hz,1H)、7.39(t,J=7.6Hz,1H)、7.25(dd,J=7.7,4.3Hz,2H)、3.26(m,2H)、3.21(m,2H)、2.95(m,2H)、2.64(m,2H)、2.38(s,3H)、2.22(m,1H)、1.25(d,J=6.9Hz,6H);MS(ESI+)m/z 335[M+H]+。
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例380A
2−フルオロアセトアルデヒド
CH2Cl2(1mL)中の2−フルオロエタノール(64mg、1mmol)に、デス−マーチンペルヨージナン(424mg、1mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、不溶物を濾別し、母液を実施例380Bに使用した。
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例380Aを含む母液をメタノール緩衝液(3mL、pH4)に加え、続いて実施例166(51mg、0.2mmol)およびNaBH3CN(12mg、0.2mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1NのNaOH(水溶液)で洗浄した。粗製物をメタノールおよび酢酸エチル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(m,1H)、7.31(d,J=2.7Hz,1H)、7.06(m,1H)、6.99(dd,J=8.4,2.7Hz,1H)、4.53(m,2H)、3.73(t,J=7.8Hz,2H)、3.18(m,2H)、3.03(m,3H)、2.95−2.75(m,3H)、2.68(m,1H)、2.22(m,1H)、1.98(m,1H)、0.97(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI+)m/z 321[M+H]+。
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド
実施例381A
tert−ブチル trans−8−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド
実施例46Aを実施例381Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.49(s,2H)、8.65(d,J=4.5Hz,1H)、8.21(dd,J=6.4,3.7Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.00(d,J=1.9Hz,1H)、7.86(m,3H)、7.57(t,J=7.7Hz,1H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、3.69(m,1H)、3.48(m,1H)、3.34−2.94(m,5H)、2.82(d,J=4.4Hz,3H)、2.29(td,J=12.4,6.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z 336[M+H]+。
N−メチル−3−[trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド
実施例46を実施例381に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.60(m,1H)、8.17(d,J=2.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.07(m,1H)、7.82(m,3H)、7.56(t,J=7.7Hz,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、3.27(m,2H)、3.14(m,1H)、3.10(m,1H)、2.94(m,1H)、2.81(d,J=4.5Hz,3H)、2.65(m,2H)、2.39(s,3H)、2.24(m,1H);MS(ESI+)m/z 350[M+H]+。
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例383A
3−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
CH2Cl2(10mL)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.33g、6.6mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.81g、8mmol)を加え、次いでクロロメチルメチルエーテル(0.56g、7mmol)を加えた。混合物を45分間撹拌し、CH2Cl2と飽和NaHCO3(水溶液)との間で分配した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
(E)−1−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン
2−クロロニコチンアルデヒドを実施例383Aに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(E)−2−ブロモ−6−(2−ニトロビニル)フェノール
実施例383Bのメタノール(15mL)中懸濁液に、ジオキサン中4NのHCl(1mL)を加えた。混合物を4時間撹拌し、濃縮し、水で希釈した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
メチル4−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−ホルミル−5−ニトロペンタノエート
実施例260Aを実施例383Cに代え、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールをメチル4−オキソブタノエートに代えて、実施例260Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例383Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Cを実施例383Eに代えて、実施例272Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例383Fに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例383Gに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.39(s,2H)、7.55(d,J=7.9Hz,1H)、7.14(d,J=7.6Hz,1H)、7.03(t,J=7.8Hz,1H)、4.49(m,1H)、3.69(m,1H)、3.60−3.48(m,4H)、2.95(m,1H)、2.10(m,1H)、2.00(m,1H)、1.90(m,1H);MS(ESI+)m/z 268/270(1:1)[M+H]+。
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例166を実施例219に代えて、実施例380Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(m,1H)、8.02(d,J=2.1Hz,1H)、7.71(m,3H)、7.28(m,3H)、4.54(dt,J=47.7,5.0Hz,2H)、3.24(m,4H)、3.08(m,2H)、2.92(m,2H)、2.76(ddd,J=27.8,18.2,9.5Hz,2H)、2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 343[M+H]+。
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例385A
tert−ブチル trans−6−オキソ−8−(3−チエニル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をチオフェン−3−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例385A(175mg、0.46mmol)に、N−クロロスクシンイミド(67mg、0.5mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱し、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を濃縮し、生成した沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例385Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.33(m,2H)、8.20(m,1H)、7.86(d,J=1.9Hz,1H)、7.74(dd,J=7.9,1.9Hz,1H)、7.59(d,J=5.8Hz,1H)、7.39(d,J=8.0Hz,1H)、7.28(d,J=5.8Hz,1H)、3.65(m,1H)、3.56(m,1H)、3.45(m,1H)、3.25(m,2H)、3.14(m,2H)、2.97(m,1H)、2.32(m,1H);MS(ESI+)m/z 319/321(3:1)[M+H]+。
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよび
trans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例386A
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例386A
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−クロロ−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレートおよび
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−クロロ−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例385Aを実施例386Aに代えて、実施例385Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよび
trans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例386Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよび
trans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例386Cに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.97(s,1H)、8.05(t,J=2.5Hz,1H)、8.00(m,1H)、7.66(dd,J=8.0,2.1Hz,1H)、7.14(dd,J=8.0,5.1Hz,1H)、6.50(dd,J=3.4,2.9Hz,1H)、6.06(dd,J=3.6,2.2Hz,1H)、3.22(m,2H)、3.10(m,2H)、2.92(dd,J=10.3,9.0Hz,1H)、2.64(m,2H)、2.38(s,3H)、2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 316/318(3:1)[M+H]+。
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例385に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.06(d,J=2.0Hz,1H)、8.03(m,1H)、7.65(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.57(d,J=5.8Hz,1H)、7.27(d,J=8.1Hz,1H)、7.24(d,J=5.8Hz,1H)、3.27(m,2H)、3.12(m,2H)、2.92(m,1H)、2.64(m,2H)、2.38(s,3H)、2.24(m,1H);MS(ESI+)m/z 333/335(3:1)[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例199(125mg、0.5mmol)、K2CO3(346mg、2.5mmol)、酢酸銅(II)(45mg、0.25mmol)、2−ピリジルMIDAボレート(176mg、0.75mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(46mg、0.05mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−phos、96mg、0.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。粗製物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.46(s,0.5H)、10.31(s,0.5H)、8.69(d,J=4.3Hz,1H)、8.40(dd,J=11.9,1.5Hz,1H)、8.24(m,1H)、8.15(d,J=4.0Hz,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、7.91(td,J=7.8,1.7Hz,1H)、7.36(m,2H)、4.07(m,1H)、3.52(m,1H)、3.37(m,2H)、3.17(m,1H)、2.97(m,1H)、2.66(m,1H)、2.54(s,3H)、2.32(m,1H);MS(ESI+)m/z 294[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例389A
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
EtOH(230mL)中の実施例254(13.30g、47.8mmol)および20%Pd(OH)2(2.68g、19.1mmol)をH2(30psi)下に置き、反応混合物を55℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、メタノール(3×150mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物を得た。
tert−ブチル trans−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389A(9.0g、47.8mmol)をCHCl3(150mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(10.43g、47.8mmol)のCHCl3(100mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。真空で濃縮した後、得られた粗生成物をn−ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例389Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.54(s,2H)、7.58(s,1H)、7.36(s,2H)、7.26(d,J=7.0Hz,1H)、3.75(m,2H)、3.65(m,3H)、2.92(m,2H)、2.18(m,1H)、2.04(m,2H);MS(ESI+)m/z 189[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例390A
tert−ブチル trans−6−オキソ−8−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4H−クロメン−4−オンに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−6−オキソ−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例390A(150mg、0.34mmol)に、50mL圧力瓶中ラネー(登録商標)ニッケル2800(750mg、12.78mmol、水スラリー液)を加え、混合物を水素(30psi)下室温で2時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
trans−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例390Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例390Cに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.15(s,0.5H)、10.03(s,0.5H)、8.16(s,1H)、8.00(d,J=2.4Hz,1H)、7.91(m,2H)、7.82(t,J=8.0Hz,1H)、7.33(d,J=8.0Hz,0.5H)、7.27(d,J=8.0Hz,0.5H)、7.17(d,J=8.7Hz,1H)、4.60(t,J=6.4Hz,2H)、4.02(m,1H)、3.72(m,1H)、3.61(m,0.5H)、3.52(m,0.5H)、3.17(m,2H)、3.00(m,2H)、2.85(m,2H)、2.67(s,0.5H)、2.33(s,0.5H);MS(ESI+)m/z 363[M+H]+。
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例391A
tert−ブチル trans−9−クロロ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389B(172mg、0.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N−クロロスクシンイミド(80mg、0.60mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱し、逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、実施例392Aの保持時間より短い保持時間を有する標題化合物を得た。
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
CH2Cl2(1mL)中の実施例391A(80mg、0.36mmol)に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.99(s,1H)、8.92(s,1H)、7.13(dd,J=8.4,2.3Hz,1H)、7.01(d,J=1.9Hz,1H)、6.95(d,J=8.5Hz,1H)、3.73(m,1H)、3.57(m,1H)、3.49(ddd,J=14.7,9.4,5.7Hz,1H)、3.32(dt,J=13.3,4.0Hz,1H)、3.06(td,J=11.5,6.9Hz,1H)、2.94(ddd,J=16.4,12.0,4.6Hz,1H)、2.56(ddd,J=11.1,7.6,2.2Hz,1H)、1.91(m,1H)、1.48(qd,J=11.3,3.5Hz,1H);MS(ESI+)m/z 223/225(3:1)[M+H]+。
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例392A
tert−ブチル trans−7−クロロ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389B(172mg、0.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N−クロロスクシンイミド(80mg、0.60mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱し、逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、実施例391Aの保持時間より長い保持時間を有する標題化合物を得た。
trans−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例391Aを実施例392Aに代えて、実施例391Bに概説した手順に従い、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.41(s,2H)、7.28(d,J=7.7Hz,1H)、6.99(d,J=7.7Hz,1H)、6.83(t,J=7.8Hz,1H)、3.68(m,1H)、3.55(m,2H)、3.41(m,1H)、3.18(m,1H)、2.95(m,1H)、2.60(m,1H)、1.99(m,2H)、1.50(m,1H);MS(ESI+)m/z 223/225(1:1)[M+H]+。
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例393A
3−ブロモ−5−クロロ−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例383Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(E)−1−ブロモ−5−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン
2−クロロニコチンアルデヒドを実施例393Aに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(E)−2−ブロモ−4−クロロ−6−(2−ニトロビニル)フェノール
実施例383Bを実施例393Bに代えて、実施例383Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
3−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aを実施例393Cに代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル3−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例393Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(tert−ブチル3−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例260Cを実施例393Eに代えて、実施例260Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチルcis−7−ブロモ−9−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例393Fに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例394Aの保持時間より長い保持時間を有する標題化合物を得た。
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例393Gに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.55(s,2H)、7.71(d,J=2.4Hz,1H)、7.40(d,J=2.4Hz,1H)、4.19(m,1H)、3.99(ddd,J=11.2,9.3,4.1Hz,1H)、3.74(q,J=8.4Hz,1H)、3.55(m,1H)、3.41(m,1H)、3.33(m,1H)、2.87(m,1H)、2.74(m,1H)、1.76(m,1H)、1.19(m,1H);MS(ESI+)m/z 302/304/306(3:4:1)[M+H]+。
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例394A
tert−ブチル trans−7−ブロモ−9−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例393Fに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例393Gの保持時間より短い保持時間を有する標題化合物を得た。
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例394Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.30(s,2H)、7.71(d,J=2.4Hz,1H)、7.23(d,J=2.3Hz,1H)、4.49(dt,J=12.1,3.2Hz,1H)、3.69(dd,J=11.0,7.0Hz,1H)、3.54(dd,J=11.1,9.2Hz,2H)、3.48(m,1H)、3.40(m,1H)、2.95(m,1H)、2.10(d,J=12.1Hz,1H)、2.03(m,1H)、1.89(ddd,J=25.3,11.6,3.9Hz,1H);MS(ESI+)m/z 302/304/306(3:4:1)[M+H]+。
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン(2つのジアステレオマー3:1)
実施例395A
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46を実施例391に代え、1当量の実施例391を2当量のホルムアルデヒドに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例395Aをジオキサン中HCl(4N)で処理した。反応混合物を5分間撹拌し、濃縮して、標題化合物をHCl塩として得た(プロトン化されたピロリジンアミノ基のキラリティにより引き起こされる2種のジアステレオマーの3:1混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.29(m,1H)、11.06(m,0.3H)、7.26(m,1.3H)、7.15(m,0.3H)、7.08(m,1.3H)、7.00(m,1H)、4.02(m,0.7H)、3.80(m,2H)、3.50(m,0.7H)、3.37(m,3H)、3.22(m,1.3H)、2.87(s,1H)、2.86(s,1H)、2.85(s,3H)、2.84(s,3H)、2.07(m,1H)、1.91(m,1.8H)、1.81−1.58(m,1.3H);MS(ESI+)m/z 251/253(3:1)[M+H]+。
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例396A
tert−ブチル trans−9−ブロモ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
N−クロロスクシンイミドをN−ブロモスクシンイミドに代えて、実施例391Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例396Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.24(s,2H)、7.35(d,J=8.0Hz,1H)、7.20(s,1H)、7.09(s,1H)、3.73(m,1H)、3.25(m,2H)、2.93(m,1H)、2.65(m,1H)、2.05(d,J=13.2Hz,1H)、1.95(m,1H)、1.65(m,1H);MS(ESI+)m/z 267/269(1:1)[M+H]+。
trans−7−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例397A
tert−ブチル trans−7−フェニル−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例383Gに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例397Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.33(s,2H)、7.42(m,4H)、7.35(m,1H)、7.27(dd,J=7.1,2.0Hz,1H)、7.16(m,2H)、4.27(dd,J=12.1,2.9Hz,1H)、3.72(dt,J=11.6,5.9Hz,1H)、3.59(m,1H)、3.52(m,2H)、2.97(t,J=10.8Hz,1H)、2.07(m,2H)、1.83(m,1H);MS(ESI+)m/z 266[M+H]+。
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例398A
(E)−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン−1,2−ジオール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンジルアルデヒドを2,3−ジヒドロキシベンジルアルデヒドに代えて、実施例280Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(2,3−ジヒドロキシフェニル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aを実施例398Aに代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4−(2,3−ジヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例398Bに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2,3−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例260Cを実施例398Cに代えて、実施例260Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−ヒドロキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例398Dに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例117を実施例398Eに代え、(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを4−フルオロベンジルアルコホールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例398Fに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.38(s,2H)、7.48(m,2H)、7.21(m,2H)、7.02(m,2H)、6.70(d,J=6.5Hz,1H)、4.43(d,J=11.6Hz,1H)、3.44(m,1H)、3.33(m,1H)、2.94(s,2H)、2.08(d,J=13.8Hz,1H)、1.98(m,1H)、1.84(m,1H);MS(ESI+)m/z 314[M+H]+。
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例399A
tert−ブチル trans−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例227Fを実施例398Eに代えて、実施例227Gに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例399Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.41(s,2H)、7.47(m,2H)、7.27(m,3H)、7.15(m,2H)、4.26(m,1H)、3.72(dd,J=11.0,7.0Hz,1H)、3.55(m,3H)、3.38(m,1H)、2.97(m,1H)、2.03(m,2H)、1.82(m,1H);MS(ESI+)m/z 284[M+H]+。
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例399に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.45(m,2H)、7.23(m,2H)、7.19(m,1H)、7.10(m,2H)、4.24(dt,J=11.8,3.0Hz,1H)、3.50(t,J=11.5Hz,1H)、3.27(ddd,J=11.4,7.3,2.3Hz,1H)、3.05(dd,J=8.6,6.4Hz,1H)、2.85(dd,J=10.2,8.8Hz,1H)、2.68(t,J=9.0Hz,1H)、2.63(dd,J=9.2,6.7Hz,1H)、2.35(s,3H)、1.90(m,2H);MS(ESI+)m/z 298[M+H]+。
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例401A
tert−ブチル trans−9−ヨード−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
ジオキサン(1mL)およびピリジン(0.2mL)中の実施例389B(144mg、0.5mmol)に、I2(254mg、1mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1NのHCl(水溶液)で洗浄した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル trans−7−ブロモ−9−ヨード−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389Aを実施例401Aに代え、N−クロロスクシンイミドをN−ブロモスクシンイミドに代えて、実施例391Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−ブロモ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(0.5mL)中の実施例401B(110mg、0.22mmol)に、−78℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(0.2mL、2Nテトラヒドロフラン、0.4mmol)を加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。次いで反応物をメタノールおよび飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を50%の実施例401Bと共に得た。
tert−ブチル trans−7−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例401Cに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例401Dに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.95(s,2H)、7.32(m,4H)、7.05(m,2H)、6.93(t,J=7.6Hz,1H)、3.57(m,3H)、3.33(m,1H)、3.15(m,1H)、2.98(m,1H)、2.58(t,J=11.5Hz,1H)、1.98(m,2H)、1.48(m,1H);MS(ESI+)m/z 284[M+H]+。
メチル trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート
実施例402A
2−tert−ブチル7−メチル trans−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2,7(1H)−ジカルボキシレート
メタノール/N,N−ジメチルホルムアミド(1:1、10mL)中の実施例392A(110mg、0.34mmol)に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.0mg、6.8μmol)を加え、混合物を一酸化炭素60psi下110℃で16時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
メチル trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート
実施例46Aを実施例402Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.92(s,2H)、7.77(d,J=7.9Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.25(d,J=7.5Hz,1H)、6.84(t,J=7.8Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.51(m,2H)、3.42(m,1H)、3.22(m,1H)、2.99(m,1H)、2.76(m,1H)、2.10(m,2H)、1.51(m,1H);MS(ESI+)m/z 247[M+H]+。
Claims (42)
- 式(I)の化合物:
Aは、
R1、R3、R4およびR5は独立に、水素、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、G1、G2、−(CR4aR5a)m−G1および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R4aおよびR5aは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
G1は、出現ごとに独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、各G1は独立に、非置換であるまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−NO2、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(Rb)(R3b)、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−N(Rb)S(O)2(R2b)、−(CR4bR5b)m−OR1b、−C(OH)[(CR4bR5b)m−R4b]2、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)S(O)2(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
G2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−N(Rb)S(O)2(R2b)、−(CR4bR5b)m−OR1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)S(O)2(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているまたは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;
RaおよびRbは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R1bおよびR3bは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2bは、出現ごとに独立に、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4bおよびR5bは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
mは、出現ごとに独立に、1、2、3、4または5であり;
R2は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1、−(CR4aR5a)p−O−G1、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−(CR4aR5a)p−O−G2、−C(O)−G2、−S(O)2R6および−C(O)NR7R8からなる群から選択され;
pは出現ごとに独立に、2、3、4または5であり;
R6およびR7は独立に、アルキル、ハロアルキル、G1、−(CR4aR5a)m−G1、G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R8は、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;または
R7とR8はそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し;
X1は、NまたはCR9であり;
X2は、NまたはCR10であり;
X3は、NまたはCR11であり;
X4は、NまたはCR12であり;
ただし、X1、X2、X3またはX4のうちの1つまたは2つだけはNであってよく;
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−G1、−G2、−NO2、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(Rb)(R3a)、−SR1a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(Rb)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)G3、−C(O)OR1a、−C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Rb)(R3a)、−N(Ra)C(O)R1a、−N(Ra)C(O)O(R1a)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Ra)S(O)2(R2a)、−(CR4aR5a)m−NO2、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−SR1a、−(CR4aR5a)m−S(O)R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)O(R1a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−G1、−CR4a=CR5a−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−CR4a=CR5a−G2、−CR6a=C(R7a)2、シアノアルキル、ハロアルキル、(v)、(vi),(vii)または(viii)であり;
R2aは、出現ごとに独立に、アルキル、ハロアルキル、G1または−(CR4aR5a)m−G1であり;
R6aはアルキルまたはハロアルキルであり;
R7aは、その出現ごとに、独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
G3は、複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分と結合している複素環式環であり;
qは1または2であり;または
R9とR10、R10とR11、R11とR12またはR13とR14は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換フェニル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール環を形成しており;
Y1は、NR17、CR18R19、C(O)、S(O)nまたはOであり;
Y2は、NR20、CR18R19、C(O)またはS(O)nであり;
Y3は、NR17、CR18R19、C(O)またはS(O)nであり;または
Y1およびY2は一緒にCR18=CR19であり、ただし、Y3はNR17以外であり;
Y2およびY3は一緒にCR18=CR19であり、ただし、Y1はNR17またはO以外であり;
nは1または2であり;
ただし、Y1およびY3のうちの1つだけがNR17であってよく;またはY2がNR20の場合、Y1およびY3はNR17以外であり;またはY1、Y2またはY3のうちの1つだけがC(O)またはS(O)nであってよく;またはY1がOの場合、Y2はNR20またはS(O)n以外であり;またはY1がOの場合、Y3はNR17以外であり;
R17は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G1、−C(O)−G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R18およびR19は独立に、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;
R20は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G1、−C(O)NRa−G1、−S(O)n−G1、−(CR4aR5a)m−G1、−C(O)−G2、−C(O)NRa−G2、−S(O)n−G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択される。)
または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。 - Y1がC(O)またはS(O)nであり、Y2がNR20であり、Y3がCR18R19である;または、Y1がC(O)であり、Y2およびY3がそれぞれ、CR18R19である、請求項1に記載の化合物。
- Y1がCR18R19、Y2がNR20であり、Y3がC(O)である;または、Y1がCR18R19であり、Y2がC(O)であり、Y3がNR20である、請求項1に記載の化合物。
- Y1がCR18R19であり、Y2がNR20であり、Y3がCR18R19である、請求項1に記載の化合物。
- R20がアルキルカルボニル、−C(O)−G1、−C(O)NRa−G1または−S(O)n−G1である、請求項6に記載の化合物。
- Y1がOであり、Y2およびY3が独立してCR18R19である、請求項1に記載の化合物。
- Y1がNR17であり、R17が水素、アルキル、アルキルカルボニル、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G1、−C(O)−G2および−(CR4aR5a)m−G2であり、Y2およびY3が独立してCR18R19である、請求項1に記載の化合物。
- Y1がNR17であり、R17が水素、アルキル、アルキルカルボニル、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G1、−C(O)−G2または−(CR4aR5a)m−G2であり、Y2がC(O)であり、Y3がCR18R19である、請求項1に記載の化合物。
- Y1とY2が一緒にCR18=CR19であり、Y3がCR18R19である、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素、アルキル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1および−S(O)2R6からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R9、R10、R11およびR12はそれぞれ水素であり、またはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換フェニルまたはシクロアルキル環、またはR9、R10、R11、R12の1つまたは2つは、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−G1、−G2、−NO2、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(Rb)(R3a)、−SR1a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(Rb)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)G3、−C(O)OR1a、−C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Rb)(R3a)、−N(Ra)C(O)R1a、−N(Ra)C(O)O(R1a)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Ra)S(O)2(R2a)、−(CR4aR5a)m−NO2、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−SR1a、−(CR4aR5a)m−S(O)R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)O(R1a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−G1、−CR4a=CR5a−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−CR4a=CR5a−G2、シアノアルキル、ハロアルキル、(v)、(vi)、(vii)または(viii)であり、R9、R10、R11、R12の他のものは水素である、請求項2に記載の化合物。
- R13、R14、R15およびR16が、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、−G1、−G2、−NO2、−OR1a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(Rb)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−G1、−CR4a=CR5a−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−CR4a=CR5a−G2またはハロアルキルである、またはR13およびR14が、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換フェニルまたはヘテロアリール環を形成している、請求項3に記載の化合物。
- trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−((trans−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
trans−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
cis−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−メチル−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾエート;
trans−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
cis−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−メチル2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート;
trans−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
trans−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
trans−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド;
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−メチル2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート;
cis−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド;
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
N,N−ジメチル−3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド;
trans−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オンヒドロクロリド;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
3−(trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン;
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
trans−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
cis−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,9−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−[(E)−2−シクロプロピルビニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aR,10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bR)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン;
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]−2−メチルプロパン−1−オン;
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(フェニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−6−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
2−[trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(5H)−イルスルホニル]ベンゾニトリル;
trans−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(2−チエニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(メシチルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール;
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド;
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール;
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
N−メチル−3−[trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよびtrans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;および
メチルtrans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグ。 - R1およびR3が水素であり;
R2が水素、アルキル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1または−(CR4aR5a)m−G2である、
請求項16に記載の化合物。 - 化合物が、
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−((trans−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
trans−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−メチル−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾエート;
trans−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−メチル2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート;
trans−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−メチル2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート;
cis−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド;
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
N,N−ジメチル−3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド;
trans−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オンヒドロクロリド;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
3−(trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
trans−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−[(E)−2−シクロプロピルビニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aR,10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bR)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
N−メチル−3−[trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよびtrans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;または
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグである、請求項16に記載の化合物。 - R1およびR3が水素であり;
R2が水素、アルキル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1または−(CR4aR5a)m−G2である、
請求項19に記載の化合物。 - 化合物が、
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;または
trans−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグである、請求項19に記載の化合物。 - 化合物が、
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
cis−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド;
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(フェニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
2−[trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(5H)−イルスルホニル]ベンゾニトリル;
trans−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(2−チエニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(メシチルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;または
trans−6−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグである、請求項22に記載の化合物。 - R1、R3、R18およびR19が水素であり;
R2が水素、アルキル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1または−(CR4aR5a)m−G2である、
請求項24に記載の化合物。 - R2が水素またはメチルである、請求項25に記載の化合物。
- 化合物が、
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;または
trans−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,9−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール;
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド;
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール;
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;または
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグである、請求項24に記載の化合物。 - 化合物が、
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン;
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン;
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]−2−メチルプロパン−1−オン;
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;または
メチルtrans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート;
または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグである、請求項28に記載の化合物。 - 化合物が、
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン;
または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグである、請求項30に記載の化合物。 - 化合物が、
trans−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;または
trans−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグである、請求項32に記載の化合物。 - 化合物が、
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;または
trans−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグである、請求項34に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項15に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグを投与することを含む、認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、運動または運動器障害、片頭痛、睡眠障害、栄養補給障害、胃腸障害、神経変性に伴う疾患、耽溺性疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症からなる群から選択される、5−HT2C受容体、5−HT6受容体または5−HT2cと5−HT6受容体の両方によって調節される状態、障害または欠陥を治療または予防する方法。
- それを必要とする対象に請求項15に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグを投与するステップを含む、双極性障害、抑うつ症、不安、統合失調症、統合失調症の認知障害、強迫性障害、片頭痛、てんかん、物質乱用、摂食障害、肥満、糖尿病、性的機能不全/勃起機能不全、睡眠障害、乾癬、パーキンソン病、疼痛および脊髄損傷、疼痛、膀胱機能不全/尿失禁、禁煙、高眼圧症ならびにアルツハイマー病からなる群から選択される5−HT2C受容体によって調節される障害または状態を治療する方法。
- 5−HT2c受容体によって調節される障害が、統合失調症または統合失調症の認知障害であり、それを必要とする対象に請求項15に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグを投与するステップを含む、請求項37に記載の方法。
- それを必要とする対象に請求項15に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、アミドまたはプロドラッグを投与するステップを含む、記憶、認識および学習の欠陥、アルツハイマー病、加齢に関連した認識衰退、軽度認識機能障害、注意欠陥/活動亢進症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、うつ病、不安症、強迫性障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、睡眠障害、食欲不振症、過食症、過敏性腸症候群、脳卒中、脊椎または頭部外傷および頭部損傷、薬物依存症ならびに肥満からなる群から選択される5−HT6受容体によって調節される障害を治療する方法。
- 治療有効量の請求項15に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、アミドもしくはプロドラッグ塩を、1つまたは複数の医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
- (a)ジベンゾイル−D−酒石酸(1.05当量)とメタノールを混合するステップと、
(b)メタノール中のtrans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.10−0.15当量)の溶液を加えるステップと、
(c)その溶液に、逐次的な経過で鏡像異性体の過剰度を反復して増大させる同じ順序からなるより小さいバッチから得られた(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを種晶として加えるステップと、
(d)メタノールに溶解した追加のtrans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.85−0.90当量)を徐々に添加するステップと、
(e)得られた混合物をある期間撹拌して結晶化をもたらし、結晶性の(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンジベンゾイル−D−酒石酸塩を単離するステップと
を含む、(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンジベンゾイル−D−酒石酸塩の作製方法。 - (a)酢酸パラジウム(II)(0.04当量)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(0.05当量)、炭酸セシウム(1.5当量)および(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(1当量)を混合するステップと、
(b)トルエン中のベンジルアルコール(20当量)の溶液を、酢酸パラジウム(II)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、炭酸セシウムおよび(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンの混合物に加えるステップと、
(c)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離するステップと、
(d)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを触媒JM UK#3(ドライベースで10重量%、50.9%水分の触媒)およびメタノールと混合し、前記混合物を5分間から24時間水素化するステップと、
(e)(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離するステップと
を含む、(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンの作製方法。
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