JP5996528B2 - 5−ht受容体調節物質およびその使用方法 - Google Patents

5−ht受容体調節物質およびその使用方法 Download PDF

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Description

本特許出願は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、2010年11月19日に出願した米国特許出願第12/950,029号および2010年5月21日に出願した米国特許出願第12/784,624号の優先権を請求するものである。
本発明は、アリール−およびヘテロアリール−縮合デカヒドロピロロアゼピン、オクタヒドロオキセピノピロール、オクタヒドロピロロチアゼピンジオキシド、デカヒドロシクロヘプタ[c]ピロールならびにオクタヒドロシクロヘプタ[c]ピロール誘導体、そうした化合物またはそうした化合物を含む組成物を用いて、セロトニン関連の状態および障害の予防または治療において5−HT2C受容体、5−HT受容体または5−HT2C受容体と5−HT受容体の両方を調節する方法、ならびにそうした化合物および組成物を調製するための方法に関する。
本発明は、5−HT2cまたは5−HTの調節が望ましい抑うつ症、不安、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、片頭痛、疼痛、てんかん、物質乱用、摂食障害、肥満、糖尿病、勃起機能不全およびその他などの疾患、障害および状態を治療するための5−HT2c受容体アゴニストもしくは半アゴニスト、5−HTアンタゴニストまたは5−HT2c受容体アゴニストもしくは半アゴニストと5−HTアンタゴニストの両方として有用な化合物およびその化合物を含む医薬組成物に関する。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)、モノアミン神経伝達物質および局所ホルモンは、トリプトファンの水酸化および脱炭酸によって形成される。その最も高い濃度は、胃腸管のクロム親和性細胞において見られ、残りは主として血小板および中枢神経系(CNS)中に存在する。5−HTは非常に広範な生理学的および病態生理学的経路に関与している。末梢において、5−HTは複数の平滑筋を収縮させ、内皮細胞依存性血管拡張を誘発する。CNSにおいて、5−HTは食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御を含む広範な機能に関係していると考えられる。
5−HTを分泌するニューロンは、セロトニン作動性ニューロンと称される。5−HTの機能は、特定の(セロトニン作動性)ニューロンとのその相互作用に対して発揮される。7種の5−HT受容体、すなわち5−HT(サブタイプ、5−HT1A、5−HT1B、5−HT1D、5−HT1Eおよび5−HT1Fを有する。)、5−HT(サブタイプ、5−HT2A、5−HT2Bおよび5−HT2Cを有する。)、5−HT、5−HT、5−HT(サブタイプ、5−HT5Aおよび5−HT5Bを有する。)、5−HTおよび5−HTが特定されている。これらの受容体の大部分は、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼCγの活性に影響を及ぼすGタンパク質と結合している。
複数の神経伝達物質受容体系(ドーパミン、セロトニン、グルタメート、GABA、アセチルコリン)の活性の変化が、統合失調症の発症に関係している。その最も単純な形態で最も広く受け入れられている「統合失調症のドーパミン仮説」は、この病変の陽性症状は中脳辺縁系のドーパミン作動系の機能的亢進に関係するが、その陰性および認知的側面は、中間皮質ドーパミン投射系の機能低下に帰着できると述べている。非定型抗精神病剤は中脳辺縁系ドーパミン作動性神経伝達を遮断し、それによって黒質線条体系への影響をほとんどまたは全く伴うことなく陽性症状を制御し、錐体外路系副作用(EPS)の誘発を低減させる。
統合失調症の一次性の陰性および認知的症状は前頭皮質の機能障害(「前頭葉の機能低下」)を反映しており、これは中間皮質ドーパミン投射系分野の緊張の低下によって誘発されると考えられる[Davis KL、Kahn RS、Ko G and Davidson M(1991年)、Dopamine in schizophrenia:a review and re−conceptualization。Am J Psychiatry 148:1474−86頁。Weinberger DR and Berman KF(1996年)、Prefrontal function in schizophrenia:confounds and controversies、Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351:1495−503頁]。皮質においてドーパミンレベルを選択的に高める薬剤は、この障害の陰性症状に対処する可能性を有している。非定型抗精神病剤は、統合失調症候群の陰性および認知的要素に対する強力な効果に欠けている。
統合失調症の症状は、一次性陰性および認知的症状と見分けるのが困難な、薬剤誘発性のいわゆる二次性陰性症状および認知機能障害の発現によってさらに複雑になってくる[Remington G and Kapur S(2000年)、Atypical antipsychotics:are some more atypical than others? Psychopharmacol 148:3−15頁]。二次性陰性症状の発現は、治療効果を限定するだけでなく、また、これらの副作用と一緒に、患者コンプライアンスにも悪影響を与える。
したがって、辺縁系においてドーパミン作動性神経伝達を遮断するが線条体および下垂体投射系分野には影響を及ぼさず、前頭皮質投射系分野を刺激するという新規な機序アプローチは、その陽性、陰性および認知的症状を含む統合失調症の病状のすべての部分について有効な治療を提供すると仮定することができる。さらに、現在の薬剤を特徴づける付随する薬理作用を実質的にもたない選択的な化合物は、錐体外路系副作用(EPS)および体重増加などの現在の治療を悩ます様々な標的以外での副作用を回避することが期待されることになる。
従来5−HT1Cと称された5−HT2C受容体は、ホスホリパーゼC、AおよびD経路を含む複数の細胞エフェクター系と結合するGタンパク質結合受容体である。この受容体は主として脳内で見出されており、その分布は、脳脊髄液の産生を制御すると想定される脈絡叢中において特に高い[Kaufman MJ、Hirata F(1996年) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus:evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5−HT2c receptors、Neurosci Lett 206:153−156頁]。脳梁膨大後部、梨状葉および嗅内の皮質、前嗅核、外側中隔核、視床下核、へんとう体、鉤状回およびCA3の腹側部、外側手綱、黒質緻密部、複数の脳幹核ならびに脊髄の灰白質全体においても非常に高いレベルが見出されている[Pompeiano M、Palacios JM、Mengod G(1994年)、Distribution of the serotonin 5−HT2 receptor family mRNAs:comparison between 5−HT2A and 5−HT2c receptors。Brain Res Mol Brain Res 23:163−178頁]。サルおよびヒトの脳における、5−HT2cmRNAの分布と5−HT2cタンパク質の分布との比較によれば、シナプス前の局在とシナプス後の局在の両方が明らかになっている[Lopez−Gimenez JF、Mengod G、Palacios JM、Vilaro MT(2001年) Regional distribution and cellular localization of 5−HT2C receptor mRNA in monkey brain:comparison with [H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA、Synapse 42:12−26頁]。
5−HT2c受容体の調節によって、抑うつ症、不安、統合失調症、統合失調症の認知障害、強迫性障害、双極性障害、片頭痛、てんかん、物質乱用、摂食障害、肥満、糖尿病、性的機能不全/勃起機能不全、睡眠障害、乾癬、パーキンソン病、疼痛状態および障害ならびに脊髄損傷、禁煙、高眼圧症およびアルツハイマー病などの障害が改善されることが期待される。5−HT2C受容体の調節は、尿失禁の予防または治療を含む膀胱機能の調節にも有用であることも示されている。
適切な物質による5−HT受容体の調節は、認知機能障害、例えばアルツハイマー病に伴う記憶、認知および学習の欠損、加齢に伴う認知機能低下および軽度認知障害、注意欠陥障害/多動性症候群、人格障害、例えば統合失調症、特に統合失調症に関係した認知障害、情動障害、例えば抑うつ症、不安および強迫性障害、運動または運動器(motor)障害、例えばパーキンソン病およびてんかん、片頭痛、睡眠障害(概日リズムの乱れを含む)、栄養補給障害、例えば食欲不振症および過食症、特定の胃腸障害、例えば過敏性腸症候群、神経変性に伴う疾患、例えば脳卒中、脊髄または頭部外傷および頭部損傷、例えば水頭症、薬物依存症および肥満を含む特定の障害を改善することが期待される。
Davis KL、Kahn RS、Ko G and Davidson M (1991年)、Dopamine in schizophrenia:a review and re−conceptualization、Am J Psychiatry 148:1474−86頁 Weinberger DR and Berman KF (1996年)、Prefrontal function in schizophrenia:confounds and controversies、Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351 :1495−503頁 Remington G and Kapur S (2000年)、Atypical antipsychotics:are some more atypical than others? Psychopharmacol 148:3−15頁 Kaufman MJ、Hirata F (1996年) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus:evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5−HT2C receptors、Neurosci Lett 206:153−156頁 Pompeiano M、Palacios JM、Mengod G (1994年)、Distribution of the serotonin 5−HT2 receptor family mRNAs:comparison between 5−HT2A and 5−HT2c receptors、Brain Res Mol Brain Res 23:163−178頁 Lopez−Gimenez JF、Mengod G、Palacios JM、Vilaro MT (2001年) Regional distribution and cellular localization of 5−HT2C receptor mRNA in monkey brain:comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA、Synapse 42:12−26頁
5−HT受容体に対して高い親和性と選択性を有する化合物を提供する必要性が依然として存在する。具体的には、これらの化合物は、α−アドレナリン受容体などのアドレナリン受容体、H受容体などのヒスタミン受容体およびD受容体などのドーパミン作動性受容体に対して低い親和性を有していなければならない。その理由は、これらの受容体調節の遮断に伴う副作用、例えば起立性低血圧、反射性頻脈、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの降圧作用またはα−アドレナリン受容体の遮断に伴うめまいの増強、体重増加、鎮静、傾眠もしくはH受容体の遮断を伴う中枢抑制剤の増強、または錐体外路運動障害、例えばジストニア、パーキンソニズム、静座不能、遅発性ジスキネジーもしくはラビット症候群、またはD受容体の遮断に伴う内分泌作用、例えばプロラクチン増大(乳汁漏出症、女性化乳房、生理変化、男性の性的機能不全)を回避するまたはそれを低減するためである。
本発明は、5−HT2cもしくは5−HT受容体または5−HT2c受容体と5−HT受容体の両方に対して親和性を有しており、それによって5−HT2cもしくは5−HT受容体または5−HT2c受容体と5−HT受容体の両方に関係するまたはそれによって影響を受ける障害の治療を可能にする化合物を提供する。
(発明の要旨)
本発明は、アリール−およびヘテロアリール−縮合デカヒドロピロロアゼピン、オクタヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピロール、オクタヒドロピロロチアゼピンジオキシド、デカヒドロシクロヘプタ[c]ピロールならびにオクタヒドロシクロヘプタ[c]ピロール誘導体、そうした化合物を含む組成物およびそうした化合物および組成物を使用する方法を対象とする。
一態様では、本発明は、式(I)を有する化合物:
Figure 0005996528
(式中、
Aは、
Figure 0005996528
からなる群から選択され、
、R、RおよびRは独立に、水素、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、G、G、−(CR4a5a−Gおよび−(CR4a5a−Gからなる群から選択され;
4aおよびR5aは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
は、出現ごとに独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、各Gは独立に、非置換であるまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−NO、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(R)(R3b)、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2b、−S(O)N(R)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(R)(R3b)、−N(R)(R3b)、−N(R)C(O)R1b、−N(R)C(O)O(R1b)、−N(R)C(O)N(R)(R3b)、−(CR4b5b−NO、−N(R)S(O)(R2b)、−(CR4b5b−OR1b、−C(OH)[(CR4b5b−R4b、−(CR4b5b−OC(O)R1b、−(CR4b5b−OC(O)N(R)(R3b)、−(CR4b5b−SR1b、−(CR4b5b−S(O)R2b、−(CR4b5b−S(O)2b、−(CR4b5b−S(O)N(R)(R3b)、−(CR4b5b−C(O)R1b、−(CR4b5b−C(O)OR1b、−(CR4b5b−C(O)N(R)(R3b)、−(CR4b5b−N(R)(R3b)、−(CR4b5b−N(R)C(O)R1b、−(CR4b5b−N(R)C(O)O(R1b)、−(CR4b5b−N(R)C(O)N(R)(R3b)、−(CR4b5b−N(R)S(O)(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2b、−S(O)N(R)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(R)(R3b)、−N(R)(R3b)、−N(R)C(O)R1b、−N(R)C(O)O(R1b)、−N(R)C(O)N(R)(R3b)、−(CR4b5b−NO、−N(R)S(O)(R2b)、−(CR4b5b−OR1b、−(CR4b5b−OC(O)R1b、−(CR4b5b−OC(O)N(R)(R3b)、−(CR4b5b−SR1b、−(CR4b5b−S(O)R2b、−(CR4b5b−S(O)2b、−(CR4b5b−S(O)N(R)(R3b)、−(CR4b5b−C(O)R1b、−(CR4b5b−C(O)OR1b、−(CR4b5b−C(O)N(R)(R3b)、−(CR4b5b−N(R)(R3b)、−(CR4b5b−N(R)C(O)R1b、−(CR4b5b−N(R)C(O)O(R1b)、−(CR4b5b−N(R)C(O)N(R)(R3b)、−(CR4b5b−N(R)S(O)(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているまたは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;
およびRは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
1bおよびR3bは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
2bは、出現ごとに独立に、アルキルまたはハロアルキルであり;
4bおよびR5bは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
mは出現ごとに独立に、1、2、3、4または5であり;
は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−(CR4a5a−G、−(CR4a5a−O−G、−C(O)−G、−(CR4a5a−G、−(CR4a5a−O−G、−C(O)−G、−S(O)および−C(O)NRからなる群から選択され;
pは出現ごとに独立に、2、3、4または5であり;
およびRは独立に、アルキル、ハロアルキル、G、−(CR4a5a−G、Gおよび−(CR4a5a−Gからなる群から選択され;
は、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;または
とRはそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し;
は、NまたはCRであり;
は、NまたはCR10であり;
は、NまたはCR11であり;
は、NまたはCR12であり;ただし、X、X、XまたはXのうちの1つもしくは2つだけはNであってよく;
、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−G、−G、−NO、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(R)(R3a)、−SR1a、−S(O)R2a、−S(O)2a、−S(O)N(R)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)G、−C(O)OR1a、−C(O)N(R)(R3a)、−N(R)(R3a)、−N(R)C(O)R1a、−N(R)C(O)O(R1a)、−N(R)C(O)N(R)(R3a)、−N(R)S(O)(R2a)、−(CR4a5a−NO、−(CR4a5a−OR1a、−(CR4a5a−OC(O)R1a、−(CR4a5a−OC(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−SR1a、−(CR4a5a−S(O)R2a、−(CR4a5a−S(O)2a、−(CR4a5a−S(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−C(O)R1a、−(CR4a5a−C(O)OR1a、−(CR4a5a−C(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−N(R)(R3a)、−(CR4a5a−N(R)C(O)R1a、−(CR4a5a−N(R)C(O)O(R1a)、−(CR4a5a−N(R)C(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−G、−CR4a=CR5a−G、−(CR4a5a−G、−CR4a=CR5a−G、−CR6a=C(R7a、シアノアルキル、ハロアルキル、(v)、(vi),(vii)または(viii)であり;
Figure 0005996528
1aおよびR3aは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、G、−(CR4a5a−G、Gまたは−(CR4a5a−Gであり;
2aは、出現ごとに独立に、アルキル、ハロアルキル、Gまたは−(CR4a5a−Gであり;
6aはアルキルまたはハロアルキルであり;
7aは、出現ごとに独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
は、複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分と結合している複素環式環であり;
qは1または2であり;または
とR10、R10とR11、R11とR12またはR13とR14は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換フェニル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール環を形成しており;
は、NR17、CR1819、C(O)、S(O)またはOであり;
は、NR20、CR1819、C(O)またはS(O)であり;
は、NR17、CR1819、C(O)またはS(O)であり;または
およびYは一緒にCR18=CR19であり、ただし、YはNR17以外であり;
およびYは一緒にCR18=CR19であり、ただし、YはNR17またはO以外であり;
nは1または2であり;
ただし、YおよびYのうちの1つだけがNR17であってよく;またはYがNR20の場合、YおよびYはNR17以外であり;またはY、YまたはYのうちの1つだけがC(O)またはS(O)であってよく;またはYがOの場合、YはNR20またはS(O)以外であり;またはYがOの場合、YはNR17以外であり;
17は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G、−(CR4a5a−G、−C(O)−Gおよび−(CR4a5a−Gからなる群から選択され;
18およびR19は独立に、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;
20は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G、−C(O)NR−G、−S(O)−G、−(CR4a5a−G、−C(O)−G、−C(O)NR−G、−S(O)−Gおよび−(CR4a5a−Gからなる群から選択される。)
または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の上記した(I)の式を有する少なくとも1つの化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも1つの医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物に関する。
本発明のさらに他の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そうした組成物は、一般に、5−HT活性、より具体的には5−HT2C活性、5−HT活性または5−HT2c活性と5−HT活性の両方に関係する状態および障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として、本発明の方法に従って投与することができる。
さらに他の態様では、本発明は、式(I)の化合物を用いて、認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、運動または運動器障害、片頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠障害、栄養補給障害、胃腸障害、神経変性に伴う疾患、耽溺性疾患(addiction disease)、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧障害を予防または治療する方法に関する。そうした方法は、治療有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物をその治療を必要とする対象に投与することを含む。認知機能障害の例は、記憶、認知および学習の欠損、アルツハイマー病、加齢に伴う認知機能低下および軽度認知障害またはその任意の組合せである。人格障害の例は、統合失調症および統合失調症に関係した認知障害である。情動障害の例は、抑うつ症、不安、双極性障害および強迫性障害またはその任意の組合せである。運動および運動器障害の例は、パーキンソン病およびてんかんである。栄養補給障害の例は、食欲不振症および過食症である。胃腸障害の例は、過敏性腸症候群である。神経変性に伴う疾患の例は、脳卒中、脊髄または頭部外傷および頭部損傷である。
本発明の1つの実施形態では、少なくとも1つの式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、統合失調症および/または統合失調症に関係した認知障害に苦しむ哺乳動物を治療する方法を提供する。
さらに他の態様では、本発明は、上記した障害を予防または治療するための医薬品の製造における、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の単独でのまたは少なくとも1つの医薬的に許容される担体と一緒の使用に関する。
式(I)の化合物、これらの化合物を含む組成物、およびこれらの化合物または医薬組成物を投与することによって認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、運動または運動器障害、片頭痛、睡眠障害、栄養補給障害、胃腸障害、神経変性に伴う疾患、耽溺性疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧障害を予防または治療するための方法がさらに本明細書に記載されている。
化合物、この化合物を含む組成物、この化合物を使用する方法およびこの化合物を調製するための方法、ならびにそうした方法で得られる中間体がさらに本明細書に記載されている。
本発明の上記および他の目的を以下の段落で説明する。これらの目的は本発明の範囲を狭くするものと見なすべきではない。
フェンシクリジン(PCP)の影響の減弱における、実施例115の用量依存効果を示すグラフ表示である。ラットを、ビヒクル、PCPまたはある用量の実施例115で処理し、続いてフェンシクリジンで処理した。X軸は投与レジメンを表し、Y軸は、実験時間の間、試験動物が移動した距離で記録された活動を表す。 フェンシクリジン(PCP)の影響の減弱における、実施例115の用量依存効果を示すグラフ表示である。ラットを、ビヒクル、PCPまたはある用量の実施例115で処理し、続いてフェンシクリジンで処理した。X軸は実験の時間的経過を表し、Y軸は5分間で移動した距離を表す。 テスト化合物(実施例115)で処理し、続いてMK−801で処理した場合の、マウスの24時間抑制回避スコアにおける用量依存的改善を示すグラフ表示である。動物を、ビヒクルまたは実施例115で処理し、続いてビヒクルまたはMK−801で処理した。X軸は、条件付けのための曝露の日、および同じテストグループの24時間後の投与レジメンを表し、Y軸は、パニッシュメントを受ける側へ渡るまでの待ち時間を表す。 テスト化合物(実施例115)を用いた急性処置による、自然発生高血圧(SHR)の子ラットでの5回トライアル抑制回避スコアにおける用量依存的改善を示すグラフ表示である。X軸はテスト化合物の用量を表し、Y軸は、トライアル2からトライアル5のパニッシュメントを受ける側へ渡るまでの合計移動待ち時間を表す。 フェンシクリジン(PCP)の影響を減弱させる実施例44の濃度依存的効果を示すグラフ表示である。マウスを、ビヒクル、d−アンフェタミンまたはある用量の実施例44で処理し、続いてPCPで処理した。X軸は時間(分間)を表し、Y軸は5分間当たりの活動カウント数を表す。 フェンシクリジン(PCP)の影響を減弱させる実施例44の濃度依存的効果を示すグラフ表示である。マウスを、ビヒクル、d−アンフェタミンまたはある用量の実施例44で処理し、続いてPCPで処理した。図4Bは異なるグループについてのPCP注射後の合計活動カウント数を示す図である。 d−アンフェタミン(AMP)の影響を減弱させる実施例106の濃度依存的効果を示すグラフ表示である。マウスを、ビヒクル、AMPまたはある用量の実施例106で処理し、続いてAMPで処理した。X軸は時間(分間)を表し、Y軸は5分間当たりの活動カウント数を表す。 d−アンフェタミン(AMP)の影響を減弱させる実施例106の濃度依存的効果を示すグラフ表示である。マウスを、ビヒクル、AMPまたはある用量の実施例106で処理し、AMPで処理した。図5Bは異なるグループについてのAMP注射後の合計活動カウント数を示す図である。 d−アンフェタミン(AMP)の影響を減弱させる実施例115の濃度依存的効果を示すグラフ表示である。マウスを、ビヒクル、AMPまたはある用量の実施例115で処理し、続いてAMPで処理した。X軸は時間(分間)を表し、Y軸は5分間当たりの活動カウント数を表す。 d−アンフェタミン(AMP)の影響を減弱させる実施例115の濃度依存的効果を示すグラフ表示である。マウスを、ビヒクル、AMPまたはある用量の実施例115で処理し、AMPで処理した。図6Bは異なるグループについてのAMP注射後の合計活動カウント数を示す図である。 d−アンフェタミン(AMP)の影響を減弱させる実施例158の濃度依存的効果を示すグラフ表示である。マウスを、ビヒクル、AMPまたはある用量の実施例158で処理し、続いてAMPで処理した。X軸は時間(分間)を表し、Y軸は5分間当たりの活動カウント数を表す。 d−アンフェタミン(AMP)の影響を減弱させる実施例158の濃度依存的効果を示すグラフ表示である。マウスを、ビヒクル、AMPまたはある用量の実施例158で処理し、AMPで処理した。図7Bは異なるグループについてのAMP注射後の合計活動カウント数を示す図である。 d−アンフェタミン(AMP)の影響を減弱させる実施例225の濃度依存的効果を示すグラフ表示である。マウスを、ビヒクル、AMPまたはある用量の実施例225で処理し、続いてAMPで処理した。X軸は時間(分間)を表し、Y軸は5分間当たりの活動カウント数を表す。 d−アンフェタミン(AMP)の影響を減弱させる実施例225の濃度依存的効果を示すグラフ表示である。マウスを、ビヒクル、AMPまたはある用量の実施例225で処理し、AMPで処理した。図8Bは異なるグループについてのAMP注射後の合計活動カウント数を示す図である。 実施例115の急性投与に続く、ラットでの条件付きの回避応答における回避応答を示すグラフ表示である。X軸は投薬量を表し、Y軸はこの種の応答の数を示す。 実施例115の急性投与に続く、ラットでの条件付きの回避応答における逃避応答を示すグラフ表示である。X軸は投薬量を表し、Y軸はこの種の応答の数を示す。 実施例115の急性投与に続く、ラットでの条件付きの回避応答における失敗応答を示すグラフ表示である。X軸は投薬量を表し、Y軸はこの種の応答の数を示す。 実施例158の急性投与に続く、ラットでの条件付きの回避応答における回避応答を示すグラフ表示である。X軸は投薬量を表し、Y軸はこの種の応答の数を示す。 実施例158の急性投与に続く、ラットでの条件付きの回避応答における逃避応答を示すグラフ表示である。X軸は投薬量を表し、Y軸はこの種の応答の数を示す。 実施例158の急性投与に続く、ラットでの条件付きの回避応答における失敗応答を示すグラフ表示である。X軸は投薬量を表し、Y軸はこの種の応答の数を示す。
一態様では、本発明は、以下に示すような式(I)を有する化合物:
Figure 0005996528
(式中、R、R、R、R、R、A、Y、YおよびYは、(発明の要旨)において上で定義した通りである。)
に関する。
他の態様では、本発明は、上記した式(I)を有する化合物および少なくとも1つの医薬的に許容される担体を含む組成物に関する。
さらに他の態様は、本発明は、上記した式(I)を有する化合物を用いて、認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、運動または運動器障害、片頭痛、睡眠障害、栄養補給障害、胃腸障害、神経変性に伴う疾患、耽溺性疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧障害を治療するなどの疾患状態を予防または治療するための方法に関する。
さらに他の態様は、本発明は、単独または少なくとも1つの医薬的に許容される担体と一緒に、上記したような認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、運動または運動器障害、片頭痛、睡眠障害、栄養補給障害、胃腸障害、神経変性に伴う疾患、耽溺性疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧障害を治療するなどの疾患状態を予防または治療するための医薬品の製造における式(I)を有する化合物の使用に関する。
様々な実施形態では、本発明は、任意の置換基または本発明の化合物または本明細書の他の任意の式において2回以上出現する少なくとも1つの変数を提供する。各出現における変数の定義は、別の出現におけるその定義から独立している。さらに、置換基の組合せは、そうした組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。安定な化合物は反応混合物から単離できる化合物である。
a.定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、それに反対の指定のない限り、以下の用語は次に示す意味を有するものとする。
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、2−10個の炭素を含み、2個の水素を除去することによって形成される少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分岐状炭化水素鎖を意味する。アルケニルの代表例には、これらに限定されないが、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルが含まれる。
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加している本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
本明細書で用いる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部分に付加している本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、これらに限定されないが、tert−ブトキシメチル、2−エトキシエチル、2−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれる。
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、1−10個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」または「C1−6アルキル」という用語は、1−6個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状炭化水素を意味する。「C1−3アルキル」という用語は、1−3個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニルおよびn−デシルが含まれる。
本明細書で用いる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義するカルボニル基を介して親分子部分と結合している本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、これらに限定されないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−プロピルカルボニルなどが含まれる。
「アルキレン」という用語は、1−10個の炭素原子の直鎖状または分岐状炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、これらに限定されないが、−CH−、−CH(CH)−、−C(CH−、−CHCH−、−CHCHCH−、−CHCHCHCH−および−CHCH(CH)CH−が含まれる。
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、2−10個の炭素原子を含み、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分岐状炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、これらに限定されないが、アセチレニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ペンチニルおよび1−ブチニルが含まれる。
本明細書で用いる「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、単環式シクロアルキルと縮合したフェニルまたは単環式シクロアルケニルと縮合したフェニルである。アリール基の代表例には、これらに限定されないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが含まれる。二環式アリールは、二環系内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分と結合している。本発明のアリール基は置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書で用いる「カルボニル」という用語は、−C(=O)−基を意味する。
本明細書で用いる「シアノ」という用語は、−CN基を意味する。
本明細書で用いる「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義するアルキレン基を介して親分子部分と結合した本明細書で定義するシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、これらに限定されないが、シアノメチル、2−シアノエチルおよび3−シアノプロピルが含まれる。
本明細書で用いる「シクロアルケニル」という用語は、1個または2個の炭素−炭素二重結合を含み、3−10個の炭素を含む環状炭化水素基を意味する。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが含まれる。
本明細書で用いる「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、3−8個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子およびゼロ個の二重結合を含む炭素環系である。単環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環と縮合している単環式シクロアルキルまたは単環の2個の非隣接炭素原子が1、2、3もしくは4個の炭素原子を含むアルキレン橋かけによって結合している橋かけ型単環系である。二環系の代表例には、これらに限定されないが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナンおよびビシクロ[4.2.1]ノナンが含まれる。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルと縮合している二環式シクロアルキル、または環系の2個の非隣接炭素原子が1、2、3もしくは4個の炭素原子のアルキレン橋かけによって結合している二環式シクロアルキルで例示される。三環系の代表例には、これらに限定されないが、トリシクロ[3.3.1.03’7]ノナン(オクタヒドロ−2,5−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン)およびトリシクロ[3.3.1.13’7]デカン(アダマンタン)が含まれる。単環式、二環式および三環式シクロアルキルは、置換されていなくても置換されていてもよく、その環系内に含まれる任意の置換可能な原子を介して親分子部分と結合している。
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Cl、Br、IまたはFを意味する。
本明細書で用いる「ハロアルキル」という用語は、その中で1、2、3、4、5または6個の水素原子がハロゲンで置き換えられている本明細書で定義するアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2−クロロ−3−フルオロペンチルおよび3,3,3−トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルが含まれる。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは5または6員環である。5員環は2個の二重結合を含む。5員環は、OもしくはSから選択される1個のヘテロ原子;または1、2、3もしくは4個の窒素原子および場合によって1個の酸素もしくはイオウ原子を含むことができる。6員環は、3個の二重結合および1、2、3または4個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、これらに限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、1,3−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、1,3−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、フェニルと縮合した単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロアリールと縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環と縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例には、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イルおよび5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イルが含まれる。本発明の単環式および二環式ヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよく、環系内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と結合している。
本明細書で用いる「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素またはイオウ原子を意味する。
本明細書で用いる「複素環」または「複素環の」という用語は、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、O、NおよびSからなる群から独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3、4、5、6、7または8員環である。3または4員環は、ゼロまたは1個の二重結合ならびにO、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含む。5員環は、ゼロまたは1個の二重結合ならびにO、NおよびSからなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む。6員環は、ゼロ、1または2個の二重結合ならびにO、NおよびSからなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む。7または8員環は、ゼロ、1、2または3個の二重結合ならびにO、NおよびSからなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例には、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、ジヒドロピラニル、1,3−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジチオラニル、1,3−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニルおよびトリチアニルが含まれる。二環式複素環は、フェニル基と結合した単環式複素環、単環式シクロアルキルと結合した単環式複素環、単環式シクロアルケニルと結合した単環式複素環もしくは単環式複素環と結合した単環式複素環またはその環の2個の非隣接原子が1、2、3もしくは4個の炭素原子のアルキレン橋かけまたは2、3もしくは4個の炭素原子のアルケニレン橋かけで結合している橋かけ型単環式複素環系である。二環式複素環の代表例には、これらに限定されないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルを含む)、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。三環式複素環は、フェニル基と縮合した二環式複素環、単環式シクロアルキルと縮合した二環式複素環、単環式シクロアルケニルと縮合した二環式複素環もしくは単環式複素環と縮合した二環式複素環または二環の2個の非隣接原子が1、2、3もしくは4個の炭素原子のアルキレン橋かけまたは2、3もしくは4個の炭素原子のアルケニレン橋かけで結合している二環式複素によって例示される。三環式複素環の例には、これらに限定されないが、オクタヒドロ−2,5−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−2H−2,5−メタノシクロペンタ[b]フラン、ヘキサヒドロ−1H−1,4−メタノシクロペンタ[c]フラン、アザ−アダマンタン(1−アザトリシクロ[3.3.1.13’7]デカン)およびオキサ−アダマンタン(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13’7]デカン)が含まれる。単環式、二環式および三環式複素環は、その環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と結合しており、置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書で用いる「窒素保護基」という用語は、合成手順の際の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することを目的とした基を意味する。好ましい窒素保護基はアセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ホルミル、フェニルスルホニル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、tert−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル(トリチル)である。
本明細書で用いる「オキソ」という用語は=O部分を意味する。
b.化合物
本発明の化合物は、上記したような式(I)を有する。
式(I)の化合物における可変基の具体的な値は以下の通りである。そうした値は、適切な場合、上記または以下に定義する他の値、定義、請求項または実施形態のいずれかで用いることができる。
一実施形態では、Aは(i)である。
Figure 0005996528
一実施形態では、X、X、XおよびXはそれぞれ、NまたはCR、CR10、CR11もしくはCR12であり、ただし、X、X、XまたはXの1つもしくは2つだけがNである。
一実施形態では、X、X、XおよびXはそれぞれ、CR、CR10、CR11またはCR12である。
一実施形態では、XはNであり、X、XおよびXはそれぞれ、CR10、CR11またはCR12である。
一実施形態では、XはNであり、X、XおよびXはそれぞれ、CR、CR11またはCR12である。
一実施形態では、XはNであり、X、XおよびXはそれぞれ、CR、CR10またはCR12である。
一実施形態では、XはNであり、X、XおよびXはそれぞれ、CR、CR10またはCR11である。
一実施形態では、R、R10、R11およびR12はそれぞれ、独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−G、−G、−NO、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(R)(R3a)、−SR1a、−S(O)R2a、−S(O)2a、−S(O)N(R)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)G、−C(O)OR1a、−C(O)N(R)(R3a)、−N(R)(R3a)、−N(R)C(O)R1a、−N(R)C(O)O(R1a)、−N(R)C(O)N(R)(R3a)、−N(R)S(O)(R2a)、−(CR4a5a−NO、−(CR4a5a−OR1a、−(CR4a5a−OC(O)R1a、−(CR4a5a−OC(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−SR1a、−(CR4a5a−S(O)R2a、−(CR4a5a−S(O)2a、−(CR4a5a−S(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−C(O)R1a、−(CR4a5a−C(O)OR1a、−(CR4a5a−C(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−N(R)(R3a)、−(CR4a5a−N(R)C(O)R1a、−(CR4a5a−N(R)C(O)O(R1a)、−(CR4a5a−N(R)C(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−G、−CR4a=CR5a−G、−(CR4a5a−G、−CR4a=CR5a−G、−CR6a=C(R7a、シアノアルキル、ハロアルキル、(v)、(vi)、(vii)または(viii)であり;
Figure 0005996528
1aおよびR3aは、その出現ごとに、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、G、−(CR4a5a−G、Gまたは−(CR4a5a−Gであり、R2aは、その出現ごとに、独立にアルキル、ハロアルキル、Gまたは−(CR4a5a−Gであり、R6aはアルキルまたはハロアルキルであり、R7aは、その出現ごとに、独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Gは、その複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分と結合している複素環式環であり、qは1または2である。
他の実施形態では、R、R10、R11およびR12の1つもしくは2つはそれぞれ、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−G、−G、−NO、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(R)(R3a)、−SR1a、−S(O)R2a、−S(O)2a、−S(O)N(R)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)G、−C(O)OR1a、−C(O)N(R)(R3a)、−N(R)(R3a)、−N(R)C(O)R1a、−N(R)C(O)O(R1a)、−N(R)C(O)N(R)(R3a)、−N(R)S(O)(R2a)、−(CR4a5a−NO、−(CR4a5a−OR1a、−(CR4a5a−OC(O)R1a、−(CR4a5a−OC(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−SR1a、−(CR4a5a−S(O)R2a、−(CR4a5a−S(O)2a、−(CR4a5a−S(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−C(O)R1a、−(CR4a5a−C(O)OR1a、−(CR4a5a−C(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−N(R)(R3a)、−(CR4a5a−N(R)C(O)R1a、−(CR4a5a−N(R)C(O)O(R1a)、−(CR4a5a−N(R)C(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−G、−CR4a=CR5a−G、−(CR4a5a−G、−CR4a=CR5a−G、シアノアルキル、ハロアルキル、(v)、(vi)、(vii)または(viii)であり、R、R10、R11およびR12の他のものは水素である。
Figure 0005996528
他の実施形態では、R、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、−G、−G、−OR1a、−C(O)G、−C(O)OR1a、−C(O)N(R)(R3a)、−N(R)(R3a)、−(CR4a5a−OR1a、−(CR4a5a−G、−CR4a=CR5a−G、−CR4a=CR5a−G、(v)または(vii)であり、Gは、場合によって置換されたフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールである。
他の実施形態では、RとR10、R10とR11またはR11とR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換フェニル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール環を形成している。
一実施形態では、Aは(ii)である。
Figure 0005996528
一実施形態では、Aは(iii)である。
Figure 0005996528
一実施形態では、Aは(iv)である。
Figure 0005996528
一実施形態では、R13、R14、R15およびR16は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ−G、−G、−NO、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(R)(R3a)、−SR1a、−S(O)R2a、−S(O)2a、−S(O)N(R)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)G、−C(O)OR1a、−C(O)N(R)(R3a)、−N(R)(R3a)、−N(R)C(O)R1a、−N(R)C(O)O(R1a)、−N(R)C(O)N(R)(R3a)、−N(R)S(O)(R2a)、−(CR4a5a−NO、−(CR4a5a−OR1a、−(CR4a5a−OC(O)R1a、−(CR4a5a−OC(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−SR1a、−(CR4a5a−S(O)R2a、−(CR4a5a−S(O)2a、−(CR4a5a−S(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−C(O)R1a、−(CR4a5a−C(O)OR1a、−(CR4a5a−C(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−N(R)(R3a)、−(CR4a5a−N(R)C(O)R1a、−(CR4a5a−N(R)C(O)O(R1a)、−(CR4a5a−N(R)C(O)N(R)(R3a)、−(CR4a5a−G、−CR4a=CR5a−G、−(CR4a5a−G、−CR4a=CR5a−G、−CR6a=C(R7a、シアノアルキル、ハロアルキル、(v)、(vi)、(vii)または(viii)であり、
Figure 0005996528
1aおよびR3aは、その出現ごとに、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、G、−(CR4a5a−G、Gまたは−(CR4a5a−Gであり、R2aは、その出現ごとに、独立にアルキル、ハロアルキル、Gまたは−(CR4a5a−Gであり、R6aはアルキルまたはハロアルキルであり、R7aは、その出現ごとに、独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Gは、その複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分と結合している複素環式環であり、qは1または2である。
他の実施形態では、R13、R14、R15およびR16は、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロゲンである。
他の実施形態では、R13およびR14は、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のフェニルまたはヘテロアリール環を形成している。
一実施形態では、R、R、RおよびRは、水素、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、G、G、−(CR4a5a−Gおよび−(CR4a5a−Gからなる群から独立に選択される。
他の実施形態では、R、R、RおよびRは、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される。
他の実施形態では、R、R、RおよびRは水素である。
一実施形態では、Rは、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−(CR4a5a−G、−(CR4a5a−G、−(CR4a5a−O−G、−(CR4a5a−O−G、−C(O)−G、−C(O)−G、−S(O)または−C(O)NRであり、RおよびRは、アルキル、ハロアルキル、G、G、−(CR4a5a−Gおよび−(CR4a5a−Gからなる群から独立に選択され、Rは水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択されるまたはRとRはそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成している。
他の実施形態では、Rは水素、アルキル、ハロアルキル、−(CR4a5a−Gまたは−S(O)であり、RはGである。
他の実施形態では、Rは水素、アルキルまたはハロアルキルである。
一実施形態では、YはNR17、CR1819、C(O)、S(O)またはOである。
他の実施形態では、YはCR1819、C(O)またはOである。
他の実施形態では、YはCR1819である。
他の実施形態では、YはC(O)である。
他の実施形態では、YはOである。
他の実施形態では、YはNR17である。
一実施形態では、YはNR20、CR1819、C(O)またはS(O)である。
他の実施形態では、YはNR20、C(O)またはCR1819である。
一実施形態では、YはNR17、CR1819、C(O)またはS(O)である。
他の実施形態では、YはNR17、CR1819またはC(O)である。
一実施形態では、YはC(O)であり、YはNR20であり、YはCR1819である。
他の実施形態では、YはC(O)であり、YはNCHであり、YはCHである。
他の実施形態では、YはC(O)であり、YはNHであり、YはCHである。
一実施形態では、YはCR1819であり、YはNR20であり、YはC(O)である。
他の実施形態では、YはCHであり、YはNHであり、YはC(O)である。
一実施形態では、YはNR17であり、YはC(O)であり、YはCR1819である。
他の実施形態では、YはNHであり、YはC(O)であり、YはCHである。
一実施形態では、YはCR1819であり、YはC(O)であり、YはNR17である。
他の実施形態では、YはCHであり、YはC(O)であり、YはNHである。
一実施形態では、YはS(O)であり、nは2であり、YはNR20であり、YはCR1819である。
他の実施形態では、YはS(O)であり、YはNHであり、YはCHである。
一実施形態では、YはC(O)であり、YおよびYはそれぞれCR1819である。
他の実施形態では、YはC(O)であり、YおよびYはそれぞれCHである。
一実施形態では、YはCR1819であり、YはNR20であり、YはCR1819である。
他の実施形態では、YはCHであり、YはNR20であり、YはCHである。
他の実施形態では、YはCHであり、YはNR20であり、YはCHであり、R20は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G、−C(O)NR−G、−S(O)−Gおよび−(CR4a5a−Gからなる群から選択される。
さらに他の実施形態では、YはCHであり、YはNR20であり、YはCHであり、R20は−S(O)−Gであり、nおよびGは上記説明の通りである。
一実施形態では、YはNR17であり、YおよびYはそれぞれCR1819である。
他の実施形態では、YはNR17であり、R17は水素、アルキル、アルキルカルボニルまたは−(CR4a5a−Gであり、YおよびYはそれぞれCHである。
他の実施形態では、YはNHであり、YおよびYはそれぞれCHである。
一実施形態では、YはOであり、YはCR1819であり、YはCR1819である。
他の実施形態では、YはOであり、YはCHであり、YはCHである。
一実施形態では、YおよびYは一緒にCR18=CR19であり、YはCR1819である。
他の実施形態では、YおよびYは一緒にCH=CHであり、YはCHである。
一実施形態では、YはCR1819であり、YおよびYは一緒にCR18=CR19である。
他の実施形態では、YはCHであり、YおよびYは一緒にCH=CHである。
一実施形態では、Y、YおよびYはそれぞれCR1819である。
他の実施形態では、Y、YおよびYはそれぞれCHである。
一実施形態では、式(I)の化合物は式(Ia)の化合物:
Figure 0005996528
を含むことができる。式中、R、R、R、R、R、R18、R19、R20、X、X、XおよびXは上記説明の通りである。
一実施形態では、式(I)の化合物は式(Ib)の化合物:
Figure 0005996528
を含むことができる。式中、R、R、R、R、R、R18、R19、R20、X、X、XおよびXは上記説明の通りである。
一実施形態では、式(I)の化合物は式(Ic)の化合物:
Figure 0005996528
を含むことができる。式中、R、R、R、R、R、R18、R19、R20、X、X、XおよびXは上記説明の通りであり、YはS(O)またはCR1819である。
一実施形態では、式(I)の化合物は式(Id)の化合物:
Figure 0005996528
を含むことができる。式中、R、R、R、R、R、R18、R19、X、X、XおよびXは上記説明の通りである。
一実施形態では、式(I)の化合物は式(Ie)の化合物:
Figure 0005996528
を含むことができる。式中、R、R、R、R、R、R13、R14、Y、YおよびYは上記説明の通りである。
一実施形態では、式(I)の化合物は式(If)の化合物:
Figure 0005996528
を含むことができる。式中、R、R、R、R、R、R13、R14、Y、YおよびYは上記説明の通りである。
一実施形態では、式(I)の化合物は式(Ig)の化合物:
Figure 0005996528
を含むことができる。式中、R、R、R、R、R、R15、R16、Y、YおよびYは上記説明の通りである。
一実施形態では、式(I)の化合物は式(Ih)の化合物:
Figure 0005996528
を含むことができる。式中、R、R、R、R17、R18、R19、X、X、XおよびXは上記説明の通りである。
一実施形態では、式(I)の化合物は式(Ii)の化合物:
Figure 0005996528
を含むことができる。式中、R、R、R、R17、R18、R19、X、X、XおよびXは上記説明の通りである。
本発明の一部として考慮される化合物の具体的な実施形態には、これらに限定されないが:
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−((trans−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
trans−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
cis−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−メチル−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾエート;
trans−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
cis−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−メチル2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート;
trans−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
trans−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
trans−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド;
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−メチル2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート;
cis−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド;
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
N,N−ジメチル−3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド;
trans−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オンヒドロクロリド;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
3−(trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン;
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
trans−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
cis−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,9−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−[(E)−2−シクロプロピルビニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aR,10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bR)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン;
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]−2−メチルプロパン−1−オン;
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(フェニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−6−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
2−[trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(5H)−イルスルホニル]ベンゾニトリル;
trans−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(2−チエニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(メシチルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール;
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド;
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール;
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
N−メチル−3−[trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよびtrans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;または
メチルtrans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート
が含まれる。
本発明の化合物は、不斉中心すなわちキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周りの置換基の立体配置に応じて「R」形または「S」形である。本明細書で用いる「R」形および「S」形という用語は、Section E、Fundamental Stereochemistry、Pure Appl.Chem.、1976年、45:13−30頁のIUPAC1974年勧告に定義されている構造である。本発明は種々の立体異性体およびその混合物を考慮し、具体的に、これらは本発明の範囲内に包含される。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心すなわちキラル中心を含む市販の出発原料から合成によって調製する、またはラセミ混合物を調製し続いて当業者に周知の分割によって調製することができる。これらの分割方法を例示すると、(1)Furniss、Hannaford、SmithおよびTatchell、「Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry」、5th edition(1989)、Longman Scientific & Technical、Essex CM20 2JE、Englandに記載されているような、鏡像異性体混合物のキラル補助基への付加、再結晶化またはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、補助剤(auxiliary)からの光学的に純粋な生成物の場合による放出、(2)キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体混合物の直接分離、または(3)分別再結晶化法がある。
本発明の他の実施形態では、したがって、(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを作製するための方法であって:
(a)ジベンゾイル−D−酒石酸(1.05当量)とメタノールを混合するステップと、
(b)メタノール中のtrans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.10−0.15当量)の溶液を加えるステップと、
(c)その溶液に、逐次的な経過で鏡像異性体の過剰度を反復して増大させる同じ順序からなるより小さいバッチから得られた(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを種晶として加えるステップと、
(d)メタノールに溶解した追加のtrans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.85−0.90当量)を徐々に添加するステップと、
(e)得られた混合物をある期間撹拌して結晶化をもたらし、結晶性の(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンジベンゾイル−D−酒石酸塩を単離するステップと
を含む方法に関する。
本発明の他の実施形態は、(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを作製するための方法であって:
(a)酢酸パラジウム(II)(0.04当量)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(0.05当量)、炭酸セシウム(1.5当量)および(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(1当量)を混合するステップと、
(b)トルエン中のベンジルアルコール(20当量)の溶液を、酢酸パラジウム(II)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、炭酸セシウムおよび(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンの混合物に加えるステップと、
(c)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離するステップと、
(d)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを触媒JM UK#3(ドライベースで10重量%、50.9%水分の触媒)およびメタノールと混合し、前記混合物を5分間から24時間水素化するステップと、
(e)(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離するステップと
を含む方法に関する。
本出願は様々な立体異性体およびその混合物を考慮し、これらは明確に本出願の範囲内に包含される。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本出願の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心すなわちキラル中心を含む市販の出発原料から合成によって調製する、またはラセミ混合物を調製し続いて当業者に周知の分割によって調製することができる。これらの分割方法を例示すると、(1)鏡像異性体混合物のキラル補助基への付加、再結晶化またはクロマトグラフィーによる、得られたジアステレオマー混合物の分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の放出、または(2)キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体混合物の直接分離がある。
幾何異性体は本発明の化合物に存在することができる。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基周りの置換基の配置によってもたらされる種々の幾何異性体およびその混合物を考慮する。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合周りの置換基は、Z形またはE形の立体配置の置換基であると指定され、シクロアルキルまたは複素環周りの置換基はシス形またはトランス形の立体配置の置換基であると指定される。
本発明の範囲内で、本明細書で開示される化合物は互変異性の現象を示すことができることを理解されたい。
したがって、本明細書で表示する式は、可能な互変異性または立体異性体の形態の1つだけを表すにすぎない。本発明は任意の互変異性または立体異性体の形態およびその混合物を包含するものであり、化合物の名称または式の表示で用いられるいずれか1つの互変異性または立体異性体の形態だけに限定されるものではないことを理解されたい。
本発明はまた、1つまたは複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実を別にすれば式Iで示したものと同一である同位体標識した化合物も含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えばこれらに限定されないが、それぞれH、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clである。重水素、すなわちHなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性によりもたらされるある種の治療上の利点、例えばインビボでの長い半減期または少ない必要用量を提供することができ、したがって、状況によっては好ましいことがある。陽電子放出同位体を組み込んだ化合物は、受容体の分布を判定するための医学画像および陽電子放出断層撮影(PET)試験において有用である。式(I)の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放出同位体は11C、13N、15Oおよび18Fである。同位体標識した式(I)の化合物は一般に、当業者に公知の慣用的な手法、または非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて添付した実施例に記載されているのと同様の方法によって調製することができる。
c.生物学的データ
式(I)を有する化合物の有効性を判定するために、これらの化合物を、ヒトセロトニン5−HT2c受容体、ヒト5−HT受容体のアゴニスト部位についての放射性リガンド結合アッセイ、または細胞機能のインビトロモデルで評価することができる。
以下の生物学的データの説明において使用する略語は以下の通りである:BSAはウシ血清アルブミン;CHOはチャイニーズハムスター卵巣;DMEMはダルベッコ変法イーグル培地;dFCSは透析仔ウシ胎仔血清;DMSOはジメチルスルホキシド;EDTAはエチレンジアミン四酢酸;FLIPRは蛍光イメージングプレートリーダー;HEPESは4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸;ipは腹腔内;PBSはリン酸緩衝生理食塩水;PEIはポリエチレンイミン;rpmは1分間当たりの回転数;RPMIはRoswell Park Memorial Institute;scは皮下;Trisはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;Tris−Clはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩である。
(i)ヒト5−HT2C受容体放射性リガンド結合アッセイ
形質移入されたCHO細胞における5−HT2C受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を、基本的にBryant,H.U.ら、Life Sciences(1996年)59(15)、1259−1268頁に記載されているようにして放射性リガンド結合アッセイで判定した。手短に説明すると、40μgのタンパク質を含む細胞膜ホモジネートを、50mMトリス−HCl、5mM MgClおよび0.3%BSAを含む緩衝液中、試験化合物を含むまたは含まないで、0.2nM[125I](±)(1−(4−ヨード−2,5−ジメトキシフェニル)イソプロピルアミン(DOI)で、37℃で15分間インキュベートした。非特異的結合を10μM(±)DOIの存在下で判定した。結合量を、シンチレーションカウンターを用いた放射能計量により測定した。IC50を、参照化合物(±)DOIの標準曲線から決定した。表1に示したKを標準的方法でIC50から誘導した。
Figure 0005996528
(ii)1321N1細胞におけるヒト5−HT2C機能アッセイ
機能的活性を、ヒト5−HT2c受容体を安定的に形質移入された1321N1細胞において、細胞内のカルシウムのレベルに対する化合物の効果を試験することによって判定した。細胞を、50,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、組織成長培地(10%dFCS、50μg/mLゲンタマイシン、400μg/mL ジェネティシンを含むGlutamax I(Invitrogen)を有するDMEM)中、7%CO下、37℃で終夜成長させた。成長培地を、dFCSを含まない培地で置き換えて終夜インキュベーションした。メーカーのプロトコルに従って(Fluo4 AM、Molecular Devices)、1%プロベネシドの存在下で細胞に蛍光カルシウム感受性染料をロードさせた。化合物の連続希釈液(最終濃度10−10−10−5)を細胞に単独またはセロトニン(10−9M)の存在下で加え、最大カルシウム応答を、FLIPR装置(Molecular Devices)を用いて測定した。濃度−応答曲線を、4パラメーターロジスティック方程式(GraphPad Prism)を用いて当てはめた。化合物が、その最大作用の半分を発揮する濃度を「有効濃度50」すなわち「EC50」と称し、これを表2に示す。
Figure 0005996528
(iii)CHO−K1細胞におけるヒト5−HT2Cおよび5−HT2B機能高処理スクリーニングアッセイ
5HT2Cまたは5HT2B受容体を過剰発現するCHO−K1細胞を、1272cmフラスコにおいて、1%透析ウシ胎仔血清(FBS)、250μg/mL zeocin、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシン、および400μg/mL geneticinを補足したUltraCHO培地(Lonza、Walkersville、MD)中で70−80%の培養密度まで成長させた。0.05%トリプシンを用いて細胞をフラスコから引き離してRecovery(商標)細胞凍結保存用培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中に再懸濁させ、使用するときまで液体窒素中に貯蔵した。凍結細胞を用いて、カルシウム流出実験を行った。細胞を、1%透析FBSおよび100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含む培地に希釈し、384ウェルのポリ−D−リシンコーティングしたプレートに蒔いた(15,000細胞/ウェル)。次いで、プレートを、細胞インキュベーター中、5%CO下、37℃で終夜インキュベートした。翌日、FBSを含まない培地で成長培地を置き換え、さらに終夜インキュベートした。3日目に、細胞内Ca2+の変化を、最終濃度2.5mMプロベネシドを含むHankの緩衝塩類溶液および20mM Hepes緩衝液(pH7.4)で希釈した染料15μLを細胞含有培地中にローディングすることにより、カルシウム感受性蛍光染料、Ca4(MDS Analytical Technologies、Sunnyvale、CA)を用いて測定した。次に、この細胞を暗所下、室温で60分間インキュベートした。
インキュベート後、細胞プレートをFLIPR(商標)(MDS)に移し、蛍光測定値を、480nmの励起波長および530nmの発光波長で、25℃で読み取った。ベースライン蛍光を最初の10秒間測定し、次いで15μLの4×濃度のセロトニン/試験化合物を細胞に加えた。蛍光強度を1秒ごとに最初の1分間捕え、続いて5秒ごとにさらに2分間捕えた。試験化合物による蛍光応答の増加をセロトニンの応答に対して正規化し、蛍光応答の増加を使用してアゴニスト活性を測定した。化合物の濃度応答を、10μMの出発濃度から、6ウェルにわたって1:10希釈で、0.2%の最終ジメチルスルホキシド濃度にし、4−パラメーターロジスティック方程式を用いて当てはめた。化合物が、その最大作用の半分を発揮する濃度を「有効濃度50」すなわち「EC50」と称する。Emaxは、セロトニンの作用に対するパーセンテージとして表された最大機能応答または効果である。
Figure 0005996528
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Figure 0005996528
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Figure 0005996528
(iv)CHO−K1細胞におけるヒト5−HT2C機能アッセイ
機能活性を、ヒト5−HT2C受容体で安定的にトランスフェクトされたCHO−K1細胞における細胞内カルシウムレベルに対する化合物の効果をテストすることによって判定した。細胞を96ウェルプレートに60,000細胞数/ウェルで播種し、組織培養培地(1%dFCS、250μg/mL Zeocin、400μg/mL Geneticinを含むUltraCHO(商標)(Lonza))中、37℃および5%COで終夜成長させた。成長培地を、dFCSを含まない培地で置き換えて終夜インキュベーションした。製造業者の操作手順(FLIPR Ca4アッセイキット、Molecular Devices)に従って、細胞に、プロベネシドの存在下、蛍光カルシウム感受性染料をロードした。連続化合物希釈液(終末濃度10−10から10−5M)を細胞に加え、FLIPR装置(Molecular Devices)を用いて最大カルシウム応答を測定した。濃度応答曲線を、4パラメーターロジスティック方程式(GraphPad Prism)を用いて近似させた。化合物がその最大効果の半分を発揮する濃度を「有効濃度50」すなわち「EC50」と称し、これを表5に示す。
Figure 0005996528
(v)ヒト5−HT受容体放射性リガンド結合アッセイ
超音波処理および分画遠心法による膜の調製
対応する受容体(5−HT)を発現する安定したクローン細胞系からの細胞をPBS(Ca++、Mg++を含まない)で洗浄し、0.02%EDTAを含むPBS中に収穫した。細胞を、4℃で10分間500gで遠心分離にかけて収集し、PBSで洗浄し、遠心分離にかけた(500g、4℃で10分間)。使用するときまでペレットを−80℃で貯蔵した。膜調製のため、解凍した細胞ペレットを、氷冷スクロース緩衝液(0.25Mスクロース、10mM HEPES(pH7.4)、DMSO中の1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)、5μg/mlペプスタチン−A、3mM EDTA、0.025%Bacitracin)中に再懸濁させ、BransonソニファイアーW−250(設定:タイマー4;出力制御3;デューティサイクル定数;2から3サイクル)でホモジナイズした。顕微鏡の支援を受けて、細胞破壊をチェックした。破壊されていない残りの細胞を、1,000g、4℃で10分間ペレット化した。次いで、スクロース緩衝液の上澄みを、4℃で1時間60,000gで遠心分離にかけた(Beckman Ultracentrifuge XL80)。ペレットを、10mL血清用ピペットでピペッティングして30mLの氷冷トリス緩衝液(20mM TRIS(pH7.4)、5μg/mL Pepstatin A、0.1mM PMSF、3mM EDTA)中に再懸濁させ、4℃で1時間60,000gで遠心分離にかけた。最終の再懸濁を、少量の氷冷トリス緩衝液(上記参照)中で、血清用ピペットを介して押圧し、次いでBransonソニファイアーW−250(設定:タイマー1;出力制御3;デューティサイクル定数;1サイクル)で処理することにより実施した。タンパク質濃度を測定し(BCAキット;Pierce)、複数分量を−80℃または液体窒素中で長期保存のため貯蔵した。
受容体結合実験
すべての受容体結合実験を、様々な濃度の試験化合物(10−5M−10−9M、10倍連続希釈、2通の測定)の存在下、200μLの全体積の対応するアッセイ緩衝液中で実施した。アッセイを、Tomtec MachIII U96ウェルプレートハーベスターを備えた、ポリエチレンイミン(PEI 0.1%または0.3%)事前浸漬したPackard Unifilterプレート(GF/CまたはGF/B)を用いて濾過して終了した。プレートを乾燥チャンバー中、55℃で2時間乾燥した後、シンチレーションカクテル(BetaPlate Scint;PerkinElmer)を加えた。放射能を、シンチレーション混合物を添加して2時間後、Microbeta Triluxで測定した。
5−HT受容体結合アッセイ
h−5−HT受容体(NCBI Reference Sequence XM 001435)を安定的に発現するHEK293細胞を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mMグルタミンを補足したRPMI1640培地中で培養した。膜調製を上記したようにして実施した。これらの膜のため、[H]−LSD(リゼルギン酸ジエチルアミド;Amersham、TRK1038)について1.95nMのKを飽和結合実験によって測定した。アッセイ当日に膜を解凍し、アッセイ緩衝液(50mMトリス−HCl、5mM CaCl、0.1%アスコルビン酸、10μMパーギリン、pH7.4)中に8μgタンパク質/アッセイの濃度で希釈し、緩やかに渦巻き混合してホモジナイズした。阻害試験のため、1nM[H]−リゼルギン酸ジエチルアミドを、アッセイ緩衝液中、様々な濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。非特異的結合を1μMメチオテピンで規定した。結合反応を室温で3.5時間実施した。インキュベーションの間、プレート振とう機上でプレートを100rpmで振とうさせ、最後にPackard Unifilter GF/C(0.1%PEI)プレートで濾過し、次いで氷冷した50mMトリス−HCl、5mM CaClの2回の洗浄サイクルにかけた。
データ解析
液体シンチレーション計数法により得られたデータを、Munson and Rodbard(Anal.Biochem.1980年、107、220−239頁)に記載されている「LIGAND」と類似したプログラムである統計的分析システム(SAS)を用いて反復非線形回帰分析法により解析した。当てはめを、Feldman(Anal.Biochem.1972年、48、317−338頁)に記載されている式に従って実施した。IC50およびK値を幾何学平均値で表した。最も高い試験化合物濃度で特異的放射性リガンド結合の30%未満を阻害した、試験化合物に対して低い親和力を有する受容体について、K値を、チェン−プルソフの式(Biochem.Pharmacol.1973年、22、2099−2108頁)に従って決定し、「より大きい(>)」と表した。
受容体結合試験の結果を、本明細書で上記した受容体結合定数K(5−HT)として表し、これを表6に示す。
Figure 0005996528
これらの試験において、本発明による化合物は5−HT受容体に対して良好な親和力を示す(K<1000nMまたは>50nM)。
(vi)ヒト5−HT受容体放射性リガンド結合アッセイ
トランスフェクトされたCHO細胞にける5−HT受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を、基本的にMonsma、F.J.ら、Mol.Pharmacol.(1993)43、320−327頁に記載されているようにして放射性リガンド結合アッセイで判定した。手短に言えば、細胞膜ホモジネートを、テスト化合物を含むか含まないで、2nM[H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)で、37℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を100μMセロトニンの存在下で測定した。結合量を、シンチレーションカウンターを用いた放射能計量により測定した。IC50を、基準化合物セロトニンの標準曲線より決定した。表7に示すKiは標準的方法でIC50から導出されたものである。
Figure 0005996528
(vii)ラットにおける精神刺激剤により誘発された自発運動量亢進に対する効果の評価
ヒトにおいて、フェンシクリジン(PCP)は、統合失調症と共通する多くの特徴を有する行動的影響の症候群をもたらすことが知られている。したがって、PCP効果の拮抗作用は、化合物の抗精神病効果のための証拠である可能性がある。
方法
Charles River(Portage、Michigan)からの316−394gの体重を有する雄性CDラットを本試験で使用した。ラットを60分間テスト室に馴化させた。次いでラットを自発運動チャンバー(AccuScan Instruments)に30分間入れ、次いで、実施例115を0、1、3および10mg/kgで腹腔内(i.p.)投与した。30分後、ラットにPCPを0または2mg/kgで皮下(sc)注射投与した。活動を、合計で150分間、PCP後で90分間測定した。
結果
図1に示すように、PCP処置したグループは、著しい自発運動亢進(hyperlocomotion)(p<0.01対Veh−Vehグループ)を示した。1mg/kgおよび10mg/kgでの実施例115は、PCP誘発自発運動亢進を著しく減弱させることができた。
(viii)マウスにおける抑制回避
グルタミン酸塩は、神経可塑性、学習、記憶および神経変性疾患において極めて重要な役割を果たすことが分かっている。海馬CA1領域において特異的に、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体が、シナプス可塑性、長期増強(LTP)ならびに学習過程および短期、長期の記憶を含む記憶過程を調節することは公知である。非競合的NMDAアンタゴニストMK−801は、様々なタスクにおいて学習および記憶過程を損なうことが分かっている。抑制回避タスクは、動物の短時間(brief)侵害刺激(フットショック)の記憶能力を測定する装置(Ugo Basile、Collegeville、PA)で2つのコンパートメントステップを用いることを含み、これはトライアル学習および記憶の尺度と見なされている(Bitner、R.S.ら、J.Neurosci.2007年、27(39)、10578−10587頁)。この実験の目的は、24時間抑制回避テストにおいて、5HTcアゴニストがMK−801誘発による欠陥を減弱させる能力をテストするためであった。MK−801誘発認識機能障害に対する効果は、統合失調症の認知障害の治療における潜在的有効性を示唆している可能性がある。
方法:
2時間の馴化期間に続いて、最初に、CD1マウスにテスト化合物を0、1、3、10mg/kgで腹腔内処置を施した。次いで20分後、マウスに0.1mg/kg(0.3%酒石酸中に溶解)のMK−801またはビヒクル(Veh、水)を施した。MK−801投与20分後、マウスのトレーニングセッションを開始した。トレーニングセッションのため、マウスを2チャンバーのコンパートメントの明るい側に置いた。隣の暗いチャンバーに入るまでの待ち時間(latency)を記録し、回避不能なフットショック(0.3mA、1秒間)をマウスに与えた。マウスをチャンバーから取り出し、ホームケージに戻した。24時間後、投与を行わずまたはショックを付与しないで、トレーニングの日と同じ方法を用いてマウスをテストした。暗いチャンバーに入るまでの待ち時間を記録した。これは記憶維持を評価するための従属変数である。180秒後でもマウスが暗いチャンバーに入らなかった場合、そのテストトライアルを終了し、マウスに180秒のスコアを与えた。
結果:
10mg/kgの高用量での実施例115の急性投与は、Veh−MK−801と比較して移動待ち時間を著しく増大させた。これは認知機能促進効果を示している(図2)。
(ix)自然発生高血圧の子ラットにおける5回トライアル抑制回避/衝動性モデル
自然発生高血圧ラット(SHR)は、同じ遺伝的背景のラット系統または他のラット系統からの年齢と性別を一致させた対照と比較して、活動亢進、応答抑制の機能低下、持続的注意力の機能低下および認知機能の低下を含む注意欠陥過活動性障害(ADHD)に典型的ないくつかの行動特性を示す。しかし、成体ラットは、行動評価を混乱させる可能性がある自然発症高血圧を有する。これらの子ラットは、高血圧が進行していなくても同様の行動欠陥を示すので、この試験では幼若SHRを使用した。その目的は、抑制制御/または抗衝動性の増進の目安として、抑制回避モデルでSHRの子ラットにおける5−HT2cアゴニストの効能を検討するためであった。
方法:
出生後21−28日目のSHRの子ラットに、ビヒクルまたは実施例115(1、3および10mg/kg;酒石酸/PH4−6中に溶解)をテスト30分前に皮下注射投与した。テスト開始にあたって、子ラットをコンピュータ制御された2チャンバーのコンパートメントの明るい側に入れた。隣の暗いチャンバーに入るまでの待ち時間を記録し、回避不能なフットショック(0.1mA、1秒間)を子ラットに与えた。子ラットを取り出し、約1分間ホームケージに戻した。このプロセスを合計5回のトライアルで繰り返した。データ分析に用いた従属変数は、トライアル2からトライアル5までの合計移動待ち時間とした。
結果:
実施例115の急性投与は、テストした3つのすべての用量で、ビヒクルと比較して、学習トライアル2−5にわたって移動待ち時間の用量依存的増大をもたらした(図3)。この試験により、実施例115は、この5回トライアル抑制回避/衝動性モデルにおいてSHRの子ラットにおける能力を増進させていることが実証された。
(x)マウスにおける精神刺激剤による誘発自発運動亢進に対する効果の評価
ヒトと実験動物の両方において、アンフェタミン(AMP)は、運動活動、感覚運動機能、睡眠、注意力、攻撃行動および性行動、学習および記憶、オペラント行動、食欲および食物摂取に大いに影響を及ぼす。さらに、アンフェタミンは、正常な個体において精神病性反応を誘発し、患者における統合失調症の症状を悪化させる。実験動物で、いくつかのはっきりした行動がアンフェタミン精神病と関連していると考えられている。例えば、齧歯動物においてアンフェタミン誘発活動亢進は、統合失調症の精神病症状のモデルになると見られている。これらの行動の逆を、前臨床試験において、薬物の潜在的な抗精神病活性を予測するために使用する。
ヒトにおいて、フェンシクリジン(PCP)は、統合失調症と共通する多くの特徴を有する行動的影響の症候群をもたらすことは公知である。したがって、PCP効果の拮抗作用は、化合物の抗精神病効能についての証拠である可能性がある。
動物
雄性のNMRIマウス(5週齢、Janvier、France)またはC57BL/6Jマウス(6週齢、Janvier、France)をグループで収容し、食餌および水に自由を摂取できるようにした。05時30分から17時30分の間に点燈させる12時間の明/暗サイクルを施した。すべてのテストを7時00分から13時00分の間に行った。すべての手順は、アボット研究機関の動物管理使用委員会(Abbott Institutional Animal Care and Use Committee)(USA)または動物福祉官(Animal Welfare Officer)(Germany)によって承認されたものであり、実験動物の管理と使用に関する国立衛生研究所指針(National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals)および適用国内法令に従って実験動物管理公認協会(Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)により認可された施設において実施した。
方法
実験当日、動物を、動物用施設から実験室に移し、少なくとも30分間順応させた。次いで動物を60分間の馴化期間、テストケージ中に置いた。次いでこの動物にテスト化合物を腹腔内注射し、テストケージに戻した。30分後、マウスにd−アンフェタミン(2.0mg/kg、AMP、Sigma、#A5880、sc)またはフェンシクリジン(2.0mg/kg、PCP、Sigma、#P3029、sc)Sigmaを注射し、テストケージに90分間戻した。各処置グループは8−10匹の動物からなる。ケージラックフォトビームシステム(SDI、San Diego Instruments、CA)によりデータを取得した。分析したデータは:微細運動、歩行および全運動(微細+歩行)であった。データを、一元または二元分布に関わらないANOVAにかけ、次いでDunnettおよびTukeyの事後検定にかけた。
結果
実施例44は、自発的活動に影響を及ぼすことなく、マウスにおけるPCP誘発活動亢進を用量依存的な仕方で著しく減弱させている(処置×時間 インタラクションF(3,26)=1.47、p<0.01)(図4Aおよび図4B)。
実施例106は、自発的活動に影響を及ぼすことなく、マウスにおけるAMP誘発活動亢進を用量依存的な仕方で中程度に減弱させている(時間×処置 インタラクションF(3、29)=1.48、p<0.01)(図5Aおよび図5B)。
実施例115は、自発的活動に影響を及ぼすことなく、マウスにおけるAMP誘発活動亢進を用量依存的な仕方で著しく減弱させている(処置×時間 インタラクションF(3,29)=2.65、p<0.001)(図6Aおよび図6B)。
実施例158は、マウスにおけるAMP誘発活動亢進を、用量依存的な仕方で著しく減弱させている(処置×時間 インタラクションF(3,29)=9.51、p<0.0001)(図7Aおよび図7B)。
実施例225は、マウスにおけるAMP誘発活動亢進を、自発的活動に影響を及ぼすことなく、中程度に減弱させている(図8Aおよび図8B)。
(xi)ラットにおける回避応答の条件付けに対する影響の評価
抗精神病剤は、ラットにおいて、条件付き回避応答(CAR)行動を選択的に抑止する独特の能力を有することが分かっている。抗精神病剤がCAR行動を選択的に抑止する独特の能力を有するという事実は、CARテストを新規な潜在的に抗精神病性のある化合物をスクリーニングするための有用なツールにしている。臨床的に有効な抗精神病剤(定型的および非定型的な)はすべて、CARを選択的に抑止することが分かっている。
動物
雄性ウィスター系ラット(9−11週齢、Charles River、Germany)を対で収容し、食餌および水を自由に摂取できるようにした。05時30分から17時30分の間に点燈させる12時間の明/暗サイクルを施した。すべてのテストを7時00分から13時00分の間に行った。すべての手順は、アボット研究機関の動物管理使用委員会(USA)または動物福祉官 (Germany)によって承認されたものであり、実験動物の管理と使用に関する国立衛生研究所指針および適用国内法令に従って実験動物管理公認協会により認可された施設において実施した。
方法
ウィスター系ラットに条件刺激CS(2.9−kHz発信音を10秒間)を施すが、これは、直ちに確実に与えられるフットショックUS(0.5mA、10秒間、ショック提供の間、発信音は持続する)を回避するために、この動物が別のチャンバーへ移動せざるを得ないようにする、動物に対するシグナルである。ショックが開始されたら、それでも動物は、別のチャンバーへ移動することによってそのショックを逃れることができる。各セッションは、最大で40回のトライアル(トライアル間の間隔は10−90秒間)に限定される。動物は一般に、条件刺激を受けると迅速にチャンバーを変えることを学習し、したがってさらなるショックを回避する。スコアは:
回避応答=発信音提供から10秒以内で他のコンパートメントへ横断する;
逃避応答=発信音提供から10−20秒間で横断する;
失敗=発信音ショック提供を停止した後に横断する、または横断をしない
である。
1日当たり1セッション、またはその動物が少なくとも3日間、75%の安定した回避動作(=40回のうち30回の回避トライアル)を達成するまで、動物を2週間訓練する。テストセッション(=CSショックペアリング)で、セッションの開始前に、動物を、テスト薬物またはビヒクルで30分間前処置する。
結果
実施例115は、ラットにおいて、失敗の回数に影響を及ぼすことなく、条件回避行動を著しく抑止した(p<0.05)。これは、観察された効果が、鎮静作用または錐体外路系の副作用によるものではないことを示している(図9A回避応答;図9B逃避応答;図9C失敗応答)。
実施例158は、ラットにおいて、失敗の回数に影響を及ぼすことなく、条件回避行動を著しく抑止した(p<0.01)。これは、観察された効果が、鎮静作用または錐体外路系の副作用によるものではないことを示している(図10A回避応答;図10B逃避応答;図10C失敗応答)。
d.化合物を使用する方法
本発明の化合物は、5−HT2C受容体もしくは5−HT受容体の調節物質または5−HT2Cと5−HT受容体の両方の調節物質である。本発明の特定の実施形態では、式(I)の化合物は、5−HT2c受容体のアゴニストおよび半アゴニストまたは5−HT受容体のアンタゴニストである。本発明の特定の他の実施形態では、式(I)の化合物は、5−HT2c受容体のアゴニストおよび半アゴニストであり、また5−HT受容体のアンタゴニストでもある。したがって、そうした化合物は、5−HT2cおよび5−HT受容体のうちの1つまたはその両方に伴う疾患状態の予防または治療において興味あるものである。したがって、本発明は、その治療を必要とする対象におけるそうした疾患状態を予防または治療するための方法を提供する。その治療を必要とする対象は、これに限定されないが、ヒトなどの哺乳動物であってよい。
一態様では、その疾患状態は、認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、運動または運動器障害、片頭痛、睡眠障害、栄養補給障害、胃腸障害、神経変性に伴う疾患、耽溺性疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症である。認知機能障害の例は、記憶、認知および学習の欠損、アルツハイマー病、加齢に伴う認知機能低下および軽度認知障害またはその任意の組合せである。人格障害の例は、統合失調症および統合失調症に関係した認知障害である。情動障害の例は、抑うつ症、不安、双極性障害および強迫性障害またはその任意の組合せである。運動または運動器障害の例は、パーキンソン病およびてんかんである。栄養補給障害の例は、食欲不振症および過食症である。胃腸障害の例は、過敏性腸症候群である。神経変性に伴う疾患の例は、脳卒中、脊髄または頭部外傷および頭部損傷である。
特定の実施形態では、その疾患状態は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛またはその組合せを含む疼痛状態である。そうした疼痛状態または障害は、これらに限定されないが、術後疼痛、変形性関節症疼痛、炎症による痛み、関節リウマチ疼痛、筋骨格系疼痛、火傷の痛み(日焼けを含む)、眼痛、歯の状態に伴う痛み(虫歯および歯肉炎など)、産後の疼痛、骨折、ヘルペス、HIV、外傷性神経損傷、脳卒中、虚血後、線維筋痛、反射性交感神経性ジストロフィー、複合性局所疼痛症候群、脊髄損傷、坐骨神経痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害、痛覚過敏症および癌を含むことができる。特定の他の実施形態では、疾患状態は尿失禁を含む膀胱機能不全である。
さらに他の実施形態では、本発明は、認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、運動または運動器障害、片頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠障害、栄養補給障害、胃腸障害、神経変性に伴う疾患、耽溺性疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症などの疾患状態(の発現)を予防する方法に関する。本明細書で説明する化合物のいずれかの投与によって、認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、運動または運動器障害、片頭痛、睡眠障害、栄養補給障害、胃腸障害、神経変性に伴う疾患、耽溺性疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症などの疾患状態を「予防する」という本明細書で用いる用語は、本明細書で説明する化合物の投与の後、その疾患または状態の検出可能な物理的特性または症状が発現しないことを意味する。具体的には、本発明の方法は、その治療を必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)に治療有効量の本明細書で説明する化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれかを投与することを含む。あるいは、この方法は、対象に治療有効量の本明細書で説明する化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれかを、治療有効量の少なくとも1つの認知促進薬と併用して投与することを含む。
さらに他の実施形態では、本発明は、認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、運動または運動器障害、片頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠障害、栄養補給障害、胃腸障害、神経変性に伴う疾患、耽溺性疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症などの疾患状態の進行(例えば、悪化)を防止する方法に関する。この方法は、その治療を必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)に治療有効量の本明細書で説明する化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれかを投与することを含む。あるいは、この方法は、対象に治療有効量の本明細書で説明する化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれかを投与することを含む。
5−HT2Cアゴニストまたは半アゴニストが、様々な疾患、障害および状態において治療上の用途を有することを示唆する複数の系統の証拠がある。
5−HT2c受容体が欠如したノックアウトマウスモデルは、過食症、肥満を示し、より発作を起こし、突然死しがちである[Tecott LH、Sun LM、Akana SF、Strack AM、Lowenstein DH、Dallman MF、Julius D(1995年) Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5−HT2c serotonin receptors。Nature 374:542−546頁]。彼ら(ノックアウトマウス)はまた、強迫様の行動[Chou−Green JM、Holscher TD、Dallman MF、Akana SF(2003年)。Compulsive behavior in the 5−HT2c receptor knockout mouse。Phys.Behav.78:641−649頁]、繰り返しストレスに対する応答性亢進[Chou−Green JM、Holscher TD、Dallman MF、Akana SF(2003年)。Repeated stress in young and old 5−HT2c receptor knockout mouse。Phys.Behav.79:217−226頁]、覚醒状態[Frank MG、Stryker MP、Tecott LH(2002年)。Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5−HT2c receptor。Neuropsychopharmacology 27:869−873頁]、活動亢進および薬物依存症[Rocha BA、Goulding EH、O’Dell LE、Mead AN、Coufal NG、Parsons LH、Tecott LH(2002年)。Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin 5−hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice。J.Neurosci.22:10039−10045頁]も示す。
5−HT2cは、そのmRNA前駆体が、アデノシンの加水分解的脱アミノ化によってイノシンに至ることによる塩基修飾のための基質であるという点で、他のGタンパク質結合受容体(GPCR)の中で独特のものである。推定上の第2細胞内ドメインをコード化する配列内に位置する5つのアデノシンはイノシンに転換させることができる。この編集は、トリプレットコドンのコード化能力を変えることができ、複数の異なる受容体アイソフォームの生成を可能にする。編集された受容体アイソフォームは、アゴニスト刺激がない場合、Gタンパク質と相互作用する能力が低下することが示されている[Werry、TD、Loiacono R、Sexton PA、Christopoulos A(2008年)。RNA editing of the serotonin 5−HT2c receptor and its effects on cell signaling, pharmacology and brain function。Pharmac.Therap.119:7−23頁]。
機能低下している編集5−HT2Cアイソフォームは、抑うつ症状のある自殺者の脳内[Schmauss C(2003年) Serotonin 2C receptors:suicide, serotonin, and runaway RNA editing。Neuroscientist 9:237−242頁。Iwamoto K、Kato T(2003年)。RNA editing of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders。Neurosci.Lett.346:169−172頁]および学習性無力ラット(抑うつ症の十分確立された動物モデル)[Iwamotoa K、Nakatanib N、Bundoa M、Yoshikawab T、Katoa T(2005年)。Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression。Neurosci.Res.53:69−76頁]において著しく発現しており、これは5−HT2c機能と抑うつ症との間の関連を示唆している。編集された5−HT2cアイソフォームと空間記憶との関わりあいもある[Du Y、Stasko M、Costa AC、Davissone MT、Gardiner KJ(2007年)。Editing of the serotonin 2C receptor pre−mRNA Effects of the Morris Water Maze。Gene 391:186−197頁]。さらに、ヒト5−HT2c受容体の完全に編集されたアイソフォームは、リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)ならびに非定型抗精神病剤、クロザピンおよびロキサピンに対する感受性の著しい低下を示し、これは、統合失調症の病因論および薬理学におけるこの受容体の果たし得る役割を示唆している[Niswender CM、Herrick−Davis K.、Dilley GE、Meltzer HY、Overholser JC、Stockmeier CA、Emeson RB、Sanders−Bush E(2001年)。RNA Editing of the Human Serotonin 5−HT2c Receptor:Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy。Neuropsychopharm.24:478−491頁]。
最近、強力で選択的な5−HT2c受容体アゴニストが利用可能になったことによって、5−HT2cアゴニストの効果およびその治療可能性を直接検討することが可能になってきた。したがって、最近の研究によって、正常な肥満ラットにおいて、選択的5−HT2cアゴニストが、食糧摂取量と体重増加の低下をもたらすことが実証されている。[Smith BMら(2008年)。Discovery and structure−activity relationship of(1R)−8−chloro−2,3,4,5−tetrahydro−1−methyl−1H−3−benzazepine(Lorcaserin), a selective serotonin 5−HT2c receptor agonist for the treatment of obesity。J Med Chem 51:305−313頁。Thomsen WJ、Grottick AJ、Menzaghi F、Reyes−Saldana H、Espitia S、Yuskin D、Whelan K、Martin M、Morgan M、Chen W、Al−Shama H、Smith B、Chalmers D、Behan D(2008年) Lorcaserin, A Novel Selective Human 5−HT2c Agonist:In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization。J Pharmacol Exp Ther.325:577−587頁。Rosenzweig−Lipson S、Zhang J、Mazandarani H、Harrison BL、Sabb A、Sabalski J、Stack G、Welmaker G、Barrett JE、Dunlop J(2006年) Antiobesity−like effects of the 5−HT2C receptor agonist WAY−161503。Brain Res.1073−1074:240−251頁。Dunlop J、Sabb AL、Mazandarani H、Zhang J、Kalgaonker S、Shukhina E、Sukoff S、Vogel RL、Stack G、Schechter L、Harrison BL、Rosenzweig−Lipson S(2005年)。WAY−163909 [97bR,10aR)−1,2,3,4,8,9,10,10a−octahydro−7bH−cyclopenta−[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole], a novel 5−hydroxytryptamine 2C receptor−selective agonist with anorectic activity。J Pharmacol Exp Ther.313:862−869頁。]
さらに、抑うつ症の動物モデルにおいて、選択的5−HT2c受容体アゴニストは、SSRIに匹敵するが、かなり迅速な作用の発現と抗うつ剤誘発による性的機能不全を回避する治療ウィンドウを有する抗うつ効果をもたらす。これらのアゴニストは、計画的に誘発させた多渇症などの強迫行動の動物モデルにおいても効果的であり、それらは、齧歯動物において活動亢進と攻撃性の低下も示している[Rosenzweig−Lipson S、Sabb A、Stack G、Mitchell P、Lucki I、Malberg JE、Grauer S、Brennan J、Cryan JF、Sukoff Rizzo SJ、Dunlop J、Barrett JE、Marquis KL(2007年) Antidepressant−like effects of the novel, selective, 5−HT2c receptor agonist WAY−163909 in rodents。Psychopharmacology(Berlin) 192:159−170頁。Rosenzweig−Lipson S、Dunlop J、Marquis KL(2007年) 5−HT2c receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders。Drug news Perspect、20:565−571頁。Cryan、JF、Lucki I(2000年)。Antidepressant−like behavioral effects mediated by 5−Hydroxytryptamine 2C receptors。J.Pharm.Exp.Ther.295:1120−1126頁。]。
5−HT2cアゴニストを急性または慢性投与すると、腹側被蓋領域のドーパミンニューロンの発火頻度(firing rate)が低下するが、黒質では低下しない。さらに、5−HT2cアゴニストは、側坐核中のドーパミンレベルを低下させるが、線条体(錐体外路系副作用に主として関連する脳の領域)中のそれは低下させない[Di Matteo、V.,Di Giovanni、G.,Di Mascio、M.,& Esposito,E.(1999年)。SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminergic transmission in the mesolimbic system。Neuropharmacology 38、1195−1205頁。Di Giovanni、G.,Di Matteo、V.,Di Mascio、M.,& Esposito,E.(2000年)。Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists:a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study。Synapse 35、53−61頁。Marquis KL、Sabb AL、Logue SF、Brennan JA、Piesla MJ、Comery TA、Grauer SM、Ashby CR、Jr.、Nguyen HQ、Dawson LA、Barrett JE、Stack G、Meltzer HY、Harrison BL、Rosenzweig−Lipson S(2007年) WAY−163909 [(7bR,10aR)−1,2,3,4,8,9,10,10a−octahydro−7bH−cyclopenta−[b][1 ,4]diazepino[6,7,1 hi]indole]:A novel 5−hydroxytryptamine 2C receptor−selective agonist with preclinical antipsychotic−like activity。J Pharmacol Exp Ther 320:486−496頁。]。したがって、5−HT2c受容体アゴニストは、黒質線条体路に影響を及ぼすことなく中脳辺縁系のドーパミンレベルを選択的に低下させ、したがって、一般的な抗精神病剤のEPS副作用が回避されることが期待される。いくつかの5−HT2C受容体アゴニストは、統合失調症の動物モデルおいて、カタレプシーの影響の欠如に基づくEPSを伴うことなく抗精神病活性を示している[Marquis KL、Sabb AL、Logue SF、Brennan JA、Piesla MJ、Comery TA、Grauer SM、Ashby CR、Jr.、Nguyen HQ、Dawson LA、Barrett JE、Stack G、Meltzer HY、Harrison BL、Rosenzweig−Lipson S(2007年) WAY−163909 [(7bR,10aR)−1,2,3,4,8,9,10,10a−octahydro−7bH−cyclopenta−[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]:A novel 5−hydroxytryptamine 2C receptor−selective agonist with preclinical antipsychotic−like activity。J Pharmacol Exp Ther 320:486−496頁。Siuciak JA、Chapin DS、McCarthy SA、Guanowsky V、Brown J、Chiang P、Marala R、Patterson T、Seymour PA、Swick A、Iredale PA(2007年) CP−809,101, a selective 5−HT2c agonist, shows activity in animal models of antipsychotic activity。Neuropharmacology 52:279−290頁]。EPSを伴わない5−HT2C受容体アゴニストの抗精神病活性は、気分障害および認知におけるその有益な影響ならびに抗肥満様の効果と一緒になって、5−HT2c受容体アゴニストを、統合失調症を治療するための独特の薬剤としている[Rosenzweig−Lipson S、Dunlop J、Marquis KL(2007年) 5−HT2c receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders。Drug news Perspect、20:565−571頁。Dunlop J、Marquis KL、Lim HK、Leung L、Kao J、Cheesman C、Rosenzweig−Lipson S(2006年)。Pharmacological profile of the 5−HT2c receptor agonist WAY−163909;therapeutic potential in multiple indications。CNS Dug Rev.12:167−177頁。]。
さらに、5−HT2C調節は、てんかん[Isaac M(2005年).Serotonergic 5−HT2c receptors as a potential therapeutic target for the antiepilcptic drugs。Curr.Topics Med.Chem.5:59:67]、乾癬[Thorslund K、Nordlind K(2007年)。Serotonergic drugs−a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect 20:521−525頁]、パーキンソン病および関連運動障害[Esposito E、Di Matteo V、Pierucci M、Benigno A、Di Giavanni、G(2007年)。Role of central 5−HT2C receptor in the control of basal ganglia functions。The Basal Ganglia Pathophysiology:Recent Advances 97−127頁]、行動の欠陥[Barr AM、Lahmann−Masten V、Paulus M, Gainetdinov RP。Caron MG、Geyer MA(2004年)。The selective serotonin−2A receptor antagonist M 100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice。Neuropsychopharmacology 29:221−228頁]、不安[Dekeyne A、Mannoury la Cour C、Gobert A、Brocco M、Lejuene F、Serres F、Sharp T、Daszuta A. Soumier A、Papp M. Rivet JM、Flik G、Cremers TI、Muller O、Lavielle G、Millan MJ(2208)。S32006, a novel 5−HT2c receptor antagonists displaying broad−based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models。Psychopharmacology 199:549−568頁。Nunes−de−Souza V、Nunes−de−Souza RL、Rodgers RJ、Canto−de−Souza A(2008年)。5−HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey(PAG) reduces anxiety−like behavior in mice。Behav.Brain Res、187:72−79頁。]、片頭痛[Leone M、Rigamonti A、D‘Amico D、Grazzi L、Usai S、Bussone G(2001年)。The serotonergic system in migraine。Journal of Headache and Pain 2(Suppl.1,):S43−S46頁]、アルツハイマー病[Arjona AA、Pooler AM、Lee RK、Wurtman RJ(2002年)。Effect of a 5−HT2c serotonin agonist, dexnorfenfluramine on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs。Brain Res、951:135−140頁]、疼痛および脊髄損傷[Nakae A、Nakai K、Tanaka T、Hagihira S、Shibata M、Ueda K、Masimo T(2008年)。The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro−facial neuropathic pain。The European Journal of Neuroscience 27:2373−2379頁。Nakae A、Nakai K、Tanaka T、Takashina M、Hagihira S、Shibata M、Ueda K、Mashimo T(2008年)。Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model。Neurosci.Res.60:228−231頁。Kao T、Shumsky JS、Jacob−Vadakot S、Timothy HB、Murray M、Moxon,KA(2006年)。Role of the 5−HT2C receptor in improving weight−supported stepping in adult rats spinalized as neonates。Brain Res.1 112:159−168頁。]、性的機能不全[Motofei IG(2008年)。A dual physiological character for sexual function:the role of serotonergic receptors。BJU International 101:531−534頁。Shimada I、Maeno K、Kondoh Y、Kaku H、Sugasawa K、Kimura Y、Hatanaka K、;Naitou Y、Wanibuchi F、Sakamoto S、;Tsukamoto S(2008年)。Synthesis and structure−activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5−HT2C receptor agonists。Bioorg.Med.Chem.16:3309−3320頁。]、禁煙[Fletcher PJ、Le AD、Higgins GA(2008年)。Serotonin receptors as potential targets for modulation of nicotine use and dependence。Progress Brain Res.172:361−83頁]、物質依存症[Bubar MJ、Cunningham KA(2008年)。Prospects for serotonin 5−HT2R pharmacotherapy in psychostimulant abuse。Progress Brain Res、172:319−46頁]および高眼圧症[Sharif NA、McLaughlin MA、Kelly CR(2006年)。AL−34662:a potent, selective, and efficacious ocular hypotensive serotonin−2 receptor agonist。J Ocul Pharmacol Ther.23:1−13頁]に関係している。
さらに、5HT調節は、疼痛、神経因性疼痛と侵害受容性疼痛の両方の治療において有用である。例えば、米国特許出願公開第2007/0225277号.Obata,Hideaki;Ito,Naomi;Sasaki,Masayuki;Saito,Shigeru;Goto,Fumio. Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5−HT2C receptor agonists in the rats with peripheral nerve injury。European Journal of Pharmacology(2007年)、567(1−2)、89−94頁。Serotonin2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model。Nakae,Aya;Nakai,Kunihiro;Tanaka,Tatsuya;Takashina,Masaki;Hagihira,Satoshi;Shibata,Masahiko;Ueda,Koichi;Mashimo,Takashi.Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Neuroscience Research(Amsterdam, Netherlands)(2008年)、60(2)、228−231頁。Antiallodynic effects of intrathecally administered 5−HT2C receptor agonists in rats with nerve injury。Obata,Hideaki;Saito,Shigeru;Sakurazawa,Shinobu;Sasaki,Masayuki;Usui,Tadashi;Goto,Fumio. Department of Anesthesiology, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma、Japan.Pain(2004年)、108(1−2)、163−169頁。Influence of 5 ,7−dihydroxytryptamine(5 ,7−DHT) on the antinociceptive effect of serotonin(5−HT) 5−HT2C receptor agonist in male and female rats.Brus,Ryszard;Kasperska,Alicja;Oswiecimska,Joanna;Szkilnik,Ryszard. Department of Pharmacology, Silesian Medical University, Zabrze, Pol.Medical Science Monitor(1997年)、3(5)、654−656頁を参照されたい。
5HT2受容体の調節は、膀胱機能、特に尿失禁に関係する状態の治療において有益である可能性がある[Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5−HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence。Brennan,Paul E.;Whitlock,Gavin A.;Ho,Danny K.H.;Conlon,Kelly;McMurray,Gordon. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2009年)、19(17)、4999−5003頁。Investigation of the role of 5−HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat。Mbaki,Y.;Ramage,A.G.Department of Pharmacology, University College London, London, UK.British Journal of Pharmacology(2008年)、155(3)、343−356頁。]。特に、5−HT2cでアゴニスト活性を有する化合物は、尿失禁の治療において有用であることが示されている。例えば、米国特許出願公開第2008/0146583号および同第2007/0225274号を参照されたい。
その結合プロファイルのため、それらの化合物は、5−HT受容体リガンドに応答する(または5−HT受容体リガンドを用いた治療の影響を受けやすい)疾患を治療するのに使用することができる。すなわち、それらは、5−HT受容体に対して影響を及ぼす(調節する)ことが臨床像または治癒される疾患の改善をもたらす医学的障害または疾患を治療するのに有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
中枢神経系の障害または疾患は脊髄、特に脳に影響を及ぼす障害を意味するものと理解される。本発明の意味の範囲内で、「障害」という用語は、概して病理学的な状態または機能であると見なされ、それ自体を特定の兆候、症状および/または機能不全の形で明示できる乱れおよび/または異常を意味する。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常状態または病理学的状態を対象とすることができるが、原因として互いに関連しているいくつかの異常を、本発明によって治療できるパターンまたは症候群にまとめることも可能である。
本発明によって治療できる障害は特に、5−HT受容体の調節に応答する障害である。それらには、認知機能障害、例えば特にアルツハイマー病に伴う記憶、認知および学習の欠損、加齢に伴う認知機能低下および軽度認知障害、注意欠陥障害/多動性症候群、人格障害、例えば統合失調症、特に統合失調症に関係した認知障害、情動障害、例えば抑うつ症、不安および強迫性障害、運動または運動器障害、例えばパーキンソン病およびてんかん、片頭痛、睡眠障害(概日リズムの乱れを含む)、栄養補給障害、例えば食欲不振症および過食症、特異の胃腸障害、例えば過敏性腸症候群、神経変性に伴う疾患、例えば脳卒中、脊髄または頭部外傷および頭部損傷、例えば水頭症、薬物依存症ならびに肥満が含まれる。
耽溺性疾患には、向精神剤、例えば薬剤または麻薬の乱用によって引き起こされる精神障害および行動障害が含まれ、また、他の耽溺性疾患、例えばゲーム中毒(他で分類されていない衝動調節障害)も含まれる。耽溺性物質の例は:オピオイド(例えば、モルヒネ、ヘロインおよびコデイン)、コカイン;ニコチン;アルコール;GABAクロリドチャネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬および精神安定剤、例えばベンゾジアゼピン;LSD;カンナビノイド;精神運動興奮薬、例えば3,4−メチレンジオキシ−N−メチルアンフェタミン(エクスタシー);アンフェタミンおよびアンフェタミン様物質、例えばメチルフェニデートならびにカフェインを含む他の興奮剤である。特に考慮に入れられる耽溺性物質は、オピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
耽溺性疾患の治療に関しては、それ自体精神作用効果を全くもたない式(I)の本発明による化合物が特に好ましい。これは、本発明によって使用される化合物を投与した後、向精神剤、例えばコカインのその自己投与を減少させるラットを用いた試験でも観察することができる。
本発明の他の態様によれば、本発明による化合物は、その原因が少なくとも部分的には5−HT受容体の異常活性によるものである障害を治療するのに適している。
本発明の他の態様によれば、この治療は、特に、好都合な医学的治療の意味において、好ましくは体外から投与された結合パートナー(リガンド)が5−HT受容体と結合することよって影響を及ぼすことができる疾患を対象とする。
本発明による化合物で治療できる疾患は、しばしば、漸進的進行、すなわち上記した状態が時間の経過とともに変化し;概して、重症度は増大し、状態は場合によって互いに合併する、またはすでに存在している状態に加えて他の状態が発現する可能性があることを特徴とする。
式(I)の化合物は、中枢神経系の障害、特に上記状態と関連した多くの兆候、症状および/または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの兆候、症状および/または機能不全には、例えば、現実との関係障害、慣習的な社会規範または生活する上での必要性に対処するための洞察および能力の欠如、気質の変化、個人的な意欲の変化、例えば空腹、睡眠、渇き等および気分の変化、観察し組み合わせる能力の障害、人格の変化、特に情動不安定、幻覚、自我障害、注意散漫、アンビバレンス、自閉症、離人症および妄覚、妄想性観念、チャンティングスピーチ(chanting speech)、共同運動の欠如、短い歩幅の歩行、体幹および四肢の屈曲した姿勢、振戦、表情の貧しさ、単調な話し方、抑うつ症、無気力症、自発性および意思決定性障害、連想能力の貧困、不安、神経性興奮(nervous agitation)、どもり、社会恐怖症、恐慌性障害、依存性に関連する引きこもり症状、マニフォーム症候群(maniform syndrome)、興奮および錯乱状態、情動不安、運動障害症候群およびチック障害、例えばハンチントン舞踏病およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、めまい症候群、例えば末梢頭位性、回転性および振動性めまい、メランコリー、ヒステリー、心気症などが含まれる。
本発明の意味の範囲内で、治療は、特に再発予防またはフェーズ予防としての予防的治療(予防)ならびに急性または慢性兆候、症状および/または機能不全の治療も含む。治療は、例えば症状の抑制のように、症状に指向していてもよい。それは、短期で行っても、中期を指向しても、または、例えば維持療法という脈絡における長期治療であってもよい。
本発明による化合物は、中枢神経系の疾患の治療、より好ましくは認知機能障害の治療、特に統合失調症またはアルツハイマー病に伴う認知機能障害の治療に優先的に適している。
本発明の他の態様によれば、式(I)の化合物は、例えば、精神障害およびそれに関連した行動障害を含む、薬剤、麻薬、ニコチンまたはアルコールなどの向精神剤の乱用によって引き起こされる耽溺性疾患を治療するのに特に適している。
本発明のさらに他の態様によれば、式(I)の化合物は、肥満などの栄養障害ならびに心臓血管疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、癌または2型糖尿病などのそれに関連した疾患を治療するのに特に適している。
治療の関連において、説明される化合物の本発明による使用は方法を含む。この方法において、概して、薬学的および獣医学的実務に従って処方された1つまたは複数の化合物の有効量を、治療を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、生産動物(productive animal)または家畜に投与する。そうした治療が示されているかどうか、どの形態でそれを行うべきかは、個々の症例に依存し、それは、存在する兆候、症状および/または機能不全を考慮に入れた医学的評価(診断)、特定の兆候、症状および/または機能不全を発現するリスクおよび他の因子の影響を受ける。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬レベルは、特定の対象(例えば、哺乳動物、好ましくはヒト(患者))、組成物および投与方法について所望の治療応答を達成するのに効果的な活性化合物の量が得られるように変えることができる。選択される投薬レベルは、具体的な化合物の活性、投与経路、治療を受ける状態の重症度ならびに治療を受ける患者の状態およびそれまでの病歴に依存することになる。しかし、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは当技術分野の範囲内である。
本発明の化合物は、当該化合物を、少なくとも1つの医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物として対象に投与することもできる。本発明の化合物の「治療有効量」という語句は、任意の医療処置に適用できる妥当な便益/リスク比で障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計1日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることになることを理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重症度;使用する具体的な化合物の活性;使用する具体的な組成物;患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事;使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の期間;使用する具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物ならびに医薬技術分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存することになる。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは十分に当技術分野の範囲内である。
対象(すなわち、ヒトなどの哺乳動物)に投与される本発明の化合物の合計1日用量は、約0.01mg/kg体重−約100mg/kg体重の範囲である。より好ましい用量は約0.01mg/kg体重−約30mg/kg体重の範囲であってよい。望むなら、有効な1日用量を、投与のために複数用量に分割することができる。その結果として、単一用量組成物は、1日用量になるようにそうした量またはその約数量を含むことができる。
e.医薬組成物
さらに他の実施形態では、本発明は医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの非毒性の医薬的に許容される担体と一緒に処方できる本発明の化合物を含む。
さらに他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩および1つもしくは複数の医薬的に許容される担体を、単独でまたは本発明の化合物ではない1つもしくは複数の化合物と一緒に含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物において本発明の化合物と一緒にすることができる1つまたは複数の例には、これに限定されないが、1つまたは複数の認知向上剤が含まれる。
本発明の医薬組成物は、対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)に、経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所(粉剤、軟膏剤または点滴剤として)、頬側で、または経口もしくは鼻腔用スプレーとして投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内による注射および注入を含む投与方式を指す。
本明細書で用いる「医薬的に許容される担体」という用語は、非毒性の不活性固体、半固体または液体フィラー、賦形剤、カプセル化剤または任意のタイプの処方補助剤を意味する。医薬的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例は、糖類、例えばこれらに限定されないが、ラクトース、グルコースおよびスクロース;デンプン、例えばこれらに限定されないが、コーンスターチおよびバレイショデンプン;セルロースおよびその誘導体、例えばこれらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;トラガント末;モルト;ゼラチン;タルク;添加剤、例えばこれらに限定されないが、ココアバターおよび坐剤用ワックス;油類、例えばこれらに限定されないが、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油;グリコール、例えばプロピレングリコール;エステル、例えばこれらに限定されないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えばこれらに限定されないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;パイロジェン除去水;等張食塩水;リンガー溶液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の相溶性滑沢剤、例えばこれらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムがあり、また、処方者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も組成物中に存在させることができる。
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌した水性もしくは非水性の液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、ならびに使用直前に滅菌注入可能な液剤または分散剤に再構成するための滅菌した粉剤を含む。適切な水性および非水性の担体、賦形剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、植物油(オリーブ油など)、注入可能な有機エステル(オレイン酸エチルなど)および適切なその混合物が含まれる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散剤の場合の必要な粒径の維持および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含むことができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含ませることによって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましい。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによって、注入可能な薬剤形態物の持続的吸収をもたらすことができる。
いくつかの場合、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、非水溶性の結晶性または非晶質材料の懸濁液の使用によって実現することができる。そうすると、薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、したがって結晶の大きさおよび結晶形態に依存することになる。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油媒体中に溶解または懸濁させることによって実現させる。
注入可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成させることによって作製する。薬物とポリマーの比や具体的な使用ポリマーの特性に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が含まれる。デポー注入可能な製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによっても調製される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも1つの不活性、医薬的に許容される添加剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および/または、a)フィラーすなわち増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、c)保湿剤、例えばグリセロール、d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、f)吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、h)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、i)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させることができる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの担体を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。
固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは場合によって、乳白剤を含むことができ、また、場合によって遅延した形で、腸管の特定の部分において、活性成分だけを放出するまたはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
活性化合物は、適切な場合、上記した担体の1つまたは複数でマイクロカプセル化した形態であってもよい。
経口投与のための液体剤形には、医薬的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当業界で一般に用いられる不活性賦形剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物を含むことができる。
不活性賦形剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて懸濁剤は、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントならびにその混合物を含むことができる。
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の担体と混合することによって調製することができる。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知であるように、リポソームは、通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水媒体中に分散した単層または多重層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成できる非毒性の生理学的に許容される代謝可能な任意の脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、添加剤などを含むことができる。好ましい脂質は、別々にも一緒にも用いられる天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。
リポソームを形成させる方法は当業界で公知である。例えば、Prescott、Ed.、Methods in Cell Biology、Volume XIV、Academic Press、New York、N.Y.(1976年)、33頁 et seq(以下参照)を参照されたい。
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、粉剤、噴霧剤、軟膏剤および吸入剤が含まれる。活性化合物を、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体および必要とされる任意の防腐剤、緩衝液または噴射剤と混合することができる。眼用製剤、眼用の軟膏剤、粉剤および液剤も本発明の範囲内であるものとする。
本発明の化合物は、無機または有機の酸から誘導される医薬的に許容される塩の形態で使用することができる。「医薬的に許容される塩」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当な便益/リスク比に相応した塩を指す。
医薬的に許容される塩は当業界で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、(J.Pharmaceutical Sciences、1977年、66:1 et seq.(以下参照))に医薬的に許容される塩を詳細に説明している。その塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の際にインサイチュで調製する、または別途、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩には、これらに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イソチオネート)、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびアイオダイド;ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェートのようなジアルキルサルフェート;長鎖ハライド、例えば、これらに限定されないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびアイオダイド;ベンジルおよびフェネチルブロミドのようなアリールアルキルハライドならびにその他などの作用物質で四級化することもできる。それによって、水溶性もしくは油溶性または分散性の産物が得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成させるのに使用できる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば、これらに限定されないが、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と反応させるか、あるいはアンモニアまたは有機第一、第二もしくは第三アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終の単離および精製の際にインサイチュで調製することができる。医薬的に許容される塩には、これらに限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、これらに限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムをベースとしたカチオンの塩など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどを含む非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
本明細書で用いる「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当な便益/リスク比に相応しており、その目的とする使用に効果的な本発明の化合物のプロドラッグを表す。
本発明は、合成手段によって形成される、またはプロドラッグのインビボでの生体内変化によって形成される本発明の化合物も考慮する。
本発明の化合物は、非溶媒和形態および半水和などの水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、とりわけ、水やエタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と等価である。
f.一般的合成
本発明は、合成プロセスまたは代謝過程によって調製された本発明の化合物を包含するものとする。代謝過程による化合物の調製は、ヒトまたは動物の体内(インビボで)で起こるものまたはインビトロで起こる過程を含む。
本発明の化合物は、この部類の化合物の調製のための様々な周知の方法で調製することができる。例えば、特に言及のない限り、基AおよびGが発明の概要の部で示す意味を有する本発明の化合物は、スキーム1−30に示すようにして合成することができる。
以下のスキームの説明で使用する略語は以下の通り、すなわち、Acはアセチル;AcOは無水酢酸;Bnはベンジル;Bocはt−ブトキシカルボニル;BocOはジ−tert−ブチルジカーボネート;Buはブチル;t−Buはtert−ブチル;(CHO)はパラホルムアルデヒド;DMAPは4−(ジメチルアミノ)ピリジン;dppfは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;Etはエチル;EtOHはエタノール;HOAcは酢酸;KOtBuはカリウムt−ブトキシド;LDAはリチウムジイソプロピルアミド;MP−BHCNはマクロ多孔性シアノ水素化ホウ素樹脂;NEtはトリエチルアミン、OAcはアセテート;Phはフェニル;OTfはトリフルオロメタンスルホネート;L−ProはL−プロリン;TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリド;TBSはt−ブチルジメチルシリル;TBTUはO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;Tfはトリフルオロメタンスルホニル;TFAはトリフルオロ酢酸;Tsはp−トルエンスルホニルである。
Figure 0005996528
スキーム1に概要を示したように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(1−4)および(1−5)の化合物は、式(1−1)の化合物から調製することができる。式(1−1)の化合物を、加熱トルエンなどの溶媒中、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリルで処理して式(1−2)の化合物を生成させることができる。式(1−2)の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、周囲温度でN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミンと反応して式(1−3)の化合物を生成させることができる。式(1−3)の化合物を、メタノール中のアンモニアの混合液中、ラネー(登録商標)ニッケルの存在下、水素で還元して式(1−4)の化合物を生成させることができる。いくつかの場合では、その中間体アミンは閉環しない。これらの場合において、場合によって加熱されたメタノール中、ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理して式(1−4)の化合物を生成する。式(1−4)の化合物のベンジル部分を、メタノールなどの溶媒中で場合によって加温された活性炭担持水酸化パラジウム(II)の存在下で接触水素化して取り外して式(1−5)の化合物を生成させることができる。あるいは、式(1−4)の化合物は、エタノールなどの場合によって加熱された溶媒中、酢酸の存在下での活性炭担持10%パラジウムなどの触媒の存在下、1,4−シクロヘキサジエンまたはギ酸アンモニウムを用いて移動水素化プロセスにかけることによって式(1−5)の化合物に転換させることができる。
Figure 0005996528
スキーム2に概要を示したように、Aが発明の概要に定義されている通りである式(1−1)の化合物は、式(2−1)の化合物から調製することができる。したがって、式(2−1)の化合物の無水物を、メタノール中、周囲温度またはその近傍で、ナトリウムメトキシドなどのアルコキシドで処理して酸性化した後、式(2−2)の化合物を生成させることができる。式(2−2)の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルおよび触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドで処理して対応する酸クロリド(2−3)に転換させる。次いで、酸クロリド部分を、ジグリムなどの溶媒中で最初に−70℃で、続いて徐々に室温に加温してリチウムトリ−t−ブトキシアルミニウムヒドリドなどの作用剤で選択的に還元して式(1−1)の化合物を生成させることができる。式(1−1)の化合物は、スキーム1に記載されているようにして使用することができる。
Figure 0005996528
スキーム3に概要を示したように、Aが発明の概要に定義されている通りである式(3−2)の化合物は、式(3−1)の化合物から調製することができる。式(3−1)の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酢酸パラジウム(II)などの触媒、トリ(o−トリル)ホスフィンなどの配位子および酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、120−135℃で15から60時間にわたって加熱して、アクリロニトリルと反応して式(3−2)の化合物を生成させることができる。(3−1)の化合物から式(3−2)の化合物を生成するための代替の条件は、式(3−1)の化合物を、1,4−ジオキサンなどの溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの触媒、トリ−tert−ブチルホスフィンまたはトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなどの配位子およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミンなどの塩基の存在下で窒素下、40から80℃で1から5時間加熱して、アクリロニトリルと反応させることを含む。式(3−1)の化合物の臭素を、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホネート基で置き換えることができる。式(3−2)の化合物を、式(1−2)の化合物のためのスキーム1において使用することができる。
Figure 0005996528
スキーム4に概要を示したように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(4−4)および(4−5)の化合物は、式(4−1)の化合物から調製することができる。式(4−1)の化合物を、加熱トルエンなどの溶媒中、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランで処理して式(4−2)の化合物を生成させることができる。式(4−2)の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度でトリフルオロ酢酸などの酸の存在下でN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミンと反応して式(4−3)の化合物を生成させることができる。式(4−3)の化合物を、メタノール中のアンモニアの混合液中、ラネー(登録商標)ニッケルの存在下、水素で還元して式(4−4)の化合物を生成させることができる。式(4−4)の化合物のベンジル部分を、メタノールなどの溶媒中の場合によって加温された活性炭担持水酸化パラジウム(II)の存在下で、接触水素化により取り外して式(4−5)の化合物を生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム5に概要を示したように、AおよびGが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(5−1)、(5−2)、(5−3)および(5−4)の化合物は、式(1−4)の化合物から調製することができる。式(1−4)の化合物を、加熱テトラヒドロフラン中、ボランテトラヒドロフラン錯体で処理して式(5−1)の化合物を生成させることができる。あるいは、式(1−4)の化合物を、テトラヒドロフラン中で最初に−78℃で、続いて室温で加温して、水素化アルミニウムリチウムで処理して式(5−1)の化合物を生成させることができる。式(5−1)の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、室温で8から24時間式G−SOClのスルホニルクロリドと反応して式(5−2)の化合物を生成させることができる。あるいは、式(5−1)の化合物を、ジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒混合液中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温で8から24時間かけて式G−SOClのスルホニルクロリドと反応して式(5−2)の化合物を生成させることができる。次いで、式(5−2)の化合物のベンジル基を、トリフルオロエタノールなどの溶媒中、水酸化パラジウムなどの触媒の存在下、室温で24から48時間かけて水素(30psi)で還元して取り外して式(5−3)の化合物を生成させることができる。続いて、式(5−3)の化合物を、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、酢酸の存在下でのマクロ多孔性シアノ水素化ホウ素樹脂またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、室温で8から24時間かけて式G−CHOのアルデヒドと反応することによって、還元的にアミノ化して式(5−4)の化合物を生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム6に概要を示したように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(1−5)の化合物は、式(1−4)の化合物から代替の方法で調製することができる。式(1−4)の化合物を、最初のステップでジクロロエタン中、80℃で8から24時間、1−クロロエチルクロロホーメートで処理することができる。第2のステップにおいて、水とメタノールの加熱混合液と2から8時間反応させて、中間体エチルカルバメートを加水分解させる。第3のステップにおいて、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させることによって、tert−ブトキシカルボニル基を導入して式(6−1)の化合物を生成させる。次いで、式(6−1)の化合物を、ジオキサンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、室温で4から36時間トリフルオロ酢酸または塩酸の酸で処理して式(1−5)の化合物を生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム7に概要を示したように、AおよびGが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(7−1)および(7−2)の化合物は、式(1−5)の化合物から調製することができる。式(1−5)の化合物を、エタノールなどの溶媒中、マクロ多孔性シアノ水素化ホウ素樹脂および酢酸の存在下、65℃またはその近傍で4から24時間加熱して、式G−CHOのアルデヒドと反応して式(7−1)の化合物を生成させることができる。ホルムアルデヒドでG−CHOを置き換えて式(7−2)の化合物を調製することができる。あるいは、式(1−5)の化合物を、メタノール性酢酸緩衝液中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドと反応して式(7−2)の化合物を生成させることができる。式G−CHOのアルデヒドに加えて、ホルムアルデヒド、アルキルアルデヒドおよびハロアルキルアルデヒドをこれらの転換において使用することができる。
Figure 0005996528
スキーム8に概要を示したように、AおよびGが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(8−1)および(8−2)の化合物は、式(4−5)の化合物から調製することができる。式(4−5)の化合物を、エタノールなどの溶媒中、マクロ多孔性シアノ水素化ホウ素樹脂および酢酸の存在下で、式G−CHOのアルデヒドと反応して式(8−1)の化合物を生成させることができる。この還元的アミノ化手順においてホルムアルデヒドを使用して、式(8−1)の化合物に対応するメチルアミン類似体を生成させることもできる。式(4−5)の化合物を、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、室温で8−24時間、式G−SOClのスルホニルクロリドと反応して式(8−2)の化合物を生成させることもできる。
Figure 0005996528
スキーム9に概要を示したように、AおよびGが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(9−2)の化合物は、式(6−1)の化合物から調製することができる。式(6−1)の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、室温で12から36時間かけて水素化アルミニウムリチウムと反応して式(9−1)の化合物を生成させることができる。次いで、式(9−1)の化合物を、ジクロロメタン中、室温で式G−SOClのスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基と反応して式(9−2)の化合物を生成させることができる。式(6−1)の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、次いでヨードメタンで処理して式(9−3)の化合物を生成させることができる。式(9−3)の化合物を、ジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して式(9−4)の化合物を生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム10に概要を示したように、A、G、GおよびRが、Rが水素以外であることを除いて、発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(10−2)、(10−3)および(10−4)の化合物は、式(10−1)の化合物から調製することができる。Halが塩素、臭素またはヨウ素であり、OTfがトリフルオロメタンスルホネートである式(10−1)の化合物を、鈴木反応条件下で式G/G−B(OH)のボロン酸または対応するボロネートと反応して式(10−2)の化合物を生成させることができる。鈴木反応条件は、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタンなどの溶媒中で1つまたは複数の塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、酢酸パラジウム(II)などの触媒、トリ−tert−ブチルホスフィンまたは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニルなどの配位子を、慣用的にまたはマイクロ波反応器中で、150℃またはその近傍で30から70分間加熱することを含む。代替の一連の鈴木反応条件は、エタノールなどの溶媒中で炭酸カリウムなどの塩基、FC−1007などの固体支持されたパラジウム触媒をマイクロ波反応器中、150℃に30から60分間加熱することを含む。同様に、スチリル−ボロン酸またはボロネートを使用すること以外は、上記した鈴木反応条件を用いて、式(10−1)の化合物を式(10−3)の化合物に転換させることができる。式(10−3)の化合物を、メタノールなどの溶媒中、活性炭担持5%パラジウムなどの触媒の存在下、室温で水素(30psi)で還元して式(10−4)の化合物を生成させることができる。式(10−1)の化合物を、鈴木反応条件下で式(10−5)の化合物(各R30は水素、アルキルである、またはそれらが結合している酸素原子および隣接するホウ素原子と一緒にジオキサボロランまたはジオキサボリナンを形成しており、各R31は水素、アルキルまたはハロアルキルから選択される、または2つのR31基はそれらが結合している炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換シクロアルキルまたは複素環を形成している。)と反応して式(10−6)の化合物を生成させることもできる。式(10−6)の化合物を水素および適切な触媒で還元して式(10−7)の化合物を生成させることができる。式(10−2)、(10−3)および(10−6)の化合物は、N,N−ジメチルホルムアミドなどの場合によって加熱された溶媒中、酢酸銅(II)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの触媒、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−phos)などの配位子および炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式(10−1)の化合物および対応するMIDAボロネートから調製することもできる。
Figure 0005996528
スキーム11に概要を示したように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(7−2)の化合物は代替的に、式(3−2)の化合物から調製することができる。式(3−2)の化合物を、加熱トルエン中、パラホルムアルデヒドの存在下で1から4時間かけて2−(メチルアミノ)酢酸と反応して式(11−1)の化合物を生成させることができる。あるいは、式(3−2)の化合物を、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で1−メトキシ−N−メチル−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミンと反応して式(11−1)の化合物を生成させることができる。式(11−1)の化合物を、スキーム1で説明したような条件で処理して式(7−2)の化合物を生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム12に概要を示したように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(12−4)および(12−6)の化合物は、式(12−1)の化合物から調製することができる。式(12−1)の化合物を、最初に、テトラヒドロフラン中、カリウムtert−ブトキシドなどの塩基の存在下、約0℃でシュウ酸ジエチルと反応させることができる。次いで、中間体を濃硫酸中、0℃で処理して式(12−2)の化合物を得る。式(12−2)の化合物を4段階の順序で処理して式(12−3)の化合物を得る。最初に、式(12−2)の化合物を、加熱メタノール中、活性炭担持5%パラジウムの存在下、水素(30psi)で処理する。仕上げ処理に続いて、この物質をN,N−ジメチルホルムアミドに取り、トリエチルアミンおよびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートの存在下、ベンジルアミンで処理する。再度仕上げ処理した後、この物質を、メタノールと水などの溶媒混合液中、水酸化リチウムで2から6時間処理する。最後に、この物質を加熱N,N−ジメチルホルムアミドに取り、トリエチルアミンの存在下、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートで処理して式(12−3)の化合物を生成させる。式(12−3)の化合物を、テトラヒドロフラン中で、8から24時間かけて水素化アルミニウムリチウムで還元して式(12−4)の化合物を生成させることができる。式(12−4)の化合物を、加熱トリフルオロエタノールなどの溶媒中、活性炭担持水酸化パラジウムの存在下で、水素(30psi)で還元することができる。続いてジクロロメタン中でジ−tert−ブチルジカーボネートで処理して式(12−5)の化合物を得る。式(12−5)の化合物を、ジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で室温で処理して式(12−6)の化合物を生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム13に概要を示したように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(12−4)、(12−6)および(13−4)の化合物は、式(12−2)の化合物から調製することができる。式(12−2)の化合物を、メタノール中のナトリウムメトキシド、次いでN,N−ジメチルホルムアミド中のヨードメタンで逐次処理して式(13−1)の化合物を生成させることができる。式(13−1)の化合物を、メタノール中、マグネシウム屑(magnesium turning)の存在下で還元して式(13−2)の化合物を生成させることができる。式(13−2)の化合物のエステル部分を水素化アルミニウムリチウムで還元し、その中間体アルコールを、ピリジンの存在下、p−トルエンスルホニルクロリドでスルホニル化して式(13−3)の化合物を生成させることができる。式(13−3)の化合物を、場合によって加熱されたN,N−ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ベンジルアミンで処理して式(12−4)の化合物を生成させることができる。式(12−4)の化合物を、活性炭担持水酸化パラジウムなどの触媒の存在下、水素で処理して式(12−6)の化合物を生成させることができる。式(12−6)の化合物を、スキーム7に記載されているようにしてアルキル化して式(13−4)の化合物を生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム14に概要を示したように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(14−4)および(14−5)の化合物は、式(14−1)の化合物から調製することができる。式(14−1)の化合物を、スキーム3に記載されているヘック反応条件下で、アクリロニトリルで処理して式(14−2)の化合物を生成させることができる。次いで、式(14−2)の化合物を、スキーム1に記載されているようにしてN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミンで処理して式(14−3)の化合物を生成させることができる。式(14−3)の化合物のニトリル部分を、スキーム1に記載されているようにしてラネー(登録商標)ニッケルの存在下、水素で還元して式(14−4)のスルホンアミドを生成させることができる。スキーム1に記載されているベンジル基取り外し条件を用いて、式(14−4)の化合物のベンジル基を取り外して式(14−5)の化合物を生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム15に記載されているように、R、R、R、R、R、R1a、A、Y、YおよびYが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(15−2)の化合物は、式(15−1)の化合物から調製することができる。式(15−1)の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、場合によってポリマーで支持されていてよいジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DBAD)などのアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下、アルコール、R1a−OHで処理して式(15−2)の化合物を生成させることができる。
やはりスキーム15に記載されているように、R、R、R、R、R、R、R3a、A、G、Y、YおよびYが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(15−4)および式(15−5)の化合物は、式(15−3)の化合物から調製することができる。式(15−3)の化合物を、アミド結合形成条件下でアミン、HNR3aまたは窒素含有複素環、G−Hでカップリングして式(15−4)および式(15−5)の化合物をそれぞれ生成させることができる。カルボン酸とアミンまたは窒素含有複素環の混合物からアミドを生成させるための公知の条件の例には、これらに限定されないが、カップリング試薬、例えばこれらに限定されないが、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、EDAC)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOPCl)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を添加することが含まれる。カップリング試薬は固体、溶液として、または固体の支持樹脂に結合された試薬として添加することができる。カップリング試薬に加えて、補助的なカップリング試薬はカップリング反応を容易にすることができる。カップリング反応においてしばしば用いられる補助的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)が含まれる。カップリング反応は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができる。カップリング反応は、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンおよび酢酸エチルまたはその組合せなどの溶媒中で実施することができる。反応は周囲温度または高温で実施することができる。
あるいは、式(15−4)および式(15−5)の化合物を、最初に(15−3)を対応する酸クロリドに転換させることによって、式(15−3)の化合物から生成させることができる。酸クロリドは一般に、カルボン酸(15−3)をジクロロメタンなどの溶媒に懸濁させ、次いで塩化オキサリルおよび触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを添加して調製することができる。溶媒を蒸発により除去し、酸クロリドをテトラヒドロフランまたはピリジンなどの溶媒に再溶解することができる。ヒューニッヒ塩基の存在下でアミン、HNR3aまたは窒素含有複素環、G−Hを添加すると、式(15−4)または式(15−5)の化合物がそれぞれ得られる。反応は、周囲温度または高温で、数時間から数日間をかけて実施することができる。
Figure 0005996528
スキーム16に記載されているように、A、GおよびGが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(16−4)および式(16−5)の化合物は、式(16−1)の化合物から調製することができる。Halが塩素、臭素またはヨウ素であり、OTfがトリフルオロメタンスルホネートである式(16−1)の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、ヨードメタンで処理して式(16−2)の化合物を生成させることができる。式(16−2)の化合物を、スキーム10に記載されているような鈴木反応条件下で、ボロン酸、G−B(OH)、G−B(OH)または対応するボロネートもしくはジオキサボロランと反応して式(16−3)の化合物を生成させることができる。式(16−3)の化合物のtert−ブトキシカルボニル基を、スキーム6に記載されているような酸性条件下で取り外して式(16−4)の化合物を生成させることができる。式(16−4)の化合物のピロリジン窒素を、スキーム7に記載されているようにして還元的にアルキル化して式(16−5)の化合物を生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム17に記載されているように、R、R、R、R、R、A、Y、YおよびYが発明の概要に定義されている通りであり、R32がアルキル、G、−(CR4a5a−G、Gまたは−(CR4a5a−G(G、G、R4a、R5aおよびmは発明の概要に定義されている通りである。)であり、式(I)の化合物を代表するものである式(17−2)の化合物は、式(17−1)の化合物から調製することができる。Halが塩素、臭素またはヨウ素である式(17−1)の化合物を、不活性雰囲気下で、酢酸パラジウム(II)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニルなどの配位子、炭酸セシウムなどの塩基およびトルエンなどの加熱溶媒の存在下で、アルコールまたはフェノール、R32−OHで処理して式(17−2)の化合物を生成させることができる。式(17−2)の化合物は式(I)の化合物を代表するものである。式(17−1)の化合物を、メタノールおよび[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの触媒の存在下で一酸化炭素と反応して式(17−3)の化合物を生成させることができる。式(17−3)の化合物は式(I)の化合物を代表するものである。
Figure 0005996528
スキーム18に記載されているように、AおよびGが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(18−2)および式(18−4)の化合物は、式(12−5)の化合物から調製することができる。式(12−5)の化合物を、加熱N,N−ジメチルホルムアミド中、N−ブロモスクシンイミド(NBS)で処理して式(18−1)の化合物を生成させることができる。式(18−1)の化合物を、スキーム6に記載されている酸性条件下で処理して式(18−2)の化合物を生成させることができる。式(18−1)の化合物を、スキーム10に記載されているような鈴木反応条件下で、ボロン酸、G−B(OH)または対応するボロネートもしくはジオキサボロランと反応して式(18−3)の化合物を生成させることができる。鈴木反応の加熱は慣用的な仕方でも、マイクロ波照射によっても実施することができる。式(18−3)の化合物を、その臭素が塩素、ヨウ素またはトリフラートで置き換えられている式(18−1)の化合物の類似体から作製することもできる。式(18−3)の化合物を、スキーム6に記載されている酸性条件下で処理して式(18−4)の化合物を生成させることができる。式(18−2)および式(18−4)の化合物は式(I)の化合物を代表するものである。
Figure 0005996528
スキーム19に示されているように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(19−4)および式(19−5)の化合物は、式(19−1)の化合物から調製することができる。式(19−1)の化合物を、場合によって加熱されたトルエン中、メトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホランで処理して式(19−2)の化合物を生成させることができる。式(19−2)の化合物を、スキーム1に記載されているようにしてN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミンと反応して式(19−3)の化合物を生成させることができる。(19−3)の化合物をラネー(登録商標)ニッケルの存在下、水素で処理してニトロ基を還元して対応するアミンにする。続いて、場合によって加熱されたメタノール中、ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理して環化して式(19−4)の化合物を生成させる。式(19−4)の化合物を、水素化アルミニウムリチウムなどの試薬で還元して式(19−5)の化合物を生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム20に示されているように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(20−5)の化合物は、式(20−1)の化合物から調製することができる。式(20−1)の化合物を、スキーム3に記載されているようなヘック反応条件下でt−ブチルアクリレートで処理して式(20−2)の化合物を生成させることができる。式(20−2)の化合物を、スキーム4に記載されているようにしてN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミンと反応して式(20−3)の化合物を生成させることができる。式(20−3)の化合物を、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸で処理してt−ブチルエステルを選択的に切断させることができる。生成したカルボン酸をトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドで処理して対応するアシルアジドを得る。アシルアジドを加熱トルエン中、t−ブタノールで処理して式(20−4)のカルバメートを得る。t−ブチルエステルを切断するのに用いたのと同様の酸性条件下でt−ブトキシカルボニル基を取り外し、続いてメタノール中で、ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理して、環化された式(20−5)の化合物を得る。
Figure 0005996528
スキーム21に示すように、R11、XおよびXが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(21−5)および式(21−6)の化合物は、式(21−1)の化合物から調製することができる。式(21−1)の化合物を、エタノール中、エチルアミン塩酸塩および水酸化ナトリウムの存在下、ニトロメタンで処理することができる。続いて、4−(ジメチルアミノ)ピリジンおよびトリエチルアミンの存在下、無水酢酸で処理して式(21−2)の化合物を得る。式(21−2)の化合物を、ピペリジンなどの塩基の存在下、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールと反応して式(21−3)の化合物を生成させることができる。式(21−3)の化合物を、酢酸の存在下、亜鉛で処理してニトロ基を還元し、合わせてアルデヒド基との環化を行うことができる。シアノ水素化ホウ素ナトリウムによる中間体ピロリジニウムの還元によってピロリジン部分を得る。シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ベンズアルデヒドを用いた還元的アルキル化によって式(21−4)の化合物を得る。式(21−4)の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理してシリルオキシ保護基を取り外す。生成したアルコール官能基をカリウムt−ブトキシドなどの塩基で処理して環化して式(21−5)の化合物を得る。式(21−5)の化合物を水素および水酸化パラジウムなどの触媒に曝露して式(21−6)の化合物を得る。
Figure 0005996528
スキーム22に示すように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(22−4)の化合物は、式(22−1)の化合物から調製することができる。式(22−1)の化合物を、スキーム4に記載されているようにしてN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミンで処理して式(22−2)の化合物を生成させることができる。式(22−2)の化合物を、まずトルエン中、ジイソブチルアルミニウムヒドリドで処理して対応するアルデヒドを生成させることができる。次いで、アルデヒドを加熱トルエン中、t−ブトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホランと反応させることができる。次いで、得られた不飽和エステルを、ラネー(登録商標)ニッケルの存在下で水素化して式(22−3)の化合物を生成させることができる。次いで式(22−3)の化合物を、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの酸と反応してt−ブチルエステルを切断させ、対応するカルボン酸を生成させることができる。次いでカルボン酸を、加熱ポリリン酸で処理して環化して式(22−4)の化合物をもたらすことができる。
Figure 0005996528
スキーム23に示すように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(23−2)および式(23−4)の化合物は、式(22−4)の化合物から調製することができる。式(22−4)の化合物を、活性炭担持水酸化パラジウムなどの触媒の存在下で水素化してカルボニルの還元をもたらして、対応するメチレンおよびアルコール部分にすることができる。ジ−tert−ブチルジカーボネートで処理して式(23−1)および(23−3)の化合物を得る。次いで式(23−1)および式(23−3)の化合物を、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの酸と反応してt−ブトキシカルボニル保護基を取り外して式(23−2)および式(23−4)の化合物をそれぞれ生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム24に示すように、Aが発明の概要に定義されている通りであり、式(I)の化合物を代表するものである式(24−2)の化合物は、式(24−1)の化合物から調製することができる。式(24−1)の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の存在下、トリメチルアミンオキシドで最初に−78℃で処理し、続いて加温し、反応を周囲温度で続行して式(24−2)の化合物を生成させることができる。
Figure 0005996528
スキーム25に示すように、式(I)の化合物を代表するものであり、Aが発明の概要に記載されている通りである式(12−6)の化合物は、式(25−1)の化合物からも調製することができる。式(25−1)の化合物を、エタノール中、エチルアミン塩酸塩および水酸化ナトリウムの存在下、ニトロメタンで処理することができる。続いて4−(ジメチルアミノ)ピリジンおよびトリエチルアミンの存在下、無水酢酸で処理して式(25−2)の化合物を得る。式(25−2)の化合物は、式(25−5)の化合物からも調製することができる。式(25−5)の化合物を、最初に塩基の存在下、ニトロメタンで処理し、次いで酸性条件下で脱保護して式(25−2)の化合物を生成させることができる。式(25−2)の化合物を、ピペリジンなどの塩基の存在下、メチル4−オキソブタノエートと反応して式(25−3)の化合物を生成させることができる。式(25−3)の化合物のニトロ基を、酢酸および水の存在下、亜鉛で還元し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で中間体イミニウムを環化し還元してピロリジンを生成させることができる。重炭酸ナトリウムなどの塩基でpHを8に調節した後、ジ−tert−ブチルジカーボネートで処理して式(25−4)の化合物を得る。式(25−4)の化合物のエステル基を、水素化アルミニウムリチウムで還元して対応するアルコールを生成させることができる。ベンゾオキセピノピロールへの環化は光延反応条件下で実施する。酸性条件下でtert−ブトキシカルボニル基を取り外して式(12−6)の化合物を得る。
Figure 0005996528
スキーム26に示すように、式(I)の化合物を代表するものであり、Aが発明の概要に記載されている通りである式(12−6)の化合物は、式(25−2)の化合物からも調製することができる。式(25−2)の化合物を、トリエチルアミンおよびL−プロリンの存在下でメチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールと反応して式(26−1)の化合物を生成させることができる。式(26−1)の化合物のニトロ基を、酢酸および水の存在下、亜鉛で還元し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、中間体イミニウムを環化し還元してピロリジンを生成させることができる。重炭酸ナトリウムなどの塩基でpHを8に調節した後、ジ−tert−ブチルジカーボネートで処理してピロリジン窒素上にtert−ブトキシカルボニル保護基を導入する。テトラブチルアンモニウムフルオリドなどのフルオリド供給源を用いてシリルエーテル保護基を取り外して式(26−2)の化合物を得る。ベンゾオキセピノピロールへの環化は光延反応条件下で実施する。酸性条件下でtert−ブトキシカルボニル基を取り外して式(12−6)の化合物を得る。
Figure 0005996528
スキーム27に示すように、式(I)の化合物を代表するものであり、A、R、R、R、R、R、R3a、R、Y、YおよびYが発明の概要に記載されている通りである式(27−2)および(27−3)の化合物は、式(27−1)の化合物から調製することができる。アルデヒドまたはケトンを、還元的アミノ化条件下で式(27−1)の化合物と反応して式(27−2)の化合物を生成させることができる。還元的アミノ化条件は、場合によってエタノールなどの加熱された溶媒中、酢酸などの酸の存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは樹脂結合された同等物で処理することを含む。式(27−2)の化合物において、R3aおよびRの少なくとも1つは水素以外であり、R3aはG以外であり、R3a、RおよびGは発明の概要に定義されている通りである。式(27−1)の化合物を、ビス−アルデヒドまたはケトンと反応して、Bが場合によって置換された複素環である式(27−3)の化合物を生成させることもできる。式(27−1)の化合物を(27−3)の化合物に転換させる反応条件は、式(27−1)の化合物を(27−2)の化合物に転換させるのに用いた条件と同じである。
やはりスキーム27に示すように、式(27−4)の化合物を、A、R、R、R、R、R、R2b、Y、YおよびYが発明の概要に記載されている通りである式(27−5)の化合物に転換させることができる。式(27−4)の化合物を、式R2b−MgHal(R2bは発明の概要に記載されている通りであり、Halは塩素、臭素またはヨウ素である。)のグリニャール試薬と反応することができる。反応物を、グリニャール試薬添加の間、場合によって0℃未満に冷却し、次いで、場合によって周囲温度に加温することができる。反応は通常、テトラヒドロフランなどの溶媒中で実施する。式(27−5)の化合物は式(I)の化合物を代表するものである。
Figure 0005996528
スキーム28に示すように、式(I)の化合物を代表するものである式(28−2)、(28−4)および(28−6)の化合物は、式(19−5)の化合物から調製することができる。式(19−5)の化合物を、活性炭担持水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で水素化して式(28−1)の化合物を生成させることができる。式(28−1)の化合物を、当業者に周知の条件下で還元的にアルキル化して式(28−2)の化合物(RとR17は同じであり、アルキル、ハロアルキル、−(CR4a5a−Gおよび−(CR4a5a−Gから選択され、G、G、m、R4aおよびR5aは発明の概要に定義されている通りである。)を生成させることができる。式(28−1)の化合物を、ピロリジン窒素上で選択的に保護してPが窒素保護基である式(28−3)の化合物を生成させることができる。式(28−3)の化合物を、式GC(O)ClまたはGC(O)Clの酸クロリドと反応し、次いでP基を特定の保護基に適した条件下で取り外して式(28−4)の化合物を生成させることができる。式(28−3)の化合物を、還元的にアルキル化し、次いでP基を特定の保護基に適した条件下で取り外して、R17がアルキル、ハロアルキル、−(CR4a5a−Gおよび−(CR4a5a−Gから選択される式(28−5)の化合物を生成させることもできる。式(28−5)の化合物を還元的アルキル化して、Rがアルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、−(CR4a5a−G、−(CR4a5a−O−G、−(CR4a5a−Gおよび−(CR4a5a−O−Gから選択される式(28−6)の化合物を得る。
Figure 0005996528
スキーム29に示すように、A、GおよびGが発明の概要に記載されている通りである式(29−3)の化合物は、式(6−1)の化合物から調製することができる。式(6−1)の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中で約0℃に冷却し、次いで水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で処理し、続いて0℃から20℃に加温して式(29−1)の化合物を生成させることができる。式(29−1)の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、式GSOClまたはGSOClのスルホニルクロリドで処理して式(29−2)の化合物を生成させることができる。次いで、式(29−2)の化合物を酸性条件下で処理してtert−ブトキシカルボニル保護基を取り外して式(29−3)の化合物を生成させることができる。適切な酸には、これらに限定されないが、ジオキサン中の塩酸、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジクロロエタン中のp−トルエンスルホン酸が含まれる。その酸は場合によってポリマーに結合されていてよい。式(29−3)の化合物は式(I)の化合物を代表するものである。
Figure 0005996528
スキーム30に示すように、Aが発明の概要に記載されている通りである式(12−6)の化合物は、式(30−1)の化合物から調製することができる。式(30−1)の化合物を、光延反応条件下で4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン−1−オルと反応させることができる。次いで、酢酸アンモニウムおよび酢酸の存在下でのニトロメタンとの反応によってビニルニトロ部分を導入し、シリルエーテル保護基を取り外す。最後に、これに限定されないが、デスマーチンペルヨージナンなどの酸化剤で酸化して式(30−2)の化合物を得る。式(30−2)の化合物の式(30−3)の化合物への環化は、テトラヒドロフランとジクロロメタンの混合液などの溶媒中、L−プロリンおよびトリエチルアミンの存在下、室温またはその近傍で実施する。式(30−3)の化合物を、酸性条件下、亜鉛で処理してニトロ官能基を還元して対応する第一アミンにし、続いてこれをシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、アルデヒド部分と反応してピロリジンを生成させることができる。ピロリジンを、これに限定されないがtert−ブトキシカルボニルなどの窒素保護基で保護して式(12−5)の化合物を生成させることができる。式(12−5)の化合物を、スキーム12に記載されているようにして式(12−6)の化合物に転換させることができる。式(12−6)の化合物は式(I)の化合物を代表するものである。
実施例の部で示すような合成スキームおよび具体的な実施例は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を限定するものと見なすべきではないことを理解されよう。合成方法および具体的な実施例のすべての代替形態、変更形態および均等物は特許請求の範囲に包含されるものとする。
個別のステップについての最適の反応条件および反応時間は、使用する具体的な反応物および使用する反応物中に存在する置換基に応じて変えることができる。別段の指定のない限り、当業者は溶媒、温度および他の反応条件を容易に選択することができる。具体的な手順を、実施例の部において提供する。反応は、慣用的な仕方、例えば、これらに限定されないが結晶化、蒸留、抽出、摩砕およびクロマトグラフィーなどの当業界で一般に知られている方法に従って残留物から溶媒を除去し、さらに精製することによって仕上げることができる。別段の説明のない限り、出発原料および試薬は、市販されているまたは当業者が化学文献に記載されている方法を用いて市販の材料から調製することができる。
反応条件、試薬および合成経路のシーケンスの適切な操作、反応条件に適合しない任意の化学官能基の保護ならびにその方法の反応シーケンスにおける適切な時点での脱保護を含む慣行的な実験は本発明の範囲に包含される。適切な保護基ならびにそうした適切な保護基を用いた様々な置換基の保護および脱保護のための方法は当業者に周知であり;その例は、T.Greene and P.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)、John Wiley & Sons、NY(1999年)に見ることができる。これを全体として参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の合成は、上記した合成スキームおよび具体的な実施例において説明したのと同様の方法によって達成することができる。
市販されていない場合、出発原料は、標準的な有機化学技術、公知の構造的に同様の化合物の合成法と類似した技術、あるいは、上記スキームまたは合成実施例の部において説明する手順と類似した技術から選択された手順によって調製することができる。
本発明の化合物の光学的に活性な形態物が必要な場合、それは、光学的に活性な出発原料(例えば、適切な反応ステップの不斉誘導によって調製される。)を用いて本明細書で説明する手順の1つを実行する、または標準的な手順(クロマトグラフ分離、再結晶化または酵素的分割など)を用いてその化合物または中間体の立体異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、それは、出発原料として純粋な幾何異性体を用いて上記手順の1つを実行する、またはクロマトグラフ分離などの標準的な手順を用いて、その化合物または中間体の幾何異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
g.実施例
本発明の化合物および方法は、以下の実施例を参照することにより理解が深まるが、これら実施例は本願を説明するためのものであって、本願の範囲を限定するものではない。
略称:AAは酢酸アンモニウム;APCIは大気圧化学イオン化;aqは水系;DCIは脱離化学イオン化;DMSOはジメチルスルホキシド;eqは当量;ESIはエレクトロスプレーオン化;HPLCは高速液体クロマトグラフィー;LC/MSは液体クロマトグラフィー/質量分析;PSはポリマー担持;psiはポンド/インチ;TFAはトリフルオロ酢酸;TLCは薄層クロマトグラフィー。
分析用HPLC(LC/MS)手順:分析用LC/MSを、Finnigan Navigator質量分光計およびXcalibur1.2、Open−Access1.3およびカスタムログインソフトを動作させるAgilent 1100 HPLCシステムで実施した。質量分光計を、ポジティブAPCIイオン化条件下に動作させた。HPLCシステムは、Sedere Sedex 75蒸発光散乱検出器を搭載したAgilent Quaternaryポンプ、脱ガス装置、カラムコンパートメント、オートサンプラーおよびダイオードアレイ検出器を含むものであった。使用したカラムは、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)Combi−HTS C8(2)5μm 100Å(2.1×30mm)であった。
トリフルオロ酢酸(TFA)方法:10−100%アセトニトリル(A)および水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の濃度勾配を、流量2.0mL/分で使用した(0−0.1分10%A、0.1−2.6分10−100%A、2.6−2.9分100%A、2.9−3.0分100−10%A。0.5分の運転後遅延)。
酢酸アンモニウム(AA)方法:10−100%アセトニトリル(A)および水中10mM酢酸アンモニウム(B)の濃度勾配を、流量2.0mL/分で使用した(0−0.1分10%A、0.1−2.6分10−100%A、2.6−2.9分100%A、2.9−3.0分100−10%A、0.5分の運転後遅延)。
分取HPLC手順:特に断らない限り、化合物は以下のプロトコールを用いたHPLCにより精製した。試料をPhenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)上での分取HPLCにより精製した。アセトニトリル(A)および水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の濃度勾配を、流量50mL/分で使用した(0−0.5分10%A、0.5−7.0分直線濃度勾配10−95%A、7.0−10.0分95%A、10.0−12.0分直線濃度勾配95−10%A)。試料をジメチルスルホキシド:メタノール(1:1)1.5mLで注入した。特定の試料では、トリフルオロ酢酸の代わりに酢酸アンモニウムを使用した。以下のモジュール:Waters LC4000分取ポンプ;Waters 996ダイオードアレイ検出器;Waters 717+オートサンプラー;Waters SAT/INモジュール、Alltech Varex III蒸発光散乱検出器;Gilson 506CインターフェースボックスおよびGilson FC204フラクションコレクター2台からなる特注精製システムを使用した。フラクションコレクター制御およびフラクション追跡用のAbbottが開発したVisual Basicアプリケーションを用いて自動化されたWaters Millennium32ソフトウェアを用いて、システムを制御した。フラクションをUVシグナル閾値に基づいて集め、引き続き、流量0.8mL/分で70:30メタノール:10mMのNHOH(水溶液)を用いるFinnigan LCQ上でのポジティブAPCIイオン化を用いるフローインジェクション分析質量分析により、選択したフラクションを分析した。LCQ Navigator1.2ソフトウェアを動作させるFinnigan LCQおよびAbbottが開発したVisual Basicアプリケーションにより制御されるフラクション注入用のGilson215リキッドハンドラーを用いて、ループインジェクション質量スペクトルを得た。
実施例1
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1A
メチル2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
メチル2−ホルミルベンゾエート(10g、60.9mmol)をトルエン(200mL)に溶解した。次いで(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(20.19g、67.0mmol)を混合物に加えた。反応物を110℃で20時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空下に濃縮し、残渣をエーテル(2回)で摩砕した。エーテル溶液をシリカゲルのプラグに通して、実施例1A(EおよびZ異性体の混合物)を得た。EおよびZ異性体の混合物を次のステップに直接使用した。MS(DCI+)m/z205.0[M+NH
実施例1B
trans−メチル2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ベンゾエート
50mL丸底フラスコ中で、メチル2−(2−シアノビニル)ベンゾエート(実施例1A、11.03g、58.9mmol)、トリフルオロ酢酸(0.045mL、0.589mmol)およびジクロロメタン(100mL)を合わせた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(64.8mmol)を、アルゴン下撹拌しながらジクロロメタン中溶液(100mL)として15分かけて滴下添加した。反応物を室温で20時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機洗液を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。異性体の混合物をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/ヘキサン(濃度勾配0−20%、40分)で溶離して、標題化合物をより早く溶離する(極性が低い方の)異性体として得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 2.82(dd,1H,J=9.09Hz,J=7.81Hz)、2.88(dd,1H,J=9.74Hz,J=4.27Hz)、2.99−3.03(m,1H)、3.05−3.09(m,1H)、3.29(t,1H,J=8.37Hz)、3.71(m,2H)、3.94(s,3H)、4.51(ddd,1H,J=8.29Hz,J=6.36Hz,J=4.35Hz)、7.25−7.40(m,6H)、7.50(dt,1H,J=7.65Hz,J=1.45Hz)、7.62(d,1H,J=7.24Hz)、7.81(dd,1H,J=7.89Hz,J=1.29Hz);MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]
実施例1C
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1B(9.25g、30.2mmol)および7MのNH/メタノール溶液100mLを、圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、19g)に加え、水素(40psi)下室温で18時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した後、ナイロンメンブレンを通して溶液を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。粗製物を酢酸エチル(3×50mL)で摩砕した。得られた固体をBuchner漏斗を通して濾取し、酢酸エチルで濯いだ。H NMR(500MHz,ピリジン−d)δ ppm 2.23−2.27(m,1H)、2.69(d,2H,J=8.54Hz)、3.00(dd,1H,J=10.53Hz,J=9.00Hz)、3.13(dd,1H,J=8.54Hz,J=6.41Hz)、3.20−3.25(m,1H)、3.30−3.35(m,1H)、3.45−3.50(m,1H)、3.69−3.72(m,1H)、7.08(d,1H,J=7.32Hz)、7.32−7.38(m,2H)、7.40−7.45(m,3H)、7.53(d,1H,J=7.32Hz)、8.40(dd,1H,J=7.48Hz,J=1.07Hz)、8.77(br s,1H);MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]
実施例2
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1(10.91g、37.3mmol)のメタノール200mL中溶液を、圧力瓶中20%Pd(OH)/炭素(含水品、1.1g)に加え、水素(30psi)下50℃で32時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した際、溶液を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d)δ ppm 2.10−2.17(m,1H)、2.91(t,1H,J=10.07Hz)、3.12−3.40(m,6H)、7.16(d,1H,J=7.32Hz)、7.38(t,1H,J=7.02Hz)、7.42(dt,1H,J=7.40Hz,J=1.37Hz)、8.25(dd,1H,J=7.48Hz,J=1.07Hz)、8.80(br s,1H);MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]
実施例3
cis−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例3A
メチル cis−2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ベンゾエート
実施例1Bに概説した手順に従い、より遅く溶離する(極性が高い方の)異性体として標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 2.87(dd,2H,J=9.5Hz,J=7.73Hz)、2.97−3.01(m,2H)、3.04−3.08(m,2H)、3.88(s,3H)、4.45(m,1H)、7.25−7.40(m,6H)、7.55(dt,1H,J=7.65Hz,J=1.29Hz)、7.70(d,1H,J=7.89Hz)、7.91(dd,1H,J=7.89Hz,J=1.13Hz);MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]
実施例3B
cis−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例3A(7g、21.85mmol)および7MのNH/メタノール溶液100mLを圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、14g)に加え、水素(50psi)下50℃で16時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した後、溶液を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d)δ ppm 2.59(t,1H,J=9.51Hz)、2.65−2.67(m,1H)、2.73−2.81(m,1H)、2.93−2.99(m,2H)、3.15−3.25(m,2H)、3.54(s,2H)、3.59−3.66(m,1H)、7.23−7.43(m,8H)、8.15−8.18(m,1H)、9.12(t,1H,J=5.83Hz);MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]
実施例4
cis−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メタノール(150mL)に溶解した実施例3(12.3g、42.1mmol)を、圧力瓶中20%Pd(OH)/炭素(含水品、2.46g)に加え、水素(30psi)下室温で22時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した際、ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d)δ ppm 3.10−3.15(m,1H)、3.17−3.26(m,1H)、3.58(t,1H,J=3.58Hz)、3.88−4.00(m,2H)、4.11−4.20(m,2H)、7.31(br s,1H)、7.40(dt,2H,J=3.97Hz)、8.03−8.05(m,1H)、9.40(t,1H,J=5.95Hz);MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]
実施例5
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
実施例5A
(E)−エチル3−(2−シアノフェニル)アクリレート
2−ホルミルベンゾニトリル(5g、38.1mmol)を、撹拌子を装備して丸底フラスコに加え、トルエン(50mL)に溶解した。次いで(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(14.6g、41.9mmol)を混合物に加えた。反応物を110℃で20時間加熱した。溶液を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタンに再度溶解した。溶液をシリカ(ジクロロメタン溶離液)のプラグを通して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ ppm 1.37(t,3H,J=7.12Hz)、4.30(q,2H,J=7.12Hz)、6.61(d,1H,J=15.94Hz)、7.47(dt,1H,J=7.71Hz,J=1.19Hz)、7.62(dt,1H,J=7.80Hz,J=1.36Hz)、7.7−7.75(m,2H)、7.97(d,1H,J=15.94Hz);MS(DCI+)m/z 218.9[M+NH
実施例5B
trans−エチル1−ベンジル−4−(2−シアノフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
実施例5A(12.12g、60.3mmol)を、トリフルオロ酢酸(4.6mL、0.603mmol)およびジクロロメタン(300mL)と合わせた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(15.74g、66.3mmol)を、ジクロロメタン(6mL)中溶液としてアルゴン下に撹拌しながら滴下漏斗により1時間かけて滴下添加した。反応物を室温で20時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機洗液を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ ppm 1.24(t,3H,J=7.12Hz)、2.85(m,2H)、3.00(t,1H,J=8.48Hz)、3.06−313(m,1H)、3.20(t,1H,J=8.48Hz)、3.69(d,2H)、4.02−4.08(m,1H)、4.15(dq,2H,J=7.12Hz,J=2.3Hz)、7.25−7.40(m,6H)、7.55−7.70(m,3H);MS(DCI+)m/z 335.2[M+H]
実施例5C
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
実施例5B(20.14g、60.2mmol)および7MのNH/メタノール溶液200mLを、圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、40g)に加え、水素(60psi)下室温で16時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した後、ナイロンメンブレンを通して溶液を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d)δ ppm 2.68(t,1H,J=9.31Hz)、2.84(t,1H,J=9.15Hz)、3.53(t,1H,J=8.24Hz)、3.59−3.64(m,1H)、3.72−3.82(m,3H)、3.97(dd,1H,J=9.31Hz,J=6.87Hz)、4.28(dd,1H,J=16.78Hz,J=6.71Hz)、4.93(d,1H,J=18.00Hz)7.00(d,1H,J=7.63Hz)、7.11−7.12(m,1H)、7.16−7.24(m,5H)、7.31(t,1H,J=7.48Hz)、7.40(t,1H,J=7.48Hz)、7.54(d,1H,J=6.31Hz);MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]
実施例6
trans−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
メタノール(80mL)に溶解した実施例5(6.74g、20.05mmol)を、圧力瓶中20%Pd(OH)/炭素(含水品、1.2g)に加え、水素(30psi)下室温で30時間撹拌した。反応が完結したことをHPLCが示した際、混合物を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d)δ ppm 3.07(t,1H,J=10.07Hz)、3.45−3.62(m,3H)、3.89(dd,1H,J=10.22Hz,J=6.87Hz)、4.07(dd,1H,J=10.68Hz,J=7.93Hz)、4.26(dd,1H,J=16.78Hz,J=7.02Hz)、4.96(dd,1H,J=16.94Hz,J=3.51Hz)、7.12−7.27(m,4H)、8.82(br s,1H);MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]
実施例7
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
ボランテトラヒドロフラン錯体(46.1mL、46.1mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中1M溶液に、室温で実施例5(3.37g、11.53mmol)を加えた。混合物を窒素下3時間還流した。メタノール(6mL)を注意深く加え、混合物を1時間還流した。2MのHCl(10mL)を加え、混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をHOで希釈し、KCO(pH10)で塩基性化し、ジクロロメタン(2回)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d)δ ppm 2.63−2.71(m,1H)、3.03−3.07(m,1H)、3.15(t,1H,J=10.37Hz)、3.45(t,1H,J=10.22Hz)、3.65(dd,1H,J=9.31Hz,J=6.26Hz)、3.72(t,1H,J=12.51Hz)、3.98−4.04(m,2H)、4.07−4.10(m,1H)、4.19−4.21(m,1H)、4.61−4.64(m,1H)、4.70−4.73(m,1H)、7.11(d,1H,J=7.63Hz)、7.18(t,1H,J=7.32Hz)、7.28−7.33(m,2H)、7.38(t,1H,J=7.32Hz)、7.42(t,2H,J=7.32Hz)、7.64(d,2H,J=7.32Hz);MS(DCI+)m/z 279.2[M+H]
実施例8
trans−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例7(106.5mg、0.383mmol)をバイアルに加え、ピリジンおよびジクロロメタンの1:1混合物(2mL)に溶解した。3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(56μL、0.421mmol)を反応物に加え、混合物を室温で終夜渦撹拌した。溶媒を濃縮乾固し、残渣を1:1メタノール/ジメチルスルホキシドに再度溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(300MHz,ピリジン−d)δ ppm 2.10−2.19(m,1H)、2.80(d,1H,J=8.54Hz)、3.06(t,1H,J=9.92H)、3.16(t,1H,J=12.21Hz)、3.44−3.47(m,1H)、3.60−3.65(m,1H)、3.84(d,1H,J=12.84Hz)、4.01(d,1H,J=12.82Hz)、4.23−4.26(m,2H)、4.98(d,1H,J=15.26Hz)、6.98(d,1H,J=8.24Hz)、7.2−7.6(m,10H)、7.77(d,1H,J=8.24Hz)、7.81(dt,1H,J=8.31Hz,J=2.10Hz);MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]
実施例9
trans−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,3−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 2.03−2.11(m,1H)、2.67(t,1H,J=9.92Hz)、2.91(t,1H,J=9.76H)、3.17−3.21(m,2H)、3.26(dd,1H,J=13.27Hz,J=11.44Hz)、3.47−3.52(m,1H)、3.63(d,1H,J=12.82Hz)、3.85(dd,1H,J=13.43Hz,J=2.75Hz)、4.50−4.53(m,1H)、4.59−4.62(m,1H)、7.09(d,1H,J=7.63Hz)、7.24−7.2.8(m,2H)、7.32−7.37(m,4H)、7.57(t,1H,J=8.09Hz)、7.93(dd,1H,J=8.09Hz,J=1.37Hz)、7.99(dd,1H,J=7.93Hz,J=1.53Hz);MS(DCI+)m/z 487.1[M+H]
実施例10
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,5−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 2.00−2.10(m,1H)、2.55−2.59(m,1H)、2.65−2.73(m,1H)、2.89−2.96(m,1H)、3.25(dd,1H,J=13.43Hz,J=11.6Hz)、3.47−3.53(m,1H)、3.65(d,1H,J=12.51Hz)、3.81(d,1H,J=12.82Hz)、3.90(dd,1H,J=12.82Hz,J=2.75Hz)、4.36−4.39(m,2H)、4.52(d,1H,J=15.56Hz)、4.66(d,1H,J=15.56Hz)、7.07(d,1H,J=7.32Hz)、7.16−7.19(m,1H)、7.22−7.37(m,7H)、7.68−7.72(m,2H)、7.92(d,1H,J=2.14Hz);MS(DCI+)m/z 487.1[M+H]
実施例11
trans−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 2.05−2.13(m,1H)、2.66(t,1H,J=10.07Hz)、2.90(t,1H,J=9.76H)、3.18−3.26(m,2H)、3.50(td,1H,J=10.37Hz,J=6.1Hz)、3.63(d,1H,J=13.12Hz)、3.75−3.85(m,3H)、4.50(d,1H,J=15.87Hz)、4.62−4.65(m,2H)、7.08(d,1H,J=7.93Hz)、7.15−7.19(m,2H)、7.23−7.28(m,2H)、7.32−7.37(m,4H)、7.53−7.60(m,2H)、7.86(dd,1H,J=7.63Hz,J=1.53Hz)、8.00(dd,1H,J=7.63Hz,J=1.83Hz);MS(DCI+)m/z 497.1[M+H]
実施例12
trans−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 1.85(br,1H)、2.61(br,1H)、2.75(br,1H)、2.93(br,1H)、3.09(t,1H,J=12.21Hz)、3.25(br,1H)、3.42(br,1H)、3.87(br,2H)、3.98(d,1H,J=13.43Hz)、4.32(d,1H,J=15.26Hz)、4.68(d,1H,J=15.26Hz)、7.02(d,1H,J=6.71Hz)、7.21−7.41(m,8H)、7.49(t,1H,J=7.93Hz)、7.74−7.77(m,2H)、7.82(d,1H,J=7.02Hz);MS(DCI+)m/z 497.1[M+H]
実施例13
trans−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)およびナフタレン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 2.02−2.12(m,1H)、2.57−2.64(m,1H)、2.79(br,1H)、3.02(br,1H)、3.18−3.33(m,2H)、3.46−3.52(m,1H)、4.49(d,1H,J=15.56Hz)、4.71(d,1H,J=15.56Hz)、7.05(d,1H,J=7.05Hz)、7.17−7.41(m,8H)、7.64−7.70(m,3H)、8.07−8.12(m,2H)、8.24(d,1H,J=8.54Hz)、8.44−8.47(m,1H);MS(DCI+)m/z 469.2[M+H]
実施例14
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−クロロ−4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解した。溶液を水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 1.86(br,1H)、2.60(br,1H)、2.76(br,1H)、2.95(br,1H)、3.09(t,1H,J=12.21Hz)、3.18(s,1H)、3.23(br,1H)、3.42(br,1H)、3.86(br,1H)、3.98(d,1H,J=12.82Hz)、4.32(d,2H,J=15.56Hz)、4.68(d,1H,J=15.26Hz)、7.02(d,1H,J=7.32Hz)、7.21−7.39(m,8H)、7.55(t,1H,J=8.07Hz)、7.76−7.79(m,1H)、7.82(dd,1H,J=6.87Hz,J=2.29Hz);MS(DCI+)m/z 471.2[M+H]
実施例15
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,5−ジメトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 2.12(br,1H)、2.73(br,1H)、3.02(t,1H,J=11.90)、3.41(br,1H)、3.51(br,1H)、3.77(s,3H)、3.81−4.1(m,6H)、4.31(d,1H,J=15.56Hz)、4.63(d,1H,J=15.87Hz)、7.07(d,1H,J=7.07Hz)、7.16−7.22(m,4H)、7.24−7.27(m,2H)、7.33−7.44(m,5H);MS(DCI+)m/z 479.2[M+H]
実施例16
trans−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 1.77(br,1H)、2.69(br,1H)、2.84(br,1H)、3.12−3.19(m,3H)、3.39(br,1H)、3.64(br,1H)、3.80(br,1H)、4.02(d,1H,J=11.60Hz)、4.39(d,1H,J=15.56)、4.72(d,1H,J=15.26Hz)、6.98(d,1H,J=7.32Hz)、7.17−7.23(m,2H)、7.27−7.31(m,2H)、7.34−7.38(m,4H)、7.76(t,1H,J=7.78Hz)、7.84(s,1H)、7.98(d,1H,J=7.93Hz)、8.03(d,1H,J=7.63);MS(DCI+)m/z 487.2[M+H]
実施例17
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,5−ジメチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 2.27(br,1H)、2.33(s,3H)、2.42(t,3H)、2.90(br,1H)、3.29(br,2H)、3.83(d,1H,J=12.21Hz)、4.23(br d,2H)、4.44(d,1H,J=15.56Hz)、4.61(d,1H,J=15.56Hz)、7.10(s,1H,J=7.32Hz)、7.18−7.20(m,1H)、7.24(t,1H,J=7.32Hz)、7.29−7.32(m,2H)、7.35−7.37(m,1H)、7.40−7.46(m,3H)、7.49−7.52(m,2H)、7.57(s,1H);MS(DCI+)m/z 447.2[M+H]
実施例18
trans−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 1.91(br,1H)、2.63(br,1H)、2.81(br,1H)、2.98−3.02(m,2H)、3.16(s,1H)、3.28(br,1H)、3.42(br,1H)、3.76(s,3H)、3.85−3.98(m,2H)、4.26(d,1H,J=15.26Hz)、4.66(d,1H,J=15.26Hz)、7.03(d,1H,J=7.32Hz)、7.13(s,1H)、7.18−7.41(m,10H)、7.47(t,1H,J=7.93Hz);MS(DCI+)m/z 449.2[M+H]
実施例19
trans−2−ベンジル−5−(2−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 2.15(br,1H)、2.68(br,1H)、3.05−3.24(m,2H)、3.37(br,1H)、3.55(br,1H)、3.77−4.05(m,3H)、4.47(d,1H,J=15.56Hz)、4.63(d,1H,J=15.87Hz)、7.09(d,1H,J=7.63Hz)、7.13−7.21(m,2H)、7.25−7.28(m,2H)、7.31−7.42(m,5H)、7.55(ddd,1H,J=8.16Hz,J=6.22Hz,J=1.98Hz)、7.64−7.69(m,2H)、7.98−7.99(m,1H);MS(DCI+)m/z 453.2[M+H]
実施例20
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 1.83(br,1H)、2.55(br,1H)、2.70(br,1H)、2.88(br,1H)、3.08(t,1H,J=12.51Hz)、3.19(br,1H)、3.66(br,1H)、3.82(br,1H)、3.96(d,1H,J=13.73Hz)、4.32(d,1H,J=15.26Hz)、4.67(d,1H,J=14.95Hz)、7.02(d,1H,J=87.02Hz)、7.20−7.31(m,4H)、7.56(t,1H,J=7.93Hz)、7.63−7.65(m,1H)、7.69(dt,1H,J=7.86Hz,J=1.37Hz);MS(DCI+)m/z 453.2[M+H]
実施例21
trans−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 1.97−2.07(m,1H)、2.66−2.73(m,1H)、2.86−2.94(m,1H)、3.16−3.22(m,1H)、3.45−3.50(m,1H)、3.64(d,1H,J=11.90Hz)、3.80(d,1H,J=13.12Hz)、3.97(dd,1H,J=13.43Hz,J=3.05Hz)、4.49(d,1H,J=15.56)、4.68(d,1H,J=15.56Hz)、7.05(d,1H,J=7.05Hz)、7.16−7.29(m,4H)、7.33−7.37(m,4H)、7.81(dt,1H,J=7.55Hz,J=1.07Hz)、7.81(dt,1H,J=7.70Hz,J=1.37Hz)、8.02(dd,1H,J=7.93Hz,J=0.92Hz)、8.07(dd,1H,J=7.48Hz,J=1.07Hz);MS(DCI+)m/z 444.2[M+H]
実施例22
trans−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,5−ジメチルベンズアルデヒド(23mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.27−2.33(s,6H)、2.72−2.89(m,1H)、3.13−3.23(m,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.61−3.73(m,1H)、3.85−4.04(m,3H)、4.13−4.24(m,1H)、4.70−4.85(m,2H)、7.11−7.18(m,1H)、7.28−7.32(m,2H)、7.37−7.44(s,2H)、7.66−7.71(s,1H)、8.03−8.10(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]
実施例23
trans−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,5−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.28−2.35(s,3H)、2.46−2.51(s,3H)、2.68−2.81(m,1H)、3.15−3.27(m,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.61−3.67(m,1H)、3.78−4.02(m,3H)、4.10−4.22(m,1H)、4.67−4.76(m,2H)、7.15−7.22(m,2H)、7.36−7.49(m,2H)、7.62−7.71(m,2H)、8.03−8.13(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]
実施例24
trans−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,4−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.23−2.26(s,3H)、2.47−2.53(s,3H)、2.72−2.83(m,1H)、3.16−3.28(m,1H)、3.49−3.57(m,1H)、3.61−3.67(m,1H)、3.81−4.00(m,3H)、4.11−4.23(m,1H)、4.70−4.77(m,2H)、7.06−7.11(m,1H)、7.18−7.23(m,1H)、7.37−7.50(m,2H)、7.66−7.69(m,1H)、7.71−7.76(m,1H)、8.03−8.14(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]
実施例25
trans−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,4−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.12−2.20(m,6H)、2.69−2.78(m,1H)、3.14−3.23(m,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.61−3.65(m,1H)、3.81−3.97(m,3H)、4.07−4.16(m,1H)、4.68−4.77(m,2H)、7.13−7.21(m,2H)、7.37−7.44(m,2H)、7.55−7.63(m,2H)、8.02−8.11(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]
実施例26
trans−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−メチルベンズアルデヒド(24mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.26−2.33(s,3H)、2.67−2.80(m,1H)、3.13−3.24(m,1H)、3.46−3.53(m,1H)、3.60−3.64(m,1H)、3.80−3.97(m,3H)、4.06−4.16(m,1H)、4.72−4.77(m,2H)、7.10−7.16(m,1H)、7.20−7.25(m,1H)、7.32−7.46(m,3H)、7.59−7.66(m,2H)、8.04−8.10(m,1H);MS(ESI+)307[M+H]
実施例27
trans−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,3−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.13−2.18(s,3H)、2.35−2.40(s,3H)、2.70−2.82(m,1H)、3.17−3.25(m,1H)、3.48−3.56(m,1H)、3.60−3.66(m,1H)、3.79−4.01(m,3H)、4.08−4.23(m,1H)、4.75−4.81(m,2H)、7.17−7.27(m,3H)、7.36−7.49(m,2H)、7.68−7.71(m,1H)、8.04−8.13(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]
実施例28
trans−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−メトキシベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.73−2.86(m,1H)、3.14−3.22(m,1H)、3.46−3.55(m,1H)、3.60−3.67(m,1H)、3.82−3.85(m,3H)、3.85−3.91(m,2H)、3.91−3.99(m,1H)、4.10−4.23(m,1H)、4.77−4.85(m,2H)、7.04−7.10(m,1H)、7.11−7.16(m,1H)、7.37−7.49(m,4H)、7.52−7.57(m,1H)、8.02−8.08(m,1H);MS(ESI+)323[M+H]
実施例29
trans−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2−メトキシベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.69−2.82(m,1H)、3.12−3.22(m,1H)、3.48−3.57(m,1H)、3.63−3.71(m,1H)、3.82−3.88(m,3H)、3.88−4.02(m,3H)、4.15−4.24(m,1H)、4.70−4.82(m,2H)、6.99−7.10(m,2H)、7.12−7.20(m,1H)、7.37−7.53(m,3H)、7.76−7.86(m,1H)、7.98−8.11(m,1H);MS(ESI+)323[M+H]
実施例30
trans−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,5−ジクロロベンズアルデヒド(35mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.37−2.46(m,1H)、3.03−3.20(m,2H)、3.22−3.30(m,1H)、3.35−3.50(m,3H)、3.51−3.57(m,1H)、4.05−4.26(m,2H)、7.08−7.14(m,1H)、7.36−7.50(m,3H)、7.61−7.65(m,2H)、8.16−8.22(m,1H);MS(ESI+)361[M+H]
実施例31
trans−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,5−ジクロロベンズアルデヒド(35mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.23−2.48(m,1H)、2.91−3.04(m,2H)、3.22−3.42(m,4H)、3.41−3.53(m,1H)、4.02−4.10(m,2H)、7.07−7.17(m,1H)、7.37−7.53(m,4H)、7.78−7.83(m,1H)、8.20−8.27(m,1H);MS(ESI+)361[M+H]
実施例32
trans−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−クロロベンズアルデヒド(28mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.57−2.68(m,1H)、3.18−3.29(m,1H)、3.37−3.50(m,2H)、3.53−3.58(m,1H)、3.71−3.82(m,2H)、3.85−3.92(m,1H)、4.48−4.60(m,2H)、7.10−7.17(m,1H)、7.35−7.48(m,4H)、7.70−7.74(m,1H)、7.83−7.90(m,1H)、8.08−8.16(m,1H);MS(ESI+)327[M+H]
実施例33
trans−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2−クロロベンズアルデヒド(28mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.49−2.58(m,1H)、3.22−3.36(m,2H)、3.40−3.52(m,2H)、3.62−3.82(m,3H)、4.38−4.55(m,2H)、7.13−7.21(m,1H)、7.35−7.55(m,5H)、7.86−7.94(m,1H)、8.12−8.25(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]
実施例34
trans−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−フルオロベンズアルデヒド(25mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.54−2.65(m,1H)、3.17−3.25(m,1H)、3.34−3.56(m,3H)、3.68−3.78(m,2H)、3.81−3.88(m,1H)、4.51−4.61(m,2H)、7.10−7.22(m,2H)、7.36−7.51(m,3H)、7.57−7.65(m,2H)、8.11−8.16(m,1H);MS(ESI+)311[M+H]
実施例35
trans−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2−フルオロベンズアルデヒド(25mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.53−2.62(m,1H)、3.17−3.27(m,1H)、3.35−3.50(m,2H)、3.53−3.59(m,1H)、3.68−3.78(m,2H)、3.81−3.90(m,1H)、4.49−4.60(m,2H)、7.10−7.18(m,1H)、7.18−7.27(m,2H)、7.36−7.50(m,3H)、7.81−7.91(m,1H)、8.11−8.19(m,1H);MS(ESI+)311[M+H]
実施例36
3−((trans−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−ホルミルベンズアルデヒド(26mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.53−2.62(m,1H)、3.20−3.34(m,2H)、3.41−3.49(m,2H)、3.63−3.81(m,3H)、4.39−4.61(m,2H)、7.12−7.20(m,1H)、7.38−7.49(m,2H)、7.56−7.61(m,1H)、7.69−7.74(m,1H)、7.99−8.05(m,1H)、8.07−8.12(m,1H)、8.13−8.16(m,1H);MS(ESI+)318[M+H]
実施例37
trans−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,5−ジメトキシベンズアルデヒド(33mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.70−2.83(m,1H)、3.13−3.21(m,1H)、3.46−3.56(m,1H)、3.62−3.71(m,1H)、3.80−3.85(m,6H)、3.85−4.05(m,3H)、4.16−4.27(m,1H)、4.74−4.81(m,2H)、6.99−7.06(m,1H)、7.10−7.20(m,2H)、7.36−7.46(m,2H)、7.52−7.58(m,1H)、8.02−8.10(m,1H);MS(ESI+)353[M+H]
実施例38
trans−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(33mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.69−2.83(m,1H)、3.15−3.28(m,1H)、3.47−3.65(m,2H)、3.82−3.86(m,2H)、3.86−3.89(m,6H)、3.91−3.97(m,1H)、4.06−4.19(m,1H)、4.65−4.82(m,2H)、6.72−6.77(m,1H)、7.16−7.18(m,1H)、7.27−7.31(m,2H)、7.37−7.50(m,2H)、8.02−8.14(m,1H);MS(ESI+)353[M+H]
実施例39
trans−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
8mLバイアルに、実施例6(75mg、0.371mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,3−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.408mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空下に蒸発させた。水(1.5mL)を残渣に滴下添加し、次いで混合物を激しく振盪した。沈殿物を濾過し、水/メタノールの2:1混合物で洗浄して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d/DO)δ ppm 3.31(dd,1H,J=10.68Hz,J=9.15Hz)、347−3.54(m,1H)、3.63(t,1H,J=8.85Hz)、3.89(dt,1H,J=12.89Hz,J=8.96Hz)、3.98(d,1H,J=16.78Hz)、4.39(dd,1H,J=8.85Hz,J=7.63Hz)、4.85(d,1H,J=16.78Hz)、7.16−7.22(m,1H)、7.60(t,1H,J=8.09Hz)、7.96(dd,1H,J=8.09Hz,J=1.37Hz)、8.03(dd,1H,J=7.93Hz,J=1.53Hz);MS(DCI+)m/z 411.1[M+H]
実施例40
cis−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した3,5−ジクロロベンズアルデヒド(42mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、マクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239mg、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.59−2.68(m,1H)、2.88−3.00(m,2H)、3.03−3.10(m,1H)、3.11−3.19(m,2H)、3.33−3.52(m,1H)、3.66−3.82(m,3H)、7.25−7.28(m,1H)、7.34−7.37(m,1H)、7.37−7.41(m,2H)、7.43−7.52(m,2H)、8.05−8.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 361[M+H]
実施例41
cis−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した3−クロロベンズアルデヒド(34mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、マクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239mg、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.68−2.76(m,1H)、2.91−3.10(m,2H)、3.11−3.24(m,3H)、3.44−3.59(m,1H)、3.77−3.90(m,3H)、7.25−7.28(m,1H)、7.33−7.36(m,2H)、7.37−7.42(m,1H)、7.42−7.49(m,2H)、7.52−7.57(m,1H)、8.03−8.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]
実施例42
cis−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した3−フルオロベンズアルデヒド(30mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.71−2.85(m,1H)、2.95−3.06(m,1H)、3.07−3.29(m,4H)、3.55−3.63(m,1H)、3.73−4.01(m,3H)、7.04−7.16(m,1H)、7.27−7.29(m,2H)、7.33−7.40(m,2H)、7.43−7.50(m,2H)、8.05−8.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 311[M+H]
実施例43
cis−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した1−ナフトアルデヒド(37mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d/DO)δ ppm 2.76−3.02(m,2H)、3.10−3.28(m,4H)、3.59−3.68(m,1H)、3.70−3.80(m,1H)、4.20−4.49(m,2H)、7.16−7.25(m,1H)、7.37−7.65(m,6H)、7.84−8.00(m,2H)、8.05−8.13(m,1H)、8.40−8.52(m,1H);MS(ESI+)m/z 343[M+H]
実施例44
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1をメタノール/超臨界COで溶離する超臨界流体クロマトグラフィー:ChiralPak(登録商標)OD−H 21x250mm SN711141カラムを用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(200mg、0.68mmol)を50mL圧力瓶中トリフルオロエタノール(20mL)に溶解した。20%Pd(OH)/炭素(含水品、40.0mg、0.285mmol)を加え、混合物を水素雰囲気(30psi)下および50℃で2時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮し、CHCl(1mL)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(218mg、1mmol)を加えた。混合物を50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な(3aS,10bS)−tert−ブチル6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレートをジオキサン中4NのHCl(1mL)で処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.32(s,2H)、8.06(m,1H)、7.65(dd,J=1.6,7.6Hz,1H)、7.51(dt,J=1.2,7.6Hz,1H)、7.41(t,J=7.6Hz,1H)、7.26(d,J=7.6Hz,1H)、3.62(m,1H)、3.53(m,1H)。3.43(m,1H)、3.23(m,1H)、3.17(m,1H)、3.05(m,1H)、2.96(m,1H)、および2.45(m,1H);MS(ESI+)m/z 203[M+H]
実施例45
trans−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45A
(E)−メチル5−クロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(25g、100mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(100mL)に、酢酸パラジウム(II)(480mg、2.1mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(1.2g、3.9mmol)、アクリロニトリル(6g、113mmol)および無水酢酸ナトリウム(10g、122mmol)を加えた。混合物を120℃で加熱した。さらに酢酸パラジウム(II)(224mg、1mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(600mg、2mmol)を36時間後に加えた。混合物を120℃で24時間加熱した。N,N−ジメチルホルムアミドを真空で除去し、残った混合物を1NのHCl(水溶液)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮し、残渣を1:1ジクロロメタン:メタノール(50mL)に溶解した。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(30mL、ジエチルエーテル中2N、60mmol)を滴下添加した。終夜撹拌した後、混合物を酢酸でクエンチし、減圧下に濃縮し、2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(2:1E/Z異性体)。H NMR(E異性体,実施例45A,300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.08(d,J=16.2Hz,1H)、7.91(d,J=2.1HZ,1H)、7.84(d,J=8.7HZ,1H)、7.78(dd,J=2.1,8.4Hz,1H)、6.45(d,J=16.5Hz,1H)、および3.88(s,3H)。
実施例45B
trans−メチル2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−5−クロロベンゾエート
ジクロロメタン(30mL)中の実施例45A(3.7g、16.7mmol)に、トリフルオロ酢酸(10mg)を加えた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(4.0g、16.7mmol)を滴下添加した。より多くのこの試薬(2g、8.4mmol)を4時間後に加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、3:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.71(m,3H)、7.34(m,4H)、7.27(m,1H)、4.25(q,J=6.0Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.69(s,2H)、3.36(m,1H)、3.16(t,J=9.0Hz,1H)、3.00(t,J=9.3Hz,1H)、2.78(dd,J=6.3,9.3Hz,1H)、および2.59(dd,J=5.7,9.6Hz,1H)。
実施例45C
trans−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
7MのNH−メタノール(56.4mL)中の実施例45Bを、メタノールで1回洗浄したラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、14.0g、239mmol)に加え、混合物を250mLステンレス鋼製圧力瓶中水素(30psi)下室温で60分間撹拌した。ラネー(登録商標)−ニッケルを濾別し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.05(s,1H)、7.77(d,J=2.5Hz,1H)、7.48(dd,J=2.5,8.5Hz,1H)、7.33(m,4H)、7.25(t,J=7.0,1H)、7.17(d,J=8.5Hz,1H)、3.79(d,J=13.5Hz,1H)、3.70(d,J=13.0Hz,1H)、3.19(m,2H)、3.15(m,1H)、3.05(m,1H)、2.97(t,J=9.5Hz,1H)、2.72(t,J=8.5Hz,1H)、2.60(t,J=8.5Hz,1H)、および2.19(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]
実施例46
trans−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46A
trans−tert−ブチル8−クロロ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例45(1.5g、4.6mmol)のジクロロエタン(10mL)中スラリー液に、1−クロロエチルクロロホルメート(1.1g、8mmol)を室温で加えた。この混合物を80℃で16時間加熱した。メタノール(10mL)およびHO(0.3mL)を加え、混合物を80℃で4時間加熱し、次いで混合物を濃縮した。残渣をCHCl(5mL)に溶解し、トリエチルアミンを加えてpH10にした。ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.6g、7.3mmol)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、1:2ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.16(m,1H)、7.59(d,J=2.4Hz,1H)、7.52(dt,J=2.4,8.4Hz,1H)、7.28(dd,J=4.2,8.4Hz,1H)、3.71(dd,J=6.9,9.6Hz,1H)、3.62(t,J=11.7Hz,1H)、3.50(t,J=7.5Hz,1H)、3.05(m,4H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 337[M+H]
実施例46B
trans−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46A(190mg、0.56mmol)を、追加のジオキサン(6mL)中のジオキサン中4NのHCl(3mL、12mmol)で処理した。混合物を24時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た(1当量のジオキサンで溶媒和)。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.40(s,1H)、9.35(s,1H)、8.25(m,1H)、7.63(d,J=2.0Hz,1H)、7.58(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.31(d,J=8.5Hz,1H)、3.62(m,1H)、3.51(m,1H)、3.43(m,1H)、3.20(m,1H)、3.16(m,1H)、3.09(m,1H)、2.94(m,1H)、および2.25(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]
実施例47
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aをメタノール/超臨界COで溶離する超臨界流体クロマトグラフィー:ChiralPak(登録商標)OD−H 21x250mm SN711141カラムを用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(190mg、0.56mmol)をHCl(ジオキサン中4N)で処理した。混合物を室温で24時間撹拌し、沈殿物を集めて、標題化合物を塩酸塩として得た(1当量のジオキサンで溶媒和)。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.40(s,1H)、9.35(s,1H)、8.25(m,1H)、7.63(d,J=2.0Hz,1H)、7.58(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.31(d,J=8.5Hz,1H)、3.62(m,1H)、3.51(m,1H)、3.43(m,1H)、3.20(m,1H)、3.16(m,1H)、3.09(m,1H)、2.94(m,1H)、および2.25(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]
実施例48
trans−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例48A
(E)−メチル3−クロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
テトラヒドロフラン(20mL)中の4−クロロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(1.82g、10mmol)に、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム(0.5M、20mL、10mmol、ジグライム)を−20℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(3.0g、10mmol)を加え、得られた混合物を120℃で16時間加熱した。2N水酸化ナトリウム(水溶液)を加え、混合物を酢酸エチル(2回)で抽出した。HCl(水溶液)(1M)を水層に加えてpH3にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣を1:1CHCl:メタノール20mLに溶解し、続いて(トリメチルシリル)ジアゾメタン(4mL、ジエチルエーテル中2N、8mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、酢酸でクエンチした。混合物を濃縮し、2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 7.85(dd,J=1.0,7.5Hz,1H)、7.81(dd,J=1.0,8.0Hz,1H)、6.04(d,J=17Hz,1H)、および3.84(s,3H)。
実施例48B
trans−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aを実施例48Aに代えて、実施例45Bおよび45Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.24(t,J=5.0Hz,1H)、7.50(dd,J=1.5,7.5Hz,1H)、7.48(dd,J=1.0,8.0Hz,1H)、7.33(m,5H)、7.24(m,1H)、3.86(d,J=13.5Hz,1H)、3.73(d,J=13.0Hz,1H)、3.58(dd,J=8.5,11.5Hz,1H)、3.28(m,1H)、3.16(m,1H)、2.97(dd,J=6.5,14.5Hz,1H)、2.89(dt,J=15.0,6.0Hz,1H)、2.65(d,J=9.5Hz,2H)、および2.38(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]
実施例49
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45を実施例48に代えて、実施例46に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.55(s,1H)、9.40(s,1H)、8.35(t,J=5.5Hz,1H)、7.55(dd,J=1.5,8.0Hz,1H)、7.52(dd,J=1.0,7.5Hz,1H)、7.41(t,J=8.0Hz,1H)、4.00(m,1H)、3.80(m,1H)、3.38(m,1H)、3.14(m,2H)、2.92(m,2H)、および2.48(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]
実施例50
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエートに代えて、実施例45および実施例46に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.42(s,1H)、9.34(s,1H)、8.42(t,J=6.5Hz,1H)、7.48(m,2H)、7.26(dd,J=2.0,6.5Hz,1H)、3.62(m,31H)、3.50(m,1H)、3.43(m,1H)、3.15(m,1H)、3.04(m,1H)、3.00(m,1H)、2.95(m,1H)、および2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]
実施例51
trans−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−4−クロロベンゾエートに代えて、実施例45に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.05(t,J=4.0Hz,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、7.35(m,5H)、7.25(dt,J=7.0,2.0Hz,1H)、7.17(d,J=2.0Hz,1H)、3.79(d,J=13Hz,1H)、3.70(d,J=13.5Hz,1H)、3.23(m,1H)、3.16(m,2H)、3.05(m,1H)、2.99(t,J=10Hz,1H)、2.72(t,J=9.0Hz,1H)、2.60(t,J=9.0Hz,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]
実施例52
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45を実施例51に代えて、実施例46に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.34(s,1H)、9.27(s,1H)、8.18(m,1H)、7.65(d,J=8.5Hz,1H)、7.48(dd,J=2.0,8.5Hz,1H)、7.37(d,J=1.5Hz,1H)、3.60(m,1H)、3.55(m,2H)、3.22(m,1H)、3.14(m,1H)、3.05(m,1H)、2.94(m,1H)、および2.29(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]
実施例53
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46(27mg、0.1mmol)に、pH4メタノールアセテート緩衝液(0.5mL、1M)中のホルムアルデヒド(8mg、HO中37%、0.1mmol)を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.2mg、0.1mmol)を加えた。3時間後、混合物を2MのNaOH(水溶液)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.12(s,1H)、7.81(d,J=2.0Hz,1H)、7.49(dd,J=2.5,8.0Hz,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、3.26(m,1H)、3.20(m,1H)、3.11(m,1H)、3.08(m,1H)、2.84(dd,J=9.0,10.5Hz,1H)、2.62(m,2H)、および2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 251[M+H]
実施例53(代替調製)
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45A(代替調製)
(E)−メチル5−クロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
容器に、不活性雰囲気下トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(14.3g)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルロロボレート(9.1g)および脱気したジオキサン(1.1L)を仕込んだ。分離フラスコに、メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(420g)、脱気したジオキサン(420mL)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(378g)およびアクリロニトリル(98g)を仕込んだ。次いでアクリロニトリルを含むフラスコを、アルゴンで1時間吹き込むことにより脱気した。アクリロニトリル含有溶液の一部(約15%)をパラジウム含有容器に加え、次いで混合物を60℃に加温した。温度を60℃に維持しながら、アクリロニトリル溶液の残りを1時間かけて加えた。1.5時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、次いで真空下に濃縮して固体にした。固体を酢酸エチル(4L)に溶解し、活性炭(30g)で処理した。濾過により炭素を除去した後、溶液を1NのHClで2回、水、次いで飽和ブラインで2回抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル(2.4L)を加え、45℃に加温し、次いで−5℃に冷却することにより結晶化した。ヘプタン(1.2L)を1時間かけて加え、次いで生成物を濾過により回収し、ヘプタン/酢酸エチル(2:1比、500mL)で洗浄し、40℃で真空乾燥した(140g)。NMRデータは実施例45Aと同一であった。
実施例53(代替調製)
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45A(128g)、2−メチルテトラヒドロフラン(1.1kg)およびトリフルオロ酢酸(3.2g)を含む容器に、1−メトキシ−N−メチル−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(178g)を約2.5時間かけて加えた。酢酸エチル(650mL)を加え、混合物を9%重炭酸ナトリウム水溶液(1L)で、次いで25%ブライン(0.8L)で2回抽出した。有機層を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(1L)に溶解し、次いで濾過して無機塩を除去した。真空下に濾液を濃縮することにより生成物を単離し、イソプロパノール(500mL)で容積を置換した。スラリー液を0℃に冷却し、濾過し、冷イソプロパノールで洗浄した。固体を50℃で真空乾燥して、trans−メチル5−クロロ−2−(4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゾエート(154g)を得た。
2ガロンのParr容器に、ラネー(登録商標)−ニッケル(77g、Grace2800(水をデカント除去))およびメタノール中7Mアンモニア(3L)ならびにtrans−メチル5−クロロ−2−(4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゾエート(152.7g)を仕込んだ。反応器を密封し、窒素でパージし、次いで水素でパージし、水素で30psiに加圧した。2時間後、反応混合物をポリプロピレンカートリッジを通して濾過し、メタノール(1L)で濯いだ。溶媒を真空下に除去して、標題化合物(粗)を得、これをそのまま実施例199で使用した。
実施例54
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例54A
trans−2−ベンジル−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例7(397mg、1.43mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド:ジクロロメタン1:1溶液(20mL)中溶液に、トリエチルアミン(506mg、5.0mmol)を加え、続いて3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(311mg、1.6mmol)を加えた。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(NaSO)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(3:1酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.75−1.90(m,1H)2.52−2.63(m,2H)2.75−2.86(m,1H)3.04(d,J=13.09Hz,1H)3.09−3.17(m,1H)3.41(td,J=10.31,5.95Hz,1H)3.57(d,J=13.09Hz,1H)3.77(d,J=13.09Hz,1H)3.95(dd,J=13.09,3.17Hz,1H)4.31(d,J=15.07Hz,1H)4.64(d,J=15.47Hz,1H)6.97−7.07(m,1H)7.18−7.33(m,8H)7.46−7.60(m,4H);MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]
実施例54B
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例54A(3.39g、7.77mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール:テトラヒドロフラン4:1溶液(50mL)中溶液を圧力瓶中に置き、含水20%水酸化パラジウム(Degussaタイプ、747mg)を加え、瓶を密栓した。反応物を水素(30psi)下周囲温度で32時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(95:5ジクロロメタン:メタノール中2Mアンモニア溶液)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.61−1.76(m,1H)2.97−3.10(m,4H)3.18−3.28(m,3H)4.02(dd,J=13.22,2.71Hz,1H)4.25(d,J=15.26Hz,1H)4.67(d,J=15.26Hz,1H)7.00−7.08(m,1H)7.16−7.30(m,3H)7.45−7.61(m,4H);MS(DCI+)m/z 347.1[M+H]
実施例55
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55A
メチル−2−ブロモ−5−フルオロベンゾエート
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(7.92g、36.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中溶液に、炭酸カリウム(6.91g、50.0mmol)を固体として室温で一度に加えた。混合物を5分間撹拌し、ヨードメタン(6.39g、45.0mmol)を一度に加えた。混合物を周囲温度で22時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチル(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を10%炭酸カリウム溶液、水およびブラインで順次洗浄した。有機部分を乾燥(NaSO)し、濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.87(s,3H)7.41(td,J=8.56,3.22Hz,1H)7.65(dd,J=8.99,3.22Hz,1H)7.81(dd,J=9.16,5.09Hz,1H);MS(+DCI/NH)m/z 250.0[M+NH
実施例55B
(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−5−フルオロベンゾエート
実施例55Aからの生成物(8.25g,35.6mmol)、酢酸ナトリウム(3.28g、40.0mmol)およびアクリロニトリル(2.39g、45.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(65mL)中混合物を、窒素下酢酸パラジウム(II)(112mg、0.50mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(609mg、2.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液で処理した。反応物を135℃で24時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチル(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(2回)およびブライン(1回)で洗浄し、乾燥(NaSO)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(15:85酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を対応するZ異性体を含むおよそ4:1混合物として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.88(s,3H)6.40(d,J=16.61Hz,1H)7.59(td,J=8.39,2.54Hz,1H)7.65−7.72(m,1H)7.78−7.91(m,2H);MS(+DCI/NH)m/z 223.0[M+NH
実施例55C
メチル2−trans(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾエート
実施例55Bからの生成物(2.05g、10.0mmol)および1滴のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン(50mL)中溶液を、N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)−メタンアミン(2.61g、11.0mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液で、窒素下周囲温度で30分かけて滴下添加して処理した。反応物を20時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)でクエンチした。層を分離し、水溶液部分をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(NaSO)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(1:9酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および対応するシス異性体を得た。トランス異性体H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.60(dd,J=9.72,5.75Hz,1H)2.80(dd,J=9.12,6.35Hz,1H)2.97−3.05(m,1H)3.16(t,J=8.72Hz,1H)3.32−3.42(m,2H)3.69(s,2H)3.86(s,3H)4.21−4.30(m,1H)7.22−7.32(m,1H)7.35(d,J=4.36Hz,4H)7.45−7.54(m,2H)7.72(dd,J=8.73,5.55Hz,1H);MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]。シス異性体 H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.75(dd,J=9.72,7.73Hz,1H)2.81−2.88(m,1H)2.96(dt,J=9.62,2.92Hz,2H)3.70(s,2H)3.78−3.84(m,1H)3.85(s,3H)4.21(ddd,J=9.82,7.63,5.16Hz,1H)7.25−7.37(m,3H)7.37−7.40(m,2H)7.46−7.58(m,2H)7.77(dd,J=8.72,5.55Hz,1H)。
実施例55D
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55C(370mg、1.09mmol)のメタノール中7Mアンモニア(10mL)中溶液に、50mL圧力瓶中含水ラネー(登録商標)−ニッケル(1.85g)を加えた。瓶を密栓し、反応物を30psiでの水素雰囲気下で周囲温度にて20時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(98:2ジクロロメタン:メタノール中2Nアンモニア)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.04(td,J=7.24,3.37Hz,1H)2.69(t,J=10.11Hz,1H)2.98−3.03(m,1H)3.05−3.15(m,3H)3.25(dd,J=9.52,6.35Hz,2H)7.19−7.34(m,2H)7.45(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)8.14(s,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]
実施例56
trans−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例56A
4,5−ジクロロ−2−(メトキシカルボニル)安息香酸
メタノール(200mL)に、水素化ナトリウム(2.72g、60%分散液、68.0mmol)を窒素下周囲温度で少しずつ加えた。次いで溶液に、窒素下室温で4,5−ジクロロフタル酸無水物(5.90g、27.2mmol)のメタノール(50mL)中溶液を滴下添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで濃縮してメタノールを除去した。残渣を10%炭酸カリウム水溶液に溶解し、酢酸エチル(2回)で抽出した。水溶液部分を10%塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチル(3回)で抽出し、乾燥(NaSO)し、濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.81(s,3H)7.94−8.01(m,2H)13.60−13.70(br,1H);MS(+DCI/NH)m/z 266.0[M+NH
実施例56B
メチル4,5−ジクロロ−2−(クロロカルボニル)ベンゾエート
実施例56A(5.5g、22.2mmol)および塩化オキサリル(3.17g、25.0mmol)のジクロロメタン(50mL)中混合物に、1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。反応物を周囲温度で4時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.81(s,3H)7.97(s,1H)8.01(s,1H);MS(+DCI/NH)m/z 266.0[M+NH−HO]
実施例56C
メチル4,5−ジクロロ−2−ホルミルベンゾエート
実施例56B(5.7g、21.4mmol)のジグライム(50mL)中溶液を、窒素下−70℃で水素化トリ−t−ブトキシアルミニウムリチウムの溶液(ジグライム中0.5M溶液44mL、22.0mmol)で滴下処理した。添加完了後、反応物を室温に加温し、次いでほとんどの溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチルと10%塩酸との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチル(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(NaSO)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(5:95酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.91(s,3H)8.04(s,1H)8.14(s,1H)10.32(s,1H);MS(DCI+)m/z 232.9[M+H]
実施例56D
(E)−メチル4,5−ジクロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
実施例56Cからの生成物(2.0g、8.6mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(2.87g、9.5mmol)のトルエン(30mL)中混合物を24時間還流した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルのショートプラグを通して濾過して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(5:95酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および対応するZ異性体を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.88(s,3H)6.55(d,J=16.27Hz,1H)8.05(d,J=16.95Hz,1H)8.09(s,1H)8.13(s,1H);MS(DCI+)m/z 273.0[M+H]
実施例56E
メチル2−trans−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−4,5ジクロロベンゾエート
実施例55Bを実施例56Dに代えて、実施例55Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.63−2.77(m,2H)2.93(dd,J=9.83,7.80Hz,1H)3.24(t,J=8.82Hz,1H)3.38−3.47(m,1H)3.63−3.76(m,2H)3.86(s,3H)4.26(ddd,J=7.88,5.51,5.26Hz,1H)7.24−7.33(m,1H)7.33−7.37(m,4H)7.95(d,J=6.44Hz,2H);MS(DCI+)m/z 389.2[M+H]
実施例56F
trans−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cを実施例56Eに代えて、実施例55Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.15−2.30(m,1H)2.59(t,J=8.53Hz,1H)2.72(t,J=8.92Hz,1H)2.91−3.01(m,1H)3.08(ddd,J=13.88,6.74,4.36Hz,1H)3.15−3.29(m,3H)3.66−3.82(m,2H)7.22−7.31(m,1H)7.32−7.38(m,5H)7.97(s,1H)8.18(t,J=3.57Hz,1H);MS(DCI+)m/z 361.2[M+H]
実施例57
trans−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例55Dに代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.99−2.14(m,1H)2.73(t,J=10.17Hz,1H)2.97−3.12(m,4H)3.19−3.33(m,3H)7.19−7.34(m,2H)7.38−7.47(m,1H)8.15(t,J=4.58Hz,1H);MS(DCI+)m/z 221.0[M+H]
実施例58
trans−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例58A
3−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)安息香酸
メタノール(175mL)に、窒素下周囲温度で水素化ナトリウム(3.36g、60%分散液、84.0mmol)を少しずつ加えた。溶液に、窒素下室温で3−フルオロフタル酸無水物(5.56g、33.5mmol)のメタノール(50mL)中溶液を滴下添加した。次いで反応物を実施例56Aに記載した通りに処理して、標題化合物を得た。NMRデータは、生成物が20%の6−フルオロ異性体を不純物として含むことを示していた。物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.79−3.84(2s,3H)7.53−7.69(m,2H)7.76(ddd,J=15.60,7.29,1.53Hz,1H)13.56(s,1H);MS(+DCI/NH)m/z 216.0[M+NH
実施例58B
メチル−2−(クロロカルボニル)−6−フルオロベンゾエート
実施例56Aを実施例58Aに代えて、実施例56Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.82−3.85(2s,3H)7.57−7.69(m,2H)7.76(ddd,J=15.17,7.21,1.70Hz,1H);MS(+DCI/NH)m/z 216.0[M+NH−HO]
実施例58C
メチル2−フルオロ−6−ホルミルベンゾエート
実施例56Bを実施例58Bに代えて、実施例56Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製の反応混合物をシリカゲルカラム(5:95酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な単一異性体を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.89(s,3H)7.66−7.75(m,1H)7.78−7.91(m,2H)10.04(d,J=2.03Hz,1H);MS(+DCI/NH)m/z 200.0[M+NH
実施例58D
(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−6−フルオロベンゾエート
実施例56Cを実施例58Cに代えて、実施例56Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラム(7:93酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、EおよびZ異性体の混合物(およその比E/Z:5.5/1)として生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.87−3.94(m,3H)6.54(d,J=16.27Hz,1H)7.44−7.53(m,1H)7.57−7.72(m,3H);MS(+DCI/NH)m/z 223.0[M+NH
実施例58E
メチル2−trans−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾエート
実施例55Bを実施例58Dに代えて、実施例55Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラム(15:85酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トランスおよびシス異性体の両方を5/1の比で得た。トランス異性体H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.62(dd,J=9.49,6.10Hz,1H)2.80(dd,J=9.16,6.44Hz,1H)2.96−3.03(m,1H)3.13(t,J=8.65Hz,1H)3.33−3.42(m,1H)3.56−3.65(m,1H)3.69(d,J=2.37Hz,2H)3.89(s,3H)7.23−7.31(m,2H)7.33−7.36(m,4H)7.44−7.48(m,1H)7.59(td,J=8.14,6.10Hz,1H);MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]
実施例58F
cis−メチル2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾエート
実施例58Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。シス異性体H NMR(501MHz,DMSO−d)δ ppm 2.77−2.86(m,2H)2.92(td,J=9.66,4.38Hz,2H)3.64−3.72(m,4H)3.87(s,3H)7.21−7.28(m,2H)7.31−7.36(m,4H)7.49(d,J=7.82Hz,1H)7.54−7.60(m,1H);MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]
実施例58G
trans−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cを実施例58Eに代えて、実施例55Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。この場合、ラクタム環は閉環しなかった。反応混合物を濃縮し、残渣を65℃で3時間ナトリウムメトキシドのメタノール中5%溶液で処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(97.5:2.5ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.05−2.19(m,1H)2.58−2.68(m,1H)2.79(t,J=8.33Hz,1H)2.95−3.11(m,4H)3.14−3.23(m,1H)3.75−3.88(m,2H)7.02(d,J=7.93Hz,1H)7.11−7.18(m,1H)7.24(td,J=6.15,2.38Hz,1H)7.30−7.38(m,4H)7.44(td,J=8.03,5.75Hz,1H)8.25(s,1H);MS(DCI+)m/z 311.1[M+H]
実施例59
cis−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cを実施例58Fに代えて、実施例55Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。この場合、ラクタム環は閉環しなかった。反応混合物を濃縮し、残渣を室温で1時間ナトリウムメトキシドのメタノール中5%溶液で処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(97.5:2.5ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.16−2.30(m,1H)2.46(s,2H)2.67−2.74(m,1H)2.81(s,1H)2.88−3.04(m,1H)3.11(t,J=8.82Hz,1H)3.52−3.67(m,3H)7.13−7.21(m,2H)7.22−7.29(m,1H)7.32(d,J=4.41Hz,4H)7.36−7.45(m,1H)8.38(t,J=5.93Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]
実施例60
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例58に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(501MHz,DMSO−d)δ ppm 2.01(ddd,J=7.77,4.18,3.98Hz,1H)2.71−2.79(m,1H)2.88−2.96(m,1H)3.00−3.08(m,4H)3.21−3.28(m,2H)7.04(d,J=7.56Hz,1H)7.14−7.21(m,1H)7.47(td,J=7.93,5.71Hz,1H)8.29(t,J=5.55Hz,1H);MS(DCI+)m/z 221.0[M+H]
実施例61
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いるキラル分割に供した。改変を加えたBerger Instruments MultigramII(商標)システムを用いて、キラル分取SFC精製を実施した。マニュアル型のBergerシステムに、サンプル注入用のGilson232オートサンプラーおよび大気圧でのフラクション採取用に特注作製されたCavro MiniPrep(商標)ピペッター(Olson,J.;Pan、J.;Hochlowski,J.;Searle,P.;Blanchard,D.、JALA、2002年、7巻、69−74頁)を搭載した。特注採取シューによって、18×150mm管に採取することができ、メタノール洗浄システムによってフラクション間でシューの洗浄を行って、回収を最大とし、フラクション間の交差汚染を回避することができる。使用したカラムはChiralPak(登録商標)AS(Chiral Technologies Inc.、West Chester、PA)、10μm(内径21.2mm×250mm)であった。0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノールおよび二酸化炭素の濃度勾配を、流量40mL/分、出口圧約10MPa(100bar)およびオーブン温度35℃で使用した。試料をメタノール1.5mL中溶液として注入した。分取SFCシステムを、SFC ProNTo(商標)ソフトウェア(バージョン1.5.305.15 Berger Instruments、Inc.)およびオートサンプラーおよびフラクションコレクター制御用の特注ソフトウェアを用いて制御した。UVシグナル閾値に基づいてフラクションを採取した。得られた生成物を、シリカゲルカラム(97:3ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)上でのフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製に供して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.18(dd,J=6.35,3.97Hz,1H)2.60(t,J=8.72Hz,1H)2.73(t,J=8.72Hz,1H)2.97−3.11(m,2H)3.13−3.26(m,3H)3.67−3.74(m,1H)3.77−3.84(m,1H)7.15−7.20(m,1H)7.22−7.37(m,6H)7.55(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)8.10(s,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]
実施例62
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例58に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。単離した生成物はさらには精製を必要とはしなかった。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.04(td,J=7.24,3.37Hz,1H)2.69(t,J=10.11Hz,1H)2.98−3.03(m,1H)3.05−3.15(m,3H)3.25(dd,J=9.52,6.35Hz,2H)7.19−7.34(m,2H)7.45(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)8.14(s,1H);MS(DCI+)m/z 221.1[M+H]
実施例63
trans−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸をメチル2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸に代えて、実施例55に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.14−2.28(m,1H)2.59(t,J=8.65Hz,1H)2.73(t,J=8.65Hz,1H)2.96−3.09(m,2H)3.12−3.28(m,3H)3.67−3.83(m,2H)6.97(dd,J=10.00,2.54Hz,1H)7.13(td,J=8.56,2.54Hz,1H)7.21−7.28(m,1H)7.30−7.38(m,4H)7.85(dd,J=8.82,6.10Hz,1H)7.98(t,J=3.90Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]
実施例64
trans−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例63に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。分取HPLCを用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.05(td,J=6.95,3.39Hz,1H)2.67(t,J=9.83Hz,1H)2.95−3.11(m,5H)3.13−3.21(m,2H)6.99(dd,J=10.00,2.54Hz,1H)7.14(td,J=8.65,2.71Hz,1H)7.75(dd,J=8.48,6.10Hz,1H)8.02(s,1H);MS(DCI+)m/z 221.1[M+NH
実施例65
trans−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55の調製に概説したステップの順序と同様の順序を用い、2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.33(s,1H)2.57−2.72(m,2H)3.01−3.06(m,2H)3.12−3.23(m,2H)3.25−3.29(m,1H)3.68−3.77(m,1H)3.79−3.87(m,1H)7.21−7.38(m,7H)7.51(dd,J=7.46,1.36Hz,1H)8.14(t,J=4.75Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]
実施例66
cis−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55A、55B、58Eおよび58Fの調製に概説したステップの順序と同様の順序を用い、2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.13(dd,J=10.91,8.53Hz,1H)2.74−2.82(m,1H)2.84−2.94(m,2H)3.01 2.45−2.55(m,2H)(ddd,J=14.67,5.55,2.38Hz,1H)3.12(t,J=8.72Hz,1H)3.53−3.67(m,2H)3.94(td,J=10.91,7.14Hz,1H)7.28−7.35(m,6H)7.41−7.44(m,1H)8.31(t,J=6.15Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.3[M+H]
実施例67
trans−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例65に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。生成物をエタノールから再結晶化した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.37−2.48(m,1H)2.87(t,J=11.50Hz,1H)3.03−3.17(m,4H)3.58(td,J=11.50,4.36Hz,1H)3.77(dd,J=10.31,6.35Hz,1H)7.33−7.48(m,3H)8.19−8.32(m,1H)9.15(s,1H);MS(DCI+)m/z 221.1[M+H]
実施例68
trans−メチル−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾエート
50mL丸底フラスコに、実施例2(80mg、0.396mmol)、メチル3−ホルミルベンゾエート(64.9mg、0.396mmol)、酢酸(119mg、1.978mmol)、マクロ多孔質シアノ水素化ホウ素(0.55g、1.18mmol、2.15mmol/g)およびエタノール(3mL)を加えた。反応混合物を65℃で5時間加熱し、LC/MSにより示された通りに反応は完結した。反応混合物を冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。粗製物を中性条件下での分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.96(m,2H)、7.89−7.81(m,1H)、7.76(dd,J=1.4,7.7,1H)、7.64(d,J=7.7,1H)、7.49(t,J=7.6,1H)、7.42(td,J=1.5,7.5,1H)、7.31(t,J=7.0,1H)、7.15(d,J=7.5,1H)、3.97−3.73(m,4H)、3.29−2.98(m,5H)、2.75(t,J=8.7,1H)、2.62(t,J=8.9,1H)、2.22(dd,J=8.8,15.8,1H);MS(APCI+)m/z 351.0[M+H]
実施例69
trans−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.98(s,1H)、7.84−7.77(m,1H)、7.43(dt,J=3.8,7.5,1H)、7.31(t,J=7.2,1H)、7.16(d,J=7.6,1H)、3.29−2.98(m,1H)、2.98−2.87(m,5H)、2.64(dd,J=3.1,8.3,1H)、2.39(s,3H)、2.16(m,1H);MS(APCI+)m/z 216.9[M+H]
実施例70
trans−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートを5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドに代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO)δ ppm 8.04−7.95(m,1H)、7.75(dd,J=1.4,7.7,1H)、7.54(dd,J=2.7,6.3,1H)、7.48−7.12(m,5H)、3.90−3.73(m,2H)、3.31−2.98(m,5H)、2.78(t,J=8.6,1H)、2.66(t,J=8.9,1H)、2.21(t,J=12.2,1H);MS(APCI+)m/z 344.9[M+H]
実施例71
trans−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71A
trans−tert−ブチル6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例2(2g、9.89mmol)のジクロロメタン(49.4mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(2.76mL、19.78mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(2.76mL、11.87mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を水で1回洗浄し、NaSOで脱水し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.02(s,1H)、7.61(dd,J=1.1,7.6,1H)、7.52−7.44(m,1H)、7.36(t,J=7.5,1H)、7.31−7.18(m,1H)、3.70(dt,J=7.7,15.3,1H)、3.62(dd,J=8.9,20.0,1H)、3.50(t,J=8.5,1H)、3.26−3.09(m,1H)、3.09−2.93(m,3H)、2.25−2.11(m,1H)、1.42−1.45(br d,9H);MS(ESI−)m/z 301.0[M−H]
実施例71B
trans−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71A(2.62g、8.66mmol)のテトラヒドロフラン(87mL)中溶液に、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム(13.00mL、26.0mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で24時間撹拌した。水を注意深く加え、生成物をジクロロメタンで1回抽出し、NaSOで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d)δ ppm 7.31(d,J=7.4,1H)、7.20−7.17(m,2H)、7.13(d,J=7.7,1H)、4.58(dd,J=14.5,48.4,2H)、4.01−3.90(m,2H)、3.71−3.57(m,2H)、3.40(t,J=10.4,1H)、3.19−3.05(m,2H)、2.71(s,3H)、2.66−2.52(m,1H);MS(ESI+)m/z 203.0[M+H]
実施例71C
trans−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71B(0.11g、0.544mmol)のジクロロメタン(1.088mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.114mL、0.816mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(0.087mL、0.680mmol)を加えた。溶液を室温で10分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 7.80−7.70(m,2H)、7.69−7.59(m,1H)、7.58−7.48(m,2H)、7.34−7.20(m,3H)、7.11−6.97(m,1H)、4.69(d,J=15.5,1H)、4.25(d,J=15.5,1H)、4.05(dd,J=3.9,13.2,1H)、3.96−3.80(m,1H)、3.80−3.49(m,3H)、3.14−3.05(m,1H)、2.93(s,3H)、2.30(brs,1H);MS(ESI+)m/z 342.9[M+H]
実施例72
cis−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例2を実施例4に代えて、実施例71に概説した手順に従い、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 7.85−7.73(m,2H)、7.64(t,J=7.4,1H)、7.56(t,J=7.5,2H)、7.28(t,J=7.6,1H)、7.21−7.03(m,3H)、4.60(d,J=14.4,1H)、4.39(d,J=14.5,1H)、4.05−3.76(m,2H)、3.73−3.55(m,1H)、3.50(d,J=12.1,1H)、2.91(s,5H)、2.83−2.60(m,3H);MS(ESI+)m/z 342.9[M+H]
実施例73
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
20mLシンチレーション用バイアルに、メタノール1.0mLに溶解した実施例54(30mg、0.0866mmol、1.0当量)、4−メトキシベンズアルデヒド(10.41mg、0.104mmol、1.20当量)および酢酸(24.79μL、0.433mmol、5.0当量)を仕込んだ。バイアルを室温で1時間撹拌した。次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(38.66mg、2.24mmol/g)を加え、バイアルを密栓し、室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド/メタノール(1:1容量/容量)1.4mLに再度溶解した。粗製物を逆相HPLCを用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d)δ ppm 2.25−2.35(m,1H)3.07(t,1H)3.20(t,1H)3.31(t,1H)3.40(t,1H)3.72−3.76(m,4H)3.77−3.84(m,1H)4.15(d,1H)4.31(ddd,3H)4.97(d,1H)7.03(d,3H)7.23(d,2H)7.35(ddd,1H)7.44−7.48(m,1H)7.52−7.57(m,1H)7.64−7.65(m,1H)7.79(t,2H);MS(ESI+)m/z 467.1[M+H]
実施例74
trans−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
20mLシンチレーション用バイアルに、メタノール1.0mLに溶解した実施例54(30mg、0.0866mmol、1.0当量)、4−フルオロベンズアルデヒド(12.90mg、0.104mmol、1.20当量)および酢酸(24.79μL、0.433mmol、5.0当量)を仕込んだ。バイアルを室温で1時間撹拌した。次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(38.66mg、2.24mmol/g)を加え、バイアルを密栓し、室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド/メタノール(1:1容量/容量)1.4mLに再度溶解した。粗製物を逆相HPLCを用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,ピリジン−d)δ ppm 2.18−2.29(m,1H)2.98(tt,2H)3.23−3.30(m,2H)3.60(q,1H)3.69−3.76(m,1H)4.03(d,1H)4.17(d,1H)4.27−4.34(m,2H)4.98(d,1H)7.02(dd,1H)7.21(t,2H)7.24−7.25(m,2H)7.37(ddd,1H)7.47(dd,1H)7.53−7.59(m,1H)7.66(d,2H)7.80(t,2H);MS(ESI+)m/z 455.1[M+H]
実施例75
trans−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
マイクロ波バイアルに、実施例53(750mg、2.99mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(1674mg、11.97mmol)、CsCO(1170mg、3.59mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(6.5mL)の混合物を加えた。次いでトリ−tert−ブチルホスフィン(0.179mL、0.179mmol、トルエン中1.0M)、酢酸パラジウム(II)(20.15mg、0.09mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.067mL、0.449mmol)を窒素下続いて加えた。バイアルを密封し、次いでこの混合物をBiotage Initiator(商標)2.0マイクロ波機器中150℃で50分間照射した。反応の完結をLC/MSによりモニターした。もう1つのバッチを同一のスケールで行った。反応物を室温に冷却した後、2つの反応混合物を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を飽和ブライン(2回)で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaSOで脱水し、次いで濃縮し、ジクロロメタン中メタノール(0−20%、0.5%トリエチルアミン)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体を得、これを酢酸エチルから結晶化することにより再度精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.74−7.66(m,3H)、7.34−7.22(m,3H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.04(m,2H)、2.93(dd,J=8.9,10.3,1H)、2.71−2.59(m,2H)、2.39(s,3H)、2.30−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]
実施例76
trans−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−フルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.11(d,J=2.1,1H)、8.05(s,1H)、7.77(dd,J=2.2,8.0,1H)、7.50(td,J=2.5,5.9,3H)、7.26(d,J=8.1,1H)、7.21(td,J=3.2,5.9,1H)、3.42−3.20(m,2H)、3.19−3.05(m,2H)、2.97−2.87(m,1H)、2.67−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.30−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]
実施例77
trans−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−フルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.02(d,J=1.7,2H)、7.62(d,J=8.0,1H)、7.53(dd,J=6.9,8.9,1H)、7.47−7.39(m,1H)、7.31(dt,J=5.7,14.9,3H)、3.39−3.23(m,2H)、3.20−3.06(m,2H)、2.97−2.88(m,1H)、2.68−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.26(s,1H);MS(ESI+)m/z 311.0[M+H]
実施例78
trans−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3,4−ジフルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.08(t,J=5.0,2H)、7.81−7.70(m,2H)、7.52(dd,J=4.6,9.7,2H)、7.26(d,J=8.1,1H)、3.32−3.21(m,3H)、3.19−3.03(m,2H)、2.97−2.86(m,1H)、2.68−2.59(m,2H)、2.38(s,3H)、2.30−2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 328.9[M+H]
実施例79
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.17(d,J=2.1,1H)、8.07(s,1H)、7.85(dt,J=5.3,10.9,5H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.37−3.23(m,2H)、3.20−3.06(m,2H)、2.99−2.88(m,1H)、2.69−2.62(m,2H)、2.39(s,3H)、2.22(s,1H);MS(ESI+)m/z 361.1[M+H]
実施例80
trans−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をナフタレン−2−イルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.26(d,J=2.1,1H)、8.23(s,1H)、8.02(d,J=8.2,3H)、7.98−7.82(m,3H)、7.58−7.50(m,2H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.29(dd,J=6.8,10.2,3H)、3.16(dd,J=8.5,13.5,2H)、3.01−2.92(m,1H)、2.67(dd,J=3.2,8.3,1H)、2.40(s,3H)、2.27(s,1H);MS(ESI+)m/z 343.0[M+H]
実施例81
trans−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をm−トリルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.08(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.71(dd,J=2.1,7.9,1H)、7.50−7.41(m,2H)、7.35(t,J=7.5,1H)、7.24(d,J=8.0,1H)、7.19(d,J=7.3,1H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.05(m,2H)、2.97−2.87(m,1H)、2.68−2.61(m,2H)、2.38(s,6H)、2.25(dd,J=9.5,17.0,1H);MS(ESI+)m/z 307.0[M+H]
実施例82
trans−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をp−トリルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.02(s,1H)、7.70(dd,J=2.1,8.0,1H)、7.55(d,J=8.1,2H)、7.25(dd,J=8.0,14.2,3H)、3.26(dd,J=9.7,16.0,2H)、3.10(ddd,J=6.5,9.5,13.7,2H)、2.97−2.88(m,1H)、2.67−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.34(s,3H)、2.30−2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 307.0[M+H]
実施例83
trans−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。さらに、標題化合物を分取HPLCにより精製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 10.04(d,J=44.5,1H)、8.19(t,J=4.7,1H)、8.00(q,J=8.7,6H)、7.37(dd,J=8.0,18.7,1H)、4.03(s,1H)、3.76(s,1H)、3.70−3.45(m,1H)、3.26(s,4H)、3.18(d,J=4.8,2H)、3.00(s,3H)、2.65(d,J=20.0,1H)、2.32(d,J=12.7,1H);MS(ESI+)m/z 371.0[M+H]
実施例84
trans−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.19(d,J=2.1,1H)、8.15(t,J=1.7,1H)、8.09(s,1H)、8.06−8.01(m,1H)、7.96−7.89(m,1H)、7.84(dd,J=2.1,8.0,1H)、7.76(t,J=7.8,1H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.30(m,3H)、3.26(d,J=3.1,2H)、3.20−3.06(m,2H)、2.98−2.89(m,1H)、2.65(dd,J=2.0,8.2,2H)、2.39(s,3H)、2.23(dd,J=7.3,17.7,1H);MS(ESI+)m/z 371.0[M+H]
実施例85
trans−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を(E)−スチリルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.04(d,J=1.9,1H)、8.00(s,1H)、7.70−7.59(m,3H)、7.42−7.32(m,2H)、7.31−7.23(m,3H)、7.17(d,J=8.0,1H)、3.30−3.19(m,2H)、3.15−3.03(m,3H)、2.95−2.86(m,1H)、2.63(dd,J=3.0,8.3,2H)、2.36(d,J=8.8,3H)、2.25−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 319.0[M+H]
実施例86
trans−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
マイクロ波バイアルに、実施例53(40mg、0.16mmol)、フェニルボロン酸(42.8mg、0.35mmol)、KCO(2M水溶液、0.25mL)、FC−1007(Johnson Mattheyポリマー担持Pd触媒、44.4mg、0.36mmol/g)およびエタノール(1mL)を加えた。バイアルを密封し、次いでこの混合物をBiotage Initiator(商標)2.0マイクロ波機器中150℃で40分間照射した。反応の完結をLC/MSによりモニターした。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.09(d,J=2.1,1H)、8.02(s,1H)、7.73(dd,J=2.1,7.9,1H)、7.68−7.62(m,2H)、7.47(t,J=7.4,2H)、7.38(d,J=7.4,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、3.28(dd,J=8.5,18.8,2H)、3.18−3.04(m,2H)、2.97−2.88(m,1H)、2.68−2.62(m,2H)、2.38(s,3H)、2.24(dd,J=9.6,16.7,1H);MS(ESI+)m/z 292.9[M+H]
実施例87
trans−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
50mL圧力瓶に、実施例85(31.8mg、0.100mmol)、5%炭素担持パラジウム、含水品(7.95mg、0.075mmol)およびメタノール(10mL)の混合物を加えた。これを水素雰囲気(30psi)下室温で5時間撹拌した。LC/MSにより示された通りに反応は完結した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中メタノール(0−20%)の濃度勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.90(t,J=3.6,1H)、7.71(d,J=1.9,1H)、7.32−7.12(m,6H)、7.06(d,J=7.8,1H)、3.27−3.13(m,2H)、3.07(dt,J=9.2,18.4,2H)、2.92−2.82(m,5H)、2.65−2.56(m,2H)、2.35(d,J=3.9,3H)、2.20−2.06(m,1H);MS(ESI+)m/z 321.0[M+H]
実施例88
trans−メチル2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート
実施例88A
ジメチル4−ブロモイソフタレート
4−ブロモイソフタル酸(5.13g、20.94mmol)のメタノール(55mL)中溶液に、0℃で塩化チオニル(6.09mL、84mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO(水溶液)溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮し、ハウス真空で乾燥して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.28(d,J=2.0,1H)、7.97(dt,J=5.2,16.5,2H)、3.89(s,3H)、3.31(s,3H)。
実施例88B
ジメチル4−(trans−4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)イソフタレート
マイクロ波バイアルに、窒素下ジメチル4−ブロモイソフタレート(実施例88A、500mg、1.83mmol)、アクリロニトリル(117mg、2.20mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(429mg、2.20mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.11mL、0.11mmol、トルエン中1.0M)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(50.3mg、0.055mmol)および1,4−ジオキサン(1.4mL)を仕込んだ。反応混合物を油浴中80℃に4時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により示された通り反応は完結した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。濾過してHBr塩を除去した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:6)で摩砕して、ジメチル4−(2−シアノビニル)イソフタレートをトランスおよびシス異性体の混合物(比5.5:1)として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
100mL丸底フラスコに、ジメチル4−(2−シアノビニル)イソフタレート(380mg、1.55mmol)、2−(メチルアミノ)酢酸(276mg、3.1mmol)、パラホルムアルデヒド(326mg、10.85mmol)およびトルエン(5mL)を仕込んだ。反応混合物を窒素下125℃に2時間加熱した。次いで溶液をもう1つのフラスコに移すと、暗色タールが後に残った。2−(メチルアミノ)酢酸(276mg、3.1mmol)およびパラホルムアルデヒド(326mg、10.85mmol)を加えた。反応混合物を窒素下125℃にさらに2時間加熱した。次いでこれを冷却し、濃縮し、飽和NaHCO(水溶液)と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮し、80−100%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.30(d,J=1.9,1H)、8.13(dd,J=2.0,8.3,1H)、7.81(d,J=8.3,1H)、4.43−4.33(m,1H)、3.89(d,J=5.7,3H)、3.36(q,J=8.1,1H)、3.30(s,3H)、3.20−3.10(m,1H)、3.02−2.92(m,1H)、2.75(dd,J=6.4,9.2,1H)、2.62(dd,J=5.5,9.5,1H)、2.34(s,3H);MS(ESI+)m/z 302.9[M+H]
実施例88C
trans−メチル2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート
実施例45Bを実施例88Bに代えて、実施例45Cに示した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ 8.45(d,J=1.9,1H)、8.12(s,1H)、7.99(dd,J=1.9,8.0,1H)、7.32(d,J=8.0,1H)、3.92−3.81(m,3H)、3.31−3.23(m,2H)、3.13(ddd,J=4.4,6.9,9.8,2H)、2.94−2.83(m,1H)、2.62(d,J=8.2,2H)、2.36(s,3H)、2.20(td,J=7.6,15.4,1H);MS(ESI+)m/z 274.9[M+H]
実施例89
trans−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.14(t,J=1.0Hz,1H)、7.55(dd,J=1.0,6.5Hz,1H)、7.33(m,1H)、7.28(m,1H)、3.22(ddd,J=1.5,6.5,8.0Hz,1H)、3.13(ddd,J=6.0,10.5,10.5Hz,1H)、3.08(m,1H)、3.03(m,2H)、2.62(t,J=9.0Hz,1H)、2.58(t,J=9.0Hz,1H)、2.37(s,3H)、および2.31(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]
実施例90
trans−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.96(t,J=0.9Hz,1H)、7.90(dd,J=6.3,8.7Hz,1H)、7.12(dt,J=2.7,8.7Hz,1H)、6.97(dd,J=2.4,9.9Hz,1H)、3.27(m,1H)、3.23(m,1H)、3.08(m,2H)、2.85(dd,J=8.7,10.2Hz,1H)、2.64(t,J=9.0Hz,1H)、2.57(t,J=9.0Hz,1H)2.35(s,3H)、および2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]
実施例91
trans−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.10(t,J=1.0Hz,1H)、7.59(dd,J=3.0,10.5Hz,1H)、7.27(dt,J=3.0,8.5Hz,1H)、7.18(dd,J=5.5,8.5Hz,1H)、3.25(m,1H)、3.19(m,1H)、3.12(m,1H)、3.09(m,1H)、2.84(dd,J=9.0,10.5Hz,1H)、2.61(m,2H)、2.37(s,3H)、および2.17(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]
実施例92
trans−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−6−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.26(t,J=1.0Hz,1H)、7.45(m,1H)、7.14(t,J=9.5Hz,1H)、7.03(d,J=7.5Hz,1H)、3.09(m,1H)、3.04(m,2H)、2.97(m,2H)、2.72(,t,J=8.5Hz,1H)、2.60(t,J=9.0Hz,1H)、2.40(s,3H)、および2.10(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]
実施例93
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例93A
4,5−ジヒドロベンゾ[b]フロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
テトラヒドロフラン(30mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.35g、12mmol)に、テトラヒドロフラン(30mL)中のシュウ酸ジエチル(2.2g、15mmol)およびエチル4−フェノキシブタノエート(2.08g、10mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、1NのHCl(水溶液)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。この物質(308mg、1mmol)のフラクションを0℃で濃HSOに加えた。混合物を1.5時間撹拌し、氷片上に注ぎ入れた。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.44(dd,J=1.5,8.1Hz,1H)、7.48(t,J=8.1Hz,1H)、7.25(t,J=7.8Hz,1H)、7.14(d,J=8.4Hz,1H)、4.28(t,J=5.1Hz,2H)、および3.02(t,J=5.1Hz,2H)。
実施例93B
cis−N−ベンジル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]ピロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
および
実施例93C
trans−N−ベンジル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]ピロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
メタノール(60mL)中の実施例93A(3.1g、14mmol)に、250mLステンレス鋼製圧力瓶中炭素担持5%パラジウム、含水品(0.93g、8.7mmol)を加え、混合物を水素(30psi)下50℃で16時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。この粗製物をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、続いてベンジルアミン(1.3g、12.5mmol)、トリエチルアミン(1.5g、15mmol)およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(4g、12.5mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水(3回)で洗浄し、濃縮した。粗製物をメタノール:水(5:3、20mL)中の1N水酸化リチウムで処理し、4時間後HCl(水溶液)(1M)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗製物をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(2g、20mmol)およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(4g、12.5mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を水(3回)で洗浄した。30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー精製により、標題化合物を得た。
実施例93B:H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.27−7.38(m,7H)、7.19(dt,J=1.2,7.2Hz,1H)、7.02(d,J=7.2Hz,1H)、4.68(d,J=15.3Hz,1H)、4.63(d,J=15.3Hz,1H)、4.23(d,J=9.6Hz,1H)、3.80(dd,J=3.0,9.3Hz,2H)、3,42(m,1H)、1.94(m,1H)、および1.72(m,1H)。
実施例93C:H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.68(d,J=8.4Hz,1H)、7.20−7.37(m,6H)、7.11(dt,J=1.2,7.5Hz,1H)、7.05(dd,J=1.5,7.8Hz,1H)、4.67(d,J=15.0Hz,1H)、4.62(d,J=15.0Hz,1H)、4.51(m,2H)、3.58(m,1H)、2.94(m,1H)、および2.23(m,2H)。
実施例93D
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
テトラヒドロフラン(1.5mL)中の実施例93C(200mg、0.65mmol)に、水素化リチウムアルミニウム(1.5mL、トルエン中1N、1.5mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、メタノールおよびNaHCO(水溶液)でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 7.34(m,4H)、7.24(m,1H)、7.12(t,J=7.5Hz,1H)、7.03(t,J=7.0Hz,1H)、6.98(t,J=7.5Hz,1H)、6.94(d,J=8.0Hz,1H)、4.35(dt,J=2.5,12.5Hz,1H)、3.79(d,J=13Hz,1H)、3.64(d,J=13Hz,1H)、3.23(d,J=10Hz,1H)、3.22(m,1H)、3.13(dd,J=6.4,8.5Hz,1H)、2.90(dd,J=9.0,10Hz,1H)、2.76(t,J=9.5Hz,1H)、2.59(dd,J=7.0,9.0Hz,1H)、1.96(m,1H)、および1.84(m,2H);MS(ESI+)m/z 280[M+H]
実施例94
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例94A
tert−ブチル trans−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
トリフルオロエタノール(20mL)中の実施例93(90mg、0.32mmol)に、50mL圧力瓶中20%Pd(OH)−炭素、含水品(18mg、0.13mmol)を加え、混合物を水素(30psi)下50℃で2時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。この粗製物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(218mg、1mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.18(m,1H)、7.06(m,2H)、6.97(d,J=7.5Hz,1H)、4.37(dt,J=2.4,12.3Hz,1H)、3.83(dd,J=7.5,10.2Hz,1H)、3.58(m,3H)、3.22(m,1H)、3.01(q,J=10.2Hz,1H)、2.02(m,2H)、1.83(m,1H)、および1.42(s,9H)。
実施例94B
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例94A(30mg、0.10mmol)をジオキサン中4NのHCl(1mL)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.25(s,2H)、7.22(dt,J=1.5,6.5Hz,1H)、7.11(t,J=6.0Hz,1H)、7.07(d,J=7.0Hz,1H)、7.01(d,J=7.0Hz,1H)、4.00(dt,J=3.5,12.5Hz,1H)、3.71(dd,J=7.0,11Hz,1H)、3.54(m,2H)、3.46(t,J=11.5Hz,1H)、3.29(m,1H)、2.94(t,J=11Hz,1H)、2.09(d,J=7.0Hz,1H)、2.00(m,1H)、および1.80(m,1H);MS(ESI+)m/z 180[M+H]
実施例95
trans−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例94A(29mg、0.1mmol)およびN−クロロスクシンイミド(27mg、0.2mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中80℃で3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)で洗浄し、濃縮した。粗製の残渣をジオキサン中4NのHCl(1mL)中で2時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.21(s,2H)、7.27(dd,J=2.5,8.5Hz,1H)、7.17(d,J=2.0Hz,1H)、7.04(d,J=8.5Hz,1H)、4.00(dt,J=3.5,12.0Hz,1H)、3.72(dd,J=7.0,11Hz,1H)、3.54(m,2H)、3.47(t,J=11.5Hz,1H)、3.29(m,1H)、2.94(t,J=11Hz,1H)、2.06(m,2H)、および1.82(m,1H);MS(ESI+)m/z 224[M+H]
実施例96
cis−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例93Cを実施例93Bに代えて、実施例94に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.37(s,2H)、7.26(m,2H)、7.11(dt,J=1.0,7.5Hz,1H)、6.69(dd,J=1.0,7.0Hz,1H)、4.17(dt,J=3.5,12.0Hz,1H)、3.83(ddd,J=4.0,9.0,12.5Hz,1H)、3.62(q,J=8.5Hz,1H)、3.49(dd,J=8.0,11.5Hz,1H)、3.42(dd,J=7.0,11.5Hz,1H)、3.25(t,10.5Hz,1H)、2.96(dd,J=7.0,11.5Hz,1H)、2.68(m,1H)、および1.70(m,2H);MS(ESI+)m/z 180[M+H]
実施例97
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
実施例97A
メチル3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸を3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸に代えて、実施例55Aに記載した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.92(s,3H)7.59−7.69(m,2H)7.93−8.00(m,1H)8.14(d,J=7.12Hz,1H)。
実施例97B
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート
フラスコに、窒素下1,4−ジオキサン25mL中のトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(313mg、0.34mmol)を置き、続いて実施例97Aから得られた生成物(4.5g、16.7mmol)、N−メチルジシクロヘキシルアミン(3.91g、20.0mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(トルエン中1.0M溶液0.68mL、0.68mmol)およびアクリロニトリル(1.06g、20.0mmol)を置いた。混合物を撹拌し、窒素下50℃で90分間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチル100mLで希釈し、15分間撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物を酢酸エチル25mLで洗浄した。濾液を濃縮し、実施例55Bに記載した通りに後処理して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.92(s,3H)6.55(d,J=17.29Hz,1H)7.54−7.66(m,2H)8.13−8.25(m,3H)。
実施例97C
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
実施例97Bにて得られた生成物から、実施例45Bおよび45Cに記載した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.51−2.62(m,2H)2.85−2.98(m,2H)3.52(d,J=7.80Hz,1H)3.76−3.91(m,3H)7.21−7.27(m,1H)7.30−7.45(m,7H)7.81−7.94(m,2H)8.27(dd,J=5.43,2.37Hz,1H);MS(DCI)m/z 349.1[M+H]
実施例98
trans−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル2−ホルミルベンゾエートをメチル2−ホルミル−3,5−ジメトキシベンゾエートに代えて、実施例1に概説した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.13−2.28(m,1H)2.52−2.66(m,2H)2.89−3.02(m,3H)3.17(dd,J=8.99,5.93Hz,1H)3.31−3.42(m,1H)3.67−3.80(m,8H)6.63(d,J=2.37Hz,1H)6.73(d,J=2.71Hz,1H)7.20−7.35(m,5H)8.02(t,J=5.43Hz,1H);MS(DCI)m/z 353.2[M+H]
実施例99
trans−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
実施例97からの生成物(315mg、0.90mmol)を窒素下エタノール10mLに溶解し、酢酸(162mg、2.70mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(361mg、4.50mmol)および炭素担持10%パラジウム(300mg)で処理した。混合物を撹拌し、51℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、エタノール(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(95:5ジクロロメタン:メタノール中2Mアンモニア)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.39(dd,J=10.85,7.12Hz,1H)2.63−2.77(m,3H)3.08(dd,J=9.49,7.46Hz,2H)4.07(dd,J=9.66,7.63Hz,1H)7.35−7.47(m,3H)7.92(d,J=7.80Hz,3H)8.28(d,J=3.73Hz,1H);MS(DCI)m/z 259.1[M+H]
実施例100
trans−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1からの生成物を実施例98から得られた生成物に代えて、実施例2に概説した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.00−2.14(m,1H)2.56−2.65(m,1H)2.71(td,J=11.90,5.95Hz,1H)2.84−2.99(m,3H)3.16−3.28(m,1H)3.39−3.48(m,2H)3.73(s,3H)3.76(s,3H)6.64(d,J=2.38Hz,1H)6.72(d,J=2.78Hz,1H)8.04(t,J=5.35Hz,1H);MS(DCI)m/z 263.1[M+H]
実施例101
trans−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−3−チオフェンカルボン酸に代えて、実施例97に記載した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.20(t,J=8.99Hz,1H)2.25−2.33(m,1H)2.76−2.85(m,1H)2.87−3.01(m,2H)3.03−3.15(m,2H)3.55(s,2H)3.65−3.76(m,1H)7.18(d,J=5.09Hz,1H)7.22−7.35(m,6H)7.95(t,J=5.76Hz,1H);MS(DCI)m/z 299.1[M+H]
実施例102
trans−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)安息香酸に代えて、実施例97に記載した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.13(d,J=5.76Hz,1H)2.60−2.69(m,1H)2.79(t,J=8.14Hz,1H)2.92−3.01(m,2H)3.02−3.12(m,2H)3.16−3.26(m,1H)3.76−3.89(m,2H)7.21−7.27(m,2H)7.30−7.38(m,5H)7.49−7.59(m,1H)8.32(t,J=5.76Hz,1H);MS(DCI)m/z 377.2[M+H]
実施例103
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1から得られた生成物を実施例102から得られた生成物に代えて、実施例2に概説した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.92−2.06(m,1H)2.73(dd,J=11.53,9.49Hz,1H)2.88−3.04(m,5H)3.19−3.25(m,2H)7.25(d,J=7.46Hz,1H)7.34(d,J=8.48Hz,1H)7.56(t,J=7.97Hz,1H)8.35(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI)m/z 287.1[M+H]
実施例104
trans−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン
実施例97から得られた生成物を実施例101から得られた生成物に代えて、実施例99に記載した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.92−2.06(m,1H)2.73(dd,J=11.53,9.49Hz,1H)2.88−3.04(m,4H)3.19−3.25(m,2H)7.25(d,J=7.46Hz,1H)7.34(d,J=8.48Hz,1H)7.56(t,J=7.97Hz,1H)8.35(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI)m/z 209.1[M+H]
実施例105
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−3,5−ジフルオロ安息香酸に代えて、実施例97に概説した通りに、標題化合物を調製した。ラセミ体混合物をChiralpak(登録商標)AS、内径5cm×50cmカラム(移動相:ヘキサン/酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン70:15:15:0.1、流量75mL/分、カラム温度40℃、UV230nm検出)、保持時間39分を用いるキラル精製に供して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.26−2.41(m,1H)2.56−2.71(m,2H)3.01−3.14(m,4H)3.28(s,1H)3.67−3.74(m,1H)3.79−3.86(m,1H)7.20−7.28(m,1H)7.29−7.35(m,5H)7.36−7.39(m,1H)8.26(t,J=4.75Hz,1H);MS(DCI)m/z 329.2[M+H]
実施例106
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1から得られた生成物を実施例105から得られた生成物に代えて、実施例2に記載した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.18(dd,J=11.53,3.39Hz,1H)2.59−2.67(m,1H)2.82(ddd,J=11.61,5.68,5.43Hz,1H)2.87−2.95(m,1H)3.05(t,J=4.75Hz,2H)3.16−3.26(m,2H)7.27−7.38(m,2H)8.29(s,1H);MS(DCI)m/z 239.1[M+H]
実施例107
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107A
エチル4−(3−フルオロフェノキシ)ブタノエート
3−フルオロフェノール(10.0g、89.2mmol)、エチル−4−ブロモブタノエート(21.5g、110mmol)、炭酸カリウム(17.3g、125mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド100mLの混合物を撹拌し、窒素下100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水3×50mLおよびブライン1×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(95:5ヘキサン:酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.18(t,J=7.12Hz,3H)1.91−2.00(m,2H)2.44(t,J=7.29Hz,2H)4.00(t,J=6.44Hz,2H)4.07(q,J=7.12Hz,2H)6.71−6.82(m,3H)7.25−7.34(m,1H);MS(DCI)m/z 244.1[M+NH
実施例107B
8−フルオロ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]フロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
エチル4−フェノキシブタノエートを実施例107Aからの生成物に代えて、実施例93Aに概説した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.02(t,J=5.16Hz,2H)4.32(t,J=5.16Hz,2H)7.05(dd,J=10.11,2.58Hz,1H)7.16(td,J=8.53,2.78Hz,1H)8.51(dd,J=9.12 6.74Hz,1H)。
実施例107C
(Z)−ジメチル8−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジカルボキシレート
実施例107Bからの生成物(2.34g、10.0mmol)のメタノール20mL中懸濁液に、ナトリウムメトキシド(594mg、11.0mmol)を室温で一度に加えた。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を室温でN,N−ジメチルホルムアミド25mLに溶解し、ヨウ化メチル(2.28g、15.0mmol)を一度に加え、撹拌を2.5時間続けた。反応混合物を1N塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×50mLおよびブライン1×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(15:85酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.70(t,J=5.76Hz,2H)3.74(s,3H)4.48(t,J=5.76Hz,2H)6.99−7.09(m,2H)7.26(dd,J=8.82,6.44Hz,1H);MS(DCI)m/z 298.1(M+NH
実施例107D
trans−ジメチル8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジカルボキシレート
オーブン乾燥したフラスコに、窒素下削り屑状マグネシウム(1.46g、60.0mmol)を置き、次いで107Cからの生成物(1.70g、6.1mmol)のメタノール50mL中溶液を室温で一度に加えた。反応物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を2NのHCl水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×50mLで抽出し、合わせた有機抽出物を10%重炭酸ナトリウム水溶液50mLおよびブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(9:1ヘキサン:酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.03−2.15(m,2H)3.38(q,J=5.55Hz,1H)3.55(s,3H)3.61(s,3H)3.83−3.92(m,1H)4.07−4.15(m,1H)4.32(d,J=5.55Hz,1H)6.80 6.93(m,2H)7.17(dd,J=8.33,6.74Hz,1H);MS(DCI)m/z 300.2[M+NH
実施例107E
(trans−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジイル)ジメタノール
実施例107Dからの生成物(695mg、2.46mmol)のテトラヒドロフラン10mL中溶液を窒素下−70℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフラン中1.0M溶液5.0mL)で滴下処理した。添加完了後、反応物を3時間かけて室温に加温し、次いで酢酸エチル5mLでクエンチし、続いて2N塩酸水溶液15mLでクエンチした。層を分離し、水溶液部分を酢酸エチル4×10mLで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(100%酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.71(dd,J=12.89,2.03Hz,1H)2.01−2.15(m,2H)2.86(td,J=7.71,3.90Hz,1H)3.16−3.29(m,2H)3.52(ddd J=10.51,7.12,5.43Hz,1H)3.66−3.78(m,2H)4.12(dt,J=12.12,4.11Hz,1H)4.48(t,J=5.09Hz,1H)4.59(t,J=5.43Hz,1H)6.71(dd,J=10.17,2.71Hz,1H)6.81(td,J=8.31,2.71Hz,1H)7.12(dd,J=8.48,6.78Hz,1H);MS(DCI)m/z 226.1[M+NH
実施例107F
(trans−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジイル)ビス(メチレン)ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)
実施例107Eからの生成物(410mg、1.81mmol)のピリジン10mL中溶液に、窒素下氷浴中で冷却しながら、トシルクロリド(715mg、3.75mmol)を一度に加えた。室温に加温しながら撹拌を16時間続けた。反応物を水10mLでクエンチし、水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×10mLおよびブライン1×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(3:7酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.58(d J=13.48Hz,1H)1.85−1.95(m,1H)2.30(td,J=7.54,3.17Hz,1H)2.40(s,2H)2.41(s,1H)3.09(td,J=7.54,3.97Hz,1H)3.40−3.51(m,1H)3.83(dd,J=7.54,1.98Hz,2H)3.97−4.06(m,1H)4.10−4.19(m,1H)4.31(dd,J=9.52,6.74Hz,1H)6.62(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)6.75(td,J=8.53,2.78Hz,1H)6.88−6.95(m,1H)7.41(dd J=17.25,8.13..Hz,4H)7.58(d,J=8.33Hz,2H)7.71(d,J=8.33Hz,2H)。
実施例107G
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107Fから得られた生成物(570mg、1.07mmol)、ベンジルアミン(375mg、3.50mmol)、トリエチルアミン(465mg、4.60mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド5mLの溶液を窒素下110℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、水20mLと酢酸エチル20mLとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×10mLで抽出し、合わせた有機抽出物を水2×10mLおよびブライン1×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(1:1酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.81−1.90(m,1H)1.92−2.00(m,1H)2.59(dd,J=9.16,7.12Hz,1H)2.77(t,J=8.82Hz,1H)2.83−2.91(m,1H)3.11−3.18(m,2H)3.56−3.67(m,2H)3.75−3.82(m,1H)4.37(dt,J=12.21,3.73Hz,1H)6.78−6.86(m,2H)6.99−7.08(m,1H)7.24(ddd,J=6.95,5.26,2.37Hz,1H)7.31−7.36(m,4H);MS(DCI)m/z 298.2[M+H]
実施例108
trans−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例108A
trans−2−ベンジル−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107Aにおける3−フルオロフェノールをビフェニル−3−オールに代えて、実施例107に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例108B
trans−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例1から得られた生成物を実施例108Aから得られた生成物に代えて、実施例2に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.78−1.93(m,2H)2.04−2.13(m,1H)2.74−2.88(m,1H)3.16(td,J=10.81,6.94Hz,2H)3.51−3.67(m,3H)4.43(dt,J=12.29,3.37Hz,1H)7.17(d,J=7.93Hz,1H)7.28(d,J=1.98Hz,1H)7.32−7.39(m,2H)7.45(t,J=7.34Hz,2H)7.65(s,2H);MS(DCI)m/z 266.2[M+H]
実施例109
trans−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例1から得られた生成物を実施例107Gから得られた生成物に代えて、実施例2に記載した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.67−1.83(m,2H)1.96−2.09(m,1H)2.61(dd,J=10.31,8.73Hz,1H)2.83−2.96(m,1H)3.06(t,J=10.51Hz,1H)3.17(dd,J=10.71,7.93Hz,1H)3.51−3.66(m,2H)4.38(dt,J=12.20,3.42Hz,1H)6.84(ddd,J=16.26,9.12,2.78Hz,2H)7.02−7.14(m,1H);MS(DCI)m/z 208.1[M+H]
実施例110
trans−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110A
メチル2−((3S,4R)−4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
ジメチル4−(2−シアノビニル)イソフタレートを(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエートに代えて、実施例88Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例110B
メチル2−((3S,4S)−4−(アミノメチル)−1−メチルピロリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
実施例45Bから得られた生成物を実施例110Aから得られた生成物に代えて、実施例45Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。この場合、アミノエステルは環化しなかった。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.42(s,1H)2.10−2.21(m,1H)2.32−2.48(m,4H)2.55−2.63(m,1H)2.73(t,J=8.48Hz,1H)2.79−2.87(m,3H)3.87(s,3H)7.28−7.36(m,1H)7.55−7.64(m,3H);MS(DCI)m/z 333.2[M+H]
実施例110C
trans−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110Bから得られた生成物(5.5g)をメタノール25mLに溶解し、メタノール中25重量%ナトリウムメトキシド5mLで処理した。反応物を撹拌し、70℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(95:5ジクロロメタン:メタノール中2Nアンモニア)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.04−2.20(m,1H)2.41(s,3H)2.62(dd,J=10.85Hz,8.82Hz,1H)2.73(t,J=8.31Hz,1H)2.93−3.01(m,3H)3.03−3.14(m,2H)7.24(d,J=7.80Hz,1H)7.32(d,J=8.14Hz,1H)7.51−7.59(m,1H)8.33(t,J=5.76Hz,1H);MS(DCI)m/z 301.1[M+H]
実施例111
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
実施例111A
(E)−ペルフルオロフェニル2−(2−シアノビニル)ベンゼンスルホネート
実施例97Aから得られた生成物をペンタフルオロフェニル2−ブロモベンゼンスルホネートに代えて、実施例97Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例111B
ペルフルオロフェニル2−((3S,4R)−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル))ベンゼンスルホネート
実施例45Aから得られた生成物を実施例111Aから得られた生成物に代えて、実施例45Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例111C
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
実施例55Cから得られた生成物を実施例111Bから得られた生成物に代えて、実施例55Dに記載した通りに、標題化合物を調製した。粗製の反応生成物を周囲温度で1時間、テトラヒドロフラン中1.1当量のテトラ−n−ブチルアンモニウムクロリドで処理し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機部分を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例111D
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
実施例54Aから得られた生成物を実施例111Cから得られた生成物に代えて、実施例54Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラム(9:1ジクロロメタン:メタノール中2Mアンモニア溶液)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.76−1.91(m,1H)2.58(dd,J=11.36,6.61Hz,1H)3.03(ddd,J=17.12,10.51,10.34Hz,2H)3.17(d,J=3.73Hz,2H)3.52(td,J=10.43,5.93Hz,1H)4.07(d,J=5.09Hz,1H)7.30−7.43(m,2H)7.53(td,J=7.63,1.36Hz,2H)7.89(dd,J=7.63,1.53Hz,1H);MS(+ESI)m/z 239.2[M+H]
実施例112
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例61に概説した通りのキラル分割に実施例110に記載した生成物を供することにより、標題化合物を得た(保持時間6.25分)。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.04−2.19(m,1H)2.41(s,3H)2.56−2.65(m,1H)2.73(t,J=8.31Hz,1H)2.93−3.01(m,3H)3.03−3.17(m,2H)7.24(d,J=7.80Hz,1H)7.33(d,J=8.14Hz,1H)7.51−7.61(m,1H)8.34(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI)m/z 301.1[M+H]
実施例113
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例61に概説した通りのキラル分割に実施例110に記載した生成物を供することにより、標題化合物を得た(保持時間8.2分)。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.04−2.19(m,1H)2.41(s,3H)2.56−2.65(m,1H)2.73(t,J=8.31Hz,1H)2.93−3.01(m,3H)3.03−3.17(m,2H)7.24(d,J=7.80Hz,1H)7.33(d,J=8.14Hz,1H)7.51−7.61(m,1H)8.34(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI)m/z 301.1[M+H]
実施例114
trans−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例114A
メチル2,6−ジブロモベンゾエート
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸を2,6−ジブロモ安息香酸に代えて、実施例55Aに概説した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.91(s,3H)7.34−7.40(m,1H)7.75(d,J=8.14Hz,2H)。
実施例114B
メチル3−ブロモビフェニル−2−カルボキシレート
実施例114Aからの生成物(2.2g、7.5mmol)、フェニルボロン酸(919mg、7.5mmol)、炭酸ナトリウム(7.55mL、2M水溶液、15.1mmol)、テトラキス(トリフェニホスフィン)パラジウム(0)(261mg、0.23mmol)およびトルエン50mLの混合物を窒素下16時間還流した。反応物を冷却し、水50mLと酢酸エチル50mLとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×25mLで抽出し、合わせた有機抽出物を水2×25mLおよびブライン1×25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(95:5ヘキサン:酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.63(s,3H)7.35−7.60(m,6H)7.71−7.79(m,2H);MS(DCI)m/z 308.0[M+NH
実施例114C
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)ビフェニル−2−カルボキシレート
実施例97Aから得られた生成物を実施例114Bから得られた生成物に代えて、実施例97Bに概説した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.58(s,3H)6.57(d,J=16.62Hz,1H)7.30−7.36(m,2H)7.40−7.49(m,3H)7.53−7.59(m,2H)7.65(t,J=7.80Hz,1H)7.89(d,J=7.12Hz,1H);MS(DCI)m/z 281.1[M+NH
実施例114D
メチル3−(trans−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)ビフェニル−2−カルボキシレート
ジメチル4−ブロモイソフタレートを実施例114Cから得られた生成物に代えて、実施例88Bに概説した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 2.33(s,3H)2.59(dd,J=9.49,6.10Hz,1H)2.80(dd,J=9.49,6.10Hz,1H)2.93−3.01(m,1H)3.04−3.12(m,1H)3.35−3.42(m,1H)3.49−3.56(m,1H)3.58(s,3H)7.30−7.47(m,6H)7.55−7.61(m,2H);MS(DCI)m/z 321.2[M+H]
実施例114E
trans−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110Bに記載した手順を用い、続いて実施例110Cに概説した手順を用いて、実施例114Dにて得られた生成物から、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)2.10−2.24(m,1H)2.45(s,3H)2.64−2.73(m,1H)2.80(t,J=8.33Hz,1H)2.98−3.12(m,3H)3.14−3.27(m,2H)7.17(d,J=7.54Hz,1H)7.28−7.41(m,6H)7.45(t,J=7.54Hz,1H)8.20(t,J=5.95Hz,1H);MS(DCI)m/z 293.1[M+H]
実施例115
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例75を超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−50%メタノール−CO濃度勾配、40mL/分で、保持時間=10.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.74−7.66(m,3H)、7.34−7.22(m,3H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.04(m,2H)、2.93(dd,J=8.9,10.3,1H)、2.71−2.59(m,2H)、2.39(s,3H)、2.30−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]
実施例116
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例75を超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−50%メタノール−CO濃度勾配、40mL/分で、保持時間=15.8分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.74−7.66(m,3H)、7.34−7.22(m,3H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.04(m,2H)、2.93(dd,J=8.9,10.3,1H)、2.71−2.59(m,2H)、2.39(s,3H)、2.30−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]
実施例117
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117A
trans−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−5−メトキシベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。(10:1トランス/シス異性体)。
実施例117B
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117A(2.66g、8.25mmol)に、−78℃でBBr(ジクロロメタン中1.0M、10.73mL、10.73mmol)を滴下添加した。これを−78℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(ジクロロメタン/メタノール(9:1))ではなお出発物が示されていることから、これを−78℃に再度冷却し、さらにBBr(ジクロロメタン中1.0M、5.5mL)を反応混合物に加えた。これを−78℃で2時間撹拌し、次いで加温し、室温で2時間撹拌し、その時点でTLCにより示された通り反応は完結した。pH=6−7になるまで飽和NaHCO溶液で反応をクエンチし、相を分離した。次いで有機相をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中10−20%メタノール(0.5%トリエチルアミン添加)を用いるフラッシュカラムによって精製して、標題化合物を得た。合わせたHO相を濃縮し、次いで10%メタノール/ジクロロメタンで抽出して、第2のバッチの標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 9.42(s,1H)、7.85−7.87(m,1H)、7.25−7.36(m,5H)、7.19(d,J=2.5,1H)、6.93(d,J=8.3,1H)、6.80(dd,J=8.3,2.7,1H)、3.89−3.68(m,2H)、3.22−2.94(m,5H)、2.63(m,2H)、2.12−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 308.9[M+H]
実施例118
trans−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117(60mg、0.195mmol)に、(S)−1−フェニルプロパン−2−オール(34.4mg、0.253mmol)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DBAD、67.2mg、0.292mmol)、PS−トリフェニルホスフィン(134mg、0.428mmol、3.2mmol/g)および乾燥テトラヒドロフラン2mLを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MSにより示された通り反応は完結した。反応混合物を相分離装置(Biotage)を通して濾過し、続いてメタノール洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中(0−20%)メタノールを用いるフラッシュカラムにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 7.95(m,1H)、7.38−7.16(m,11H)、6.98(dt,J=8.5,5.0,2H)、4.65(dt,J=12.5,6.3,1H)、3.84−3.66(m,2H)、3.21−3.07(m,3H)、2.99(m,3H)、2.89−2.80(m,1H)、2.71(t,J=8.7,1H)、2.59(t,J=8.9,1H)、2.14(m,1H)、1.25−1.17(m,3H);MS(ESI+)m/z 427.3[M+H]
実施例119
trans−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−(3−フルオロフェニル)エタノールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.00−7.93(m,1H)、7.38−7.29(m,6H)、7.24(t,J=6.8,1H)、7.18(dd,J=11.8,4.7,2H)、7.08−6.96(m,3H)、4.26−4.16(m,2H)、3.85−3.67(m,2H)、3.21−3.10(m,3H)、3.08−2.94(m,4H)、2.72(t,J=8.5,1H)、2.60(t,J=8.9,1H)、2.18−2.08(m,1H);MS(ESI+)m/z 431.5[M+H]
実施例120
trans−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを(R)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.60(d,J=71.4,1H)、8.06(s,1H)、7.59(s,2H)、7.48(d,J=5.9,3H)、7.28−7.26(dd,J=5.1,3.3,4H)、7.25−7.00(m,4H)、4.73−4.68(m,1H)、4.52(m,2H)、3.86−3.50(m,4H)、3.25−2.91(m,4H)、2.86(dt,J=13.6,5.7,1H)、2.19(s,1H)、1.23(dd,J=6.0,2.3,3H);MS(ESI+)m/z 427.4[M+H]
実施例121
trans−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−フェニルエタノールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.26(d,J=56.9,1H)、8.06(m,1H)、7.60−7.57(t,J=6.6,2H)、7.49(t,J=5.9,3H)、7.31(dd,J=8.7,5.3,4H)、7.24−7.20(m,2H)、7.15(m,1H)、7.06(dt,J=8.5,5.8,1H)、4.53(dd,J=20.8,3.6,2H)、4.23−4.20(m,2H)、3.83−3.59(m,2H)、3.58−3.46(m,1H)、3.18−3.08(m,3H)、3.03(dd,J=13.8,7.1,3H)、2.61 2.11(m,1H);MS(ESI+)m/z 413.5[M+H]
実施例122
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例122A
trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸
メタノール/水(10mL/5mL)溶液中の実施例88(2.115g、7.71mmol)に、LiOH1水和物(0.324g、7.71mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。分析用LC/MS(TFA法)により示された通り反応は完結した。これを濃縮してメタノールを除去し、次いで1NのHClを用いてpH=4−5に中和した。混合物を濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
実施例122B
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
20mLバイアルに、実施例122A(100mg、0.384mmol)、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(185mg、0.576mmol)、トリエチルアミン(117mg、1.153mmol)、ピペリジン(39.3mg、0.461mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド1.5mLを仕込んだ。反応物を室温で終夜撹拌した。分析用LC/MS(TFA法)により示された通り反応は完結した。反応混合物を濾過し、最初に逆相HPLCにより精製し、次いでジクロロメタン中10−20%メタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再度精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.26(d,J=66.5,1H)、8.17(t,J=4.9,1H)、7.63(s,1H)、7.53(d,J=7.8,1H)、7.26(m,1H)、4.01(s,1H)、3.82−3.46(m,4H)、3.14(d,J=25.9,3H)、2.95(d,J=25.5,4H)、2.64(m,1H)、2.34(m,1H)、1.56(dd,J=57.6,25.7,7H)。MS(ESI+)m/z 328.6[M+H]
実施例123
trans−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
トリフルオロエタノール(10mL)に溶解した実施例121(146.4mg、0.355mmol)を、50mL圧力瓶中20%Pd(OH)/炭素(含水品、29.3mg、0.208mmol)に加え、水素雰囲気(30psi)下50℃で2時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過した。得られた溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで摩砕して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.88(d,J=31.0,2H)、8.07(dd,J=6.3,3.9,1H)、7.44−6.94(m,8H)、4.22(td,J=6.7,1.5,2H)、3.59(m,1H)、3.56−3.36(m,2H)、3.21−2.99(m,5H)、2.88(s,1H)、2.29−2.10(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]
実施例124
trans−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例119に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.03−8.91(m,2H)、8.09−8.07(m,1H)、7.38−7.31(m,1H)、7.22−7.13(m,4H)、7.10−7.01(m,2H)、4.30−4.18(m,2H)、3.65−3.57(m,1H)、3.55−3.38(m,3H)、3.19−3.09(m,2H)、3.06(t,J=6.6,3H)、2.25−2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.6[M+H]
実施例125
trans−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンをメタンアミンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.63−8.56(m,1H)、8.22−8.14(m,2H)、7.96(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.30(d,J=8.0,1H)、3.62(d,J=8.2,4H)、3.27−2.96(m,3H)、2.82(s,3H)、2.79(d,J=4.5,3H)、2.42(m,1H);MS(ESI+)m/z 291.3[M+NH4]
実施例126
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンを2−フェニルエタンアミンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.73(t,J=5.6,1H)、8.22−8.16(m,2H)、7.96(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.32−7.26(m,3H)、7.27−7.16(m,3H)、3.69(m,2H)、3.54(m,3H)、3.19−3.02(m,4H)、2.94−2.81(m,5H)、2.44(m,1H);MS(ESI+)m/z 364.9[M+H]
実施例127
trans−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンを2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.77−8.70(m,1H)、8.22−8.14(m,2H)、7.96−7.90(m,1H)、7.62−7.48(m,4H)、7.33−7.26(m,1H)、3.68−3.59(m,1H)、3.53(dt,J=6.6,5.3,3H)、3.21−3.10(m,4H)、3.00−2.93(m,3H)、2.87−2.79(m,3H)、2.47−2.37(m,1H);MS(ESI+)m/z 432.7[M+H]
実施例128
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンをアニリンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.37(s,1H)、8.40(s,1H)、8.21−8.14(m,1H)、8.06(dd,J=8.0,1.9,1H)、7.78(t,J=7.5,2H)、7.35(t,J=8.0,3H)、7.11(t,J=7.4,1H)、3.46−3.30(m,4H)、3.27−3.10(m,3H)、2.81(t,J=9.3,1H)、2.56(s,3H)、2.32(dd,J=15.3,9.2,1H);MS(ESI+)m/z 336.8[M+H]
実施例129
trans−メチル2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート
実施例55Bにおけるメチル−2−ブロモ−5−フルオロベンゾエートをジメチル4−ブロモイソフタレートに代えて、実施例55B−55Dに記載した手順を用い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.40(bs,1H)、8.12(bs,1H)、8.02−7.94(m,1H)、7.38−7.22(m,6H)、3.88−3.81(m,3H)、3.71(d,J=13.2,2H)、3.29−2.96(m,5H)、2.79−2.52(m,2H)、2.41−2.13(m,1H)。MS(ESI+)m/z 351.8[M+H]
実施例130
cis−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル−2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−5−メトキシベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した(10:1トランス/シス異性体)。標題化合物をシリカゲル(1−15%メタノール/ジクロロメタン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、対応するトランス異性体から分離した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.19(t,J=6.1,1H)、7.31(d,J=4.4,4H)、7.25−7.20(m,2H)、7.10(d,J=2.8,1H)、6.97(dd,J=8.4,2.9,1H)、3.76(s,3H)、3.64−3.53(m,2H)、3.49(td,J=10.6,7.3,1H)、3.07(dd,J=9.5,7.7,1H)、2.99(ddd,J=14.4,5.5,2.7,1H)、2.87(t,J=7.8,1H)、2.82−2.67(m,2H)、2.48−2.42(m,1H)、2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例131
trans−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.02(m,2H)、7.69(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.63−7.57(m,2H)、7.22(d,J=8.1,1H)、7.07−7.00(m,2H)、3.80(s,3H)、3.26−3.02(m,5H)、2.94−2.67(m,5H)、2.25(d,J=9.2,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例132
trans−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.09(m,2H)、7.81(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.73(d,J=8.1,1H)、7.62(dd,J=10.5,5.3,2H)、7.43−7.36(m,1H)、7.29(d,J=8.0,1H)、3.29−3.08(m,5H)、2.90(m,4H)、2.75(dd,J=13.4,5.4,1H)、2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]
実施例133
trans−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.05(dd,J=7.3,2.9,2H)、7.74(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.39(t,J=7.9,1H)、7.28−7.14(m,3H)、6.95(dd,J=7.9,2.3,1H)、3.82(s,3H)、3.36−2.96(m,4H)、2.70(m,4H)、2.44(s,3H)、2.26(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例134
trans−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−イソブトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.05(d,J=2.0,2H)、7.74(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.37(t,J=7.9,1H)、7.22(dd,J=12.6,8.0,2H)、7.18−7.13(m,1H)、6.94(dd,J=7.9,2.3,1H)、3.82(d,J=6.5,2H)、3.37−3.19(m,6H)、3.18−3.00(m,3H)、2.87−2.67(m,4H)、2.47(s,3H)、2.33−2.20(m,1H)、2.02(dq,J=13.1,6.5,1H)。MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]
実施例135
cis−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例130に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.15(t,J=3.5,1H)、7.19(d,J=8.4,1H)、7.10(dd,J=11.2,1.9,1H)、7.01−6.96(m,1H)、3.76(s,3H)、3.24−3.15(m,3H)、3.06−2.97(m,2H)、2.89−2.81(m,1H)、2.80−2.75(m,1H)、2.65−2.56(m,1H)、2.41(t,J=10.6,1H);MS(ESI+)m/z 233.1[M+H]
実施例136
trans−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例136A
trans−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸
実施例88を実施例129に代えて、実施例122Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例136B
trans−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボヒドラジド
ジクロロエタン(3mL)中の実施例136A(300mg、0.892mmol)に、塩化チオニル(1.3mL、18mmol)を加えた。反応混合物を6時間加熱還流し、その時点で分析用LC/MS(TFA法)は反応が完結していることを示した。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた残渣をジクロロエタン3mLに加え、次いで混合物を0℃に冷却した。ヒドラジン(0.28mL、8.92mmol)を加え、得られた混合物を0℃で15分間、次いで室温で3時間撹拌し、その時点でLC/MSは反応が完結していることを示した。反応混合物を濾過し、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を水で洗浄し、分離した。酢酸エチル層を濃縮して、第1のバッチの標題化合物を得た。水相を濃縮し、残渣をジクロロメタン/酢酸エチル(容量比1:1)に溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、第2のバッチの標題化合物を得た。
実施例136C
trans−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例136B(114.7mg、0.327mmol)に、オルトギ酸トリエチル(3mL、18mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物1.25mg(0.655μmol)を加えた。混合物を120℃に6時間加熱した。TLC(0.5%トリエチルアミンを含むジクロロメタン/メタノール(9:1))は、反応が完結していることを示した。反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。ジクロロメタン中の0−10%メタノール(0.5%トリエチルアミン)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.36(s,1H)、8.44(d,J=1.9,1H)、8.19(t,J=3.7,1H)、8.06(dd,J=8.0,1.9,1H)、7.42−7.31(m,5H)、7.26(t,J=6.9,1H)、3.77(ddd,J=45.5,13.2,6.1,2H)、3.26(ddd,J=14.0,6.6,3.3,1H)、3.21(dd,J=8.6,6.5,1H)、3.17(s,1H)、3.12(ddd,J=13.8,6.5,4.7,1H)、3.06−3.00(m,1H)、2.75(t,J=8.8,1H)、2.63(t,J=8.6,1H)、2.29−2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 361.2[M+H]
実施例137
trans−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.05(m,1H)、7.84(d,J=1.8,1H)、7.59(dd,J=7.9,1.9,1H)、7.40−7.34(m,1H)、7.33−7.27(m,1H)、7.22(d,J=8.0,1H)、7.14(d,J=7.9,1H)、7.04(t,J=7.4,1H)、3.77(d,J=3.7,3H)、3.26−3.10(m,6H)、2.94(m,1H)、2.70(s,3H)、2.38(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例138
trans−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−イソプロポキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.06(m,1H)、8.03(d,J=2.0,1H)、7.73(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.61−7.56(m,2H)、7.35(d,J=8.2,2H)、7.25(d,J=8.0,1H)、3.37−3.20(m,5H)、3.20−3.09(m,4H)、2.97−2.86(m,4H)、2.78(t,J=9.2,1H)、2.54(s,3H)、2.34−2.25(m,1H);MS(ESI+)m/z 335.3[M+H]
実施例139
trans−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−エチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.06(m,1H)、8.03(d,J=2.1,1H)、7.73(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.58(d,J=8.2,2H)、7.31(d,J=8.2,2H)、7.25(d,J=8.0,1H)、3.37−3.21(m,3H)、3.19−3.08(m,4H)、2.94−2.84(m,4H)、2.77(t,J=9.1,1H)、2.53(s,3H)、2.29(dd,J=20.4,11.0,1H);MS(ESI+)m/z 321.2[M+H]
実施例140
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.08(m,1H)、7.81−7.78(m,2H)、7.78−7.75(m,1H)、7.46(d,J=8.2,2H)、7.28(d,J=8.0,1H)、3.37−3.21(m,1H)、3.16−3.09(m,2H)、3.08−3.02(m,1H)、2.80(dt,J=11.8,8.0,3H)、2.75−2.68(m,1H)、2.47(s,3H)、2.31−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]
実施例141
trans−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(7:1トランス/シス異性体)をメチル2−ブロモ−5−ニトロベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。0.5%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中0%−7%メタノールで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、対応するシス異性体から標題化合物を分離した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.74(m,1H)、7.37−7.29(m,4H)、7.28−7.20(m,1H)、7.02(d,J=2.5,1H)、6.77(d,J=8.2,1H)、6.59(dd,J=8.1,2.5,1H)、5.04(s,2H)、3.75(dd,J=30.4,13.3,2H)、3.20−2.89(m,5H)、2.76−2.66(m,1H)、2.58(t,J=9.0,1H)、2.16−2.00(m,1H)。MS(ESI+)m/z 308.4[M+H]
実施例142
cis−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(7:1トランス/シス異性体)をメチル2−ブロモ−5−ニトロベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。0.5%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中0%−7%メタノールで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、対応するトランス異性体から標題化合物を分離した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.96(t,J=6.0,1H)、7.31(m,4H)、7.28−7.18(m,1H)、6.90(d,J=8.2,1H)、6.83(d,J=2.5,1H)、6.56(dd,J=8.1,2.5,1H)、5.12(s,2H)、3.56(m,2H)、3.12−2.93(m,3H)、2.73(m,4H)、2.09(m,1H);MS(ESI+)m/z 308.4[M+H]
実施例143
trans−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をピリジン−3−イルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.33(d,J=59.8,1H)、9.05(d,J=2.0,1H)、8.71(dd,J=5.1,1.4,1H)、8.38(d,J=8.0,1H)、8.22(t,J=4.8,1H)、8.04(dd,J=14.3,2.0,1H)、8.00−7.92(m,1H)、7.72(dd,J=8.0,5.0,1H)、7.39(dd,J=25.5,8.0,1H)、3.80−3.59(m,2H)、3.58−3.31(m,2H)、3.28−3.08(m,2H)、3.06−2.91(m,2H)、2.66(d,J=7.1,1H)、2.41−2.30(m,1H)、1.64(d,J=10.2,1H);MS(ESI+)m/z 294.6[M+H]
実施例144
trans−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例141に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.82(t,J=4.8,1H)、6.90(d,J=2.4,1H)、6.84(d,J=8.2,1H)、6.63(dd,J=8.2,2.5,1H)、5.14(s,2H)、3.36−3.10(m,4H)、3.04(dd,J=11.5,6.3,2H)、2.92(td,J=11.8,6.6,1H)、2.81−2.71(m,1H)、2.01(m,1H);MS(ESI+)m/z 218.3[M+H]
実施例145
cis−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例142に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 7.95(t,J=6.0,1H)、6.92(d,J=8.1,1H)、6.84(t,J=9.0,1H)、6.60(dd,J=8.1,2.5,1H)、5.18(s,2H)、3.18(m,5H)、3.01(ddd,J=14.4,5.5,3.0,1H)、2.94(dd,J=11.7,6.7,1H)、2.82−2.75(m,1H)、2.62(m,1H);MS(ESI+)m/z 218.6[M+H]
実施例146
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例227F(80mg、0.251mmol)に、3−フルオロベンジルアルコール(41.2mg、0.327mmol)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DBAD、87mg、0.377mmol)、PS−トリフェニルホスフィン(173mg、0.553mmol、3.2mmol/g)および乾燥テトラヒドロフラン2mLを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MS(TFA法)により示された通り反応は完結した。反応混合物を濾過し、続いてメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣に1,4−ジオキサン0.3mLおよびジオキサン中4MのHCl(0.4mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、LC/MSは、その時点で反応が完結していることを示した。反応混合物を濃縮し、粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.02(m,2H)、8.14−8.08(m,1H)、7.48−7.41(m,1H)、7.32−7.25(m,3H)、7.22−7.13(m,3H)、5.19(s,2H)、3.49−3.39(m,3H)、3.22−3.12(m,2H)、3.10−3.03(m,1H)、2.99−2.89(m,1H)、2.27−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.5[M+H]
実施例147
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−フルオロベンジルアルコールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.99(d,J=46.0,2H)、8.10(dd,J=6.6,3.8,1H)、7.56(td,J=7.5,1.6,1H)、7.47−7.39(m,1H)、7.30−7.13(m,5H)、5.18(s,2H)、3.59−3.37(m,3H)、3.22−3.02(m,3H)、2.94(dt,J=17.7,9.6,1H)、2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.5[M+H]
実施例148
trans−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.96(d,J=45.9,2H)、8.11(dd,J=6.4,3.9,1H)、7.84−7.69(m,3H)、7.60(t,J=7.5,1H)、7.27(d,J=2.7,1H)、7.21(d,J=8.5,1H)、7.14(dd,J=8.5,2.7,1H)、5.28(d,J=12.6,2H)、3.67−3.56(m,2H)、3.22−3.02(m,2H)、2.93(t,J=12.2,1H)、2.30−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.4[M+H]
実施例149
trans−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例120に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.10−7.90(m,1H)、7.30−7.27(m,4H)、7.22−7.16(m,2H)、7.07(d,J=8.1,1H)、6.99(dd,J=8.4,2.6,1H)、4.73−4.63(m,1H)、3.30−3.21(m,2H)、3.21−3.14(m,1H)、3.10−3.01(m,3H)、3.01−2.90(m,2H)、2.90−2.81(m,1H)、2.77−2.67(m,1H)、2.09−1.96(m,1H)、1.22(dd,J=6.0,2.8,3H);MS(ESI+)m/z 337.4[M+H]
実施例150
trans−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(S)−(−)−1−フェニルエタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.97(d,J=48.5,2H)、8.04(m,1H)、7.41(m,2H)、7.38−7.31(m,2H)、7.29−7.22(m,1H)、7.16(t,J=2.4,1H)、7.09(dd,J=8.5,3.6,1H)、7.07−6.99(m,1H)、5.60−5.48(m,1H)、3.64−3.52(m,1H)、3.51−3.35(m,2H)、3.16−2.85(m,4H)、2.25−2.09(m,1H)、1.54(dt,J=17.9,8.9,3H);MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]
実施例151
trans−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン
出発物としてメチル3−ブロモピコリネートをメチル2−ブロモニコチネートに代えて、実施例154A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.52(dd,J=4.7,1.7,1H)、8.27(dd,J=7.9,1.7,1H)、8.13(s,1H)、7.39−7.21(m,6H)、3.70(dd,J=30.6,13.0,2H)、3.47(dd,J=17.2,9.0,1H)、3.41−3.35(m,2H)、3.17(ddd,J=13.0,9.6,3.1,1H)、3.08−3.01(m,1H)、2.80(t,J=8.6,1H)、2.55(d,J=8.1,1H)、2.29(dd,J=14.2,8.4,1H);MS(ESI+)m/z 294.4[M+H]
実施例152
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
出発物としてメチル3−ブロモピコリネートをメチル3−ブロモイソニコチネートに代えて、実施例154A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.56(d,J=5.0,1H)、8.40(s,1H)、8.25(t,J=1.2,1H)、7.78(d,J=5.0,1H)、7.40−7.21(m,5H)、3.75(dd,J=38.8,13.2,2H)、3.25−3.10(m,4H)、3.08−2.96(m,1H)、2.77−2.61(m,1H)、2.64(dd,J=33.9,9.0,1H)、2.30−2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 294.6[M+H]
実施例153
trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン
実施例154を実施例151に代えて、実施例157に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.62(dd,J=4.9,1.7,1H)、8.27(m,1H)、8.15(dd,J=7.8,1.7,1H)、7.47(dd,J=7.8,4.8,2H)、3.77(t,J=11.3,1H)、3.67(dd,J=11.0,7.0,1H)、3.62−3.49(m,3H)、3.25(dd,J=8.7,4.4,1H)、3.03(t,J=11.3,1H)、2.43(m,1H);MS(ESI+)m/z 204.0[M+H]
実施例154
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例154A
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)ピコリネート
マイクロ波バイアルに、窒素下メチル3−ブロモピコリネート(2.84g、13.15mmol)、アクリロニトリル(0.907g、17.09mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(3.08g、15.78mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.789mL、0.789mmol、トルエン中1M)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.361g、0.394mmol)および1,4−ジオキサン10mLを仕込んだ。反応混合物を密栓し、油浴中80℃に20時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕して、標題化合物を最初のバッチとしての固体として得た。H NMR分析はトランス異性体のみを示した。母液を濃縮し、残渣をヘキサン中20−50%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の第二のバッチを得た。H NMR分析は、トランス生成物のみを示した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.70(dd,J=4.6,1.6,1H)、8.27(dd,J=8.1,1.6,1H)、8.04−7.94(m,1H)、7.71(dd,J=8.1,4.6,1H)、6.53(d,J=16.5,1H)、3.91(s,3H)。
実施例154B
trans−メチル3−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ピコリネート
実施例154A(1.26g、6.70mmol)、トリフルオロ酢酸(5.16μL、0.067mmol)およびジクロロメタン(15mL)を合わせた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(2.06mL、8.03mmol)を滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、LC/MSは反応が完結していることを示した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中20−50%酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例154C
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例154B(1.35g、4.20mmol)および7Mアンモニア−メタノール(7.50mL)を、50mL圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル、含水品、A−7000(6.75g、115mmol)に加えた。反応混合物を水素(30psi)下室温で16時間撹拌した。HPLCは出発物が無いことを示した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで摩砕して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.53(dd,J=4.7,1.5,1H)、8.25−8.18(m,1H)、7.65−7.60(m,1H)、7.41(dd,J=7.6,4.5,1H)、7.38−7.29(m,4H)、7.24(ddd,J=8.5,3.6,1.8,1H)、3.80(dd,J=30.8,13.4,2H)、3.19−3.12(m,2H)、3.10−3.01(m,3H)、2.79(t,J=8.3,1H)、2.64(dd,J=16.8,6.8,1H)、2.21−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 294.2[M+H]
実施例155
trans−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(R)−(+)−1−フェニルエタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.00−8.76(m,2H)、8.08−7.99(m,1H)、7.43−7.38(m,2H)、7.38−7.31(m,2H)、7.29−7.22(m,1H)、7.16(dd,J=5.0,2.6,1H)、7.09(dd,J=8.6,3.3,1H)、7.04(m,2)、3.62−3.52(m,2)、3.17−2.95(m,4H)、2.96−2.83(m,1H)、2.23−2.10(m,1H)、1.59−1.51(m,3H);MS(ESI+)m/z 323.7[M+H]
実施例156
trans−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(S)−(−)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.03(d,J=47.2,2H)、8.12−8.04(m,1H)、7.33−7.26(m,4H)、7.25−7.17(m,1H)、7.17−7.10(m,2H)、7.08−7.00(m,1H)、4.71(tt,J=12.4,6.0,2H)、3.66−3.56(m,1H)、3.56−3.36(m,2H)、3.20−3.01(m,3H)、3.02−2.80(m,3H)、2.27−2.04(m,1H)、1.23(dd,J=6.0,2.0,3H);MS(ESI+)m/z 337.5[M+H]
実施例157
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例154(690mg、2.352mmol)およびトリフルオロエタノール(10mL)を、50mL圧力瓶中20%Pd(OH)−C、含水品(138mg、0.983mmol)に加え、水素(30psi)下50℃で撹拌した。出発物が無いことにより反応が完結していると判断されるまで、反応物をHPLCによりモニターした。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.56−8.51(m,1H)、8.25(m,1H)、7.68(d,1H)、7.43(m,1H)、3.22−3.02(m,5H)、3.02−2.90(m.2H)、2.70(t,J=10.2,1H)、2.01(m,1H);MS(ESI+)m/z 204.2[M+H]
実施例158
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158A
trans−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例158B
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO濃度勾配、40mL/分で、保持時間=12.05分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.04(d,J=2.1,1H)、8.01(m,1H)、7.67(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.63−7.56(m,2H)、7.21(d,J=8.0,1H)、7.03(d,J=8.8,2H)、3.80(s,3H)、3.31−3.21(m,3H)、3.17−3.06(m,2H)、2.95−2.88(m,1H)、2.68−2.60(m,2H)、2.38(s,3H)、2.27−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例159
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO濃度勾配、40mL/分で、保持時間=16.87分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.04(d,J=2.2,1H)、8.04−7.99(m,1H)、7.67(dd,J=7.9,2.2,1H)、7.62−7.56(m,2H)、7.21(d,J=8.0,1H)、7.06−7.00(m,2H)、3.80(s,3H)、3.30−3.20(m,3H)、3.21−3.04(m,2H)、2.91(dd,J=10.4,8.7,1H)、2.67−2.60(m,2H)、2.38(s,3H)、2.28−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例160
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160A
trans−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例160B
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO濃度勾配、40mL/分で、保持時間=14.0分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.08(d,J=2.1,1H)、8.07−8.02(m,1H)、7.73(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.39(t,J=7.9,1H)、7.23(dd,J=12.3,7.9,1H)、7.16(d,J=2.4,1H)、6.95(dd,J=8.2,2.5,1H)、3.83(s,3H)、3.35−3.23(m,3H)、3.18−3.05(m,2H)、2.96−2.88(m,1H)、2.67−2.61(m,1H)、2.38(s,3H)、2.37−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例161
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO濃度勾配、40mL/分で、保持時間=16.5分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.08(d,J=2.1,1H)、8.04(t,J=3.7,1H)、7.73(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.39(t,J=7.9,1H)、7.23(dd,J=15.4,8.2,1H)、7.18−7.14(m,1H)、6.98−6.92(m,1H)、3.82(s,3H)、3.32−3.23(m,3H)、3.17−3.07(m,2H)、2.92(dd,J=10.3,8.9,1H)、2.68−2.60(m,1H)、2.38(s,3H)、2.27−2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例162
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代え、実施例2を実施例106に代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.28(s,1H)、7.43−7.31(m,2H)、3.29−3.21(m,1H)、3.18−2.96(m,4H)、2.61(dd,J=8.7,2.7,2H)、2.37(s,3H)、2.36−2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 253.2[M+H]
実施例163
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代え、実施例2を(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩(実施例225B)に代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.46(dt,J=16.6,8.3,1H)、7.27(td,J=8.5,2.8,1H)、7.18(dd,J=8.5,5.6,1H)、3.36(ddd,J=19.2,14.5,5.7,3H)、3.15−2.92(m,5H)、2.71(dt,J=25.9,9.0,2H)、2.41(d,J=6.1,3H)、2.24−2.07(m,1H);MS(ESI+)m/z 249.1[M+H]
実施例164
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例164A
trans−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
ジメチル4−ブロモイソフタレートをメチル2−ブロモ−5−メトキシベンゾエートに代えて、実施例88Bおよび実施例88Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例164B
trans−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117Aを実施例164Aに代えて、実施例117Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例164C
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.14(dd,J=6.8,3.9,1H)、7.56(td,J=7.6,1.5,1H)、7.47−7.40(m,1H)、7.29−7.21(m,4H)、7.19−7.15(m,1H)、5.22−5.15(m,2H)、4.27(dd,J=11.1,7.7,1H)、3.82(dt,J=23.9,12.4,2H)、3.64(td,J=12.6,7.6,1H)、3.49−3.41(m,1H)、3.29(s,3H)、3.21−3.13(m,1H)、3.09(ddd,J=15.2,7.2,3.9,1H)、2.87−2.74(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.4[M+H]
実施例165
trans−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−ブタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.90(d,J=32.7,2H)、8.10−8.01(m,1H)、7.15(dd,J=5.5,2.9,2H)、7.04(dd,J=8.4,2.5,1H)、4.49−4.34(m,1H)、3.69−3.55(m,1H)、3.58−3.36(m,2H)、3.23−3.01(m,3H)、2.93(dt,J=17.2,9.3,1H)、2.31−2.13(m,1H)、1.74−1.50(m,2H)、1.22(dt,J=6.0,3.0,3H)、0.92(td,J=7.3,1.0,3H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]
実施例166
trans−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−メチルプロパン−1−オールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.90(d,J=32.5,2H)、8.12−8.02(m,1H)、7.16(dd,J=5.4,2.7,2H)、7.06(dd,J=8.4,2.7,1H)、3.78(m,1H)、3.52−3.38(m,4H)、3.21−3.02(m,3H)、3.00−2.85(m,1H)、2.22(m,1H)、2.09−1.91(m,1H)、0.99(s,3H)、0.97(s,3H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]
実施例167
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールをシクロヘキシルメタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.85(d,J=34.0,2H)、8.12−8.02(m,1H)、7.15(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.05(dd,J=8.5,2.6,1H)、3.80(d,J=6.0,2H)、3.66−3.54(m,1H)、3.22−3.03(m,3H)、2.92(s,1H)、2.28−2.12(m,2H)、1.75(dd,J=26.1,12.0,6H)、1.10−1.20
(m,6H);MS(ESI+)m/z 315.2[M+H]
実施例168
trans−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(2,6−ジフルオロフェニル)メタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.96(d,J=44.8,2H)、8.16−8.05(m,1H)、7.61−7.49(m,1H)、7.46−7.34(m,1H)、7.29(d,J=2.6,1H)、7.26−7.14(m,3H)、7.11−7.02(m,1H)、5.15(s,2H)、4.50(s,1H)、3.68−3.58(m,1H)、3.11(m,3H)、2.93(m,1H)、2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 345.1[M+H]
実施例169
trans−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを3−メチルブタン−1−オールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.85(d,J=34.0,2H)、8.15−7.98(m,1H)、7.15(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.05(dd,J=8.5,2.6,1H)、3.80(d,J=6.0,2H)、3.69−3.55(m,2H)、3.23−3.01(m,3H)、2.92(m,1H)、2.29−2.11(m,1H)、1.75(dd,J=26.1,12.0,5H)、1.17(m,5H);MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]
実施例170
trans−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをブタン−2−オールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.33(d,J=54.9,1H)、8.06(t,J=4.7,1H)、7.27−6.95(m,3H)、4.40(dt,J=11.9,6.0,1H)、3.94(dd,J=14.4,8.4,1H)、3.81−3.69(m,1H)、3.44−3.01(m,4H)、3.02−2.81(m,4H)、2.32−2.16(m,1H)、1.73−1.53(m,2H)、1.22(dd,J=6.0,1.8,3H)、0.92(td,J=7.4,1.4,3H);MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]
実施例171
trans−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3−メチルブタン−1−オールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.33−10.07(m,1H)、8.14−8.01(m,1H)、7.25−7.00(m,3H)、4.07−3.90(m,3H)、3.81−3.70(m,1H)、3.40−2.81(m,8H)、2.30−2.16(m,1H)、1.84−1.72(m,1H)、1.66−1.57(m,2H)、0.93(d,J=6.6,6H);MS(ESI+)m/z 303.2[M+H]
実施例172
trans−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−メチルプロパン−1−オールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.05(d,J=42.4,1H)、8.07(s,1H)、7.13(ddd,J=28.6,12.3,7.0,3H)、3.96(s,1H)、3.77(d,J=6.5,3H)、3.30−2.81(m,7H)、2.22(s,1H)、2.01(dt,J=13.1,6.5,2H)、0.98(d,J=6.7,6H);MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]
実施例173
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(2−メトキシフェニル)エタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.91(d,J=47.2,2H)、8.14−8.05(m,1H)、7.28−7.11(m,4H)、7.07(dd,J=8.4,2.7,1H)、6.99(d,J=8.0,1H)、6.95−6.81(m,2H)、4.20−4.11(m,2H)、3.82(s,3H)、3.60(m,1H)、3.56−3.38(m,2H)、3.21−2.85(m,4H)、2.71(t,J=7.3,1H)、2.20(d,J=6.1,1H);MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]
実施例174
trans−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(3−メトキシフェニル)エタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.94(d,J=42.2,2H)、8.08(dd,J=6.5,3.8,1H)、7.27−7.19(m,1H)、7.20(m,2H)、7.07(dd,J=8.4,2.7,1H)、6.89(t,J=4.1,2H)、6.83−6.76(m,1H)、4.27−4.16(m,2H)、3.74(s,3H)、3.66−3.42(m,5H)、3.20−3.04(m,3H)、3.01(t,J=6.7,2H)、2.93(s,1H)、2.19(dd,J=12.3,5.7,1H);MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]
実施例175
trans−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(4−メトキシフェニル)エタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.87(sb,1H)、8.08(m,1H)、7.23(d,J=8.6,2H)、7.16(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.06(dd,J=8.5,2.7,1H)、6.87(d,J=8.6,2H)、4.16(dd,J=9.9,6.7,2H)、3.71(d,J=5.4,3H)、3.67−3.39(m,3H)、3.21−3.01(m,3H)、3.01−2.88(m,3H)、2.18(s,1H);MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]
実施例176
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをシクロヘキシルメタノールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.10(d,J=43.9,1H)、8.06(m,1H)、7.26−7.00(m,3H)、4.02−3.90(m,1H)、3.84−3.70(m,2H)、3.41−3.00(m,3H)、2.94(dd,J=22.5,17.4,4H)、2.21(s,1H)、1.85−1.59(m,5H)、1.33−0.95(m,5H);MS(ESI+)m/z 329.2[M+H]
実施例177
trans−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をピリジン−4−イルボロン酸に代えて、実施例227Iに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.58(d,J=21.0,2H)、8.91(d,J=6.5,2H)、8.32(d,J=5.8,3H)、8.20(d,J=2.0,1H)、8.14(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.53(d,J=8.1,1H)、3.40−3.20(m,4H)、3.18−2.89(m,3H)、2.33(dd,J=16.7,9.6,1H);MS(ESI+)m/z 280.2[M+H]
実施例178
trans−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸に代えて、実施例227Iに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.38(s,2H)、8.97(s,1H)、8.78(s,1H)、8.35−8.13(m,1H)、8.02−7.76(m,2H)、7.38(dd,J=21.2,8.0,1H)、3.59−3.38(m,6H)、3.31−2.91(m,4H)、2.36−2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 311.2[M+H]
実施例179
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179A
(3aS,10bS)−tert−ブチル8−(2−フルオロベンジルオキシ)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−フルオロベンジルアルコールを2−フルオロベンジルアルコールに代え、酸性脱保護化ステップを行わずに、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例179B
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO濃度勾配、40mL/分で、保持時間=14.1分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(140mg、0.328mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.42(s,2H)、8.12(m,1H)、7.56(t,J=7.6,1H)、7.43(dt,J=7.3,3.7,1H)、7.34−7.12(m,5H)、5.27−5.11(m,2H)、3.67−3.43(m,2H)、3.25−3.02(m,3H)、2.92(dd,J=14.8,9.2,1H)、2.20(dt,J=11.9,6.3,1H);MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]
実施例180
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO濃度勾配、40mL/分で、保持時間=16.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(150mg、0.352mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.34−9.25(m,2H)、8.14−8.08(m,1H)、7.56(td,J=7.5,1.8,1H)、7.48−7.39(m,1H)、7.30−7.13(m,5H)、5.17(bs,2H)、3.65−3.55(m,2H)、3.21−3.01(m,3H)、3.00−2.87(m,1H)、2.27−2.11(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]
実施例181
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181A
(3aS,10bS)−tert−ブチル6−オキソ−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−フルオロベンジルアルコールを(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代え、酸性脱保護化ステップを行わずに、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例181B
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO濃度勾配、40mL/分で、保持時間=9.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(140mg、0.321mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.30−9.15(m,2H)、8.11−8.04(m,1H)、7.33−7.26(m,4H)、7.27−7.10(m,3H)、7.04(dd,J=8.4,2.7,1H)、4.76−4.66(m,1H)、3.62−3.54(m,1H)、3.50−3.36(m,3H)、3.20−2.82(m,5H)、2.41−2.11(m,1H)、1.23(d,J=5.9,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]
実施例182
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO濃度勾配、40mL/分で、保持時間=12.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(150mg、0.344mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.28−9.08(m,2H)、8.08(dd,J=6.6,3.9,1H)、7.31−7.26(m,4H)、7.25−7.16(m,1H)、7.18−7.11(m,2H)、7.04(dd,J=8.4,2.7,1H)、4.76−4.64(m,1H)、3.58(dd,J=10.5,6.5,1H)、3.50−3.35(m,3H)、3.19−2.81(m,4H)、2.90(d,J=11.3,1H)、2.35−1.97(m,1H)、1.23(d,J=6.0,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]
実施例183
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−(2−メトキシフェニル)エタノールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.06(d,J=44.9,1H)、8.07(m,1H)、7.30−7.18(m,3H)、7.17−7.05(m,2H)、6.99(d,J=8.0,1H)、6.89(dd,J=7.3,6.5,1H)、4.22−4.10(m,2H)、3.95(dd,J=9.5,4.8,1H)、3.82(s,3H)、3.75(dd,J=10.8,6.1,1H)、3.40−3.09(m,4H)、3.09−2.83(m,6H)、2.20(d,J=6.5,1H);MS(ESI+)m/z 397.3[M+H]
実施例184
trans−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をチオフェン−3−イルボロン酸に代えて、実施例227Hおよび実施例227Iに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.02(d,J=51.8,2H)、8.16(dd,J=6.5,3.8,1H)、8.00−7.92(m,2H)、7.86(dd,J=8.0,2.0,1H)、7.67(dd,J=5.0,2.9,1H)、7.59(dd,J=5.1,1.4,1H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.59−3.42(m,2H)、3.16(m,4H)、2.98(dd,J=15.9,9.2,1H)、2.34−2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 285.1[M+H]
実施例185
trans−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185A
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例185B
trans−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185A(60mg、0.179mmol)および0.5M(テトラヒドロフラン中)(トリフルオロメチル)トリメチルシラン1.44mLに、0℃でテトラヒドロフラン中1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド0.197mLを加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。LC/MSは、完全に転化していないことを示した。さらに(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.72mL、テトラヒドロフラン中0.5M)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.19mL、テトラヒドロフラン中1.0M)を0℃で加え、次いで反応混合物を室温でさらに1日撹拌した。反応混合物を飽和NaCO水溶液で希釈し、ジクロロメタン(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.11(d,J=50.9,1H)、8.17(m,1H)、7.99−7.77(m,3H)、7.68(d,J=7.5,1H)、7.60(d,J=7.9,1H)、7.52(t,J=7.7,1H)、7.44−7.28(m,1H)、6.72(s,1H)、4.03(m,1H)、3.69(m,2H)、3.39−3.28(m,3H)、3.18(d,J=6.8,2H)、2.98(dd,J=17.5,12.4,2H)、2.67−2.32(m,1H)、1.75(s,3H);MS(ESI+)m/z 405.1[M+H]
実施例186
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
冷却(−10℃)し、撹拌した乾燥テトラヒドロフラン(0.7mL)中の実施例185A(83.5mg、0.25mmol)に、メチルマグネシウムブロミド(0.54mL、トルエン/テトラヒドロフラン中1.4M)を滴下添加した。次いで反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.27−10.05(m,1H)、8.19−8.11(m,1H)、7.93(dd,J=15.5,2.0,1H)、7.85−7.76(m,2H)、7.53−7.44(m,2H)、7.41(t,J=7.5,1H)、7.37−7.25(m,1H)、4.07−3.95(m,1H)、3.83−3.48(m,2H)、3.42−3.26(m,5H)、3.23−2.90(m,3H)、2.56−2.27(m,1H)、1.48(s,6H);MS(ESI+)m/z 351.3[M+H]
実施例187
trans−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例187A
trans−tert−ブチル5−メチル−6−オキソ−8−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド5mL中の実施例227G(500mg、1.11mmol)およびヨードメタン(354mg、2.493mmol)に、室温でNaH(101mg、2.53mmol、鉱油中60%)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ヘキサン中酢酸エチル(50−80%)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例187B
trans−tert−ブチル8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例187Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例187C
trans−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例187Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.24(d,J=61.6,2H)、8.19(d,J=1.6,1H)、7.97(t,J=7.3,2H)、7.93(d,J=2.0,1H)、7.88(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.65(t,J=7.8,1H)、7.39(d,J=8.0,1H)、3.62(d,J=39.0,2H)、3.44(dt,J=15.5,11.1,3H)、3.28−3.06(m,5H)、2.67(s,3H)、2.29(dd,J=16.2,9.8,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]
実施例188
trans−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例188A
trans−tert−ブチル8−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例187Aに概説した手順に従い、標題化合物を副生物として調製した。
実施例188B
trans−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例188Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.53−9.23(m,2H)、7.20−7.10(m,2H)、7.09−7.02(m,1H)、3.77(s,3H)、3.63−3.54(m,1H)、3.54−3.37(m,3H)、3.09(s,3H)、3.02−3.07(m,2H)、2.22−2.09(m,2H);MS(ESI+)m/z 247.1[M+H]
実施例189
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例189A
trans−tert−ブチル8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例187Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例189B
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例189Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.24−9.10(m,2H)、7.86−7.82(m,1H)、7.81−7.76(m,1H)、7.55−7.46(m,2H)、7.42−7.32(m,2H)、7.28−7.21(m,1H)、4.71−4.62(m,1H)、3.71−3.63(m,3H)、3.62−3.52(m,3H)、3.54−3.36(m,3H)、3.24−3.06(m,3H)、2.85−2.77(m,2H)、2.34−2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]
実施例190
trans−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例188に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.39−10.17(m,1H)、7.17−7.02(m,3H)、3.78(s,5H)、3.58−3.41(m,4H)、3.41−3.26(m,3H)、3.10(d,J=7.0,6H)、2.97(dd,J=8.3,4.8,3H)、2.48−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 261.1[M+H]
実施例191
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例187に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.25(d,J=55.7,1H)、8.20(s,1H)、8.03−7.85(m,4H)、7.65(t,J=7.8,1H)、7.34(dd,J=18.5,8.0,1H)、4.11−3.97(m,3H)、3.87−3.77(m,1H)、3.72−3.19(m,3H)、3.15(d,J=6.7,3H)、3.11−2.95(m,4H)、2.67(s,3H)、2.37−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 349.2[M+H]
実施例192
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例189に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.30−10.08(m,1H)、7.92−7.75(m,2H)、7.65−7.47(m,2H)、7.47−7.35(m,1H)、7.37−7.22(m,2H)、4.06−3.99(m,1H)、3.74−3.23(m,6H)、3.17−3.11(m,5H)、3.00(dd,J=8.9,4.8,3H)、2.80(t,J=6.8,2H)、2.48−2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]
実施例193
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例237を実施例191に代えて、実施例238に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 7.95(d,J=2.0,1H)、7.71(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.63(s,1H)、7.53−7.47(m,1H)、7.41(t,J=7.6,1H)、7.34(d,J=7.6,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、5.23(d,J=3.1,1H)、4.86−4.75(m,1H)、3.49−3.39(m,4H)、3.21−3.04(m,2H)、2.76(dt,J=18.4,8.9,2H)、2.44(s,3H)、2.28−2.15(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]
実施例194
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185Aを実施例191に代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.95(d,J=2.0,1H)、7.75(d,J=1.7,1H)、7.71(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.46(dd,J=11.4,4.6,2H)、7.40(d,J=7.6,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、5.09(s,1H)、3.52−3.38(m,2H)、3.22−3.05(m,6H)、2.78(dt,J=18.4,8.9,2H)、2.46(s,3H)、2.22(s,1H)、1.47(s,6H);MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]
実施例195
trans−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例195A
trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例164B(850mg、3.66mmol)のジクロロメタン10mL中スラリー液に、トリエチルアミン(459mg、4.54mmol)を加え、続いて1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(1361mg、3.81mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残渣に加え、混合物をジクロロメタン(3回)で抽出した。有機洗液を合わせ、NaSOで脱水し、濃縮し、ジクロロメタン中メタノール(1−10%)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例195B
trans−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.37(d,J=65.5,1H)、8.38(s,1H)、8.23(d,J=4.5,1H)、8.18(d,J=9.5,1H)、8.12(dd,J=15.0,2.0,1H)、8.08−8.00(m,2H)、7.41(dd,J=25.6,8.1,1H)、4.18−3.99(m,2H)、3.87−3.31(m,3H)、3.31(m,2H)、3.09−2.90(m,3H)、2.68−2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 335.0[M+H]
実施例196
trans−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196A
trans−2−メチル−8−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例196B
trans−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196A(85mg、0.332mmol)およびメタノール(10mL)を、50mL圧力瓶中5%Pd−C、含水品(17.00mg、0.160mmol)に加え、水素(40psi)下室温で70分間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.28(d,J=56.0,1H)、8.05(d,J=3.9,1H)、7.61−7.49(m,1H)、7.44−7.37(m,1H)、7.19−7.04(m,1H)、3.98(dt,J=10.6,8.2,1H)、3.82−3.19(m,4H)、3.19−2.84(m,5H)、2.58(dd,J=17.2,9.6,1H)、2.35−2.20(m,1H)、1.21(d,J=6.9,6H);MS(ESI+)m/z 259.0[M+H]
実施例197
trans−2−メチル−8−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メチルプロパ−1−エニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.28(d,J=53.1,1H)、8.06(d,J=4.3,1H)、7.60−7.46(m,1H)、7.36(d,J=7.9,1H)、7.16(dd,J=22.0,7.9,1H)、6.29(s,1H)、4.00(dd,J=14.0,8.2,1H)、3.66−3.23(m,4H)、3.21−3.02(m,2H)、2.93(dt,J=18.3,8.9,3H)、2.60−2.22(m,1H)、1.93−1.81(m,6H);MS(ESI+)m/z 271.2[M+H]
実施例198
trans−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−ホルミルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.12(m,2H)、8.35−8.22(m,1H)、8.23−8.16(m,1H)、8.13−7.99(m,2H)、7.98−7.89(m,2H)、7.73(t,J=7.6,1H)、7.37(dd,J=24.7,8.0,1H)、4.12−4.00(m,1H)、3.62−3.45(m,3H)、3.44−3.31(m,2H)、3.26−3.08(m,2H)、3.00(dd,J=7.7,5.0,2H)、2.68−2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 321.3[M+H]
実施例199
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
12Lの4ッ口フラスコに、機械撹拌器、温度プローブを装着し、次いで窒素雰囲気下ジベンゾイル−D−酒石酸(189.7g)およびメタノール(5.5kg)を仕込んだ。実施例53(126.3g)を、別のフラスコ中メタノール(1.48kg)に溶解した。メタノール中の実施例53の溶液(13.5%)の一部を、1時間かけてジベンゾイル−D−酒石酸塩/メタノール溶液に加えた。次いで溶液に、生成物(250mg)のシードを加えた(シード結晶は下記に記載した通りに調製する)。実施例53溶液の残りを7.5時間かけて加えた。メタノール(278mL)のリンスを用いて、2L三角フラスコから多少残った出発物残渣を洗浄し、得られた混合物を1時間かけて反応容器中にポンプで移した。反応を14時間進行させた。懸濁液を濾過し、tert−ブチルメチルエーテル(0℃、2L)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をジベンゾイル−D−酒石酸塩として得た。生成物は、逆相キラルHPLC分析[方法:定組成溶離:70%水溶液(5mMリン酸緩衝液含有、pH6.9):30%アセトニトリルで15分間。カラム:Chiralpak(登録商標)AS−RH(4.6mm×150mm)。温度35℃。計算に使用する波長は210nmであった。]による判定で98.2%eeを示した。酢酸エチル(1L)を加え、15%KPO水溶液(600mL)で2回抽出することにより、塩を遊離塩基にした。次いで合わせた塩基性水層を酢酸エチル(500mL)で抽出した。次いで合わせた有機層を20%ブライン(500mL)で2回抽出した。有機層を真空下に蒸発させることにより、標題化合物を得た(47.5g)。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.12(s,1H)、7.81(d,J=2.0Hz,1H)、7.49(dd,J=2.5,8.0Hz,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、3.26(m,1H)、3.20(m,1H)、3.11(m,1H)、3.08(m,1H)、2.84(dd,J=9.0,10.5Hz,1H)、2.62(m,2H)、および2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 251[M+H]
実施例199
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン:シード結晶の調製
本特許に記載した実験に使用したシードは、シード等の利用を用いた以前の実験で得られたシードの利用を用いた以前の実験から得られた。同様の実験は、生成物のエナンチオマー純度を犠牲にして、シード添加せずに行うことができる。
セプタムを装着した4mLバイアルに、ジベンゾイル−D−酒石酸(72mg、0.20mmol、1.0当量)、メタノール(0.5mL)および磁気撹拌子を仕込んだ。撹拌した塩に、実施例53(0.5mL=50mg、0.20mmol、1.0当量)の0.1g/mLエタノール溶液を素早く仕込んだ。溶液を終夜撹拌した。固体が生成することで溶液が撹拌できなくなったので、メタノールを加えた(2.0mL)。固体を濾取して、標題化合物をジベンゾイル−D−酒石酸塩として得、ケーキおよび濾液をキラルおよびアキラルの両方のHPLCシステムにより分析した。すでに記載したキラル方法を用いる分析により、所望の生成物が84%eeであることが分かる。
実施例200
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例200A
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
酢酸パラジウム(II)(1.075g、4.79mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(2.76g、5.74mmol)、炭酸セシウム(58.5、179mmol)および(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例199、30.0g、120mmol)を、磁気撹拌子、熱電対および還流冷却管を装着した三ッ口2L丸底フラスコに仕込んだ。フラスコを約2時間アルゴンでパージした。別の1L丸底フラスコ中、トルエン(240mL)およびベンジルアルコール(248mL、2393mmol)を合わせ、そのフラスコを約60分間アルゴンでパージした。この混合物を、アルゴン下に基質を含むフラスコにカニューレを介して移し入れた。温度を95℃に上げ、反応溶液をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。反応フラスコおよび漏斗を酢酸エチルで濯いだ。溶液を酢酸エチル(1L)で希釈し、次いでHO(210mL)で洗浄した。次いで有機層を飽和NaCl水溶液(220mL)で洗浄した。合わせた水層を2MのKOH水溶液で塩基性化して中性pH(7)にし、次いで生成物約20mgでシード添加した(シード結晶は、実施例199に記載した方法により得た。)。次いで溶液をさらに2MのKOHで塩基性化してpH=12にした。溶液を30分間激しく撹拌し、次いで濾過した。固体を空気流下に1.5時間乾燥した。次いで固体を室温で真空乾燥した。物質を温メタノールに溶解し、溶液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して固体を得た。固体に酢酸エチルおよびtert−ブチルメチルエーテルの混合物(それぞれ100mL)を加えた。30分間激しく撹拌した後、生成物を濾取し、予め0℃に冷却しておいたtert−ブチルメチルエーテル(200mL)で洗浄した。固体を、窒素気流下室温で終夜真空乾燥機に入れて乾燥した。固体を回収して、標題化合物を得た(18.0g)。標題化合物の代替調製を実施例274に記載する。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.96(dd,J=8.9,5.3,1H)、7.46−7.28(m,6H)、7.08−7.02(m,2H)、5.10(s,2H)、3.25−3.00(m,4H)、2.83(dd,J=10.3,8.6,1H)、2.64−2.55(m,2H)、2.35(s,3H)、2.18−2.05(m,1H)。
実施例200B
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例200A、18g、濃度96.9%)および触媒JM UK#3:3.54g(10重量%乾燥基準、触媒は50.9%水である。)を1.8LのParr振盪反応器に入れ、続いてメタノール900mLを入れた。反応器を密封し、窒素でパージし、続いて水素でパージした。反応器を水素で加圧して30psiにした。5分以内で反応は完結したと思われたが、終夜熟成させた。逆相HPLC分析による観察で、終夜熟成後に出発物は認められなかった。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残渣を得、次いで2−メチルテトラヒドロフラン(150mL)で2回追い出しを行った。最終のスラリー液を氷浴中で短時間冷却し、次いで固体を濾過により回収し、乾燥(真空、50℃)した後、標題化合物を得た(12.2g)。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.86(t,J=3.8,1H)、7.23(t,J=2.9,1H)、6.91(d,J=8.3,1H)、6.79(dd,J=8.2,2.7,1H)、3.18(ddd,J=13.3,6.5,3.1,3H)、3.13−2.98(m,3H)、2.84−2.76(m,1H)、2.64−2.53(m,2H)、2.49(dt,J=3.7,1.8,1H)、2.15−2.03(m,1H);MS(ESI+)m/z 233.3[M+H]
実施例201
trans−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−シクロペンテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.28(d,J=51.9,1H)、8.10(s,1H)、7.70(dd,J=12.7,1.8,1H)、7.65−7.56(m,1H)、7.17(dd,J=22.1,8.0,1H)、6.35(s,1H)、3.99(dt,J=10.4,8.0,1H)、3.82−3.45(m,2H)、3.43−3.22(m,2H)、3.21−2.83(m,7H)、2.66(dd,J=10.6,4.3,2H)、2.59−2.21(m,1H)、2.04−1.92(m,2H);MS(ESI+)m/z 283.2[M+H]
実施例202
trans−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4,4,6−トリメチル−2−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボリナンに代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.23(d,J=58.0,1H)、8.21(d,J=4.4,1H)、7.78(d,J=17.8,1H)、7.67(dd,J=14.9,7.7,1H)、7.39−7.26(m,1H)、6.17(d,J=13.7,2H)、3.85−3.69(m,2H)、3.68−3.44(m,2H)、3.39(dd,J=25.4,8.3,2H)、3.24−3.04(m,2H)、3.03−2.88(m,2H)、2.67(m,1H)、2.33(m,1H);MS(ESI+)m/z 311.1[M+H]
実施例203
trans−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を5−メチルフラン−2−ボロン酸ピナコールエステルに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.34−10.08(m,1H)、8.19−8.12(m,1H)、7.92(d,J=6.2,1H)、7.76(dd,J=8.0,1.8,1H)、7.29−7.17(m,1H)、6.91(d,J=3.2,1H)、6.25−6.17(m,1H)、3.23−3.06(m,4H)、3.02−2.93(m,6H)、2.40−2.31(m,3H)、2.2(m,1H);MS(ESI+)m/z 297.2[M+H]
実施例204
trans−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例204A
trans−8−シクロヘキセニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−シクロヘキセニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例204B
trans−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aを実施例204Aに代えて、実施例196Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.00(s,1H)、7.58(s,1H)、7.34(dd,J=7.8,1.7,1H)、7.09(d,J=7.9,1H)、3.37(dd,J=14.4,7.2,1H)、3.20−3.08(m,3H)、3.01(q,J=7.2,3H)、2.73(s,3H)、2.33(s,1H)、1.91(s,1H)、1.82−1.65(m,5H)、1.46−1.30(m,5H);MS(ESI+)m/z 299.3[M+H]
実施例205
trans−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aを実施例201に代えて、実施例196Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.27(d,J=71.1,1H)、8.04(d,J=4.3,1H)、7.54(d,J=18.8,1H)、7.44−7.37(m,1H)、7.18−7.06(m,1H)、3.97(d,J=10.6,1H)、3.80−3.70(m,1H)、3.39−3.22(m,3H)、3.19−2.81(m,5H)、2.56(d,J=21.0,1H)、2.27(m,1H)、2.01(dd,J=14.1,10.8,2H)、1.82−1.71(m,2H)、1.71−1.61(m,2H)、1.57−1.47(m,2H);MS(ESI+)m/z 285.2[M+H]
実施例206
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.01(d,J=48.2,1H)、8.09(d,J=4.1,1H)、7.45(dd,J=13.9,8.1,1H)、7.35−7.25(m,3H)、7.15(ddd,J=22.5,14.1,5.5,3H)、5.18(s,2H)、3.95(dd,J=10.3,5.6,1H)、3.80−3.54(m,2H)、3.36−3.04(m,3H)、2.92(ddd,J=29.9,12.9,8.2,4H)、2.60−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]
実施例207
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.22(d,J=49.8,1H)、8.08(d,J=4.4,1H)、7.56(t,J=7.7,1H)、7.48−7.38(m,1H)、7.22(dddd,J=32.1,28.8,21.2,5.6,5H)、5.18(s,2H)、3.71−3.10(m,7H)、3.10−2.82(m,3H)、2.61−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]
実施例208
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3,5−ジフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.50−10.22(m,1H)、8.10(t,J=4.9,1H)、7.21(m,6H)、5.19(s,2H)、3.83−3.16(m,5H)、3.18−2.83(m,5H)、2.64−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]
実施例209
(3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを(2,6−ジフルオロフェニル)メタノールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.17(d,J=48.7,1H)、8.09(d,J=4.2,1H)、7.59−7.48(m,1H)、7.31(dd,J=16.4,5.5,1H)、7.25−7.02(m,4H)、5.15(s,2H)、3.96(d,J=4.2,1H)、3.74(dd,J=14.1,9.1,1H)、3.40−3.02(m,4H)、3.01−2.81(m,4H)、2.62−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.1[M+H]
実施例210
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3,4−ジフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.22(d,J=51.0,1H)、8.09(d,J=4.2,1H)、7.59−7.42(m,2H)、7.37−7.28(m,2H)、7.20−7.08(m,2H)、5.14(s,2H)、4.02−3.92(m,2H)、3.70−3.41(m,4H)、3.40−3.15(m,2H)、3.16(s,2H)、2.62−2.17(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]
実施例211
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを4−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.22(d,J=50.3,1H)、8.08(d,J=4.3,1H)、7.50(dd,J=8.4,5.7,2H)、7.33−7.05(m,5H)、5.12(s,2H)、4.02−3.89(m,1H)、3.62−2.82(m,9H)、2.62−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]
実施例212
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2,3−ジフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.16(d,J=47.8,1H)、8.10(m,1H)、7.52−7.36(m,2H)、7.28(ddd,J=19.8,13.4,5.4,2H)、7.23−7.09(m,2H)、5.22(d,J=12.6,2H)、3.96(dt,J=12.6,6.6,1H)、3.60−3.04(m,6H)、2.92(m,3H)、2.64−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]
実施例213
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2,3,6−トリフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.25(d,J=51.2,1H)、8.10(d,J=4.3,1H)、7.61(qd,J=9.5,5.1,1H)、7.38−7.06(m,4H)、5.21(d,J=12.1,2H)、4.02−3.91(m,2H)、3.71−2.80(m,8H)、2.63−2.17(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]
実施例214
trans−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例214A
tert−ブチル trans−9−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例94A(0.198g、0.684mmol)を含む丸底フラスコに、80℃で1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(0.244g、1.368mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで反応物を水(30mL)で希釈し、CHCl(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を真空下に蒸発させた。得られた油を2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.40−7.26(m,1H)、7.13(t,J=15.9,1H)、7.00−6.88(m,1H)、4.42−4.31(m,1H)、3.90−3.75(m,1H)、3.69−3.43(m,3)、3.28−3.15(m,1)、3.05−2.95(m,1)、2.08−1.9(m,2H)、1.9−1.55(m,1H)、1.43(d,J=7.9,9H)。
実施例214B
trans−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
ジクロロメタン(3mL)中の実施例214A(0.062mg、0.168mmol)を含む丸底フラスコに、ジオキサン中4NのHClを加えた。これを8時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.37(ddd,J=8.5,2.4,0.5,1H)、7.23(dd,J=2.4,0.9,1H)、6.96(d,J=8.5,1H)、4.46(ddd,J=12.4,3.8,3.0,1H)、3.86−3.80(m,1H)、3.76−3.56(m,3)、3.43(d,J=7.1,1H)、3.09(dd,J=11.9,10.3,1H)、2.21−2.10(m,2)、1.95(dd,J=8.3,7.1,1H);MS(DCI+)m/z 268.1[M+H]
実施例215
trans−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例215A
tert−ブチル trans−9−フェニル−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
ジメトキシエタン(1mL)中の実施例214A(0.08g、0.217mmol)を含むマイクロ波バイアルに、フェニルボロン酸(0.029g、0.239mmol)を加え、続いて2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.045g、0.109mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.87mg、0.022mmol)および炭酸カリウム(0.217mL、0.434mmol)を加えた。混合物をCEMマイクロ波Explorer(登録商標)48中、150℃(最大300W)で25分間加熱した。この後、溶媒を減圧下に除去し、得られた油を3:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.60(dd,J=11.9,7.9,2H)、7.69−7.51(m,3H)、7.42(d,J=7.7,1H)、7.32(t,J=7.0,1H)、7.05(d,J=8.2,1H)、4.37(t,J=13.2,1H)、3.93(m,1H)、3.77−3.51(m,3H)、3.23(m,1H)、3.35−2.66(m,30H)、3.02(m,1H)、2.08−1.92(m,2H)、1.91−1.75 9m,1H)、1.42(s,12H)。
実施例215B
trans−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
ジクロロメタン(3mL)中の実施例215A(0.55mg、0.150mmol)を含む丸底フラスコに、ジオキサン中4NのHClを加えた。混合物を6時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.61−7.55(m,2H)、7.49−7.38(m,3H)、7.35−7.25(m,2H)、7.13−7.06(m,1H)、4.48(dt,J=12.4,3.1,1H)、3.90(dd,J=11.0,6.9,1H)、3.87−3.70(m,2H)、3.68−3.55(m,1H)、3.55−3.45(m,1H)、3.17−3.08(m,1H)、2.23−2.10(m,2H)、2.09−1.87(m,1H);MS(DCI+)m/z 266.1[M+H]
実施例216
trans−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
アルゴンを充填したバイアルに、実施例53(0.125g、0.5mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(0.019g、0.040mmol)、炭酸セシウム(0.060mL、0.750mmol)、ベンジルアルコール(1.035mL、10.00mmol)およびトルエン(0.1mL)を加え、懸濁液にアルゴンを吹き込んだ。酢酸パラジウム(II)(4.49mg、0.020mmol)を加え、バイアルを密栓し、混合物を90℃で3時間撹拌しながら加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物をジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.98(m,1H)、8.07(s,1H)、7.47−7.37(m,4H)、7.36−7.27(m,4H)、7.19−7.08(m,2H)、5.22−5.11(m,2H)、3.94(s,1H)、3.80−3.42(m,2H)、3.26−2.79(m,8H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例217
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
ベンジルアルコールを3−フルオロベンジルアルコールに代えて、実施例216に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.09(m,1H)、8.09(m,1H)、7.48−7.41(m,1H)、7.38−7.27(m,3H)、7.20−7.01(m,4H)、5.18(s,2H)、3.95(m,1H)、3.80−3.70(m,1H)、3.39−2.82(m,9H)。MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]
実施例218
trans−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例53を実施例45に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.04(t,J=4.0Hz,1H)、8.01(m,1H)、7.68(m,3H)、7.36−7.21(m,8H)、3.81(d,J=13.5Hz,1H)、3.72(d,J=13.5,1H)、3.28−3.15(m,3H)、3.09−3.04(m,2H)、2.74(dd,J=9.0,9.0Hz,1H)、2.62(dd,J=9.0Hz,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 387[M+H]
実施例219
trans−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例219A
trans−tert−ブチル8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例93を実施例218に代えて、実施例94Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例219B
trans−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例219Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.42(広幅なs,1H)、9.37(広幅なs,1H)、8.18(dd,J=3.5,6.5Hz,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、7.80(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.74(m,2H)、7.36(d,J=8.0Hz,1Hz)、7.31(dd,J=8.5,8.5Hz,2H)、3.64(m,1H)、3.56(m,1H)、3.45(m,1H)、3.26(m,1H)、3.19(m,1H)、3.11(m,1H)、2.97(m,1H)、および2.28(m,1H);MS(ESI+)m/z 297[M+H]
実施例220
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例220A
(3aS,10bS)−tert−ブチル8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例219Aに代えて、実施例44に概説した手順に従い、標題化合物を調製した(保持時間6.5分)。
実施例220B
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例220Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例219のNMRおよびMSと同一である。
実施例221
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例221A
(3aR,10bR)−tert−ブチル8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例219Aに代えて、実施例44に概説した手順に従い、標題化合物を調製した(保持時間11.9分)。
実施例221B
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例221Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例219BのNMRおよびMSと同一である。
実施例222
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン
実施例222A
(E)−メチル4−(2−ニトロフェニル)ブト−3−エノエート
2−(2−ニトロフェニル)アセトアルデヒド(760mg、4.6mmol)およびメトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(1.5g、4.6mmol)のトルエン(10mL)中混合物を110℃で3時間加熱した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−メチル4−(2−ニトロフェニル)ブト−2−エノエートと共に標題化合物を得た。
実施例222B
メチル2−(trans−1−ベンジル−4−(2−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イル)アセテート
CHCl(5mL)中の実施例222A(460mg、2.1mmol)に、トリフルオロ酢酸(5μL)を加え、続いてCHCl(3mL)中のN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(700mg、3.0mmol)を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでさらにN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(700mg、3.0mmol)をバッチで加えた。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.83(m,1H)、7.74(m,1H)、7.68(m,1H)、7.43(m,1H)、7.34(m,4H)、7.23(m,1H)、3.65(m,2H)、3.42(s,2H)、3.06(m,1H)、2.92(m,1H)、2.58(m,3H)、および2.45(m,1H)。
実施例222C
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン
メタノール(10mL)中の実施例222B(470mg、1.3mmol)に、ラネー(登録商標)−ニッケル2800水スラリー液(470mg、8.0mmol)を圧力瓶中で加えた。混合物を水素(30psi)下室温で16時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。メタノール(20mL)中の粗製物をメタノール中25%ナトリウムメトキシド5mLで処理し、混合物を4時間還流した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.67(s,1H)、7.33(m,4H)、7.25(m,1H)、7.12(t,J=7.0Hz,1H)、7.07(d,J=7.0Hz,1H)、7.01(d,J=7.5Hz,1Hz)、6.95(t,J=8.0Hz,1H)、3.74(d,J=13.0Hz,1H)、3.62(d,J=13.0Hz,1H)、3.19(m,1H)、3.13(m,1H)、2.85(t,J=9.0Hz,1H)、2.79(dd,J=5.5,17.5Hz,1H)、2.70(t,J=9.0Hz,1H)、2.64(dd,J=11,17.5Hz,1H)、2.47(dd,J=6.5,9.0Hz,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 293[M+H]
実施例223
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン
実施例223A
(E)−tert−ブチル3−(2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)フェニル)アクリレート
エチル2−(2−ブロモフェニル)アセテート(0.97g、4mmol)、アクリル酸t−ブチル(0.51g、4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(91mg、0.1mmol)、ジシクロヘキシルメチルアミン(0.98g、5mmol)のジオキサン(5mL)中混合物に、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.2mL、トルエン中1N、0.2mmol)を加えた。混合物をN下70℃で30分間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル(10:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.79(m,1H)、7.72(d,J=15.6Hz,1H)、7.34(m,3H)、6.40(d,J=15.7Hz,1H)、4.06(q,J=7.2Hz,2H)、3.84(s,2H)、1.48(s,9H)、および1.17(t,J=2Hz,3H)。
実施例223B
trans−tert−ブチル1−ベンジル−4−(2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
CHCl(10mL)中の実施例223A(1.3g、4.4mmol)に、トリフルオロ酢酸(10μL)を加え、続いてCHCl(5mL)中のN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(1.0g、4.2mmol)を滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.49(d,J=7.7Hz,1H)、7.31(m,4H)、7.25(m,2H)、7.14(m,2H)、4.03(q,J=7.2Hz,2H)、3.86(d,J=16.2Hz,1H)、3.80(d,J=16.5Hz,1H)、3.55(d,J=12.9Hz,1H)、3.66(d,J=12.9Hz,1H)、2.98(m,2H)、2.84(t,J=8.6Hz,1H)、2.75(m,1H)、1.34(s,9H)、および1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例223C
エチル2−(2−(trans−1−ベンジル−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−3−イル)フェニル)アセテート
ジオキサン(3mL)中の実施例223B(1.2g、2.83mmol)に、HCl(3mL、ジオキサン中4N)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮して、カルボン酸中間体(1g、96%)を得た。このCHCN(10mL)中のカルボン酸(1g、2.5mmol)に、0℃でトリエチルアミン(1mL、7.2mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.69g、2.5mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。この粗製物にトルエン(3mL)を加え、混合物を115℃で30分間加熱し、続いてt−ブタノール(1mL)を加えた。混合物を20分間撹拌し、続いて酢酸エチルおよび1NのNaOH(水溶液)を加えた。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.45(m,1H)、7.31(m,4H)、7.25(m,2H)、7.12(m,2H)、3.99(q,J=7.2Hz,2H)、3.94(m,1H)、3.61(m,2H)、3.27(s,2H)、2.98(m,1H)、2.82(m,1H)、2.44(m,2H)、1.32(s,9H)、1.12(t,J=7.2Hz,3H)、1.07(m,1H)。
実施例223D
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン
ジオキサン(1mL)中の実施例223C(240mg、0.55mmol)に、HCl(1.5mL、ジオキサン中4N)を加えた。混合物を6時間撹拌し、濃縮した。粗製物をメタノール(2mL)に溶解し、続いてメタノール中25%ナトリウムメトキシド(3mL)に溶解した。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 7.88(d,J=4.5Hz,1H)、7.33(m,4H)、7.24(m,1H)、7.14(m,3H)、7.06(d,J=7.0Hz,1H)、4.13(d,J=15.5Hz,1Hz)、4.04(m,1H)、3.83(d,J=13.5Hz,1H)、3.68(d,J=13.0Hz,1H)、3.57(d,J=16.0Hz,1H)、3.43(m,1H)、3.33(m,1H)、2.88(t,J=9.0Hz,1H)、2.84(t,J=9.5Hz,1H)、2.81(t,J=9.0Hz,1H);MS(ESI+)m/z 293[M+H]
実施例224
trans−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例224A
trans−tert−ブチル8−フルオロ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
CHCl(50mL)中の実施例57(4.0g、12.9mmol)に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.3g、15mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、ヘキサン中で摩砕した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
実施例224B
trans−tert−ブチル8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例224A(3.8g、11.9mmol)およびヨードメタン(2.1g、15mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液に、NaH(0.6g、60%、15mmol)を0℃で少しずつ加えた。混合物を2時間撹拌し、次いで水を加えた。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.33(m,1H)、7.29(m,1H)、7.28(m,1H)、3.69(m,1H)、3.60(m,1H)、3.54(m,1H)、3.35(m,2H)、3.17(m,1H)、3.10(s,3H)、3.00(m,1H)、2.16(m,1H)、および1.43(s,9H)。
実施例224C
trans−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例224Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.43(広幅なs,1H)、9.28(広幅なs,1H)、7.34(m,3H)、3.62(m,1Hz)、3.47(m,4H)、3.10(s,3H)、3.09(m,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]
実施例225
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例225A
(3aS,10bS)−tert−ブチル8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例224Bに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した(保持時間6.0分)。
実施例225B
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例225Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例224のNMRおよびMSと同一である。
実施例226
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例226A
(3aR,10bR)−tert−ブチル8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例224Bに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した(保持時間6.5分)。
実施例226B
S,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例226Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例224のNMRおよびMSと同一である。
実施例227
trans−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例227A
メチル5−アセトキシ−2−ブロモベンゾエート
ピリジン(100mL)中のメチル2−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエート(20g、87mmol)に、無水酢酸(10.2g、100mmol)を0℃で加えた。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルを加えた。混合物を飽和NHCl(水溶液)で洗浄して、粗製の標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.79(d,J=8.7Hz,1H)、7.58(d,J=2.8Hz,1H)、7.30(dd,J=8.7,2.8Hz,1H)、3.86(s,3H)、および2.28(s,3H)。
実施例227B
(E)−メチル5−アセトキシ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
エチル2−(2−ブロモフェニル)アセテートを実施例227Aに代え、t−ブチルアクリレートをアクリロニトリルに代えて、実施例223Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例227C
メチル5−アセトキシ−2−(trans−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ベンゾエート
実施例223Aを実施例227Bに代えて、実施例223Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.71(d,J=8.6Hz,1H)、7.49(d,J=2.6Hz,1H)、7.39(m,2H)、7.34(m,4H)、7.27(m,1H)、4.29(q,J=6.3Hz,1H)、3.85(s,2H)、3.40(m,1H)、3.15(m,1H)、3.02(m,1H)、2.82(dd,J=9.3,6.2Hz,1H)、2.60(dd,J=9.5,6.0Hz,1H)、2.28(s,3H)。
実施例227D
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1Bを実施例227Cに代えて、実施例1Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例227E
trans−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1を実施例227Dに代えて、実施例2に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 9.44(m,1H)、7.89(dd,J=4.9,4.4Hz,1H)、7.10(d,J=2.7Hz,1H)、6.96(dd,J=7.7,2.9Hz,1H)、6.81(dd,J=8.2,2.6Hz,1H)、3.14(m,2H)、3.04(m,1H)、2.96(m,2H)、2.85(dt,J=10.3,4.0Hz,1H)、2.66(m,1H)、および1.95(m,1H)。
実施例227F
trans−tert−ブチル8−ヒドロキシ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例227E(1.1g、5.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中スラリー液に、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(1.1g、5.0mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、水を加えた。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 9.54(s,1H)、7.92(m,1H)、7.03(d,J=4.8Hz,1H)、7.01(d,J=5.7Hz,1H)、6.83(dt,J=8.4,2.1Hz,1H)、3.65(dd,J=6.9,9.6Hz,1H)、3.55(t,J=11.4Hz,1H)、3.48(dd,J=7.5,9.6Hz,1H)、3.04(m,4H)、2.10(m,1H)、および1.42(s,9H)。
実施例227G
trans−tert−ブチル6−オキソ−8−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例227F(0.77g、2.4mmol)のCHCl(10mL)中スラリー液に、トリエチルアミン(0.3g、3.0mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.9g、2.5mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、水で処理した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.28(m,1H)、7.65(m,1H)、7.60(m,1H)、7.45(dd,J=8.4,3.7Hz,1H)、3.75(dd,J=9.6,6.9Hz,1H)、3.63(dd,J=21.3,10.4Hz,1H)、3.52(dd,J=10.0,7.4Hz,1H)、3.19(d,J=13.6Hz,1H)、3.04(m,3H)、2.27(m,1H)、および1.43(s,9H)。
実施例227H
trans−tert−ブチル8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例227G(90mg、0.2mmol)およびメタ−メチルスルホニルフェニルボロン酸(40mg、0.2mmol)のジメトキシエタン(0.3mL)中スラリー液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.02mmol)および3NのNaCO(水溶液)(0.2mL)を加えた。混合物を100℃で1時間加熱し、室温に冷却後、水で希釈した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.18(s,1H)、8.15(m,1H)、8.06(d,J=7.7Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.93(d,J=7.9Hz,1H)、7.87(t,J=6.3Hz,1H)、7.76(t,J=7.8Hz,1H)、7.31(m,1H)、3.76(m,1H)、3.67(m,1H)、3.53(m,1H)、3.24(m,1H)、3.07(m,3H)、2.25(m,1H)、1.45(s,4H)、および1.44(s,5H)。
実施例227I
trans−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例227Hに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.39(広幅なs,1H)、9.35(広幅なs,1H)、8.24(m,1H)、8.19(m,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(d,J=2.0Hz,1H)、7.94(dt,J=2.0,8.4Hz,2Hz)、7.77(t,J=8.0Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、3.68(m,1H)、3.59(m,1H)、3.46(m,1H)、3.12(s,3H)、3.24(m,1H)、3.19(m,1H)、3.11(m,1H)、2.99(m,1H)、および2.32(m,1H);MS(ESI+)m/z 357[M+H]
実施例228
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例228A
trans−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例227に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.19(d,J=2.1Hz,1H)、8.13(m,1H)、8.11(t,J=2.0Hz,1H)、8.04(広幅なd,J=8.4Hz,1H)、7.93(広幅なd,J=8.4Hz,1H)、7.84(dd,J=2.0,7.6Hz,1H)、7.76(t,J=8.0Hz,1H)、7.32(d,J=8.4Hz,1H)、3.30(s,3H)、3.28(m,2H)、3.15(m,1H)、3.10(m,1H)、2.93(dd,J=10.4,10.8Hz,1H)、2.65(m,1H)、2.63(m,1H)、2.39(s,3H)、および2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 371[M+H]
実施例228B
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1を実施例228Aに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した。NMRおよびMSは、実施例228AのNMRおよびMSと同一である(保持時間13.3分)。
実施例229
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1を実施例228Aに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した。NMRおよびMSは、実施例228AのNMRおよびMSと同様である(保持時間18.3分)。
実施例230
N,N−ジメチル−3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド
実施例230A
trans−tert−ブチル8−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例230B
N,N−ジメチル−3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例46Aを実施例230Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.37(s,1H)、9.31(s,1H)、8.19(dd,J=6.6,3.8Hz,1H)、7.92(d,J=2.0Hz,1H)、7.85(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.77(d,J=8.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.55(t,J=7.7Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(d,J=8.0Hz,1H)、3.66(m,1H)、3.57(m,1H)、3.46(m,1H)、3.26(m,2H)、3.20(m,1H)、3.13(m,1H)、3.01(s,3H)、2.94(s,3H)、および2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 350[M+H]
実施例231
trans−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例231A
trans−tert−ブチル8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例231B
trans−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例231Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.40(広幅なs,1H)、9.34(広幅なs,1H)、8.18(dd,J=6.2,3.6Hz,1H)、8.11(d,J=7.9Hz,1H)、7.78(t,J=7.5Hz,1H)、7.70(t,J=7.7Hz,1H)、7.65(d,J=1.8Hz,1H)、7.56(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)、7.41(d,J=7.3Hz,1H)、7.36(d,J=7.9Hz,1H)、3.69(m,1H)、3.60(m,1H)、3.48(m,1H)、3.28(m,1H)、3.21(m,1H)、3.11(m,1H)、2.99(m,1H)、2.89(s,3H)、および2.33(m,1H)。MS(ESI+)m/z 357[M+H]
実施例232
trans−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例231に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.10(dd,J=7.9,1.2Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、7.77(td,J=7.5,1.3Hz,1H)、7.69(td,J=7.7,1.3Hz,1H)、7.48(dd,J=7.8,2.0Hz,1H)、7.40(dd,J=7.5,1.2Hz,1H)、7.24(d,J=7.9Hz,1H)、3.28(m,1H)、3.20(m,1H)、3.16(m,1H)、3.14(m,1H)、2.95(t,J=9.6Hz,1H)、2.86(s,3H)、2.68(p,J=9.1Hz,2H)、2.41(s,3H)、および2.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z 371[M+H]
実施例233
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例233A
tert−ブチル(3aR,10bS)−9−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例94Aを実施例270Aに代えて、実施例95に概説したクロル化手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例233B
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例46Aを実施例233Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.40(s,2H)、7.27(dd,J=8.5,2.6Hz,1H)、7.16(m,1H)、7.04(d,J=8.5Hz,1H)、4.40(dt,J=12.3,3.5Hz,1H)、3.71(m,1H)、3.54(m,2H)、3.47(m,1H)、3.30(m,1H)、2.94(m,1H)、2.06(m,2H)、および1.82(m,1H)。MS(ESI+)m/z 224,226(3:1)[M+H]
実施例234
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例233に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.18(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)、7.06(d,J=1.8Hz,1H)、6.97(d,J=8.5Hz,1H)、4.37(dt,J=12.1,3.4Hz,1H)、3.53(m,1H)、3.20(m,1H)、3.04(dd,J=8.7,6.5Hz,1H)、2.77(m,1H)、2.67(t,J=8.9Hz,1H)、2.60(dd,J=9.1,6.9Hz,1H)、2.33(s,3H)、および1.88(m,3H);MS(ESI+)m/z 238,240(3:1)[M+H]
実施例235
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例270に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 11.31(s,1H)、7.22(m,1H)、7.11(m,1H)、7.03(t,J=7.8Hz,2H)、4.40(dt,J=12.3,3.4Hz,1H)、4.04−3.85(m,1H)、3.83−3.65(m,1H)、3.62−3.43(m,4H)、2.90(m,3H)、2.31−2.03(m,2H)、および1.87(m,1H)。MS(ESI+)m/z 204[M+H]
実施例236
trans−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例236A
trans−tert−ブチル8−(3−アセチルフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例236B
trans−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例236Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.29(s,2H)、8.21(m,2H)、7.98(m,3H)、7.89(m,1H)、7.65(t,J=7.7Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、3.67(m,1H)、3.58(m,1H)、3.47(m,1)、3.29(m,1H)、3.20(m,1H)、3.14(m,1H)、2.98(t,J=11.2Hz,1H)、2.67(s,3H)、および2.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z 321[M+H]
実施例237
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例236に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.17(m,1H)、8.16(m,1H)、8.08(m,1H)、7.97(d,J=7.8Hz,1H)、7.94(d,J=8.3Hz,1H)、7.81(dd,J=8.0,2.1Hz,1H)、7.64(t,J=7.7Hz,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、3.28(m,3H)、3.13(m,2H)、2.92(t,J=8.8Hz,1H)、2.67(s,3H)、2.64(m,1H)、2.39(s,3H)、および2.23(m,1H)。MS(ESI+)m/z 335[M+H]
実施例238
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メタノール(0.5mL)中の実施例237(31mg、0.093mmol)に、NaBH(3.5mg、0.093mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで1NのHCl(水溶液)でクエンチした。1NのNaOH(水溶液)を加えてpH値を10に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)中で摩砕した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.10(d,J=2.1Hz,1H)、8.05(m,1H)、7.72(dd,J=8.0,2.1Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.50(d,J=7.8Hz,1H)、7.41(t,J=7.6Hz,1H)、7.33(d,J=7.6Hz,1H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、5.23(d,J=4.3Hz,1H)、4.79(m,1H)、3.27(m,2H)、3.16(m,1H)、3.10(m,1H)、2.94(t,J=9.2Hz,1H)、2.65(m,2H)、2.39(s,3H)、2.24(s,1H)、および1.37(d,J=6.4Hz,3H);MS(ESI+)m/z 336[M+H]
実施例239
3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル
実施例239A
trans−tert−ブチル8−(3−シアノフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−シアノフェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例239B
3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル塩酸塩
実施例46Aを実施例239Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.21(s,2H)、8.20(m,2H)、8.06(m,1H)、7.98(d,J=2.4Hz,1H)、7.91(dt,J=5.4,2.7Hz,1H)、7.86(dt,J=1.2,7.6Hz,1H)、7.69(t,J=8.0Hz,,1H)、7.40(d,J=8.0,1H)、3.66(dd,J=6.8,8.4Hz,1H)、3.57(t,J=8.4Hz,1H)、3.45(dd,J=7.6,10.8Hz,1H)、3.24(m,1H)、3.19(m,1H)、3.10(m,1H)、2.97(t,J=11.2Hz,1H)、および2.29(m,1H);MS(ESI+)m/z 304[M+H]
実施例240
3−(trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル
実施例46を実施例239に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.15(d,J=2.0Hz,2H)、8.08(t,J=3.7Hz,1H)、8.05−7.99(m,1H)、7.83(m,2H)、7.68(t,J=7.8Hz,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、3.30(m,1H)、3.26(m,1H)、3.14(m,1H)、3.09(m,1H)、2.93(dd,J=10.3,8.9Hz,1H)、2.66(m,1H)、2.63(m,1H)、2.38(s,3H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 318[M+H]
実施例241
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例241A
trans−tert−ブチル8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例241B
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例241Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.27(m,2H)、8.10(m,1H)、7.69(m,1H)、7.58(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、6.33(s,1H)、4.21(m,2H)、3.81(t,J=5.6Hz,2H)、3.60(dd,J=6.4,10.4Hz,1H)、3.51(t,J=10.8Hz,1H)、3.41(dd,J=7.2,10.4Hz,1H)、3.16(m,2H)、3.05(m,1H)、2.92(d,J=11.5Hz,1H)、2.43(m,2H)および2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 285[M+H]
実施例242
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例241に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 7.98(m,1H)、7.87(t,J=4.9Hz,1H)、7.52(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.14(d,J=8.0Hz,1H)、6.25(m,1H)、4.21(q,J=2.5Hz,2H)、3.82(t,J=5.5Hz,2H)、3.22(m,2H)、3.09(m,2H)、2.89(dd,J=1.0,9.0Hz,1H)、2.64(m,1H)、2.61(m,1H)、2.44(m,2H)、2.37(s,3H)、および2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 299[M+H]
実施例243
trans−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例53(125mg、0.5mmol)、4−フルオロフェノール(168mg、1.5mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチルビフェニル−2−イル)ホスフィン(24mg、0.05mmol)、炭酸セシウム(228mg、0.7mmol)およびジアセトキシパラジウム(5.6mg、0.025mmol)のトルエン(0.5mL)中混合物をNでフラッシュし、110℃で3時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.02(t,J=3.5Hz,1H)、7.39(d,J=2.8Hz,1H)、7.24(m,2H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、7.08(m,3H)、3.26(m,1H)、3.19(td,J=10.4,6.4Hz,1H)、3.09(m,2H)、2.83(dd,J=10.3,8.8Hz,1H)、2.61(m,2H)、2.36(s,3H)、および2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]
実施例244
trans−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aを実施例197に代えて、実施例196Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.42−10.15(m,1H)、8.10−7.98(m,1H)、7.54−7.41(m,1H)、7.35−7.27(m,1H)、7.18−7.06(m,1H)、4.04−3.92(s,1H)、3.60(d,J=1.1,1H)、3.60−3.22(m,2H)、3.20−3.09(m,4H)、3.08−2.85(m,3H)、2.65−2.21(m,2H)、1.89−1.76(m,1H)、0.92−0.81(m,6H);MS(ESI+)m/z 273.3[M+H]
実施例245
trans−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例245A
trans−tert−ブチル8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例245B
trans−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例245A(55mg、0.138mmol)に、ジクロロメタン1mLおよびトリフルオロ酢酸0.3mLを加えた。これを室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 9.06(d,J=56.1,2H)、8.18(dd,J=6.4,4.0,1H)、7.61(d,J=1.9,1H)、7.54(dd,J=7.9,1.9,1H)、7.37(d,J=7.9,1H)、3.74−3.64(m,1H)、3.64−3.53(m,1H)、3.53−3.43(m,1H)、3.19(qdd,J=10.8,9.5,5.3,2H)、2.99(dt,J=17.5,9.7,1H)、2.41(s,3H)、2.32(ddd,J=19.9,12.5,7.4,1H)、2.23(s,3H);MS(ESI+)m/z 298.1[M+H]
実施例246
trans−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例246A
trans−tert−ブチル8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを4,4−ジメチルシクロヘキサノールに代え、実施例117Bを実施例227Fに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例246B
trans−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例246Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 9.23(s,2H)、8.08(dd,J=6.4,3.9,1H)、7.18−7.11(m,2H)、7.09−7.02(m,1H)、4.42−4.28(m,1H)、3.67−3.53(m,1H)、3.44(dd,J=31.4,11.7,3H)、3.21−3.01(m,2H)、2.93(d,J=6.0,1H)、2.20(dd,J=16.3,9.8,1H)、1.78(s,2H)、1.65−1.51(m,2H)、1.44(d,J=12.0,2H)、1.28(t,J=11.4,2H)、0.93(d,J=4.3,6H);MS(ESI+)m/z 329.2[M+H]
実施例247
trans−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例247A
trans−tert−ブチル6−オキソ−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例247B
trans−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例247Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.38(s,2H)、8.20(dd,J=6.4,3.8Hz,1H)、8.02(dd,J=8.0,1.8Hz,1H)、7.94(d,J=2.0Hz,1H)、7.91−7.84(m,2H)、7.71(d,J=8.1Hz,1H)、7.39(d,J=8.0Hz,1H)、3.67(m,1H)、3.58(m,1H)、3.46(m,1H)、3.28(m,1H)、3.16(m,4H)、3.08(m,1H)、2.99(t,J=11.5Hz,1H)、2.71(m,2H)、および2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 333[M+H]
実施例248
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例248A
(3aS,10bS)−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例164Bを(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例200)に代えて、実施例195Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例248B
(S)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノール
100mL丸底フラスコに、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(146mg、0.199mmol)、酢酸カリウム(1464mg、14.92mmol)、(S)−1−(3−ブロモフェニル)エタノール(1000mg、4.97mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビス(1,3,2−ジオキサボロラン)(1642mg、6.47mmol)およびジオキサン10mLを仕込んだ。反応混合物を窒素下20時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を20−40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例248C
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を実施例248Bに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 8.14(t,J=4.5,1H)、7.98(d,J=1.7,1H)、7.79(dd,J=7.9,1.8,1H)、7.65(s,1H)、7.53(d,J=7.7,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.35(d,J=7.6,1H)、7.29(d,J=8.0,1H)、5.24(d,J=4.1,1H)、4.88−4.74(m,1H)、3.50(d,J=52.2,3H)、3.18(s,3H)、3.03(s,1H)、2.78(s,3H)、2.42(s,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]
実施例249
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例249A
(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノール
(S)−1−(3−ブロモフェニル)エタノールを(R)−1−(3−ブロモフェニル)エタノールに代えて、実施例248Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例249B
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を実施例249Aに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 8.08(dd,J=8.1,4.5,1H)、8.05(d,J=2.0,1H)、7.75(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.64(s,1H)、7.51(dd,J=6.3,1.4,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.34(d,J=7.6,1H)、7.27(d,J=8.0,1H)、5.26(t,J=14.0,1H)、4.80(d,J=4.2,1H)、3.27−3.07(m,5H)、2.91(t,J=8.9,1H)、2.80(t,J=9.3,1H)、2.56(s,3H)、2.37−2.22(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]
実施例250
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例250A
trans−tert−ブチル8−(3−(エチルチオ)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(エチルチオ)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例250B
trans−tert−ブチル8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
CHCl(5mL)中の粗製250A(220mg、0.5mmol)に、m−クロロ過安息香酸(77%、270mg、1.2mmol)を加え、発熱が観察された。混合物を30分間撹拌し、CHClで希釈し、1NのNaOH(水溶液)で洗浄した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)中で摩砕し、沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
実施例250C
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例250Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 9.23(s,1H)、9.19(w,1H)、8.23(m,1H)、8.13(d,J=1.7Hz,1H)、8.10(d,J=7.9Hz,1H)、8.00(d,J=2.0Hz,1H)、7.92(m,2H)、7.78(t,J=7.8Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、3.68(m,1H)、3.59(m 1H)、3.47(m,1H)、3.41(q,J=7.3Hz,2H)、3.19(m,1H)、3.14(m,2H)、2.98(m,1H)、2.31(m,1H)、1.14(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI+)m/z 371[M+H]
実施例251
trans−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例247に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.12(d,J=2.1Hz,1H)、8.08(m,1H)、7.99(dd,J=8.0,1.9Hz,1H)、7.84(d,J=1.5Hz,1H)、7.81(dd,J=7.9,2.2Hz,1H)、7.70(d,J=8.2Hz,1H)、7.28(d,J=8.0Hz,1H)、3.25(m,4H)、3.14(m,3H)、3.04(m,1H)、2.77(m,1H)、2.70(m,2H)、2.47(s,3H)、および2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 347[M+H]
実施例252
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例252A
trans−tert−ブチル8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例252B
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例252Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.36(s,1H)、9.29(m,1H)、8.17(m,1H)、7.89(d,J=2.0Hz,1H)、7.79(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.51(m,2H)、7.38(m,2H)、7.25(d,J=7.6Hz,1H)、3.66(t,J=6.9Hz,2H)、3.45(m,1H)、3.22(m,2H)、3.13(m,1H)、2.97(m,1H)、2.80(t,J=6.9Hz,2H)、および2.29(m,1H);MS(ESI+)m/z 323[M+H]
実施例253
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例252に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.09(d,J=2.1Hz,1H)、8.04(t,J=3.3Hz,1H)、7.71(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.49(m,1H)、7.47(t,J=7.6Hz,1H)、7.24(t,J=8.8,1H)、7.27−7.21(m,2H)、4.65(t,J=4.8,1H)、3.64(q,J=6.8Hz,2H)、3.26(m,2H)、3.12(m,2H)、2.92(dd,J=8.4,10.4Hz,1H)、2.80(t,J=7.2Hz,2H)、2.62(m,2H)、2.37(s,3H)、および2.20(m,1H)。MS(ESI+)m/z 337[M+H]
実施例254
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン
テトラヒドロフラン(0.5mL)中の実施例222に、水素化リチウムアルミニウム(0.2mL、トルエン中1M、0.2mmol)を−78℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチル、メタノールおよび飽和NaHCO(水溶液)で順次クエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。粗製物をメタノールおよび酢酸エチル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.33(m,4H)、7.24(m,1H)、6.94(t,J=7.5Hz,1H)、6.89(d,J=7.6Hz,1H)、6.81(dd,J=7.8,1.2Hz,1H)、6.71(dt,J=1.2,7.6Hz,1H)、5.19(d,J=5.3Hz,1H)、3.77(d,J=13.1Hz,1H)、3.60(d,J=13.1Hz,1H)、3.27(m,1H)、3.14(m,1H)、3.01(m,1H)、2.84(dd,J=10.2,8.6Hz,1H)、2.71(t,J=9.4Hz,1H)、2.58(m,2H)、1.81(m,2H)、および1.50(m,1H)。MS(ESI+)m/z 279[M+H]
実施例255
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例250に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 8.18(d,J=1.9Hz,1H)、8.10(s,2H)、8.06(d,J=7.8Hz,1H)、7.89(d,J=7.7Hz,1H)、7.84(dd,J=7.9,1.9Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、7.31(d,J=8.0Hz,1H)、3.40(q,J=7.3Hz,2H)、3.27(m,1H)、3.14(m,2H)、3.09(m,1H)、2.93(m,1H)、2.65(m,2H)、2.38(s,3H)、2.25(m,1H)、および1.13(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI+)m/z 385[M+H]
実施例256
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
実施例256A
メチル3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ナフトエート
CHCl(3mL)中のメチル3−ヒドロキシ−2−ナフトエート(0.40g、2mmol)に、トリエチルアミン(0.25g、2.5mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.74g、2.1mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(10:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.80(s,1H)、8.26(d,J=7.9Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.18(d,J=8.1Hz,1H)、7.72(dt,J=1.5,6.9Hz,1H)、7.75(dt,J=1.2,6.9Hz,1H)、および3.94(s,3H)。
実施例256B
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)−2−ナフトエート
実施例97Aをメチル3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ナフトエートに代えて、実施例97Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した(3:1トランス:シス)。トランス異性体:H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.61(s,1H)、8.36(s,1H)、8.26(d,J=16.5Hz,1H)、8.15(m,1H)、8.03(m,1H)、7.72(m,2H)、6.42(t,J=9.6Hz,1H)、および3.93(s,3H)。
実施例256C
メチル3−(trans−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−2−ナフトエート
実施例223Aを実施例256Bに代えて、実施例223Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。トランス異性体:H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 8.44(s,1H)、8.18(s,1H)、8.06(d,J=7.7Hz,1H)、7.95(d,J=8.2Hz,1H)、7.67(ddd,J=8.2,6.9,1.3Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.1,6.9,1.3Hz,1H)、7.35(m,4H)、7.29(m,1H)、4.40(m,1H)、4.03(m,3H)、3.91(s,3H)、3.79(s,1H)、3.59(m,1H)、3.19(m,1H)、および2.96(m,1H)。
実施例256D
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
実施例1Bを実施例256Cに代えて、実施例1Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.35(s,1H)、8.06(t,J=5.0Hz,1H)、8.00(d,J=7.9Hz,1H)、7.92(d,J=8.1Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.57(ddd,J=8.2,6.9,1.2Hz,1H)、7.51(ddd,J=8.1,6.9,1.2Hz,1H)、7.40(d,J=6.0Hz,2H)、7.35(t,J=8.0Hz,2H)、7.26(dt,J=7.0,1.5Hz,1H)、3.85(d,J=13.3Hz,1H)、3.77(d,J=13.3Hz,1H)、3.39(m,1H)、3.22(m,2H)、3.18(m,1H)、3.10(dt,J=14.2,5.2Hz,1H)、2.78(t,J=8.6Hz,1H)、2.67(t,J=8.9Hz,1H)、および2.21(m,1H)。MS(ESI+)m/z 343[M+H]
実施例257
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
トリフルオロエタノール(4mL)を、20mL圧力瓶中実施例256(411mg、1.2mmol)および20%Pd(OH)−C(含水品、40mg、0.029mmol)に加えた。混合物を水素(60psi)下50℃で19時間撹拌した。混合物をポリプロピレンメンブランを通して濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物および実施例258を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.25(s,1H)、8.09(t,J=1.2Hz,1H)、8.01(d,J=8.1Hz,1H)、7.94(d,J=7.8Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.58(t,J=6.9Hz,1H)、7.52(t,J=6.9Hz,1H)、3.36(m,2H)、3.12(m,4H)、2.77(t,J=11.6Hz,1H)、2.06(m,1H);MS(ESI+)m/z 253[M+H]
実施例258
trans−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
トリフルオロエタノール(4mL)を、20mL圧力瓶中実施例256(411mg、1.2mmol)および20%Pd(OH)−C(含水品、40mg、0.029mmol)に加えた。混合物を水素(60psi)下50℃で19時間撹拌した。混合物をポリプロピレンメンブランを通して濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物および実施例257を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.86(t,J=5.2Hz,1H)、7.36(s,1H)、6.85(s,1H)、3.21(m,1H)、3.07(m,4H)、2.98(m,1H)、2.71(m,4H)、2.02(m,1H)、および1.73(m,4H);MS(ESI+)m/z 257[M+H]
実施例259
(3aR,10bS)−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
実施例93を実施例261に代えて、実施例94に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.56(s,1H)、9.40(s,1H)、7.66(d,J=8.7Hz,1H)、6.97(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)、6.79(d,J=1.5Hz,1H)、4.04(m,1H)、3.64(m,1H)、3.49(m,1H)、3.28(m,1H)、3.03(m,1H)、2.93(m,1H)、2.58(m,1H)、2.22(m,1H)、2.04(m,1H)、および1.76(m,1H);MS(ESI+)m/z 232[M+H]
実施例260
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例260A
(E)−2−クロロ−3−(2−ニトロビニル)ピリジン
ニトロメタン(6.1g)中の2−クロロニコチンアルデヒド(2.8g、19.8mmol)に、エタノール(1.5mL)中のエチルアミン塩酸塩(100mg、1.2mmol)およびNaOH(25mg)を加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。粗製物をCHCl(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.8g、28mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(20mg)および無水酢酸(2.0g、20mmol)で0℃にて処理した。混合物を15分間撹拌し、濃飽和NaHCO(水溶液)を加え、沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
実施例260B
2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−ニトロブタナール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260A(1.66g、9.0mmol)に、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナール(1.82g、9.0mmol)およびピペリジン(0.34g、4.0mmol)を加えた。混合物を5時間撹拌し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例260C
3−(1−ベンジル−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピロリジン−3−イル)−2−クロロピリジン
メタノール(25mL)中の実施例260Bに、水(1mL)および酢酸(1mL)ならびにZn末(5×330mg、25mmol)を少しずつ加えた。混合物を3時間撹拌し、続いてNaBHCN(180mg、3mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、続いてベンズアルデヒド(1.1g)およびNaBHCN(180mg、3mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、珪藻土を通して濾過した。濾液を酢酸エチルと1NのNaOH(水溶液)との間で分配した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例260D
2−(1−ベンジル−4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260C(1.8g、4.2mmol)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.1g、4.2mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。純粋なトランス異性体のフラクションを合わせて実施例262Aを得た。
実施例260E
2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例262Aを実施例260Dに代えて、実施例262Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例260F
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例262を実施例260Eに代えて、実施例264に概説した手順に従い、標題化合物をビス塩酸塩として調製した。トランス/シス異性体の2:1混合物。トランス異性体:H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.55(s,2H)、8.17(dd,J=4.9,1.7Hz,1H)、7.72(d,J=7.5Hz,1H)、7.23(dd,J=7.5,5.0Hz,1H)、4.48(dt,J=12.4,3.8Hz,1H)、3.87(ddd,J=2.4,10.4,12.3Hz,1H)、3.56(m,1H)、3.42(m,1H)、3.31(m,1H)、2.96(m,1H)、2.12(m,2H)、および1.85(m,1H)。シス異性体:9.75(s,1H)、9.45(s,1H)、8.24(dd,J=1.6,4.8Hz,1H)、7.94(dd,J=1.6,5.6Hz,1H)、7.29(dd,J=4.0,6.4Hz,1H)、4.35(dt,J=11.6,4.4Hz,1H)、他のピークはトランス異性体のピークの下に隠れていた。MS(ESI+)m/z 191[M+H]
実施例261
trans−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
実施例261A
(E)−メチル3−(3−メトキシフェニル)アクリレート
(E)−3−(3−メトキシフェニル)アクリル酸(3.56g、20mmol)、KCO(3.1g、22mmol)およびヨードメタン(4.0g、28mmol)のアセトン(20mL)中混合物を70℃に16時間加熱した。混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配して、粗製の標題化合物を得た。
実施例261B
trans−メチル1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
実施例223Aを実施例261Aに代えて、実施例223Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.33(d,J=4.4Hz,4H)、7.27(m,1H)、7.20(t,J=8.1Hz,1H)、6.87(m,2H)、6.77(ddd,J=8.2,2.4,0.9Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.67(d,J=13.0Hz,1H)、3.58(s,3H)、3.57(d,J=12.9Hz,1H)、3.49(t,J=7.3Hz,1H)、3.09(dt,J=8.4,6.6Hz,1H)、2.93(m,2H)、2.82(dd,J=9.1,6.4Hz,1H)、および2.55(dd,J=8.9,6.9Hz,1H)。
実施例261C
trans−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボアルデヒド
トルエン(40mL)中の実施例261B(5.7g、17.5mmol)に、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(無溶媒、2.5g、17.5mmol)を加えた。混合物を40分間撹拌し、メタノールおよび飽和NaHCO(水溶液)で順次クエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 9.64(d,J=1.6Hz,1H)、7.32(d,J=4.4Hz,4H)、7.25(m,1H)、7.20(t,J=8.4Hz,1H)、6.89(m,2H)、6.78(ddd,J=8.3,2.4,1.0Hz,1H)、3.74(s,3H)、3.66(d,J=13.0Hz,1H)、3.60(d,J=12.9Hz,1H)、3.57(dd,J=8.0,5.6Hz,1H)、3.04(m,2H)、2.79(t,J=10.3Hz,1H)、2.45(t,J=8.7Hz,1H)。
実施例261D
(E)−tert−ブチル3−(trans−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)アクリレート
実施例261C(1.86g、6.3mmol)およびt−ブトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(2.37g、6.3mmol)のトルエン(15mL)中混合物を110℃で1時間加熱した。揮発物を除去し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.32(m,4H)、7.25(m,1H)、7.18(d,J=8.4Hz,1H)、6.85(m,2H)、6.76(d,J=15.3Hz,1H)、5.69−5.61(m,1H)、3.73(s,3H)、3.70(d,J=15.0Hz,1H)、3.59(d,J=15.0Hz,1H)、3.13(m,1H)、2.98(m,3H)、2.62(m,1H)、2.53(m,1H)、1.39(s,9H)。
実施例261E
tert−ブチル3−(trans−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)プロパノエート
テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例261D(1.85g、4.70mmol)に、ラネー(登録商標)−ニッケル2800(水スラリー液、1.85g、31.5mmol)を加えた。混合物を水素(40psi)下2時間撹拌し、ナイロンメンブレンを通して濾過して、粗製の標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 7.32(m,4H)、7.24(m,1H)、7.18(d,J=8.1Hz,1H)、6.86(m,2H)、6.4(m,1H)、3.73(s,3H)、3.64(d,J=13.0Hz,1H)、3.55(d,J=13.0Hz,1H)、2.89(t,J=8.2Hz,1H)、2.80(m,2H)、2.58(m,1H)、2.23(m,1H)、2.11(t,J=7.4Hz,2H)、2.11(m,1H)、1.59(m,2H)、および1.28(s,9H)。
実施例261F
trans−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
CHCl(20mL)中の実施例261Eに、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。混合物を2時間撹拌し、濃縮した。ポリリン酸(50mL)を加え、混合物を100℃で30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、1NのNaOH(水溶液)を加えてpH=8にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、1NのNaOH(水溶液)で洗浄し、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.66(d,J=8.4Hz,1H)、7.33(m,4H)、7.25(m,1H)、6.89(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)、6.67(d,J=2.1Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.75(d,J=13.2Hz,1H)、3.55(d,J=12.8Hz,1H)、3.48(m,2H)、3.03(m,1H)、2.63(dd,J=4.4,9.2Hz,1H)、2.55(m,1H)、2.53(m,2H)、1.96(m,2H)、1.65(m,1H);MS(ESI+)m/z 322[M+H]
実施例262
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例262A
2−(trans−1−ベンジル−4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260C(1.8g、4.2mmol)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.1g、4.2mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例262B
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
ジオキサン(10mL)中の実施例262A(680mg、2.1mmol)に、カリウムtert−ブトキシド(350mg、3.1mmol)を加えた。混合物を75℃で30分間加熱し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.04(dd,J=4.7,1.6Hz,1H)、7.49(m,1H)、7.33(m,4H)、7.24(m,1H)、7.06(dd,J=7.4,4.8Hz,1H)、4.41(dt,J=12.3,4.1Hz,1H)、3.78(d,J=13.2Hz,1H)、3.73(ddd,J=2.4,9.6,12.4Hz,1H)、3.65(d,J=13.2Hz,1H)、3.19(m,2H)、2.86(m,1H)、2.78(t,J=9.1Hz,1H)、2.59(dd,J=9.3,7.7Hz,1H)、1.99(m,2H)、および1.81(m,1H)。MS(ESI+)m/z 281[M+H]
実施例263
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例263A
tert−ブチル(trans)−9−メトキシ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
2,2,2−トリフルオロエタノール(10mL)中の実施例261(300mg、0.93mmol)に、20%Pd(OH)−C(含水品、60mg、0.43mmol)を加えた。混合物を水素(30psi)下50℃で36時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、粗製物をCHCl(3mL)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(300mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および実施例266Aを得た。
実施例263B
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例46Aを実施例263Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.27(m,2H)、7.09(d,J=8.4Hz,1H)、6.72(dd,J=8.2,2.6Hz,1H)、6.62(d,J=2.4Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.65(m,1H)、3.50(m,2H)、3.25(m,1H)、2.89(m,1H)、2.77(m,1H)、2.67(m,1H)、2.09(m,1H)、1.93(m,1H)、1.82(m,1H)、1.53(m,1H)、および1.20(m,1H)。MS(ESI+)m/z 218[M+H]
実施例264
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例93を実施例262に代えて、実施例94に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.55(s,2H)、8.17(dd,J=4.9,1.7Hz,1H)、7.72(d,J=7.5Hz,1H)、7.23(dd,J=7.5,5.0Hz,1H)、4.48(dt,J=12.4,3.8Hz,1H)、3.87(ddd,J=2.4,10.4,12.3Hz,1H)、3.56(m,1H)、3.42(m,1H)、3.31(m,1H)、2.96(m,1H)、2.12(m,2H)、および1.85(m,1H);MS(ESI+)m/z 191[M+H]
実施例265
trans−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例265A
trans−tert−ブチル6−オキソ−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(5mL)中の実施例241A(160mg、0.42mmol)に、5%Pd−C(含水品、32.0mg、0.30mmol)を加えた。混合物を水素(30psi)下室温で16時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過して、標題化合物を得た。
実施例265B
trans−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例265Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。(78%)。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.31(m,2H)、8.10(m,1H)、7.52(d,J=1.9Hz,1H)、7.41(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.20(d,J=7.9Hz,1H)、3.93(m,2H)、3.60(m,1H)、3.45(m,4H)、3.18(m,2H)、3.06(m,1H)、2.94(m,1H)、2.81(m,1H)、2.20(m,1H)、および1.65(m,4H);MS(ESI+)m/z 287[M+H]
実施例266
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例266A
tert−ブチル(trans)−6−ヒドロキシ−9−メトキシ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
2,2,2,−トリフルオロエタノール(10mL)中の実施例261(300mg、0.93mmol)に、20%Pd(OH)−C(含水品、60mg、0.43mmol)を加えた。混合物を水素(30psi)下50℃で36時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、粗製物をCHCl(3mL)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(300mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および実施例263Aを得た。
実施例266B
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例46Aを実施例266Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.62(s,1H)、9.36(s,1H)、7.18(d,J=8.5Hz,1H)、6.82(dd,J=8.4,2.5Hz,1H)、6.61(d,J=2.3Hz,1H)、6.37(d,J=12.6Hz,1H)、5.68(ddd,J=12.5,5.2,3.1Hz,1H)、3.85(m,1H)、3.77(s,3H)、3.53(m,1H)、3.46(m,1H)、3.25(m,1H)、2.95(m,1H)、2.60(dt,J=18.6,4.6Hz,1H)、2.44(m,1H)、および2.31(m,1H);MS(ESI+)m/z 216[M+H]
実施例267
trans−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例265に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 7.93(t,J=3.6Hz,1H)、7.71(d,J=1.9Hz,1H)、7.32(dd,J=7.9,2.0Hz,1H)、7.09(d,J=7.9Hz,1H)、3.94(dd,J=10.8,3.6Hz,2H)、3.43(td,J=11.5,2.3Hz,2H)、3.21(m,2H)、3.07(m,2H)、2.87(dd,J=10.4,8.9Hz,1H)、2.79(m,1H)、2.62(m,2H)、2.37(s,3H)、2.16(m,1H)、および1.64(m,4H);MS(ESI+)m/z 301[M+H]
実施例268
trans−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例46を実施例264に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.04(dd,J=4.8,1.8Hz,1H)、7.52(m,1H)、7.08(dd,J=7.5,4.8Hz,1H)、4.41(dt,J=12.4,4.1Hz,1H)、3.73(ddd,J=12.4,9.8,2.6Hz,1H)、3.18(td,J=10.1,6.7Hz,1H)、3.07(dd,J=8.7,6.6Hz,1H)、2.77(dd,J=9.8,8.9Hz,1H)、2.69(t,J=9.0Hz,1H)、2.61(dd,J=9.1,7.4Hz,1H)、2.34(s,3H)、2.03(m,1H)、1.94(m,1H)、および1.83(m,1H);MS(ESI+)m/z 205[M+H]
実施例269
cis−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
テトラヒドロフラン(3mL)中のジイソプロピルアミン(808mg、8.0mmol)に、−78℃でn−ブチルリチウム(4.0mL、ヘキサン中2.0N、8.0mmol)を加え、続いてニトロメタン(300mg、4.0mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、テトラヒドロフラン(1mL)中の(Z)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン(288mg、2.0mmol)を加えた。混合物を室温に10分間加温し、室温で4時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 7.14(m,2H)、7.07(m,2H)、3.55(dd,J=17.4,10.0Hz,1H)、3.21(t,J=8.1Hz,1H)、2.97(t,J=8.3Hz,1H)、2.75(td,J=12.7,6.9Hz,1H)、2.56(m,1H)、2.38(dt,J=11.1,5.6Hz,1H)、2.36(m,1H)、2.26(s,3H)、1.66(m,2H)、1.44(m,1H)、1.33(dd,J=13.7,6.4Hz,1H)、および0.87(m,1H);MS(ESI+)m/z 202[M+H]
実施例270
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例270A
tert−ブチル(3aR,10bS)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
UV検出器(220nm)を用い、流量30mL/分でヘキサンおよびイソプロピルアミン(95/5)で溶離するKromasil 3官能(R,R)カラム(Whelk−O 10μm、内径2.54mm×25cm)を用いて実施例94Aを分割して、標題化合物を得た(保持時間4.6分)。
実施例270B
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例46Aを実施例270Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.36(s,2H)、7.23(m,1H)、7.11(m,1H)、7.07(dd,J=7.6,1.1Hz,1H)、7.01(dd,J=7.9,1.1Hz,1H)、4.40(dt,J=12.3,3.5Hz,1H)、3.71(dd,J=11.0,7.0Hz,1H)、3.54(m,2H)、3.46(m,1H)、3.30(m,1H)、2.5(t,J=10.8Hz,1H)、2.09(m,1H)、1.99(m,1H)、および1.82(m,1H);MS(ESI+)m/z 190[M+H]
実施例271
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例271A
tert−ブチル(3aS,10bR)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
UV検出器(220nm)を用い、流量30mL/分でヘキサンおよびイソプロピルアミン(95/5)で溶離するKromasil 3官能(R,R)カラム(Whelk−O 10μm、内径2.54mm×25cm)を用いて実施例94Aを分割して、標題化合物を得た(保持時間5.2分)。
実施例271B
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例271Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例270のNMRおよびMSと同一である。
実施例272
trans−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例272A
(E)−3−メトキシ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−クロロニコチンアルデヒドを2−ヒドロキシ−6−メトキシベンズアルデヒドに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例272B
trans−メチル3−ホルミル−4−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−5−ニトロペンタノエート
実施例260Aを実施例272Aに代え、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールをメチル4−オキソブタノエートに代えて、実施例260Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例272C
trans−tert−ブチル3−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
メタノール(50mL)、酢酸(5mL)およびHO(5mL)中の実施例272B(3.2g、10.3mmol)に、1時間かけて亜鉛末(5×800mg)を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(620mg、10mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチル(100mL)を加えた。飽和NaHCO(水溶液)を加えてpH値を8に調節した。混合物を珪藻土を通して濾過し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.36g、20mmol)を濾液に加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例272D
trans−tert−ブチル3−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(15mL)中の実施例272C(2.4g、6.6mmol)に、−78℃で水素化リチウムアルミニウム(5mL、テトラヒドロフラン中2M、1mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO(水溶液)で順次クエンチした。混合物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチル層を濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
実施例272E
tert−ブチル(trans)−10−メトキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例272D(170mg、0.50mmol)に、トリフェニルホスフィン(132mg、0.50mmol)および(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(116mg、0.50mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例272F
trans−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例272Eに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.26(s,1H)、7.12(t,J=8.2Hz,1H)、6.72(d,J=8.3Hz,1H)、6.56(d,J=8.3Hz,1H)、4.11(m,1H)、4.05(m,1H)、3.97(m,1H)、3.76(s,3H)、3.44(m,2H)、3.11(m,1H)、2.85(m,1H)、2.43(m,1H)、2.26(m,1H)、および1.69(m,1H);MS(ESI+)m/z 220[M+H]
実施例273
trans−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例272に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(遊離塩基):(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.04(dd,J=10.3,6.0Hz,1H)、6.66(d,J=8.1Hz,1H)、6.52(d,J=8.1Hz,1H)、4.13(m,1H)、3.87(m,1H)、3.70(s,3H)、3.23(m,3H)、2.73(m,1H)、2.54(m,1H)、2.21(m,1H)、2.08(m,1H)、および1.72(m,1H);MS(ESI+)m/z 234[M+H]
実施例274
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。標題化合物の代替調製を実施例200Aに記載する。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.28(d,J=51.0,1H)、8.08(d,J=4.4,1H)、7.52−7.24(m,6H)、7.22−7.06(m,2H)、5.16(d,J=12.4,2H)、3.95(dt,J=11.2,6.3,2H)、3.81−3.68(m,1H)、3.66−2.85(m,7H)、2.53−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例275
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例53を実施例199に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.03−7.97(m,1H)、7.89(d,J=1.9,1H)、7.56(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.39−7.32(m,1H)、7.28(dd,J=7.5,1.7,1H)、7.20(d,J=8.0,1H)、7.12(d,J=7.7,1H)、7.04(td,J=7.4,0.9,1H)、3.76(s,3H)、3.28−3.19(m,2H)、3.17−3.05(m,3H)、2.91−2.71(m,2H)、2.52(d,J=3.1,3H)、2.37−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例276
trans−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例276A
trans−tert−ブチル8−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2,6−ジフルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例276B
trans−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例276Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.00(d,J=52.7,2H)、8.23−8.16(m,1H)、7.72(s,1H)、7.62(d,J=7.9,1H)、7.51(tt,J=8.3,6.6,1H)、7.42(d,J=8.0,1H)、7.30−7.21(m,2H)、3.75−3.53(m,4H)、3.49(dd,J=9.4,6.0,1H)、3.36−3.10(m,3H)、2.98(dd,J=15.0,9.4,1H)、2.35(dd,J=11.3,5.9,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]
実施例277
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをシクロプロパンメタノールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.10(s,1H)、8.06(t,J=5.0,1H)、7.17(s,1H)、7.08(s,2H)、3.94(s,1H)、3.89−3.79(m,4H)、3.45(m,4H)、3.11(s,2H)、2.96(s,3H)、1.21(ddd,J=12.7,7.7,4.9,1H)、0.62−0.53(m,2H)、0.38−0.29(m,2H);MS(ESI+)m/z 287.2[M+H]
実施例278
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代え、実施例53を実施例199に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.17(t,J=1.7,1H)、8.15(d,J=2.1,1H)、8.08(t,J=3.7,1H)、8.00−7.91(m,2H)、7.81(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.64(t,J=7.8,1H)、7.30(d,J=8.0,1H)、3.31−3.23(m,1H)、3.22−3.08(m,3H)、3.02−2.94(m,1H)、2.73−2.62(m,6H)、2.42(s,3H)、2.24(dd,J=17.6,7.1,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]
実施例279
cis−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例97Aにおける3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−4−メチル−5−フルオロ安息香酸に代えて、実施例97に概説した通りに、標題化合物を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.94−2.08(m,1H)2.26(d,J=1.70Hz,3H)2.66(t,J=9.83Hz,1H)2.91−3.01(m,2H)3.04−3.13(m,3H)3.15−3.21(m,2H)7.08(d,J=7.46Hz,1H)7.41(d,J=10.51Hz,1H)8.03(s,1H);MS(+DCI)m/z 235.1[M+H]
実施例280
trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例280A
(E)−5−メトキシ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g、32.9mmol)、ニトロメタン(5.5g、90.0mmol)、酢酸アンモニウム(6.9g、90.0mmol)および氷酢酸40mLの混合物を100℃で4時間加熱した。次いで反応物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物を10%重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、1:4酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 3.78(s,3H)6.49−6.55(m,2H)7.65(d,J=8.33Hz,1H)8.00−8.06(d,J=13.5Hz,1H)8.13−8.19(d,J=13.5Hz 1H)11.00(s,1H)。
実施例280B
Syn−2−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−ニトロブタナール
トリエチルアミン(195mg、1.93mmol)を、実施例280Aからの生成物(377mg、1.93mmol)、4−ベンジルオキシブチルアルデヒド(891mg、5.00mmol)、L−プロリン(46mg、0.40mmol)、テトラヒドロフラン5mLおよび塩化メチレン5mLの溶液に加えた。反応物を窒素下室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルと1NのHClとの間で分配し、有機抽出物を水(2回)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、15:85酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得、これは対応するanti異性体の後に溶離した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.14−2.33(m,3H)3.48−3.62(m,2H)3.69(s,3H)4.47(d,J=11.53Hz,2H)4.63−4.89(m,1H)4.93−5.13(m,1H)5.35−5.46(m,1H)6.35(d,J=2.37Hz,1H)6.40−6.48(m,1H)6.67−6.93(m,1H)7.24−7.36(m,5H)。
実施例280C
trans−tert−ブチル3−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−4−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bからの生成物を実施例280Bから得られた生成物に代えて、実施例272Cに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例280D
trans−tert−ブチル3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例280Cからの生成物(450mg、1.05mmol)のテトラヒドロフラン20mL中溶液に、250mLステンレス鋼製圧力瓶中含水20%Pd(OH)を加えた。容器を密栓し、水素(30psi)下室温で3時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して反応物を濾過し、濃縮した。粗生成物を3:1酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.24−1.59(m,11H)2.35(d,J=7.12Hz,1H)2.86−2.98(m,1H)3.06−3.18(m,2H)3.48−3.71(m,5H)3.96−4.06(m,2H)4.36(s,1H)6.32−6.41(m,2H)7.03(d,J=8.48Hz,1H)9.42(s,1H)。
実施例280E
tert−ブチル trans−8−メトキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dからの生成物を実施例280Dからの生成物に代えて、実施例272Eに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例280F
trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例272Eから得られた生成物を実施例280Eからの生成物に代えて、実施例272Fに記載した通りに、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.69−1.86(m,1H)1.86−2.03(m,1H)2.03−2.14(m,1H)2.84−3.03(m,1H)3.12−3.27(m,1H)3.35−3.47(m,1H)3.47−3.63(m,2H)3.64−3.76(m,4H)4.31−4.47(m,1H)6.53−6.73(m,2H)7.00(d,J=8.33Hz,1H)9.26(s,2H);MS(DCI+)m/z 220.1[M+H]
実施例281
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281A
(E)−2−フルオロ−6−(2−ニトロビニル)フェノール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを3−フルオロサリチルアルデヒドに代えて、実施例280Aに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例281B
Syn−2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aを281Aから得られた生成物に代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例281C
trans−tert−ブチル3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例280Bを281Bから得られた生成物に代えて、実施例280Cに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例281D
trans−tert−ブチル3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
260Cを281Cから得られた生成物に代えて、実施例260Dに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例281E
tert−ブチル trans−7−フルオロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを281Dから得られた生成物に代えて、実施例272Eに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例281F
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例280Eを281Eから得られた生成物に代えて、実施例280Fに記載した手順と同様の手順を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.78−1.98(m,1H)1.98−2.17(m,2H)2.87−3.05(m,1H)3.28−3.77(m,5H)4.41−4.54(m,1H)6.94(d,J=7.93Hz,1H)7.03−7.13(m,1H)7.18(m,1H)9.44(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]
実施例282
trans−9−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを実施例281Aにおける5−トリフルオロメトキシサリチルアルデヒドに代えて、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.74−1.94(m,1H)2.00−2.16(m,2H)2.87−3.06(m,1H)3.33−3.64(m,4H)3.67−3.81(m,1H)4.33−4.53(m,1H)7.08−7.18(m,2H)7.19−7.31(m,1H)9.18−9.63(m,2H);MS(DCI+)m/z 274.1[M+H]
実施例283
trans−7,9−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを実施例281Aにおける3,5−ジフルオロサリチルアルデヒドに代えて、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.80−1.94(m,1H)1.98−2.17(m,2H)2.96(s,1H)3.26−3.75(m,5H)4.39−4.54(m,1H)6.91(d,J=9.52Hz,1H)7.15−7.36(m,1H)9.32(s,2H);MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]
実施例284
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例284A
(E)−4−フルオロ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを5−フルオロサリチルアルデヒドに代えて、実施例280Aに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例284B
anti−2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aからの生成物を実施例284Aから得られた生成物に代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。15:85酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにかけて、antiおよびsyn異性体を分離して得、ここでanti異性体が最初に溶離した。
実施例284C
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Bから得られた生成物を実施例284Bから得られたanti異性体に代えることにより、実施例281Cから281Fに記載した手順を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 1.62(dd,J=9.92,4.73Hz,1H)1.70−1.79(m,1H)2.68(d,J=7.93Hz,1H)2.89(dd,J=11.29,6.71Hz,1H)3.22−3.74(m,4H)3.83−3.94(m,1H)4.05−4.17(m,1H)6.99−7.05(m,1H)7.05−7.12(m,1H)7.16(dd,J=9.46,2.75Hz,1H)9.54(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]。
実施例285
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを3−トリフルオロメトキシサリチルアルデヒドに代えて、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.80−1.95(m,1H)2.01−2.18(m,2H)2.90−3.00(m,1H)3.34−3.38(m,1H)3.44−3.65(m,3H)3.68−3.79(m,1H)4.42−4.56(m,1H)7.13−7.23(m,2H)7.27−7.40(m,1H)9.24(s,2H);MS(DCI+)m/z 274.1[M+H]
実施例286
trans−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
281Bから得られた生成物を実施例284Bから得られたsyn異性体に代えることにより、実施例281Cから281Fに記載した手順を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.72−1.90(m,1H)1.93−2.14(m,2H)2.85−3.04(m,1H)3.25−3.60(m,4H)3.63−3.78(m,1H)4.32−4.44(m,1H)6.94−7.10(m,3H)9.43(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]
実施例287
trans−10−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Aにおける3−フルオロサリチルアルデヒドを6−フルオロサリチルアルデヒドに代えることにより、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.69−1.93(m,1H)2.14−2.28(m,1H)2.37(d,J=3.57Hz,1H)2.83−2.96(m,1H)3.33−3.55(m,3H)3.67−3.94(m,2H)4.20−4.41(m,1H)6.77−7.05(m,2H)7.16−7.35(m,1H)9.28(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]
実施例288
cis−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
5−フルオロサリチルアルデヒドを3,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例284に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.84−2.05(m,2H)2.67−2.79(m,1H)3.10(t,J=11.50Hz,1H)3.21(dd,J=11.70,4.96Hz,1H)3.41−3.56(m,2H)3.77−3.92(m,2H)4.34−4.47(m,1H)6.97−7.08(m,1H)7.21−7.35(m,1H)9.01−9.45(m,2H);MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]
実施例289
trans−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Aにおける3−フルオロサリチルアルデヒドを3,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例281に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.76−1.97(m,1H)2.17−2.28(m,1H)2.34−2.47(m,1H)2.85−2.96(m,1H)3.39−3.55(m,3H)3.78−3.97(m,2H)4.30−4.45(m,1H)6.89−7.04(m,1H)7.19−7.32(m,1H)9.25(s,2H);MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]
実施例290
trans−9−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Aにおける3−フルオロサリチルアルデヒドを2−ヒドロキシ−5−メチルベンズアルデヒドに代えることにより、実施例281に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.73−1.86(m,1H)1.92−2.12(m,2H)2.26(s,3H)2.93(t,J=10.51Hz,1H)3.20−3.26(m,1H)3.43−3.59(m,3H)3.70(dd,J=10.85,6.78Hz,1H)4.30−4.41(m,1H)6.85−6.93(m,2H)6.97−7.04(m,1H)9.18(s,2H);MS(DCI+)m/z 204.1[M+H]
実施例291
trans−7−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒドに代えることにより、実施例281に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 1.78−2.01(m,2H)2.08(dd,J=13.05,2.20Hz,1H)2.19(s,3H)2.94(t,J=10.51Hz,1H)3.23−3.36(m,1H)3.40−3.59(m,3H)3.62−3.71(m,1H)4.39−4.51(m,1H)6.89−7.01(m,2H)7.08−7.17(m,1H)9.21(s,2H);MS(DCI+)m/z 204.1[M+H]
実施例292
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例292A
tert−ブチル trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例292B
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例292Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.06(d,J=56.1,2H)、8.18(dd,J=6.4,4.0,1H)、7.61(d,J=1.9,1H)、7.54(dd,J=7.9,1.9,1H)、7.37(d,J=7.9,1H)、3.74−3.64(m,1H)、3.63−3.52(m,1H)、3.52−3.43(m,1H)、3.32−3.20(m,1H)、3.20−3.09(m,2H)、2.99(dt,J=17.5,9.7,1H)、2.41(s,3H)、2.32(ddd,J=19.9,12.5,7.4,1H)、2.23(s,3H);MS(ESI+)m/z 298.1[M+H]
実施例293
(3aS,10bS)−8−{3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を(S)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノールに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.17−8.11(m,1H)、7.98(d,J=2.1,1H)、7.79(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.65(bs,1H)、7.56−7.50(m,1H)、7.42(t,J=7.5,1H)、7.38−7.32(m,1H)、7.29(d,J=7.9,1H)、5.24(d,J=4.3,1H)、4.85−4.77(m,1H)、3.50(d,J=50.4,2H)、3.62−3.15(m,2H)、3.03(s,2H)、2.81−2.76(m,3H)、2.42(s,1H)、2.45−2.35(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]
実施例294
(3aS,10bS)−8−{3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノールに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.11−8.05(m,1H)、8.06(d,J=2.1,1H)、7.75(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.64(bs,1H)、7.51(dt,J=7.6,1.5,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.34(d,J=7.6,1H)、7.27(d,J=8.0,1H)、5.27−5.21(m,1H)、4.83−4.75(m,1H)、4.10(s,1H)、3.17(s,2H)、3.14(d,J=5.5,2H)、2.91(t,J=8.9,1H)、2.80(t,J=9.3,1H)、2.56(s,3H)、2.48−2.23(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]
実施例295
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例295A
tert−ブチル cis−7−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Bを実施例376Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例376Eの保持時間より長い保持時間を有する標題化合物を得た。
実施例295B
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例295Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.39(s,2H)、7.43(dd,J=8.0,1.3Hz,1H)、7.23(d,J=6.5Hz,1H)、7.13(t,J=7.8Hz,1H)、4.24(m,1H)、3.96(m,1H)、3.71(m,1H)、3.56(m,1H)、3.44(m,2H)、2.92(m,1H)、2.71(m,1H)、1.75(m,1H)、1.62(m,1H);MS(ESI+)m/z 224/226(3:1)[M+H]
実施例296
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例296A
tert−ブチル trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を5−アセチルチオフェン−2−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例296B
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例296Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.29(d,J=27.4,2H)、8.24(dd,J=6.4,3.9,1H)、8.01−7.94(m,2H)、7.91(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.73(d,J=4.0,1H)、7.38(d,J=8.0,1H)、3.71−3.61(m,2H)、3.57(t,J=6.0,1H)、3.42(d,J=16.4,1H)、3.32−3.07(m,3H)、2.97(s,1H)、2.55(s,3H)、2.36−2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]
実施例297
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例297A
(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−5−ニトロベンゾエート
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートに代えて、実施例45Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例297B
メチル2−(trans−4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)−5−ニトロベンゾエート
実施例88Aを実施例297Aに代えて、実施例88Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例297C
trans−8−アミノ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例45Bを実施例297Bに代えて、実施例45Cに概説した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。
実施例297D
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
エタノール(2mL)中の実施例297C(80mg、0.346mmol)に、イソブチルアルデヒド(26.2mg、0.363mmol)、MP−BHCN(2.19mmol/g、0.47gを使用、3当量)および酢酸(104mg、1.729mmol)を加えた。反応混合物を57℃で終夜加熱した。これを室温に冷却し、濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.33(d,J=50.3,1H)、7.90(t,J=4.8,1H)、6.98−6.83(m,2H)、6.68(dd,J=7.8,1.8,1H)、3.96−3.83(m,1H)、3.57−3.22(m,3H)、3.15−3.02(m,3H)、2.95(t,J=5.7,3H)、2.89−2.79(m,3H)、1.82(dp,J=13.3,6.6,1H)、0.93(d,J=6.6,6H);MS(ESI+)m/z 288.1[M+H]
実施例298
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
イソブチルアルデヒドをグルタルアルデヒドに代えて、実施例297Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.34(d,J=58.2,1H)、8.05(d,J=4.7,1H)、7.34(d,J=9.8,1H)、7.21(d,J=8.0,1H)、7.09(dd,J=22.8,8.4,1H)、4.01−3.90(m,1H)、3.81−3.71(m,3H)、3.66−3.29(m,3H)、3.30−2.84(m,8H)、2.23(dd,J=12.5,6.0,1H)、1.74−1.50(m,6H);MS(ESI+)m/z 300.2[M+H]
実施例299
trans−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.16(d,J=71.0,1H)、8.11(d,J=4.7,1H)、7.73(dd,J=18.9,1.9,1H)、7.60(dt,J=7.9,1.9,1H)、7.37−7.29(m,1H)、7.31−7.18(m,1H)、7.05(dd,J=11.4,2.4,1H)、6.88(td,J=8.4,2.5,1H)、4.02(dt,J=9.6,8.0,1H)、3.58−3.47(m,2H)、3.25−3.08(m,3H)、3.06−2.87(m,3H)、2.64(s,1H)、2.40−2.28(m,1H)、1.14(d,J=13.7,2H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]
実施例300
trans−8−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.26(d,J=75.2,1H)、8.13(d,J=4.3,1H)、7.79(dd,J=19.4,1.8,1H)、7.65(dt,J=8.0,2.0,1H)、7.34−7.11(m,4H)、4.03(dt,J=10.5,8.6,1H)、3.58(m,2H)、3.46−3.29(m,2H)、3.25−3.07(m,3H)、3.06−2.89(m,4H)、2.66−2.29(m,1H)、1.15(dd,J=14.2,7.1,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]
実施例301
trans−8−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を5−イソプロピル−2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.37(d,J=78.5,1H)、8.11(t,J=4.9,1H)、7.75(d,J=17.6,1H)、7.63(dd,J=7.9,1.7,1H)、7.32−7.18(m,2H)、7.14(d,J=2.2,1H)、7.05(d,J=8.5,1H)、4.02(s,1H)、3.84−3.67(m,4H)、3.60(d,J=7.2,1H)、3.50(dd,J=20.5,13.1,1H)、3.25−3.07(m,2H)、3.06−2.84(m,5H)、2.73−2.29(m,1H)、1.21(d,J=6.9,6H);MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]
実施例302
trans−8−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メトキシ−4−メチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.21(d,J=55.4,1H)、8.10(d,J=4.4,1H)、7.75(dd,J=15.6,1.9,1H)、7.62(d,J=7.9,1H)、7.20(ddd,J=15.9,10.4,5.0,2H)、7.11(s,1H)、7.02(d,J=8.4,1H)、3.85−3.75(m,2H)、3.58(ddd,J=32.4,20.0,9.5,2H)、3.46−3.27(m,2H)、3.25−3.07(m,2H)、3.05−2.89(m,4H)、2.67−2.33(m,1H)、2.30(d,J=11.6,3H)、1.14(d,J=13.6,1H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]
実施例303
trans−8−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2,4−ジメトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.00−7.92(m,1H)、7.88(d,J=2.0,1H)、7.49(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.20(d,J=8.4,1H)、7.16(d,J=8.0,1H)、6.66(d,J=2.4,1H)、6.62(dd,J=8.4,2.4,1H)、3.80(s,3H)、3.76(d,J=4.5,3H)、3.31−2.88(m,5H)、2.66(dd,J=8.3,5.3,2H)、2.40(s,3H)、2.31−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 353.1[M+H]
実施例304
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例304A
3−[(3aS,10bS)−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアルデヒド
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−ホルミルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例304B
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをイソプロピルマグネシウムクロリドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.09(d,J=2.0,1H)、8.08−8.02(m,1H)、7.72(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.72(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.57(s,1H)、7.51(d,J=7.8,1H)、7.40(t,J=7.6,1H)、7.32−7.21(m,2H)、3.35−3.23(m,3H)、3.20−3.07(m,2H)、3.00−2.88(m,1H)、2.72−2.58(m,2H)、2.38(d,J=15.6,2H)、2.23(ddd,J=25.6,15.2,7.7,1H)、1.89−1.80(m,2H)、0.87(t,J=8.3,3H)、0.80(dd,J=14.7,4.7,3H);MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]
実施例305
trans−8−[(E)−2−シクロプロピルビニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を(E)−2−シクロプロピルビニルボロン酸ピナコールエステルに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.98−7.93(m,1H)、7.75(d,J=1.9,1H)、7.49−7.29(m,1H)、7.22−6.95(m,1H)、6.50(t,J=15.3,1H)、6.00−5.73(m,1H)、3.25−3.14(m,2H)、3.15−3.00(m,2H)、2.91(dd,J=10.4,8.9,1H)、2.72−2.55(m,2H)、2.39(s,2H)、2.16(qd,J=14.6,7.2,1H)、1.90(s,1H)、1.65−1.50(m,1H)、0.85−0.72(m,2H)、0.58−0.46(m,2H);MS(ESI+)m/z 283.2[M+H]
実施例306
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.13(d,J=1.9,1H)、8.08(s,1H)、7.99(dd,J=8.0,1.6,1H)、7.84(s,1H)、7.81(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.70(d,J=8.0,1H)、7.28(d,J=8.0,1H)、3.30−3.19(m,4H)、3.19−3.06(m,3H)、3.00(t,J=9.7,1H)、2.70(dt,J=15.9,7.9,3H)、2.43(s,3H)、2.25(dd,J=17.7,7.2,1H);MS(ESI+)m/z 347.2[M+H]
実施例307
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例307A
2−フルオロ−5−[(3aS,10bS)−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアルデヒド
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロ−3−ホルミルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例307B
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例185Aを実施例307Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.14(t,J=4.5,1H)、7.97(d,J=6.3,1H)、7.80(dd,J=7.4,5.4,1H)、7.78(s,1H)、7.60−7.55(m,1H)、7.28(t,J=7.2,1H)、7.23(dd,J=10.2,8.5,1H)、5.41(t,J=11.2,1H)、5.10−4.98(m,1H)、4.10(s,1H)、3.61−3.43(m,3H)、3.29−3.12(m,2H)、3.00(s,1H)、2.76(s,3H)、2.49−2.35(m,1H)、1.37(dt,J=22.7,11.4,3H);MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]
実施例308
(3aR−10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例308A
tert−ブチル trans−8−イソブトキシ−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−フルオロベンジルアルコールを2−メチルプロパン−1−オールに代え、酸性脱保護化を行わずに、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例308B
(3aR−10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例308Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、10分かけて0.1%ジエチルアミンを含む5−50%メタノール−CO濃度勾配、3mL/分で、保持時間=2.95分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(135mg、0.361mmol)をジオキサン1mLおよびHCl(ジオキサン中4N)0.6mLで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.18(s,2H)、8.08(dd,J=6.4,3.6,1H)、7.16(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.06(dd,J=8.5,2.7,1H)、3.82−3.72(m,2H)、3.60(dd,J=10.4,6.6,1H)、3.42(ddd,J=19.2,18.3,9.4,2H)、3.20−3.01(m,3H)、2.92(t,J=11.5,1H)、2.26−2.11(m,1H)、2.01(dt,J=13.3,6.6,1H)、0.98(d,J=6.7,6H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]
実施例309
(3aS−10bR)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例308Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、10分かけて0.1%ジエチルアミンを含む5−50%メタノール−CO濃度勾配、3mL/分で、保持時間=4.80分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(135.2mg、0.352mmol)をジオキサン1mLおよびHCl(ジオキサン中4N)0.6mLで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.25(s,2H)、8.09(dd,J=6.5,3.8,1H)、7.16(dd,J=5.6,2.8,2H)、7.06(dd,J=8.5,2.7,1H)、3.82−3.72(m,2H)、3.57(d,J=6.5,1H)、3.53−3.37(m,3H)、3.21−3.00(m,3H)、2.92(s,1H)、2.26−2.12(m,1H)、2.01(dt,J=13.3,6.6,1H)、0.98(d,J=6.7,6H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]
実施例310
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例310A
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例310B
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例237を実施例310Aに代えて、実施例238に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.14−8.08(m,1H)、8.03(t,J=3.6,1H)、7.72−7.67(m,1H)、7.60(d,J=4.4,1H)、7.52−7.46(m,1H)、7.32(t,J=7.3,1H)、7.27−7.22(m,1H)、5.17−5.04(m,1H)、3.34−3.21(m,3H)、3.21−3.05(m,2H)、2.96−2.87(m,2H)、2.69(d,J=0.9,1H)、2.69−2.58(m,2H)、2.43−2.33(m,4H)、2.29−2.16(m,1H)、1.91−1.73(m,1H);MS(ESI+)m/z 349.2[M+H]
実施例311
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.11(s,1H)、8.01(d,J=1.9,1H)、7.77(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.61(s,1H)、7.53(d,J=7.8,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.30(dd,J=14.0,7.8,2H)、5.20(dd,J=4.5,1.3,1H)、4.53(dd,J=10.7,6.1,1H)、4.04(s,1H)、3.27−3.10(m,5H)、3.08−2.87(m,3H)、2.71(s,3H)、2.38(s,1H)、1.66(p,J=7.2,2H)、1.16(t,J=7.3,2H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]
実施例312
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをイソブチルマグネシウムクロリドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.15(t,J=4.8,1H)、7.96(s,1H)、7.80(d,J=8.9,1H)、7.63(s,1H)、7.53(d,J=7.7,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.31(dd,J=12.1,7.9,2H)、5.16(dd,J=4.8,1.4,1H)、4.76−4.57(m,1H)、3.66(s,1H)、3.47(s,4H)、3.18(t,J=4.8,3H)、2.87(s,3H)、1.78−1.65(m,1H)、1.59(ddd,J=14.1,8.9,5.5,1H)、1.45−1.33(m,1H)、1.18(t,J=7.3,6H);MS(ESI+)m/z 379.2[M+H]
実施例313
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをn−プロピルマグネシウムブロミドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.10−8.04(m,2H)、7.74(dd,J=8.0,2.0,1H)、7.60(s,1H)、7.51(d,J=7.8,1H)、7.41(t,J=7.6,1H)、7.29(dd,J=17.3,7.8,2H)、5.18(dd,J=4.5,1.0,1H)、4.60(dd,J=11.9,5.0,1H)、3.24(dd,J=7.1,3.8,3H)、3.20−3.08(m,1H)、2.84(d,J=43.9,3H)、2.54(s,3H)、2.31(d,J=14.6,1H)、1.71−1.51(m,2H)、1.45−1.18(m,3H)、1.12(t,J=7.2,2H);MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]
実施例314
trans−8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−フルオロ−3−メチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.21(d,J=58.8,1H)、8.16(d,J=3.9,1H)、7.91(dd,J=15.6,2.0,1H)、7.84−7.76(m,1H)、7.67−7.60(m,1H)、7.58−7.50(m,1H)、7.33(d,J=8.0,1H)、7.30−7.19(m,2H)、4.03(dd,J=11.4,6.6,1H)、3.84−3.73(m,2H)、3.47−3.27(m,1H)、3.24−3.05(m,1H)、3.04−2.89(m,2H)、2.63(s,1H)、2.32(d,J=1.6,3H);MS(ESI+)m/z 325.2[M+H]
実施例315
trans−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシ−3−メチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.15(d,J=52.8,1H)、8.13(d,J=4.4,1H)、7.88(dd,J=15.4,2.0,1H)、7.85−7.69(m,1H)、7.50(d,J=6.5,2H)、7.26(dd,J=23.0,8.0,1H)、7.13−6.95(m,1H)、4.02(dt,J=10.5,8.1,1H)、3.83(s,3H)、3.77(dd,J=15.6,10.2,2H)、3.34(ddd,J=17.8,15.2,6.3,3H)、3.23−3.06(m,2H)、2.97−2.87(m,1H)、2.64(d,J=21.3,1H)、2.37−2.26(m,1H)、2.22(s,3H);MS(ESI+)m/z 337.1[M+H]
実施例316
trans−8−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.09(d,J=54.6,1H)、8.15(s,1H)、7.90(dd,J=14.3,2.1,1H)、7.82(d,J=2.1,1H)、7.60(dd,J=12.9,2.2,1H)、7.51(d,J=8.5,1H)、7.35−7.21(m,2H)、4.02(dd,J=10.7,5.6,1H)、3.89(s,3H)、3.78(s,2H)、3.35(d,J=6.8,3H)、3.17(d,J=5.0,2H)、2.99(dd,J=7.9,5.1,1H)、2.67(s,1H)、2.33(s,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]
実施例317
trans−8−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.15(d,J=64.4,1H)、8.14(d,J=4.5,1H)、7.88(dd,J=20.0,2.0,1H)、7.77(td,J=8.2,2.0,1H)、7.36(s,2H)、7.27(dd,J=28.7,8.0,1H)、4.08−3.98(m,1H)、3.79(dt,J=11.2,8.9,1H)、3.72−3.67(m,3H)、3.66−3.57(m,2H)、3.41−3.27(m,3H)、3.10(ddd,J=15.1,7.2,3.5,1H)、2.98−2.89(m,2H)、2.68−2.58(m,1H)、2.34−2.26(m,6H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]
実施例318
(3aS,10bS)−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.28−10.02(m,1H)、8.55−8.48(m,1H)、8.21−8.13(m,1H)、8.09−8.00(m,1H)、7.95−7.86(m,1H)、7.86−7.79(m,1H)、7.39−7.24(m,1H)、6.98−6.90(m,1H)、4.09−3.98(m,1H)、3.94−3.87(m,1H)、3.57−3.46(m,1H)、3.45−3.29(m,3H)、3.15(d,J=0.7,2H)、3.15−3.07(m,1H)、2.97(s,3H)、2.93(dddd,J=12.7,9.1,5.3,1.5,1H)、2.70−2.26(m,1H);MS(ESI+)m/z 324.2[M+H]
実施例319
(3aS,10bS)−8−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.38−10.12(m,1H)、8.19−8.11(m,1H)、7.94−7.87(m,1H)、7.86−7.79(m,1H)、7.80−7.73(m,1H)、7.71−7.63(m,1H)、7.34−7.23(m,2H)、4.09−3.99(m,1H)、3.92(d,J=14.8,3H)、3.83−3.75(m,1H)、3.57−3.48(m,2H)、3.45−3.30(m,1H)、3.22−3.07(m,1H)、3.04−2.97(m,3H)、2.96−2.87(m,1H)、2.68−2.26(m,1H);MS(ESI+)m/z 357.1[M+H]
実施例320
trans−8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.14−8.08(m,1H)、8.01(d,J=2.0,1H)、7.77(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.39(dd,J=8.3,2.1,1H)、7.33−7.24(m,2H)、7.21(ddd,J=8.4,4.3,2.2,1H)、3.94(d,J=5.6,3H)、3.22(ddd,J=14.2,6.9,3.4,2H)、3.19−3.10(m,2H)、2.97(d,J=6.9,1H)、2.85(d,J=9.5,1H)、2.62(d,J=16.4,3H)、2.38−2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]
実施例321
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.09−8.03(m,1H)、7.96(d,J=1.7,1H)、7.68(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.54(s,1H)、7.39(dd,J=8.3,1.9,1H)、7.22(d,J=8.1,1H)、6.84(d,J=8.3,1H)、4.57(t,J=8.7,2H)、3.29−3.17(m,3H)、3.17−3.07(m,3H)、2.94(d,J=7.0,1H)、2.83(t,J=9.2,2H)、2.58(s,3H)、2.31(s,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]
実施例322
trans−2−メチル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.23−8.17(m,1H)、7.99(d,J=2.0,1H)、7.88(dd,J=8.0,2.0,1H)、7.74(dd,J=9.2,6.7,2H)、7.32(d,J=8.1,1H)、3.71(s,1H)、3.26(s,6H)、3.21−3.12(m,3H)、2.89(s,1H);MS(ESI+)m/z 347.1[M+H]
実施例323
trans−8−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 10.18(d,J=67.2,1H)、8.22−8.13(m,1H)、7.84(d,J=19.1,1H)、7.77−7.67(m,1H)、7.30(ddd,J=19.4,15.2,8.5,2H)、7.09−6.96(m,2H)、4.11−3.98(m,1H)、3.87−3.70(m,3H)、3.63(dd,J=18.6,11.0,1H)、3.52(dd,J=17.8,8.2,1H)、3.25−3.07(m,3H)、2.97(ddd,J=22.9,13.7,7.7,4H)、2.71−2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]
実施例324
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.11−8.05(m,1H)、7.96(d,J=2.1,1H)、7.72(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.31(d,J=7.6,1H)、7.24(d,J=8.1,1H)、7.12(dt,J=7.7,3.9,1H)、7.03(d,J=1.4,1H)、4.57(t,J=8.7,2H)、3.28−3.08(m,6H)、3.01(dd,J=15.6,7.7,2H)、2.87(t,J=9.6,1H)、2.64(s,3H)、2.33(s,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]
実施例325
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例53を実施例199に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.09−8.02(m,1H)、7.93(d,J=1.6,1H)、7.62−7.56(m,1H)、7.50−7.41(m,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、7.00−6.86(m,2H)、3.82(d,J=3.2,3H)、3.32−3.21(m,4H)、3.17−3.03(m,3H)、2.88−2.70(m,3H)、2.35−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]
実施例326
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.03(t,J=3.9,1H)、7.85(d,J=2.0,1H)、7.53(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.31(dd,J=8.4,6.9,1H)、7.20(d,J=8.0,1H)、7.03(dd,J=11.4,2.5,1H)、6.86(td,J=8.4,2.5,1H)、3.78(s,3H)、3.25−3.06(m,5H)、2.95−2.75(m,2H)、2.55(s,3H)、2.40−2.24(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]
実施例327
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例327A
tert−ブチル trans−6−メチル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例46を実施例389Bに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例327B
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例327Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.50(bs,2H)、7.41−7.01(m,4H)、4.10−3.93(m,4H)、3.75−2.91(m,7H)、2.11−1.93(m,1H)、1.93−1.68(m,2H);MS(ESI+)m/z 203.2[M+H]
実施例328
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン
実施例328A
tert−ブチル trans−6−アセチル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン1.4mL中の実施例389B(100mg、0.347mmol)に、室温でトリエチルアミン(0.097mL、0.694mmol)を加え、続いて塩化アセチル(32.7mg、0.416mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで水で抽出した。有機層を濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。
実施例328B
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン
実施例328Aに、ジクロロメタン1.5mLおよびトリフルオロ酢酸0.5mLを加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.10−8.77(m,2H)、7.42−7.34(m,2H)、7.33−7.25(m,2H)、4.59−4.47(m,1H)、3.75−3.56(m,4H)、3.31−3.17(m,2H)、3.00−2.88(m,1H)、2.66−2.52(m,1H)、2.04−1.90(m,2H)、1.79−1.62(m,3H);MS(ESI+)m/z 231.1[M+H]
実施例329
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例329A
tert−ブチル trans−6−ベンジル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
エタノール1.5mL中の実施例389B(100mg、0.347mmol)に、ベンズアルデヒド(47.8mg、0.451mmol)、MP−BHCN(2.19mmol/g、0.48g、3当量)および酢酸(104mg、1.734mmol)を加えた。反応物を油浴中65℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン中10−25%酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃厚油を標題化合物として単離した。
実施例329B
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例329Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.57−9.37(m,2H)、7.46−7.38(m,2H)、7.34(q,J=7.9,2H)、7.28−7.22(m,1H)、7.21−7.05(m,3H)、6.94(dd,J=9.4,3.6,1H)、4.50−4.39(m,1H)、4.33−4.20(m,1H)、3.73−3.61(m,1H)、3.61−3.38(m,4H)、3.23−3.11(m,1H)、3.02−2.88(m,1H)、2.60−2.52(m,1H)、1.94−1.78(m,2H)、1.50−1.33(m,1H);MS(ESI+)m/z 279.1[M+H]
実施例330
trans−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
ベンズアルデヒドをホルムアルデヒドに代え、実施例389Bを実施例327Bに代えて、実施例329Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.14−9.86(m,1H)、7.25−7.18(m,1H)、7.09−7.03(m,1H)、6.99−6.90(m,2H)、3.92−3.82(m,1H)、3.48−3.16(m,5H)、3.00−2.89(m,3H)、2.89−2.81(m,3H)、2.58−2.52(m,1H)、1.97(d,J=0.7,1H)、1.97−1.82(m,1H)、1.74−1.58(m,1H);MS(ESI+)m/z 217.2[M+H]
実施例331
trans−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2,4−ジフルオロフェニルボロン酸ピナコールエステルに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.29(t,J=5.9,1H)、7.72(s,1H)、7.67−7.54(m,2H)、7.46−7.33(m,2H)、7.20(td,J=8.4,2.3,1H)、3.21−2.97(m,4H)、2.99−2.88(m,1H)、2.83(dd,J=14.3,7.0,1H)、2.50−2.36(m,1H)、2.28(s,3H)、2.15(s,1H);MS(ESI+)m/z 329.1[M+H]
実施例332
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例332A
tert−ブチル3−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
出発物として実施例281Bを実施例383Cに代えて、実施例281Bから実施例281Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例332B
tert−ブチル cis−7−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例332Aに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。シス異性体のみを標題化合物として単離した。
実施例332C
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例332Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.49−9.20(m,2H)、7.68−7.51(m,1H)、7.37−7.17(m,1H)、7.16−7.00(m,1H)、4.27−4.16(m,1H)、4.02−3.90(m,1H)、3.76−3.66(m,1H)、3.61−3.51(m,1H)、3.49−3.41(m,2H)、2.99−2.85(m,1H)、2.79−2.65(m,1H)、1.81−1.69(m,1H)、1.67−1.52(m,1H);MS(ESI+)m/z 268.1[M+H]
実施例333
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]−2−メチルプロパン−1−オン
塩化アセチルをイソブチリルクロリドに代えて、実施例328Aおよび実施例328Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.95(d,J=75.1,2H)、7.44−7.32(m,3H)、7.33−7.26(m,1H)、4.65−4.55(m,1H)、3.79−3.66(m,1H)、3.65−3.48(m,2H)、3.17(td,J=11.4,6.9,1H)、2.95(ddd,J=16.4,12.0,4.3,1H)、2.56(dd,J=23.4,10.8,1H)、2.45−2.31(m,1H)、2.05−1.89(m,2H)、1.64(dd,J=23.2,12.1,1H)、1.01(d,J=6.6,3H)、0.83(t,J=10.0,3H);MS(ESI+)m/z 259.2[M+H]
実施例334
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例334A
tert−ブチル trans−5−オキソ−6,7,7a,8,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−9(5H)−カルボキシレート
実施例153(4.2g、20.6mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.9g、22.7mmol)およびNaCO(3.3g、31.2mmol)の1,4−ジオキサン:HO(2:1)50mL中混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過により除去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粘稠性固体を得た。水(50mL)を加え、残渣を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaSOで脱水し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物を得た。
実施例334B
tert−ブチル trans−6,7,7a,8,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−9(5H)−カルボキシレート
500mLの2ッ口フラスコ中、実施例334A(2.5g、8.24mmol)をアルゴン下乾燥テトラヒドロフラン(125mL)に溶解した。テトラヒドロフラン中1M水素化リチウムアルミニウム溶液(16.5mL、16.5mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を10−20℃で3−4時間撹拌した。冷却水(5mL)をアルゴン下0℃でゆっくり注意深く加え、続いて酢酸エチル(50mL)を加えた。生成した固体を濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル中10−20%メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例334C
tert−ブチル trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−6,7,7a,8,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−9(5H)−カルボキシレート
実施例334B(100mg、0.34mmol)およびトリエチルアミン(0.097mL、0.69mmol)のジクロロメタン(2mL)中混合物を周囲温度で10分間撹拌した。3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.52mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。10%NaOH溶液(2mL)を加え、ジクロロメタン層を分離し、水(2mL)で処理し、NaSOで脱水した。溶媒を真空で除去して、標題化合物を得た。
実施例334D
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例334Cをジクロロエタン(1mL)/メタノール(数滴)に溶解し、p−トルエンスルホン酸樹脂(260mg、およそ4当量)を触媒量のp−トルエンスルホン酸と共に加えた。反応混合物を室温で2日間振盪し、生成物の消費をLCMSにより確認した。p−トルエンスルホン酸樹脂を濾過により除去し、メタノール(2mL)で洗浄した。樹脂に結合した生成物を、MeOH中2NのNH溶液を用いることにより解離した。有機洗液を真空で濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.43(dd,J=4.9,1.5,1H)、7.75(s,1H)、7.60(dd,J=7.5,1.5,1H)、7.53(t,J=4.1,2H)、7.27(s,1H)、7.16(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.79(d,J=15.4,1H)、4.18(d,J=15.3,2H)、3.79(t,J=10.6,1H)、3.55−3.44(m,1H)、3.40−3.27(m,2H)、3.04(dd,J=13.4,11.3,1H)、2.76−2.64(m,1H)、2.10−1.98(m,1H);MS(ESI+)m/z 399[M+H]
実施例335
trans−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.41(dd,J=4.9,1.6,1H)、7.77−7.68(m,2H)、7.58(dd,J=7.5,1.6,1H)、7.22−7.11(m,3H)、4.79(d,J=15.4,1H)、4.25−4.07(m,2H)、3.86−3.74(m,1H)、3.56−3.45(m,1H)、3.40−3.27(m,2H)、2.98(dd,J=13.3,11.2,1H)、2.70(dd,J=11.0,9.3,1H)、2.06(ddd,J=21.5,14.2,7.9,2H);MS(ESI+)m/z 396[M+H]
実施例336
trans−6−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.35(s,1H)、7.70(d,J=6.2,1H)、7.27(ddd,J=45.9,34.2,8.0,5H)、4.90−4.80(m,2H)、4.33−4.15(m,2H)、3.80(t,J=7.6,3H)、3.69(t,J=13.7,2H)、3.44(d,J=6.0,2H)、3.15−2.98(m,1H)、2.80−2.62(m,1H)、2.02(d,J=29.8,1H);MS(ESI+)m/z 360[M+H]
実施例337
trans−6−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 7.06(dd,J=5.0,1.6,1H)、6.42(dd,J=7.6,1.6,1H)、6.34−6.18(m,3H)、6.07(tdd,J=8.4,2.5,1.1,1H)、5.95(dd,J=7.5,5.0,1H)、3.63−3.51(m,2H)、3.06−2.87(m,2H)、2.41−2.29(m,1H)、2.11(ddd,J=22.3,13.2,7.9,2H)、1.94(dd,J=11.3,8.5,1H)、1.80(dd,J=13.4,11.2,1H)、1.37(dd,J=11.2,9.6,1H)、0.75−0.59(m,1H);MS(ESI+)m/z 348[M+H]
実施例338
trans−6−(フェニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 7.05(dd,J=5.0,1.6,1H)、6.50−6.44(m,2H)、6.43−6.38(m,1H)、6.34−6.27(m,1H)、6.26−6.19(m,2H)、5.94(dd,J=7.5,5.0,1H)、3.59−3.48(m,2H)、3.02−2.86(m,2H)、2.32(dd,J=16.4,10.1,1H)、2.15−2.04(m,2H)、1.94(td,J=11.5,5.1,1H)、1.76(dd,J=13.3,11.2,1H)、1.41−1.29(m,1H)、0.73−0.60(m,1H);MS(ESI+)m/z 330[M+H]
実施例339
trans−6−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.44(d,J=4.9,1H)、7.59(d,J=7.5,1H)、7.22(dd,J=4.0,1.2,1H)、7.19−7.12(m,1H)、6.87(dd,J=4.0,1.3,1H)、4.78(d,J=15.3,1H)、4.26−4.12(m,2H)、3.81(t,J=10.4,1H)、3.57−3.46(m,1H)、3.42−3.28(m,2H)、3.11−2.96(m,1H)、2.71(t,J=9.9,1H)、2.07(dd,J=22.6,10.3,2H);MS(ESI+)m/z 370[M+H]
実施例340
trans−6−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.36(dd,J=5.0,1.5,1H)、7.78−7.68(m,3H)、7.53(d,J=8.7,2H)、7.24(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.34−4.19(m,2H)、3.76(dd,J=16.8,10.2,1H)、3.56−3.43(m,2H)、3.38−3.31(m,3H)、3.09(dd,J=13.4,11.2,1H)、2.81−2.69(m,1H)、2.04(dd,J=17.0,6.7,1H);MS(ESI+)m/z 364[M+H]
実施例341
trans−6−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.36(dd,J=5.0,1.6,1H)、7.89(dd,J=5.6,2.9,1H)、7.53(ddd,J=15.2,7.6,1.4,2H)、7.38(dt,J=7.3,3.4,2H)、7.20(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.75−4.66(m,1H)、4.43(d,J=15.8,1H)、4.00(dd,J=13.9,2.8,1H)、3.78−3.67(m,1H)、3.59−3.40(m,2H)、3.22(ddd,J=20.2,12.5,9.8,2H)、2.71−2.61(m,1H)、2.55(d,J=13.5,3H)、2.27−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 344[M+H]
実施例342
trans−6−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−クロロ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.37(dd,J=5.0,1.6,1H)、7.87(d,J=8.0,1H)、7.68(d,J=8.1,1H)、7.54(dd,J=7.6,1.6,1H)、7.38(t,J=8.0,1H)、7.20(dd,J=7.6,5.0,1H)、4.69(d,J=15.9,1H)、4.47(d,J=15.8,1H)、4.04(dd,J=13.4,3.2,1H)、3.77(t,J=10.4,1H)、3.64−3.42(m,2H)、3.25(dd,J=16.5,8.1,4H)、2.68(dt,J=14.1,7.1,1H)、2.57(s,3H)、2.30−2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 378[M+H]
実施例343
trans−6−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,5−ジメトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 7.05(dd,J=5.0,1.7,1H)、6.32(dd,J=7.6,1.6,1H)、6.11(d,J=3.0,1H)、5.94−5.80(m,3H)、3.53(dd,J=15.7,11.7,1H)、3.04(d,J=15.8,1H)、2.83(dd,J=13.5,3.1,1H)、2.55(s,3H)、2.55−2.49(m,3H)、2.47−2.38(m,1H)、2.26−2.12(m,2H)、2.09−2.04(m,1H)、2.00−1.93(m,1H)、1.78(dd,J=13.5,11.0,1H)、1.46−1.34(m,1H)、0.85(dd,J=10.4,6.4,1H);MS(ESI+)m/z 390[M+H]
実施例344
trans−6−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−tert−ブチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.40(d,J=4.8,1H)、7.65(d,J=8.4,2H)、7.57(d,J=7.5,1H)、7.47(d,J=8.4,2H)、7.12(dd,J=7.3,5.1,1H)、4.78(d,J=15.2,1H)、4.20(d,J=10.5,1H)、4.07(d,J=15.2,1H)、3.77(t,J=10.6,1H)、3.38−3.23(m,2H)、3.02−2.87(m,1H)、2.66(dd,J=21.8,11.1,1H)、2.17−2.02(m,1H)、1.92(s,2H)、1.33(s,9H);MS(ESI+)m/z 386[M+H]
実施例345
trans−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.41(dd,J=4.9,1.6,1H)、7.96−7.86(m,2H)、7.78(d,J=7.8,1H)、7.65−7.57(m,2H)、7.14(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.84(d,J=15.5,1H)、4.30−4.16(m,2H)、3.81−3.69(m,1H)、3.53−3.43(m,1H)、3.38−3.25(m,2H)、3.06(dd,J=13.6,11.3,1H)、2.76−2.62(m,1H)、1.94(d,J=7.0,3H);MS(ESI+)m/z 398[M+H]
実施例346
trans−6−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.41(d,J=4.7,1H)、7.61(dd,J=15.1,8.0,3H)、7.14(dd,J=7.5,5.0,1H)、6.91(d,J=8.6,2H)、4.79(d,J=15.2,1H)、4.17(dd,J=13.4,3.4,1H)、4.06(d,J=15.3,1H)、3.86(s,3H)、3.77(t,J=10.6,1H)、3.48(dd,J=11.7,6.5,1H)、3.36−3.24(m,2H)、2.99−2.87(m,1H)、2.74−2.61(m,1H)、2.05−1.94(m,2H);MS(ESI+)m/z 360[M+H]
実施例347
trans−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.34(dd,J=5.0,1.6,1H)、7.97(d,J=8.2,2H)、7.83(d,J=8.3,2H)、7.69(dt,J=11.4,5.7,1H)、7.22(dt,J=15.1,7.5,1H)、4.88−4.77(m,2H)、4.42−4.17(m,2H)、3.70−3.59(m,1H)、3.48−3.35(m,2H)、3.25(dd,J=11.3,8.5,1H)、3.10(dd,J=13.3,11.2,1H)、2.74−2.60(m,1H)、2.08−1.91(m,1H);MS(ESI+)m/z 398[M+H]
実施例348
trans−6−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.41(dd,J=4.9,1.5,1H)、7.61(dd,J=7.5,1.5,1H)、7.52(dd,J=5.7,2.9,1H)、7.46(s,1H)、7.38−7.31(m,2H)、7.15(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.81(d,J=15.3,1H)、4.24−4.05(m,2H)、3.76(t,J=10.6,1H)、3.52−3.42(m,1H)、3.36−3.25(m,2H)、2.96(dd,J=13.2,11.2,1H)、2.68(dd,J=10.8,9.5,1H)、2.37(s,3H)、2.06−1.91(m,2H);MS(ESI+)m/z 344[M+H]
実施例349
trans−6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.38(d,J=3.7,1H)、7.87(d,J=8.7,1H)、7.78(d,J=8.8,1H)、7.58(d,J=6.3,1H)、7.30(d,J=8.2,2H)、7.24−7.14(m,1H)、4.75(d,J=15.5,1H)、4.22(d,J=11.0,1H)、4.17−3.97(m,2H)、3.83(dd,J=11.6,6.9,1H)、3.64(dd,J=13.9,7.0,3H)、3.15−3.01(m,2H)、2.38−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 414[M+H]
実施例350
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例350A
tert−ブチル trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例227Gを実施例383Gに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例350B
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例350Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.38(s,2H)、7.97(t,J=1.6,1H)、7.95−7.89(m,1H)、7.84−7.77(m,1H)、7.73(t,J=7.8,1H)、7.43−7.35(m,1H)、7.23(dd,J=7.8,5.7,2H)、4.36−4.26(m,1H)、3.73(d,J=5.8,1H)、3.68−3.49(m,3H)、3.44−3.35(m,2H)、3.27(s,3H)、2.97(s,1H)、2.07(dd,J=23.9,12.9,2H)、1.85(q,J=11.4,1H);MS(ESI+)m/z 344.1[M+H]
実施例351
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン
実施例351A
tert−ブチル trans−7−(3−アセチルフェニル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例383Gに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例351B
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン
実施例46Aを実施例351Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.29(s,2H)、8.00(t,J=1.6,1H)、7.98−7.92(m,1H)、7.73−7.67(m,1H)、7.59(t,J=7.7,1H)、7.35(dd,J=6.7,2.5,1H)、7.24−7.16(m,2H)、4.35−4.25(m,1H)、3.74(dd,J=11.0,7.0,1H)、3.58(ddd,J=23.5,21.9,11.8,3H)、3.44−3.36(m,1H)、3.03−2.93(m,1H)、2.63(s,3H)、2.07(dd,J=21.8,11.8,1H)、1.85(t,J=11.2,1H);MS(ESI+)m/z 308.1[M+H]
実施例352
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例307(246mg)をエタノール(4mL)に溶解し、1ラン当たり混合物20mgまでを注入し、20mL/分および254nm検出でヘキサン−エタノール−メタノール−ジエチルアミン=20:40:40:0.1中、Chiralpak(登録商標)AD−H 2×25cmカラム(5μm粒子)上でクロマトグラフィーにかけた。最初に溶離するピークを含むフラクションを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.11−8.04(m,2H)、7.78(dd,J=7.1,2.4,1H)、7.70(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.59−7.53(m,1H)、7.29−7.18(m,2H)、5.41(d,J=4.7,1H)、5.11−4.96(m,1H)、3.33−3.22(m,1H)、3.19−3.03(m,3H)、2.98−2.87(m,1H)、2.71−2.58(m,2H)、2.38(s,3H)、2.28−2.16(m,1H)、1.38(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]
実施例353
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例307(246mg)をエタノール(4mL)に溶解し、1ラン当たり混合物20mgまでを注入し、20mL/分および254nm検出でヘキサン−エタノール−メタノール−ジエチルアミン=20:40:40:0.1中、Chiralpak(登録商標)AD−H 2×25cmカラム(5μm粒子)上でクロマトグラフィーにかけた。第2に溶離するピークを含むフラクションを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.07(dd,J=13.0,1.9,2H)、7.78(dd,J=7.1,2.5,1H)、7.70(dd,J=7.9,2.2,1H)、7.59−7.51(m,1H)、7.29−7.18(m,2H)、5.41(d,J=4.6,1H)、5.08−4.97(m,1H)、3.22−3.06(m,3H)、2.92(t,J=9.5,1H)、2.67−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.33−2.15(m,1H)、1.38(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]
実施例354
trans−6−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.50(d,J=5.2,1H)、8.20(d,J=7.5,1H)、7.80(dd,J=7.8,1.5,1H)、7.74−7.66(m,1H)、7.59−7.51(m,1H)、7.14(d,J=8.3,1H)、7.01(t,J=7.5,1H)、4.92−4.69(m,5H)、4.45(d,J=16.2,1H)、4.16−3.93(m,4H)、3.70−3.56(m,1H)、3.24(d,J=11.0,1H)、3.12−2.99(m,1H)、2.59(s,1H);MS(ESI+)m/z 360[M+H]
実施例355
2−[trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(5H)−イルスルホニル]ベンゾニトリル
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.48(s,1H)、8.08(s,2H)、7.94(s,1H)、7.78(d,J=24.5,2H)、7.56(s,1H)、5.37(d,J=20.2,2H)、4.68−4.44(m,2H)、3.66(s,2H)、3.42(s,2H)、3.08(s,2H)、2.71(s,2H);MS(ESI+)m/z 355[M+H]
実施例356
trans−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.45(d,J=4.9,1H)、8.09(s,1H)、7.61(t,J=9.1,3H)、7.29(d,J=8.1,2H)、4.28(d,J=15.8,1H)、4.14(d,J=12.2,1H)、4.03−3.78(m,3H)、3.58(dd,J=19.8,9.0,1H)、3.18−2.95(m,3H)、2.40(d,J=20.4,1H)、2.33(s,3H);MS(ESI+)m/z 344[M+H]
実施例357
trans−6−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.50(dd,J=5.3,1.5,1H)、8.05(dd,J=7.7,1.4,1H)、7.93−7.86(m,2H)、7.55(dd,J=7.6,5.3,1H)、7.35−7.26(m,2H)、4.38(d,J=15.8,1H)、4.27(d,J=10.2,1H)、4.09(t,J=10.3,1H)、4.02−3.84(m,2H)、3.67(dt,J=15.0,7.5,1H)、3.50(s,1H)3.22(dd,J=13.6,11.0,2H)、3.10(t,J=11.4,1H)、2.43(t,J=9.3,1H);MS(ESI+)m/z 348[M+H]
実施例358
trans−6−(2−チエニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドをチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.50−8.44(m,1H)、8.10(d,J=7.7,1H)、7.74(dd,J=5.0,1.2,1H)、7.63−7.54(m,2H)、7.08(dd,J=5.0,3.8,1H)、4.93−4.84(m,2H)、4.33(d,J=15.9,1H)、4.18(d,J=10.6,1H)、3.92(ddd,J=26.0,17.6,9.0,3H)、3.61(dd,J=11.9,8.7,1H)、3.24(d,J=7.0,1H)、3.20−3.11(m,2H)、3.05(t,J=11.2,1H)、2.43(s,1H);MS(ESI+)m/z 336[M+H]
実施例359
trans−6−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを5,3−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.61(s,1H)、8.42(s,1H)、7.86(s,3H)、7.63(d,J=29.0,2H)、5.47(s,1H)、4.52(s,1H)、4.14(d,J=81.1,4H)、3.75(s,1H)、3.32(s,3H)、3.18(s,1H)、2.71(s,1H);MS(ESI+)m/z 364[M+H]
実施例360
trans−6−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを5−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.68(s,1H)、7.91(s,1H)、7.55(s,1H)、7.29(s,1H)、5.52(s,1H)、4.59−4.50(m,1H)、4.28(s,1H)、4.09(s,2H)、3.79(s,2H)、3.43−3.25(m,4H)、2.77(s,1H);MS(ESI+)m/z 414/416[M+H]
実施例361
trans−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 7.01(dd,J=5.6,1.2,1H)、6.70(d,J=7.7,1H)、6.34(td,J=7.6,1.6,1H)、6.21−6.08(m,2H)、5.78(dt,J=10.7,8.0,2H)、3.42−3.33(m,2H)、2.99(d,J=16.2,1H)、2.72−2.37(m,4H)、2.13(dd,J=12.0,8.9,1H)、1.80(dd,J=13.8,11.1,1H)、1.74(d,J=5.9,1H)、1.57(t,J=11.1,1H)、1.17−1.02(m,1H);MS(ESI+)m/z 347[M+H]
実施例362
trans−6−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.54(s,1H)、8.24(s,1H)、8.05(s,1H)、7.71(s,1H)、7.56(s,2H)、7.47(s,1H)、5.47−5.33(m,2H)、4.72−4.47(m,2H)、4.33−3.85(m,3H)、3.67(s,1H)、3.36(s,1H)、3.10(s,1H)、2.78(s,1H);MS(ESI+)m/z 364[M+H]
実施例363
trans−6−(メシチルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,4,6−トリメチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.57(s,1H)、8.24(s,1H)、7.78(s,1H)、6.99(s,2H)、5.37(d,J=19.2,1H)、4.59(s,1H)、4.24(s,1H)、4.03(s,3H)、3.80(s,1H)、3.65(s,1H)、3.09(s,1H)、2.88(s,1H)、2.48(s,6H)、2.24(s,3H);MS(ESI+)m/z 372[M+H]
実施例364
trans−6−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.64(s,1H)、8.35(s,1H)、8.09(s,1H)、7.82(d,J=17.8,2H)、7.58(d,J=6.1,2H)、5.47(d,J=17.8,1H)、4.67(s,1H)、4.37−3.95(m,3H)、3.75(s,1H)、3.47(s,1H)、3.34(d,J=15.2,3H)、3.18(s,1H)、2.79(s,1H);MS(ESI+)m/z 414[M+H]
実施例365
trans−6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 7.04(dd,J=5.6,1.3,1H)、6.74(dd,J=7.8,1.2,1H)、6.61−6.55(m,1H)、6.41(dd,J=8.3,6.0,1H)、6.32−6.26(m,2H)、6.22(dd,J=7.7,5.7,1H)、3.14(d,J=16.3,1H)、2.73−2.40(m,4H)、2.14(dd,J=12.0,9.0,1H)、1.95(dd,J=14.1,11.0,1H)、1.75(s,1H)、1.64−1.53(m,1H)、1.25−1.10(m,1H);MS(ESI+)m/z 397[M+H]
実施例366
trans−6−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDOD)δ ppm 8.57(s,1H)、8.34(s,1H)、7.72(t,J=60.4,5H)、4.50(s,1H)、4.12(d,J=87.0,5H)、3.65(d,J=51.0,1H)、3.15(s,2H)、2.69(s,1H)、1.38−1.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 414[M+H]
実施例367
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール
実施例367A
tert−ブチル trans−7−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノールに代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例367B
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール
実施例46Aを実施例367Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.16(s,2H)、7.50−7.24(m,6H)、7.24−7.07(m,2H)、5.26−5.12(m,1H)、4.88−4.69(m,1H)、4.29(d,J=12.2,1H)、4.03(q,J=7.1,1H)、3.73(dd,J=11.0,7.0,1H)、3.65−3.49(m,5H)、2.97(t,J=10.9,1H)、2.07(t,J=11.8,2H)、1.83(d,J=10.3,1H)、1.36(dd,J=6.4,1.6,3H);MS(ESI+)m/z 310.1[M+H]
実施例368
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例368A
tert−ブチル trans−7−(ピリジン−3−イル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をピリジン−3−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例368B
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例368Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.57(s,2H)、8.95(s,1H)、8.85(d,J=5.2,1H)、8.53(d,J=8.1,1H)、8.02(dd,J=8.0,5.5,1H)、7.54−7.45(m,1H)、7.39−7.21(m,2H)、4.38−4.27(m,1H)、3.52−3.33(m,4H)、3.05−2.91(m,2H)、2.09(dd,J=20.2,10.8,3H)、1.88(dd,J=19.8,8.5,1H);MS(ESI+)m/z 267.1[M+H]
実施例369
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例369A
tert−ブチル trans−7−(ピリジン−4−イル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をピリジン−4−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例369B
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例369Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.41(d,J=3.4,2H)、8.90−8.84(m,2H)、8.00−7.94(m,2H)、7.50(dd,J=7.4,1.8,1H)、7.38−7.26(m,2H)、4.40−4.04(m,1H)、3.78−3.47(m,4H)、3.05−2.93(m,3H)、2.15−2.04(m,2H)、1.90−1.84(m,1H);MS(ESI+)m/z 267.2[M+H]
実施例370
trans−2−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代え、実施例2を実施例368Bに代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.31(s,1H)、8.81(s,1H)、8.71(dd,J=5.1,1.3,1H)、8.19(dd,J=8.0,1.6,1H)、7.75(dd,J=8.0,5.1,1H)、7.43(dd,J=7.8,4.4,1H)、7.30−7.22(m,1H)、7.18(d,J=7.2,1H)、4.31(d,J=12.0,1H)、4.16−3.95(m,2H)、3.93−3.71(m,1H)、3.69−3.55(m,2H)、3.54−3.36(m,1H)、3.03−2.93(m,3H)、2.38−2.25(m,1H)、2.07(d,J=14.2,1H)、1.90(dd,J=12.8,8.8,1H);MS(ESI+)m/z 281.2[M+H]
実施例371
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド
実施例371A
tert−ブチル trans−7−[4−(メチルカルバモイル)フェニル]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−(メチルカルバモイル)フェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例371B
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド
実施例46Aを実施例371Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.20(s,2H)、8.48(d,J=4.5,1H)、7.96−7.83(m,2H)、7.58−7.47(m,2H)、7.32(dd,J=6.7,2.6,1H)、7.26−7.13(m,2H)、4.37−4.22(m,1H)、3.73(dd,J=10.9,7.0,1H)、3.56(dt,J=18.6,11.7,3H)、3.37(dd,J=15.9,8.6,2H)、2.97(t,J=10.6,1H)、2.81(d,J=4.5,3H)、2.07(t,J=11.3,2H)、1.85(t,J=11.1,1H);MS(ESI+)m/z 323.1[M+H]
実施例372
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例372A
tert−ブチル trans−7−メトキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
2−ヒドロキシ−6−メトキシベンズアルデヒドを2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒドに代えて、実施例272Aから実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 6.88(dd,J=22.0,8.5,1H)、6.78−6.67(m,1H)、6.61−6.45(m,1H)、4.39−4.22(dt,11,4,1H)、3.88−3.75(m,2H)、3.78−3.65(s,3H)、3.62−3.50(m,2H)、3.23−3.08(m,1H)、3.00(dd,J=23.6,10.4,1H)、1.98(t,J=14.8,2H)、1.87−1.70(m,1H)、1.45−1.35(s,9H);MS(ESI+)m/z 320.1[M+H]
実施例372B
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例372Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.20(s,2H)、6.95(d,J=8.7,1H)、6.77(dd,J=8.7,2.9,1H)、6.62(d,J=2.8,1H)、4.41−4.32(m,1H)、3.72(s,3H)、3.64−3.50(m,2H)、3.51−3.39(m,2H)、3.28(dd,J=11.3,4.4,1H)、3.03−2.89(m,1H)、2.10−1.92(m,2H)、1.80(dd,J=13.7,3.6,1H);MS(ESI+)m/z 220.1[M+H]
Figure 0005996528
実施例373
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例373A
tert−ブチル trans−8−メチル−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
2−ヒドロキシ−6−メトキシベンズアルデヒドを2−ヒドロキシ−4−メチルベンズアルデヒドに代えて、実施例272Aから実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 6.90(d,J=12.6,1H)、6.85(d,J=7.8,1H)、6.80(s,1H)、4.35(dt,J=12.0,3.0,1H)、3.80(dd,J=10.0,7.0,1H)、3.68−3.56(m,1H)、3.57−3.37(m,3H)、3.20−3.07(m,1H)、3.01(s,1H)、2.23(s,3H)、1.95−1.69(m,2H)、1.43(s,9H);MS(ESI+)m/z 304.1[M+H]
実施例373B
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Bを実施例373Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.22(s,2H)、6.98(d,J=7.8,1H)、6.89(d,J=7.8,1H)、6.84(s,1H)、4.38(dt,J=12.3,3.5,1H)、3.76−3.65(m,1H)、3.59−3.49(m,3H)、3.29−3.16(m,1H)、2.93(t,J=10.4,1H)、2.25(s,3H)、2.14−2.03(m,1H)、2.02−1.72(m,2H);MS(ESI+)m/z 204.1[M+H]
実施例374
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール
実施例374A
tert−ブチル trans−10−ヒドロキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272E(2.0g、6.3mmol)およびピリジン−HBr(8.0g、50mmol)の混合物を135℃で72時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加え、飽和NaHCO(水溶液)を加えてpH値を7に調節した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.0g、13.8mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。混合物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例374Aおよびtert−ブチル trans−10−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート副生成物の混合物を得た。混合物をメタノール(10mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(25%、1.5mL)を加えた。混合物を50℃で1時間加熱し、1NのHCl(水溶液)を加えてpH値を2に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製物をアセトン中で摩砕し、沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
実施例374B
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール
実施例46Aを実施例374Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.75(s,1H)、9.01(s,2H)、6.94(t,J=8.0Hz,1H)、6.56(dd,J=8.1,1.2Hz,1H)、6.40(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、4.09(ddd,J=12.9,8.1,5.1Hz,1H)、3.98(m,2H)、3.44(dd,J=11.4,7.9Hz,1H)、2.80(m,1H)、2.35(d,J=20.0Hz,1H)、2.22(ddt,J=10.3,7.9,5.2Hz,1H)、1.69(m,1H);MS(ESI+)m/z 206[M+H]
実施例375
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例375A
tert−ブチル trans−7−クロロ−6−メチル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
pH4メタノール緩衝液(1mL)中の実施例392A(64mg、0.2mmol)に、ホルムアルデヒド(30mg、37%、0.3mmol)およびNaBHCN(20mg、0.3mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルと1NのNaOH(水溶液)との間で分配した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例375B
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例375Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.37(m,2H)、7.33(m,1H)、7.07(m,2H)、3.75(m,1H)、3.36(m,4H)、2.99(m,1H)、2.88(m,1H)、2.84(s,3H)、2.01(m,1H)、1.91(m,1H)、1.78(m,1H);MS(ESI+)m/z 237/239(3:1)[M+H]
実施例376
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例376A
2−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ)−3−クロロベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン(4mL)中の3−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(313mg、2mmol)に、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン−1−オール(409mg、2mmol)、トリフェニルホスフィン(524mg、2mmol)および(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(460mg、2mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(170mg;25%)。
実施例376B
(E)−4−(2−クロロ−6−(2−ニトロビニル)フェノキシ)ブタン−1−オール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンジルアルデヒドを実施例376Aに代えて、実施例280Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例376C
(E)−4−(2−クロロ−6−(2−ニトロビニル)フェノキシ)ブタナール
CHCl(1mL)中の実施例376B(130mg、0.48mmol)に、デス−マーチンペルヨージナン(203mg、0.48mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例376D
9−クロロ−5−(ニトロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4−カルボアルデヒド
実施例280Aおよび4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを実施例376Dに代えて、実施例280Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例376E
tert−ブチル trans−7−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Bを実施例376Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例295Aの保持時間より短い保持時間を有する標題化合物を得た。
実施例376F
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例376Eに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.42(s,2H)、7.42(m,1H)、7.13(m,2H)、4.50(ddd,J=12.2,3.8,2.9Hz,1H)、3.70(dd,J=10.6,6.7Hz,1H)、3.54(ddd,J=12.9,6.3,1.7Hz,2H)、3.45(dd,J=22.0,11.2Hz,2H)、2.95(dt,J=8.0,6.8Hz,1H)、2.11(m,1H)、2.00(m,1H)、1.89(m,1H);MS(ESI+)m/z 224/226(3:1)[M+H]
実施例377
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例377A
(E)−3−ブロモ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−クロロニコチンアルデヒドを2−ヒドロキシ−6−ブロモベンズアルデヒドに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例377B
メチル4−(2−ブロモ−6−ヒドロキシフェニル)−3−ホルミル−5−ニトロペンタノエート
実施例260Aを実施例377Aに代え、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールをメチル4−オキソブタノエートに代えて、実施例260Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例377C
trans−tert−ブチル3−(2−ブロモ−6−ヒドロキシフェニル)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例377Bに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例377D
trans−tert−ブチル3−(2−ブロモ−6−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Cを実施例377Cに代えて、実施例272Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例377E
tert−ブチル trans−10−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例377Dに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例377F
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例377Eに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.19(s,2H)、7.34(dd,J=7.9,1.3Hz,1H)、7.11(t,J=8.0Hz,1H)、6.97(dd,J=8.1,1.3Hz,1H)、4.36(m,2H)、3.96(ddd,J=12.1,10.6,6.3Hz,1H)、3.53(m,1H)、3.48(m,1H)、3.06(m,1H)、2.91(m,1H)、2.70(m,1H)、2.31(m,1H)、1.75(m,1H);MS(ESI+)m/z 268/270(1:1)[M+H]
実施例378
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例378A
tert−ブチル trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(イソプロピル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例378B
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例378Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.34(s,2H)、8.18(dd,J=6.5,3.8Hz,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、7.80(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.47(m,1H)、7.40(t,J=7.6Hz,1H)、7.36(d,J=8.0Hz,1H)、7.28(d,J=7.6Hz,1H)、3.66(dd,J=10.4,6.7Hz,1H)、3.56(m,1H)、3.46(dd,J=10.8,7.6Hz,1H)、3.24(m,2H)、3.13(m,2H)、2.98(m,2H)、2.29(m,1H)、1.26(d,J=6.9Hz,6H);MS(ESI+)m/z 321[M+H]
実施例379
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例378に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.07(d,J=2.1Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.72(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.44(dd,J=5.4,4.0Hz,1H)、7.39(t,J=7.6Hz,1H)、7.25(dd,J=7.7,4.3Hz,2H)、3.26(m,2H)、3.21(m,2H)、2.95(m,2H)、2.64(m,2H)、2.38(s,3H)、2.22(m,1H)、1.25(d,J=6.9Hz,6H);MS(ESI+)m/z 335[M+H]
実施例380
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例380A
2−フルオロアセトアルデヒド
CHCl(1mL)中の2−フルオロエタノール(64mg、1mmol)に、デス−マーチンペルヨージナン(424mg、1mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、不溶物を濾別し、母液を実施例380Bに使用した。
実施例380B
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例380Aを含む母液をメタノール緩衝液(3mL、pH4)に加え、続いて実施例166(51mg、0.2mmol)およびNaBHCN(12mg、0.2mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1NのNaOH(水溶液)で洗浄した。粗製物をメタノールおよび酢酸エチル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 7.96(m,1H)、7.31(d,J=2.7Hz,1H)、7.06(m,1H)、6.99(dd,J=8.4,2.7Hz,1H)、4.53(m,2H)、3.73(t,J=7.8Hz,2H)、3.18(m,2H)、3.03(m,3H)、2.95−2.75(m,3H)、2.68(m,1H)、2.22(m,1H)、1.98(m,1H)、0.97(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI+)m/z 321[M+H]
実施例381
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド
実施例381A
tert−ブチル trans−8−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例381B
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド
実施例46Aを実施例381Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.49(s,2H)、8.65(d,J=4.5Hz,1H)、8.21(dd,J=6.4,3.7Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.00(d,J=1.9Hz,1H)、7.86(m,3H)、7.57(t,J=7.7Hz,1H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、3.69(m,1H)、3.48(m,1H)、3.34−2.94(m,5H)、2.82(d,J=4.4Hz,3H)、2.29(td,J=12.4,6.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z 336[M+H]
実施例382
N−メチル−3−[trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド
実施例46を実施例381に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.60(m,1H)、8.17(d,J=2.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.07(m,1H)、7.82(m,3H)、7.56(t,J=7.7Hz,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、3.27(m,2H)、3.14(m,1H)、3.10(m,1H)、2.94(m,1H)、2.81(d,J=4.5Hz,3H)、2.65(m,2H)、2.39(s,3H)、2.24(m,1H);MS(ESI+)m/z 350[M+H]
実施例383
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例383A
3−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
CHCl(10mL)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.33g、6.6mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.81g、8mmol)を加え、次いでクロロメチルメチルエーテル(0.56g、7mmol)を加えた。混合物を45分間撹拌し、CHClと飽和NaHCO(水溶液)との間で分配した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例383B
(E)−1−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン
2−クロロニコチンアルデヒドを実施例383Aに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例383C
(E)−2−ブロモ−6−(2−ニトロビニル)フェノール
実施例383Bのメタノール(15mL)中懸濁液に、ジオキサン中4NのHCl(1mL)を加えた。混合物を4時間撹拌し、濃縮し、水で希釈した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
実施例383D
メチル4−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−ホルミル−5−ニトロペンタノエート
実施例260Aを実施例383Cに代え、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールをメチル4−オキソブタノエートに代えて、実施例260Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例383E
trans−tert−ブチル3−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例383Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例383F
trans−tert−ブチル3−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Cを実施例383Eに代えて、実施例272Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例383G
tert−ブチル trans−7−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例383Fに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例383H
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例383Gに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.39(s,2H)、7.55(d,J=7.9Hz,1H)、7.14(d,J=7.6Hz,1H)、7.03(t,J=7.8Hz,1H)、4.49(m,1H)、3.69(m,1H)、3.60−3.48(m,4H)、2.95(m,1H)、2.10(m,1H)、2.00(m,1H)、1.90(m,1H);MS(ESI+)m/z 268/270(1:1)[M+H]
実施例384
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例166を実施例219に代えて、実施例380Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.07(m,1H)、8.02(d,J=2.1Hz,1H)、7.71(m,3H)、7.28(m,3H)、4.54(dt,J=47.7,5.0Hz,2H)、3.24(m,4H)、3.08(m,2H)、2.92(m,2H)、2.76(ddd,J=27.8,18.2,9.5Hz,2H)、2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 343[M+H]
実施例385
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例385A
tert−ブチル trans−6−オキソ−8−(3−チエニル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をチオフェン−3−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例385B
tert−ブチル trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例385A(175mg、0.46mmol)に、N−クロロスクシンイミド(67mg、0.5mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱し、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を濃縮し、生成した沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
実施例385C
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例385Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.33(m,2H)、8.20(m,1H)、7.86(d,J=1.9Hz,1H)、7.74(dd,J=7.9,1.9Hz,1H)、7.59(d,J=5.8Hz,1H)、7.39(d,J=8.0Hz,1H)、7.28(d,J=5.8Hz,1H)、3.65(m,1H)、3.56(m,1H)、3.45(m,1H)、3.25(m,2H)、3.14(m,2H)、2.97(m,1H)、2.32(m,1H);MS(ESI+)m/z 319/321(3:1)[M+H]
実施例386
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよび
trans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例386A
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例386A
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例386B
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−クロロ−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレートおよび
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−クロロ−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例385Aを実施例386Aに代えて、実施例385Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例386C
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよび
trans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例386Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。
実施例386D
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよび
trans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例386Cに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 11.97(s,1H)、8.05(t,J=2.5Hz,1H)、8.00(m,1H)、7.66(dd,J=8.0,2.1Hz,1H)、7.14(dd,J=8.0,5.1Hz,1H)、6.50(dd,J=3.4,2.9Hz,1H)、6.06(dd,J=3.6,2.2Hz,1H)、3.22(m,2H)、3.10(m,2H)、2.92(dd,J=10.3,9.0Hz,1H)、2.64(m,2H)、2.38(s,3H)、2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 316/318(3:1)[M+H]
実施例387
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例385に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.06(d,J=2.0Hz,1H)、8.03(m,1H)、7.65(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.57(d,J=5.8Hz,1H)、7.27(d,J=8.1Hz,1H)、7.24(d,J=5.8Hz,1H)、3.27(m,2H)、3.12(m,2H)、2.92(m,1H)、2.64(m,2H)、2.38(s,3H)、2.24(m,1H);MS(ESI+)m/z 333/335(3:1)[M+H]
実施例388
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例199(125mg、0.5mmol)、KCO(346mg、2.5mmol)、酢酸銅(II)(45mg、0.25mmol)、2−ピリジルMIDAボレート(176mg、0.75mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(46mg、0.05mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−phos、96mg、0.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。粗製物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ ppm 10.46(s,0.5H)、10.31(s,0.5H)、8.69(d,J=4.3Hz,1H)、8.40(dd,J=11.9,1.5Hz,1H)、8.24(m,1H)、8.15(d,J=4.0Hz,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、7.91(td,J=7.8,1.7Hz,1H)、7.36(m,2H)、4.07(m,1H)、3.52(m,1H)、3.37(m,2H)、3.17(m,1H)、2.97(m,1H)、2.66(m,1H)、2.54(s,3H)、2.32(m,1H);MS(ESI+)m/z 294[M+H]
実施例389
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例389A
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
EtOH(230mL)中の実施例254(13.30g、47.8mmol)および20%Pd(OH)(2.68g、19.1mmol)をH(30psi)下に置き、反応混合物を55℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、メタノール(3×150mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物を得た。
実施例389B
tert−ブチル trans−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389A(9.0g、47.8mmol)をCHCl(150mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(10.43g、47.8mmol)のCHCl(100mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。真空で濃縮した後、得られた粗生成物をn−ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例389C
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例389Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.54(s,2H)、7.58(s,1H)、7.36(s,2H)、7.26(d,J=7.0Hz,1H)、3.75(m,2H)、3.65(m,3H)、2.92(m,2H)、2.18(m,1H)、2.04(m,2H);MS(ESI+)m/z 189[M+H]
実施例390
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例390A
tert−ブチル trans−6−オキソ−8−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4H−クロメン−4−オンに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例390B
tert−ブチル trans−6−オキソ−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例390A(150mg、0.34mmol)に、50mL圧力瓶中ラネー(登録商標)ニッケル2800(750mg、12.78mmol、水スラリー液)を加え、混合物を水素(30psi)下室温で2時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例390C
trans−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例390Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。
実施例390D
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例390Cに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 10.15(s,0.5H)、10.03(s,0.5H)、8.16(s,1H)、8.00(d,J=2.4Hz,1H)、7.91(m,2H)、7.82(t,J=8.0Hz,1H)、7.33(d,J=8.0Hz,0.5H)、7.27(d,J=8.0Hz,0.5H)、7.17(d,J=8.7Hz,1H)、4.60(t,J=6.4Hz,2H)、4.02(m,1H)、3.72(m,1H)、3.61(m,0.5H)、3.52(m,0.5H)、3.17(m,2H)、3.00(m,2H)、2.85(m,2H)、2.67(s,0.5H)、2.33(s,0.5H);MS(ESI+)m/z 363[M+H]
実施例391
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例391A
tert−ブチル trans−9−クロロ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389B(172mg、0.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N−クロロスクシンイミド(80mg、0.60mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱し、逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、実施例392Aの保持時間より短い保持時間を有する標題化合物を得た。
実施例391B
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
CHCl(1mL)中の実施例391A(80mg、0.36mmol)に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 8.99(s,1H)、8.92(s,1H)、7.13(dd,J=8.4,2.3Hz,1H)、7.01(d,J=1.9Hz,1H)、6.95(d,J=8.5Hz,1H)、3.73(m,1H)、3.57(m,1H)、3.49(ddd,J=14.7,9.4,5.7Hz,1H)、3.32(dt,J=13.3,4.0Hz,1H)、3.06(td,J=11.5,6.9Hz,1H)、2.94(ddd,J=16.4,12.0,4.6Hz,1H)、2.56(ddd,J=11.1,7.6,2.2Hz,1H)、1.91(m,1H)、1.48(qd,J=11.3,3.5Hz,1H);MS(ESI+)m/z 223/225(3:1)[M+H]
実施例392
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例392A
tert−ブチル trans−7−クロロ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389B(172mg、0.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N−クロロスクシンイミド(80mg、0.60mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱し、逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、実施例391Aの保持時間より長い保持時間を有する標題化合物を得た。
実施例392B
trans−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例391Aを実施例392Aに代えて、実施例391Bに概説した手順に従い、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.41(s,2H)、7.28(d,J=7.7Hz,1H)、6.99(d,J=7.7Hz,1H)、6.83(t,J=7.8Hz,1H)、3.68(m,1H)、3.55(m,2H)、3.41(m,1H)、3.18(m,1H)、2.95(m,1H)、2.60(m,1H)、1.99(m,2H)、1.50(m,1H);MS(ESI+)m/z 223/225(1:1)[M+H]
実施例393
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例393A
3−ブロモ−5−クロロ−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例383Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例393B
(E)−1−ブロモ−5−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン
2−クロロニコチンアルデヒドを実施例393Aに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例393C
(E)−2−ブロモ−4−クロロ−6−(2−ニトロビニル)フェノール
実施例383Bを実施例393Bに代えて、実施例383Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例393D
3−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aを実施例393Cに代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例393E
tert−ブチル3−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例393Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例393F
(tert−ブチル3−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例260Cを実施例393Eに代えて、実施例260Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例393G
tert−ブチルcis−7−ブロモ−9−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例393Fに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例394Aの保持時間より長い保持時間を有する標題化合物を得た。
実施例393H
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例393Gに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.55(s,2H)、7.71(d,J=2.4Hz,1H)、7.40(d,J=2.4Hz,1H)、4.19(m,1H)、3.99(ddd,J=11.2,9.3,4.1Hz,1H)、3.74(q,J=8.4Hz,1H)、3.55(m,1H)、3.41(m,1H)、3.33(m,1H)、2.87(m,1H)、2.74(m,1H)、1.76(m,1H)、1.19(m,1H);MS(ESI+)m/z 302/304/306(3:4:1)[M+H]
実施例394
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例394A
tert−ブチル trans−7−ブロモ−9−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例393Fに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例393Gの保持時間より短い保持時間を有する標題化合物を得た。
実施例394B
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例394Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.30(s,2H)、7.71(d,J=2.4Hz,1H)、7.23(d,J=2.3Hz,1H)、4.49(dt,J=12.1,3.2Hz,1H)、3.69(dd,J=11.0,7.0Hz,1H)、3.54(dd,J=11.1,9.2Hz,2H)、3.48(m,1H)、3.40(m,1H)、2.95(m,1H)、2.10(d,J=12.1Hz,1H)、2.03(m,1H)、1.89(ddd,J=25.3,11.6,3.9Hz,1H);MS(ESI+)m/z 302/304/306(3:4:1)[M+H]
実施例395
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン(2つのジアステレオマー3:1)
実施例395A
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46を実施例391に代え、1当量の実施例391を2当量のホルムアルデヒドに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例395B
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例395Aをジオキサン中HCl(4N)で処理した。反応混合物を5分間撹拌し、濃縮して、標題化合物をHCl塩として得た(プロトン化されたピロリジンアミノ基のキラリティにより引き起こされる2種のジアステレオマーの3:1混合物)。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 11.29(m,1H)、11.06(m,0.3H)、7.26(m,1.3H)、7.15(m,0.3H)、7.08(m,1.3H)、7.00(m,1H)、4.02(m,0.7H)、3.80(m,2H)、3.50(m,0.7H)、3.37(m,3H)、3.22(m,1.3H)、2.87(s,1H)、2.86(s,1H)、2.85(s,3H)、2.84(s,3H)、2.07(m,1H)、1.91(m,1.8H)、1.81−1.58(m,1.3H);MS(ESI+)m/z 251/253(3:1)[M+H]
実施例396
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例396A
tert−ブチル trans−9−ブロモ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
N−クロロスクシンイミドをN−ブロモスクシンイミドに代えて、実施例391Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例396B
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例396Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.24(s,2H)、7.35(d,J=8.0Hz,1H)、7.20(s,1H)、7.09(s,1H)、3.73(m,1H)、3.25(m,2H)、2.93(m,1H)、2.65(m,1H)、2.05(d,J=13.2Hz,1H)、1.95(m,1H)、1.65(m,1H);MS(ESI+)m/z 267/269(1:1)[M+H]
実施例397
trans−7−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例397A
tert−ブチル trans−7−フェニル−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例383Gに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例397B
trans−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例397Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.33(s,2H)、7.42(m,4H)、7.35(m,1H)、7.27(dd,J=7.1,2.0Hz,1H)、7.16(m,2H)、4.27(dd,J=12.1,2.9Hz,1H)、3.72(dt,J=11.6,5.9Hz,1H)、3.59(m,1H)、3.52(m,2H)、2.97(t,J=10.8Hz,1H)、2.07(m,2H)、1.83(m,1H);MS(ESI+)m/z 266[M+H]
実施例398
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例398A
(E)−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン−1,2−ジオール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンジルアルデヒドを2,3−ジヒドロキシベンジルアルデヒドに代えて、実施例280Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例398B
2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(2,3−ジヒドロキシフェニル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aを実施例398Aに代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例398C
trans−tert−ブチル3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4−(2,3−ジヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例398Bに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例398D
trans−tert−ブチル3−(2,3−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例260Cを実施例398Cに代えて、実施例260Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例398E
tert−ブチル trans−7−ヒドロキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例398Dに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例398F
tert−ブチル trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例117を実施例398Eに代え、(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを4−フルオロベンジルアルコホールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例398G
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例398Fに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 9.38(s,2H)、7.48(m,2H)、7.21(m,2H)、7.02(m,2H)、6.70(d,J=6.5Hz,1H)、4.43(d,J=11.6Hz,1H)、3.44(m,1H)、3.33(m,1H)、2.94(s,2H)、2.08(d,J=13.8Hz,1H)、1.98(m,1H)、1.84(m,1H);MS(ESI+)m/z 314[M+H]
実施例399
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例399A
tert−ブチル trans−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例227Fを実施例398Eに代えて、実施例227Gに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例399B
tert−ブチル trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例399C
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例399Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 9.41(s,2H)、7.47(m,2H)、7.27(m,3H)、7.15(m,2H)、4.26(m,1H)、3.72(dd,J=11.0,7.0Hz,1H)、3.55(m,3H)、3.38(m,1H)、2.97(m,1H)、2.03(m,2H)、1.82(m,1H);MS(ESI+)m/z 284[M+H]
実施例400
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例399に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 7.45(m,2H)、7.23(m,2H)、7.19(m,1H)、7.10(m,2H)、4.24(dt,J=11.8,3.0Hz,1H)、3.50(t,J=11.5Hz,1H)、3.27(ddd,J=11.4,7.3,2.3Hz,1H)、3.05(dd,J=8.6,6.4Hz,1H)、2.85(dd,J=10.2,8.8Hz,1H)、2.68(t,J=9.0Hz,1H)、2.63(dd,J=9.2,6.7Hz,1H)、2.35(s,3H)、1.90(m,2H);MS(ESI+)m/z 298[M+H]
実施例401
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例401A
tert−ブチル trans−9−ヨード−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
ジオキサン(1mL)およびピリジン(0.2mL)中の実施例389B(144mg、0.5mmol)に、I(254mg、1mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1NのHCl(水溶液)で洗浄した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例401B
tert−ブチル trans−7−ブロモ−9−ヨード−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389Aを実施例401Aに代え、N−クロロスクシンイミドをN−ブロモスクシンイミドに代えて、実施例391Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例401C
tert−ブチル trans−7−ブロモ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(0.5mL)中の実施例401B(110mg、0.22mmol)に、−78℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(0.2mL、2Nテトラヒドロフラン、0.4mmol)を加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。次いで反応物をメタノールおよび飽和NHCl(水溶液)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を50%の実施例401Bと共に得た。
実施例401D
tert−ブチル trans−7−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例401Cに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
実施例401E
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例401Dに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.95(s,2H)、7.32(m,4H)、7.05(m,2H)、6.93(t,J=7.6Hz,1H)、3.57(m,3H)、3.33(m,1H)、3.15(m,1H)、2.98(m,1H)、2.58(t,J=11.5Hz,1H)、1.98(m,2H)、1.48(m,1H);MS(ESI+)m/z 284[M+H]
実施例402
メチル trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート
実施例402A
2−tert−ブチル7−メチル trans−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2,7(1H)−ジカルボキシレート
メタノール/N,N−ジメチルホルムアミド(1:1、10mL)中の実施例392A(110mg、0.34mmol)に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.0mg、6.8μmol)を加え、混合物を一酸化炭素60psi下110℃で16時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例402B
メチル trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート
実施例46Aを実施例402Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ppm 8.92(s,2H)、7.77(d,J=7.9Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.25(d,J=7.5Hz,1H)、6.84(t,J=7.8Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.51(m,2H)、3.42(m,1H)、3.22(m,1H)、2.99(m,1H)、2.76(m,1H)、2.10(m,2H)、1.51(m,1H);MS(ESI+)m/z 247[M+H]
上記詳細な説明および付随する実施例は単なる例示であり、添付の特許請求の範囲およびその均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものととるべきではないことを理解されたい。開示した実施形態に対する様々な変更形態および修正形態は当業者に明らかであろう。本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、これらに限定されないが本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方および/または使用方法に関するものを含むこのような変更および修正を加えることができる。

Claims (6)

  1. trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−9−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−7,9−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−7−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−10−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    cis−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−9−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−7−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−{3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−{3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−[(E)−2−シクロプロピルビニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aR,10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bR)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−2−メチル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
    1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン;
    trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
    trans−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
    trans−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]−2−メチルプロパン−1−オン;
    trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−(フェニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン;
    (3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−6−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    2−[trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(5H)−イルスルホニル]ベンゾニトリル;
    trans−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−(2−チエニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−(メシチルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    trans−6−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
    1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール;
    trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−2−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド;
    trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール;
    trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
    trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
    N−メチル−3−[trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
    trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−2−(2−フルオロエチル)−8−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよびtrans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    (3aS,10bS)−2−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
    trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
    trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
    trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
    cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
    trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
    trans−7−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−7−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
    trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;および
    メチルtrans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート;
    からなる群から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
  2. 治療有効量の請求項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を、1つまたは複数の医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
  3. 認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、運動または運動器障害、片頭痛、睡眠障害、栄養補給障害、胃腸障害、神経変性に伴う疾患、耽溺性疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症からなる群から選択される、5−HT2C受容体、5−HT受容体または5−HT2cと5−HT受容体の両方によって調節される状態、障害または欠陥を治療または予防するための、請求項に記載の医薬組成物。
  4. 双極性障害、抑うつ症、不安、統合失調症、統合失調症の認知障害、強迫性障害、片頭痛、てんかん、物質乱用、摂食障害、肥満、糖尿病、性的機能不全/勃起機能不全、睡眠障害、乾癬、パーキンソン病、疼痛および脊髄損傷、疼痛、膀胱機能不全/尿失禁、禁煙、高眼圧症ならびにアルツハイマー病からなる群から選択される5−HT2C受容体によって調節される障害または状態を治療するための、請求項に記載の医薬組成物。
  5. 5−HT2c受容体によって調節される障害が、統合失調症または統合失調症の認知障害である、請求項に記載の医薬組成物。
  6. 記憶、認識および学習の欠陥、アルツハイマー病、加齢に関連した認識衰退、軽度認識機能障害、注意欠陥/活動亢進症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、うつ病、不安症、強迫性障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、睡眠障害、食欲不振症、過食症、過敏性腸症候群、脳卒中、脊椎または頭部外傷および頭部損傷、薬物依存症ならびに肥満からなる群から選択される5−HT受容体によって調節される障害を治療するための、請求項に記載の医薬組成物。
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