JP5996528B2 - 5−ht受容体調節物質およびその使用方法 - Google Patents
5−ht受容体調節物質およびその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5996528B2 JP5996528B2 JP2013512588A JP2013512588A JP5996528B2 JP 5996528 B2 JP5996528 B2 JP 5996528B2 JP 2013512588 A JP2013512588 A JP 2013512588A JP 2013512588 A JP2013512588 A JP 2013512588A JP 5996528 B2 JP5996528 B2 JP 5996528B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trans
- methyl
- pyrrolo
- hexahydropyrrolo
- azepine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 85
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 title 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 595
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 252
- -1 5-Isopropyl-2-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 183
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 75
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 70
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 70
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 37
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 35
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 22
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 21
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 18
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 17
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 17
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 16
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 15
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 15
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 15
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 13
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 11
- 230000013016 learning Effects 0.000 claims description 11
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 11
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 9
- XTRFKLGALCONGA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-2-benzazepin-6-one Chemical compound C1NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 XTRFKLGALCONGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 7
- RYRWEFFVTSOHSY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]azepine Chemical compound C1=NC=CC=C2C=NC=C21 RYRWEFFVTSOHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019180 nutritional disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 6
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 6
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- RTIYXOIRCPTKDE-SWLSCSKDSA-N (3as,10br)-8-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=C([C@H]2[C@@H](CNC2)CNC2=O)C2=C1 RTIYXOIRCPTKDE-SWLSCSKDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 3
- SVVIHUMNPWHLKH-ZWKOTPCHSA-N (2S,6S)-8-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CN=C2[C@@H]2CNC[C@H]2C1 SVVIHUMNPWHLKH-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 2
- OPNAZSBKDINKTR-GOEBONIOSA-N (2S,6S)-8-(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CN=C3[C@@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 OPNAZSBKDINKTR-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 2
- XKFQQFLWOWMFQP-UONOGXRCSA-N (2S,6S)-8-(2-chlorophenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CN=C2[C@@H]2CNC[C@H]2C1 XKFQQFLWOWMFQP-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 2
- CDUGOGYJANEWRX-UONOGXRCSA-N (2S,6S)-8-(2-fluorophenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CN=C2[C@@H]2CNC[C@H]2C1 CDUGOGYJANEWRX-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 2
- JAGSLLNMXBLANC-LSDHHAIUSA-N (2S,6S)-8-(2-methoxyphenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CN=C2[C@@H]2CNC[C@H]2C1 JAGSLLNMXBLANC-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 2
- ZJBWYQLHHIABFL-JKSUJKDBSA-N (2S,6S)-8-(2-methylphenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CN=C2[C@@H]2CNC[C@H]2C1 ZJBWYQLHHIABFL-JKSUJKDBSA-N 0.000 claims description 2
- KBNDLCNOFUZBTQ-GXTWGEPZSA-N (2S,6S)-8-(3,4-dichlorophenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CN=C2[C@@H]2CNC[C@H]2C1 KBNDLCNOFUZBTQ-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims description 2
- AACBROSSBFKMAF-XJKSGUPXSA-N (2S,6S)-8-(3-chlorophenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CN=C3[C@@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 AACBROSSBFKMAF-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims description 2
- WBXRVSNWAGGVFA-XJKSGUPXSA-N (2S,6S)-8-(3-fluorophenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound FC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CN=C3[C@@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 WBXRVSNWAGGVFA-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims description 2
- LAYQHQPLHQSRCL-WMLDXEAASA-N (2S,6S)-8-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CN=C3[C@@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 LAYQHQPLHQSRCL-WMLDXEAASA-N 0.000 claims description 2
- SRMMQEBNGLOZHY-DOTOQJQBSA-N (2S,6S)-8-(3-methylphenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CN=C3[C@@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 SRMMQEBNGLOZHY-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 2
- LVRAIECBIYYTKD-XJKSGUPXSA-N (2S,6S)-8-(4-chlorophenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CN=C2[C@@H]2CNC[C@H]2C1 LVRAIECBIYYTKD-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims description 2
- SWQMLHROZAPIPC-XJKSGUPXSA-N (2S,6S)-8-(4-fluorophenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CN=C2[C@@H]2CNC[C@H]2C1 SWQMLHROZAPIPC-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims description 2
- YANUUTLPJJKSHH-WMLDXEAASA-N (2S,6S)-8-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CN=C2[C@@H]2CNC[C@H]2C1 YANUUTLPJJKSHH-WMLDXEAASA-N 0.000 claims description 2
- RGHLXPUEOHRPLL-DOTOQJQBSA-N (2S,6S)-8-(4-methylphenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CN=C2[C@@H]2CNC[C@H]2C1 RGHLXPUEOHRPLL-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 2
- LBRQBAQLRZDZSB-GOEBONIOSA-N (2S,6S)-8-(benzenesulfonyl)-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound C1([C@@H]2CNC[C@H]2C2)=NC=CC=C1CN2S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LBRQBAQLRZDZSB-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 2
- PIGHKSPIXXCTKJ-QWHCGFSZSA-N (2S,6S)-8-thiophen-2-ylsulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound C1([C@@H]2CNC[C@H]2C2)=NC=CC=C1CN2S(=O)(=O)C1=CC=CS1 PIGHKSPIXXCTKJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 2
- FJNTYESQTWZLFQ-CXAGYDPISA-N (3ar,10br)-2-(2-fluoroethyl)-8-(2-methylpropoxy)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(OCC(C)C)=CC=C2[C@@H]2CN(CCF)C[C@H]21 FJNTYESQTWZLFQ-CXAGYDPISA-N 0.000 claims description 2
- QRXHGSURRMMWQM-MLGOLLRUSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-(2-methylpropylamino)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(NCC(C)C)=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 QRXHGSURRMMWQM-MLGOLLRUSA-N 0.000 claims description 2
- KFGWKCUKYGUATG-WIYYLYMNSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-(3-propan-2-ylphenyl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@@H]4CN(C)C[C@H]4C3=CC=2)=C1 KFGWKCUKYGUATG-WIYYLYMNSA-N 0.000 claims description 2
- DKMBTEUNUXIPJY-DNVCBOLYSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-(4-oxo-2,3-dihydrochromen-6-yl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C=3C=C4C(=O)CCOC4=CC=3)=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 DKMBTEUNUXIPJY-DNVCBOLYSA-N 0.000 claims description 2
- AWRCKKPZIMEKLH-CXAGYDPISA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-piperidin-1-yl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2N1CCCCC1 AWRCKKPZIMEKLH-CXAGYDPISA-N 0.000 claims description 2
- XHUYKRBJRGLDIX-VQIMIIECSA-N (3ar,10br)-8-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C=3C=C4CCOC4=CC=3)=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 XHUYKRBJRGLDIX-VQIMIIECSA-N 0.000 claims description 2
- QJMDNIKQPBLUPD-VQIMIIECSA-N (3ar,10br)-8-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C=3C=C4OCCC4=CC=3)=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 QJMDNIKQPBLUPD-VQIMIIECSA-N 0.000 claims description 2
- MTVUTOUFGOPCHU-SJKOYZFVSA-N (3ar,10br)-8-(2,4-difluorophenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=C(F)C=C1F MTVUTOUFGOPCHU-SJKOYZFVSA-N 0.000 claims description 2
- LEASIRNTSURUGT-AUUYWEPGSA-N (3ar,10br)-8-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C([C@H]2[C@@H](CN(C)C2)CNC2=O)C2=C1 LEASIRNTSURUGT-AUUYWEPGSA-N 0.000 claims description 2
- RDBSAWDDQVEJDZ-IAQYHMDHSA-N (3ar,10br)-8-(2-chlorothiophen-3-yl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C=1C=CSC=1Cl RDBSAWDDQVEJDZ-IAQYHMDHSA-N 0.000 claims description 2
- JYYLNVQYLPCEHQ-FZKQIMNGSA-N (3ar,10br)-8-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C=2C=C3C(=O)NC[C@@H]4CN(C)C[C@H]4C3=CC=2)=C1 JYYLNVQYLPCEHQ-FZKQIMNGSA-N 0.000 claims description 2
- XYFDXZNXOPEURZ-BXUZGUMPSA-N (3ar,10br)-8-(3-chloro-1h-pyrrol-2-yl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C=1NC=CC=1Cl XYFDXZNXOPEURZ-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims description 2
- IMTMXNFUPVYVHZ-RHSMWYFYSA-N (3ar,10br)-8-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC=C([C@H]2[C@@H](CN(C)C2)CNC2=O)C2=C1 IMTMXNFUPVYVHZ-RHSMWYFYSA-N 0.000 claims description 2
- OPQXGEYKXWXTMI-RHSMWYFYSA-N (3ar,10br)-8-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@@H]4CN(C)C[C@H]4C3=CC=2)=C1 OPQXGEYKXWXTMI-RHSMWYFYSA-N 0.000 claims description 2
- BHMBUUKXAFYAGH-CRAIPNDOSA-N (3ar,10br)-8-(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=C(F)C(C)=C1 BHMBUUKXAFYAGH-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 2
- XAHXUCPGWJKTAR-YLJYHZDGSA-N (3ar,10br)-8-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1=C(C)C(OC)=C(C)C=C1C1=CC=C([C@H]2[C@@H](CN(C)C2)CNC2=O)C2=C1 XAHXUCPGWJKTAR-YLJYHZDGSA-N 0.000 claims description 2
- KXUHYAOJEJRMQU-BXUZGUMPSA-N (3ar,10br)-8-(5-chloro-1h-pyrrol-2-yl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=C(Cl)N1 KXUHYAOJEJRMQU-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims description 2
- ZAAPZALMTVLQMU-FZKQIMNGSA-N (3ar,10br)-8-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C([C@H]2[C@@H](CN(C)C2)CNC2=O)C2=C1 ZAAPZALMTVLQMU-FZKQIMNGSA-N 0.000 claims description 2
- CJQIWGJHOXRATA-IUCAKERBSA-N (3ar,10bs)-10-bromo-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=C1C=CC=C2Br CJQIWGJHOXRATA-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 2
- ABEVAIORIMXCLQ-IUCAKERBSA-N (3ar,10bs)-10-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=C1C=CC=C2F ABEVAIORIMXCLQ-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 2
- AHWHJLUYQIGGCW-IUCAKERBSA-N (3ar,10bs)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrol-10-ol Chemical compound O1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=C1C=CC=C2O AHWHJLUYQIGGCW-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 2
- DDITZXSECGTFDG-YOEHRIQHSA-N (3ar,10bs)-2-methyl-7-pyridin-3-yl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydro-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@@H]11)C)COC2=C1C=CC=C2C1=CC=CN=C1 DDITZXSECGTFDG-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- SALCWENPKQGRES-YUMQZZPRSA-N (3ar,10bs)-7,10-difluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@H]1CNC[C@@H]11)COC2=C1C(F)=CC=C2F SALCWENPKQGRES-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 2
- PSCZPZDQJIGDKE-XVKPBYJWSA-N (3ar,10bs)-7,9-difluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=CC(F)=CC(F)=C21 PSCZPZDQJIGDKE-XVKPBYJWSA-N 0.000 claims description 2
- JVMWYBROXMDINC-KSSFIOAISA-N (3ar,10bs)-7-(3-methylsulfonylphenyl)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=3OCC[C@H]4CNC[C@@H]4C=3C=CC=2)=C1 JVMWYBROXMDINC-KSSFIOAISA-N 0.000 claims description 2
- UFGIMQBGWIDICK-GUYCJALGSA-N (3ar,10bs)-7-(4-fluorophenyl)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OCC[C@H]1CNC[C@@H]12 UFGIMQBGWIDICK-GUYCJALGSA-N 0.000 claims description 2
- UEQKJNNPZZWPFY-KSSFIOAISA-N (3ar,10bs)-7-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydro-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@@H]11)C)COC2=C1C=CC=C2C1=CC=C(F)C=C1 UEQKJNNPZZWPFY-KSSFIOAISA-N 0.000 claims description 2
- HWTOGEKMKNUITM-WPRPVWTQSA-N (3ar,10bs)-7-(trifluoromethoxy)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@H]1CNC[C@@H]11)COC2=C1C=CC=C2OC(F)(F)F HWTOGEKMKNUITM-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 2
- AWMYSIJGRMBVEY-YOEHRIQHSA-N (3ar,10bs)-7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=CC2=C1OCC[C@H]1CNC[C@@H]12 AWMYSIJGRMBVEY-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- UNYPAKYHMGGVLY-WPRPVWTQSA-N (3ar,10bs)-7-bromo-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@H]1CNC[C@@H]11)COC2=C1C=CC=C2Br UNYPAKYHMGGVLY-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 2
- PGCRSGIDKXHYKX-XVKPBYJWSA-N (3ar,10bs)-7-bromo-9-chloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC(Br)=C21 PGCRSGIDKXHYKX-XVKPBYJWSA-N 0.000 claims description 2
- RFKBTZNGGZTSTB-WPRPVWTQSA-N (3ar,10bs)-7-chloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@H]1CNC[C@@H]11)COC2=C1C=CC=C2Cl RFKBTZNGGZTSTB-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 2
- FEJBUTZPFPFBCN-WPRPVWTQSA-N (3ar,10bs)-7-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@H]1CNC[C@@H]11)COC2=C1C=CC=C2F FEJBUTZPFPFBCN-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 2
- VVYZIADMKOTVGQ-ONGXEEELSA-N (3ar,10bs)-7-methoxy-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@H]1CNC[C@@H]11)COC2=C1C=CC=C2OC VVYZIADMKOTVGQ-ONGXEEELSA-N 0.000 claims description 2
- QCDVLAULJLNETA-JQWIXIFHSA-N (3ar,10bs)-7-methyl-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@H]1CNC[C@@H]11)COC2=C1C=CC=C2C QCDVLAULJLNETA-JQWIXIFHSA-N 0.000 claims description 2
- BKKBHFXADVIIHM-YOEHRIQHSA-N (3ar,10bs)-7-phenyl-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2CNC1)COC1=C2C=CC=C1C1=CC=CC=C1 BKKBHFXADVIIHM-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- HYDTVRGTPDNNMZ-BBRMVZONSA-N (3ar,10bs)-7-pyridin-3-yl-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2CNC1)COC1=C2C=CC=C1C1=CC=CN=C1 HYDTVRGTPDNNMZ-BBRMVZONSA-N 0.000 claims description 2
- NASRWYSSVWQVQR-BBRMVZONSA-N (3ar,10bs)-7-pyridin-4-yl-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2CNC1)COC1=C2C=CC=C1C1=CC=NC=C1 NASRWYSSVWQVQR-BBRMVZONSA-N 0.000 claims description 2
- LPPKLQKKDDXZMU-ABAIWWIYSA-N (3ar,10bs)-8-(2-methylpropoxy)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(OCC(C)C)=CC=C2[C@H]2CNC[C@@H]21 LPPKLQKKDDXZMU-ABAIWWIYSA-N 0.000 claims description 2
- LGHFJXNZTBTHFH-CABZTGNLSA-N (3ar,10bs)-8-methoxy-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C1COC2=CC(OC)=CC=C2[C@H]2CNC[C@@H]21 LGHFJXNZTBTHFH-CABZTGNLSA-N 0.000 claims description 2
- TYEJVBYDMFUMBR-JQWIXIFHSA-N (3ar,10bs)-8-methyl-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C1COC2=CC(C)=CC=C2[C@H]2CNC[C@@H]21 TYEJVBYDMFUMBR-JQWIXIFHSA-N 0.000 claims description 2
- LHBGCXPKSJBBRT-KWQFWETISA-N (3ar,10bs)-9-(trifluoromethoxy)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C21 LHBGCXPKSJBBRT-KWQFWETISA-N 0.000 claims description 2
- UOQFKVJPJNSJPG-KWQFWETISA-N (3ar,10bs)-9-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=CC(F)=CC=C21 UOQFKVJPJNSJPG-KWQFWETISA-N 0.000 claims description 2
- XNZCQBBDSNIRFQ-JQWIXIFHSA-N (3ar,10bs)-9-methyl-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=CC(C)=CC=C21 XNZCQBBDSNIRFQ-JQWIXIFHSA-N 0.000 claims description 2
- AGYHWAJWTBVKHG-MWLCHTKSSA-N (3as,10br)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahydropyrrolo[3,4-d][1]benzazepine Chemical compound C1CNC2=CC=CC=C2[C@@H]2CNC[C@H]21 AGYHWAJWTBVKHG-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 2
- KXEXFCFQQICEKR-DGCLKSJQSA-N (3as,10br)-2,6-dimethyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][1]benzazepine Chemical compound C1CN(C)C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 KXEXFCFQQICEKR-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- RMHXELGEBMWKDB-SJLPKXTDSA-N (3as,10br)-6-benzyl-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][1]benzazepine Chemical compound C1([C@@H]2CNC[C@H]2CC2)=CC=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 RMHXELGEBMWKDB-SJLPKXTDSA-N 0.000 claims description 2
- AUCAFBVCJBITEZ-ZYHUDNBSSA-N (3as,10br)-6-methyl-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][1]benzazepine Chemical compound CN1CC[C@@H]2CNC[C@H]2C2=CC=CC=C12 AUCAFBVCJBITEZ-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- KFWJAEQTTWERCY-CXAGYDPISA-N (3as,10br)-7-(4-fluorophenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahydropyrrolo[3,4-d][1]benzazepine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC2=C1NCC[C@@H]1CNC[C@H]12 KFWJAEQTTWERCY-CXAGYDPISA-N 0.000 claims description 2
- BMCQSCKMSCFTLI-PSASIEDQSA-N (3as,10br)-7-chloro-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahydropyrrolo[3,4-d][1]benzazepine Chemical compound C([C@@H]1CNC[C@H]11)CNC2=C1C=CC=C2Cl BMCQSCKMSCFTLI-PSASIEDQSA-N 0.000 claims description 2
- XJCUMOCLLDVKAH-MWLCHTKSSA-N (3as,10br)-7-chloro-6-methyl-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][1]benzazepine Chemical compound CN1CC[C@@H]2CNC[C@H]2C2=CC=CC(Cl)=C12 XJCUMOCLLDVKAH-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 2
- HQVBYDBQSKSBJT-IINYFYTJSA-N (3as,10br)-8-(2-chlorothiophen-3-yl)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound S1C=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@@H]4CNC[C@H]4C3=CC=2)=C1Cl HQVBYDBQSKSBJT-IINYFYTJSA-N 0.000 claims description 2
- LPPKLQKKDDXZMU-XHDPSFHLSA-N (3as,10br)-8-(2-methylpropoxy)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(OCC(C)C)=CC=C2[C@@H]2CNC[C@H]21 LPPKLQKKDDXZMU-XHDPSFHLSA-N 0.000 claims description 2
- YBRRKLYKMSZARK-FXAWDEMLSA-N (3as,10br)-8-(3-propan-2-ylphenyl)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@@H]4CNC[C@H]4C3=CC=2)=C1 YBRRKLYKMSZARK-FXAWDEMLSA-N 0.000 claims description 2
- RDGDGYVDNJXFPT-SWLSCSKDSA-N (3as,10br)-8-(5-acetylthiophen-2-yl)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C([C@H]2[C@@H](CNC2)CNC2=O)C2=C1 RDGDGYVDNJXFPT-SWLSCSKDSA-N 0.000 claims description 2
- PYBLSWFDEMFKJD-LDYMZIIASA-N (3as,10br)-9-bromo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahydropyrrolo[3,4-d][1]benzazepine Chemical compound N1CC[C@@H]2CNC[C@H]2C2=CC(Br)=CC=C21 PYBLSWFDEMFKJD-LDYMZIIASA-N 0.000 claims description 2
- WQZLWZGWVGCGMH-LDYMZIIASA-N (3as,10br)-9-chloro-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahydropyrrolo[3,4-d][1]benzazepine Chemical compound N1CC[C@@H]2CNC[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 WQZLWZGWVGCGMH-LDYMZIIASA-N 0.000 claims description 2
- SLCZJPFVQCVWLM-ZWNOBZJWSA-N (3as,10br)-9-chloro-2,6-dimethyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][1]benzazepine Chemical compound C1CN(C)C2=CC=C(Cl)C=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 SLCZJPFVQCVWLM-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims description 2
- AIZNVZVFKDYCAP-UGSOOPFHSA-N (3as,10bs)-8-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C([C@@H]2[C@H](CN(C)C2)CNC2=O)C2=C1 AIZNVZVFKDYCAP-UGSOOPFHSA-N 0.000 claims description 2
- DPQIFSGPQDYRMQ-YOEHRIQHSA-N (3as,10bs)-8-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C1=CC=C([C@@H]2[C@H](CN(C)C2)CNC2=O)C2=C1 DPQIFSGPQDYRMQ-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- URSNUGJIIJBSLA-UGSOOPFHSA-N (3as,10bs)-8-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C([C@@H]2[C@H](CN(C)C2)CNC2=O)C2=C1 URSNUGJIIJBSLA-UGSOOPFHSA-N 0.000 claims description 2
- WVSNQMFIDULLTH-YOEHRIQHSA-N (3as,10bs)-8-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C([C@@H]2[C@H](CN(C)C2)CNC2=O)C2=C1 WVSNQMFIDULLTH-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- YKKFUTQSGIKDPB-FBIGCWIYSA-N (3as,10bs)-8-[3-(1-hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound CC(C)C(O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@H]4CN(C)C[C@@H]4C3=CC=2)=C1 YKKFUTQSGIKDPB-FBIGCWIYSA-N 0.000 claims description 2
- XDWJIUREHZVQHS-ZKZAAWJASA-N (3as,10bs)-8-[3-(1-hydroxy-3-methylbutyl)phenyl]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound CC(C)CC(O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@H]4CN(C)C[C@@H]4C3=CC=2)=C1 XDWJIUREHZVQHS-ZKZAAWJASA-N 0.000 claims description 2
- ZBUXPQMUKKAIRI-LTGDSAQFSA-N (3as,10bs)-8-[3-(1-hydroxypropyl)phenyl]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@H]4CN(C)C[C@@H]4C3=CC=2)=C1 ZBUXPQMUKKAIRI-LTGDSAQFSA-N 0.000 claims description 2
- UXEYKFUEZXZRIF-VOWSPCBNSA-N (3as,10bs)-8-[3-[(1r)-1-hydroxyethyl]phenyl]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C[C@@H](O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@H]4CN(C)C[C@@H]4C3=CC=2)=C1 UXEYKFUEZXZRIF-VOWSPCBNSA-N 0.000 claims description 2
- UXEYKFUEZXZRIF-ROOHIHILSA-N (3as,10bs)-8-[3-[(1s)-1-hydroxyethyl]phenyl]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C[C@H](O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@H]4CN(C)C[C@@H]4C3=CC=2)=C1 UXEYKFUEZXZRIF-ROOHIHILSA-N 0.000 claims description 2
- OFMKCHYCJZLDGM-JCAGEWTHSA-N (3as,10bs)-8-[4-fluoro-3-(1-hydroxyethyl)phenyl]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1=C(F)C(C(O)C)=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@H]4CN(C)C[C@@H]4C3=CC=2)=C1 OFMKCHYCJZLDGM-JCAGEWTHSA-N 0.000 claims description 2
- AYYHETOXSSOCKZ-TZMCWYRMSA-N 1-[(3as,10br)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][1]benzazepin-6-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)N1CC[C@@H]2CNC[C@H]2C2=CC=CC=C12 AYYHETOXSSOCKZ-TZMCWYRMSA-N 0.000 claims description 2
- VRIIAODJZOBVQN-AKXHCULNSA-N 1-[3-[(3ar,10bs)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrol-7-yl]phenyl]ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC(C=2C=3OCC[C@H]4CNC[C@@H]4C=3C=CC=2)=C1 VRIIAODJZOBVQN-AKXHCULNSA-N 0.000 claims description 2
- NZHJLIVTZDUXEO-LPHOPBHVSA-N 1-[3-[(3ar,10bs)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrol-7-yl]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3OCC[C@H]4CNC[C@@H]4C=3C=CC=2)=C1 NZHJLIVTZDUXEO-LPHOPBHVSA-N 0.000 claims description 2
- DJFWHLWCUUMKRT-JKSUJKDBSA-N 2-[[(2S,6S)-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-trien-8-yl]sulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1([C@@H]2CNC[C@H]2C2)=NC=CC=C1CN2S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N DJFWHLWCUUMKRT-JKSUJKDBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- QSRHVPBKAWIGNC-YJBOKZPZSA-N 4-[(3ar,10bs)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrol-7-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OCC[C@H]1CNC[C@@H]12 QSRHVPBKAWIGNC-YJBOKZPZSA-N 0.000 claims description 2
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- OLMOZGLCNVXRRC-BXKDBHETSA-N methyl (3as,10br)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahydropyrrolo[3,4-d][1]benzazepine-7-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CNC[C@H]11)CNC2=C1C=CC=C2C(=O)OC OLMOZGLCNVXRRC-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 claims description 2
- URSNUGJIIJBSLA-FZKQIMNGSA-N (3ar,10br)-8-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C([C@H]2[C@@H](CN(C)C2)CNC2=O)C2=C1 URSNUGJIIJBSLA-FZKQIMNGSA-N 0.000 claims 1
- WWTAXKBCFTVNGW-DGCLKSJQSA-N 1-[(3as,10br)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][1]benzazepin-6-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CC[C@@H]2CNC[C@H]2C2=CC=CC=C12 WWTAXKBCFTVNGW-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 265
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 239
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 123
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 64
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 56
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 38
- 230000004044 response Effects 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 27
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 23
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 22
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 20
- LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N azepane;3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1CCCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 12
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 11
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)=CC1=CC=C(Br)O1 MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 10
- RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound COCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 9
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 9
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- KPOVEPQAXJCZKE-PRHODGIISA-N (3ar,10br)-8-chloro-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 KPOVEPQAXJCZKE-PRHODGIISA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFYJKTPVANFVBC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroazepin-4-one Chemical compound O=C1CC=CN=CC1 BFYJKTPVANFVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 5
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 5
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 238000010357 RNA editing Methods 0.000 description 5
- 230000026279 RNA modification Effects 0.000 description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical compound [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 3
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 230000009184 walking Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTBOBUAUZVDJLC-PSASIEDQSA-N (3ar,10br)-2-methyl-7-(trifluoromethoxy)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=C(OC(F)(F)F)C=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 YTBOBUAUZVDJLC-PSASIEDQSA-N 0.000 description 2
- CWISGGHFLPCVQN-DNVCBOLYSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-(3-methylsulfonylphenyl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 CWISGGHFLPCVQN-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 2
- FHWXOTPCQGAKOT-RDTXWAMCSA-N (3ar,10br)-8-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=C(F)C=C1 FHWXOTPCQGAKOT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- UWKLMIHFYPGHMZ-ONGXEEELSA-N (3ar,10bs)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2[C@H]2CNC[C@@H]21 UWKLMIHFYPGHMZ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- MAIATPLDGMGZHF-KCJUWKMLSA-N (3ar,10bs)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound O=C1NC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=CC=CC=C12 MAIATPLDGMGZHF-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 2
- BFSGZFLPYMUTNJ-KWQFWETISA-N (3ar,10bs)-9-chloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 BFSGZFLPYMUTNJ-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- MAIATPLDGMGZHF-GZMMTYOYSA-N (3as,10br)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound O=C1NC[C@@H]2CNC[C@H]2C2=CC=CC=C12 MAIATPLDGMGZHF-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 2
- XRSICEMDMCSRRR-RBBKRZOGSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-(2,3-dichlorophenyl)sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CC=C3[C@@H]3CN(CC=4C=CC=CC=4)C[C@H]3C2)=C1Cl XRSICEMDMCSRRR-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 2
- SRMXVLAWFWRBHH-NZQKXSOJSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-(2,5-dichlorophenyl)sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CC=C3[C@@H]3CN(CC=4C=CC=CC=4)C[C@H]3C2)=C1 SRMXVLAWFWRBHH-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 2
- YBPGDJLCVYUSMZ-WIOPSUGQSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CC=C3[C@@H]3CN(CC=4C=CC=CC=4)C[C@H]3C2)=C1 YBPGDJLCVYUSMZ-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 2
- AMGGLBRZJYDAPB-AZGAKELHSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-(2,5-dimethylphenyl)sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CC=C3[C@@H]3CN(CC=4C=CC=CC=4)C[C@H]3C2)=C1 AMGGLBRZJYDAPB-AZGAKELHSA-N 0.000 description 2
- YGACHEZKFDQFJZ-JTHBVZDNSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-(2-bromophenyl)sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound BrC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)C[C@H]2C1 YGACHEZKFDQFJZ-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 2
- PFSLMQKFZIDYLP-SQJMNOBHSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-(3-bromophenyl)sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound BrC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CC=C3[C@@H]3CN(CC=4C=CC=CC=4)C[C@H]3C2)=C1 PFSLMQKFZIDYLP-SQJMNOBHSA-N 0.000 description 2
- BFBHNIPREGZWMK-SQJMNOBHSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-(3-chlorophenyl)sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CC=C3[C@@H]3CN(CC=4C=CC=CC=4)C[C@H]3C2)=C1 BFBHNIPREGZWMK-SQJMNOBHSA-N 0.000 description 2
- ZLKRNKCRCRZRTA-SQJMNOBHSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-(3-fluorophenyl)sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound FC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CC=C3[C@@H]3CN(CC=4C=CC=CC=4)C[C@H]3C2)=C1 ZLKRNKCRCRZRTA-SQJMNOBHSA-N 0.000 description 2
- YOYJMGXJZCVWDX-BKMJKUGQSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CC=C3[C@@H]3CN(CC=4C=CC=CC=4)C[C@H]3C2)=C1 YOYJMGXJZCVWDX-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- FLWNQJPZWGGUFY-LBNVMWSVSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-naphthalen-1-ylsulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound C([C@H]1CN(CC2=CC=CC=C2[C@@H]1C1)S(=O)(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 FLWNQJPZWGGUFY-LBNVMWSVSA-N 0.000 description 2
- KPOVEPQAXJCZKE-UFBFGSQYSA-N (3as,10bs)-8-chloro-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]21 KPOVEPQAXJCZKE-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 2
- VAYOSLLFUXYJDT-QZGBZKRISA-N (6ar,9r)-n,n-diethyl-7-(tritritiomethyl)-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C([3H])([3H])[3H])C(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-QZGBZKRISA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLGNZNKTKHGQJT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydrocyclohepta[c]pyrrole Chemical compound C1CCCCC2CNCC21 CLGNZNKTKHGQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKWKKZQSIAOQTR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroazepin-3-one Chemical compound O=C1CNC=CC=C1 FKWKKZQSIAOQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQWQZKAZATOQY-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-n-methyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound COCN(C)C[Si](C)(C)C MCQWQZKAZATOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQODWTNHDKDHIW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1Cl PQODWTNHDKDHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006184 2,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XMOUGKKKVXOFBD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)N)=C(OC)C=C1I XMOUGKKKVXOFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEUUYWDLNKGUHH-UKILVPOCSA-N 2-[[(3as,10br)-2-benzyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-5-yl]sulfonyl]benzonitrile Chemical compound C([C@H]1CN(CC2=CC=CC=C2[C@@H]1C1)S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C#N)N1CC1=CC=CC=C1 LEUUYWDLNKGUHH-UKILVPOCSA-N 0.000 description 2
- KQRCBMPPEPNNDS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1Br KQRCBMPPEPNNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNLQYGBQWKILNL-VQIMIIECSA-N 3-[[(3ar,10br)-6-oxo-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C([C@H]1CNC(C2=CC=CC=C2[C@@H]1C1)=O)N1CC1=CC=CC(C#N)=C1 FNLQYGBQWKILNL-VQIMIIECSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UJDZWEKWRKWQTA-UHFFFAOYSA-N 3h-[1]benzoxepino[3,2-b]pyrrole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2OC2=C1NC=C2 UJDZWEKWRKWQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009394 5-Hydroxytryptamine 2C receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000259 5-Hydroxytryptamine 2C receptors Proteins 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- ZCENIYPLAMDGPF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-cyanoethenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C=CC#N ZCENIYPLAMDGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIECSXCXIXHDBC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Br BIECSXCXIXHDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVSBCUAQEZINCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 UVSBCUAQEZINCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXKGQNDVLAEWEG-NOZJJQNGSA-N methyl 5-chloro-2-[(3R,4S)-4-cyano-1-methylpyrrolidin-3-yl]benzoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)[C@@H]1CN(C[C@H]1C#N)C VXKGQNDVLAEWEG-NOZJJQNGSA-N 0.000 description 2
- CQGLLASYFMHHJD-NSCUHMNNSA-N methyl 5-chloro-2-[(e)-2-cyanoethenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C#N CQGLLASYFMHHJD-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009183 running Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002485 serotonin 2C agonist Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- XOSKJKGKWRIMGV-DGCLKSJQSA-N way-163909 Chemical compound C1NCCN2[C@@H]3CCC[C@@H]3C3=CC=CC1=C32 XOSKJKGKWRIMGV-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGMJKHHWKLIAGQ-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-4-cyanopyrrolidin-3-yl) 3-fluorobenzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(C(C1)C#N)OC(C1=CC=CC(=C1)F)=O OGMJKHHWKLIAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDRWAYQZAFADAW-IONNQARKSA-N (2S,6S)-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-trien-9-one Chemical compound O=C1NC[C@@H]2CNC[C@H]2C2=NC=CC=C12 SDRWAYQZAFADAW-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- RHNSHOJXQQHJIC-QFBILLFUSA-N (2S,6S)-8-(4-tert-butylphenyl)sulfonyl-4,8,14-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),11,13-triene Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CN=C2[C@@H]2CNC[C@H]2C1 RHNSHOJXQQHJIC-QFBILLFUSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BXMNTXSQJVDVFK-IEBWSBKVSA-N (3ar,10br)-2-benzyl-3,3a,4,5,6,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound C([C@H]1C2=CC=CC=C2CNC[C@@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 BXMNTXSQJVDVFK-IEBWSBKVSA-N 0.000 description 1
- OCTSKPIPJDDKEB-VQIMIIECSA-N (3ar,10br)-2-benzyl-8-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@H]1CNC(C2=CC(=CC=C2[C@@H]1C1)C=2OC=NN=2)=O)N1CC1=CC=CC=C1 OCTSKPIPJDDKEB-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- GLXRNUSVUBFBFK-SZEHJLNQSA-N (3ar,10br)-2-benzyl-8-[(2r)-1-phenylpropan-2-yl]oxy-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H](C)OC=1C=C2C(=O)NC[C@@H]3CN(CC=4C=CC=CC=4)C[C@H]3C2=CC=1)C1=CC=CC=C1 GLXRNUSVUBFBFK-SZEHJLNQSA-N 0.000 description 1
- GLXRNUSVUBFBFK-HRRBBWQUSA-N (3ar,10br)-2-benzyl-8-[(2s)-1-phenylpropan-2-yl]oxy-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@H](C)OC=1C=C2C(=O)NC[C@@H]3CN(CC=4C=CC=CC=4)C[C@H]3C2=CC=1)C1=CC=CC=C1 GLXRNUSVUBFBFK-HRRBBWQUSA-N 0.000 description 1
- OBLBFMXGXWTUTG-YLJYHZDGSA-N (3ar,10br)-2-methyl-6-oxo-n-(2-phenylethyl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine-8-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 OBLBFMXGXWTUTG-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- YSQFISKEDYRBHG-RDTXWAMCSA-N (3ar,10br)-2-methyl-6-oxo-n-phenyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine-8-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C(=O)NC1=CC=CC=C1 YSQFISKEDYRBHG-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- XHZAMTXXEMFISA-CZUORRHYSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-(2-methylprop-1-enyl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C=C(C)C)=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 XHZAMTXXEMFISA-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- HYUGLAYQFPZOTK-RDTXWAMCSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-(2-methylsulfonylphenyl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=CC=C1S(C)(=O)=O HYUGLAYQFPZOTK-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- NQSKZFJVWLQEBR-YLJYHZDGSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-(2-phenylethenyl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C=CC1=CC=CC=C1 NQSKZFJVWLQEBR-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- BGSOPSDXEUREJJ-YLJYHZDGSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-(2-phenylethyl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2CCC1=CC=CC=C1 BGSOPSDXEUREJJ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- XEMLFNUDKDNVPZ-DNVCBOLYSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XEMLFNUDKDNVPZ-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- GFCDFNBIACRIAN-CZUORRHYSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-(5-methylfuran-2-yl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=C(C)O1 GFCDFNBIACRIAN-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- FBDBCYSGJUCQSI-RHSMWYFYSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-(piperidine-1-carbonyl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C(=O)N1CCCCC1 FBDBCYSGJUCQSI-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- JFYDGCZBLMUSEZ-WRCWAPDXSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=CC(C(C)(O)C(F)(F)F)=C1 JFYDGCZBLMUSEZ-WRCWAPDXSA-N 0.000 description 1
- FTKCIFSJRUIORV-XMSQKQJNSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-[3-(2-methylpropoxy)phenyl]-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@@H]4CN(C)C[C@H]4C3=CC=2)=C1 FTKCIFSJRUIORV-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- BFQPEXXXRDZRJJ-RDTXWAMCSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 BFQPEXXXRDZRJJ-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- HFMSBQJPSLGVCW-RDTXWAMCSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HFMSBQJPSLGVCW-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- OIKIHGZVZMSVSO-DENIHFKCSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-naphthalen-2-yl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 OIKIHGZVZMSVSO-DENIHFKCSA-N 0.000 description 1
- ZAVPLROXHQCCFX-RHSMWYFYSA-N (3ar,10br)-2-methyl-8-pyridin-3-yl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=CN=C1 ZAVPLROXHQCCFX-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- PQZSEXHUZKVRBY-CXAGYDPISA-N (3ar,10br)-8-(2-fluorophenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=CC=C1F PQZSEXHUZKVRBY-CXAGYDPISA-N 0.000 description 1
- XTBMZCKEJLLNAY-CZUORRHYSA-N (3ar,10br)-8-(3,4-difluorophenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=C(F)C(F)=C1 XTBMZCKEJLLNAY-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- ULJDAWVZPJVRCA-RHSMWYFYSA-N (3ar,10br)-8-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CCOCC1 ULJDAWVZPJVRCA-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- CQUQGSSDEATNCQ-OXQOHEQNSA-N (3ar,10br)-8-(3-ethylsulfonylphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@@H]4CN(C)C[C@H]4C3=CC=2)=C1 CQUQGSSDEATNCQ-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 1
- RDLLJAZZIPUOKM-DNVCBOLYSA-N (3ar,10br)-8-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@@H]4CN(C)C[C@H]4C3=CC=2)=C1 RDLLJAZZIPUOKM-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- ARVLRKGQWUNEJC-RDTXWAMCSA-N (3ar,10br)-8-[(2-fluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2OCC1=CC=CC=C1F ARVLRKGQWUNEJC-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- JFSLGXVZBZMLBQ-AUUYWEPGSA-N (3ar,10br)-8-[(3-fluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2OCC1=CC=CC(F)=C1 JFSLGXVZBZMLBQ-AUUYWEPGSA-N 0.000 description 1
- YKCXVIFRYGJAOO-OXQOHEQNSA-N (3ar,10br)-8-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=CC(C(C)(C)O)=C1 YKCXVIFRYGJAOO-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 1
- BDJDKHVVDFWCIZ-ZWNOBZJWSA-N (3ar,10br)-n,2-dimethyl-6-oxo-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine-8-carboxamide Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C(=O)NC)=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 BDJDKHVVDFWCIZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- ZFSACHACZSETFT-UWVGGRQHSA-N (3ar,10bs)-10-methoxy-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=C1C=CC=C2OC ZFSACHACZSETFT-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LOJWMNJAVXFPGZ-QWRGUYRKSA-N (3ar,10bs)-10-methoxy-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydro-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1CC[C@H]2CN(C)C[C@@H]2C2=C1C=CC=C2OC LOJWMNJAVXFPGZ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YMDUXDVHPQODAY-WMZOPIPTSA-N (3ar,10bs)-2-benzyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydro-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@@H]1C2=CC=CC=C2OCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 YMDUXDVHPQODAY-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- WJFUJAJWWBLKLX-YJBOKZPZSA-N (3ar,10bs)-2-benzyl-8-fluoro-1,3,3a,4,5,10b-hexahydro-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@@H]1C2=CC=C(C=C2OCC[C@H]1C1)F)N1CC1=CC=CC=C1 WJFUJAJWWBLKLX-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 1
- DPSKWOIZYKFOSF-JXFKEZNVSA-N (3ar,10bs)-2-benzyl-9-methoxy-1,3,3a,4,5,10b-hexahydrobenzo[1,2]cyclohepta[4,6-a]pyrrol-6-one Chemical compound C([C@@H]1C=2C(C(CC[C@H]1C1)=O)=CC=C(C=2)OC)N1CC1=CC=CC=C1 DPSKWOIZYKFOSF-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 1
- PAHDQJMHBBHDIB-JQWIXIFHSA-N (3ar,10bs)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydro-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]21 PAHDQJMHBBHDIB-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- DFHSVLCCLPNOMT-DYVFJYSZSA-N (3ar,10bs)-8-[(2-fluorophenyl)methoxy]-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNC2)CNC2=O)C2=C1 DFHSVLCCLPNOMT-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- OPNVDOGOYSIGSN-KKVAFCGZSA-N (3ar,10bs)-8-[(2r)-1-phenylpropan-2-yl]oxy-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H](C)OC=1C=C2C(=O)NC[C@H]3CNC[C@@H]3C2=CC=1)C1=CC=CC=C1 OPNVDOGOYSIGSN-KKVAFCGZSA-N 0.000 description 1
- ZECNPWSKDBPYTC-KWQFWETISA-N (3ar,10bs)-8-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C1COC2=CC(F)=CC=C2[C@H]2CNC[C@@H]21 ZECNPWSKDBPYTC-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- TXHHVPVDMMGJBY-RNCFNFMXSA-N (3ar,10bs)-8-fluoro-2,5-dimethyl-3,3a,4,10b-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]21 TXHHVPVDMMGJBY-RNCFNFMXSA-N 0.000 description 1
- KDHKWRSBQUUKIW-RDJZCZTQSA-N (3ar,10bs)-8-phenyl-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CNC1)COC2=CC=3C1=CC=CC=C1 KDHKWRSBQUUKIW-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- SWXCMYZCRSPHCN-KWQFWETISA-N (3ar,10bs)-9-bromo-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=CC(Br)=CC=C21 SWXCMYZCRSPHCN-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- KYAJLMSAUCWCGX-CABZTGNLSA-N (3ar,10bs)-9-chloro-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydro-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C1COC2=CC=C(Cl)C=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]21 KYAJLMSAUCWCGX-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- KENWQSVRFPVOLJ-FZMZJTMJSA-N (3ar,10bs)-9-methoxy-1,2,3,3a,4,10b-hexahydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-a]pyrrole Chemical compound C1=CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=CC(OC)=CC=C21 KENWQSVRFPVOLJ-FZMZJTMJSA-N 0.000 description 1
- ZGPZRAVQBHJAKD-FZMZJTMJSA-N (3ar,10bs)-9-methoxy-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahydrobenzo[1,2]cyclohepta[4,6-a]pyrrole Chemical compound C1CC[C@H]2CNC[C@@H]2C2=CC(OC)=CC=C21 ZGPZRAVQBHJAKD-FZMZJTMJSA-N 0.000 description 1
- PSABNASVUCEJGM-ZANVPECISA-N (3ar,10bs)-9-methoxy-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-benzo[1,2]cyclohepta[4,6-a]pyrrol-6-one Chemical compound C([C@H]1CNC[C@@H]11)CC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2 PSABNASVUCEJGM-ZANVPECISA-N 0.000 description 1
- NXIFYLCMVHTMOR-RDJZCZTQSA-N (3ar,10bs)-9-phenyl-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=C3)CNC1)COC2=CC=C3C1=CC=CC=C1 NXIFYLCMVHTMOR-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- UWKLMIHFYPGHMZ-MWLCHTKSSA-N (3as,10br)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2[C@@H]2CNC[C@H]21 UWKLMIHFYPGHMZ-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- JBZDIKYTKJRFBH-WCBMZHEXSA-N (3as,10br)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][1,2]benzothiazepine 6,6-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NC[C@@H]2CNC[C@H]2C2=CC=CC=C12 JBZDIKYTKJRFBH-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- XGXBQBNKVKBZIZ-PSASIEDQSA-N (3as,10br)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[4,5]oxepino[1,2-b]pyridine Chemical compound C1COC2=NC=CC=C2[C@@H]2CNC[C@H]21 XGXBQBNKVKBZIZ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- PJCQUSQIEYFNOR-NBGIEHNGSA-N (3as,10br)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-(3-fluorophenyl)sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C[C@H]2C3=CC=CC=C3CN(S(=O)(=O)C=3C=C(F)C=CC=3)C[C@@H]2C1 PJCQUSQIEYFNOR-NBGIEHNGSA-N 0.000 description 1
- SLHLUQCTUFCFSL-SJLPKXTDSA-N (3as,10br)-2-benzyl-3,3a,4,5,6,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][1]benzazepine Chemical compound C([C@H]1C2=CC=CC=C2NCC[C@@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 SLHLUQCTUFCFSL-SJLPKXTDSA-N 0.000 description 1
- FFUYCNBADWIKEC-NZQKXSOJSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-(3-chloro-4-fluorophenyl)sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)C[C@H]2C1 FFUYCNBADWIKEC-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- MPTVWSHFDSQNOH-SQJMNOBHSA-N (3as,10br)-2-benzyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CC3=CC=CC=C3[C@@H]3CN(CC=4C=CC=CC=4)C[C@H]3C2)=C1 MPTVWSHFDSQNOH-SQJMNOBHSA-N 0.000 description 1
- XEQOPXGUESTJRW-MWLCHTKSSA-N (3as,10br)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[4,5]oxepino[1,2-b]pyridine Chemical compound C1COC2=NC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 XEQOPXGUESTJRW-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- BYPGXQIEDARTLA-HFZDXXHNSA-N (3as,10br)-5-(3-fluorophenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C[C@H]2C3=CC=CC=C3CN(S(=O)(=O)C=3C=C(F)C=CC=3)C[C@@H]2C1 BYPGXQIEDARTLA-HFZDXXHNSA-N 0.000 description 1
- OJMRTAKLJDLXNS-QFBILLFUSA-N (3as,10br)-5-(benzenesulfonyl)-2-methyl-1,3,3a,4,6,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=CC=C1C1)C)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OJMRTAKLJDLXNS-QFBILLFUSA-N 0.000 description 1
- IYJBQBHPEWEGRB-GHTZIAJQSA-N (3as,10br)-8-(3-acetylphenyl)-2,5-dimethyl-3,3a,4,10b-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)N(C)C(=O)C1=CC=2C1=CC=CC(C(C)=O)=C1 IYJBQBHPEWEGRB-GHTZIAJQSA-N 0.000 description 1
- VXRXNHYNHJKKOD-HNAYVOBHSA-N (3as,10br)-8-(3-oxo-1,2-dihydroinden-5-yl)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C3=CC=C4CCC(C4=C3)=O)=CC=C2[C@@H]2CNC[C@H]21 VXRXNHYNHJKKOD-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- UWSLDSOUHYOJNH-XJKSGUPXSA-N (3as,10br)-8-(oxan-4-yl)-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1([C@@H]2CNC[C@H]2CNC(C1=C1)=O)=CC=C1C1CCOCC1 UWSLDSOUHYOJNH-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- DFHSVLCCLPNOMT-SUMWQHHRSA-N (3as,10br)-8-[(2-fluorophenyl)methoxy]-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C([C@H]2[C@@H](CNC2)CNC2=O)C2=C1 DFHSVLCCLPNOMT-SUMWQHHRSA-N 0.000 description 1
- OPNVDOGOYSIGSN-PTSWNOGYSA-N (3as,10br)-8-[(2r)-1-phenylpropan-2-yl]oxy-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H](C)OC=1C=C2C(=O)NC[C@@H]3CNC[C@H]3C2=CC=1)C1=CC=CC=C1 OPNVDOGOYSIGSN-PTSWNOGYSA-N 0.000 description 1
- MKNLNRXMBFPNIX-PZZQUYLBSA-N (3as,10br)-8-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]-2,5-dimethyl-3,3a,4,10b-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound CC(O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)N(C)C[C@@H]4CN(C)C[C@H]4C3=CC=2)=C1 MKNLNRXMBFPNIX-PZZQUYLBSA-N 0.000 description 1
- XNSQLDILMIZELQ-QFBILLFUSA-N (3as,10br)-8-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound OCCC1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@@H]4CNC[C@H]4C3=CC=2)=C1 XNSQLDILMIZELQ-QFBILLFUSA-N 0.000 description 1
- WMKWKFOBWOQDIM-GHTZIAJQSA-N (3as,10br)-8-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-2,5-dimethyl-3,3a,4,10b-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@H]1C1=CC=2)C)N(C)C(=O)C1=CC=2C1=CC=CC(CCO)=C1 WMKWKFOBWOQDIM-GHTZIAJQSA-N 0.000 description 1
- JMKVAGCDUNBTPO-SUMWQHHRSA-N (3as,10br)-8-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1COC1=CC=C([C@H]2[C@@H](CNC2)CNC2=O)C2=C1 JMKVAGCDUNBTPO-SUMWQHHRSA-N 0.000 description 1
- IQMFJGDARDPGKI-BBRMVZONSA-N (3as,10bs)-2-benzyl-8,10-difluoro-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1C2=C(F)C=C(C=C2C(=O)NC[C@H]1C1)F)N1CC1=CC=CC=C1 IQMFJGDARDPGKI-BBRMVZONSA-N 0.000 description 1
- FVOJTHPLJSONHG-KSSFIOAISA-N (3as,10bs)-2-benzyl-8-fluoro-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@@H]1C2=CC=C(C=C2C(=O)NC[C@H]1C1)F)N1CC1=CC=CC=C1 FVOJTHPLJSONHG-KSSFIOAISA-N 0.000 description 1
- YTBOBUAUZVDJLC-WPRPVWTQSA-N (3as,10bs)-2-methyl-7-(trifluoromethoxy)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=C(OC(F)(F)F)C=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]21 YTBOBUAUZVDJLC-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- CWISGGHFLPCVQN-KXBFYZLASA-N (3as,10bs)-2-methyl-8-(3-methylsulfonylphenyl)-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 CWISGGHFLPCVQN-KXBFYZLASA-N 0.000 description 1
- SQCPPHABARXSLP-KXBFYZLASA-N (3as,10bs)-2-methyl-8-phenylmethoxy-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 SQCPPHABARXSLP-KXBFYZLASA-N 0.000 description 1
- RZBBZUWKSHZGCJ-XVKPBYJWSA-N (3as,10bs)-8,10-difluoro-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(F)=CC(F)=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]21 RZBBZUWKSHZGCJ-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- CFNPMJLWHLSONU-KSSFIOAISA-N (3as,10bs)-8-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C([C@@H]2[C@H](CN(C)C2)CNC2=O)C2=C1 CFNPMJLWHLSONU-KSSFIOAISA-N 0.000 description 1
- FHWXOTPCQGAKOT-KSSFIOAISA-N (3as,10bs)-8-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2C1=CC=C(F)C=C1 FHWXOTPCQGAKOT-KSSFIOAISA-N 0.000 description 1
- OVGNSHUSMDWODE-KXBFYZLASA-N (3as,10bs)-8-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C([C@@H]2[C@H](CN(C)C2)CNC2=O)C2=C1 OVGNSHUSMDWODE-KXBFYZLASA-N 0.000 description 1
- KVXNYEKGUQNBGK-LRDDRELGSA-N (3as,10bs)-8-(cyclopropylmethoxy)-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2OCC1CC1 KVXNYEKGUQNBGK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 1
- HXAMLBVQCPVJQK-GUYCJALGSA-N (3as,10bs)-8-[(2,3-difluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2OCC1=CC=CC(F)=C1F HXAMLBVQCPVJQK-GUYCJALGSA-N 0.000 description 1
- VDVLPFZIGLNYEB-GUYCJALGSA-N (3as,10bs)-8-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2OCC1=CC=C(F)C(F)=C1 VDVLPFZIGLNYEB-GUYCJALGSA-N 0.000 description 1
- MWSAQNDBYLOBOF-DJJJIMSYSA-N (3as,10bs)-8-[(3,5-difluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@@H]1C1=CC=2)C)NC(=O)C1=CC=2OCC1=CC(F)=CC(F)=C1 MWSAQNDBYLOBOF-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- AZAILTHUGNKJCY-FBIGCWIYSA-N (3as,10bs)-8-[3-(1-hydroxybutyl)phenyl]-2-methyl-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepin-6-one Chemical compound CCCC(O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(=O)NC[C@H]4CN(C)C[C@@H]4C3=CC=2)=C1 AZAILTHUGNKJCY-FBIGCWIYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYCMFCPHWDZHMR-UHFFFAOYSA-N 1-(4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl)-n,n-dimethylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(C2CC(CN(C)C2C2)CS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 WYCMFCPHWDZHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 1-azatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CN2C3 WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGXBQBNKVKBZIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,10b-hexahydro-1h-pyrrolo[4,5]oxepino[1,2-b]pyridine Chemical compound C1COC2=NC=CC=C2C2CNCC21 XGXBQBNKVKBZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIFVCPMLQXKEEU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1C UIFVCPMLQXKEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(C)=C1 GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=O)=C1 SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXHYMZMVMNDMG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1 BUXHYMZMVMNDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-Benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHELADVIRCCTFN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 SHELADVIRCCTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZVZUIBYLZZOEW-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 FZVZUIBYLZZOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQDPQFCFNWDECK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1C XQDPQFCFNWDECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUUYKMKFZCTVMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-3-methylbenzoic acid Chemical group CC1=C(F)C=CC(C(O)=O)=C1Br RUUYKMKFZCTVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQBMJMJZMDBQSM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1Br OQBMJMJZMDBQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAYCMBZPAARNO-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N NQAYCMBZPAARNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CMRFJAMFEWYMKE-UHFFFAOYSA-N 2-oxaadamantane Chemical compound C1C(O2)CC3CC1CC2C3 CMRFJAMFEWYMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMHBZGSRCYQNK-UHFFFAOYSA-N 2-oxatricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(O2)C3CC2CC1C3 NJMHBZGSRCYQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YCYUAMQVEDOLOI-UHFFFAOYSA-N 2H-[1]benzoxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1C=Cc2c[nH]cc2-c2ccccc12 YCYUAMQVEDOLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- POQJHLBMLVTHAU-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1C POQJHLBMLVTHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DXFXNSNBZNELII-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl DXFXNSNBZNELII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OINWZUJVEXUHCC-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OINWZUJVEXUHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UERPUZBSSSAZJE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophthalic anhydride Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O UERPUZBSSSAZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RCJVKYURBBOYKU-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrrolo[3,4-c]azepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CN=CC=CC2=CN1C(=O)O RCJVKYURBBOYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGKTIKTGHPAFM-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(O)=O ZKGKTIKTGHPAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQTVXUATCMPMSL-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methylbutanal Chemical compound O=CC(C)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C QQTVXUATCMPMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJEMXJANZPVITP-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCO IJEMXJANZPVITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHGFFVYNCRCEV-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutanal Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCC=O DOHGFFVYNCRCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)OC2=O ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 229910001148 Al-Li alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- AAMQRXWAVIXGGB-DKXTVVGFSA-N BrC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)Cl.ClC1=CC=CC=2[C@H]3[C@H](CNC(C21)=O)CNC3 Chemical compound BrC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)Cl.ClC1=CC=CC=2[C@H]3[C@H](CNC(C21)=O)CNC3 AAMQRXWAVIXGGB-DKXTVVGFSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- GUFRTKKXNDWHKA-YLJYHZDGSA-N CN(C[C@H]1CN2)C[C@H]1C(C=CC(CCC(C=CC=C1)=C1OC)=C1)=C1C2=O Chemical compound CN(C[C@H]1CN2)C[C@H]1C(C=CC(CCC(C=CC=C1)=C1OC)=C1)=C1C2=O GUFRTKKXNDWHKA-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011168 Cortical dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037579 Eating reflex epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000637771 Homo sapiens Solute carrier family 35 member G1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAZRXHMCWWFKP-ATIYNZHBSA-N O=C1NC[C@H](CN(CC2=CC=CC=C2)C2)[C@@H]2C2=C1C=C(CCC1=CC(F)=CC=C1)C=C2 Chemical compound O=C1NC[C@H](CN(CC2=CC=CC=C2)C2)[C@@H]2C2=C1C=C(CCC1=CC(F)=CC=C1)C=C2 COAZRXHMCWWFKP-ATIYNZHBSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010068395 Rabbit syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000003028 Stuttering Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N Tert-butyl (triphenylphosphoranylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-phenylethenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)\C=C\C1=CC=CC=C1 VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- IZALUMVGBVKPJD-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=O)=C1 IZALUMVGBVKPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1C2CCC1CCCC2 KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- WBYHTZYHAFNBKW-ZETCQYMHSA-N chembl371300 Chemical compound C1=C(O)C=C2N(C[C@@H](N)C)N=CC2=C1 WBYHTZYHAFNBKW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003737 chromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LNFLVFXWOCZBMF-UHFFFAOYSA-N cyclohepta[c]pyrrole Chemical compound C1=CC=CC=C2C=NC=C21 LNFLVFXWOCZBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- RCRYEYMHBHPZQD-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2,3,4,5-tetramethyl-6-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C RCRYEYMHBHPZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 208000024239 eating seizures Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCIMTCOXPDDFV-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-3-(2-cyanophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C#N JTCIMTCOXPDDFV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004401 flow injection analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 238000012188 high-throughput screening assay Methods 0.000 description 1
- 210000001879 hippocampal ca1 region Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000053339 human SLC35G1 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 230000002296 hyperlocomotor Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N loxapine succinate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CHXVJUOONGIDSU-VQIMIIECSA-N methyl (3ar,10br)-2-benzyl-6-oxo-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine-8-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C2=CC=C(C=C2C(=O)NC[C@@H]1C1)C(=O)OC)N1CC1=CC=CC=C1 CHXVJUOONGIDSU-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- PZJFTLFAIGBURL-ZWNOBZJWSA-N methyl (3ar,10br)-2-methyl-6-oxo-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine-8-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]21 PZJFTLFAIGBURL-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKQWZCVFXBIXHM-DNVCBOLYSA-N methyl 2-[(3R,4S)-1-benzyl-4-cyanopyrrolidin-3-yl]-5-chlorobenzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H]([C@@H](C1)C#N)C1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)Cl KKQWZCVFXBIXHM-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- RGJTYQNSNNNQOS-VQIMIIECSA-N methyl 2-[(3R,4S)-1-benzyl-4-cyanopyrrolidin-3-yl]benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H]([C@@H](C1)C#N)C1=C(C(=O)OC)C=CC=C1 RGJTYQNSNNNQOS-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- VVDDMAVYZOLXSF-NSCUHMNNSA-N methyl 2-[(e)-2-cyanoethenyl]-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC=C1\C=C\C#N VVDDMAVYZOLXSF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- RPQIAQHYCRZKRY-HWKANZROSA-N methyl 2-[(e)-2-cyanoethenyl]-6-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=CC=C1\C=C\C#N RPQIAQHYCRZKRY-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- BIFARHLBYAKSSN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-chlorobenzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Br BIFARHLBYAKSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMQMRAFVRTHCR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC=C1Br FCMQMRAFVRTHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSNZTSBNXMQBRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-6-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Br XSNZTSBNXMQBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRNKKZCOXVEOF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-carbonochloridoyl-6-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=CC=C1C(Cl)=O OQRNKKZCOXVEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBIQGBVFPVWBMG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-6-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=CC=C1C=O YBIQGBVFPVWBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEOPJXEUBNSPK-HWKANZROSA-N methyl 3-chloro-2-[(e)-2-cyanoethenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1\C=C\C#N DWEOPJXEUBNSPK-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- CIDTUTGMKSCKGT-NSCUHMNNSA-N methyl 4,5-dichloro-2-[(e)-2-cyanoethenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1\C=C\C#N CIDTUTGMKSCKGT-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- KXSQDTCGXASXTN-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dichloro-2-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C=O KXSQDTCGXASXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZVZNAPRCRXEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC=O DLZVZNAPRCRXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000005963 oxadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPTASVMTYWSPMF-UHFFFAOYSA-N oxepino[2,3-b]pyridine Chemical compound O1C=CC=CC2=CC=CN=C12 UPTASVMTYWSPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000006995 pathophysiological pathway Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000006417 postsynaptic localization Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000006416 presynaptic localization Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940018489 pronto Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000036362 sensorimotor function Effects 0.000 description 1
- 210000002813 septal nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 239000002484 serotonin 2C antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003478 serotonin 5-HT2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- DQCCRUSDYHIGIH-QMTHXVAHSA-N tert-butyl (3ar,10br)-8-chloro-6-oxo-1,3,3a,4,5,10b-hexahydropyrrolo[3,4-d][2]benzazepine-2-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2[C@@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]21 DQCCRUSDYHIGIH-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000005304 thiadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N tricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(C2)C3CC2CC1C3 PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-O tritert-butylphosphanium Chemical compound CC(C)(C)[PH+](C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
Description
本発明は、アリール−およびヘテロアリール−縮合デカヒドロピロロアゼピン、オクタヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピロール、オクタヒドロピロロチアゼピンジオキシド、デカヒドロシクロヘプタ[c]ピロールならびにオクタヒドロシクロヘプタ[c]ピロール誘導体、そうした化合物を含む組成物およびそうした化合物および組成物を使用する方法を対象とする。
R1、R3、R4およびR5は独立に、水素、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、G1、G2、−(CR4aR5a)m−G1および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R4aおよびR5aは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
G1は、出現ごとに独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、各G1は独立に、非置換であるまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−NO2、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(Rb)(R3b)、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−N(Rb)S(O)2(R2b)、−(CR4bR5b)m−OR1b、−C(OH)[(CR4bR5b)m−R4b]2、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)S(O)2(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
G2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−N(Rb)S(O)2(R2b)、−(CR4bR5b)m−OR1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)S(O)2(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているまたは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;
RaおよびRbは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R1bおよびR3bは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2bは、出現ごとに独立に、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4bおよびR5bは、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
mは出現ごとに独立に、1、2、3、4または5であり;
R2は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1、−(CR4aR5a)p−O−G1、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−(CR4aR5a)p−O−G2、−C(O)−G2、−S(O)2R6および−C(O)NR7R8からなる群から選択され;
pは出現ごとに独立に、2、3、4または5であり;
R6およびR7は独立に、アルキル、ハロアルキル、G1、−(CR4aR5a)m−G1、G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R8は、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;または
R7とR8はそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し;
X1は、NまたはCR9であり;
X2は、NまたはCR10であり;
X3は、NまたはCR11であり;
X4は、NまたはCR12であり;ただし、X1、X2、X3またはX4のうちの1つもしくは2つだけはNであってよく;
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−G1、−G2、−NO2、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(Rb)(R3a)、−SR1a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(Rb)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)G3、−C(O)OR1a、−C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Rb)(R3a)、−N(Ra)C(O)R1a、−N(Ra)C(O)O(R1a)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Ra)S(O)2(R2a)、−(CR4aR5a)m−NO2、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−SR1a、−(CR4aR5a)m−S(O)R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)O(R1a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−G1、−CR4a=CR5a−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−CR4a=CR5a−G2、−CR6a=C(R7a)2、シアノアルキル、ハロアルキル、(v)、(vi),(vii)または(viii)であり;
R2aは、出現ごとに独立に、アルキル、ハロアルキル、G1または−(CR4aR5a)m−G1であり;
R6aはアルキルまたはハロアルキルであり;
R7aは、出現ごとに独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
G3は、複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分と結合している複素環式環であり;
qは1または2であり;または
R9とR10、R10とR11、R11とR12またはR13とR14は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換フェニル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール環を形成しており;
Y1は、NR17、CR18R19、C(O)、S(O)nまたはOであり;
Y2は、NR20、CR18R19、C(O)またはS(O)nであり;
Y3は、NR17、CR18R19、C(O)またはS(O)nであり;または
Y1およびY2は一緒にCR18=CR19であり、ただし、Y3はNR17以外であり;
Y2およびY3は一緒にCR18=CR19であり、ただし、Y1はNR17またはO以外であり;
nは1または2であり;
ただし、Y1およびY3のうちの1つだけがNR17であってよく;またはY2がNR20の場合、Y1およびY3はNR17以外であり;またはY1、Y2またはY3のうちの1つだけがC(O)またはS(O)nであってよく;またはY1がOの場合、Y2はNR20またはS(O)n以外であり;またはY1がOの場合、Y3はNR17以外であり;
R17は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G1、−C(O)−G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R18およびR19は独立に、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;
R20は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G1、−C(O)NRa−G1、−S(O)n−G1、−(CR4aR5a)m−G1、−C(O)−G2、−C(O)NRa−G2、−S(O)n−G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択される。)
または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、それに反対の指定のない限り、以下の用語は次に示す意味を有するものとする。
本発明の化合物は、上記したような式(I)を有する。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−((trans−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
trans−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
cis−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−メチル−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾエート;
trans−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
cis−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−メチル2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート;
trans−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
trans−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
trans−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド;
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
trans−メチル2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート;
cis−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド;
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン;
trans−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
N,N−ジメチル−3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド;
trans−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オンヒドロクロリド;
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
3−(trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン;
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
trans−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
trans−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
cis−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
cis−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,9−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−[(E)−2−シクロプロピルビニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aR,10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bR)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン;
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]−2−メチルプロパン−1−オン;
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(フェニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−6−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
2−[trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(5H)−イルスルホニル]ベンゾニトリル;
trans−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(2−チエニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(メシチルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール;
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド;
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール;
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
N−メチル−3−[trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよびtrans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;または
メチルtrans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート
が含まれる。
(a)ジベンゾイル−D−酒石酸(1.05当量)とメタノールを混合するステップと、
(b)メタノール中のtrans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.10−0.15当量)の溶液を加えるステップと、
(c)その溶液に、逐次的な経過で鏡像異性体の過剰度を反復して増大させる同じ順序からなるより小さいバッチから得られた(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを種晶として加えるステップと、
(d)メタノールに溶解した追加のtrans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.85−0.90当量)を徐々に添加するステップと、
(e)得られた混合物をある期間撹拌して結晶化をもたらし、結晶性の(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンジベンゾイル−D−酒石酸塩を単離するステップと
を含む方法に関する。
(a)酢酸パラジウム(II)(0.04当量)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(0.05当量)、炭酸セシウム(1.5当量)および(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(1当量)を混合するステップと、
(b)トルエン中のベンジルアルコール(20当量)の溶液を、酢酸パラジウム(II)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、炭酸セシウムおよび(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンの混合物に加えるステップと、
(c)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離するステップと、
(d)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを触媒JM UK#3(ドライベースで10重量%、50.9%水分の触媒)およびメタノールと混合し、前記混合物を5分間から24時間水素化するステップと、
(e)(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離するステップと
を含む方法に関する。
式(I)を有する化合物の有効性を判定するために、これらの化合物を、ヒトセロトニン5−HT2c受容体、ヒト5−HT6受容体のアゴニスト部位についての放射性リガンド結合アッセイ、または細胞機能のインビトロモデルで評価することができる。
形質移入されたCHO細胞における5−HT2C受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を、基本的にBryant,H.U.ら、Life Sciences(1996年)59(15)、1259−1268頁に記載されているようにして放射性リガンド結合アッセイで判定した。手短に説明すると、40μgのタンパク質を含む細胞膜ホモジネートを、50mMトリス−HCl、5mM MgCl2および0.3%BSAを含む緩衝液中、試験化合物を含むまたは含まないで、0.2nM[125I](±)(1−(4−ヨード−2,5−ジメトキシフェニル)イソプロピルアミン(DOI)で、37℃で15分間インキュベートした。非特異的結合を10μM(±)DOIの存在下で判定した。結合量を、シンチレーションカウンターを用いた放射能計量により測定した。IC50を、参照化合物(±)DOIの標準曲線から決定した。表1に示したKiを標準的方法でIC50から誘導した。
機能的活性を、ヒト5−HT2c受容体を安定的に形質移入された1321N1細胞において、細胞内のカルシウムのレベルに対する化合物の効果を試験することによって判定した。細胞を、50,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、組織成長培地(10%dFCS、50μg/mLゲンタマイシン、400μg/mL ジェネティシンを含むGlutamax I(Invitrogen)を有するDMEM)中、7%CO2下、37℃で終夜成長させた。成長培地を、dFCSを含まない培地で置き換えて終夜インキュベーションした。メーカーのプロトコルに従って(Fluo4 AM、Molecular Devices)、1%プロベネシドの存在下で細胞に蛍光カルシウム感受性染料をロードさせた。化合物の連続希釈液(最終濃度10−10−10−5)を細胞に単独またはセロトニン(10−9M)の存在下で加え、最大カルシウム応答を、FLIPR装置(Molecular Devices)を用いて測定した。濃度−応答曲線を、4パラメーターロジスティック方程式(GraphPad Prism)を用いて当てはめた。化合物が、その最大作用の半分を発揮する濃度を「有効濃度50」すなわち「EC50」と称し、これを表2に示す。
5HT2Cまたは5HT2B受容体を過剰発現するCHO−K1細胞を、1272cm2フラスコにおいて、1%透析ウシ胎仔血清(FBS)、250μg/mL zeocin、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシン、および400μg/mL geneticinを補足したUltraCHO培地(Lonza、Walkersville、MD)中で70−80%の培養密度まで成長させた。0.05%トリプシンを用いて細胞をフラスコから引き離してRecovery(商標)細胞凍結保存用培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中に再懸濁させ、使用するときまで液体窒素中に貯蔵した。凍結細胞を用いて、カルシウム流出実験を行った。細胞を、1%透析FBSおよび100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含む培地に希釈し、384ウェルのポリ−D−リシンコーティングしたプレートに蒔いた(15,000細胞/ウェル)。次いで、プレートを、細胞インキュベーター中、5%CO2下、37℃で終夜インキュベートした。翌日、FBSを含まない培地で成長培地を置き換え、さらに終夜インキュベートした。3日目に、細胞内Ca2+の変化を、最終濃度2.5mMプロベネシドを含むHankの緩衝塩類溶液および20mM Hepes緩衝液(pH7.4)で希釈した染料15μLを細胞含有培地中にローディングすることにより、カルシウム感受性蛍光染料、Ca4(MDS Analytical Technologies、Sunnyvale、CA)を用いて測定した。次に、この細胞を暗所下、室温で60分間インキュベートした。
機能活性を、ヒト5−HT2C受容体で安定的にトランスフェクトされたCHO−K1細胞における細胞内カルシウムレベルに対する化合物の効果をテストすることによって判定した。細胞を96ウェルプレートに60,000細胞数/ウェルで播種し、組織培養培地(1%dFCS、250μg/mL Zeocin、400μg/mL Geneticinを含むUltraCHO(商標)(Lonza))中、37℃および5%CO2で終夜成長させた。成長培地を、dFCSを含まない培地で置き換えて終夜インキュベーションした。製造業者の操作手順(FLIPR Ca4アッセイキット、Molecular Devices)に従って、細胞に、プロベネシドの存在下、蛍光カルシウム感受性染料をロードした。連続化合物希釈液(終末濃度10−10から10−5M)を細胞に加え、FLIPR装置(Molecular Devices)を用いて最大カルシウム応答を測定した。濃度応答曲線を、4パラメーターロジスティック方程式(GraphPad Prism)を用いて近似させた。化合物がその最大効果の半分を発揮する濃度を「有効濃度50」すなわち「EC50」と称し、これを表5に示す。
超音波処理および分画遠心法による膜の調製
対応する受容体(5−HT6)を発現する安定したクローン細胞系からの細胞をPBS(Ca++、Mg++を含まない)で洗浄し、0.02%EDTAを含むPBS中に収穫した。細胞を、4℃で10分間500gで遠心分離にかけて収集し、PBSで洗浄し、遠心分離にかけた(500g、4℃で10分間)。使用するときまでペレットを−80℃で貯蔵した。膜調製のため、解凍した細胞ペレットを、氷冷スクロース緩衝液(0.25Mスクロース、10mM HEPES(pH7.4)、DMSO中の1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)、5μg/mlペプスタチン−A、3mM EDTA、0.025%Bacitracin)中に再懸濁させ、BransonソニファイアーW−250(設定:タイマー4;出力制御3;デューティサイクル定数;2から3サイクル)でホモジナイズした。顕微鏡の支援を受けて、細胞破壊をチェックした。破壊されていない残りの細胞を、1,000g、4℃で10分間ペレット化した。次いで、スクロース緩衝液の上澄みを、4℃で1時間60,000gで遠心分離にかけた(Beckman Ultracentrifuge XL80)。ペレットを、10mL血清用ピペットでピペッティングして30mLの氷冷トリス緩衝液(20mM TRIS(pH7.4)、5μg/mL Pepstatin A、0.1mM PMSF、3mM EDTA)中に再懸濁させ、4℃で1時間60,000gで遠心分離にかけた。最終の再懸濁を、少量の氷冷トリス緩衝液(上記参照)中で、血清用ピペットを介して押圧し、次いでBransonソニファイアーW−250(設定:タイマー1;出力制御3;デューティサイクル定数;1サイクル)で処理することにより実施した。タンパク質濃度を測定し(BCAキット;Pierce)、複数分量を−80℃または液体窒素中で長期保存のため貯蔵した。
すべての受容体結合実験を、様々な濃度の試験化合物(10−5M−10−9M、10倍連続希釈、2通の測定)の存在下、200μLの全体積の対応するアッセイ緩衝液中で実施した。アッセイを、Tomtec MachIII U96ウェルプレートハーベスターを備えた、ポリエチレンイミン(PEI 0.1%または0.3%)事前浸漬したPackard Unifilterプレート(GF/CまたはGF/B)を用いて濾過して終了した。プレートを乾燥チャンバー中、55℃で2時間乾燥した後、シンチレーションカクテル(BetaPlate Scint;PerkinElmer)を加えた。放射能を、シンチレーション混合物を添加して2時間後、Microbeta Triluxで測定した。
h−5−HT6受容体(NCBI Reference Sequence XM 001435)を安定的に発現するHEK293細胞を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mMグルタミンを補足したRPMI1640培地中で培養した。膜調製を上記したようにして実施した。これらの膜のため、[3H]−LSD(リゼルギン酸ジエチルアミド;Amersham、TRK1038)について1.95nMのKDを飽和結合実験によって測定した。アッセイ当日に膜を解凍し、アッセイ緩衝液(50mMトリス−HCl、5mM CaCl2、0.1%アスコルビン酸、10μMパーギリン、pH7.4)中に8μgタンパク質/アッセイの濃度で希釈し、緩やかに渦巻き混合してホモジナイズした。阻害試験のため、1nM[3H]−リゼルギン酸ジエチルアミドを、アッセイ緩衝液中、様々な濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。非特異的結合を1μMメチオテピンで規定した。結合反応を室温で3.5時間実施した。インキュベーションの間、プレート振とう機上でプレートを100rpmで振とうさせ、最後にPackard Unifilter GF/C(0.1%PEI)プレートで濾過し、次いで氷冷した50mMトリス−HCl、5mM CaCl2の2回の洗浄サイクルにかけた。
液体シンチレーション計数法により得られたデータを、Munson and Rodbard(Anal.Biochem.1980年、107、220−239頁)に記載されている「LIGAND」と類似したプログラムである統計的分析システム(SAS)を用いて反復非線形回帰分析法により解析した。当てはめを、Feldman(Anal.Biochem.1972年、48、317−338頁)に記載されている式に従って実施した。IC50およびKi値を幾何学平均値で表した。最も高い試験化合物濃度で特異的放射性リガンド結合の30%未満を阻害した、試験化合物に対して低い親和力を有する受容体について、Ki値を、チェン−プルソフの式(Biochem.Pharmacol.1973年、22、2099−2108頁)に従って決定し、「より大きい(>)」と表した。
トランスフェクトされたCHO細胞にける5−HT6受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を、基本的にMonsma、F.J.ら、Mol.Pharmacol.(1993)43、320−327頁に記載されているようにして放射性リガンド結合アッセイで判定した。手短に言えば、細胞膜ホモジネートを、テスト化合物を含むか含まないで、2nM[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)で、37℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を100μMセロトニンの存在下で測定した。結合量を、シンチレーションカウンターを用いた放射能計量により測定した。IC50を、基準化合物セロトニンの標準曲線より決定した。表7に示すKiは標準的方法でIC50から導出されたものである。
ヒトにおいて、フェンシクリジン(PCP)は、統合失調症と共通する多くの特徴を有する行動的影響の症候群をもたらすことが知られている。したがって、PCP効果の拮抗作用は、化合物の抗精神病効果のための証拠である可能性がある。
Charles River(Portage、Michigan)からの316−394gの体重を有する雄性CDラットを本試験で使用した。ラットを60分間テスト室に馴化させた。次いでラットを自発運動チャンバー(AccuScan Instruments)に30分間入れ、次いで、実施例115を0、1、3および10mg/kgで腹腔内(i.p.)投与した。30分後、ラットにPCPを0または2mg/kgで皮下(sc)注射投与した。活動を、合計で150分間、PCP後で90分間測定した。
図1に示すように、PCP処置したグループは、著しい自発運動亢進(hyperlocomotion)(p<0.01対Veh−Vehグループ)を示した。1mg/kgおよび10mg/kgでの実施例115は、PCP誘発自発運動亢進を著しく減弱させることができた。
グルタミン酸塩は、神経可塑性、学習、記憶および神経変性疾患において極めて重要な役割を果たすことが分かっている。海馬CA1領域において特異的に、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体が、シナプス可塑性、長期増強(LTP)ならびに学習過程および短期、長期の記憶を含む記憶過程を調節することは公知である。非競合的NMDAアンタゴニストMK−801は、様々なタスクにおいて学習および記憶過程を損なうことが分かっている。抑制回避タスクは、動物の短時間(brief)侵害刺激(フットショック)の記憶能力を測定する装置(Ugo Basile、Collegeville、PA)で2つのコンパートメントステップを用いることを含み、これはトライアル学習および記憶の尺度と見なされている(Bitner、R.S.ら、J.Neurosci.2007年、27(39)、10578−10587頁)。この実験の目的は、24時間抑制回避テストにおいて、5HTcアゴニストがMK−801誘発による欠陥を減弱させる能力をテストするためであった。MK−801誘発認識機能障害に対する効果は、統合失調症の認知障害の治療における潜在的有効性を示唆している可能性がある。
2時間の馴化期間に続いて、最初に、CD1マウスにテスト化合物を0、1、3、10mg/kgで腹腔内処置を施した。次いで20分後、マウスに0.1mg/kg(0.3%酒石酸中に溶解)のMK−801またはビヒクル(Veh、水)を施した。MK−801投与20分後、マウスのトレーニングセッションを開始した。トレーニングセッションのため、マウスを2チャンバーのコンパートメントの明るい側に置いた。隣の暗いチャンバーに入るまでの待ち時間(latency)を記録し、回避不能なフットショック(0.3mA、1秒間)をマウスに与えた。マウスをチャンバーから取り出し、ホームケージに戻した。24時間後、投与を行わずまたはショックを付与しないで、トレーニングの日と同じ方法を用いてマウスをテストした。暗いチャンバーに入るまでの待ち時間を記録した。これは記憶維持を評価するための従属変数である。180秒後でもマウスが暗いチャンバーに入らなかった場合、そのテストトライアルを終了し、マウスに180秒のスコアを与えた。
10mg/kgの高用量での実施例115の急性投与は、Veh−MK−801と比較して移動待ち時間を著しく増大させた。これは認知機能促進効果を示している(図2)。
自然発生高血圧ラット(SHR)は、同じ遺伝的背景のラット系統または他のラット系統からの年齢と性別を一致させた対照と比較して、活動亢進、応答抑制の機能低下、持続的注意力の機能低下および認知機能の低下を含む注意欠陥過活動性障害(ADHD)に典型的ないくつかの行動特性を示す。しかし、成体ラットは、行動評価を混乱させる可能性がある自然発症高血圧を有する。これらの子ラットは、高血圧が進行していなくても同様の行動欠陥を示すので、この試験では幼若SHRを使用した。その目的は、抑制制御/または抗衝動性の増進の目安として、抑制回避モデルでSHRの子ラットにおける5−HT2cアゴニストの効能を検討するためであった。
出生後21−28日目のSHRの子ラットに、ビヒクルまたは実施例115(1、3および10mg/kg;酒石酸/PH4−6中に溶解)をテスト30分前に皮下注射投与した。テスト開始にあたって、子ラットをコンピュータ制御された2チャンバーのコンパートメントの明るい側に入れた。隣の暗いチャンバーに入るまでの待ち時間を記録し、回避不能なフットショック(0.1mA、1秒間)を子ラットに与えた。子ラットを取り出し、約1分間ホームケージに戻した。このプロセスを合計5回のトライアルで繰り返した。データ分析に用いた従属変数は、トライアル2からトライアル5までの合計移動待ち時間とした。
実施例115の急性投与は、テストした3つのすべての用量で、ビヒクルと比較して、学習トライアル2−5にわたって移動待ち時間の用量依存的増大をもたらした(図3)。この試験により、実施例115は、この5回トライアル抑制回避/衝動性モデルにおいてSHRの子ラットにおける能力を増進させていることが実証された。
ヒトと実験動物の両方において、アンフェタミン(AMP)は、運動活動、感覚運動機能、睡眠、注意力、攻撃行動および性行動、学習および記憶、オペラント行動、食欲および食物摂取に大いに影響を及ぼす。さらに、アンフェタミンは、正常な個体において精神病性反応を誘発し、患者における統合失調症の症状を悪化させる。実験動物で、いくつかのはっきりした行動がアンフェタミン精神病と関連していると考えられている。例えば、齧歯動物においてアンフェタミン誘発活動亢進は、統合失調症の精神病症状のモデルになると見られている。これらの行動の逆を、前臨床試験において、薬物の潜在的な抗精神病活性を予測するために使用する。
雄性のNMRIマウス(5週齢、Janvier、France)またはC57BL/6Jマウス(6週齢、Janvier、France)をグループで収容し、食餌および水に自由を摂取できるようにした。05時30分から17時30分の間に点燈させる12時間の明/暗サイクルを施した。すべてのテストを7時00分から13時00分の間に行った。すべての手順は、アボット研究機関の動物管理使用委員会(Abbott Institutional Animal Care and Use Committee)(USA)または動物福祉官(Animal Welfare Officer)(Germany)によって承認されたものであり、実験動物の管理と使用に関する国立衛生研究所指針(National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals)および適用国内法令に従って実験動物管理公認協会(Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)により認可された施設において実施した。
実験当日、動物を、動物用施設から実験室に移し、少なくとも30分間順応させた。次いで動物を60分間の馴化期間、テストケージ中に置いた。次いでこの動物にテスト化合物を腹腔内注射し、テストケージに戻した。30分後、マウスにd−アンフェタミン(2.0mg/kg、AMP、Sigma、#A5880、sc)またはフェンシクリジン(2.0mg/kg、PCP、Sigma、#P3029、sc)Sigmaを注射し、テストケージに90分間戻した。各処置グループは8−10匹の動物からなる。ケージラックフォトビームシステム(SDI、San Diego Instruments、CA)によりデータを取得した。分析したデータは:微細運動、歩行および全運動(微細+歩行)であった。データを、一元または二元分布に関わらないANOVAにかけ、次いでDunnettおよびTukeyの事後検定にかけた。
実施例44は、自発的活動に影響を及ぼすことなく、マウスにおけるPCP誘発活動亢進を用量依存的な仕方で著しく減弱させている(処置×時間 インタラクションF(3,26)=1.47、p<0.01)(図4Aおよび図4B)。
抗精神病剤は、ラットにおいて、条件付き回避応答(CAR)行動を選択的に抑止する独特の能力を有することが分かっている。抗精神病剤がCAR行動を選択的に抑止する独特の能力を有するという事実は、CARテストを新規な潜在的に抗精神病性のある化合物をスクリーニングするための有用なツールにしている。臨床的に有効な抗精神病剤(定型的および非定型的な)はすべて、CARを選択的に抑止することが分かっている。
雄性ウィスター系ラット(9−11週齢、Charles River、Germany)を対で収容し、食餌および水を自由に摂取できるようにした。05時30分から17時30分の間に点燈させる12時間の明/暗サイクルを施した。すべてのテストを7時00分から13時00分の間に行った。すべての手順は、アボット研究機関の動物管理使用委員会(USA)または動物福祉官 (Germany)によって承認されたものであり、実験動物の管理と使用に関する国立衛生研究所指針および適用国内法令に従って実験動物管理公認協会により認可された施設において実施した。
ウィスター系ラットに条件刺激CS(2.9−kHz発信音を10秒間)を施すが、これは、直ちに確実に与えられるフットショックUS(0.5mA、10秒間、ショック提供の間、発信音は持続する)を回避するために、この動物が別のチャンバーへ移動せざるを得ないようにする、動物に対するシグナルである。ショックが開始されたら、それでも動物は、別のチャンバーへ移動することによってそのショックを逃れることができる。各セッションは、最大で40回のトライアル(トライアル間の間隔は10−90秒間)に限定される。動物は一般に、条件刺激を受けると迅速にチャンバーを変えることを学習し、したがってさらなるショックを回避する。スコアは:
回避応答=発信音提供から10秒以内で他のコンパートメントへ横断する;
逃避応答=発信音提供から10−20秒間で横断する;
失敗=発信音ショック提供を停止した後に横断する、または横断をしない
である。
実施例115は、ラットにおいて、失敗の回数に影響を及ぼすことなく、条件回避行動を著しく抑止した(p<0.05)。これは、観察された効果が、鎮静作用または錐体外路系の副作用によるものではないことを示している(図9A回避応答;図9B逃避応答;図9C失敗応答)。
本発明の化合物は、5−HT2C受容体もしくは5−HT6受容体の調節物質または5−HT2Cと5−HT6受容体の両方の調節物質である。本発明の特定の実施形態では、式(I)の化合物は、5−HT2c受容体のアゴニストおよび半アゴニストまたは5−HT6受容体のアンタゴニストである。本発明の特定の他の実施形態では、式(I)の化合物は、5−HT2c受容体のアゴニストおよび半アゴニストであり、また5−HT6受容体のアンタゴニストでもある。したがって、そうした化合物は、5−HT2cおよび5−HT6受容体のうちの1つまたはその両方に伴う疾患状態の予防または治療において興味あるものである。したがって、本発明は、その治療を必要とする対象におけるそうした疾患状態を予防または治療するための方法を提供する。その治療を必要とする対象は、これに限定されないが、ヒトなどの哺乳動物であってよい。
さらに他の実施形態では、本発明は医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの非毒性の医薬的に許容される担体と一緒に処方できる本発明の化合物を含む。
本発明は、合成プロセスまたは代謝過程によって調製された本発明の化合物を包含するものとする。代謝過程による化合物の調製は、ヒトまたは動物の体内(インビボで)で起こるものまたはインビトロで起こる過程を含む。
本発明の化合物および方法は、以下の実施例を参照することにより理解が深まるが、これら実施例は本願を説明するためのものであって、本願の範囲を限定するものではない。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1A
メチル2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
メチル2−ホルミルベンゾエート(10g、60.9mmol)をトルエン(200mL)に溶解した。次いで(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(20.19g、67.0mmol)を混合物に加えた。反応物を110℃で20時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空下に濃縮し、残渣をエーテル(2回)で摩砕した。エーテル溶液をシリカゲルのプラグに通して、実施例1A(EおよびZ異性体の混合物)を得た。EおよびZ異性体の混合物を次のステップに直接使用した。MS(DCI+)m/z205.0[M+NH3]+。
trans−メチル2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ベンゾエート
50mL丸底フラスコ中で、メチル2−(2−シアノビニル)ベンゾエート(実施例1A、11.03g、58.9mmol)、トリフルオロ酢酸(0.045mL、0.589mmol)およびジクロロメタン(100mL)を合わせた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(64.8mmol)を、アルゴン下撹拌しながらジクロロメタン中溶液(100mL)として15分かけて滴下添加した。反応物を室温で20時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機洗液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。異性体の混合物をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/ヘキサン(濃度勾配0−20%、40分)で溶離して、標題化合物をより早く溶離する(極性が低い方の)異性体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.82(dd,1H,J=9.09Hz,J=7.81Hz)、2.88(dd,1H,J=9.74Hz,J=4.27Hz)、2.99−3.03(m,1H)、3.05−3.09(m,1H)、3.29(t,1H,J=8.37Hz)、3.71(m,2H)、3.94(s,3H)、4.51(ddd,1H,J=8.29Hz,J=6.36Hz,J=4.35Hz)、7.25−7.40(m,6H)、7.50(dt,1H,J=7.65Hz,J=1.45Hz)、7.62(d,1H,J=7.24Hz)、7.81(dd,1H,J=7.89Hz,J=1.29Hz);MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1B(9.25g、30.2mmol)および7MのNH3/メタノール溶液100mLを、圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、19g)に加え、水素(40psi)下室温で18時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した後、ナイロンメンブレンを通して溶液を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。粗製物を酢酸エチル(3×50mL)で摩砕した。得られた固体をBuchner漏斗を通して濾取し、酢酸エチルで濯いだ。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.23−2.27(m,1H)、2.69(d,2H,J=8.54Hz)、3.00(dd,1H,J=10.53Hz,J=9.00Hz)、3.13(dd,1H,J=8.54Hz,J=6.41Hz)、3.20−3.25(m,1H)、3.30−3.35(m,1H)、3.45−3.50(m,1H)、3.69−3.72(m,1H)、7.08(d,1H,J=7.32Hz)、7.32−7.38(m,2H)、7.40−7.45(m,3H)、7.53(d,1H,J=7.32Hz)、8.40(dd,1H,J=7.48Hz,J=1.07Hz)、8.77(br s,1H);MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1(10.91g、37.3mmol)のメタノール200mL中溶液を、圧力瓶中20%Pd(OH)2/炭素(含水品、1.1g)に加え、水素(30psi)下50℃で32時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した際、溶液を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.10−2.17(m,1H)、2.91(t,1H,J=10.07Hz)、3.12−3.40(m,6H)、7.16(d,1H,J=7.32Hz)、7.38(t,1H,J=7.02Hz)、7.42(dt,1H,J=7.40Hz,J=1.37Hz)、8.25(dd,1H,J=7.48Hz,J=1.07Hz)、8.80(br s,1H);MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]+。
cis−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例3A
メチル cis−2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ベンゾエート
実施例1Bに概説した手順に従い、より遅く溶離する(極性が高い方の)異性体として標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.87(dd,2H,J=9.5Hz,J=7.73Hz)、2.97−3.01(m,2H)、3.04−3.08(m,2H)、3.88(s,3H)、4.45(m,1H)、7.25−7.40(m,6H)、7.55(dt,1H,J=7.65Hz,J=1.29Hz)、7.70(d,1H,J=7.89Hz)、7.91(dd,1H,J=7.89Hz,J=1.13Hz);MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]+。
cis−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例3A(7g、21.85mmol)および7MのNH3/メタノール溶液100mLを圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、14g)に加え、水素(50psi)下50℃で16時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した後、溶液を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.59(t,1H,J=9.51Hz)、2.65−2.67(m,1H)、2.73−2.81(m,1H)、2.93−2.99(m,2H)、3.15−3.25(m,2H)、3.54(s,2H)、3.59−3.66(m,1H)、7.23−7.43(m,8H)、8.15−8.18(m,1H)、9.12(t,1H,J=5.83Hz);MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]+。
cis−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メタノール(150mL)に溶解した実施例3(12.3g、42.1mmol)を、圧力瓶中20%Pd(OH)2/炭素(含水品、2.46g)に加え、水素(30psi)下室温で22時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した際、ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 3.10−3.15(m,1H)、3.17−3.26(m,1H)、3.58(t,1H,J=3.58Hz)、3.88−4.00(m,2H)、4.11−4.20(m,2H)、7.31(br s,1H)、7.40(dt,2H,J=3.97Hz)、8.03−8.05(m,1H)、9.40(t,1H,J=5.95Hz);MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
実施例5A
(E)−エチル3−(2−シアノフェニル)アクリレート
2−ホルミルベンゾニトリル(5g、38.1mmol)を、撹拌子を装備して丸底フラスコに加え、トルエン(50mL)に溶解した。次いで(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(14.6g、41.9mmol)を混合物に加えた。反応物を110℃で20時間加熱した。溶液を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタンに再度溶解した。溶液をシリカ(ジクロロメタン溶離液)のプラグを通して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.37(t,3H,J=7.12Hz)、4.30(q,2H,J=7.12Hz)、6.61(d,1H,J=15.94Hz)、7.47(dt,1H,J=7.71Hz,J=1.19Hz)、7.62(dt,1H,J=7.80Hz,J=1.36Hz)、7.7−7.75(m,2H)、7.97(d,1H,J=15.94Hz);MS(DCI+)m/z 218.9[M+NH3]+。
trans−エチル1−ベンジル−4−(2−シアノフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
実施例5A(12.12g、60.3mmol)を、トリフルオロ酢酸(4.6mL、0.603mmol)およびジクロロメタン(300mL)と合わせた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(15.74g、66.3mmol)を、ジクロロメタン(6mL)中溶液としてアルゴン下に撹拌しながら滴下漏斗により1時間かけて滴下添加した。反応物を室温で20時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機洗液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.24(t,3H,J=7.12Hz)、2.85(m,2H)、3.00(t,1H,J=8.48Hz)、3.06−313(m,1H)、3.20(t,1H,J=8.48Hz)、3.69(d,2H)、4.02−4.08(m,1H)、4.15(dq,2H,J=7.12Hz,J=2.3Hz)、7.25−7.40(m,6H)、7.55−7.70(m,3H);MS(DCI+)m/z 335.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
実施例5B(20.14g、60.2mmol)および7MのNH3/メタノール溶液200mLを、圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、40g)に加え、水素(60psi)下室温で16時間撹拌した。反応が完結していることをHPLCが示した後、ナイロンメンブレンを通して溶液を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.68(t,1H,J=9.31Hz)、2.84(t,1H,J=9.15Hz)、3.53(t,1H,J=8.24Hz)、3.59−3.64(m,1H)、3.72−3.82(m,3H)、3.97(dd,1H,J=9.31Hz,J=6.87Hz)、4.28(dd,1H,J=16.78Hz,J=6.71Hz)、4.93(d,1H,J=18.00Hz)7.00(d,1H,J=7.63Hz)、7.11−7.12(m,1H)、7.16−7.24(m,5H)、7.31(t,1H,J=7.48Hz)、7.40(t,1H,J=7.48Hz)、7.54(d,1H,J=6.31Hz);MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
メタノール(80mL)に溶解した実施例5(6.74g、20.05mmol)を、圧力瓶中20%Pd(OH)2/炭素(含水品、1.2g)に加え、水素(30psi)下室温で30時間撹拌した。反応が完結したことをHPLCが示した際、混合物を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 3.07(t,1H,J=10.07Hz)、3.45−3.62(m,3H)、3.89(dd,1H,J=10.22Hz,J=6.87Hz)、4.07(dd,1H,J=10.68Hz,J=7.93Hz)、4.26(dd,1H,J=16.78Hz,J=7.02Hz)、4.96(dd,1H,J=16.94Hz,J=3.51Hz)、7.12−7.27(m,4H)、8.82(br s,1H);MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
ボランテトラヒドロフラン錯体(46.1mL、46.1mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中1M溶液に、室温で実施例5(3.37g、11.53mmol)を加えた。混合物を窒素下3時間還流した。メタノール(6mL)を注意深く加え、混合物を1時間還流した。2MのHCl(10mL)を加え、混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をH2Oで希釈し、K2CO3(pH10)で塩基性化し、ジクロロメタン(2回)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Mg2SO4で脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.63−2.71(m,1H)、3.03−3.07(m,1H)、3.15(t,1H,J=10.37Hz)、3.45(t,1H,J=10.22Hz)、3.65(dd,1H,J=9.31Hz,J=6.26Hz)、3.72(t,1H,J=12.51Hz)、3.98−4.04(m,2H)、4.07−4.10(m,1H)、4.19−4.21(m,1H)、4.61−4.64(m,1H)、4.70−4.73(m,1H)、7.11(d,1H,J=7.63Hz)、7.18(t,1H,J=7.32Hz)、7.28−7.33(m,2H)、7.38(t,1H,J=7.32Hz)、7.42(t,2H,J=7.32Hz)、7.64(d,2H,J=7.32Hz);MS(DCI+)m/z 279.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例7(106.5mg、0.383mmol)をバイアルに加え、ピリジンおよびジクロロメタンの1:1混合物(2mL)に溶解した。3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(56μL、0.421mmol)を反応物に加え、混合物を室温で終夜渦撹拌した。溶媒を濃縮乾固し、残渣を1:1メタノール/ジメチルスルホキシドに再度溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.10−2.19(m,1H)、2.80(d,1H,J=8.54Hz)、3.06(t,1H,J=9.92H)、3.16(t,1H,J=12.21Hz)、3.44−3.47(m,1H)、3.60−3.65(m,1H)、3.84(d,1H,J=12.84Hz)、4.01(d,1H,J=12.82Hz)、4.23−4.26(m,2H)、4.98(d,1H,J=15.26Hz)、6.98(d,1H,J=8.24Hz)、7.2−7.6(m,10H)、7.77(d,1H,J=8.24Hz)、7.81(dt,1H,J=8.31Hz,J=2.10Hz);MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,3−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.03−2.11(m,1H)、2.67(t,1H,J=9.92Hz)、2.91(t,1H,J=9.76H)、3.17−3.21(m,2H)、3.26(dd,1H,J=13.27Hz,J=11.44Hz)、3.47−3.52(m,1H)、3.63(d,1H,J=12.82Hz)、3.85(dd,1H,J=13.43Hz,J=2.75Hz)、4.50−4.53(m,1H)、4.59−4.62(m,1H)、7.09(d,1H,J=7.63Hz)、7.24−7.2.8(m,2H)、7.32−7.37(m,4H)、7.57(t,1H,J=8.09Hz)、7.93(dd,1H,J=8.09Hz,J=1.37Hz)、7.99(dd,1H,J=7.93Hz,J=1.53Hz);MS(DCI+)m/z 487.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,5−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.00−2.10(m,1H)、2.55−2.59(m,1H)、2.65−2.73(m,1H)、2.89−2.96(m,1H)、3.25(dd,1H,J=13.43Hz,J=11.6Hz)、3.47−3.53(m,1H)、3.65(d,1H,J=12.51Hz)、3.81(d,1H,J=12.82Hz)、3.90(dd,1H,J=12.82Hz,J=2.75Hz)、4.36−4.39(m,2H)、4.52(d,1H,J=15.56Hz)、4.66(d,1H,J=15.56Hz)、7.07(d,1H,J=7.32Hz)、7.16−7.19(m,1H)、7.22−7.37(m,7H)、7.68−7.72(m,2H)、7.92(d,1H,J=2.14Hz);MS(DCI+)m/z 487.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.05−2.13(m,1H)、2.66(t,1H,J=10.07Hz)、2.90(t,1H,J=9.76H)、3.18−3.26(m,2H)、3.50(td,1H,J=10.37Hz,J=6.1Hz)、3.63(d,1H,J=13.12Hz)、3.75−3.85(m,3H)、4.50(d,1H,J=15.87Hz)、4.62−4.65(m,2H)、7.08(d,1H,J=7.93Hz)、7.15−7.19(m,2H)、7.23−7.28(m,2H)、7.32−7.37(m,4H)、7.53−7.60(m,2H)、7.86(dd,1H,J=7.63Hz,J=1.53Hz)、8.00(dd,1H,J=7.63Hz,J=1.83Hz);MS(DCI+)m/z 497.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.85(br,1H)、2.61(br,1H)、2.75(br,1H)、2.93(br,1H)、3.09(t,1H,J=12.21Hz)、3.25(br,1H)、3.42(br,1H)、3.87(br,2H)、3.98(d,1H,J=13.43Hz)、4.32(d,1H,J=15.26Hz)、4.68(d,1H,J=15.26Hz)、7.02(d,1H,J=6.71Hz)、7.21−7.41(m,8H)、7.49(t,1H,J=7.93Hz)、7.74−7.77(m,2H)、7.82(d,1H,J=7.02Hz);MS(DCI+)m/z 497.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)およびナフタレン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.02−2.12(m,1H)、2.57−2.64(m,1H)、2.79(br,1H)、3.02(br,1H)、3.18−3.33(m,2H)、3.46−3.52(m,1H)、4.49(d,1H,J=15.56Hz)、4.71(d,1H,J=15.56Hz)、7.05(d,1H,J=7.05Hz)、7.17−7.41(m,8H)、7.64−7.70(m,3H)、8.07−8.12(m,2H)、8.24(d,1H,J=8.54Hz)、8.44−8.47(m,1H);MS(DCI+)m/z 469.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−クロロ−4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解した。溶液を水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.86(br,1H)、2.60(br,1H)、2.76(br,1H)、2.95(br,1H)、3.09(t,1H,J=12.21Hz)、3.18(s,1H)、3.23(br,1H)、3.42(br,1H)、3.86(br,1H)、3.98(d,1H,J=12.82Hz)、4.32(d,2H,J=15.56Hz)、4.68(d,1H,J=15.26Hz)、7.02(d,1H,J=7.32Hz)、7.21−7.39(m,8H)、7.55(t,1H,J=8.07Hz)、7.76−7.79(m,1H)、7.82(dd,1H,J=6.87Hz,J=2.29Hz);MS(DCI+)m/z 471.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,5−ジメトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.12(br,1H)、2.73(br,1H)、3.02(t,1H,J=11.90)、3.41(br,1H)、3.51(br,1H)、3.77(s,3H)、3.81−4.1(m,6H)、4.31(d,1H,J=15.56Hz)、4.63(d,1H,J=15.87Hz)、7.07(d,1H,J=7.07Hz)、7.16−7.22(m,4H)、7.24−7.27(m,2H)、7.33−7.44(m,5H);MS(DCI+)m/z 479.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.77(br,1H)、2.69(br,1H)、2.84(br,1H)、3.12−3.19(m,3H)、3.39(br,1H)、3.64(br,1H)、3.80(br,1H)、4.02(d,1H,J=11.60Hz)、4.39(d,1H,J=15.56)、4.72(d,1H,J=15.26Hz)、6.98(d,1H,J=7.32Hz)、7.17−7.23(m,2H)、7.27−7.31(m,2H)、7.34−7.38(m,4H)、7.76(t,1H,J=7.78Hz)、7.84(s,1H)、7.98(d,1H,J=7.93Hz)、8.03(d,1H,J=7.63);MS(DCI+)m/z 487.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,5−ジメチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.27(br,1H)、2.33(s,3H)、2.42(t,3H)、2.90(br,1H)、3.29(br,2H)、3.83(d,1H,J=12.21Hz)、4.23(br d,2H)、4.44(d,1H,J=15.56Hz)、4.61(d,1H,J=15.56Hz)、7.10(s,1H,J=7.32Hz)、7.18−7.20(m,1H)、7.24(t,1H,J=7.32Hz)、7.29−7.32(m,2H)、7.35−7.37(m,1H)、7.40−7.46(m,3H)、7.49−7.52(m,2H)、7.57(s,1H);MS(DCI+)m/z 447.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.91(br,1H)、2.63(br,1H)、2.81(br,1H)、2.98−3.02(m,2H)、3.16(s,1H)、3.28(br,1H)、3.42(br,1H)、3.76(s,3H)、3.85−3.98(m,2H)、4.26(d,1H,J=15.26Hz)、4.66(d,1H,J=15.26Hz)、7.03(d,1H,J=7.32Hz)、7.13(s,1H)、7.18−7.41(m,10H)、7.47(t,1H,J=7.93Hz);MS(DCI+)m/z 449.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 2.15(br,1H)、2.68(br,1H)、3.05−3.24(m,2H)、3.37(br,1H)、3.55(br,1H)、3.77−4.05(m,3H)、4.47(d,1H,J=15.56Hz)、4.63(d,1H,J=15.87Hz)、7.09(d,1H,J=7.63Hz)、7.13−7.21(m,2H)、7.25−7.28(m,2H)、7.31−7.42(m,5H)、7.55(ddd,1H,J=8.16Hz,J=6.22Hz,J=1.98Hz)、7.64−7.69(m,2H)、7.98−7.99(m,1H);MS(DCI+)m/z 453.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および3−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.83(br,1H)、2.55(br,1H)、2.70(br,1H)、2.88(br,1H)、3.08(t,1H,J=12.51Hz)、3.19(br,1H)、3.66(br,1H)、3.82(br,1H)、3.96(d,1H,J=13.73Hz)、4.32(d,1H,J=15.26Hz)、4.67(d,1H,J=14.95Hz)、7.02(d,1H,J=87.02Hz)、7.20−7.31(m,4H)、7.56(t,1H,J=7.93Hz)、7.63−7.65(m,1H)、7.69(dt,1H,J=7.86Hz,J=1.37Hz);MS(DCI+)m/z 453.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 1.97−2.07(m,1H)、2.66−2.73(m,1H)、2.86−2.94(m,1H)、3.16−3.22(m,1H)、3.45−3.50(m,1H)、3.64(d,1H,J=11.90Hz)、3.80(d,1H,J=13.12Hz)、3.97(dd,1H,J=13.43Hz,J=3.05Hz)、4.49(d,1H,J=15.56)、4.68(d,1H,J=15.56Hz)、7.05(d,1H,J=7.05Hz)、7.16−7.29(m,4H)、7.33−7.37(m,4H)、7.81(dt,1H,J=7.55Hz,J=1.07Hz)、7.81(dt,1H,J=7.70Hz,J=1.37Hz)、8.02(dd,1H,J=7.93Hz,J=0.92Hz)、8.07(dd,1H,J=7.48Hz,J=1.07Hz);MS(DCI+)m/z 444.2[M+H]+。
trans−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,5−ジメチルベンズアルデヒド(23mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.27−2.33(s,6H)、2.72−2.89(m,1H)、3.13−3.23(m,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.61−3.73(m,1H)、3.85−4.04(m,3H)、4.13−4.24(m,1H)、4.70−4.85(m,2H)、7.11−7.18(m,1H)、7.28−7.32(m,2H)、7.37−7.44(s,2H)、7.66−7.71(s,1H)、8.03−8.10(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,5−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.28−2.35(s,3H)、2.46−2.51(s,3H)、2.68−2.81(m,1H)、3.15−3.27(m,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.61−3.67(m,1H)、3.78−4.02(m,3H)、4.10−4.22(m,1H)、4.67−4.76(m,2H)、7.15−7.22(m,2H)、7.36−7.49(m,2H)、7.62−7.71(m,2H)、8.03−8.13(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,4−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.23−2.26(s,3H)、2.47−2.53(s,3H)、2.72−2.83(m,1H)、3.16−3.28(m,1H)、3.49−3.57(m,1H)、3.61−3.67(m,1H)、3.81−4.00(m,3H)、4.11−4.23(m,1H)、4.70−4.77(m,2H)、7.06−7.11(m,1H)、7.18−7.23(m,1H)、7.37−7.50(m,2H)、7.66−7.69(m,1H)、7.71−7.76(m,1H)、8.03−8.14(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,4−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.12−2.20(m,6H)、2.69−2.78(m,1H)、3.14−3.23(m,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.61−3.65(m,1H)、3.81−3.97(m,3H)、4.07−4.16(m,1H)、4.68−4.77(m,2H)、7.13−7.21(m,2H)、7.37−7.44(m,2H)、7.55−7.63(m,2H)、8.02−8.11(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−メチルベンズアルデヒド(24mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.26−2.33(s,3H)、2.67−2.80(m,1H)、3.13−3.24(m,1H)、3.46−3.53(m,1H)、3.60−3.64(m,1H)、3.80−3.97(m,3H)、4.06−4.16(m,1H)、4.72−4.77(m,2H)、7.10−7.16(m,1H)、7.20−7.25(m,1H)、7.32−7.46(m,3H)、7.59−7.66(m,2H)、8.04−8.10(m,1H);MS(ESI+)307[M+H]+。
trans−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,3−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.13−2.18(s,3H)、2.35−2.40(s,3H)、2.70−2.82(m,1H)、3.17−3.25(m,1H)、3.48−3.56(m,1H)、3.60−3.66(m,1H)、3.79−4.01(m,3H)、4.08−4.23(m,1H)、4.75−4.81(m,2H)、7.17−7.27(m,3H)、7.36−7.49(m,2H)、7.68−7.71(m,1H)、8.04−8.13(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−メトキシベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.73−2.86(m,1H)、3.14−3.22(m,1H)、3.46−3.55(m,1H)、3.60−3.67(m,1H)、3.82−3.85(m,3H)、3.85−3.91(m,2H)、3.91−3.99(m,1H)、4.10−4.23(m,1H)、4.77−4.85(m,2H)、7.04−7.10(m,1H)、7.11−7.16(m,1H)、7.37−7.49(m,4H)、7.52−7.57(m,1H)、8.02−8.08(m,1H);MS(ESI+)323[M+H]+。
trans−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2−メトキシベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.69−2.82(m,1H)、3.12−3.22(m,1H)、3.48−3.57(m,1H)、3.63−3.71(m,1H)、3.82−3.88(m,3H)、3.88−4.02(m,3H)、4.15−4.24(m,1H)、4.70−4.82(m,2H)、6.99−7.10(m,2H)、7.12−7.20(m,1H)、7.37−7.53(m,3H)、7.76−7.86(m,1H)、7.98−8.11(m,1H);MS(ESI+)323[M+H]+。
trans−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,5−ジクロロベンズアルデヒド(35mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.37−2.46(m,1H)、3.03−3.20(m,2H)、3.22−3.30(m,1H)、3.35−3.50(m,3H)、3.51−3.57(m,1H)、4.05−4.26(m,2H)、7.08−7.14(m,1H)、7.36−7.50(m,3H)、7.61−7.65(m,2H)、8.16−8.22(m,1H);MS(ESI+)361[M+H]+。
trans−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,5−ジクロロベンズアルデヒド(35mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.23−2.48(m,1H)、2.91−3.04(m,2H)、3.22−3.42(m,4H)、3.41−3.53(m,1H)、4.02−4.10(m,2H)、7.07−7.17(m,1H)、7.37−7.53(m,4H)、7.78−7.83(m,1H)、8.20−8.27(m,1H);MS(ESI+)361[M+H]+。
trans−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−クロロベンズアルデヒド(28mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.57−2.68(m,1H)、3.18−3.29(m,1H)、3.37−3.50(m,2H)、3.53−3.58(m,1H)、3.71−3.82(m,2H)、3.85−3.92(m,1H)、4.48−4.60(m,2H)、7.10−7.17(m,1H)、7.35−7.48(m,4H)、7.70−7.74(m,1H)、7.83−7.90(m,1H)、8.08−8.16(m,1H);MS(ESI+)327[M+H]+。
trans−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2−クロロベンズアルデヒド(28mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.49−2.58(m,1H)、3.22−3.36(m,2H)、3.40−3.52(m,2H)、3.62−3.82(m,3H)、4.38−4.55(m,2H)、7.13−7.21(m,1H)、7.35−7.55(m,5H)、7.86−7.94(m,1H)、8.12−8.25(m,1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
trans−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−フルオロベンズアルデヒド(25mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.54−2.65(m,1H)、3.17−3.25(m,1H)、3.34−3.56(m,3H)、3.68−3.78(m,2H)、3.81−3.88(m,1H)、4.51−4.61(m,2H)、7.10−7.22(m,2H)、7.36−7.51(m,3H)、7.57−7.65(m,2H)、8.11−8.16(m,1H);MS(ESI+)311[M+H]+。
trans−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2−フルオロベンズアルデヒド(25mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.53−2.62(m,1H)、3.17−3.27(m,1H)、3.35−3.50(m,2H)、3.53−3.59(m,1H)、3.68−3.78(m,2H)、3.81−3.90(m,1H)、4.49−4.60(m,2H)、7.10−7.18(m,1H)、7.18−7.27(m,2H)、7.36−7.50(m,3H)、7.81−7.91(m,1H)、8.11−8.19(m,1H);MS(ESI+)311[M+H]+。
3−((trans−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3−ホルミルベンズアルデヒド(26mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.53−2.62(m,1H)、3.20−3.34(m,2H)、3.41−3.49(m,2H)、3.63−3.81(m,3H)、4.39−4.61(m,2H)、7.12−7.20(m,1H)、7.38−7.49(m,2H)、7.56−7.61(m,1H)、7.69−7.74(m,1H)、7.99−8.05(m,1H)、8.07−8.12(m,1H)、8.13−8.16(m,1H);MS(ESI+)318[M+H]+。
trans−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した2,5−ジメトキシベンズアルデヒド(33mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.70−2.83(m,1H)、3.13−3.21(m,1H)、3.46−3.56(m,1H)、3.62−3.71(m,1H)、3.80−3.85(m,6H)、3.85−4.05(m,3H)、4.16−4.27(m,1H)、4.74−4.81(m,2H)、6.99−7.06(m,1H)、7.10−7.20(m,2H)、7.36−7.46(m,2H)、7.52−7.58(m,1H)、8.02−8.10(m,1H);MS(ESI+)353[M+H]+。
trans−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、続いてエタノール(0.9mL)に溶解した3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(33mg、0.2mmol)を加えた。次いでエタノール(0.4mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、続いてマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.69−2.83(m,1H)、3.15−3.28(m,1H)、3.47−3.65(m,2H)、3.82−3.86(m,2H)、3.86−3.89(m,6H)、3.91−3.97(m,1H)、4.06−4.19(m,1H)、4.65−4.82(m,2H)、6.72−6.77(m,1H)、7.16−7.18(m,1H)、7.27−7.31(m,2H)、7.37−7.50(m,2H)、8.02−8.14(m,1H);MS(ESI+)353[M+H]+。
trans−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
8mLバイアルに、実施例6(75mg、0.371mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、乾燥ピリジン(1.2mL)および2,3−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.408mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で終夜振盪した。溶媒を真空下に蒸発させた。水(1.5mL)を残渣に滴下添加し、次いで混合物を激しく振盪した。沈殿物を濾過し、水/メタノールの2:1混合物で洗浄して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O)δ ppm 3.31(dd,1H,J=10.68Hz,J=9.15Hz)、347−3.54(m,1H)、3.63(t,1H,J=8.85Hz)、3.89(dt,1H,J=12.89Hz,J=8.96Hz)、3.98(d,1H,J=16.78Hz)、4.39(dd,1H,J=8.85Hz,J=7.63Hz)、4.85(d,1H,J=16.78Hz)、7.16−7.22(m,1H)、7.60(t,1H,J=8.09Hz)、7.96(dd,1H,J=8.09Hz,J=1.37Hz)、8.03(dd,1H,J=7.93Hz,J=1.53Hz);MS(DCI+)m/z 411.1[M+H]+。
cis−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した3,5−ジクロロベンズアルデヒド(42mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、マクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239mg、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.59−2.68(m,1H)、2.88−3.00(m,2H)、3.03−3.10(m,1H)、3.11−3.19(m,2H)、3.33−3.52(m,1H)、3.66−3.82(m,3H)、7.25−7.28(m,1H)、7.34−7.37(m,1H)、7.37−7.41(m,2H)、7.43−7.52(m,2H)、8.05−8.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 361[M+H]+。
cis−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した3−クロロベンズアルデヒド(34mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、マクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239mg、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.68−2.76(m,1H)、2.91−3.10(m,2H)、3.11−3.24(m,3H)、3.44−3.59(m,1H)、3.77−3.90(m,3H)、7.25−7.28(m,1H)、7.33−7.36(m,2H)、7.37−7.42(m,1H)、7.42−7.49(m,2H)、7.52−7.57(m,1H)、8.03−8.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]+。
cis−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した3−フルオロベンズアルデヒド(30mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.71−2.85(m,1H)、2.95−3.06(m,1H)、3.07−3.29(m,4H)、3.55−3.63(m,1H)、3.73−4.01(m,3H)、7.04−7.16(m,1H)、7.27−7.29(m,2H)、7.33−7.40(m,2H)、7.43−7.50(m,2H)、8.05−8.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 311[M+H]+。
cis−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解し、続いてジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶解した1−ナフトアルデヒド(37mg、0.24mmol)を加えた。次いでジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶解した酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(239、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応物を濾過し、LC/MSによりチェックし、濃縮乾固した。残渣を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5/D2O)δ ppm 2.76−3.02(m,2H)、3.10−3.28(m,4H)、3.59−3.68(m,1H)、3.70−3.80(m,1H)、4.20−4.49(m,2H)、7.16−7.25(m,1H)、7.37−7.65(m,6H)、7.84−8.00(m,2H)、8.05−8.13(m,1H)、8.40−8.52(m,1H);MS(ESI+)m/z 343[M+H]+。
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1をメタノール/超臨界CO2で溶離する超臨界流体クロマトグラフィー:ChiralPak(登録商標)OD−H 21x250mm SN711141カラムを用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(200mg、0.68mmol)を50mL圧力瓶中トリフルオロエタノール(20mL)に溶解した。20%Pd(OH)2/炭素(含水品、40.0mg、0.285mmol)を加え、混合物を水素雰囲気(30psi)下および50℃で2時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮し、CH2Cl2(1mL)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(218mg、1mmol)を加えた。混合物を50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な(3aS,10bS)−tert−ブチル6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレートをジオキサン中4NのHCl(1mL)で処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.32(s,2H)、8.06(m,1H)、7.65(dd,J=1.6,7.6Hz,1H)、7.51(dt,J=1.2,7.6Hz,1H)、7.41(t,J=7.6Hz,1H)、7.26(d,J=7.6Hz,1H)、3.62(m,1H)、3.53(m,1H)。3.43(m,1H)、3.23(m,1H)、3.17(m,1H)、3.05(m,1H)、2.96(m,1H)、および2.45(m,1H);MS(ESI+)m/z 203[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45A
(E)−メチル5−クロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(25g、100mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(100mL)に、酢酸パラジウム(II)(480mg、2.1mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(1.2g、3.9mmol)、アクリロニトリル(6g、113mmol)および無水酢酸ナトリウム(10g、122mmol)を加えた。混合物を120℃で加熱した。さらに酢酸パラジウム(II)(224mg、1mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(600mg、2mmol)を36時間後に加えた。混合物を120℃で24時間加熱した。N,N−ジメチルホルムアミドを真空で除去し、残った混合物を1NのHCl(水溶液)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮し、残渣を1:1ジクロロメタン:メタノール(50mL)に溶解した。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(30mL、ジエチルエーテル中2N、60mmol)を滴下添加した。終夜撹拌した後、混合物を酢酸でクエンチし、減圧下に濃縮し、2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(2:1E/Z異性体)。1H NMR(E異性体,実施例45A,300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(d,J=16.2Hz,1H)、7.91(d,J=2.1HZ,1H)、7.84(d,J=8.7HZ,1H)、7.78(dd,J=2.1,8.4Hz,1H)、6.45(d,J=16.5Hz,1H)、および3.88(s,3H)。
trans−メチル2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−5−クロロベンゾエート
ジクロロメタン(30mL)中の実施例45A(3.7g、16.7mmol)に、トリフルオロ酢酸(10mg)を加えた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(4.0g、16.7mmol)を滴下添加した。より多くのこの試薬(2g、8.4mmol)を4時間後に加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、3:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.71(m,3H)、7.34(m,4H)、7.27(m,1H)、4.25(q,J=6.0Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.69(s,2H)、3.36(m,1H)、3.16(t,J=9.0Hz,1H)、3.00(t,J=9.3Hz,1H)、2.78(dd,J=6.3,9.3Hz,1H)、および2.59(dd,J=5.7,9.6Hz,1H)。
trans−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
7MのNH3−メタノール(56.4mL)中の実施例45Bを、メタノールで1回洗浄したラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、14.0g、239mmol)に加え、混合物を250mLステンレス鋼製圧力瓶中水素(30psi)下室温で60分間撹拌した。ラネー(登録商標)−ニッケルを濾別し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(s,1H)、7.77(d,J=2.5Hz,1H)、7.48(dd,J=2.5,8.5Hz,1H)、7.33(m,4H)、7.25(t,J=7.0,1H)、7.17(d,J=8.5Hz,1H)、3.79(d,J=13.5Hz,1H)、3.70(d,J=13.0Hz,1H)、3.19(m,2H)、3.15(m,1H)、3.05(m,1H)、2.97(t,J=9.5Hz,1H)、2.72(t,J=8.5Hz,1H)、2.60(t,J=8.5Hz,1H)、および2.19(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]+。
trans−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46A
trans−tert−ブチル8−クロロ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例45(1.5g、4.6mmol)のジクロロエタン(10mL)中スラリー液に、1−クロロエチルクロロホルメート(1.1g、8mmol)を室温で加えた。この混合物を80℃で16時間加熱した。メタノール(10mL)およびH2O(0.3mL)を加え、混合物を80℃で4時間加熱し、次いで混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2(5mL)に溶解し、トリエチルアミンを加えてpH10にした。ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.6g、7.3mmol)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、1:2ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.16(m,1H)、7.59(d,J=2.4Hz,1H)、7.52(dt,J=2.4,8.4Hz,1H)、7.28(dd,J=4.2,8.4Hz,1H)、3.71(dd,J=6.9,9.6Hz,1H)、3.62(t,J=11.7Hz,1H)、3.50(t,J=7.5Hz,1H)、3.05(m,4H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 337[M+H]+。
trans−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46A(190mg、0.56mmol)を、追加のジオキサン(6mL)中のジオキサン中4NのHCl(3mL、12mmol)で処理した。混合物を24時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た(1当量のジオキサンで溶媒和)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40(s,1H)、9.35(s,1H)、8.25(m,1H)、7.63(d,J=2.0Hz,1H)、7.58(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.31(d,J=8.5Hz,1H)、3.62(m,1H)、3.51(m,1H)、3.43(m,1H)、3.20(m,1H)、3.16(m,1H)、3.09(m,1H)、2.94(m,1H)、および2.25(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]+。
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aをメタノール/超臨界CO2で溶離する超臨界流体クロマトグラフィー:ChiralPak(登録商標)OD−H 21x250mm SN711141カラムを用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(190mg、0.56mmol)をHCl(ジオキサン中4N)で処理した。混合物を室温で24時間撹拌し、沈殿物を集めて、標題化合物を塩酸塩として得た(1当量のジオキサンで溶媒和)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40(s,1H)、9.35(s,1H)、8.25(m,1H)、7.63(d,J=2.0Hz,1H)、7.58(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.31(d,J=8.5Hz,1H)、3.62(m,1H)、3.51(m,1H)、3.43(m,1H)、3.20(m,1H)、3.16(m,1H)、3.09(m,1H)、2.94(m,1H)、および2.25(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]+。
trans−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例48A
(E)−メチル3−クロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
テトラヒドロフラン(20mL)中の4−クロロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(1.82g、10mmol)に、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム(0.5M、20mL、10mmol、ジグライム)を−20℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(3.0g、10mmol)を加え、得られた混合物を120℃で16時間加熱した。2N水酸化ナトリウム(水溶液)を加え、混合物を酢酸エチル(2回)で抽出した。HCl(水溶液)(1M)を水層に加えてpH3にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣を1:1CH2Cl2:メタノール20mLに溶解し、続いて(トリメチルシリル)ジアゾメタン(4mL、ジエチルエーテル中2N、8mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、酢酸でクエンチした。混合物を濃縮し、2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.85(dd,J=1.0,7.5Hz,1H)、7.81(dd,J=1.0,8.0Hz,1H)、6.04(d,J=17Hz,1H)、および3.84(s,3H)。
trans−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aを実施例48Aに代えて、実施例45Bおよび45Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.24(t,J=5.0Hz,1H)、7.50(dd,J=1.5,7.5Hz,1H)、7.48(dd,J=1.0,8.0Hz,1H)、7.33(m,5H)、7.24(m,1H)、3.86(d,J=13.5Hz,1H)、3.73(d,J=13.0Hz,1H)、3.58(dd,J=8.5,11.5Hz,1H)、3.28(m,1H)、3.16(m,1H)、2.97(dd,J=6.5,14.5Hz,1H)、2.89(dt,J=15.0,6.0Hz,1H)、2.65(d,J=9.5Hz,2H)、および2.38(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]+。
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45を実施例48に代えて、実施例46に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.55(s,1H)、9.40(s,1H)、8.35(t,J=5.5Hz,1H)、7.55(dd,J=1.5,8.0Hz,1H)、7.52(dd,J=1.0,7.5Hz,1H)、7.41(t,J=8.0Hz,1H)、4.00(m,1H)、3.80(m,1H)、3.38(m,1H)、3.14(m,2H)、2.92(m,2H)、および2.48(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]+。
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエートに代えて、実施例45および実施例46に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.42(s,1H)、9.34(s,1H)、8.42(t,J=6.5Hz,1H)、7.48(m,2H)、7.26(dd,J=2.0,6.5Hz,1H)、3.62(m,31H)、3.50(m,1H)、3.43(m,1H)、3.15(m,1H)、3.04(m,1H)、3.00(m,1H)、2.95(m,1H)、および2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]+。
trans−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−4−クロロベンゾエートに代えて、実施例45に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(t,J=4.0Hz,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、7.35(m,5H)、7.25(dt,J=7.0,2.0Hz,1H)、7.17(d,J=2.0Hz,1H)、3.79(d,J=13Hz,1H)、3.70(d,J=13.5Hz,1H)、3.23(m,1H)、3.16(m,2H)、3.05(m,1H)、2.99(t,J=10Hz,1H)、2.72(t,J=9.0Hz,1H)、2.60(t,J=9.0Hz,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]+。
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45を実施例51に代えて、実施例46に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.34(s,1H)、9.27(s,1H)、8.18(m,1H)、7.65(d,J=8.5Hz,1H)、7.48(dd,J=2.0,8.5Hz,1H)、7.37(d,J=1.5Hz,1H)、3.60(m,1H)、3.55(m,2H)、3.22(m,1H)、3.14(m,1H)、3.05(m,1H)、2.94(m,1H)、および2.29(m,1H);MS(ESI+)m/z 237[M+H]+。
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46(27mg、0.1mmol)に、pH4メタノールアセテート緩衝液(0.5mL、1M)中のホルムアルデヒド(8mg、H2O中37%、0.1mmol)を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.2mg、0.1mmol)を加えた。3時間後、混合物を2MのNaOH(水溶液)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(s,1H)、7.81(d,J=2.0Hz,1H)、7.49(dd,J=2.5,8.0Hz,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、3.26(m,1H)、3.20(m,1H)、3.11(m,1H)、3.08(m,1H)、2.84(dd,J=9.0,10.5Hz,1H)、2.62(m,2H)、および2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 251[M+H]+。
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45A(代替調製)
(E)−メチル5−クロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
容器に、不活性雰囲気下トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(14.3g)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルロロボレート(9.1g)および脱気したジオキサン(1.1L)を仕込んだ。分離フラスコに、メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(420g)、脱気したジオキサン(420mL)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(378g)およびアクリロニトリル(98g)を仕込んだ。次いでアクリロニトリルを含むフラスコを、アルゴンで1時間吹き込むことにより脱気した。アクリロニトリル含有溶液の一部(約15%)をパラジウム含有容器に加え、次いで混合物を60℃に加温した。温度を60℃に維持しながら、アクリロニトリル溶液の残りを1時間かけて加えた。1.5時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、次いで真空下に濃縮して固体にした。固体を酢酸エチル(4L)に溶解し、活性炭(30g)で処理した。濾過により炭素を除去した後、溶液を1NのHClで2回、水、次いで飽和ブラインで2回抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル(2.4L)を加え、45℃に加温し、次いで−5℃に冷却することにより結晶化した。ヘプタン(1.2L)を1時間かけて加え、次いで生成物を濾過により回収し、ヘプタン/酢酸エチル(2:1比、500mL)で洗浄し、40℃で真空乾燥した(140g)。NMRデータは実施例45Aと同一であった。
trans−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45A(128g)、2−メチルテトラヒドロフラン(1.1kg)およびトリフルオロ酢酸(3.2g)を含む容器に、1−メトキシ−N−メチル−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(178g)を約2.5時間かけて加えた。酢酸エチル(650mL)を加え、混合物を9%重炭酸ナトリウム水溶液(1L)で、次いで25%ブライン(0.8L)で2回抽出した。有機層を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(1L)に溶解し、次いで濾過して無機塩を除去した。真空下に濾液を濃縮することにより生成物を単離し、イソプロパノール(500mL)で容積を置換した。スラリー液を0℃に冷却し、濾過し、冷イソプロパノールで洗浄した。固体を50℃で真空乾燥して、trans−メチル5−クロロ−2−(4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゾエート(154g)を得た。
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例54A
trans−2−ベンジル−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例7(397mg、1.43mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド:ジクロロメタン1:1溶液(20mL)中溶液に、トリエチルアミン(506mg、5.0mmol)を加え、続いて3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(311mg、1.6mmol)を加えた。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(3:1酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.75−1.90(m,1H)2.52−2.63(m,2H)2.75−2.86(m,1H)3.04(d,J=13.09Hz,1H)3.09−3.17(m,1H)3.41(td,J=10.31,5.95Hz,1H)3.57(d,J=13.09Hz,1H)3.77(d,J=13.09Hz,1H)3.95(dd,J=13.09,3.17Hz,1H)4.31(d,J=15.07Hz,1H)4.64(d,J=15.47Hz,1H)6.97−7.07(m,1H)7.18−7.33(m,8H)7.46−7.60(m,4H);MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]+。
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例54A(3.39g、7.77mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール:テトラヒドロフラン4:1溶液(50mL)中溶液を圧力瓶中に置き、含水20%水酸化パラジウム(Degussaタイプ、747mg)を加え、瓶を密栓した。反応物を水素(30psi)下周囲温度で32時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(95:5ジクロロメタン:メタノール中2Mアンモニア溶液)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.61−1.76(m,1H)2.97−3.10(m,4H)3.18−3.28(m,3H)4.02(dd,J=13.22,2.71Hz,1H)4.25(d,J=15.26Hz,1H)4.67(d,J=15.26Hz,1H)7.00−7.08(m,1H)7.16−7.30(m,3H)7.45−7.61(m,4H);MS(DCI+)m/z 347.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55A
メチル−2−ブロモ−5−フルオロベンゾエート
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(7.92g、36.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中溶液に、炭酸カリウム(6.91g、50.0mmol)を固体として室温で一度に加えた。混合物を5分間撹拌し、ヨードメタン(6.39g、45.0mmol)を一度に加えた。混合物を周囲温度で22時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチル(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を10%炭酸カリウム溶液、水およびブラインで順次洗浄した。有機部分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.87(s,3H)7.41(td,J=8.56,3.22Hz,1H)7.65(dd,J=8.99,3.22Hz,1H)7.81(dd,J=9.16,5.09Hz,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 250.0[M+NH4]+。
(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−5−フルオロベンゾエート
実施例55Aからの生成物(8.25g,35.6mmol)、酢酸ナトリウム(3.28g、40.0mmol)およびアクリロニトリル(2.39g、45.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(65mL)中混合物を、窒素下酢酸パラジウム(II)(112mg、0.50mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(609mg、2.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液で処理した。反応物を135℃で24時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチル(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(2回)およびブライン(1回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(15:85酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を対応するZ異性体を含むおよそ4:1混合物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.88(s,3H)6.40(d,J=16.61Hz,1H)7.59(td,J=8.39,2.54Hz,1H)7.65−7.72(m,1H)7.78−7.91(m,2H);MS(+DCI/NH3)m/z 223.0[M+NH4]+。
メチル2−trans(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾエート
実施例55Bからの生成物(2.05g、10.0mmol)および1滴のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン(50mL)中溶液を、N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)−メタンアミン(2.61g、11.0mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液で、窒素下周囲温度で30分かけて滴下添加して処理した。反応物を20時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)でクエンチした。層を分離し、水溶液部分をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(1:9酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および対応するシス異性体を得た。トランス異性体1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.60(dd,J=9.72,5.75Hz,1H)2.80(dd,J=9.12,6.35Hz,1H)2.97−3.05(m,1H)3.16(t,J=8.72Hz,1H)3.32−3.42(m,2H)3.69(s,2H)3.86(s,3H)4.21−4.30(m,1H)7.22−7.32(m,1H)7.35(d,J=4.36Hz,4H)7.45−7.54(m,2H)7.72(dd,J=8.73,5.55Hz,1H);MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]+。シス異性体 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.75(dd,J=9.72,7.73Hz,1H)2.81−2.88(m,1H)2.96(dt,J=9.62,2.92Hz,2H)3.70(s,2H)3.78−3.84(m,1H)3.85(s,3H)4.21(ddd,J=9.82,7.63,5.16Hz,1H)7.25−7.37(m,3H)7.37−7.40(m,2H)7.46−7.58(m,2H)7.77(dd,J=8.72,5.55Hz,1H)。
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55C(370mg、1.09mmol)のメタノール中7Mアンモニア(10mL)中溶液に、50mL圧力瓶中含水ラネー(登録商標)−ニッケル(1.85g)を加えた。瓶を密栓し、反応物を30psiでの水素雰囲気下で周囲温度にて20時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(98:2ジクロロメタン:メタノール中2Nアンモニア)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04(td,J=7.24,3.37Hz,1H)2.69(t,J=10.11Hz,1H)2.98−3.03(m,1H)3.05−3.15(m,3H)3.25(dd,J=9.52,6.35Hz,2H)7.19−7.34(m,2H)7.45(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)8.14(s,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例56A
4,5−ジクロロ−2−(メトキシカルボニル)安息香酸
メタノール(200mL)に、水素化ナトリウム(2.72g、60%分散液、68.0mmol)を窒素下周囲温度で少しずつ加えた。次いで溶液に、窒素下室温で4,5−ジクロロフタル酸無水物(5.90g、27.2mmol)のメタノール(50mL)中溶液を滴下添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで濃縮してメタノールを除去した。残渣を10%炭酸カリウム水溶液に溶解し、酢酸エチル(2回)で抽出した。水溶液部分を10%塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチル(3回)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.81(s,3H)7.94−8.01(m,2H)13.60−13.70(br,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 266.0[M+NH4]+。
メチル4,5−ジクロロ−2−(クロロカルボニル)ベンゾエート
実施例56A(5.5g、22.2mmol)および塩化オキサリル(3.17g、25.0mmol)のジクロロメタン(50mL)中混合物に、1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。反応物を周囲温度で4時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.81(s,3H)7.97(s,1H)8.01(s,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 266.0[M+NH4−H2O]+。
メチル4,5−ジクロロ−2−ホルミルベンゾエート
実施例56B(5.7g、21.4mmol)のジグライム(50mL)中溶液を、窒素下−70℃で水素化トリ−t−ブトキシアルミニウムリチウムの溶液(ジグライム中0.5M溶液44mL、22.0mmol)で滴下処理した。添加完了後、反応物を室温に加温し、次いでほとんどの溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチルと10%塩酸との間で分配した。水溶液部分をさらに酢酸エチル(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(5:95酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.91(s,3H)8.04(s,1H)8.14(s,1H)10.32(s,1H);MS(DCI+)m/z 232.9[M+H]+。
(E)−メチル4,5−ジクロロ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
実施例56Cからの生成物(2.0g、8.6mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(2.87g、9.5mmol)のトルエン(30mL)中混合物を24時間還流した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルのショートプラグを通して濾過して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(5:95酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および対応するZ異性体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.88(s,3H)6.55(d,J=16.27Hz,1H)8.05(d,J=16.95Hz,1H)8.09(s,1H)8.13(s,1H);MS(DCI+)m/z 273.0[M+H]+。
メチル2−trans−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−4,5ジクロロベンゾエート
実施例55Bを実施例56Dに代えて、実施例55Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.63−2.77(m,2H)2.93(dd,J=9.83,7.80Hz,1H)3.24(t,J=8.82Hz,1H)3.38−3.47(m,1H)3.63−3.76(m,2H)3.86(s,3H)4.26(ddd,J=7.88,5.51,5.26Hz,1H)7.24−7.33(m,1H)7.33−7.37(m,4H)7.95(d,J=6.44Hz,2H);MS(DCI+)m/z 389.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cを実施例56Eに代えて、実施例55Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.15−2.30(m,1H)2.59(t,J=8.53Hz,1H)2.72(t,J=8.92Hz,1H)2.91−3.01(m,1H)3.08(ddd,J=13.88,6.74,4.36Hz,1H)3.15−3.29(m,3H)3.66−3.82(m,2H)7.22−7.31(m,1H)7.32−7.38(m,5H)7.97(s,1H)8.18(t,J=3.57Hz,1H);MS(DCI+)m/z 361.2[M+H]+。
trans−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例55Dに代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.99−2.14(m,1H)2.73(t,J=10.17Hz,1H)2.97−3.12(m,4H)3.19−3.33(m,3H)7.19−7.34(m,2H)7.38−7.47(m,1H)8.15(t,J=4.58Hz,1H);MS(DCI+)m/z 221.0[M+H]+。
trans−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例58A
3−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)安息香酸
メタノール(175mL)に、窒素下周囲温度で水素化ナトリウム(3.36g、60%分散液、84.0mmol)を少しずつ加えた。溶液に、窒素下室温で3−フルオロフタル酸無水物(5.56g、33.5mmol)のメタノール(50mL)中溶液を滴下添加した。次いで反応物を実施例56Aに記載した通りに処理して、標題化合物を得た。NMRデータは、生成物が20%の6−フルオロ異性体を不純物として含むことを示していた。物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.79−3.84(2s,3H)7.53−7.69(m,2H)7.76(ddd,J=15.60,7.29,1.53Hz,1H)13.56(s,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 216.0[M+NH4]+。
メチル−2−(クロロカルボニル)−6−フルオロベンゾエート
実施例56Aを実施例58Aに代えて、実施例56Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.82−3.85(2s,3H)7.57−7.69(m,2H)7.76(ddd,J=15.17,7.21,1.70Hz,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 216.0[M+NH4−H2O]+。
メチル2−フルオロ−6−ホルミルベンゾエート
実施例56Bを実施例58Bに代えて、実施例56Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製の反応混合物をシリカゲルカラム(5:95酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な単一異性体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.89(s,3H)7.66−7.75(m,1H)7.78−7.91(m,2H)10.04(d,J=2.03Hz,1H);MS(+DCI/NH3)m/z 200.0[M+NH4]+。
(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−6−フルオロベンゾエート
実施例56Cを実施例58Cに代えて、実施例56Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラム(7:93酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、EおよびZ異性体の混合物(およその比E/Z:5.5/1)として生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.87−3.94(m,3H)6.54(d,J=16.27Hz,1H)7.44−7.53(m,1H)7.57−7.72(m,3H);MS(+DCI/NH3)m/z 223.0[M+NH4]+。
メチル2−trans−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾエート
実施例55Bを実施例58Dに代えて、実施例55Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラム(15:85酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トランスおよびシス異性体の両方を5/1の比で得た。トランス異性体1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.62(dd,J=9.49,6.10Hz,1H)2.80(dd,J=9.16,6.44Hz,1H)2.96−3.03(m,1H)3.13(t,J=8.65Hz,1H)3.33−3.42(m,1H)3.56−3.65(m,1H)3.69(d,J=2.37Hz,2H)3.89(s,3H)7.23−7.31(m,2H)7.33−7.36(m,4H)7.44−7.48(m,1H)7.59(td,J=8.14,6.10Hz,1H);MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]+。
cis−メチル2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾエート
実施例58Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。シス異性体1H NMR(501MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.77−2.86(m,2H)2.92(td,J=9.66,4.38Hz,2H)3.64−3.72(m,4H)3.87(s,3H)7.21−7.28(m,2H)7.31−7.36(m,4H)7.49(d,J=7.82Hz,1H)7.54−7.60(m,1H);MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]+。
trans−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cを実施例58Eに代えて、実施例55Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。この場合、ラクタム環は閉環しなかった。反応混合物を濃縮し、残渣を65℃で3時間ナトリウムメトキシドのメタノール中5%溶液で処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(97.5:2.5ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.05−2.19(m,1H)2.58−2.68(m,1H)2.79(t,J=8.33Hz,1H)2.95−3.11(m,4H)3.14−3.23(m,1H)3.75−3.88(m,2H)7.02(d,J=7.93Hz,1H)7.11−7.18(m,1H)7.24(td,J=6.15,2.38Hz,1H)7.30−7.38(m,4H)7.44(td,J=8.03,5.75Hz,1H)8.25(s,1H);MS(DCI+)m/z 311.1[M+H]+。
cis−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cを実施例58Fに代えて、実施例55Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。この場合、ラクタム環は閉環しなかった。反応混合物を濃縮し、残渣を室温で1時間ナトリウムメトキシドのメタノール中5%溶液で処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(97.5:2.5ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.16−2.30(m,1H)2.46(s,2H)2.67−2.74(m,1H)2.81(s,1H)2.88−3.04(m,1H)3.11(t,J=8.82Hz,1H)3.52−3.67(m,3H)7.13−7.21(m,2H)7.22−7.29(m,1H)7.32(d,J=4.41Hz,4H)7.36−7.45(m,1H)8.38(t,J=5.93Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]+。
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例58に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(501MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.01(ddd,J=7.77,4.18,3.98Hz,1H)2.71−2.79(m,1H)2.88−2.96(m,1H)3.00−3.08(m,4H)3.21−3.28(m,2H)7.04(d,J=7.56Hz,1H)7.14−7.21(m,1H)7.47(td,J=7.93,5.71Hz,1H)8.29(t,J=5.55Hz,1H);MS(DCI+)m/z 221.0[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いるキラル分割に供した。改変を加えたBerger Instruments MultigramII(商標)システムを用いて、キラル分取SFC精製を実施した。マニュアル型のBergerシステムに、サンプル注入用のGilson232オートサンプラーおよび大気圧でのフラクション採取用に特注作製されたCavro MiniPrep(商標)ピペッター(Olson,J.;Pan、J.;Hochlowski,J.;Searle,P.;Blanchard,D.、JALA、2002年、7巻、69−74頁)を搭載した。特注採取シューによって、18×150mm管に採取することができ、メタノール洗浄システムによってフラクション間でシューの洗浄を行って、回収を最大とし、フラクション間の交差汚染を回避することができる。使用したカラムはChiralPak(登録商標)AS(Chiral Technologies Inc.、West Chester、PA)、10μm(内径21.2mm×250mm)であった。0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノールおよび二酸化炭素の濃度勾配を、流量40mL/分、出口圧約10MPa(100bar)およびオーブン温度35℃で使用した。試料をメタノール1.5mL中溶液として注入した。分取SFCシステムを、SFC ProNTo(商標)ソフトウェア(バージョン1.5.305.15 Berger Instruments、Inc.)およびオートサンプラーおよびフラクションコレクター制御用の特注ソフトウェアを用いて制御した。UVシグナル閾値に基づいてフラクションを採取した。得られた生成物を、シリカゲルカラム(97:3ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)上でのフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製に供して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.18(dd,J=6.35,3.97Hz,1H)2.60(t,J=8.72Hz,1H)2.73(t,J=8.72Hz,1H)2.97−3.11(m,2H)3.13−3.26(m,3H)3.67−3.74(m,1H)3.77−3.84(m,1H)7.15−7.20(m,1H)7.22−7.37(m,6H)7.55(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)8.10(s,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]+。
trans−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例58に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。単離した生成物はさらには精製を必要とはしなかった。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04(td,J=7.24,3.37Hz,1H)2.69(t,J=10.11Hz,1H)2.98−3.03(m,1H)3.05−3.15(m,3H)3.25(dd,J=9.52,6.35Hz,2H)7.19−7.34(m,2H)7.45(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)8.14(s,1H);MS(DCI+)m/z 221.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸をメチル2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸に代えて、実施例55に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.14−2.28(m,1H)2.59(t,J=8.65Hz,1H)2.73(t,J=8.65Hz,1H)2.96−3.09(m,2H)3.12−3.28(m,3H)3.67−3.83(m,2H)6.97(dd,J=10.00,2.54Hz,1H)7.13(td,J=8.56,2.54Hz,1H)7.21−7.28(m,1H)7.30−7.38(m,4H)7.85(dd,J=8.82,6.10Hz,1H)7.98(t,J=3.90Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]+。
trans−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例63に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。分取HPLCを用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.05(td,J=6.95,3.39Hz,1H)2.67(t,J=9.83Hz,1H)2.95−3.11(m,5H)3.13−3.21(m,2H)6.99(dd,J=10.00,2.54Hz,1H)7.14(td,J=8.65,2.71Hz,1H)7.75(dd,J=8.48,6.10Hz,1H)8.02(s,1H);MS(DCI+)m/z 221.1[M+NH4]+。
trans−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55の調製に概説したステップの順序と同様の順序を用い、2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.33(s,1H)2.57−2.72(m,2H)3.01−3.06(m,2H)3.12−3.23(m,2H)3.25−3.29(m,1H)3.68−3.77(m,1H)3.79−3.87(m,1H)7.21−7.38(m,7H)7.51(dd,J=7.46,1.36Hz,1H)8.14(t,J=4.75Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]+。
cis−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55A、55B、58Eおよび58Fの調製に概説したステップの順序と同様の順序を用い、2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.13(dd,J=10.91,8.53Hz,1H)2.74−2.82(m,1H)2.84−2.94(m,2H)3.01 2.45−2.55(m,2H)(ddd,J=14.67,5.55,2.38Hz,1H)3.12(t,J=8.72Hz,1H)3.53−3.67(m,2H)3.94(td,J=10.91,7.14Hz,1H)7.28−7.35(m,6H)7.41−7.44(m,1H)8.31(t,J=6.15Hz,1H);MS(DCI+)m/z 311.3[M+H]+。
trans−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aを実施例65に代えて、実施例54Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。生成物をエタノールから再結晶化した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.37−2.48(m,1H)2.87(t,J=11.50Hz,1H)3.03−3.17(m,4H)3.58(td,J=11.50,4.36Hz,1H)3.77(dd,J=10.31,6.35Hz,1H)7.33−7.48(m,3H)8.19−8.32(m,1H)9.15(s,1H);MS(DCI+)m/z 221.1[M+H]+。
trans−メチル−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾエート
50mL丸底フラスコに、実施例2(80mg、0.396mmol)、メチル3−ホルミルベンゾエート(64.9mg、0.396mmol)、酢酸(119mg、1.978mmol)、マクロ多孔質シアノ水素化ホウ素(0.55g、1.18mmol、2.15mmol/g)およびエタノール(3mL)を加えた。反応混合物を65℃で5時間加熱し、LC/MSにより示された通りに反応は完結した。反応混合物を冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。粗製物を中性条件下での分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(m,2H)、7.89−7.81(m,1H)、7.76(dd,J=1.4,7.7,1H)、7.64(d,J=7.7,1H)、7.49(t,J=7.6,1H)、7.42(td,J=1.5,7.5,1H)、7.31(t,J=7.0,1H)、7.15(d,J=7.5,1H)、3.97−3.73(m,4H)、3.29−2.98(m,5H)、2.75(t,J=8.7,1H)、2.62(t,J=8.9,1H)、2.22(dd,J=8.8,15.8,1H);MS(APCI+)m/z 351.0[M+H]+。
trans−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.98(s,1H)、7.84−7.77(m,1H)、7.43(dt,J=3.8,7.5,1H)、7.31(t,J=7.2,1H)、7.16(d,J=7.6,1H)、3.29−2.98(m,1H)、2.98−2.87(m,5H)、2.64(dd,J=3.1,8.3,1H)、2.39(s,3H)、2.16(m,1H);MS(APCI+)m/z 216.9[M+H]+。
trans−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートを5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドに代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO)δ ppm 8.04−7.95(m,1H)、7.75(dd,J=1.4,7.7,1H)、7.54(dd,J=2.7,6.3,1H)、7.48−7.12(m,5H)、3.90−3.73(m,2H)、3.31−2.98(m,5H)、2.78(t,J=8.6,1H)、2.66(t,J=8.9,1H)、2.21(t,J=12.2,1H);MS(APCI+)m/z 344.9[M+H]+。
trans−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71A
trans−tert−ブチル6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例2(2g、9.89mmol)のジクロロメタン(49.4mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(2.76mL、19.78mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(2.76mL、11.87mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.02(s,1H)、7.61(dd,J=1.1,7.6,1H)、7.52−7.44(m,1H)、7.36(t,J=7.5,1H)、7.31−7.18(m,1H)、3.70(dt,J=7.7,15.3,1H)、3.62(dd,J=8.9,20.0,1H)、3.50(t,J=8.5,1H)、3.26−3.09(m,1H)、3.09−2.93(m,3H)、2.25−2.11(m,1H)、1.42−1.45(br d,9H);MS(ESI−)m/z 301.0[M−H]−。
trans−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71A(2.62g、8.66mmol)のテトラヒドロフラン(87mL)中溶液に、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム(13.00mL、26.0mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で24時間撹拌した。水を注意深く加え、生成物をジクロロメタンで1回抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 7.31(d,J=7.4,1H)、7.20−7.17(m,2H)、7.13(d,J=7.7,1H)、4.58(dd,J=14.5,48.4,2H)、4.01−3.90(m,2H)、3.71−3.57(m,2H)、3.40(t,J=10.4,1H)、3.19−3.05(m,2H)、2.71(s,3H)、2.66−2.52(m,1H);MS(ESI+)m/z 203.0[M+H]+。
trans−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71B(0.11g、0.544mmol)のジクロロメタン(1.088mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.114mL、0.816mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(0.087mL、0.680mmol)を加えた。溶液を室温で10分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 7.80−7.70(m,2H)、7.69−7.59(m,1H)、7.58−7.48(m,2H)、7.34−7.20(m,3H)、7.11−6.97(m,1H)、4.69(d,J=15.5,1H)、4.25(d,J=15.5,1H)、4.05(dd,J=3.9,13.2,1H)、3.96−3.80(m,1H)、3.80−3.49(m,3H)、3.14−3.05(m,1H)、2.93(s,3H)、2.30(brs,1H);MS(ESI+)m/z 342.9[M+H]+。
cis−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例2を実施例4に代えて、実施例71に概説した手順に従い、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 7.85−7.73(m,2H)、7.64(t,J=7.4,1H)、7.56(t,J=7.5,2H)、7.28(t,J=7.6,1H)、7.21−7.03(m,3H)、4.60(d,J=14.4,1H)、4.39(d,J=14.5,1H)、4.05−3.76(m,2H)、3.73−3.55(m,1H)、3.50(d,J=12.1,1H)、2.91(s,5H)、2.83−2.60(m,3H);MS(ESI+)m/z 342.9[M+H]+。
trans−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
20mLシンチレーション用バイアルに、メタノール1.0mLに溶解した実施例54(30mg、0.0866mmol、1.0当量)、4−メトキシベンズアルデヒド(10.41mg、0.104mmol、1.20当量)および酢酸(24.79μL、0.433mmol、5.0当量)を仕込んだ。バイアルを室温で1時間撹拌した。次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(38.66mg、2.24mmol/g)を加え、バイアルを密栓し、室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド/メタノール(1:1容量/容量)1.4mLに再度溶解した。粗製物を逆相HPLCを用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.25−2.35(m,1H)3.07(t,1H)3.20(t,1H)3.31(t,1H)3.40(t,1H)3.72−3.76(m,4H)3.77−3.84(m,1H)4.15(d,1H)4.31(ddd,3H)4.97(d,1H)7.03(d,3H)7.23(d,2H)7.35(ddd,1H)7.44−7.48(m,1H)7.52−7.57(m,1H)7.64−7.65(m,1H)7.79(t,2H);MS(ESI+)m/z 467.1[M+H]+。
trans−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
20mLシンチレーション用バイアルに、メタノール1.0mLに溶解した実施例54(30mg、0.0866mmol、1.0当量)、4−フルオロベンズアルデヒド(12.90mg、0.104mmol、1.20当量)および酢酸(24.79μL、0.433mmol、5.0当量)を仕込んだ。バイアルを室温で1時間撹拌した。次いでマクロ多孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(38.66mg、2.24mmol/g)を加え、バイアルを密栓し、室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド/メタノール(1:1容量/容量)1.4mLに再度溶解した。粗製物を逆相HPLCを用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ ppm 2.18−2.29(m,1H)2.98(tt,2H)3.23−3.30(m,2H)3.60(q,1H)3.69−3.76(m,1H)4.03(d,1H)4.17(d,1H)4.27−4.34(m,2H)4.98(d,1H)7.02(dd,1H)7.21(t,2H)7.24−7.25(m,2H)7.37(ddd,1H)7.47(dd,1H)7.53−7.59(m,1H)7.66(d,2H)7.80(t,2H);MS(ESI+)m/z 455.1[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
マイクロ波バイアルに、実施例53(750mg、2.99mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(1674mg、11.97mmol)、Cs2CO3(1170mg、3.59mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(6.5mL)の混合物を加えた。次いでトリ−tert−ブチルホスフィン(0.179mL、0.179mmol、トルエン中1.0M)、酢酸パラジウム(II)(20.15mg、0.09mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.067mL、0.449mmol)を窒素下続いて加えた。バイアルを密封し、次いでこの混合物をBiotage Initiator(商標)2.0マイクロ波機器中150℃で50分間照射した。反応の完結をLC/MSによりモニターした。もう1つのバッチを同一のスケールで行った。反応物を室温に冷却した後、2つの反応混合物を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を飽和ブライン(2回)で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、次いで濃縮し、ジクロロメタン中メタノール(0−20%、0.5%トリエチルアミン)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体を得、これを酢酸エチルから結晶化することにより再度精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.74−7.66(m,3H)、7.34−7.22(m,3H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.04(m,2H)、2.93(dd,J=8.9,10.3,1H)、2.71−2.59(m,2H)、2.39(s,3H)、2.30−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]+。
trans−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−フルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(d,J=2.1,1H)、8.05(s,1H)、7.77(dd,J=2.2,8.0,1H)、7.50(td,J=2.5,5.9,3H)、7.26(d,J=8.1,1H)、7.21(td,J=3.2,5.9,1H)、3.42−3.20(m,2H)、3.19−3.05(m,2H)、2.97−2.87(m,1H)、2.67−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.30−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]+。
trans−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−フルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.02(d,J=1.7,2H)、7.62(d,J=8.0,1H)、7.53(dd,J=6.9,8.9,1H)、7.47−7.39(m,1H)、7.31(dt,J=5.7,14.9,3H)、3.39−3.23(m,2H)、3.20−3.06(m,2H)、2.97−2.88(m,1H)、2.68−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.26(s,1H);MS(ESI+)m/z 311.0[M+H]+。
trans−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3,4−ジフルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(t,J=5.0,2H)、7.81−7.70(m,2H)、7.52(dd,J=4.6,9.7,2H)、7.26(d,J=8.1,1H)、3.32−3.21(m,3H)、3.19−3.03(m,2H)、2.97−2.86(m,1H)、2.68−2.59(m,2H)、2.38(s,3H)、2.30−2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 328.9[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(d,J=2.1,1H)、8.07(s,1H)、7.85(dt,J=5.3,10.9,5H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.37−3.23(m,2H)、3.20−3.06(m,2H)、2.99−2.88(m,1H)、2.69−2.62(m,2H)、2.39(s,3H)、2.22(s,1H);MS(ESI+)m/z 361.1[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をナフタレン−2−イルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.26(d,J=2.1,1H)、8.23(s,1H)、8.02(d,J=8.2,3H)、7.98−7.82(m,3H)、7.58−7.50(m,2H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.29(dd,J=6.8,10.2,3H)、3.16(dd,J=8.5,13.5,2H)、3.01−2.92(m,1H)、2.67(dd,J=3.2,8.3,1H)、2.40(s,3H)、2.27(s,1H);MS(ESI+)m/z 343.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をm−トリルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.71(dd,J=2.1,7.9,1H)、7.50−7.41(m,2H)、7.35(t,J=7.5,1H)、7.24(d,J=8.0,1H)、7.19(d,J=7.3,1H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.05(m,2H)、2.97−2.87(m,1H)、2.68−2.61(m,2H)、2.38(s,6H)、2.25(dd,J=9.5,17.0,1H);MS(ESI+)m/z 307.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をp−トリルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.02(s,1H)、7.70(dd,J=2.1,8.0,1H)、7.55(d,J=8.1,2H)、7.25(dd,J=8.0,14.2,3H)、3.26(dd,J=9.7,16.0,2H)、3.10(ddd,J=6.5,9.5,13.7,2H)、2.97−2.88(m,1H)、2.67−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.34(s,3H)、2.30−2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 307.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。さらに、標題化合物を分取HPLCにより精製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.04(d,J=44.5,1H)、8.19(t,J=4.7,1H)、8.00(q,J=8.7,6H)、7.37(dd,J=8.0,18.7,1H)、4.03(s,1H)、3.76(s,1H)、3.70−3.45(m,1H)、3.26(s,4H)、3.18(d,J=4.8,2H)、3.00(s,3H)、2.65(d,J=20.0,1H)、2.32(d,J=12.7,1H);MS(ESI+)m/z 371.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.19(d,J=2.1,1H)、8.15(t,J=1.7,1H)、8.09(s,1H)、8.06−8.01(m,1H)、7.96−7.89(m,1H)、7.84(dd,J=2.1,8.0,1H)、7.76(t,J=7.8,1H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.30(m,3H)、3.26(d,J=3.1,2H)、3.20−3.06(m,2H)、2.98−2.89(m,1H)、2.65(dd,J=2.0,8.2,2H)、2.39(s,3H)、2.23(dd,J=7.3,17.7,1H);MS(ESI+)m/z 371.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を(E)−スチリルボロン酸に代えて、実施例75に記載した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(d,J=1.9,1H)、8.00(s,1H)、7.70−7.59(m,3H)、7.42−7.32(m,2H)、7.31−7.23(m,3H)、7.17(d,J=8.0,1H)、3.30−3.19(m,2H)、3.15−3.03(m,3H)、2.95−2.86(m,1H)、2.63(dd,J=3.0,8.3,2H)、2.36(d,J=8.8,3H)、2.25−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 319.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
マイクロ波バイアルに、実施例53(40mg、0.16mmol)、フェニルボロン酸(42.8mg、0.35mmol)、K2CO3(2M水溶液、0.25mL)、FC−1007(Johnson Mattheyポリマー担持Pd触媒、44.4mg、0.36mmol/g)およびエタノール(1mL)を加えた。バイアルを密封し、次いでこの混合物をBiotage Initiator(商標)2.0マイクロ波機器中150℃で40分間照射した。反応の完結をLC/MSによりモニターした。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(d,J=2.1,1H)、8.02(s,1H)、7.73(dd,J=2.1,7.9,1H)、7.68−7.62(m,2H)、7.47(t,J=7.4,2H)、7.38(d,J=7.4,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、3.28(dd,J=8.5,18.8,2H)、3.18−3.04(m,2H)、2.97−2.88(m,1H)、2.68−2.62(m,2H)、2.38(s,3H)、2.24(dd,J=9.6,16.7,1H);MS(ESI+)m/z 292.9[M+H]+。
trans−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
50mL圧力瓶に、実施例85(31.8mg、0.100mmol)、5%炭素担持パラジウム、含水品(7.95mg、0.075mmol)およびメタノール(10mL)の混合物を加えた。これを水素雰囲気(30psi)下室温で5時間撹拌した。LC/MSにより示された通りに反応は完結した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中メタノール(0−20%)の濃度勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.90(t,J=3.6,1H)、7.71(d,J=1.9,1H)、7.32−7.12(m,6H)、7.06(d,J=7.8,1H)、3.27−3.13(m,2H)、3.07(dt,J=9.2,18.4,2H)、2.92−2.82(m,5H)、2.65−2.56(m,2H)、2.35(d,J=3.9,3H)、2.20−2.06(m,1H);MS(ESI+)m/z 321.0[M+H]+。
trans−メチル2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート
実施例88A
ジメチル4−ブロモイソフタレート
4−ブロモイソフタル酸(5.13g、20.94mmol)のメタノール(55mL)中溶液に、0℃で塩化チオニル(6.09mL、84mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、ハウス真空で乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.28(d,J=2.0,1H)、7.97(dt,J=5.2,16.5,2H)、3.89(s,3H)、3.31(s,3H)。
ジメチル4−(trans−4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)イソフタレート
マイクロ波バイアルに、窒素下ジメチル4−ブロモイソフタレート(実施例88A、500mg、1.83mmol)、アクリロニトリル(117mg、2.20mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(429mg、2.20mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.11mL、0.11mmol、トルエン中1.0M)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(50.3mg、0.055mmol)および1,4−ジオキサン(1.4mL)を仕込んだ。反応混合物を油浴中80℃に4時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により示された通り反応は完結した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。濾過してHBr塩を除去した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:6)で摩砕して、ジメチル4−(2−シアノビニル)イソフタレートをトランスおよびシス異性体の混合物(比5.5:1)として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
trans−メチル2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート
実施例45Bを実施例88Bに代えて、実施例45Cに示した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.45(d,J=1.9,1H)、8.12(s,1H)、7.99(dd,J=1.9,8.0,1H)、7.32(d,J=8.0,1H)、3.92−3.81(m,3H)、3.31−3.23(m,2H)、3.13(ddd,J=4.4,6.9,9.8,2H)、2.94−2.83(m,1H)、2.62(d,J=8.2,2H)、2.36(s,3H)、2.20(td,J=7.6,15.4,1H);MS(ESI+)m/z 274.9[M+H]+。
trans−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14(t,J=1.0Hz,1H)、7.55(dd,J=1.0,6.5Hz,1H)、7.33(m,1H)、7.28(m,1H)、3.22(ddd,J=1.5,6.5,8.0Hz,1H)、3.13(ddd,J=6.0,10.5,10.5Hz,1H)、3.08(m,1H)、3.03(m,2H)、2.62(t,J=9.0Hz,1H)、2.58(t,J=9.0Hz,1H)、2.37(s,3H)、および2.31(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]+。
trans−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(t,J=0.9Hz,1H)、7.90(dd,J=6.3,8.7Hz,1H)、7.12(dt,J=2.7,8.7Hz,1H)、6.97(dd,J=2.4,9.9Hz,1H)、3.27(m,1H)、3.23(m,1H)、3.08(m,2H)、2.85(dd,J=8.7,10.2Hz,1H)、2.64(t,J=9.0Hz,1H)、2.57(t,J=9.0Hz,1H)2.35(s,3H)、および2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]+。
trans−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.10(t,J=1.0Hz,1H)、7.59(dd,J=3.0,10.5Hz,1H)、7.27(dt,J=3.0,8.5Hz,1H)、7.18(dd,J=5.5,8.5Hz,1H)、3.25(m,1H)、3.19(m,1H)、3.12(m,1H)、3.09(m,1H)、2.84(dd,J=9.0,10.5Hz,1H)、2.61(m,2H)、2.37(s,3H)、および2.17(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]+。
trans−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸を2−ブロモ−6−フルオロ安息香酸に代えて、実施例88に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.26(t,J=1.0Hz,1H)、7.45(m,1H)、7.14(t,J=9.5Hz,1H)、7.03(d,J=7.5Hz,1H)、3.09(m,1H)、3.04(m,2H)、2.97(m,2H)、2.72(,t,J=8.5Hz,1H)、2.60(t,J=9.0Hz,1H)、2.40(s,3H)、および2.10(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]+。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例93A
4,5−ジヒドロベンゾ[b]フロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
テトラヒドロフラン(30mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.35g、12mmol)に、テトラヒドロフラン(30mL)中のシュウ酸ジエチル(2.2g、15mmol)およびエチル4−フェノキシブタノエート(2.08g、10mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、1NのHCl(水溶液)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。この物質(308mg、1mmol)のフラクションを0℃で濃H2SO4に加えた。混合物を1.5時間撹拌し、氷片上に注ぎ入れた。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.44(dd,J=1.5,8.1Hz,1H)、7.48(t,J=8.1Hz,1H)、7.25(t,J=7.8Hz,1H)、7.14(d,J=8.4Hz,1H)、4.28(t,J=5.1Hz,2H)、および3.02(t,J=5.1Hz,2H)。
cis−N−ベンジル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]ピロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
および
実施例93C
trans−N−ベンジル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]ピロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
メタノール(60mL)中の実施例93A(3.1g、14mmol)に、250mLステンレス鋼製圧力瓶中炭素担持5%パラジウム、含水品(0.93g、8.7mmol)を加え、混合物を水素(30psi)下50℃で16時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。この粗製物をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、続いてベンジルアミン(1.3g、12.5mmol)、トリエチルアミン(1.5g、15mmol)およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(4g、12.5mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水(3回)で洗浄し、濃縮した。粗製物をメタノール:水(5:3、20mL)中の1N水酸化リチウムで処理し、4時間後HCl(水溶液)(1M)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗製物をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(2g、20mmol)およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(4g、12.5mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を水(3回)で洗浄した。30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー精製により、標題化合物を得た。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
テトラヒドロフラン(1.5mL)中の実施例93C(200mg、0.65mmol)に、水素化リチウムアルミニウム(1.5mL、トルエン中1N、1.5mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、メタノールおよびNaHCO3(水溶液)でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.34(m,4H)、7.24(m,1H)、7.12(t,J=7.5Hz,1H)、7.03(t,J=7.0Hz,1H)、6.98(t,J=7.5Hz,1H)、6.94(d,J=8.0Hz,1H)、4.35(dt,J=2.5,12.5Hz,1H)、3.79(d,J=13Hz,1H)、3.64(d,J=13Hz,1H)、3.23(d,J=10Hz,1H)、3.22(m,1H)、3.13(dd,J=6.4,8.5Hz,1H)、2.90(dd,J=9.0,10Hz,1H)、2.76(t,J=9.5Hz,1H)、2.59(dd,J=7.0,9.0Hz,1H)、1.96(m,1H)、および1.84(m,2H);MS(ESI+)m/z 280[M+H]+。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例94A
tert−ブチル trans−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
トリフルオロエタノール(20mL)中の実施例93(90mg、0.32mmol)に、50mL圧力瓶中20%Pd(OH)2−炭素、含水品(18mg、0.13mmol)を加え、混合物を水素(30psi)下50℃で2時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。この粗製物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(218mg、1mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.18(m,1H)、7.06(m,2H)、6.97(d,J=7.5Hz,1H)、4.37(dt,J=2.4,12.3Hz,1H)、3.83(dd,J=7.5,10.2Hz,1H)、3.58(m,3H)、3.22(m,1H)、3.01(q,J=10.2Hz,1H)、2.02(m,2H)、1.83(m,1H)、および1.42(s,9H)。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例94A(30mg、0.10mmol)をジオキサン中4NのHCl(1mL)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.25(s,2H)、7.22(dt,J=1.5,6.5Hz,1H)、7.11(t,J=6.0Hz,1H)、7.07(d,J=7.0Hz,1H)、7.01(d,J=7.0Hz,1H)、4.00(dt,J=3.5,12.5Hz,1H)、3.71(dd,J=7.0,11Hz,1H)、3.54(m,2H)、3.46(t,J=11.5Hz,1H)、3.29(m,1H)、2.94(t,J=11Hz,1H)、2.09(d,J=7.0Hz,1H)、2.00(m,1H)、および1.80(m,1H);MS(ESI+)m/z 180[M+H]+。
trans−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例94A(29mg、0.1mmol)およびN−クロロスクシンイミド(27mg、0.2mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中80℃で3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)で洗浄し、濃縮した。粗製の残渣をジオキサン中4NのHCl(1mL)中で2時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.21(s,2H)、7.27(dd,J=2.5,8.5Hz,1H)、7.17(d,J=2.0Hz,1H)、7.04(d,J=8.5Hz,1H)、4.00(dt,J=3.5,12.0Hz,1H)、3.72(dd,J=7.0,11Hz,1H)、3.54(m,2H)、3.47(t,J=11.5Hz,1H)、3.29(m,1H)、2.94(t,J=11Hz,1H)、2.06(m,2H)、および1.82(m,1H);MS(ESI+)m/z 224[M+H]+。
cis−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例93Cを実施例93Bに代えて、実施例94に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.37(s,2H)、7.26(m,2H)、7.11(dt,J=1.0,7.5Hz,1H)、6.69(dd,J=1.0,7.0Hz,1H)、4.17(dt,J=3.5,12.0Hz,1H)、3.83(ddd,J=4.0,9.0,12.5Hz,1H)、3.62(q,J=8.5Hz,1H)、3.49(dd,J=8.0,11.5Hz,1H)、3.42(dd,J=7.0,11.5Hz,1H)、3.25(t,10.5Hz,1H)、2.96(dd,J=7.0,11.5Hz,1H)、2.68(m,1H)、および1.70(m,2H);MS(ESI+)m/z 180[M+H]+。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
実施例97A
メチル3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸を3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸に代えて、実施例55Aに記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.92(s,3H)7.59−7.69(m,2H)7.93−8.00(m,1H)8.14(d,J=7.12Hz,1H)。
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート
フラスコに、窒素下1,4−ジオキサン25mL中のトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(313mg、0.34mmol)を置き、続いて実施例97Aから得られた生成物(4.5g、16.7mmol)、N−メチルジシクロヘキシルアミン(3.91g、20.0mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(トルエン中1.0M溶液0.68mL、0.68mmol)およびアクリロニトリル(1.06g、20.0mmol)を置いた。混合物を撹拌し、窒素下50℃で90分間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチル100mLで希釈し、15分間撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物を酢酸エチル25mLで洗浄した。濾液を濃縮し、実施例55Bに記載した通りに後処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.92(s,3H)6.55(d,J=17.29Hz,1H)7.54−7.66(m,2H)8.13−8.25(m,3H)。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
実施例97Bにて得られた生成物から、実施例45Bおよび45Cに記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.51−2.62(m,2H)2.85−2.98(m,2H)3.52(d,J=7.80Hz,1H)3.76−3.91(m,3H)7.21−7.27(m,1H)7.30−7.45(m,7H)7.81−7.94(m,2H)8.27(dd,J=5.43,2.37Hz,1H);MS(DCI+)m/z 349.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル2−ホルミルベンゾエートをメチル2−ホルミル−3,5−ジメトキシベンゾエートに代えて、実施例1に概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.13−2.28(m,1H)2.52−2.66(m,2H)2.89−3.02(m,3H)3.17(dd,J=8.99,5.93Hz,1H)3.31−3.42(m,1H)3.67−3.80(m,8H)6.63(d,J=2.37Hz,1H)6.73(d,J=2.71Hz,1H)7.20−7.35(m,5H)8.02(t,J=5.43Hz,1H);MS(DCI+)m/z 353.2[M+H]+。
trans−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
実施例97からの生成物(315mg、0.90mmol)を窒素下エタノール10mLに溶解し、酢酸(162mg、2.70mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(361mg、4.50mmol)および炭素担持10%パラジウム(300mg)で処理した。混合物を撹拌し、51℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、エタノール(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(95:5ジクロロメタン:メタノール中2Mアンモニア)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.39(dd,J=10.85,7.12Hz,1H)2.63−2.77(m,3H)3.08(dd,J=9.49,7.46Hz,2H)4.07(dd,J=9.66,7.63Hz,1H)7.35−7.47(m,3H)7.92(d,J=7.80Hz,3H)8.28(d,J=3.73Hz,1H);MS(DCI+)m/z 259.1[M+H]+。
trans−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1からの生成物を実施例98から得られた生成物に代えて、実施例2に概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.00−2.14(m,1H)2.56−2.65(m,1H)2.71(td,J=11.90,5.95Hz,1H)2.84−2.99(m,3H)3.16−3.28(m,1H)3.39−3.48(m,2H)3.73(s,3H)3.76(s,3H)6.64(d,J=2.38Hz,1H)6.72(d,J=2.78Hz,1H)8.04(t,J=5.35Hz,1H);MS(DCI+)m/z 263.1[M+H]+。
trans−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−3−チオフェンカルボン酸に代えて、実施例97に記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.20(t,J=8.99Hz,1H)2.25−2.33(m,1H)2.76−2.85(m,1H)2.87−3.01(m,2H)3.03−3.15(m,2H)3.55(s,2H)3.65−3.76(m,1H)7.18(d,J=5.09Hz,1H)7.22−7.35(m,6H)7.95(t,J=5.76Hz,1H);MS(DCI+)m/z 299.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)安息香酸に代えて、実施例97に記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.13(d,J=5.76Hz,1H)2.60−2.69(m,1H)2.79(t,J=8.14Hz,1H)2.92−3.01(m,2H)3.02−3.12(m,2H)3.16−3.26(m,1H)3.76−3.89(m,2H)7.21−7.27(m,2H)7.30−7.38(m,5H)7.49−7.59(m,1H)8.32(t,J=5.76Hz,1H);MS(DCI+)m/z 377.2[M+H]+。
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1から得られた生成物を実施例102から得られた生成物に代えて、実施例2に概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.92−2.06(m,1H)2.73(dd,J=11.53,9.49Hz,1H)2.88−3.04(m,5H)3.19−3.25(m,2H)7.25(d,J=7.46Hz,1H)7.34(d,J=8.48Hz,1H)7.56(t,J=7.97Hz,1H)8.35(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI+)m/z 287.1[M+H]+。
trans−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン
実施例97から得られた生成物を実施例101から得られた生成物に代えて、実施例99に記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.92−2.06(m,1H)2.73(dd,J=11.53,9.49Hz,1H)2.88−3.04(m,4H)3.19−3.25(m,2H)7.25(d,J=7.46Hz,1H)7.34(d,J=8.48Hz,1H)7.56(t,J=7.97Hz,1H)8.35(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI+)m/z 209.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−3,5−ジフルオロ安息香酸に代えて、実施例97に概説した通りに、標題化合物を調製した。ラセミ体混合物をChiralpak(登録商標)AS、内径5cm×50cmカラム(移動相:ヘキサン/酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン70:15:15:0.1、流量75mL/分、カラム温度40℃、UV230nm検出)、保持時間39分を用いるキラル精製に供して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.26−2.41(m,1H)2.56−2.71(m,2H)3.01−3.14(m,4H)3.28(s,1H)3.67−3.74(m,1H)3.79−3.86(m,1H)7.20−7.28(m,1H)7.29−7.35(m,5H)7.36−7.39(m,1H)8.26(t,J=4.75Hz,1H);MS(DCI+)m/z 329.2[M+H]+。
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1から得られた生成物を実施例105から得られた生成物に代えて、実施例2に記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.18(dd,J=11.53,3.39Hz,1H)2.59−2.67(m,1H)2.82(ddd,J=11.61,5.68,5.43Hz,1H)2.87−2.95(m,1H)3.05(t,J=4.75Hz,2H)3.16−3.26(m,2H)7.27−7.38(m,2H)8.29(s,1H);MS(DCI+)m/z 239.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107A
エチル4−(3−フルオロフェノキシ)ブタノエート
3−フルオロフェノール(10.0g、89.2mmol)、エチル−4−ブロモブタノエート(21.5g、110mmol)、炭酸カリウム(17.3g、125mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド100mLの混合物を撹拌し、窒素下100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水3×50mLおよびブライン1×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(95:5ヘキサン:酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.18(t,J=7.12Hz,3H)1.91−2.00(m,2H)2.44(t,J=7.29Hz,2H)4.00(t,J=6.44Hz,2H)4.07(q,J=7.12Hz,2H)6.71−6.82(m,3H)7.25−7.34(m,1H);MS(DCI+)m/z 244.1[M+NH4]+。
8−フルオロ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]フロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
エチル4−フェノキシブタノエートを実施例107Aからの生成物に代えて、実施例93Aに概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.02(t,J=5.16Hz,2H)4.32(t,J=5.16Hz,2H)7.05(dd,J=10.11,2.58Hz,1H)7.16(td,J=8.53,2.78Hz,1H)8.51(dd,J=9.12 6.74Hz,1H)。
(Z)−ジメチル8−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジカルボキシレート
実施例107Bからの生成物(2.34g、10.0mmol)のメタノール20mL中懸濁液に、ナトリウムメトキシド(594mg、11.0mmol)を室温で一度に加えた。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を室温でN,N−ジメチルホルムアミド25mLに溶解し、ヨウ化メチル(2.28g、15.0mmol)を一度に加え、撹拌を2.5時間続けた。反応混合物を1N塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×50mLおよびブライン1×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(15:85酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.70(t,J=5.76Hz,2H)3.74(s,3H)4.48(t,J=5.76Hz,2H)6.99−7.09(m,2H)7.26(dd,J=8.82,6.44Hz,1H);MS(DCI+)m/z 298.1(M+NH4)+。
trans−ジメチル8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジカルボキシレート
オーブン乾燥したフラスコに、窒素下削り屑状マグネシウム(1.46g、60.0mmol)を置き、次いで107Cからの生成物(1.70g、6.1mmol)のメタノール50mL中溶液を室温で一度に加えた。反応物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を2NのHCl水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×50mLで抽出し、合わせた有機抽出物を10%重炭酸ナトリウム水溶液50mLおよびブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(9:1ヘキサン:酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.03−2.15(m,2H)3.38(q,J=5.55Hz,1H)3.55(s,3H)3.61(s,3H)3.83−3.92(m,1H)4.07−4.15(m,1H)4.32(d,J=5.55Hz,1H)6.80 6.93(m,2H)7.17(dd,J=8.33,6.74Hz,1H);MS(DCI+)m/z 300.2[M+NH4]+。
(trans−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジイル)ジメタノール
実施例107Dからの生成物(695mg、2.46mmol)のテトラヒドロフラン10mL中溶液を窒素下−70℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフラン中1.0M溶液5.0mL)で滴下処理した。添加完了後、反応物を3時間かけて室温に加温し、次いで酢酸エチル5mLでクエンチし、続いて2N塩酸水溶液15mLでクエンチした。層を分離し、水溶液部分を酢酸エチル4×10mLで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(100%酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.71(dd,J=12.89,2.03Hz,1H)2.01−2.15(m,2H)2.86(td,J=7.71,3.90Hz,1H)3.16−3.29(m,2H)3.52(ddd J=10.51,7.12,5.43Hz,1H)3.66−3.78(m,2H)4.12(dt,J=12.12,4.11Hz,1H)4.48(t,J=5.09Hz,1H)4.59(t,J=5.43Hz,1H)6.71(dd,J=10.17,2.71Hz,1H)6.81(td,J=8.31,2.71Hz,1H)7.12(dd,J=8.48,6.78Hz,1H);MS(DCI+)m/z 226.1[M+NH4]+。
(trans−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジイル)ビス(メチレン)ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)
実施例107Eからの生成物(410mg、1.81mmol)のピリジン10mL中溶液に、窒素下氷浴中で冷却しながら、トシルクロリド(715mg、3.75mmol)を一度に加えた。室温に加温しながら撹拌を16時間続けた。反応物を水10mLでクエンチし、水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×10mLおよびブライン1×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(3:7酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58(d J=13.48Hz,1H)1.85−1.95(m,1H)2.30(td,J=7.54,3.17Hz,1H)2.40(s,2H)2.41(s,1H)3.09(td,J=7.54,3.97Hz,1H)3.40−3.51(m,1H)3.83(dd,J=7.54,1.98Hz,2H)3.97−4.06(m,1H)4.10−4.19(m,1H)4.31(dd,J=9.52,6.74Hz,1H)6.62(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)6.75(td,J=8.53,2.78Hz,1H)6.88−6.95(m,1H)7.41(dd J=17.25,8.13..Hz,4H)7.58(d,J=8.33Hz,2H)7.71(d,J=8.33Hz,2H)。
trans−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107Fから得られた生成物(570mg、1.07mmol)、ベンジルアミン(375mg、3.50mmol)、トリエチルアミン(465mg、4.60mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド5mLの溶液を窒素下110℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、水20mLと酢酸エチル20mLとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×10mLで抽出し、合わせた有機抽出物を水2×10mLおよびブライン1×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(1:1酢酸エチル:ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.81−1.90(m,1H)1.92−2.00(m,1H)2.59(dd,J=9.16,7.12Hz,1H)2.77(t,J=8.82Hz,1H)2.83−2.91(m,1H)3.11−3.18(m,2H)3.56−3.67(m,2H)3.75−3.82(m,1H)4.37(dt,J=12.21,3.73Hz,1H)6.78−6.86(m,2H)6.99−7.08(m,1H)7.24(ddd,J=6.95,5.26,2.37Hz,1H)7.31−7.36(m,4H);MS(DCI+)m/z 298.2[M+H]+。
trans−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例108A
trans−2−ベンジル−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107Aにおける3−フルオロフェノールをビフェニル−3−オールに代えて、実施例107に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例1から得られた生成物を実施例108Aから得られた生成物に代えて、実施例2に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.78−1.93(m,2H)2.04−2.13(m,1H)2.74−2.88(m,1H)3.16(td,J=10.81,6.94Hz,2H)3.51−3.67(m,3H)4.43(dt,J=12.29,3.37Hz,1H)7.17(d,J=7.93Hz,1H)7.28(d,J=1.98Hz,1H)7.32−7.39(m,2H)7.45(t,J=7.34Hz,2H)7.65(s,2H);MS(DCI+)m/z 266.2[M+H]+。
trans−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例1から得られた生成物を実施例107Gから得られた生成物に代えて、実施例2に記載した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.67−1.83(m,2H)1.96−2.09(m,1H)2.61(dd,J=10.31,8.73Hz,1H)2.83−2.96(m,1H)3.06(t,J=10.51Hz,1H)3.17(dd,J=10.71,7.93Hz,1H)3.51−3.66(m,2H)4.38(dt,J=12.20,3.42Hz,1H)6.84(ddd,J=16.26,9.12,2.78Hz,2H)7.02−7.14(m,1H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]+。
trans−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110A
メチル2−((3S,4R)−4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
ジメチル4−(2−シアノビニル)イソフタレートを(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエートに代えて、実施例88Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
メチル2−((3S,4S)−4−(アミノメチル)−1−メチルピロリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
実施例45Bから得られた生成物を実施例110Aから得られた生成物に代えて、実施例45Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。この場合、アミノエステルは環化しなかった。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(s,1H)2.10−2.21(m,1H)2.32−2.48(m,4H)2.55−2.63(m,1H)2.73(t,J=8.48Hz,1H)2.79−2.87(m,3H)3.87(s,3H)7.28−7.36(m,1H)7.55−7.64(m,3H);MS(DCI+)m/z 333.2[M+H]+。
trans−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110Bから得られた生成物(5.5g)をメタノール25mLに溶解し、メタノール中25重量%ナトリウムメトキシド5mLで処理した。反応物を撹拌し、70℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(95:5ジクロロメタン:メタノール中2Nアンモニア)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04−2.20(m,1H)2.41(s,3H)2.62(dd,J=10.85Hz,8.82Hz,1H)2.73(t,J=8.31Hz,1H)2.93−3.01(m,3H)3.03−3.14(m,2H)7.24(d,J=7.80Hz,1H)7.32(d,J=8.14Hz,1H)7.51−7.59(m,1H)8.33(t,J=5.76Hz,1H);MS(DCI+)m/z 301.1[M+H]+。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
実施例111A
(E)−ペルフルオロフェニル2−(2−シアノビニル)ベンゼンスルホネート
実施例97Aから得られた生成物をペンタフルオロフェニル2−ブロモベンゼンスルホネートに代えて、実施例97Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。
実施例111B
ペルフルオロフェニル2−((3S,4R)−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル))ベンゼンスルホネート
実施例45Aから得られた生成物を実施例111Aから得られた生成物に代えて、実施例45Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
実施例55Cから得られた生成物を実施例111Bから得られた生成物に代えて、実施例55Dに記載した通りに、標題化合物を調製した。粗製の反応生成物を周囲温度で1時間、テトラヒドロフラン中1.1当量のテトラ−n−ブチルアンモニウムクロリドで処理し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機部分を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
実施例54Aから得られた生成物を実施例111Cから得られた生成物に代えて、実施例54Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラム(9:1ジクロロメタン:メタノール中2Mアンモニア溶液)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.76−1.91(m,1H)2.58(dd,J=11.36,6.61Hz,1H)3.03(ddd,J=17.12,10.51,10.34Hz,2H)3.17(d,J=3.73Hz,2H)3.52(td,J=10.43,5.93Hz,1H)4.07(d,J=5.09Hz,1H)7.30−7.43(m,2H)7.53(td,J=7.63,1.36Hz,2H)7.89(dd,J=7.63,1.53Hz,1H);MS(+ESI)m/z 239.2[M+H]+。
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例61に概説した通りのキラル分割に実施例110に記載した生成物を供することにより、標題化合物を得た(保持時間6.25分)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04−2.19(m,1H)2.41(s,3H)2.56−2.65(m,1H)2.73(t,J=8.31Hz,1H)2.93−3.01(m,3H)3.03−3.17(m,2H)7.24(d,J=7.80Hz,1H)7.33(d,J=8.14Hz,1H)7.51−7.61(m,1H)8.34(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI+)m/z 301.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例61に概説した通りのキラル分割に実施例110に記載した生成物を供することにより、標題化合物を得た(保持時間8.2分)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04−2.19(m,1H)2.41(s,3H)2.56−2.65(m,1H)2.73(t,J=8.31Hz,1H)2.93−3.01(m,3H)3.03−3.17(m,2H)7.24(d,J=7.80Hz,1H)7.33(d,J=8.14Hz,1H)7.51−7.61(m,1H)8.34(t,J=5.59Hz,1H);MS(DCI+)m/z 301.1[M+H]+。
trans−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例114A
メチル2,6−ジブロモベンゾエート
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸を2,6−ジブロモ安息香酸に代えて、実施例55Aに概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.91(s,3H)7.34−7.40(m,1H)7.75(d,J=8.14Hz,2H)。
メチル3−ブロモビフェニル−2−カルボキシレート
実施例114Aからの生成物(2.2g、7.5mmol)、フェニルボロン酸(919mg、7.5mmol)、炭酸ナトリウム(7.55mL、2M水溶液、15.1mmol)、テトラキス(トリフェニホスフィン)パラジウム(0)(261mg、0.23mmol)およびトルエン50mLの混合物を窒素下16時間還流した。反応物を冷却し、水50mLと酢酸エチル50mLとの間で分配した。水溶液部分を分離し、酢酸エチル2×25mLで抽出し、合わせた有機抽出物を水2×25mLおよびブライン1×25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(95:5ヘキサン:酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.63(s,3H)7.35−7.60(m,6H)7.71−7.79(m,2H);MS(DCI+)m/z 308.0[M+NH4]+。
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)ビフェニル−2−カルボキシレート
実施例97Aから得られた生成物を実施例114Bから得られた生成物に代えて、実施例97Bに概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.58(s,3H)6.57(d,J=16.62Hz,1H)7.30−7.36(m,2H)7.40−7.49(m,3H)7.53−7.59(m,2H)7.65(t,J=7.80Hz,1H)7.89(d,J=7.12Hz,1H);MS(DCI+)m/z 281.1[M+NH4]+。
メチル3−(trans−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)ビフェニル−2−カルボキシレート
ジメチル4−ブロモイソフタレートを実施例114Cから得られた生成物に代えて、実施例88Bに概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.33(s,3H)2.59(dd,J=9.49,6.10Hz,1H)2.80(dd,J=9.49,6.10Hz,1H)2.93−3.01(m,1H)3.04−3.12(m,1H)3.35−3.42(m,1H)3.49−3.56(m,1H)3.58(s,3H)7.30−7.47(m,6H)7.55−7.61(m,2H);MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]+。
trans−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110Bに記載した手順を用い、続いて実施例110Cに概説した手順を用いて、実施例114Dにて得られた生成物から、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)2.10−2.24(m,1H)2.45(s,3H)2.64−2.73(m,1H)2.80(t,J=8.33Hz,1H)2.98−3.12(m,3H)3.14−3.27(m,2H)7.17(d,J=7.54Hz,1H)7.28−7.41(m,6H)7.45(t,J=7.54Hz,1H)8.20(t,J=5.95Hz,1H);MS(DCI+)m/z 293.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例75を超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−50%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=10.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.74−7.66(m,3H)、7.34−7.22(m,3H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.04(m,2H)、2.93(dd,J=8.9,10.3,1H)、2.71−2.59(m,2H)、2.39(s,3H)、2.30−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]+。
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例75を超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−50%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=15.8分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(d,J=2.1,1H)、8.03(s,1H)、7.74−7.66(m,3H)、7.34−7.22(m,3H)、3.34−3.21(m,2H)、3.19−3.04(m,2H)、2.93(dd,J=8.9,10.3,1H)、2.71−2.59(m,2H)、2.39(s,3H)、2.30−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117A
trans−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−5−メトキシベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。(10:1トランス/シス異性体)。
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117A(2.66g、8.25mmol)に、−78℃でBBr3(ジクロロメタン中1.0M、10.73mL、10.73mmol)を滴下添加した。これを−78℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(ジクロロメタン/メタノール(9:1))ではなお出発物が示されていることから、これを−78℃に再度冷却し、さらにBBr3(ジクロロメタン中1.0M、5.5mL)を反応混合物に加えた。これを−78℃で2時間撹拌し、次いで加温し、室温で2時間撹拌し、その時点でTLCにより示された通り反応は完結した。pH=6−7になるまで飽和NaHCO3溶液で反応をクエンチし、相を分離した。次いで有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中10−20%メタノール(0.5%トリエチルアミン添加)を用いるフラッシュカラムによって精製して、標題化合物を得た。合わせたH2O相を濃縮し、次いで10%メタノール/ジクロロメタンで抽出して、第2のバッチの標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.42(s,1H)、7.85−7.87(m,1H)、7.25−7.36(m,5H)、7.19(d,J=2.5,1H)、6.93(d,J=8.3,1H)、6.80(dd,J=8.3,2.7,1H)、3.89−3.68(m,2H)、3.22−2.94(m,5H)、2.63(m,2H)、2.12−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 308.9[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117(60mg、0.195mmol)に、(S)−1−フェニルプロパン−2−オール(34.4mg、0.253mmol)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DBAD、67.2mg、0.292mmol)、PS−トリフェニルホスフィン(134mg、0.428mmol、3.2mmol/g)および乾燥テトラヒドロフラン2mLを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MSにより示された通り反応は完結した。反応混合物を相分離装置(Biotage)を通して濾過し、続いてメタノール洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中(0−20%)メタノールを用いるフラッシュカラムにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.95(m,1H)、7.38−7.16(m,11H)、6.98(dt,J=8.5,5.0,2H)、4.65(dt,J=12.5,6.3,1H)、3.84−3.66(m,2H)、3.21−3.07(m,3H)、2.99(m,3H)、2.89−2.80(m,1H)、2.71(t,J=8.7,1H)、2.59(t,J=8.9,1H)、2.14(m,1H)、1.25−1.17(m,3H);MS(ESI+)m/z 427.3[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−(3−フルオロフェニル)エタノールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.00−7.93(m,1H)、7.38−7.29(m,6H)、7.24(t,J=6.8,1H)、7.18(dd,J=11.8,4.7,2H)、7.08−6.96(m,3H)、4.26−4.16(m,2H)、3.85−3.67(m,2H)、3.21−3.10(m,3H)、3.08−2.94(m,4H)、2.72(t,J=8.5,1H)、2.60(t,J=8.9,1H)、2.18−2.08(m,1H);MS(ESI+)m/z 431.5[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを(R)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.60(d,J=71.4,1H)、8.06(s,1H)、7.59(s,2H)、7.48(d,J=5.9,3H)、7.28−7.26(dd,J=5.1,3.3,4H)、7.25−7.00(m,4H)、4.73−4.68(m,1H)、4.52(m,2H)、3.86−3.50(m,4H)、3.25−2.91(m,4H)、2.86(dt,J=13.6,5.7,1H)、2.19(s,1H)、1.23(dd,J=6.0,2.3,3H);MS(ESI+)m/z 427.4[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−フェニルエタノールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.26(d,J=56.9,1H)、8.06(m,1H)、7.60−7.57(t,J=6.6,2H)、7.49(t,J=5.9,3H)、7.31(dd,J=8.7,5.3,4H)、7.24−7.20(m,2H)、7.15(m,1H)、7.06(dt,J=8.5,5.8,1H)、4.53(dd,J=20.8,3.6,2H)、4.23−4.20(m,2H)、3.83−3.59(m,2H)、3.58−3.46(m,1H)、3.18−3.08(m,3H)、3.03(dd,J=13.8,7.1,3H)、2.61 2.11(m,1H);MS(ESI+)m/z 413.5[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例122A
trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸
メタノール/水(10mL/5mL)溶液中の実施例88(2.115g、7.71mmol)に、LiOH1水和物(0.324g、7.71mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。分析用LC/MS(TFA法)により示された通り反応は完結した。これを濃縮してメタノールを除去し、次いで1NのHClを用いてpH=4−5に中和した。混合物を濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
20mLバイアルに、実施例122A(100mg、0.384mmol)、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(185mg、0.576mmol)、トリエチルアミン(117mg、1.153mmol)、ピペリジン(39.3mg、0.461mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド1.5mLを仕込んだ。反応物を室温で終夜撹拌した。分析用LC/MS(TFA法)により示された通り反応は完結した。反応混合物を濾過し、最初に逆相HPLCにより精製し、次いでジクロロメタン中10−20%メタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再度精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.26(d,J=66.5,1H)、8.17(t,J=4.9,1H)、7.63(s,1H)、7.53(d,J=7.8,1H)、7.26(m,1H)、4.01(s,1H)、3.82−3.46(m,4H)、3.14(d,J=25.9,3H)、2.95(d,J=25.5,4H)、2.64(m,1H)、2.34(m,1H)、1.56(dd,J=57.6,25.7,7H)。MS(ESI+)m/z 328.6[M+H]+。
trans−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
トリフルオロエタノール(10mL)に溶解した実施例121(146.4mg、0.355mmol)を、50mL圧力瓶中20%Pd(OH)2/炭素(含水品、29.3mg、0.208mmol)に加え、水素雰囲気(30psi)下50℃で2時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、ナイロンメンブレンを通して濾過した。得られた溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで摩砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.88(d,J=31.0,2H)、8.07(dd,J=6.3,3.9,1H)、7.44−6.94(m,8H)、4.22(td,J=6.7,1.5,2H)、3.59(m,1H)、3.56−3.36(m,2H)、3.21−2.99(m,5H)、2.88(s,1H)、2.29−2.10(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]+。
trans−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例119に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.03−8.91(m,2H)、8.09−8.07(m,1H)、7.38−7.31(m,1H)、7.22−7.13(m,4H)、7.10−7.01(m,2H)、4.30−4.18(m,2H)、3.65−3.57(m,1H)、3.55−3.38(m,3H)、3.19−3.09(m,2H)、3.06(t,J=6.6,3H)、2.25−2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.6[M+H]+。
trans−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンをメタンアミンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.63−8.56(m,1H)、8.22−8.14(m,2H)、7.96(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.30(d,J=8.0,1H)、3.62(d,J=8.2,4H)、3.27−2.96(m,3H)、2.82(s,3H)、2.79(d,J=4.5,3H)、2.42(m,1H);MS(ESI+)m/z 291.3[M+NH4]+。
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンを2−フェニルエタンアミンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.73(t,J=5.6,1H)、8.22−8.16(m,2H)、7.96(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.32−7.26(m,3H)、7.27−7.16(m,3H)、3.69(m,2H)、3.54(m,3H)、3.19−3.02(m,4H)、2.94−2.81(m,5H)、2.44(m,1H);MS(ESI+)m/z 364.9[M+H]+。
trans−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンを2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.77−8.70(m,1H)、8.22−8.14(m,2H)、7.96−7.90(m,1H)、7.62−7.48(m,4H)、7.33−7.26(m,1H)、3.68−3.59(m,1H)、3.53(dt,J=6.6,5.3,3H)、3.21−3.10(m,4H)、3.00−2.93(m,3H)、2.87−2.79(m,3H)、2.47−2.37(m,1H);MS(ESI+)m/z 432.7[M+H]+。
trans−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンをアニリンに代えて、実施例122に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.37(s,1H)、8.40(s,1H)、8.21−8.14(m,1H)、8.06(dd,J=8.0,1.9,1H)、7.78(t,J=7.5,2H)、7.35(t,J=8.0,3H)、7.11(t,J=7.4,1H)、3.46−3.30(m,4H)、3.27−3.10(m,3H)、2.81(t,J=9.3,1H)、2.56(s,3H)、2.32(dd,J=15.3,9.2,1H);MS(ESI+)m/z 336.8[M+H]+。
trans−メチル2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキシレート
実施例55Bにおけるメチル−2−ブロモ−5−フルオロベンゾエートをジメチル4−ブロモイソフタレートに代えて、実施例55B−55Dに記載した手順を用い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.40(bs,1H)、8.12(bs,1H)、8.02−7.94(m,1H)、7.38−7.22(m,6H)、3.88−3.81(m,3H)、3.71(d,J=13.2,2H)、3.29−2.96(m,5H)、2.79−2.52(m,2H)、2.41−2.13(m,1H)。MS(ESI+)m/z 351.8[M+H]+。
cis−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル−2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−5−メトキシベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した(10:1トランス/シス異性体)。標題化合物をシリカゲル(1−15%メタノール/ジクロロメタン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、対応するトランス異性体から分離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.19(t,J=6.1,1H)、7.31(d,J=4.4,4H)、7.25−7.20(m,2H)、7.10(d,J=2.8,1H)、6.97(dd,J=8.4,2.9,1H)、3.76(s,3H)、3.64−3.53(m,2H)、3.49(td,J=10.6,7.3,1H)、3.07(dd,J=9.5,7.7,1H)、2.99(ddd,J=14.4,5.5,2.7,1H)、2.87(t,J=7.8,1H)、2.82−2.67(m,2H)、2.48−2.42(m,1H)、2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.02(m,2H)、7.69(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.63−7.57(m,2H)、7.22(d,J=8.1,1H)、7.07−7.00(m,2H)、3.80(s,3H)、3.26−3.02(m,5H)、2.94−2.67(m,5H)、2.25(d,J=9.2,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(m,2H)、7.81(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.73(d,J=8.1,1H)、7.62(dd,J=10.5,5.3,2H)、7.43−7.36(m,1H)、7.29(d,J=8.0,1H)、3.29−3.08(m,5H)、2.90(m,4H)、2.75(dd,J=13.4,5.4,1H)、2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]+。
trans−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(dd,J=7.3,2.9,2H)、7.74(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.39(t,J=7.9,1H)、7.28−7.14(m,3H)、6.95(dd,J=7.9,2.3,1H)、3.82(s,3H)、3.36−2.96(m,4H)、2.70(m,4H)、2.44(s,3H)、2.26(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−イソブトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(d,J=2.0,2H)、7.74(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.37(t,J=7.9,1H)、7.22(dd,J=12.6,8.0,2H)、7.18−7.13(m,1H)、6.94(dd,J=7.9,2.3,1H)、3.82(d,J=6.5,2H)、3.37−3.19(m,6H)、3.18−3.00(m,3H)、2.87−2.67(m,4H)、2.47(s,3H)、2.33−2.20(m,1H)、2.02(dq,J=13.1,6.5,1H)。MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]+。
cis−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例130に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.15(t,J=3.5,1H)、7.19(d,J=8.4,1H)、7.10(dd,J=11.2,1.9,1H)、7.01−6.96(m,1H)、3.76(s,3H)、3.24−3.15(m,3H)、3.06−2.97(m,2H)、2.89−2.81(m,1H)、2.80−2.75(m,1H)、2.65−2.56(m,1H)、2.41(t,J=10.6,1H);MS(ESI+)m/z 233.1[M+H]+。
trans−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例136A
trans−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸
実施例88を実施例129に代えて、実施例122Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボヒドラジド
ジクロロエタン(3mL)中の実施例136A(300mg、0.892mmol)に、塩化チオニル(1.3mL、18mmol)を加えた。反応混合物を6時間加熱還流し、その時点で分析用LC/MS(TFA法)は反応が完結していることを示した。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた残渣をジクロロエタン3mLに加え、次いで混合物を0℃に冷却した。ヒドラジン(0.28mL、8.92mmol)を加え、得られた混合物を0℃で15分間、次いで室温で3時間撹拌し、その時点でLC/MSは反応が完結していることを示した。反応混合物を濾過し、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を水で洗浄し、分離した。酢酸エチル層を濃縮して、第1のバッチの標題化合物を得た。水相を濃縮し、残渣をジクロロメタン/酢酸エチル(容量比1:1)に溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、第2のバッチの標題化合物を得た。
trans−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例136B(114.7mg、0.327mmol)に、オルトギ酸トリエチル(3mL、18mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物1.25mg(0.655μmol)を加えた。混合物を120℃に6時間加熱した。TLC(0.5%トリエチルアミンを含むジクロロメタン/メタノール(9:1))は、反応が完結していることを示した。反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。ジクロロメタン中の0−10%メタノール(0.5%トリエチルアミン)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.36(s,1H)、8.44(d,J=1.9,1H)、8.19(t,J=3.7,1H)、8.06(dd,J=8.0,1.9,1H)、7.42−7.31(m,5H)、7.26(t,J=6.9,1H)、3.77(ddd,J=45.5,13.2,6.1,2H)、3.26(ddd,J=14.0,6.6,3.3,1H)、3.21(dd,J=8.6,6.5,1H)、3.17(s,1H)、3.12(ddd,J=13.8,6.5,4.7,1H)、3.06−3.00(m,1H)、2.75(t,J=8.8,1H)、2.63(t,J=8.6,1H)、2.29−2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 361.2[M+H]+。
trans−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(m,1H)、7.84(d,J=1.8,1H)、7.59(dd,J=7.9,1.9,1H)、7.40−7.34(m,1H)、7.33−7.27(m,1H)、7.22(d,J=8.0,1H)、7.14(d,J=7.9,1H)、7.04(t,J=7.4,1H)、3.77(d,J=3.7,3H)、3.26−3.10(m,6H)、2.94(m,1H)、2.70(s,3H)、2.38(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−イソプロポキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.06(m,1H)、8.03(d,J=2.0,1H)、7.73(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.61−7.56(m,2H)、7.35(d,J=8.2,2H)、7.25(d,J=8.0,1H)、3.37−3.20(m,5H)、3.20−3.09(m,4H)、2.97−2.86(m,4H)、2.78(t,J=9.2,1H)、2.54(s,3H)、2.34−2.25(m,1H);MS(ESI+)m/z 335.3[M+H]+。
trans−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−エチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.06(m,1H)、8.03(d,J=2.1,1H)、7.73(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.58(d,J=8.2,2H)、7.31(d,J=8.2,2H)、7.25(d,J=8.0,1H)、3.37−3.21(m,3H)、3.19−3.08(m,4H)、2.94−2.84(m,4H)、2.77(t,J=9.1,1H)、2.53(s,3H)、2.29(dd,J=20.4,11.0,1H);MS(ESI+)m/z 321.2[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(m,1H)、7.81−7.78(m,2H)、7.78−7.75(m,1H)、7.46(d,J=8.2,2H)、7.28(d,J=8.0,1H)、3.37−3.21(m,1H)、3.16−3.09(m,2H)、3.08−3.02(m,1H)、2.80(dt,J=11.8,8.0,3H)、2.75−2.68(m,1H)、2.47(s,3H)、2.31−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]+。
trans−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(7:1トランス/シス異性体)をメチル2−ブロモ−5−ニトロベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。0.5%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中0%−7%メタノールで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、対応するシス異性体から標題化合物を分離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.74(m,1H)、7.37−7.29(m,4H)、7.28−7.20(m,1H)、7.02(d,J=2.5,1H)、6.77(d,J=8.2,1H)、6.59(dd,J=8.1,2.5,1H)、5.04(s,2H)、3.75(dd,J=30.4,13.3,2H)、3.20−2.89(m,5H)、2.76−2.66(m,1H)、2.58(t,J=9.0,1H)、2.16−2.00(m,1H)。MS(ESI+)m/z 308.4[M+H]+。
cis−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおけるメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(7:1トランス/シス異性体)をメチル2−ブロモ−5−ニトロベンゾエートに代えて、実施例45A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。0.5%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中0%−7%メタノールで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、対応するトランス異性体から標題化合物を分離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(t,J=6.0,1H)、7.31(m,4H)、7.28−7.18(m,1H)、6.90(d,J=8.2,1H)、6.83(d,J=2.5,1H)、6.56(dd,J=8.1,2.5,1H)、5.12(s,2H)、3.56(m,2H)、3.12−2.93(m,3H)、2.73(m,4H)、2.09(m,1H);MS(ESI+)m/z 308.4[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸をピリジン−3−イルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.33(d,J=59.8,1H)、9.05(d,J=2.0,1H)、8.71(dd,J=5.1,1.4,1H)、8.38(d,J=8.0,1H)、8.22(t,J=4.8,1H)、8.04(dd,J=14.3,2.0,1H)、8.00−7.92(m,1H)、7.72(dd,J=8.0,5.0,1H)、7.39(dd,J=25.5,8.0,1H)、3.80−3.59(m,2H)、3.58−3.31(m,2H)、3.28−3.08(m,2H)、3.06−2.91(m,2H)、2.66(d,J=7.1,1H)、2.41−2.30(m,1H)、1.64(d,J=10.2,1H);MS(ESI+)m/z 294.6[M+H]+。
trans−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例141に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.82(t,J=4.8,1H)、6.90(d,J=2.4,1H)、6.84(d,J=8.2,1H)、6.63(dd,J=8.2,2.5,1H)、5.14(s,2H)、3.36−3.10(m,4H)、3.04(dd,J=11.5,6.3,2H)、2.92(td,J=11.8,6.6,1H)、2.81−2.71(m,1H)、2.01(m,1H);MS(ESI+)m/z 218.3[M+H]+。
cis−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例142に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.95(t,J=6.0,1H)、6.92(d,J=8.1,1H)、6.84(t,J=9.0,1H)、6.60(dd,J=8.1,2.5,1H)、5.18(s,2H)、3.18(m,5H)、3.01(ddd,J=14.4,5.5,3.0,1H)、2.94(dd,J=11.7,6.7,1H)、2.82−2.75(m,1H)、2.62(m,1H);MS(ESI+)m/z 218.6[M+H]+。
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例227F(80mg、0.251mmol)に、3−フルオロベンジルアルコール(41.2mg、0.327mmol)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DBAD、87mg、0.377mmol)、PS−トリフェニルホスフィン(173mg、0.553mmol、3.2mmol/g)および乾燥テトラヒドロフラン2mLを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MS(TFA法)により示された通り反応は完結した。反応混合物を濾過し、続いてメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣に1,4−ジオキサン0.3mLおよびジオキサン中4MのHCl(0.4mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、LC/MSは、その時点で反応が完結していることを示した。反応混合物を濃縮し、粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.02(m,2H)、8.14−8.08(m,1H)、7.48−7.41(m,1H)、7.32−7.25(m,3H)、7.22−7.13(m,3H)、5.19(s,2H)、3.49−3.39(m,3H)、3.22−3.12(m,2H)、3.10−3.03(m,1H)、2.99−2.89(m,1H)、2.27−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.5[M+H]+。
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−フルオロベンジルアルコールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.99(d,J=46.0,2H)、8.10(dd,J=6.6,3.8,1H)、7.56(td,J=7.5,1.6,1H)、7.47−7.39(m,1H)、7.30−7.13(m,5H)、5.18(s,2H)、3.59−3.37(m,3H)、3.22−3.02(m,3H)、2.94(dt,J=17.7,9.6,1H)、2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.5[M+H]+。
trans−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.96(d,J=45.9,2H)、8.11(dd,J=6.4,3.9,1H)、7.84−7.69(m,3H)、7.60(t,J=7.5,1H)、7.27(d,J=2.7,1H)、7.21(d,J=8.5,1H)、7.14(dd,J=8.5,2.7,1H)、5.28(d,J=12.6,2H)、3.67−3.56(m,2H)、3.22−3.02(m,2H)、2.93(t,J=12.2,1H)、2.30−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.4[M+H]+。
trans−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121を実施例120に代えて、実施例123に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.10−7.90(m,1H)、7.30−7.27(m,4H)、7.22−7.16(m,2H)、7.07(d,J=8.1,1H)、6.99(dd,J=8.4,2.6,1H)、4.73−4.63(m,1H)、3.30−3.21(m,2H)、3.21−3.14(m,1H)、3.10−3.01(m,3H)、3.01−2.90(m,2H)、2.90−2.81(m,1H)、2.77−2.67(m,1H)、2.09−1.96(m,1H)、1.22(dd,J=6.0,2.8,3H);MS(ESI+)m/z 337.4[M+H]+。
trans−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(S)−(−)−1−フェニルエタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.97(d,J=48.5,2H)、8.04(m,1H)、7.41(m,2H)、7.38−7.31(m,2H)、7.29−7.22(m,1H)、7.16(t,J=2.4,1H)、7.09(dd,J=8.5,3.6,1H)、7.07−6.99(m,1H)、5.60−5.48(m,1H)、3.64−3.52(m,1H)、3.51−3.35(m,2H)、3.16−2.85(m,4H)、2.25−2.09(m,1H)、1.54(dt,J=17.9,8.9,3H);MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]+。
trans−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン
出発物としてメチル3−ブロモピコリネートをメチル2−ブロモニコチネートに代えて、実施例154A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.52(dd,J=4.7,1.7,1H)、8.27(dd,J=7.9,1.7,1H)、8.13(s,1H)、7.39−7.21(m,6H)、3.70(dd,J=30.6,13.0,2H)、3.47(dd,J=17.2,9.0,1H)、3.41−3.35(m,2H)、3.17(ddd,J=13.0,9.6,3.1,1H)、3.08−3.01(m,1H)、2.80(t,J=8.6,1H)、2.55(d,J=8.1,1H)、2.29(dd,J=14.2,8.4,1H);MS(ESI+)m/z 294.4[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
出発物としてメチル3−ブロモピコリネートをメチル3−ブロモイソニコチネートに代えて、実施例154A−Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.56(d,J=5.0,1H)、8.40(s,1H)、8.25(t,J=1.2,1H)、7.78(d,J=5.0,1H)、7.40−7.21(m,5H)、3.75(dd,J=38.8,13.2,2H)、3.25−3.10(m,4H)、3.08−2.96(m,1H)、2.77−2.61(m,1H)、2.64(dd,J=33.9,9.0,1H)、2.30−2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 294.6[M+H]+。
trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン
実施例154を実施例151に代えて、実施例157に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.62(dd,J=4.9,1.7,1H)、8.27(m,1H)、8.15(dd,J=7.8,1.7,1H)、7.47(dd,J=7.8,4.8,2H)、3.77(t,J=11.3,1H)、3.67(dd,J=11.0,7.0,1H)、3.62−3.49(m,3H)、3.25(dd,J=8.7,4.4,1H)、3.03(t,J=11.3,1H)、2.43(m,1H);MS(ESI+)m/z 204.0[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例154A
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)ピコリネート
マイクロ波バイアルに、窒素下メチル3−ブロモピコリネート(2.84g、13.15mmol)、アクリロニトリル(0.907g、17.09mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(3.08g、15.78mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.789mL、0.789mmol、トルエン中1M)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.361g、0.394mmol)および1,4−ジオキサン10mLを仕込んだ。反応混合物を密栓し、油浴中80℃に20時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕して、標題化合物を最初のバッチとしての固体として得た。1H NMR分析はトランス異性体のみを示した。母液を濃縮し、残渣をヘキサン中20−50%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の第二のバッチを得た。1H NMR分析は、トランス生成物のみを示した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.70(dd,J=4.6,1.6,1H)、8.27(dd,J=8.1,1.6,1H)、8.04−7.94(m,1H)、7.71(dd,J=8.1,4.6,1H)、6.53(d,J=16.5,1H)、3.91(s,3H)。
trans−メチル3−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ピコリネート
実施例154A(1.26g、6.70mmol)、トリフルオロ酢酸(5.16μL、0.067mmol)およびジクロロメタン(15mL)を合わせた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(2.06mL、8.03mmol)を滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、LC/MSは反応が完結していることを示した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中20−50%酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例154B(1.35g、4.20mmol)および7Mアンモニア−メタノール(7.50mL)を、50mL圧力瓶中ラネー(登録商標)−ニッケル、含水品、A−7000(6.75g、115mmol)に加えた。反応混合物を水素(30psi)下室温で16時間撹拌した。HPLCは出発物が無いことを示した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで摩砕して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.53(dd,J=4.7,1.5,1H)、8.25−8.18(m,1H)、7.65−7.60(m,1H)、7.41(dd,J=7.6,4.5,1H)、7.38−7.29(m,4H)、7.24(ddd,J=8.5,3.6,1.8,1H)、3.80(dd,J=30.8,13.4,2H)、3.19−3.12(m,2H)、3.10−3.01(m,3H)、2.79(t,J=8.3,1H)、2.64(dd,J=16.8,6.8,1H)、2.21−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 294.2[M+H]+。
trans−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(R)−(+)−1−フェニルエタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.00−8.76(m,2H)、8.08−7.99(m,1H)、7.43−7.38(m,2H)、7.38−7.31(m,2H)、7.29−7.22(m,1H)、7.16(dd,J=5.0,2.6,1H)、7.09(dd,J=8.6,3.3,1H)、7.04(m,2)、3.62−3.52(m,2)、3.17−2.95(m,4H)、2.96−2.83(m,1H)、2.23−2.10(m,1H)、1.59−1.51(m,3H);MS(ESI+)m/z 323.7[M+H]+。
trans−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(S)−(−)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.03(d,J=47.2,2H)、8.12−8.04(m,1H)、7.33−7.26(m,4H)、7.25−7.17(m,1H)、7.17−7.10(m,2H)、7.08−7.00(m,1H)、4.71(tt,J=12.4,6.0,2H)、3.66−3.56(m,1H)、3.56−3.36(m,2H)、3.20−3.01(m,3H)、3.02−2.80(m,3H)、2.27−2.04(m,1H)、1.23(dd,J=6.0,2.0,3H);MS(ESI+)m/z 337.5[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例154(690mg、2.352mmol)およびトリフルオロエタノール(10mL)を、50mL圧力瓶中20%Pd(OH)2−C、含水品(138mg、0.983mmol)に加え、水素(30psi)下50℃で撹拌した。出発物が無いことにより反応が完結していると判断されるまで、反応物をHPLCによりモニターした。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.56−8.51(m,1H)、8.25(m,1H)、7.68(d,1H)、7.43(m,1H)、3.22−3.02(m,5H)、3.02−2.90(m.2H)、2.70(t,J=10.2,1H)、2.01(m,1H);MS(ESI+)m/z 204.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158A
trans−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=12.05分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(d,J=2.1,1H)、8.01(m,1H)、7.67(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.63−7.56(m,2H)、7.21(d,J=8.0,1H)、7.03(d,J=8.8,2H)、3.80(s,3H)、3.31−3.21(m,3H)、3.17−3.06(m,2H)、2.95−2.88(m,1H)、2.68−2.60(m,2H)、2.38(s,3H)、2.27−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=16.87分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(d,J=2.2,1H)、8.04−7.99(m,1H)、7.67(dd,J=7.9,2.2,1H)、7.62−7.56(m,2H)、7.21(d,J=8.0,1H)、7.06−7.00(m,2H)、3.80(s,3H)、3.30−3.20(m,3H)、3.21−3.04(m,2H)、2.91(dd,J=10.4,8.7,1H)、2.67−2.60(m,2H)、2.38(s,3H)、2.28−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160A
trans−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=14.0分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(d,J=2.1,1H)、8.07−8.02(m,1H)、7.73(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.39(t,J=7.9,1H)、7.23(dd,J=12.3,7.9,1H)、7.16(d,J=2.4,1H)、6.95(dd,J=8.2,2.5,1H)、3.83(s,3H)、3.35−3.23(m,3H)、3.18−3.05(m,2H)、2.96−2.88(m,1H)、2.67−2.61(m,1H)、2.38(s,3H)、2.37−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=16.5分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(d,J=2.1,1H)、8.04(t,J=3.7,1H)、7.73(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.39(t,J=7.9,1H)、7.23(dd,J=15.4,8.2,1H)、7.18−7.14(m,1H)、6.98−6.92(m,1H)、3.82(s,3H)、3.32−3.23(m,3H)、3.17−3.07(m,2H)、2.92(dd,J=10.3,8.9,1H)、2.68−2.60(m,1H)、2.38(s,3H)、2.27−2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代え、実施例2を実施例106に代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.28(s,1H)、7.43−7.31(m,2H)、3.29−3.21(m,1H)、3.18−2.96(m,4H)、2.61(dd,J=8.7,2.7,2H)、2.37(s,3H)、2.36−2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 253.2[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代え、実施例2を(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩(実施例225B)に代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.46(dt,J=16.6,8.3,1H)、7.27(td,J=8.5,2.8,1H)、7.18(dd,J=8.5,5.6,1H)、3.36(ddd,J=19.2,14.5,5.7,3H)、3.15−2.92(m,5H)、2.71(dt,J=25.9,9.0,2H)、2.41(d,J=6.1,3H)、2.24−2.07(m,1H);MS(ESI+)m/z 249.1[M+H]+。
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例164A
trans−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
ジメチル4−ブロモイソフタレートをメチル2−ブロモ−5−メトキシベンゾエートに代えて、実施例88Bおよび実施例88Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117Aを実施例164Aに代えて、実施例117Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14(dd,J=6.8,3.9,1H)、7.56(td,J=7.6,1.5,1H)、7.47−7.40(m,1H)、7.29−7.21(m,4H)、7.19−7.15(m,1H)、5.22−5.15(m,2H)、4.27(dd,J=11.1,7.7,1H)、3.82(dt,J=23.9,12.4,2H)、3.64(td,J=12.6,7.6,1H)、3.49−3.41(m,1H)、3.29(s,3H)、3.21−3.13(m,1H)、3.09(ddd,J=15.2,7.2,3.9,1H)、2.87−2.74(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.4[M+H]+。
trans−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−ブタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.90(d,J=32.7,2H)、8.10−8.01(m,1H)、7.15(dd,J=5.5,2.9,2H)、7.04(dd,J=8.4,2.5,1H)、4.49−4.34(m,1H)、3.69−3.55(m,1H)、3.58−3.36(m,2H)、3.23−3.01(m,3H)、2.93(dt,J=17.2,9.3,1H)、2.31−2.13(m,1H)、1.74−1.50(m,2H)、1.22(dt,J=6.0,3.0,3H)、0.92(td,J=7.3,1.0,3H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]+。
trans−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−メチルプロパン−1−オールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.90(d,J=32.5,2H)、8.12−8.02(m,1H)、7.16(dd,J=5.4,2.7,2H)、7.06(dd,J=8.4,2.7,1H)、3.78(m,1H)、3.52−3.38(m,4H)、3.21−3.02(m,3H)、3.00−2.85(m,1H)、2.22(m,1H)、2.09−1.91(m,1H)、0.99(s,3H)、0.97(s,3H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]+。
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールをシクロヘキシルメタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.85(d,J=34.0,2H)、8.12−8.02(m,1H)、7.15(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.05(dd,J=8.5,2.6,1H)、3.80(d,J=6.0,2H)、3.66−3.54(m,1H)、3.22−3.03(m,3H)、2.92(s,1H)、2.28−2.12(m,2H)、1.75(dd,J=26.1,12.0,6H)、1.10−1.20
(m,6H);MS(ESI+)m/z 315.2[M+H]+。
trans−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを(2,6−ジフルオロフェニル)メタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.96(d,J=44.8,2H)、8.16−8.05(m,1H)、7.61−7.49(m,1H)、7.46−7.34(m,1H)、7.29(d,J=2.6,1H)、7.26−7.14(m,3H)、7.11−7.02(m,1H)、5.15(s,2H)、4.50(s,1H)、3.68−3.58(m,1H)、3.11(m,3H)、2.93(m,1H)、2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 345.1[M+H]+。
trans−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを3−メチルブタン−1−オールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.85(d,J=34.0,2H)、8.15−7.98(m,1H)、7.15(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.05(dd,J=8.5,2.6,1H)、3.80(d,J=6.0,2H)、3.69−3.55(m,2H)、3.23−3.01(m,3H)、2.92(m,1H)、2.29−2.11(m,1H)、1.75(dd,J=26.1,12.0,5H)、1.17(m,5H);MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]+。
trans−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをブタン−2−オールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.33(d,J=54.9,1H)、8.06(t,J=4.7,1H)、7.27−6.95(m,3H)、4.40(dt,J=11.9,6.0,1H)、3.94(dd,J=14.4,8.4,1H)、3.81−3.69(m,1H)、3.44−3.01(m,4H)、3.02−2.81(m,4H)、2.32−2.16(m,1H)、1.73−1.53(m,2H)、1.22(dd,J=6.0,1.8,3H)、0.92(td,J=7.4,1.4,3H);MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]+。
trans−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3−メチルブタン−1−オールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.33−10.07(m,1H)、8.14−8.01(m,1H)、7.25−7.00(m,3H)、4.07−3.90(m,3H)、3.81−3.70(m,1H)、3.40−2.81(m,8H)、2.30−2.16(m,1H)、1.84−1.72(m,1H)、1.66−1.57(m,2H)、0.93(d,J=6.6,6H);MS(ESI+)m/z 303.2[M+H]+。
trans−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−メチルプロパン−1−オールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.05(d,J=42.4,1H)、8.07(s,1H)、7.13(ddd,J=28.6,12.3,7.0,3H)、3.96(s,1H)、3.77(d,J=6.5,3H)、3.30−2.81(m,7H)、2.22(s,1H)、2.01(dt,J=13.1,6.5,2H)、0.98(d,J=6.7,6H);MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]+。
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(2−メトキシフェニル)エタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.91(d,J=47.2,2H)、8.14−8.05(m,1H)、7.28−7.11(m,4H)、7.07(dd,J=8.4,2.7,1H)、6.99(d,J=8.0,1H)、6.95−6.81(m,2H)、4.20−4.11(m,2H)、3.82(s,3H)、3.60(m,1H)、3.56−3.38(m,2H)、3.21−2.85(m,4H)、2.71(t,J=7.3,1H)、2.20(d,J=6.1,1H);MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]+。
trans−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(3−メトキシフェニル)エタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.94(d,J=42.2,2H)、8.08(dd,J=6.5,3.8,1H)、7.27−7.19(m,1H)、7.20(m,2H)、7.07(dd,J=8.4,2.7,1H)、6.89(t,J=4.1,2H)、6.83−6.76(m,1H)、4.27−4.16(m,2H)、3.74(s,3H)、3.66−3.42(m,5H)、3.20−3.04(m,3H)、3.01(t,J=6.7,2H)、2.93(s,1H)、2.19(dd,J=12.3,5.7,1H);MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]+。
trans−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールを2−(4−メトキシフェニル)エタノールに代えて、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.87(sb,1H)、8.08(m,1H)、7.23(d,J=8.6,2H)、7.16(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.06(dd,J=8.5,2.7,1H)、6.87(d,J=8.6,2H)、4.16(dd,J=9.9,6.7,2H)、3.71(d,J=5.4,3H)、3.67−3.39(m,3H)、3.21−3.01(m,3H)、3.01−2.88(m,3H)、2.18(s,1H);MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]+。
trans−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをシクロヘキシルメタノールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.10(d,J=43.9,1H)、8.06(m,1H)、7.26−7.00(m,3H)、4.02−3.90(m,1H)、3.84−3.70(m,2H)、3.41−3.00(m,3H)、2.94(dd,J=22.5,17.4,4H)、2.21(s,1H)、1.85−1.59(m,5H)、1.33−0.95(m,5H);MS(ESI+)m/z 329.2[M+H]+。
trans−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をピリジン−4−イルボロン酸に代えて、実施例227Iに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.58(d,J=21.0,2H)、8.91(d,J=6.5,2H)、8.32(d,J=5.8,3H)、8.20(d,J=2.0,1H)、8.14(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.53(d,J=8.1,1H)、3.40−3.20(m,4H)、3.18−2.89(m,3H)、2.33(dd,J=16.7,9.6,1H);MS(ESI+)m/z 280.2[M+H]+。
trans−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸に代えて、実施例227Iに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.38(s,2H)、8.97(s,1H)、8.78(s,1H)、8.35−8.13(m,1H)、8.02−7.76(m,2H)、7.38(dd,J=21.2,8.0,1H)、3.59−3.38(m,6H)、3.31−2.91(m,4H)、2.36−2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 311.2[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179A
(3aS,10bS)−tert−ブチル8−(2−フルオロベンジルオキシ)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−フルオロベンジルアルコールを2−フルオロベンジルアルコールに代え、酸性脱保護化ステップを行わずに、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=14.1分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(140mg、0.328mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.42(s,2H)、8.12(m,1H)、7.56(t,J=7.6,1H)、7.43(dt,J=7.3,3.7,1H)、7.34−7.12(m,5H)、5.27−5.11(m,2H)、3.67−3.43(m,2H)、3.25−3.02(m,3H)、2.92(dd,J=14.8,9.2,1H)、2.20(dt,J=11.9,6.3,1H);MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]+。
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=16.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(150mg、0.352mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.34−9.25(m,2H)、8.14−8.08(m,1H)、7.56(td,J=7.5,1.8,1H)、7.48−7.39(m,1H)、7.30−7.13(m,5H)、5.17(bs,2H)、3.65−3.55(m,2H)、3.21−3.01(m,3H)、3.00−2.87(m,1H)、2.27−2.11(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181A
(3aS,10bS)−tert−ブチル6−オキソ−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−フルオロベンジルアルコールを(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代え、酸性脱保護化ステップを行わずに、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=9.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(140mg、0.321mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.30−9.15(m,2H)、8.11−8.04(m,1H)、7.33−7.26(m,4H)、7.27−7.10(m,3H)、7.04(dd,J=8.4,2.7,1H)、4.76−4.66(m,1H)、3.62−3.54(m,1H)、3.50−3.36(m,3H)、3.20−2.82(m,5H)、2.41−2.11(m,1H)、1.23(d,J=5.9,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分かけて0.1%ジエチルアミンを含む10−30%メタノール−CO2濃度勾配、40mL/分で、保持時間=12.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(150mg、0.344mmol)をHCl(ジオキサン中4N)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.28−9.08(m,2H)、8.08(dd,J=6.6,3.9,1H)、7.31−7.26(m,4H)、7.25−7.16(m,1H)、7.18−7.11(m,2H)、7.04(dd,J=8.4,2.7,1H)、4.76−4.64(m,1H)、3.58(dd,J=10.5,6.5,1H)、3.50−3.35(m,3H)、3.19−2.81(m,4H)、2.90(d,J=11.3,1H)、2.35−1.97(m,1H)、1.23(d,J=6.0,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
trans−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−(2−メトキシフェニル)エタノールに代え、実施例117を実施例164Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.06(d,J=44.9,1H)、8.07(m,1H)、7.30−7.18(m,3H)、7.17−7.05(m,2H)、6.99(d,J=8.0,1H)、6.89(dd,J=7.3,6.5,1H)、4.22−4.10(m,2H)、3.95(dd,J=9.5,4.8,1H)、3.82(s,3H)、3.75(dd,J=10.8,6.1,1H)、3.40−3.09(m,4H)、3.09−2.83(m,6H)、2.20(d,J=6.5,1H);MS(ESI+)m/z 397.3[M+H]+。
trans−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をチオフェン−3−イルボロン酸に代えて、実施例227Hおよび実施例227Iに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.02(d,J=51.8,2H)、8.16(dd,J=6.5,3.8,1H)、8.00−7.92(m,2H)、7.86(dd,J=8.0,2.0,1H)、7.67(dd,J=5.0,2.9,1H)、7.59(dd,J=5.1,1.4,1H)、7.31(d,J=8.0,1H)、3.59−3.42(m,2H)、3.16(m,4H)、2.98(dd,J=15.9,9.2,1H)、2.34−2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 285.1[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185A
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185A(60mg、0.179mmol)および0.5M(テトラヒドロフラン中)(トリフルオロメチル)トリメチルシラン1.44mLに、0℃でテトラヒドロフラン中1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド0.197mLを加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。LC/MSは、完全に転化していないことを示した。さらに(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.72mL、テトラヒドロフラン中0.5M)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.19mL、テトラヒドロフラン中1.0M)を0℃で加え、次いで反応混合物を室温でさらに1日撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、ジクロロメタン(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.11(d,J=50.9,1H)、8.17(m,1H)、7.99−7.77(m,3H)、7.68(d,J=7.5,1H)、7.60(d,J=7.9,1H)、7.52(t,J=7.7,1H)、7.44−7.28(m,1H)、6.72(s,1H)、4.03(m,1H)、3.69(m,2H)、3.39−3.28(m,3H)、3.18(d,J=6.8,2H)、2.98(dd,J=17.5,12.4,2H)、2.67−2.32(m,1H)、1.75(s,3H);MS(ESI+)m/z 405.1[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
冷却(−10℃)し、撹拌した乾燥テトラヒドロフラン(0.7mL)中の実施例185A(83.5mg、0.25mmol)に、メチルマグネシウムブロミド(0.54mL、トルエン/テトラヒドロフラン中1.4M)を滴下添加した。次いで反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.27−10.05(m,1H)、8.19−8.11(m,1H)、7.93(dd,J=15.5,2.0,1H)、7.85−7.76(m,2H)、7.53−7.44(m,2H)、7.41(t,J=7.5,1H)、7.37−7.25(m,1H)、4.07−3.95(m,1H)、3.83−3.48(m,2H)、3.42−3.26(m,5H)、3.23−2.90(m,3H)、2.56−2.27(m,1H)、1.48(s,6H);MS(ESI+)m/z 351.3[M+H]+。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例187A
trans−tert−ブチル5−メチル−6−オキソ−8−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド5mL中の実施例227G(500mg、1.11mmol)およびヨードメタン(354mg、2.493mmol)に、室温でNaH(101mg、2.53mmol、鉱油中60%)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ヘキサン中酢酸エチル(50−80%)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−tert−ブチル8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例187Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例187Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.24(d,J=61.6,2H)、8.19(d,J=1.6,1H)、7.97(t,J=7.3,2H)、7.93(d,J=2.0,1H)、7.88(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.65(t,J=7.8,1H)、7.39(d,J=8.0,1H)、3.62(d,J=39.0,2H)、3.44(dt,J=15.5,11.1,3H)、3.28−3.06(m,5H)、2.67(s,3H)、2.29(dd,J=16.2,9.8,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]+。
trans−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例188A
trans−tert−ブチル8−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例187Aに概説した手順に従い、標題化合物を副生物として調製した。
trans−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例188Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.53−9.23(m,2H)、7.20−7.10(m,2H)、7.09−7.02(m,1H)、3.77(s,3H)、3.63−3.54(m,1H)、3.54−3.37(m,3H)、3.09(s,3H)、3.02−3.07(m,2H)、2.22−2.09(m,2H);MS(ESI+)m/z 247.1[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例189A
trans−tert−ブチル8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例187Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例189Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.24−9.10(m,2H)、7.86−7.82(m,1H)、7.81−7.76(m,1H)、7.55−7.46(m,2H)、7.42−7.32(m,2H)、7.28−7.21(m,1H)、4.71−4.62(m,1H)、3.71−3.63(m,3H)、3.62−3.52(m,3H)、3.54−3.36(m,3H)、3.24−3.06(m,3H)、2.85−2.77(m,2H)、2.34−2.20(m,1H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
trans−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例188に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.39−10.17(m,1H)、7.17−7.02(m,3H)、3.78(s,5H)、3.58−3.41(m,4H)、3.41−3.26(m,3H)、3.10(d,J=7.0,6H)、2.97(dd,J=8.3,4.8,3H)、2.48−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 261.1[M+H]+。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例187に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.25(d,J=55.7,1H)、8.20(s,1H)、8.03−7.85(m,4H)、7.65(t,J=7.8,1H)、7.34(dd,J=18.5,8.0,1H)、4.11−3.97(m,3H)、3.87−3.77(m,1H)、3.72−3.19(m,3H)、3.15(d,J=6.7,3H)、3.11−2.95(m,4H)、2.67(s,3H)、2.37−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 349.2[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例189に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.30−10.08(m,1H)、7.92−7.75(m,2H)、7.65−7.47(m,2H)、7.47−7.35(m,1H)、7.37−7.22(m,2H)、4.06−3.99(m,1H)、3.74−3.23(m,6H)、3.17−3.11(m,5H)、3.00(dd,J=8.9,4.8,3H)、2.80(t,J=6.8,2H)、2.48−2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]+。
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例237を実施例191に代えて、実施例238に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.95(d,J=2.0,1H)、7.71(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.63(s,1H)、7.53−7.47(m,1H)、7.41(t,J=7.6,1H)、7.34(d,J=7.6,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、5.23(d,J=3.1,1H)、4.86−4.75(m,1H)、3.49−3.39(m,4H)、3.21−3.04(m,2H)、2.76(dt,J=18.4,8.9,2H)、2.44(s,3H)、2.28−2.15(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185Aを実施例191に代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.95(d,J=2.0,1H)、7.75(d,J=1.7,1H)、7.71(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.46(dd,J=11.4,4.6,2H)、7.40(d,J=7.6,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、5.09(s,1H)、3.52−3.38(m,2H)、3.22−3.05(m,6H)、2.78(dt,J=18.4,8.9,2H)、2.46(s,3H)、2.22(s,1H)、1.47(s,6H);MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]+。
trans−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例195A
trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例164B(850mg、3.66mmol)のジクロロメタン10mL中スラリー液に、トリエチルアミン(459mg、4.54mmol)を加え、続いて1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(1361mg、3.81mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残渣に加え、混合物をジクロロメタン(3回)で抽出した。有機洗液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮し、ジクロロメタン中メタノール(1−10%)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.37(d,J=65.5,1H)、8.38(s,1H)、8.23(d,J=4.5,1H)、8.18(d,J=9.5,1H)、8.12(dd,J=15.0,2.0,1H)、8.08−8.00(m,2H)、7.41(dd,J=25.6,8.1,1H)、4.18−3.99(m,2H)、3.87−3.31(m,3H)、3.31(m,2H)、3.09−2.90(m,3H)、2.68−2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 335.0[M+H]+。
trans−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196A
trans−2−メチル−8−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196A(85mg、0.332mmol)およびメタノール(10mL)を、50mL圧力瓶中5%Pd−C、含水品(17.00mg、0.160mmol)に加え、水素(40psi)下室温で70分間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(d,J=56.0,1H)、8.05(d,J=3.9,1H)、7.61−7.49(m,1H)、7.44−7.37(m,1H)、7.19−7.04(m,1H)、3.98(dt,J=10.6,8.2,1H)、3.82−3.19(m,4H)、3.19−2.84(m,5H)、2.58(dd,J=17.2,9.6,1H)、2.35−2.20(m,1H)、1.21(d,J=6.9,6H);MS(ESI+)m/z 259.0[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メチルプロパ−1−エニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(d,J=53.1,1H)、8.06(d,J=4.3,1H)、7.60−7.46(m,1H)、7.36(d,J=7.9,1H)、7.16(dd,J=22.0,7.9,1H)、6.29(s,1H)、4.00(dd,J=14.0,8.2,1H)、3.66−3.23(m,4H)、3.21−3.02(m,2H)、2.93(dt,J=18.3,8.9,3H)、2.60−2.22(m,1H)、1.93−1.81(m,6H);MS(ESI+)m/z 271.2[M+H]+。
trans−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−ホルミルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.12(m,2H)、8.35−8.22(m,1H)、8.23−8.16(m,1H)、8.13−7.99(m,2H)、7.98−7.89(m,2H)、7.73(t,J=7.6,1H)、7.37(dd,J=24.7,8.0,1H)、4.12−4.00(m,1H)、3.62−3.45(m,3H)、3.44−3.31(m,2H)、3.26−3.08(m,2H)、3.00(dd,J=7.7,5.0,2H)、2.68−2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 321.3[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
12Lの4ッ口フラスコに、機械撹拌器、温度プローブを装着し、次いで窒素雰囲気下ジベンゾイル−D−酒石酸(189.7g)およびメタノール(5.5kg)を仕込んだ。実施例53(126.3g)を、別のフラスコ中メタノール(1.48kg)に溶解した。メタノール中の実施例53の溶液(13.5%)の一部を、1時間かけてジベンゾイル−D−酒石酸塩/メタノール溶液に加えた。次いで溶液に、生成物(250mg)のシードを加えた(シード結晶は下記に記載した通りに調製する)。実施例53溶液の残りを7.5時間かけて加えた。メタノール(278mL)のリンスを用いて、2L三角フラスコから多少残った出発物残渣を洗浄し、得られた混合物を1時間かけて反応容器中にポンプで移した。反応を14時間進行させた。懸濁液を濾過し、tert−ブチルメチルエーテル(0℃、2L)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をジベンゾイル−D−酒石酸塩として得た。生成物は、逆相キラルHPLC分析[方法:定組成溶離:70%水溶液(5mMリン酸緩衝液含有、pH6.9):30%アセトニトリルで15分間。カラム:Chiralpak(登録商標)AS−RH(4.6mm×150mm)。温度35℃。計算に使用する波長は210nmであった。]による判定で98.2%eeを示した。酢酸エチル(1L)を加え、15%K3PO4水溶液(600mL)で2回抽出することにより、塩を遊離塩基にした。次いで合わせた塩基性水層を酢酸エチル(500mL)で抽出した。次いで合わせた有機層を20%ブライン(500mL)で2回抽出した。有機層を真空下に蒸発させることにより、標題化合物を得た(47.5g)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(s,1H)、7.81(d,J=2.0Hz,1H)、7.49(dd,J=2.5,8.0Hz,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、3.26(m,1H)、3.20(m,1H)、3.11(m,1H)、3.08(m,1H)、2.84(dd,J=9.0,10.5Hz,1H)、2.62(m,2H)、および2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 251[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン:シード結晶の調製
本特許に記載した実験に使用したシードは、シード等の利用を用いた以前の実験で得られたシードの利用を用いた以前の実験から得られた。同様の実験は、生成物のエナンチオマー純度を犠牲にして、シード添加せずに行うことができる。
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例200A
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
酢酸パラジウム(II)(1.075g、4.79mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(2.76g、5.74mmol)、炭酸セシウム(58.5、179mmol)および(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例199、30.0g、120mmol)を、磁気撹拌子、熱電対および還流冷却管を装着した三ッ口2L丸底フラスコに仕込んだ。フラスコを約2時間アルゴンでパージした。別の1L丸底フラスコ中、トルエン(240mL)およびベンジルアルコール(248mL、2393mmol)を合わせ、そのフラスコを約60分間アルゴンでパージした。この混合物を、アルゴン下に基質を含むフラスコにカニューレを介して移し入れた。温度を95℃に上げ、反応溶液をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。反応フラスコおよび漏斗を酢酸エチルで濯いだ。溶液を酢酸エチル(1L)で希釈し、次いでH2O(210mL)で洗浄した。次いで有機層を飽和NaCl水溶液(220mL)で洗浄した。合わせた水層を2MのKOH水溶液で塩基性化して中性pH(7)にし、次いで生成物約20mgでシード添加した(シード結晶は、実施例199に記載した方法により得た。)。次いで溶液をさらに2MのKOHで塩基性化してpH=12にした。溶液を30分間激しく撹拌し、次いで濾過した。固体を空気流下に1.5時間乾燥した。次いで固体を室温で真空乾燥した。物質を温メタノールに溶解し、溶液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して固体を得た。固体に酢酸エチルおよびtert−ブチルメチルエーテルの混合物(それぞれ100mL)を加えた。30分間激しく撹拌した後、生成物を濾取し、予め0℃に冷却しておいたtert−ブチルメチルエーテル(200mL)で洗浄した。固体を、窒素気流下室温で終夜真空乾燥機に入れて乾燥した。固体を回収して、標題化合物を得た(18.0g)。標題化合物の代替調製を実施例274に記載する。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(dd,J=8.9,5.3,1H)、7.46−7.28(m,6H)、7.08−7.02(m,2H)、5.10(s,2H)、3.25−3.00(m,4H)、2.83(dd,J=10.3,8.6,1H)、2.64−2.55(m,2H)、2.35(s,3H)、2.18−2.05(m,1H)。
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例200A、18g、濃度96.9%)および触媒JM UK#3:3.54g(10重量%乾燥基準、触媒は50.9%水である。)を1.8LのParr振盪反応器に入れ、続いてメタノール900mLを入れた。反応器を密封し、窒素でパージし、続いて水素でパージした。反応器を水素で加圧して30psiにした。5分以内で反応は完結したと思われたが、終夜熟成させた。逆相HPLC分析による観察で、終夜熟成後に出発物は認められなかった。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残渣を得、次いで2−メチルテトラヒドロフラン(150mL)で2回追い出しを行った。最終のスラリー液を氷浴中で短時間冷却し、次いで固体を濾過により回収し、乾燥(真空、50℃)した後、標題化合物を得た(12.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.86(t,J=3.8,1H)、7.23(t,J=2.9,1H)、6.91(d,J=8.3,1H)、6.79(dd,J=8.2,2.7,1H)、3.18(ddd,J=13.3,6.5,3.1,3H)、3.13−2.98(m,3H)、2.84−2.76(m,1H)、2.64−2.53(m,2H)、2.49(dt,J=3.7,1.8,1H)、2.15−2.03(m,1H);MS(ESI+)m/z 233.3[M+H]+。
trans−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−シクロペンテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(d,J=51.9,1H)、8.10(s,1H)、7.70(dd,J=12.7,1.8,1H)、7.65−7.56(m,1H)、7.17(dd,J=22.1,8.0,1H)、6.35(s,1H)、3.99(dt,J=10.4,8.0,1H)、3.82−3.45(m,2H)、3.43−3.22(m,2H)、3.21−2.83(m,7H)、2.66(dd,J=10.6,4.3,2H)、2.59−2.21(m,1H)、2.04−1.92(m,2H);MS(ESI+)m/z 283.2[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4,4,6−トリメチル−2−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボリナンに代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.23(d,J=58.0,1H)、8.21(d,J=4.4,1H)、7.78(d,J=17.8,1H)、7.67(dd,J=14.9,7.7,1H)、7.39−7.26(m,1H)、6.17(d,J=13.7,2H)、3.85−3.69(m,2H)、3.68−3.44(m,2H)、3.39(dd,J=25.4,8.3,2H)、3.24−3.04(m,2H)、3.03−2.88(m,2H)、2.67(m,1H)、2.33(m,1H);MS(ESI+)m/z 311.1[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を5−メチルフラン−2−ボロン酸ピナコールエステルに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.34−10.08(m,1H)、8.19−8.12(m,1H)、7.92(d,J=6.2,1H)、7.76(dd,J=8.0,1.8,1H)、7.29−7.17(m,1H)、6.91(d,J=3.2,1H)、6.25−6.17(m,1H)、3.23−3.06(m,4H)、3.02−2.93(m,6H)、2.40−2.31(m,3H)、2.2(m,1H);MS(ESI+)m/z 297.2[M+H]+。
trans−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例204A
trans−8−シクロヘキセニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−シクロヘキセニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代え、実施例227Gを実施例195Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aを実施例204Aに代えて、実施例196Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.00(s,1H)、7.58(s,1H)、7.34(dd,J=7.8,1.7,1H)、7.09(d,J=7.9,1H)、3.37(dd,J=14.4,7.2,1H)、3.20−3.08(m,3H)、3.01(q,J=7.2,3H)、2.73(s,3H)、2.33(s,1H)、1.91(s,1H)、1.82−1.65(m,5H)、1.46−1.30(m,5H);MS(ESI+)m/z 299.3[M+H]+。
trans−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aを実施例201に代えて、実施例196Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.27(d,J=71.1,1H)、8.04(d,J=4.3,1H)、7.54(d,J=18.8,1H)、7.44−7.37(m,1H)、7.18−7.06(m,1H)、3.97(d,J=10.6,1H)、3.80−3.70(m,1H)、3.39−3.22(m,3H)、3.19−2.81(m,5H)、2.56(d,J=21.0,1H)、2.27(m,1H)、2.01(dd,J=14.1,10.8,2H)、1.82−1.71(m,2H)、1.71−1.61(m,2H)、1.57−1.47(m,2H);MS(ESI+)m/z 285.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.01(d,J=48.2,1H)、8.09(d,J=4.1,1H)、7.45(dd,J=13.9,8.1,1H)、7.35−7.25(m,3H)、7.15(ddd,J=22.5,14.1,5.5,3H)、5.18(s,2H)、3.95(dd,J=10.3,5.6,1H)、3.80−3.54(m,2H)、3.36−3.04(m,3H)、2.92(ddd,J=29.9,12.9,8.2,4H)、2.60−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.22(d,J=49.8,1H)、8.08(d,J=4.4,1H)、7.56(t,J=7.7,1H)、7.48−7.38(m,1H)、7.22(dddd,J=32.1,28.8,21.2,5.6,5H)、5.18(s,2H)、3.71−3.10(m,7H)、3.10−2.82(m,3H)、2.61−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3,5−ジフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.50−10.22(m,1H)、8.10(t,J=4.9,1H)、7.21(m,6H)、5.19(s,2H)、3.83−3.16(m,5H)、3.18−2.83(m,5H)、2.64−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを(2,6−ジフルオロフェニル)メタノールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.17(d,J=48.7,1H)、8.09(d,J=4.2,1H)、7.59−7.48(m,1H)、7.31(dd,J=16.4,5.5,1H)、7.25−7.02(m,4H)、5.15(s,2H)、3.96(d,J=4.2,1H)、3.74(dd,J=14.1,9.1,1H)、3.40−3.02(m,4H)、3.01−2.81(m,4H)、2.62−2.14(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを3,4−ジフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.22(d,J=51.0,1H)、8.09(d,J=4.2,1H)、7.59−7.42(m,2H)、7.37−7.28(m,2H)、7.20−7.08(m,2H)、5.14(s,2H)、4.02−3.92(m,2H)、3.70−3.41(m,4H)、3.40−3.15(m,2H)、3.16(s,2H)、2.62−2.17(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを4−フルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.22(d,J=50.3,1H)、8.08(d,J=4.3,1H)、7.50(dd,J=8.4,5.7,2H)、7.33−7.05(m,5H)、5.12(s,2H)、4.02−3.89(m,1H)、3.62−2.82(m,9H)、2.62−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2,3−ジフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.16(d,J=47.8,1H)、8.10(m,1H)、7.52−7.36(m,2H)、7.28(ddd,J=19.8,13.4,5.4,2H)、7.23−7.09(m,2H)、5.22(d,J=12.6,2H)、3.96(dt,J=12.6,6.6,1H)、3.60−3.04(m,6H)、2.92(m,3H)、2.64−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを2,3,6−トリフルオロベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.25(d,J=51.2,1H)、8.10(d,J=4.3,1H)、7.61(qd,J=9.5,5.1,1H)、7.38−7.06(m,4H)、5.21(d,J=12.1,2H)、4.02−3.91(m,2H)、3.71−2.80(m,8H)、2.63−2.17(m,1H);MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]+。
trans−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例214A
tert−ブチル trans−9−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例94A(0.198g、0.684mmol)を含む丸底フラスコに、80℃で1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(0.244g、1.368mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで反応物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を真空下に蒸発させた。得られた油を2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.40−7.26(m,1H)、7.13(t,J=15.9,1H)、7.00−6.88(m,1H)、4.42−4.31(m,1H)、3.90−3.75(m,1H)、3.69−3.43(m,3)、3.28−3.15(m,1)、3.05−2.95(m,1)、2.08−1.9(m,2H)、1.9−1.55(m,1H)、1.43(d,J=7.9,9H)。
trans−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
ジクロロメタン(3mL)中の実施例214A(0.062mg、0.168mmol)を含む丸底フラスコに、ジオキサン中4NのHClを加えた。これを8時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.37(ddd,J=8.5,2.4,0.5,1H)、7.23(dd,J=2.4,0.9,1H)、6.96(d,J=8.5,1H)、4.46(ddd,J=12.4,3.8,3.0,1H)、3.86−3.80(m,1H)、3.76−3.56(m,3)、3.43(d,J=7.1,1H)、3.09(dd,J=11.9,10.3,1H)、2.21−2.10(m,2)、1.95(dd,J=8.3,7.1,1H);MS(DCI+)m/z 268.1[M+H]+。
trans−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例215A
tert−ブチル trans−9−フェニル−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
ジメトキシエタン(1mL)中の実施例214A(0.08g、0.217mmol)を含むマイクロ波バイアルに、フェニルボロン酸(0.029g、0.239mmol)を加え、続いて2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.045g、0.109mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.87mg、0.022mmol)および炭酸カリウム(0.217mL、0.434mmol)を加えた。混合物をCEMマイクロ波Explorer(登録商標)48中、150℃(最大300W)で25分間加熱した。この後、溶媒を減圧下に除去し、得られた油を3:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.60(dd,J=11.9,7.9,2H)、7.69−7.51(m,3H)、7.42(d,J=7.7,1H)、7.32(t,J=7.0,1H)、7.05(d,J=8.2,1H)、4.37(t,J=13.2,1H)、3.93(m,1H)、3.77−3.51(m,3H)、3.23(m,1H)、3.35−2.66(m,30H)、3.02(m,1H)、2.08−1.92(m,2H)、1.91−1.75 9m,1H)、1.42(s,12H)。
trans−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
ジクロロメタン(3mL)中の実施例215A(0.55mg、0.150mmol)を含む丸底フラスコに、ジオキサン中4NのHClを加えた。混合物を6時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.61−7.55(m,2H)、7.49−7.38(m,3H)、7.35−7.25(m,2H)、7.13−7.06(m,1H)、4.48(dt,J=12.4,3.1,1H)、3.90(dd,J=11.0,6.9,1H)、3.87−3.70(m,2H)、3.68−3.55(m,1H)、3.55−3.45(m,1H)、3.17−3.08(m,1H)、2.23−2.10(m,2H)、2.09−1.87(m,1H);MS(DCI+)m/z 266.1[M+H]+。
trans−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
アルゴンを充填したバイアルに、実施例53(0.125g、0.5mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(0.019g、0.040mmol)、炭酸セシウム(0.060mL、0.750mmol)、ベンジルアルコール(1.035mL、10.00mmol)およびトルエン(0.1mL)を加え、懸濁液にアルゴンを吹き込んだ。酢酸パラジウム(II)(4.49mg、0.020mmol)を加え、バイアルを密栓し、混合物を90℃で3時間撹拌しながら加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物をジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.98(m,1H)、8.07(s,1H)、7.47−7.37(m,4H)、7.36−7.27(m,4H)、7.19−7.08(m,2H)、5.22−5.11(m,2H)、3.94(s,1H)、3.80−3.42(m,2H)、3.26−2.79(m,8H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
ベンジルアルコールを3−フルオロベンジルアルコールに代えて、実施例216に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.09(m,1H)、8.09(m,1H)、7.48−7.41(m,1H)、7.38−7.27(m,3H)、7.20−7.01(m,4H)、5.18(s,2H)、3.95(m,1H)、3.80−3.70(m,1H)、3.39−2.82(m,9H)。MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+
trans−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例53を実施例45に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(t,J=4.0Hz,1H)、8.01(m,1H)、7.68(m,3H)、7.36−7.21(m,8H)、3.81(d,J=13.5Hz,1H)、3.72(d,J=13.5,1H)、3.28−3.15(m,3H)、3.09−3.04(m,2H)、2.74(dd,J=9.0,9.0Hz,1H)、2.62(dd,J=9.0Hz,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 387[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例219A
trans−tert−ブチル8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例93を実施例218に代えて、実施例94Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例219Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.42(広幅なs,1H)、9.37(広幅なs,1H)、8.18(dd,J=3.5,6.5Hz,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、7.80(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.74(m,2H)、7.36(d,J=8.0Hz,1Hz)、7.31(dd,J=8.5,8.5Hz,2H)、3.64(m,1H)、3.56(m,1H)、3.45(m,1H)、3.26(m,1H)、3.19(m,1H)、3.11(m,1H)、2.97(m,1H)、および2.28(m,1H);MS(ESI+)m/z 297[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例220A
(3aS,10bS)−tert−ブチル8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例219Aに代えて、実施例44に概説した手順に従い、標題化合物を調製した(保持時間6.5分)。
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例220Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例219のNMRおよびMSと同一である。
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例221A
(3aR,10bR)−tert−ブチル8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例219Aに代えて、実施例44に概説した手順に従い、標題化合物を調製した(保持時間11.9分)。
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例221Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例219BのNMRおよびMSと同一である。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン
実施例222A
(E)−メチル4−(2−ニトロフェニル)ブト−3−エノエート
2−(2−ニトロフェニル)アセトアルデヒド(760mg、4.6mmol)およびメトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(1.5g、4.6mmol)のトルエン(10mL)中混合物を110℃で3時間加熱した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−メチル4−(2−ニトロフェニル)ブト−2−エノエートと共に標題化合物を得た。
メチル2−(trans−1−ベンジル−4−(2−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イル)アセテート
CH2Cl2(5mL)中の実施例222A(460mg、2.1mmol)に、トリフルオロ酢酸(5μL)を加え、続いてCH2Cl2(3mL)中のN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(700mg、3.0mmol)を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでさらにN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(700mg、3.0mmol)をバッチで加えた。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.83(m,1H)、7.74(m,1H)、7.68(m,1H)、7.43(m,1H)、7.34(m,4H)、7.23(m,1H)、3.65(m,2H)、3.42(s,2H)、3.06(m,1H)、2.92(m,1H)、2.58(m,3H)、および2.45(m,1H)。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン
メタノール(10mL)中の実施例222B(470mg、1.3mmol)に、ラネー(登録商標)−ニッケル2800水スラリー液(470mg、8.0mmol)を圧力瓶中で加えた。混合物を水素(30psi)下室温で16時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮した。メタノール(20mL)中の粗製物をメタノール中25%ナトリウムメトキシド5mLで処理し、混合物を4時間還流した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.67(s,1H)、7.33(m,4H)、7.25(m,1H)、7.12(t,J=7.0Hz,1H)、7.07(d,J=7.0Hz,1H)、7.01(d,J=7.5Hz,1Hz)、6.95(t,J=8.0Hz,1H)、3.74(d,J=13.0Hz,1H)、3.62(d,J=13.0Hz,1H)、3.19(m,1H)、3.13(m,1H)、2.85(t,J=9.0Hz,1H)、2.79(dd,J=5.5,17.5Hz,1H)、2.70(t,J=9.0Hz,1H)、2.64(dd,J=11,17.5Hz,1H)、2.47(dd,J=6.5,9.0Hz,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 293[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン
実施例223A
(E)−tert−ブチル3−(2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)フェニル)アクリレート
エチル2−(2−ブロモフェニル)アセテート(0.97g、4mmol)、アクリル酸t−ブチル(0.51g、4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(91mg、0.1mmol)、ジシクロヘキシルメチルアミン(0.98g、5mmol)のジオキサン(5mL)中混合物に、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.2mL、トルエン中1N、0.2mmol)を加えた。混合物をN2下70℃で30分間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル(10:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.79(m,1H)、7.72(d,J=15.6Hz,1H)、7.34(m,3H)、6.40(d,J=15.7Hz,1H)、4.06(q,J=7.2Hz,2H)、3.84(s,2H)、1.48(s,9H)、および1.17(t,J=2Hz,3H)。
trans−tert−ブチル1−ベンジル−4−(2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
CH2Cl2(10mL)中の実施例223A(1.3g、4.4mmol)に、トリフルオロ酢酸(10μL)を加え、続いてCH2Cl2(5mL)中のN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(1.0g、4.2mmol)を滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.49(d,J=7.7Hz,1H)、7.31(m,4H)、7.25(m,2H)、7.14(m,2H)、4.03(q,J=7.2Hz,2H)、3.86(d,J=16.2Hz,1H)、3.80(d,J=16.5Hz,1H)、3.55(d,J=12.9Hz,1H)、3.66(d,J=12.9Hz,1H)、2.98(m,2H)、2.84(t,J=8.6Hz,1H)、2.75(m,1H)、1.34(s,9H)、および1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
エチル2−(2−(trans−1−ベンジル−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−3−イル)フェニル)アセテート
ジオキサン(3mL)中の実施例223B(1.2g、2.83mmol)に、HCl(3mL、ジオキサン中4N)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮して、カルボン酸中間体(1g、96%)を得た。このCH3CN(10mL)中のカルボン酸(1g、2.5mmol)に、0℃でトリエチルアミン(1mL、7.2mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.69g、2.5mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。この粗製物にトルエン(3mL)を加え、混合物を115℃で30分間加熱し、続いてt−ブタノール(1mL)を加えた。混合物を20分間撹拌し、続いて酢酸エチルおよび1NのNaOH(水溶液)を加えた。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.45(m,1H)、7.31(m,4H)、7.25(m,2H)、7.12(m,2H)、3.99(q,J=7.2Hz,2H)、3.94(m,1H)、3.61(m,2H)、3.27(s,2H)、2.98(m,1H)、2.82(m,1H)、2.44(m,2H)、1.32(s,9H)、1.12(t,J=7.2Hz,3H)、1.07(m,1H)。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン
ジオキサン(1mL)中の実施例223C(240mg、0.55mmol)に、HCl(1.5mL、ジオキサン中4N)を加えた。混合物を6時間撹拌し、濃縮した。粗製物をメタノール(2mL)に溶解し、続いてメタノール中25%ナトリウムメトキシド(3mL)に溶解した。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.88(d,J=4.5Hz,1H)、7.33(m,4H)、7.24(m,1H)、7.14(m,3H)、7.06(d,J=7.0Hz,1H)、4.13(d,J=15.5Hz,1Hz)、4.04(m,1H)、3.83(d,J=13.5Hz,1H)、3.68(d,J=13.0Hz,1H)、3.57(d,J=16.0Hz,1H)、3.43(m,1H)、3.33(m,1H)、2.88(t,J=9.0Hz,1H)、2.84(t,J=9.5Hz,1H)、2.81(t,J=9.0Hz,1H);MS(ESI+)m/z 293[M+H]+。
trans−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例224A
trans−tert−ブチル8−フルオロ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
CH2Cl2(50mL)中の実施例57(4.0g、12.9mmol)に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.3g、15mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、ヘキサン中で摩砕した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
trans−tert−ブチル8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例224A(3.8g、11.9mmol)およびヨードメタン(2.1g、15mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液に、NaH(0.6g、60%、15mmol)を0℃で少しずつ加えた。混合物を2時間撹拌し、次いで水を加えた。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.33(m,1H)、7.29(m,1H)、7.28(m,1H)、3.69(m,1H)、3.60(m,1H)、3.54(m,1H)、3.35(m,2H)、3.17(m,1H)、3.10(s,3H)、3.00(m,1H)、2.16(m,1H)、および1.43(s,9H)。
trans−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例224Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.43(広幅なs,1H)、9.28(広幅なs,1H)、7.34(m,3H)、3.62(m,1Hz)、3.47(m,4H)、3.10(s,3H)、3.09(m,1H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 235[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例225A
(3aS,10bS)−tert−ブチル8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例224Bに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した(保持時間6.0分)。
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例225Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例224のNMRおよびMSと同一である。
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例226A
(3aR,10bR)−tert−ブチル8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例1を実施例224Bに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した(保持時間6.5分)。
S,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例226Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例224のNMRおよびMSと同一である。
trans−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例227A
メチル5−アセトキシ−2−ブロモベンゾエート
ピリジン(100mL)中のメチル2−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエート(20g、87mmol)に、無水酢酸(10.2g、100mmol)を0℃で加えた。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルを加えた。混合物を飽和NH4Cl(水溶液)で洗浄して、粗製の標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.79(d,J=8.7Hz,1H)、7.58(d,J=2.8Hz,1H)、7.30(dd,J=8.7,2.8Hz,1H)、3.86(s,3H)、および2.28(s,3H)。
(E)−メチル5−アセトキシ−2−(2−シアノビニル)ベンゾエート
エチル2−(2−ブロモフェニル)アセテートを実施例227Aに代え、t−ブチルアクリレートをアクリロニトリルに代えて、実施例223Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
メチル5−アセトキシ−2−(trans−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ベンゾエート
実施例223Aを実施例227Bに代えて、実施例223Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.71(d,J=8.6Hz,1H)、7.49(d,J=2.6Hz,1H)、7.39(m,2H)、7.34(m,4H)、7.27(m,1H)、4.29(q,J=6.3Hz,1H)、3.85(s,2H)、3.40(m,1H)、3.15(m,1H)、3.02(m,1H)、2.82(dd,J=9.3,6.2Hz,1H)、2.60(dd,J=9.5,6.0Hz,1H)、2.28(s,3H)。
trans−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1Bを実施例227Cに代えて、実施例1Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1を実施例227Dに代えて、実施例2に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.44(m,1H)、7.89(dd,J=4.9,4.4Hz,1H)、7.10(d,J=2.7Hz,1H)、6.96(dd,J=7.7,2.9Hz,1H)、6.81(dd,J=8.2,2.6Hz,1H)、3.14(m,2H)、3.04(m,1H)、2.96(m,2H)、2.85(dt,J=10.3,4.0Hz,1H)、2.66(m,1H)、および1.95(m,1H)。
trans−tert−ブチル8−ヒドロキシ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例227E(1.1g、5.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中スラリー液に、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(1.1g、5.0mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、水を加えた。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.54(s,1H)、7.92(m,1H)、7.03(d,J=4.8Hz,1H)、7.01(d,J=5.7Hz,1H)、6.83(dt,J=8.4,2.1Hz,1H)、3.65(dd,J=6.9,9.6Hz,1H)、3.55(t,J=11.4Hz,1H)、3.48(dd,J=7.5,9.6Hz,1H)、3.04(m,4H)、2.10(m,1H)、および1.42(s,9H)。
trans−tert−ブチル6−オキソ−8−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例227F(0.77g、2.4mmol)のCH2Cl2(10mL)中スラリー液に、トリエチルアミン(0.3g、3.0mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.9g、2.5mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、水で処理した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.28(m,1H)、7.65(m,1H)、7.60(m,1H)、7.45(dd,J=8.4,3.7Hz,1H)、3.75(dd,J=9.6,6.9Hz,1H)、3.63(dd,J=21.3,10.4Hz,1H)、3.52(dd,J=10.0,7.4Hz,1H)、3.19(d,J=13.6Hz,1H)、3.04(m,3H)、2.27(m,1H)、および1.43(s,9H)。
trans−tert−ブチル8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
実施例227G(90mg、0.2mmol)およびメタ−メチルスルホニルフェニルボロン酸(40mg、0.2mmol)のジメトキシエタン(0.3mL)中スラリー液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.02mmol)および3NのNa2CO3(水溶液)(0.2mL)を加えた。混合物を100℃で1時間加熱し、室温に冷却後、水で希釈した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.18(s,1H)、8.15(m,1H)、8.06(d,J=7.7Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.93(d,J=7.9Hz,1H)、7.87(t,J=6.3Hz,1H)、7.76(t,J=7.8Hz,1H)、7.31(m,1H)、3.76(m,1H)、3.67(m,1H)、3.53(m,1H)、3.24(m,1H)、3.07(m,3H)、2.25(m,1H)、1.45(s,4H)、および1.44(s,5H)。
trans−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例227Hに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.39(広幅なs,1H)、9.35(広幅なs,1H)、8.24(m,1H)、8.19(m,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(d,J=2.0Hz,1H)、7.94(dt,J=2.0,8.4Hz,2Hz)、7.77(t,J=8.0Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、3.68(m,1H)、3.59(m,1H)、3.46(m,1H)、3.12(s,3H)、3.24(m,1H)、3.19(m,1H)、3.11(m,1H)、2.99(m,1H)、および2.32(m,1H);MS(ESI+)m/z 357[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例228A
trans−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例227に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.19(d,J=2.1Hz,1H)、8.13(m,1H)、8.11(t,J=2.0Hz,1H)、8.04(広幅なd,J=8.4Hz,1H)、7.93(広幅なd,J=8.4Hz,1H)、7.84(dd,J=2.0,7.6Hz,1H)、7.76(t,J=8.0Hz,1H)、7.32(d,J=8.4Hz,1H)、3.30(s,3H)、3.28(m,2H)、3.15(m,1H)、3.10(m,1H)、2.93(dd,J=10.4,10.8Hz,1H)、2.65(m,1H)、2.63(m,1H)、2.39(s,3H)、および2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 371[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1を実施例228Aに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した。NMRおよびMSは、実施例228AのNMRおよびMSと同一である(保持時間13.3分)。
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1を実施例228Aに代えて、実施例44に概説したキラルクロマトグラフィー法を用い、標題化合物を調製した。NMRおよびMSは、実施例228AのNMRおよびMSと同様である(保持時間18.3分)。
N,N−ジメチル−3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド
実施例230A
trans−tert−ブチル8−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
N,N−ジメチル−3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例46Aを実施例230Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.37(s,1H)、9.31(s,1H)、8.19(dd,J=6.6,3.8Hz,1H)、7.92(d,J=2.0Hz,1H)、7.85(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.77(d,J=8.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.55(t,J=7.7Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(d,J=8.0Hz,1H)、3.66(m,1H)、3.57(m,1H)、3.46(m,1H)、3.26(m,2H)、3.20(m,1H)、3.13(m,1H)、3.01(s,3H)、2.94(s,3H)、および2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 350[M+H]+。
trans−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例231A
trans−tert−ブチル8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例231Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40(広幅なs,1H)、9.34(広幅なs,1H)、8.18(dd,J=6.2,3.6Hz,1H)、8.11(d,J=7.9Hz,1H)、7.78(t,J=7.5Hz,1H)、7.70(t,J=7.7Hz,1H)、7.65(d,J=1.8Hz,1H)、7.56(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)、7.41(d,J=7.3Hz,1H)、7.36(d,J=7.9Hz,1H)、3.69(m,1H)、3.60(m,1H)、3.48(m,1H)、3.28(m,1H)、3.21(m,1H)、3.11(m,1H)、2.99(m,1H)、2.89(s,3H)、および2.33(m,1H)。MS(ESI+)m/z 357[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例231に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.10(dd,J=7.9,1.2Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、7.77(td,J=7.5,1.3Hz,1H)、7.69(td,J=7.7,1.3Hz,1H)、7.48(dd,J=7.8,2.0Hz,1H)、7.40(dd,J=7.5,1.2Hz,1H)、7.24(d,J=7.9Hz,1H)、3.28(m,1H)、3.20(m,1H)、3.16(m,1H)、3.14(m,1H)、2.95(t,J=9.6Hz,1H)、2.86(s,3H)、2.68(p,J=9.1Hz,2H)、2.41(s,3H)、および2.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z 371[M+H]+。
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例233A
tert−ブチル(3aR,10bS)−9−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例94Aを実施例270Aに代えて、実施例95に概説したクロル化手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例46Aを実施例233Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40(s,2H)、7.27(dd,J=8.5,2.6Hz,1H)、7.16(m,1H)、7.04(d,J=8.5Hz,1H)、4.40(dt,J=12.3,3.5Hz,1H)、3.71(m,1H)、3.54(m,2H)、3.47(m,1H)、3.30(m,1H)、2.94(m,1H)、2.06(m,2H)、および1.82(m,1H)。MS(ESI+)m/z 224,226(3:1)[M+H]+。
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例233に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.18(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)、7.06(d,J=1.8Hz,1H)、6.97(d,J=8.5Hz,1H)、4.37(dt,J=12.1,3.4Hz,1H)、3.53(m,1H)、3.20(m,1H)、3.04(dd,J=8.7,6.5Hz,1H)、2.77(m,1H)、2.67(t,J=8.9Hz,1H)、2.60(dd,J=9.1,6.9Hz,1H)、2.33(s,3H)、および1.88(m,3H);MS(ESI+)m/z 238,240(3:1)[M+H]+。
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例270に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.31(s,1H)、7.22(m,1H)、7.11(m,1H)、7.03(t,J=7.8Hz,2H)、4.40(dt,J=12.3,3.4Hz,1H)、4.04−3.85(m,1H)、3.83−3.65(m,1H)、3.62−3.43(m,4H)、2.90(m,3H)、2.31−2.03(m,2H)、および1.87(m,1H)。MS(ESI+)m/z 204[M+H]+。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例236A
trans−tert−ブチル8−(3−アセチルフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例236Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.29(s,2H)、8.21(m,2H)、7.98(m,3H)、7.89(m,1H)、7.65(t,J=7.7Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、3.67(m,1H)、3.58(m,1H)、3.47(m,1)、3.29(m,1H)、3.20(m,1H)、3.14(m,1H)、2.98(t,J=11.2Hz,1H)、2.67(s,3H)、および2.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z 321[M+H]+。
trans−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例236に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(m,1H)、8.16(m,1H)、8.08(m,1H)、7.97(d,J=7.8Hz,1H)、7.94(d,J=8.3Hz,1H)、7.81(dd,J=8.0,2.1Hz,1H)、7.64(t,J=7.7Hz,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、3.28(m,3H)、3.13(m,2H)、2.92(t,J=8.8Hz,1H)、2.67(s,3H)、2.64(m,1H)、2.39(s,3H)、および2.23(m,1H)。MS(ESI+)m/z 335[M+H]+。
trans−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メタノール(0.5mL)中の実施例237(31mg、0.093mmol)に、NaBH4(3.5mg、0.093mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで1NのHCl(水溶液)でクエンチした。1NのNaOH(水溶液)を加えてpH値を10に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)中で摩砕した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.10(d,J=2.1Hz,1H)、8.05(m,1H)、7.72(dd,J=8.0,2.1Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.50(d,J=7.8Hz,1H)、7.41(t,J=7.6Hz,1H)、7.33(d,J=7.6Hz,1H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、5.23(d,J=4.3Hz,1H)、4.79(m,1H)、3.27(m,2H)、3.16(m,1H)、3.10(m,1H)、2.94(t,J=9.2Hz,1H)、2.65(m,2H)、2.39(s,3H)、2.24(s,1H)、および1.37(d,J=6.4Hz,3H);MS(ESI+)m/z 336[M+H]+。
3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル
実施例239A
trans−tert−ブチル8−(3−シアノフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−シアノフェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
3−(trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル塩酸塩
実施例46Aを実施例239Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.21(s,2H)、8.20(m,2H)、8.06(m,1H)、7.98(d,J=2.4Hz,1H)、7.91(dt,J=5.4,2.7Hz,1H)、7.86(dt,J=1.2,7.6Hz,1H)、7.69(t,J=8.0Hz,,1H)、7.40(d,J=8.0,1H)、3.66(dd,J=6.8,8.4Hz,1H)、3.57(t,J=8.4Hz,1H)、3.45(dd,J=7.6,10.8Hz,1H)、3.24(m,1H)、3.19(m,1H)、3.10(m,1H)、2.97(t,J=11.2Hz,1H)、および2.29(m,1H);MS(ESI+)m/z 304[M+H]+。
3−(trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル
実施例46を実施例239に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.15(d,J=2.0Hz,2H)、8.08(t,J=3.7Hz,1H)、8.05−7.99(m,1H)、7.83(m,2H)、7.68(t,J=7.8Hz,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、3.30(m,1H)、3.26(m,1H)、3.14(m,1H)、3.09(m,1H)、2.93(dd,J=10.3,8.9Hz,1H)、2.66(m,1H)、2.63(m,1H)、2.38(s,3H)、および2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 318[M+H]+。
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例241A
trans−tert−ブチル8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例241Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.27(m,2H)、8.10(m,1H)、7.69(m,1H)、7.58(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、6.33(s,1H)、4.21(m,2H)、3.81(t,J=5.6Hz,2H)、3.60(dd,J=6.4,10.4Hz,1H)、3.51(t,J=10.8Hz,1H)、3.41(dd,J=7.2,10.4Hz,1H)、3.16(m,2H)、3.05(m,1H)、2.92(d,J=11.5Hz,1H)、2.43(m,2H)および2.22(m,1H);MS(ESI+)m/z 285[M+H]+。
trans−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例241に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.98(m,1H)、7.87(t,J=4.9Hz,1H)、7.52(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.14(d,J=8.0Hz,1H)、6.25(m,1H)、4.21(q,J=2.5Hz,2H)、3.82(t,J=5.5Hz,2H)、3.22(m,2H)、3.09(m,2H)、2.89(dd,J=1.0,9.0Hz,1H)、2.64(m,1H)、2.61(m,1H)、2.44(m,2H)、2.37(s,3H)、および2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 299[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例53(125mg、0.5mmol)、4−フルオロフェノール(168mg、1.5mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチルビフェニル−2−イル)ホスフィン(24mg、0.05mmol)、炭酸セシウム(228mg、0.7mmol)およびジアセトキシパラジウム(5.6mg、0.025mmol)のトルエン(0.5mL)中混合物をN2でフラッシュし、110℃で3時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.02(t,J=3.5Hz,1H)、7.39(d,J=2.8Hz,1H)、7.24(m,2H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、7.08(m,3H)、3.26(m,1H)、3.19(td,J=10.4,6.4Hz,1H)、3.09(m,2H)、2.83(dd,J=10.3,8.8Hz,1H)、2.61(m,2H)、2.36(s,3H)、および2.18(m,1H);MS(ESI+)m/z 327[M+H]+。
trans−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aを実施例197に代えて、実施例196Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.42−10.15(m,1H)、8.10−7.98(m,1H)、7.54−7.41(m,1H)、7.35−7.27(m,1H)、7.18−7.06(m,1H)、4.04−3.92(s,1H)、3.60(d,J=1.1,1H)、3.60−3.22(m,2H)、3.20−3.09(m,4H)、3.08−2.85(m,3H)、2.65−2.21(m,2H)、1.89−1.76(m,1H)、0.92−0.81(m,6H);MS(ESI+)m/z 273.3[M+H]+。
trans−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例245A
trans−tert−ブチル8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例245A(55mg、0.138mmol)に、ジクロロメタン1mLおよびトリフルオロ酢酸0.3mLを加えた。これを室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 9.06(d,J=56.1,2H)、8.18(dd,J=6.4,4.0,1H)、7.61(d,J=1.9,1H)、7.54(dd,J=7.9,1.9,1H)、7.37(d,J=7.9,1H)、3.74−3.64(m,1H)、3.64−3.53(m,1H)、3.53−3.43(m,1H)、3.19(qdd,J=10.8,9.5,5.3,2H)、2.99(dt,J=17.5,9.7,1H)、2.41(s,3H)、2.32(ddd,J=19.9,12.5,7.4,1H)、2.23(s,3H);MS(ESI+)m/z 298.1[M+H]+。
trans−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例246A
trans−tert−ブチル8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを4,4−ジメチルシクロヘキサノールに代え、実施例117Bを実施例227Fに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例246Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 9.23(s,2H)、8.08(dd,J=6.4,3.9,1H)、7.18−7.11(m,2H)、7.09−7.02(m,1H)、4.42−4.28(m,1H)、3.67−3.53(m,1H)、3.44(dd,J=31.4,11.7,3H)、3.21−3.01(m,2H)、2.93(d,J=6.0,1H)、2.20(dd,J=16.3,9.8,1H)、1.78(s,2H)、1.65−1.51(m,2H)、1.44(d,J=12.0,2H)、1.28(t,J=11.4,2H)、0.93(d,J=4.3,6H);MS(ESI+)m/z 329.2[M+H]+。
trans−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例247A
trans−tert−ブチル6−オキソ−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例247Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.38(s,2H)、8.20(dd,J=6.4,3.8Hz,1H)、8.02(dd,J=8.0,1.8Hz,1H)、7.94(d,J=2.0Hz,1H)、7.91−7.84(m,2H)、7.71(d,J=8.1Hz,1H)、7.39(d,J=8.0Hz,1H)、3.67(m,1H)、3.58(m,1H)、3.46(m,1H)、3.28(m,1H)、3.16(m,4H)、3.08(m,1H)、2.99(t,J=11.5Hz,1H)、2.71(m,2H)、および2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 333[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例248A
(3aS,10bS)−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例164Bを(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例200)に代えて、実施例195Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(S)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノール
100mL丸底フラスコに、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(146mg、0.199mmol)、酢酸カリウム(1464mg、14.92mmol)、(S)−1−(3−ブロモフェニル)エタノール(1000mg、4.97mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビス(1,3,2−ジオキサボロラン)(1642mg、6.47mmol)およびジオキサン10mLを仕込んだ。反応混合物を窒素下20時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を20−40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を実施例248Bに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 8.14(t,J=4.5,1H)、7.98(d,J=1.7,1H)、7.79(dd,J=7.9,1.8,1H)、7.65(s,1H)、7.53(d,J=7.7,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.35(d,J=7.6,1H)、7.29(d,J=8.0,1H)、5.24(d,J=4.1,1H)、4.88−4.74(m,1H)、3.50(d,J=52.2,3H)、3.18(s,3H)、3.03(s,1H)、2.78(s,3H)、2.42(s,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例249A
(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノール
(S)−1−(3−ブロモフェニル)エタノールを(R)−1−(3−ブロモフェニル)エタノールに代えて、実施例248Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を実施例249Aに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 8.08(dd,J=8.1,4.5,1H)、8.05(d,J=2.0,1H)、7.75(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.64(s,1H)、7.51(dd,J=6.3,1.4,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.34(d,J=7.6,1H)、7.27(d,J=8.0,1H)、5.26(t,J=14.0,1H)、4.80(d,J=4.2,1H)、3.27−3.07(m,5H)、2.91(t,J=8.9,1H)、2.80(t,J=9.3,1H)、2.56(s,3H)、2.37−2.22(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例250A
trans−tert−ブチル8−(3−(エチルチオ)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(エチルチオ)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
CH2Cl2(5mL)中の粗製250A(220mg、0.5mmol)に、m−クロロ過安息香酸(77%、270mg、1.2mmol)を加え、発熱が観察された。混合物を30分間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、1NのNaOH(水溶液)で洗浄した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)中で摩砕し、沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例250Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 9.23(s,1H)、9.19(w,1H)、8.23(m,1H)、8.13(d,J=1.7Hz,1H)、8.10(d,J=7.9Hz,1H)、8.00(d,J=2.0Hz,1H)、7.92(m,2H)、7.78(t,J=7.8Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、3.68(m,1H)、3.59(m 1H)、3.47(m,1H)、3.41(q,J=7.3Hz,2H)、3.19(m,1H)、3.14(m,2H)、2.98(m,1H)、2.31(m,1H)、1.14(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI+)m/z 371[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例247に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(d,J=2.1Hz,1H)、8.08(m,1H)、7.99(dd,J=8.0,1.9Hz,1H)、7.84(d,J=1.5Hz,1H)、7.81(dd,J=7.9,2.2Hz,1H)、7.70(d,J=8.2Hz,1H)、7.28(d,J=8.0Hz,1H)、3.25(m,4H)、3.14(m,3H)、3.04(m,1H)、2.77(m,1H)、2.70(m,2H)、2.47(s,3H)、および2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 347[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例252A
trans−tert−ブチル8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例252Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.36(s,1H)、9.29(m,1H)、8.17(m,1H)、7.89(d,J=2.0Hz,1H)、7.79(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.51(m,2H)、7.38(m,2H)、7.25(d,J=7.6Hz,1H)、3.66(t,J=6.9Hz,2H)、3.45(m,1H)、3.22(m,2H)、3.13(m,1H)、2.97(m,1H)、2.80(t,J=6.9Hz,2H)、および2.29(m,1H);MS(ESI+)m/z 323[M+H]+。
trans−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例252に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(d,J=2.1Hz,1H)、8.04(t,J=3.3Hz,1H)、7.71(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.49(m,1H)、7.47(t,J=7.6Hz,1H)、7.24(t,J=8.8,1H)、7.27−7.21(m,2H)、4.65(t,J=4.8,1H)、3.64(q,J=6.8Hz,2H)、3.26(m,2H)、3.12(m,2H)、2.92(dd,J=8.4,10.4Hz,1H)、2.80(t,J=7.2Hz,2H)、2.62(m,2H)、2.37(s,3H)、および2.20(m,1H)。MS(ESI+)m/z 337[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン
テトラヒドロフラン(0.5mL)中の実施例222に、水素化リチウムアルミニウム(0.2mL、トルエン中1M、0.2mmol)を−78℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチル、メタノールおよび飽和NaHCO3(水溶液)で順次クエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。粗製物をメタノールおよび酢酸エチル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.33(m,4H)、7.24(m,1H)、6.94(t,J=7.5Hz,1H)、6.89(d,J=7.6Hz,1H)、6.81(dd,J=7.8,1.2Hz,1H)、6.71(dt,J=1.2,7.6Hz,1H)、5.19(d,J=5.3Hz,1H)、3.77(d,J=13.1Hz,1H)、3.60(d,J=13.1Hz,1H)、3.27(m,1H)、3.14(m,1H)、3.01(m,1H)、2.84(dd,J=10.2,8.6Hz,1H)、2.71(t,J=9.4Hz,1H)、2.58(m,2H)、1.81(m,2H)、および1.50(m,1H)。MS(ESI+)m/z 279[M+H]+。
trans−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例250に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 8.18(d,J=1.9Hz,1H)、8.10(s,2H)、8.06(d,J=7.8Hz,1H)、7.89(d,J=7.7Hz,1H)、7.84(dd,J=7.9,1.9Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、7.31(d,J=8.0Hz,1H)、3.40(q,J=7.3Hz,2H)、3.27(m,1H)、3.14(m,2H)、3.09(m,1H)、2.93(m,1H)、2.65(m,2H)、2.38(s,3H)、2.25(m,1H)、および1.13(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI+)m/z 385[M+H]+。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
実施例256A
メチル3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ナフトエート
CH2Cl2(3mL)中のメチル3−ヒドロキシ−2−ナフトエート(0.40g、2mmol)に、トリエチルアミン(0.25g、2.5mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.74g、2.1mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(10:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.80(s,1H)、8.26(d,J=7.9Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.18(d,J=8.1Hz,1H)、7.72(dt,J=1.5,6.9Hz,1H)、7.75(dt,J=1.2,6.9Hz,1H)、および3.94(s,3H)。
(E)−メチル3−(2−シアノビニル)−2−ナフトエート
実施例97Aをメチル3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ナフトエートに代えて、実施例97Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した(3:1トランス:シス)。トランス異性体:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.61(s,1H)、8.36(s,1H)、8.26(d,J=16.5Hz,1H)、8.15(m,1H)、8.03(m,1H)、7.72(m,2H)、6.42(t,J=9.6Hz,1H)、および3.93(s,3H)。
メチル3−(trans−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−2−ナフトエート
実施例223Aを実施例256Bに代えて、実施例223Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。トランス異性体:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.44(s,1H)、8.18(s,1H)、8.06(d,J=7.7Hz,1H)、7.95(d,J=8.2Hz,1H)、7.67(ddd,J=8.2,6.9,1.3Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.1,6.9,1.3Hz,1H)、7.35(m,4H)、7.29(m,1H)、4.40(m,1H)、4.03(m,3H)、3.91(s,3H)、3.79(s,1H)、3.59(m,1H)、3.19(m,1H)、および2.96(m,1H)。
trans−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
実施例1Bを実施例256Cに代えて、実施例1Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.35(s,1H)、8.06(t,J=5.0Hz,1H)、8.00(d,J=7.9Hz,1H)、7.92(d,J=8.1Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.57(ddd,J=8.2,6.9,1.2Hz,1H)、7.51(ddd,J=8.1,6.9,1.2Hz,1H)、7.40(d,J=6.0Hz,2H)、7.35(t,J=8.0Hz,2H)、7.26(dt,J=7.0,1.5Hz,1H)、3.85(d,J=13.3Hz,1H)、3.77(d,J=13.3Hz,1H)、3.39(m,1H)、3.22(m,2H)、3.18(m,1H)、3.10(dt,J=14.2,5.2Hz,1H)、2.78(t,J=8.6Hz,1H)、2.67(t,J=8.9Hz,1H)、および2.21(m,1H)。MS(ESI+)m/z 343[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
トリフルオロエタノール(4mL)を、20mL圧力瓶中実施例256(411mg、1.2mmol)および20%Pd(OH)2−C(含水品、40mg、0.029mmol)に加えた。混合物を水素(60psi)下50℃で19時間撹拌した。混合物をポリプロピレンメンブランを通して濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物および実施例258を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.25(s,1H)、8.09(t,J=1.2Hz,1H)、8.01(d,J=8.1Hz,1H)、7.94(d,J=7.8Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.58(t,J=6.9Hz,1H)、7.52(t,J=6.9Hz,1H)、3.36(m,2H)、3.12(m,4H)、2.77(t,J=11.6Hz,1H)、2.06(m,1H);MS(ESI+)m/z 253[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
トリフルオロエタノール(4mL)を、20mL圧力瓶中実施例256(411mg、1.2mmol)および20%Pd(OH)2−C(含水品、40mg、0.029mmol)に加えた。混合物を水素(60psi)下50℃で19時間撹拌した。混合物をポリプロピレンメンブランを通して濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物および実施例257を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.86(t,J=5.2Hz,1H)、7.36(s,1H)、6.85(s,1H)、3.21(m,1H)、3.07(m,4H)、2.98(m,1H)、2.71(m,4H)、2.02(m,1H)、および1.73(m,4H);MS(ESI+)m/z 257[M+H]+。
(3aR,10bS)−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
実施例93を実施例261に代えて、実施例94に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.56(s,1H)、9.40(s,1H)、7.66(d,J=8.7Hz,1H)、6.97(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)、6.79(d,J=1.5Hz,1H)、4.04(m,1H)、3.64(m,1H)、3.49(m,1H)、3.28(m,1H)、3.03(m,1H)、2.93(m,1H)、2.58(m,1H)、2.22(m,1H)、2.04(m,1H)、および1.76(m,1H);MS(ESI+)m/z 232[M+H]+。
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例260A
(E)−2−クロロ−3−(2−ニトロビニル)ピリジン
ニトロメタン(6.1g)中の2−クロロニコチンアルデヒド(2.8g、19.8mmol)に、エタノール(1.5mL)中のエチルアミン塩酸塩(100mg、1.2mmol)およびNaOH(25mg)を加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。粗製物をCH2Cl2(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.8g、28mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(20mg)および無水酢酸(2.0g、20mmol)で0℃にて処理した。混合物を15分間撹拌し、濃飽和NaHCO3(水溶液)を加え、沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−ニトロブタナール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260A(1.66g、9.0mmol)に、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナール(1.82g、9.0mmol)およびピペリジン(0.34g、4.0mmol)を加えた。混合物を5時間撹拌し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
3−(1−ベンジル−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピロリジン−3−イル)−2−クロロピリジン
メタノール(25mL)中の実施例260Bに、水(1mL)および酢酸(1mL)ならびにZn末(5×330mg、25mmol)を少しずつ加えた。混合物を3時間撹拌し、続いてNaBH3CN(180mg、3mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、続いてベンズアルデヒド(1.1g)およびNaBH3CN(180mg、3mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、珪藻土を通して濾過した。濾液を酢酸エチルと1NのNaOH(水溶液)との間で分配した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
2−(1−ベンジル−4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260C(1.8g、4.2mmol)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.1g、4.2mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。純粋なトランス異性体のフラクションを合わせて実施例262Aを得た。
2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例262Aを実施例260Dに代えて、実施例262Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例262を実施例260Eに代えて、実施例264に概説した手順に従い、標題化合物をビス塩酸塩として調製した。トランス/シス異性体の2:1混合物。トランス異性体:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.55(s,2H)、8.17(dd,J=4.9,1.7Hz,1H)、7.72(d,J=7.5Hz,1H)、7.23(dd,J=7.5,5.0Hz,1H)、4.48(dt,J=12.4,3.8Hz,1H)、3.87(ddd,J=2.4,10.4,12.3Hz,1H)、3.56(m,1H)、3.42(m,1H)、3.31(m,1H)、2.96(m,1H)、2.12(m,2H)、および1.85(m,1H)。シス異性体:9.75(s,1H)、9.45(s,1H)、8.24(dd,J=1.6,4.8Hz,1H)、7.94(dd,J=1.6,5.6Hz,1H)、7.29(dd,J=4.0,6.4Hz,1H)、4.35(dt,J=11.6,4.4Hz,1H)、他のピークはトランス異性体のピークの下に隠れていた。MS(ESI+)m/z 191[M+H]+。
trans−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
実施例261A
(E)−メチル3−(3−メトキシフェニル)アクリレート
(E)−3−(3−メトキシフェニル)アクリル酸(3.56g、20mmol)、K2CO3(3.1g、22mmol)およびヨードメタン(4.0g、28mmol)のアセトン(20mL)中混合物を70℃に16時間加熱した。混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配して、粗製の標題化合物を得た。
trans−メチル1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
実施例223Aを実施例261Aに代えて、実施例223Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.33(d,J=4.4Hz,4H)、7.27(m,1H)、7.20(t,J=8.1Hz,1H)、6.87(m,2H)、6.77(ddd,J=8.2,2.4,0.9Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.67(d,J=13.0Hz,1H)、3.58(s,3H)、3.57(d,J=12.9Hz,1H)、3.49(t,J=7.3Hz,1H)、3.09(dt,J=8.4,6.6Hz,1H)、2.93(m,2H)、2.82(dd,J=9.1,6.4Hz,1H)、および2.55(dd,J=8.9,6.9Hz,1H)。
trans−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボアルデヒド
トルエン(40mL)中の実施例261B(5.7g、17.5mmol)に、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(無溶媒、2.5g、17.5mmol)を加えた。混合物を40分間撹拌し、メタノールおよび飽和NaHCO3(水溶液)で順次クエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.64(d,J=1.6Hz,1H)、7.32(d,J=4.4Hz,4H)、7.25(m,1H)、7.20(t,J=8.4Hz,1H)、6.89(m,2H)、6.78(ddd,J=8.3,2.4,1.0Hz,1H)、3.74(s,3H)、3.66(d,J=13.0Hz,1H)、3.60(d,J=12.9Hz,1H)、3.57(dd,J=8.0,5.6Hz,1H)、3.04(m,2H)、2.79(t,J=10.3Hz,1H)、2.45(t,J=8.7Hz,1H)。
(E)−tert−ブチル3−(trans−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)アクリレート
実施例261C(1.86g、6.3mmol)およびt−ブトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(2.37g、6.3mmol)のトルエン(15mL)中混合物を110℃で1時間加熱した。揮発物を除去し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.32(m,4H)、7.25(m,1H)、7.18(d,J=8.4Hz,1H)、6.85(m,2H)、6.76(d,J=15.3Hz,1H)、5.69−5.61(m,1H)、3.73(s,3H)、3.70(d,J=15.0Hz,1H)、3.59(d,J=15.0Hz,1H)、3.13(m,1H)、2.98(m,3H)、2.62(m,1H)、2.53(m,1H)、1.39(s,9H)。
tert−ブチル3−(trans−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)プロパノエート
テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例261D(1.85g、4.70mmol)に、ラネー(登録商標)−ニッケル2800(水スラリー液、1.85g、31.5mmol)を加えた。混合物を水素(40psi)下2時間撹拌し、ナイロンメンブレンを通して濾過して、粗製の標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.32(m,4H)、7.24(m,1H)、7.18(d,J=8.1Hz,1H)、6.86(m,2H)、6.4(m,1H)、3.73(s,3H)、3.64(d,J=13.0Hz,1H)、3.55(d,J=13.0Hz,1H)、2.89(t,J=8.2Hz,1H)、2.80(m,2H)、2.58(m,1H)、2.23(m,1H)、2.11(t,J=7.4Hz,2H)、2.11(m,1H)、1.59(m,2H)、および1.28(s,9H)。
trans−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
CH2Cl2(20mL)中の実施例261Eに、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。混合物を2時間撹拌し、濃縮した。ポリリン酸(50mL)を加え、混合物を100℃で30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、1NのNaOH(水溶液)を加えてpH=8にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、1NのNaOH(水溶液)で洗浄し、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.66(d,J=8.4Hz,1H)、7.33(m,4H)、7.25(m,1H)、6.89(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)、6.67(d,J=2.1Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.75(d,J=13.2Hz,1H)、3.55(d,J=12.8Hz,1H)、3.48(m,2H)、3.03(m,1H)、2.63(dd,J=4.4,9.2Hz,1H)、2.55(m,1H)、2.53(m,2H)、1.96(m,2H)、1.65(m,1H);MS(ESI+)m/z 322[M+H]+。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例262A
2−(trans−1−ベンジル−4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260C(1.8g、4.2mmol)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.1g、4.2mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
ジオキサン(10mL)中の実施例262A(680mg、2.1mmol)に、カリウムtert−ブトキシド(350mg、3.1mmol)を加えた。混合物を75℃で30分間加熱し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(dd,J=4.7,1.6Hz,1H)、7.49(m,1H)、7.33(m,4H)、7.24(m,1H)、7.06(dd,J=7.4,4.8Hz,1H)、4.41(dt,J=12.3,4.1Hz,1H)、3.78(d,J=13.2Hz,1H)、3.73(ddd,J=2.4,9.6,12.4Hz,1H)、3.65(d,J=13.2Hz,1H)、3.19(m,2H)、2.86(m,1H)、2.78(t,J=9.1Hz,1H)、2.59(dd,J=9.3,7.7Hz,1H)、1.99(m,2H)、および1.81(m,1H)。MS(ESI+)m/z 281[M+H]+。
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例263A
tert−ブチル(trans)−9−メトキシ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
2,2,2−トリフルオロエタノール(10mL)中の実施例261(300mg、0.93mmol)に、20%Pd(OH)2−C(含水品、60mg、0.43mmol)を加えた。混合物を水素(30psi)下50℃で36時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、粗製物をCH2Cl2(3mL)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(300mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および実施例266Aを得た。
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例46Aを実施例263Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.27(m,2H)、7.09(d,J=8.4Hz,1H)、6.72(dd,J=8.2,2.6Hz,1H)、6.62(d,J=2.4Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.65(m,1H)、3.50(m,2H)、3.25(m,1H)、2.89(m,1H)、2.77(m,1H)、2.67(m,1H)、2.09(m,1H)、1.93(m,1H)、1.82(m,1H)、1.53(m,1H)、および1.20(m,1H)。MS(ESI+)m/z 218[M+H]+。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例93を実施例262に代えて、実施例94に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.55(s,2H)、8.17(dd,J=4.9,1.7Hz,1H)、7.72(d,J=7.5Hz,1H)、7.23(dd,J=7.5,5.0Hz,1H)、4.48(dt,J=12.4,3.8Hz,1H)、3.87(ddd,J=2.4,10.4,12.3Hz,1H)、3.56(m,1H)、3.42(m,1H)、3.31(m,1H)、2.96(m,1H)、2.12(m,2H)、および1.85(m,1H);MS(ESI+)m/z 191[M+H]+。
trans−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例265A
trans−tert−ブチル6−オキソ−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(5mL)中の実施例241A(160mg、0.42mmol)に、5%Pd−C(含水品、32.0mg、0.30mmol)を加えた。混合物を水素(30psi)下室温で16時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過して、標題化合物を得た。
trans−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aを実施例265Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。(78%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.31(m,2H)、8.10(m,1H)、7.52(d,J=1.9Hz,1H)、7.41(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.20(d,J=7.9Hz,1H)、3.93(m,2H)、3.60(m,1H)、3.45(m,4H)、3.18(m,2H)、3.06(m,1H)、2.94(m,1H)、2.81(m,1H)、2.20(m,1H)、および1.65(m,4H);MS(ESI+)m/z 287[M+H]+。
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例266A
tert−ブチル(trans)−6−ヒドロキシ−9−メトキシ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
2,2,2,−トリフルオロエタノール(10mL)中の実施例261(300mg、0.93mmol)に、20%Pd(OH)2−C(含水品、60mg、0.43mmol)を加えた。混合物を水素(30psi)下50℃で36時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、粗製物をCH2Cl2(3mL)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(300mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物および実施例263Aを得た。
trans−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例46Aを実施例266Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.62(s,1H)、9.36(s,1H)、7.18(d,J=8.5Hz,1H)、6.82(dd,J=8.4,2.5Hz,1H)、6.61(d,J=2.3Hz,1H)、6.37(d,J=12.6Hz,1H)、5.68(ddd,J=12.5,5.2,3.1Hz,1H)、3.85(m,1H)、3.77(s,3H)、3.53(m,1H)、3.46(m,1H)、3.25(m,1H)、2.95(m,1H)、2.60(dt,J=18.6,4.6Hz,1H)、2.44(m,1H)、および2.31(m,1H);MS(ESI+)m/z 216[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46を実施例265に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.93(t,J=3.6Hz,1H)、7.71(d,J=1.9Hz,1H)、7.32(dd,J=7.9,2.0Hz,1H)、7.09(d,J=7.9Hz,1H)、3.94(dd,J=10.8,3.6Hz,2H)、3.43(td,J=11.5,2.3Hz,2H)、3.21(m,2H)、3.07(m,2H)、2.87(dd,J=10.4,8.9Hz,1H)、2.79(m,1H)、2.62(m,2H)、2.37(s,3H)、2.16(m,1H)、および1.64(m,4H);MS(ESI+)m/z 301[M+H]+。
trans−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3’,4’:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例46を実施例264に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04(dd,J=4.8,1.8Hz,1H)、7.52(m,1H)、7.08(dd,J=7.5,4.8Hz,1H)、4.41(dt,J=12.4,4.1Hz,1H)、3.73(ddd,J=12.4,9.8,2.6Hz,1H)、3.18(td,J=10.1,6.7Hz,1H)、3.07(dd,J=8.7,6.6Hz,1H)、2.77(dd,J=9.8,8.9Hz,1H)、2.69(t,J=9.0Hz,1H)、2.61(dd,J=9.1,7.4Hz,1H)、2.34(s,3H)、2.03(m,1H)、1.94(m,1H)、および1.83(m,1H);MS(ESI+)m/z 205[M+H]+。
cis−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
テトラヒドロフラン(3mL)中のジイソプロピルアミン(808mg、8.0mmol)に、−78℃でn−ブチルリチウム(4.0mL、ヘキサン中2.0N、8.0mmol)を加え、続いてニトロメタン(300mg、4.0mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、テトラヒドロフラン(1mL)中の(Z)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン(288mg、2.0mmol)を加えた。混合物を室温に10分間加温し、室温で4時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.14(m,2H)、7.07(m,2H)、3.55(dd,J=17.4,10.0Hz,1H)、3.21(t,J=8.1Hz,1H)、2.97(t,J=8.3Hz,1H)、2.75(td,J=12.7,6.9Hz,1H)、2.56(m,1H)、2.38(dt,J=11.1,5.6Hz,1H)、2.36(m,1H)、2.26(s,3H)、1.66(m,2H)、1.44(m,1H)、1.33(dd,J=13.7,6.4Hz,1H)、および0.87(m,1H);MS(ESI+)m/z 202[M+H]+。
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例270A
tert−ブチル(3aR,10bS)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
UV検出器(220nm)を用い、流量30mL/分でヘキサンおよびイソプロピルアミン(95/5)で溶離するKromasil 3官能(R,R)カラム(Whelk−O 10μm、内径2.54mm×25cm)を用いて実施例94Aを分割して、標題化合物を得た(保持時間4.6分)。
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例46Aを実施例270Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.36(s,2H)、7.23(m,1H)、7.11(m,1H)、7.07(dd,J=7.6,1.1Hz,1H)、7.01(dd,J=7.9,1.1Hz,1H)、4.40(dt,J=12.3,3.5Hz,1H)、3.71(dd,J=11.0,7.0Hz,1H)、3.54(m,2H)、3.46(m,1H)、3.30(m,1H)、2.5(t,J=10.8Hz,1H)、2.09(m,1H)、1.99(m,1H)、および1.82(m,1H);MS(ESI+)m/z 190[M+H]+。
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例271A
tert−ブチル(3aS,10bR)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
UV検出器(220nm)を用い、流量30mL/分でヘキサンおよびイソプロピルアミン(95/5)で溶離するKromasil 3官能(R,R)カラム(Whelk−O 10μm、内径2.54mm×25cm)を用いて実施例94Aを分割して、標題化合物を得た(保持時間5.2分)。
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例271Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。NMRおよびMSは、実施例270のNMRおよびMSと同一である。
trans−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例272A
(E)−3−メトキシ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−クロロニコチンアルデヒドを2−ヒドロキシ−6−メトキシベンズアルデヒドに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−メチル3−ホルミル−4−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−5−ニトロペンタノエート
実施例260Aを実施例272Aに代え、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールをメチル4−オキソブタノエートに代えて、実施例260Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
メタノール(50mL)、酢酸(5mL)およびH2O(5mL)中の実施例272B(3.2g、10.3mmol)に、1時間かけて亜鉛末(5×800mg)を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(620mg、10mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチル(100mL)を加えた。飽和NaHCO3(水溶液)を加えてpH値を8に調節した。混合物を珪藻土を通して濾過し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.36g、20mmol)を濾液に加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−tert−ブチル3−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(15mL)中の実施例272C(2.4g、6.6mmol)に、−78℃で水素化リチウムアルミニウム(5mL、テトラヒドロフラン中2M、1mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3(水溶液)で順次クエンチした。混合物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチル層を濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
tert−ブチル(trans)−10−メトキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例272D(170mg、0.50mmol)に、トリフェニルホスフィン(132mg、0.50mmol)および(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(116mg、0.50mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例272Eに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.26(s,1H)、7.12(t,J=8.2Hz,1H)、6.72(d,J=8.3Hz,1H)、6.56(d,J=8.3Hz,1H)、4.11(m,1H)、4.05(m,1H)、3.97(m,1H)、3.76(s,3H)、3.44(m,2H)、3.11(m,1H)、2.85(m,1H)、2.43(m,1H)、2.26(m,1H)、および1.69(m,1H);MS(ESI+)m/z 220[M+H]+。
trans−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例272に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(遊離塩基):(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.04(dd,J=10.3,6.0Hz,1H)、6.66(d,J=8.1Hz,1H)、6.52(d,J=8.1Hz,1H)、4.13(m,1H)、3.87(m,1H)、3.70(s,3H)、3.23(m,3H)、2.73(m,1H)、2.54(m,1H)、2.21(m,1H)、2.08(m,1H)、および1.72(m,1H);MS(ESI+)m/z 234[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをベンジルアルコールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。標題化合物の代替調製を実施例200Aに記載する。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28(d,J=51.0,1H)、8.08(d,J=4.4,1H)、7.52−7.24(m,6H)、7.22−7.06(m,2H)、5.16(d,J=12.4,2H)、3.95(dt,J=11.2,6.3,2H)、3.81−3.68(m,1H)、3.66−2.85(m,7H)、2.53−2.15(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例53を実施例199に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.03−7.97(m,1H)、7.89(d,J=1.9,1H)、7.56(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.39−7.32(m,1H)、7.28(dd,J=7.5,1.7,1H)、7.20(d,J=8.0,1H)、7.12(d,J=7.7,1H)、7.04(td,J=7.4,0.9,1H)、3.76(s,3H)、3.28−3.19(m,2H)、3.17−3.05(m,3H)、2.91−2.71(m,2H)、2.52(d,J=3.1,3H)、2.37−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
trans−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例276A
trans−tert−ブチル8−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を2,6−ジフルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを実施例276Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.00(d,J=52.7,2H)、8.23−8.16(m,1H)、7.72(s,1H)、7.62(d,J=7.9,1H)、7.51(tt,J=8.3,6.6,1H)、7.42(d,J=8.0,1H)、7.30−7.21(m,2H)、3.75−3.53(m,4H)、3.49(dd,J=9.4,6.0,1H)、3.36−3.10(m,3H)、2.98(dd,J=15.0,9.4,1H)、2.35(dd,J=11.3,5.9,1H);MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールをシクロプロパンメタノールに代え、実施例117を実施例200Bに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.10(s,1H)、8.06(t,J=5.0,1H)、7.17(s,1H)、7.08(s,2H)、3.94(s,1H)、3.89−3.79(m,4H)、3.45(m,4H)、3.11(s,2H)、2.96(s,3H)、1.21(ddd,J=12.7,7.7,4.9,1H)、0.62−0.53(m,2H)、0.38−0.29(m,2H);MS(ESI+)m/z 287.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代え、実施例53を実施例199に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(t,J=1.7,1H)、8.15(d,J=2.1,1H)、8.08(t,J=3.7,1H)、8.00−7.91(m,2H)、7.81(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.64(t,J=7.8,1H)、7.30(d,J=8.0,1H)、3.31−3.23(m,1H)、3.22−3.08(m,3H)、3.02−2.94(m,1H)、2.73−2.62(m,6H)、2.42(s,3H)、2.24(dd,J=17.6,7.1,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]+。
cis−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例97Aにおける3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を2−ブロモ−4−メチル−5−フルオロ安息香酸に代えて、実施例97に概説した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.94−2.08(m,1H)2.26(d,J=1.70Hz,3H)2.66(t,J=9.83Hz,1H)2.91−3.01(m,2H)3.04−3.13(m,3H)3.15−3.21(m,2H)7.08(d,J=7.46Hz,1H)7.41(d,J=10.51Hz,1H)8.03(s,1H);MS(+DCI)m/z 235.1[M+H]+。
trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例280A
(E)−5−メトキシ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g、32.9mmol)、ニトロメタン(5.5g、90.0mmol)、酢酸アンモニウム(6.9g、90.0mmol)および氷酢酸40mLの混合物を100℃で4時間加熱した。次いで反応物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物を10%重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、1:4酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.78(s,3H)6.49−6.55(m,2H)7.65(d,J=8.33Hz,1H)8.00−8.06(d,J=13.5Hz,1H)8.13−8.19(d,J=13.5Hz 1H)11.00(s,1H)。
Syn−2−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−ニトロブタナール
トリエチルアミン(195mg、1.93mmol)を、実施例280Aからの生成物(377mg、1.93mmol)、4−ベンジルオキシブチルアルデヒド(891mg、5.00mmol)、L−プロリン(46mg、0.40mmol)、テトラヒドロフラン5mLおよび塩化メチレン5mLの溶液に加えた。反応物を窒素下室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルと1NのHClとの間で分配し、有機抽出物を水(2回)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、15:85酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得、これは対応するanti異性体の後に溶離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.14−2.33(m,3H)3.48−3.62(m,2H)3.69(s,3H)4.47(d,J=11.53Hz,2H)4.63−4.89(m,1H)4.93−5.13(m,1H)5.35−5.46(m,1H)6.35(d,J=2.37Hz,1H)6.40−6.48(m,1H)6.67−6.93(m,1H)7.24−7.36(m,5H)。
trans−tert−ブチル3−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−4−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bからの生成物を実施例280Bから得られた生成物に代えて、実施例272Cに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例280Cからの生成物(450mg、1.05mmol)のテトラヒドロフラン20mL中溶液に、250mLステンレス鋼製圧力瓶中含水20%Pd(OH)2を加えた。容器を密栓し、水素(30psi)下室温で3時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して反応物を濾過し、濃縮した。粗生成物を3:1酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.24−1.59(m,11H)2.35(d,J=7.12Hz,1H)2.86−2.98(m,1H)3.06−3.18(m,2H)3.48−3.71(m,5H)3.96−4.06(m,2H)4.36(s,1H)6.32−6.41(m,2H)7.03(d,J=8.48Hz,1H)9.42(s,1H)。
tert−ブチル trans−8−メトキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dからの生成物を実施例280Dからの生成物に代えて、実施例272Eに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例272Eから得られた生成物を実施例280Eからの生成物に代えて、実施例272Fに記載した通りに、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.69−1.86(m,1H)1.86−2.03(m,1H)2.03−2.14(m,1H)2.84−3.03(m,1H)3.12−3.27(m,1H)3.35−3.47(m,1H)3.47−3.63(m,2H)3.64−3.76(m,4H)4.31−4.47(m,1H)6.53−6.73(m,2H)7.00(d,J=8.33Hz,1H)9.26(s,2H);MS(DCI+)m/z 220.1[M+H]+。
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281A
(E)−2−フルオロ−6−(2−ニトロビニル)フェノール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを3−フルオロサリチルアルデヒドに代えて、実施例280Aに記載した通りに、標題化合物を調製した。
Syn−2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aを281Aから得られた生成物に代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例280Bを281Bから得られた生成物に代えて、実施例280Cに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
260Cを281Cから得られた生成物に代えて、実施例260Dに記載した通りに、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−フルオロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを281Dから得られた生成物に代えて、実施例272Eに記載した通りに、標題化合物を調製した。
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例280Eを281Eから得られた生成物に代えて、実施例280Fに記載した手順と同様の手順を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.78−1.98(m,1H)1.98−2.17(m,2H)2.87−3.05(m,1H)3.28−3.77(m,5H)4.41−4.54(m,1H)6.94(d,J=7.93Hz,1H)7.03−7.13(m,1H)7.18(m,1H)9.44(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]+。
trans−9−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを実施例281Aにおける5−トリフルオロメトキシサリチルアルデヒドに代えて、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.74−1.94(m,1H)2.00−2.16(m,2H)2.87−3.06(m,1H)3.33−3.64(m,4H)3.67−3.81(m,1H)4.33−4.53(m,1H)7.08−7.18(m,2H)7.19−7.31(m,1H)9.18−9.63(m,2H);MS(DCI+)m/z 274.1[M+H]+。
trans−7,9−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを実施例281Aにおける3,5−ジフルオロサリチルアルデヒドに代えて、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.80−1.94(m,1H)1.98−2.17(m,2H)2.96(s,1H)3.26−3.75(m,5H)4.39−4.54(m,1H)6.91(d,J=9.52Hz,1H)7.15−7.36(m,1H)9.32(s,2H);MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]+。
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例284A
(E)−4−フルオロ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを5−フルオロサリチルアルデヒドに代えて、実施例280Aに記載した通りに、標題化合物を調製した。
anti−2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aからの生成物を実施例284Aから得られた生成物に代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに記載した通りに、標題化合物を調製した。15:85酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにかけて、antiおよびsyn異性体を分離して得、ここでanti異性体が最初に溶離した。
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Bから得られた生成物を実施例284Bから得られたanti異性体に代えることにより、実施例281Cから281Fに記載した手順を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.62(dd,J=9.92,4.73Hz,1H)1.70−1.79(m,1H)2.68(d,J=7.93Hz,1H)2.89(dd,J=11.29,6.71Hz,1H)3.22−3.74(m,4H)3.83−3.94(m,1H)4.05−4.17(m,1H)6.99−7.05(m,1H)7.05−7.12(m,1H)7.16(dd,J=9.46,2.75Hz,1H)9.54(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]。
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを3−トリフルオロメトキシサリチルアルデヒドに代えて、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.80−1.95(m,1H)2.01−2.18(m,2H)2.90−3.00(m,1H)3.34−3.38(m,1H)3.44−3.65(m,3H)3.68−3.79(m,1H)4.42−4.56(m,1H)7.13−7.23(m,2H)7.27−7.40(m,1H)9.24(s,2H);MS(DCI+)m/z 274.1[M+H]+。
trans−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
281Bから得られた生成物を実施例284Bから得られたsyn異性体に代えることにより、実施例281Cから281Fに記載した手順を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.72−1.90(m,1H)1.93−2.14(m,2H)2.85−3.04(m,1H)3.25−3.60(m,4H)3.63−3.78(m,1H)4.32−4.44(m,1H)6.94−7.10(m,3H)9.43(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]+。
trans−10−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Aにおける3−フルオロサリチルアルデヒドを6−フルオロサリチルアルデヒドに代えることにより、実施例281に使用したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.69−1.93(m,1H)2.14−2.28(m,1H)2.37(d,J=3.57Hz,1H)2.83−2.96(m,1H)3.33−3.55(m,3H)3.67−3.94(m,2H)4.20−4.41(m,1H)6.77−7.05(m,2H)7.16−7.35(m,1H)9.28(s,2H);MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]+。
cis−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
5−フルオロサリチルアルデヒドを3,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例284に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.84−2.05(m,2H)2.67−2.79(m,1H)3.10(t,J=11.50Hz,1H)3.21(dd,J=11.70,4.96Hz,1H)3.41−3.56(m,2H)3.77−3.92(m,2H)4.34−4.47(m,1H)6.97−7.08(m,1H)7.21−7.35(m,1H)9.01−9.45(m,2H);MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]+。
trans−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Aにおける3−フルオロサリチルアルデヒドを3,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例281に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.76−1.97(m,1H)2.17−2.28(m,1H)2.34−2.47(m,1H)2.85−2.96(m,1H)3.39−3.55(m,3H)3.78−3.97(m,2H)4.30−4.45(m,1H)6.89−7.04(m,1H)7.19−7.32(m,1H)9.25(s,2H);MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]+。
trans−9−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例281Aにおける3−フルオロサリチルアルデヒドを2−ヒドロキシ−5−メチルベンズアルデヒドに代えることにより、実施例281に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.73−1.86(m,1H)1.92−2.12(m,2H)2.26(s,3H)2.93(t,J=10.51Hz,1H)3.20−3.26(m,1H)3.43−3.59(m,3H)3.70(dd,J=10.85,6.78Hz,1H)4.30−4.41(m,1H)6.85−6.93(m,2H)6.97−7.04(m,1H)9.18(s,2H);MS(DCI+)m/z 204.1[M+H]+。
trans−7−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
3−フルオロサリチルアルデヒドを2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒドに代えることにより、実施例281に記載したステップの順序と同様の順序を用い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.78−2.01(m,2H)2.08(dd,J=13.05,2.20Hz,1H)2.19(s,3H)2.94(t,J=10.51Hz,1H)3.23−3.36(m,1H)3.40−3.59(m,3H)3.62−3.71(m,1H)4.39−4.51(m,1H)6.89−7.01(m,2H)7.08−7.17(m,1H)9.21(s,2H);MS(DCI+)m/z 204.1[M+H]+。
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例292A
tert−ブチル trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例292Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.06(d,J=56.1,2H)、8.18(dd,J=6.4,4.0,1H)、7.61(d,J=1.9,1H)、7.54(dd,J=7.9,1.9,1H)、7.37(d,J=7.9,1H)、3.74−3.64(m,1H)、3.63−3.52(m,1H)、3.52−3.43(m,1H)、3.32−3.20(m,1H)、3.20−3.09(m,2H)、2.99(dt,J=17.5,9.7,1H)、2.41(s,3H)、2.32(ddd,J=19.9,12.5,7.4,1H)、2.23(s,3H);MS(ESI+)m/z 298.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−{3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を(S)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノールに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17−8.11(m,1H)、7.98(d,J=2.1,1H)、7.79(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.65(bs,1H)、7.56−7.50(m,1H)、7.42(t,J=7.5,1H)、7.38−7.32(m,1H)、7.29(d,J=7.9,1H)、5.24(d,J=4.3,1H)、4.85−4.77(m,1H)、3.50(d,J=50.4,2H)、3.62−3.15(m,2H)、3.03(s,2H)、2.81−2.76(m,3H)、2.42(s,1H)、2.45−2.35(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−{3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノールに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11−8.05(m,1H)、8.06(d,J=2.1,1H)、7.75(dd,J=7.9,2.1,1H)、7.64(bs,1H)、7.51(dt,J=7.6,1.5,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.34(d,J=7.6,1H)、7.27(d,J=8.0,1H)、5.27−5.21(m,1H)、4.83−4.75(m,1H)、4.10(s,1H)、3.17(s,2H)、3.14(d,J=5.5,2H)、2.91(t,J=8.9,1H)、2.80(t,J=9.3,1H)、2.56(s,3H)、2.48−2.23(m,1H)、1.37(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例295A
tert−ブチル cis−7−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Bを実施例376Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例376Eの保持時間より長い保持時間を有する標題化合物を得た。
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例295Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.39(s,2H)、7.43(dd,J=8.0,1.3Hz,1H)、7.23(d,J=6.5Hz,1H)、7.13(t,J=7.8Hz,1H)、4.24(m,1H)、3.96(m,1H)、3.71(m,1H)、3.56(m,1H)、3.44(m,2H)、2.92(m,1H)、2.71(m,1H)、1.75(m,1H)、1.62(m,1H);MS(ESI+)m/z 224/226(3:1)[M+H]+。
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例296A
tert−ブチル trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を5−アセチルチオフェン−2−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例296Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.29(d,J=27.4,2H)、8.24(dd,J=6.4,3.9,1H)、8.01−7.94(m,2H)、7.91(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.73(d,J=4.0,1H)、7.38(d,J=8.0,1H)、3.71−3.61(m,2H)、3.57(t,J=6.0,1H)、3.42(d,J=16.4,1H)、3.32−3.07(m,3H)、2.97(s,1H)、2.55(s,3H)、2.36−2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]+。
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例297A
(E)−メチル2−(2−シアノビニル)−5−ニトロベンゾエート
メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートをメチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエートに代えて、実施例45Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
メチル2−(trans−4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)−5−ニトロベンゾエート
実施例88Aを実施例297Aに代えて、実施例88Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−アミノ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例45Bを実施例297Bに代えて、実施例45Cに概説した手順と同様の手順で、標題化合物を調製した。
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
エタノール(2mL)中の実施例297C(80mg、0.346mmol)に、イソブチルアルデヒド(26.2mg、0.363mmol)、MP−BH3CN(2.19mmol/g、0.47gを使用、3当量)および酢酸(104mg、1.729mmol)を加えた。反応混合物を57℃で終夜加熱した。これを室温に冷却し、濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.33(d,J=50.3,1H)、7.90(t,J=4.8,1H)、6.98−6.83(m,2H)、6.68(dd,J=7.8,1.8,1H)、3.96−3.83(m,1H)、3.57−3.22(m,3H)、3.15−3.02(m,3H)、2.95(t,J=5.7,3H)、2.89−2.79(m,3H)、1.82(dp,J=13.3,6.6,1H)、0.93(d,J=6.6,6H);MS(ESI+)m/z 288.1[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
イソブチルアルデヒドをグルタルアルデヒドに代えて、実施例297Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.34(d,J=58.2,1H)、8.05(d,J=4.7,1H)、7.34(d,J=9.8,1H)、7.21(d,J=8.0,1H)、7.09(dd,J=22.8,8.4,1H)、4.01−3.90(m,1H)、3.81−3.71(m,3H)、3.66−3.29(m,3H)、3.30−2.84(m,8H)、2.23(dd,J=12.5,6.0,1H)、1.74−1.50(m,6H);MS(ESI+)m/z 300.2[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.16(d,J=71.0,1H)、8.11(d,J=4.7,1H)、7.73(dd,J=18.9,1.9,1H)、7.60(dt,J=7.9,1.9,1H)、7.37−7.29(m,1H)、7.31−7.18(m,1H)、7.05(dd,J=11.4,2.4,1H)、6.88(td,J=8.4,2.5,1H)、4.02(dt,J=9.6,8.0,1H)、3.58−3.47(m,2H)、3.25−3.08(m,3H)、3.06−2.87(m,3H)、2.64(s,1H)、2.40−2.28(m,1H)、1.14(d,J=13.7,2H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−8−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.26(d,J=75.2,1H)、8.13(d,J=4.3,1H)、7.79(dd,J=19.4,1.8,1H)、7.65(dt,J=8.0,2.0,1H)、7.34−7.11(m,4H)、4.03(dt,J=10.5,8.6,1H)、3.58(m,2H)、3.46−3.29(m,2H)、3.25−3.07(m,3H)、3.06−2.89(m,4H)、2.66−2.29(m,1H)、1.15(dd,J=14.2,7.1,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−8−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を5−イソプロピル−2−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.37(d,J=78.5,1H)、8.11(t,J=4.9,1H)、7.75(d,J=17.6,1H)、7.63(dd,J=7.9,1.7,1H)、7.32−7.18(m,2H)、7.14(d,J=2.2,1H)、7.05(d,J=8.5,1H)、4.02(s,1H)、3.84−3.67(m,4H)、3.60(d,J=7.2,1H)、3.50(dd,J=20.5,13.1,1H)、3.25−3.07(m,2H)、3.06−2.84(m,5H)、2.73−2.29(m,1H)、1.21(d,J=6.9,6H);MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]+。
trans−8−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−メトキシ−4−メチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.21(d,J=55.4,1H)、8.10(d,J=4.4,1H)、7.75(dd,J=15.6,1.9,1H)、7.62(d,J=7.9,1H)、7.20(ddd,J=15.9,10.4,5.0,2H)、7.11(s,1H)、7.02(d,J=8.4,1H)、3.85−3.75(m,2H)、3.58(ddd,J=32.4,20.0,9.5,2H)、3.46−3.27(m,2H)、3.25−3.07(m,2H)、3.05−2.89(m,4H)、2.67−2.33(m,1H)、2.30(d,J=11.6,3H)、1.14(d,J=13.6,1H);MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]+。
trans−8−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2,4−ジメトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.00−7.92(m,1H)、7.88(d,J=2.0,1H)、7.49(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.20(d,J=8.4,1H)、7.16(d,J=8.0,1H)、6.66(d,J=2.4,1H)、6.62(dd,J=8.4,2.4,1H)、3.80(s,3H)、3.76(d,J=4.5,3H)、3.31−2.88(m,5H)、2.66(dd,J=8.3,5.3,2H)、2.40(s,3H)、2.31−2.16(m,1H);MS(ESI+)m/z 353.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例304A
3−[(3aS,10bS)−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアルデヒド
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−ホルミルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをイソプロピルマグネシウムクロリドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(d,J=2.0,1H)、8.08−8.02(m,1H)、7.72(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.72(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.57(s,1H)、7.51(d,J=7.8,1H)、7.40(t,J=7.6,1H)、7.32−7.21(m,2H)、3.35−3.23(m,3H)、3.20−3.07(m,2H)、3.00−2.88(m,1H)、2.72−2.58(m,2H)、2.38(d,J=15.6,2H)、2.23(ddd,J=25.6,15.2,7.7,1H)、1.89−1.80(m,2H)、0.87(t,J=8.3,3H)、0.80(dd,J=14.7,4.7,3H);MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]+。
trans−8−[(E)−2−シクロプロピルビニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を(E)−2−シクロプロピルビニルボロン酸ピナコールエステルに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.98−7.93(m,1H)、7.75(d,J=1.9,1H)、7.49−7.29(m,1H)、7.22−6.95(m,1H)、6.50(t,J=15.3,1H)、6.00−5.73(m,1H)、3.25−3.14(m,2H)、3.15−3.00(m,2H)、2.91(dd,J=10.4,8.9,1H)、2.72−2.55(m,2H)、2.39(s,2H)、2.16(qd,J=14.6,7.2,1H)、1.90(s,1H)、1.65−1.50(m,1H)、0.85−0.72(m,2H)、0.58−0.46(m,2H);MS(ESI+)m/z 283.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.13(d,J=1.9,1H)、8.08(s,1H)、7.99(dd,J=8.0,1.6,1H)、7.84(s,1H)、7.81(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.70(d,J=8.0,1H)、7.28(d,J=8.0,1H)、3.30−3.19(m,4H)、3.19−3.06(m,3H)、3.00(t,J=9.7,1H)、2.70(dt,J=15.9,7.9,3H)、2.43(s,3H)、2.25(dd,J=17.7,7.2,1H);MS(ESI+)m/z 347.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例307A
2−フルオロ−5−[(3aS,10bS)−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアルデヒド
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロ−3−ホルミルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例185Aを実施例307Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14(t,J=4.5,1H)、7.97(d,J=6.3,1H)、7.80(dd,J=7.4,5.4,1H)、7.78(s,1H)、7.60−7.55(m,1H)、7.28(t,J=7.2,1H)、7.23(dd,J=10.2,8.5,1H)、5.41(t,J=11.2,1H)、5.10−4.98(m,1H)、4.10(s,1H)、3.61−3.43(m,3H)、3.29−3.12(m,2H)、3.00(s,1H)、2.76(s,3H)、2.49−2.35(m,1H)、1.37(dt,J=22.7,11.4,3H);MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]+。
(3aR−10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例308A
tert−ブチル trans−8−イソブトキシ−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−フルオロベンジルアルコールを2−メチルプロパン−1−オールに代え、酸性脱保護化を行わずに、実施例146に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aR−10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例308Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、10分かけて0.1%ジエチルアミンを含む5−50%メタノール−CO2濃度勾配、3mL/分で、保持時間=2.95分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(135mg、0.361mmol)をジオキサン1mLおよびHCl(ジオキサン中4N)0.6mLで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.18(s,2H)、8.08(dd,J=6.4,3.6,1H)、7.16(dd,J=5.5,2.8,2H)、7.06(dd,J=8.5,2.7,1H)、3.82−3.72(m,2H)、3.60(dd,J=10.4,6.6,1H)、3.42(ddd,J=19.2,18.3,9.4,2H)、3.20−3.01(m,3H)、2.92(t,J=11.5,1H)、2.26−2.11(m,1H)、2.01(dt,J=13.3,6.6,1H)、0.98(d,J=6.7,6H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]+。
(3aS−10bR)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例308Aを超臨界流体クロマトグラフィー(ChiralPak(登録商標)AS、21×250mm、5μm、10分かけて0.1%ジエチルアミンを含む5−50%メタノール−CO2濃度勾配、3mL/分で、保持時間=4.80分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(135.2mg、0.352mmol)をジオキサン1mLおよびHCl(ジオキサン中4N)0.6mLで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で摩砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.25(s,2H)、8.09(dd,J=6.5,3.8,1H)、7.16(dd,J=5.6,2.8,2H)、7.06(dd,J=8.5,2.7,1H)、3.82−3.72(m,2H)、3.57(d,J=6.5,1H)、3.53−3.37(m,3H)、3.21−3.00(m,3H)、2.92(s,1H)、2.26−2.12(m,1H)、2.01(dt,J=13.3,6.6,1H)、0.98(d,J=6.7,6H);MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例310A
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンに代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例237を実施例310Aに代えて、実施例238に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14−8.08(m,1H)、8.03(t,J=3.6,1H)、7.72−7.67(m,1H)、7.60(d,J=4.4,1H)、7.52−7.46(m,1H)、7.32(t,J=7.3,1H)、7.27−7.22(m,1H)、5.17−5.04(m,1H)、3.34−3.21(m,3H)、3.21−3.05(m,2H)、2.96−2.87(m,2H)、2.69(d,J=0.9,1H)、2.69−2.58(m,2H)、2.43−2.33(m,4H)、2.29−2.16(m,1H)、1.91−1.73(m,1H);MS(ESI+)m/z 349.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(s,1H)、8.01(d,J=1.9,1H)、7.77(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.61(s,1H)、7.53(d,J=7.8,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.30(dd,J=14.0,7.8,2H)、5.20(dd,J=4.5,1.3,1H)、4.53(dd,J=10.7,6.1,1H)、4.04(s,1H)、3.27−3.10(m,5H)、3.08−2.87(m,3H)、2.71(s,3H)、2.38(s,1H)、1.66(p,J=7.2,2H)、1.16(t,J=7.3,2H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをイソブチルマグネシウムクロリドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.15(t,J=4.8,1H)、7.96(s,1H)、7.80(d,J=8.9,1H)、7.63(s,1H)、7.53(d,J=7.7,1H)、7.42(t,J=7.6,1H)、7.31(dd,J=12.1,7.9,2H)、5.16(dd,J=4.8,1.4,1H)、4.76−4.57(m,1H)、3.66(s,1H)、3.47(s,4H)、3.18(t,J=4.8,3H)、2.87(s,3H)、1.78−1.65(m,1H)、1.59(ddd,J=14.1,8.9,5.5,1H)、1.45−1.33(m,1H)、1.18(t,J=7.3,6H);MS(ESI+)m/z 379.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
メチルマグネシウムブロミドをn−プロピルマグネシウムブロミドに代え、実施例185Aを実施例304Aに代えて、実施例186に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.10−8.04(m,2H)、7.74(dd,J=8.0,2.0,1H)、7.60(s,1H)、7.51(d,J=7.8,1H)、7.41(t,J=7.6,1H)、7.29(dd,J=17.3,7.8,2H)、5.18(dd,J=4.5,1.0,1H)、4.60(dd,J=11.9,5.0,1H)、3.24(dd,J=7.1,3.8,3H)、3.20−3.08(m,1H)、2.84(d,J=43.9,3H)、2.54(s,3H)、2.31(d,J=14.6,1H)、1.71−1.51(m,2H)、1.45−1.18(m,3H)、1.12(t,J=7.2,2H);MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−フルオロ−3−メチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.21(d,J=58.8,1H)、8.16(d,J=3.9,1H)、7.91(dd,J=15.6,2.0,1H)、7.84−7.76(m,1H)、7.67−7.60(m,1H)、7.58−7.50(m,1H)、7.33(d,J=8.0,1H)、7.30−7.19(m,2H)、4.03(dd,J=11.4,6.6,1H)、3.84−3.73(m,2H)、3.47−3.27(m,1H)、3.24−3.05(m,1H)、3.04−2.89(m,2H)、2.63(s,1H)、2.32(d,J=1.6,3H);MS(ESI+)m/z 325.2[M+H]+。
trans−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシ−3−メチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.15(d,J=52.8,1H)、8.13(d,J=4.4,1H)、7.88(dd,J=15.4,2.0,1H)、7.85−7.69(m,1H)、7.50(d,J=6.5,2H)、7.26(dd,J=23.0,8.0,1H)、7.13−6.95(m,1H)、4.02(dt,J=10.5,8.1,1H)、3.83(s,3H)、3.77(dd,J=15.6,10.2,2H)、3.34(ddd,J=17.8,15.2,6.3,3H)、3.23−3.06(m,2H)、2.97−2.87(m,1H)、2.64(d,J=21.3,1H)、2.37−2.26(m,1H)、2.22(s,3H);MS(ESI+)m/z 337.1[M+H]+。
trans−8−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.09(d,J=54.6,1H)、8.15(s,1H)、7.90(dd,J=14.3,2.1,1H)、7.82(d,J=2.1,1H)、7.60(dd,J=12.9,2.2,1H)、7.51(d,J=8.5,1H)、7.35−7.21(m,2H)、4.02(dd,J=10.7,5.6,1H)、3.89(s,3H)、3.78(s,2H)、3.35(d,J=6.8,3H)、3.17(d,J=5.0,2H)、2.99(dd,J=7.9,5.1,1H)、2.67(s,1H)、2.33(s,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−8−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.15(d,J=64.4,1H)、8.14(d,J=4.5,1H)、7.88(dd,J=20.0,2.0,1H)、7.77(td,J=8.2,2.0,1H)、7.36(s,2H)、7.27(dd,J=28.7,8.0,1H)、4.08−3.98(m,1H)、3.79(dt,J=11.2,8.9,1H)、3.72−3.67(m,3H)、3.66−3.57(m,2H)、3.41−3.27(m,3H)、3.10(ddd,J=15.1,7.2,3.5,1H)、2.98−2.89(m,2H)、2.68−2.58(m,1H)、2.34−2.26(m,6H);MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.28−10.02(m,1H)、8.55−8.48(m,1H)、8.21−8.13(m,1H)、8.09−8.00(m,1H)、7.95−7.86(m,1H)、7.86−7.79(m,1H)、7.39−7.24(m,1H)、6.98−6.90(m,1H)、4.09−3.98(m,1H)、3.94−3.87(m,1H)、3.57−3.46(m,1H)、3.45−3.29(m,3H)、3.15(d,J=0.7,2H)、3.15−3.07(m,1H)、2.97(s,3H)、2.93(dddd,J=12.7,9.1,5.3,1.5,1H)、2.70−2.26(m,1H);MS(ESI+)m/z 324.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.38−10.12(m,1H)、8.19−8.11(m,1H)、7.94−7.87(m,1H)、7.86−7.79(m,1H)、7.80−7.73(m,1H)、7.71−7.63(m,1H)、7.34−7.23(m,2H)、4.09−3.99(m,1H)、3.92(d,J=14.8,3H)、3.83−3.75(m,1H)、3.57−3.48(m,2H)、3.45−3.30(m,1H)、3.22−3.07(m,1H)、3.04−2.97(m,3H)、2.96−2.87(m,1H)、2.68−2.26(m,1H);MS(ESI+)m/z 357.1[M+H]+。
trans−8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を4−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14−8.08(m,1H)、8.01(d,J=2.0,1H)、7.77(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.39(dd,J=8.3,2.1,1H)、7.33−7.24(m,2H)、7.21(ddd,J=8.4,4.3,2.2,1H)、3.94(d,J=5.6,3H)、3.22(ddd,J=14.2,6.9,3.4,2H)、3.19−3.10(m,2H)、2.97(d,J=6.9,1H)、2.85(d,J=9.5,1H)、2.62(d,J=16.4,3H)、2.38−2.27(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09−8.03(m,1H)、7.96(d,J=1.7,1H)、7.68(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.54(s,1H)、7.39(dd,J=8.3,1.9,1H)、7.22(d,J=8.1,1H)、6.84(d,J=8.3,1H)、4.57(t,J=8.7,2H)、3.29−3.17(m,3H)、3.17−3.07(m,3H)、2.94(d,J=7.0,1H)、2.83(t,J=9.2,2H)、2.58(s,3H)、2.31(s,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.23−8.17(m,1H)、7.99(d,J=2.0,1H)、7.88(dd,J=8.0,2.0,1H)、7.74(dd,J=9.2,6.7,2H)、7.32(d,J=8.1,1H)、3.71(s,1H)、3.26(s,6H)、3.21−3.12(m,3H)、2.89(s,1H);MS(ESI+)m/z 347.1[M+H]+。
trans−8−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.18(d,J=67.2,1H)、8.22−8.13(m,1H)、7.84(d,J=19.1,1H)、7.77−7.67(m,1H)、7.30(ddd,J=19.4,15.2,8.5,2H)、7.09−6.96(m,2H)、4.11−3.98(m,1H)、3.87−3.70(m,3H)、3.63(dd,J=18.6,11.0,1H)、3.52(dd,J=17.8,8.2,1H)、3.25−3.07(m,3H)、2.97(ddd,J=22.9,13.7,7.7,4H)、2.71−2.30(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11−8.05(m,1H)、7.96(d,J=2.1,1H)、7.72(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.31(d,J=7.6,1H)、7.24(d,J=8.1,1H)、7.12(dt,J=7.7,3.9,1H)、7.03(d,J=1.4,1H)、4.57(t,J=8.7,2H)、3.28−3.08(m,6H)、3.01(dd,J=15.6,7.7,2H)、2.87(t,J=9.6,1H)、2.64(s,3H)、2.33(s,1H);MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例53を実施例199に代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09−8.02(m,1H)、7.93(d,J=1.6,1H)、7.62−7.56(m,1H)、7.50−7.41(m,1H)、7.25(d,J=8.0,1H)、7.00−6.86(m,2H)、3.82(d,J=3.2,3H)、3.32−3.21(m,4H)、3.17−3.03(m,3H)、2.88−2.70(m,3H)、2.35−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例248Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.03(t,J=3.9,1H)、7.85(d,J=2.0,1H)、7.53(dd,J=7.9,2.0,1H)、7.31(dd,J=8.4,6.9,1H)、7.20(d,J=8.0,1H)、7.03(dd,J=11.4,2.5,1H)、6.86(td,J=8.4,2.5,1H)、3.78(s,3H)、3.25−3.06(m,5H)、2.95−2.75(m,2H)、2.55(s,3H)、2.40−2.24(m,1H);MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+。
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例327A
tert−ブチル trans−6−メチル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例46を実施例389Bに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例327Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.50(bs,2H)、7.41−7.01(m,4H)、4.10−3.93(m,4H)、3.75−2.91(m,7H)、2.11−1.93(m,1H)、1.93−1.68(m,2H);MS(ESI+)m/z 203.2[M+H]+。
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン
実施例328A
tert−ブチル trans−6−アセチル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン1.4mL中の実施例389B(100mg、0.347mmol)に、室温でトリエチルアミン(0.097mL、0.694mmol)を加え、続いて塩化アセチル(32.7mg、0.416mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで水で抽出した。有機層を濃縮して、標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン
実施例328Aに、ジクロロメタン1.5mLおよびトリフルオロ酢酸0.5mLを加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.10−8.77(m,2H)、7.42−7.34(m,2H)、7.33−7.25(m,2H)、4.59−4.47(m,1H)、3.75−3.56(m,4H)、3.31−3.17(m,2H)、3.00−2.88(m,1H)、2.66−2.52(m,1H)、2.04−1.90(m,2H)、1.79−1.62(m,3H);MS(ESI+)m/z 231.1[M+H]+。
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例329A
tert−ブチル trans−6−ベンジル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
エタノール1.5mL中の実施例389B(100mg、0.347mmol)に、ベンズアルデヒド(47.8mg、0.451mmol)、MP−BH3CN(2.19mmol/g、0.48g、3当量)および酢酸(104mg、1.734mmol)を加えた。反応物を油浴中65℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン中10−25%酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃厚油を標題化合物として単離した。
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例329Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.57−9.37(m,2H)、7.46−7.38(m,2H)、7.34(q,J=7.9,2H)、7.28−7.22(m,1H)、7.21−7.05(m,3H)、6.94(dd,J=9.4,3.6,1H)、4.50−4.39(m,1H)、4.33−4.20(m,1H)、3.73−3.61(m,1H)、3.61−3.38(m,4H)、3.23−3.11(m,1H)、3.02−2.88(m,1H)、2.60−2.52(m,1H)、1.94−1.78(m,2H)、1.50−1.33(m,1H);MS(ESI+)m/z 279.1[M+H]+。
trans−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
ベンズアルデヒドをホルムアルデヒドに代え、実施例389Bを実施例327Bに代えて、実施例329Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.14−9.86(m,1H)、7.25−7.18(m,1H)、7.09−7.03(m,1H)、6.99−6.90(m,2H)、3.92−3.82(m,1H)、3.48−3.16(m,5H)、3.00−2.89(m,3H)、2.89−2.81(m,3H)、2.58−2.52(m,1H)、1.97(d,J=0.7,1H)、1.97−1.82(m,1H)、1.74−1.58(m,1H);MS(ESI+)m/z 217.2[M+H]+。
trans−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸を2,4−ジフルオロフェニルボロン酸ピナコールエステルに代えて、実施例75に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.29(t,J=5.9,1H)、7.72(s,1H)、7.67−7.54(m,2H)、7.46−7.33(m,2H)、7.20(td,J=8.4,2.3,1H)、3.21−2.97(m,4H)、2.99−2.88(m,1H)、2.83(dd,J=14.3,7.0,1H)、2.50−2.36(m,1H)、2.28(s,3H)、2.15(s,1H);MS(ESI+)m/z 329.1[M+H]+。
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例332A
tert−ブチル3−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
出発物として実施例281Bを実施例383Cに代えて、実施例281Bから実施例281Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル cis−7−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例332Aに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。シス異性体のみを標題化合物として単離した。
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例332Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.49−9.20(m,2H)、7.68−7.51(m,1H)、7.37−7.17(m,1H)、7.16−7.00(m,1H)、4.27−4.16(m,1H)、4.02−3.90(m,1H)、3.76−3.66(m,1H)、3.61−3.51(m,1H)、3.49−3.41(m,2H)、2.99−2.85(m,1H)、2.79−2.65(m,1H)、1.81−1.69(m,1H)、1.67−1.52(m,1H);MS(ESI+)m/z 268.1[M+H]+。
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]−2−メチルプロパン−1−オン
塩化アセチルをイソブチリルクロリドに代えて、実施例328Aおよび実施例328Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.95(d,J=75.1,2H)、7.44−7.32(m,3H)、7.33−7.26(m,1H)、4.65−4.55(m,1H)、3.79−3.66(m,1H)、3.65−3.48(m,2H)、3.17(td,J=11.4,6.9,1H)、2.95(ddd,J=16.4,12.0,4.3,1H)、2.56(dd,J=23.4,10.8,1H)、2.45−2.31(m,1H)、2.05−1.89(m,2H)、1.64(dd,J=23.2,12.1,1H)、1.01(d,J=6.6,3H)、0.83(t,J=10.0,3H);MS(ESI+)m/z 259.2[M+H]+。
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例334A
tert−ブチル trans−5−オキソ−6,7,7a,8,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−9(5H)−カルボキシレート
実施例153(4.2g、20.6mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.9g、22.7mmol)およびNa2CO3(3.3g、31.2mmol)の1,4−ジオキサン:H2O(2:1)50mL中混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過により除去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粘稠性固体を得た。水(50mL)を加え、残渣を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物を得た。
tert−ブチル trans−6,7,7a,8,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−9(5H)−カルボキシレート
500mLの2ッ口フラスコ中、実施例334A(2.5g、8.24mmol)をアルゴン下乾燥テトラヒドロフラン(125mL)に溶解した。テトラヒドロフラン中1M水素化リチウムアルミニウム溶液(16.5mL、16.5mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を10−20℃で3−4時間撹拌した。冷却水(5mL)をアルゴン下0℃でゆっくり注意深く加え、続いて酢酸エチル(50mL)を加えた。生成した固体を濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル中10−20%メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−6,7,7a,8,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−9(5H)−カルボキシレート
実施例334B(100mg、0.34mmol)およびトリエチルアミン(0.097mL、0.69mmol)のジクロロメタン(2mL)中混合物を周囲温度で10分間撹拌した。3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.52mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。10%NaOH溶液(2mL)を加え、ジクロロメタン層を分離し、水(2mL)で処理し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空で除去して、標題化合物を得た。
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例334Cをジクロロエタン(1mL)/メタノール(数滴)に溶解し、p−トルエンスルホン酸樹脂(260mg、およそ4当量)を触媒量のp−トルエンスルホン酸と共に加えた。反応混合物を室温で2日間振盪し、生成物の消費をLCMSにより確認した。p−トルエンスルホン酸樹脂を濾過により除去し、メタノール(2mL)で洗浄した。樹脂に結合した生成物を、MeOH中2NのNH3溶液を用いることにより解離した。有機洗液を真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.43(dd,J=4.9,1.5,1H)、7.75(s,1H)、7.60(dd,J=7.5,1.5,1H)、7.53(t,J=4.1,2H)、7.27(s,1H)、7.16(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.79(d,J=15.4,1H)、4.18(d,J=15.3,2H)、3.79(t,J=10.6,1H)、3.55−3.44(m,1H)、3.40−3.27(m,2H)、3.04(dd,J=13.4,11.3,1H)、2.76−2.64(m,1H)、2.10−1.98(m,1H);MS(ESI+)m/z 399[M+H]+。
trans−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(dd,J=4.9,1.6,1H)、7.77−7.68(m,2H)、7.58(dd,J=7.5,1.6,1H)、7.22−7.11(m,3H)、4.79(d,J=15.4,1H)、4.25−4.07(m,2H)、3.86−3.74(m,1H)、3.56−3.45(m,1H)、3.40−3.27(m,2H)、2.98(dd,J=13.3,11.2,1H)、2.70(dd,J=11.0,9.3,1H)、2.06(ddd,J=21.5,14.2,7.9,2H);MS(ESI+)m/z 396[M+H]+。
trans−6−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.35(s,1H)、7.70(d,J=6.2,1H)、7.27(ddd,J=45.9,34.2,8.0,5H)、4.90−4.80(m,2H)、4.33−4.15(m,2H)、3.80(t,J=7.6,3H)、3.69(t,J=13.7,2H)、3.44(d,J=6.0,2H)、3.15−2.98(m,1H)、2.80−2.62(m,1H)、2.02(d,J=29.8,1H);MS(ESI+)m/z 360[M+H]+。
trans−6−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.06(dd,J=5.0,1.6,1H)、6.42(dd,J=7.6,1.6,1H)、6.34−6.18(m,3H)、6.07(tdd,J=8.4,2.5,1.1,1H)、5.95(dd,J=7.5,5.0,1H)、3.63−3.51(m,2H)、3.06−2.87(m,2H)、2.41−2.29(m,1H)、2.11(ddd,J=22.3,13.2,7.9,2H)、1.94(dd,J=11.3,8.5,1H)、1.80(dd,J=13.4,11.2,1H)、1.37(dd,J=11.2,9.6,1H)、0.75−0.59(m,1H);MS(ESI+)m/z 348[M+H]+。
trans−6−(フェニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.05(dd,J=5.0,1.6,1H)、6.50−6.44(m,2H)、6.43−6.38(m,1H)、6.34−6.27(m,1H)、6.26−6.19(m,2H)、5.94(dd,J=7.5,5.0,1H)、3.59−3.48(m,2H)、3.02−2.86(m,2H)、2.32(dd,J=16.4,10.1,1H)、2.15−2.04(m,2H)、1.94(td,J=11.5,5.1,1H)、1.76(dd,J=13.3,11.2,1H)、1.41−1.29(m,1H)、0.73−0.60(m,1H);MS(ESI+)m/z 330[M+H]+。
trans−6−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.44(d,J=4.9,1H)、7.59(d,J=7.5,1H)、7.22(dd,J=4.0,1.2,1H)、7.19−7.12(m,1H)、6.87(dd,J=4.0,1.3,1H)、4.78(d,J=15.3,1H)、4.26−4.12(m,2H)、3.81(t,J=10.4,1H)、3.57−3.46(m,1H)、3.42−3.28(m,2H)、3.11−2.96(m,1H)、2.71(t,J=9.9,1H)、2.07(dd,J=22.6,10.3,2H);MS(ESI+)m/z 370[M+H]+。
trans−6−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.36(dd,J=5.0,1.5,1H)、7.78−7.68(m,3H)、7.53(d,J=8.7,2H)、7.24(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.34−4.19(m,2H)、3.76(dd,J=16.8,10.2,1H)、3.56−3.43(m,2H)、3.38−3.31(m,3H)、3.09(dd,J=13.4,11.2,1H)、2.81−2.69(m,1H)、2.04(dd,J=17.0,6.7,1H);MS(ESI+)m/z 364[M+H]+。
trans−6−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.36(dd,J=5.0,1.6,1H)、7.89(dd,J=5.6,2.9,1H)、7.53(ddd,J=15.2,7.6,1.4,2H)、7.38(dt,J=7.3,3.4,2H)、7.20(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.75−4.66(m,1H)、4.43(d,J=15.8,1H)、4.00(dd,J=13.9,2.8,1H)、3.78−3.67(m,1H)、3.59−3.40(m,2H)、3.22(ddd,J=20.2,12.5,9.8,2H)、2.71−2.61(m,1H)、2.55(d,J=13.5,3H)、2.27−2.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 344[M+H]+。
trans−6−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−クロロ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.37(dd,J=5.0,1.6,1H)、7.87(d,J=8.0,1H)、7.68(d,J=8.1,1H)、7.54(dd,J=7.6,1.6,1H)、7.38(t,J=8.0,1H)、7.20(dd,J=7.6,5.0,1H)、4.69(d,J=15.9,1H)、4.47(d,J=15.8,1H)、4.04(dd,J=13.4,3.2,1H)、3.77(t,J=10.4,1H)、3.64−3.42(m,2H)、3.25(dd,J=16.5,8.1,4H)、2.68(dt,J=14.1,7.1,1H)、2.57(s,3H)、2.30−2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 378[M+H]+。
trans−6−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,5−ジメトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.05(dd,J=5.0,1.7,1H)、6.32(dd,J=7.6,1.6,1H)、6.11(d,J=3.0,1H)、5.94−5.80(m,3H)、3.53(dd,J=15.7,11.7,1H)、3.04(d,J=15.8,1H)、2.83(dd,J=13.5,3.1,1H)、2.55(s,3H)、2.55−2.49(m,3H)、2.47−2.38(m,1H)、2.26−2.12(m,2H)、2.09−2.04(m,1H)、2.00−1.93(m,1H)、1.78(dd,J=13.5,11.0,1H)、1.46−1.34(m,1H)、0.85(dd,J=10.4,6.4,1H);MS(ESI+)m/z 390[M+H]+。
trans−6−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−tert−ブチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.40(d,J=4.8,1H)、7.65(d,J=8.4,2H)、7.57(d,J=7.5,1H)、7.47(d,J=8.4,2H)、7.12(dd,J=7.3,5.1,1H)、4.78(d,J=15.2,1H)、4.20(d,J=10.5,1H)、4.07(d,J=15.2,1H)、3.77(t,J=10.6,1H)、3.38−3.23(m,2H)、3.02−2.87(m,1H)、2.66(dd,J=21.8,11.1,1H)、2.17−2.02(m,1H)、1.92(s,2H)、1.33(s,9H);MS(ESI+)m/z 386[M+H]+。
trans−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(dd,J=4.9,1.6,1H)、7.96−7.86(m,2H)、7.78(d,J=7.8,1H)、7.65−7.57(m,2H)、7.14(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.84(d,J=15.5,1H)、4.30−4.16(m,2H)、3.81−3.69(m,1H)、3.53−3.43(m,1H)、3.38−3.25(m,2H)、3.06(dd,J=13.6,11.3,1H)、2.76−2.62(m,1H)、1.94(d,J=7.0,3H);MS(ESI+)m/z 398[M+H]+。
trans−6−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(d,J=4.7,1H)、7.61(dd,J=15.1,8.0,3H)、7.14(dd,J=7.5,5.0,1H)、6.91(d,J=8.6,2H)、4.79(d,J=15.2,1H)、4.17(dd,J=13.4,3.4,1H)、4.06(d,J=15.3,1H)、3.86(s,3H)、3.77(t,J=10.6,1H)、3.48(dd,J=11.7,6.5,1H)、3.36−3.24(m,2H)、2.99−2.87(m,1H)、2.74−2.61(m,1H)、2.05−1.94(m,2H);MS(ESI+)m/z 360[M+H]+。
trans−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.34(dd,J=5.0,1.6,1H)、7.97(d,J=8.2,2H)、7.83(d,J=8.3,2H)、7.69(dt,J=11.4,5.7,1H)、7.22(dt,J=15.1,7.5,1H)、4.88−4.77(m,2H)、4.42−4.17(m,2H)、3.70−3.59(m,1H)、3.48−3.35(m,2H)、3.25(dd,J=11.3,8.5,1H)、3.10(dd,J=13.3,11.2,1H)、2.74−2.60(m,1H)、2.08−1.91(m,1H);MS(ESI+)m/z 398[M+H]+。
trans−6−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(dd,J=4.9,1.5,1H)、7.61(dd,J=7.5,1.5,1H)、7.52(dd,J=5.7,2.9,1H)、7.46(s,1H)、7.38−7.31(m,2H)、7.15(dd,J=7.5,5.0,1H)、4.81(d,J=15.3,1H)、4.24−4.05(m,2H)、3.76(t,J=10.6,1H)、3.52−3.42(m,1H)、3.36−3.25(m,2H)、2.96(dd,J=13.2,11.2,1H)、2.68(dd,J=10.8,9.5,1H)、2.37(s,3H)、2.06−1.91(m,2H);MS(ESI+)m/z 344[M+H]+。
trans−6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.38(d,J=3.7,1H)、7.87(d,J=8.7,1H)、7.78(d,J=8.8,1H)、7.58(d,J=6.3,1H)、7.30(d,J=8.2,2H)、7.24−7.14(m,1H)、4.75(d,J=15.5,1H)、4.22(d,J=11.0,1H)、4.17−3.97(m,2H)、3.83(dd,J=11.6,6.9,1H)、3.64(dd,J=13.9,7.0,3H)、3.15−3.01(m,2H)、2.38−2.23(m,1H);MS(ESI+)m/z 414[M+H]+。
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例350A
tert−ブチル trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例227Gを実施例383Gに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例350Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.38(s,2H)、7.97(t,J=1.6,1H)、7.95−7.89(m,1H)、7.84−7.77(m,1H)、7.73(t,J=7.8,1H)、7.43−7.35(m,1H)、7.23(dd,J=7.8,5.7,2H)、4.36−4.26(m,1H)、3.73(d,J=5.8,1H)、3.68−3.49(m,3H)、3.44−3.35(m,2H)、3.27(s,3H)、2.97(s,1H)、2.07(dd,J=23.9,12.9,2H)、1.85(q,J=11.4,1H);MS(ESI+)m/z 344.1[M+H]+。
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン
実施例351A
tert−ブチル trans−7−(3−アセチルフェニル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例383Gに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン
実施例46Aを実施例351Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.29(s,2H)、8.00(t,J=1.6,1H)、7.98−7.92(m,1H)、7.73−7.67(m,1H)、7.59(t,J=7.7,1H)、7.35(dd,J=6.7,2.5,1H)、7.24−7.16(m,2H)、4.35−4.25(m,1H)、3.74(dd,J=11.0,7.0,1H)、3.58(ddd,J=23.5,21.9,11.8,3H)、3.44−3.36(m,1H)、3.03−2.93(m,1H)、2.63(s,3H)、2.07(dd,J=21.8,11.8,1H)、1.85(t,J=11.2,1H);MS(ESI+)m/z 308.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例307(246mg)をエタノール(4mL)に溶解し、1ラン当たり混合物20mgまでを注入し、20mL/分および254nm検出でヘキサン−エタノール−メタノール−ジエチルアミン=20:40:40:0.1中、Chiralpak(登録商標)AD−H 2×25cmカラム(5μm粒子)上でクロマトグラフィーにかけた。最初に溶離するピークを含むフラクションを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11−8.04(m,2H)、7.78(dd,J=7.1,2.4,1H)、7.70(dd,J=8.0,2.1,1H)、7.59−7.53(m,1H)、7.29−7.18(m,2H)、5.41(d,J=4.7,1H)、5.11−4.96(m,1H)、3.33−3.22(m,1H)、3.19−3.03(m,3H)、2.98−2.87(m,1H)、2.71−2.58(m,2H)、2.38(s,3H)、2.28−2.16(m,1H)、1.38(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例307(246mg)をエタノール(4mL)に溶解し、1ラン当たり混合物20mgまでを注入し、20mL/分および254nm検出でヘキサン−エタノール−メタノール−ジエチルアミン=20:40:40:0.1中、Chiralpak(登録商標)AD−H 2×25cmカラム(5μm粒子)上でクロマトグラフィーにかけた。第2に溶離するピークを含むフラクションを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(dd,J=13.0,1.9,2H)、7.78(dd,J=7.1,2.5,1H)、7.70(dd,J=7.9,2.2,1H)、7.59−7.51(m,1H)、7.29−7.18(m,2H)、5.41(d,J=4.6,1H)、5.08−4.97(m,1H)、3.22−3.06(m,3H)、2.92(t,J=9.5,1H)、2.67−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.33−2.15(m,1H)、1.38(d,J=6.4,3H);MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]+。
trans−6−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.50(d,J=5.2,1H)、8.20(d,J=7.5,1H)、7.80(dd,J=7.8,1.5,1H)、7.74−7.66(m,1H)、7.59−7.51(m,1H)、7.14(d,J=8.3,1H)、7.01(t,J=7.5,1H)、4.92−4.69(m,5H)、4.45(d,J=16.2,1H)、4.16−3.93(m,4H)、3.70−3.56(m,1H)、3.24(d,J=11.0,1H)、3.12−2.99(m,1H)、2.59(s,1H);MS(ESI+)m/z 360[M+H]+。
2−[trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(5H)−イルスルホニル]ベンゾニトリル
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.48(s,1H)、8.08(s,2H)、7.94(s,1H)、7.78(d,J=24.5,2H)、7.56(s,1H)、5.37(d,J=20.2,2H)、4.68−4.44(m,2H)、3.66(s,2H)、3.42(s,2H)、3.08(s,2H)、2.71(s,2H);MS(ESI+)m/z 355[M+H]+。
trans−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.45(d,J=4.9,1H)、8.09(s,1H)、7.61(t,J=9.1,3H)、7.29(d,J=8.1,2H)、4.28(d,J=15.8,1H)、4.14(d,J=12.2,1H)、4.03−3.78(m,3H)、3.58(dd,J=19.8,9.0,1H)、3.18−2.95(m,3H)、2.40(d,J=20.4,1H)、2.33(s,3H);MS(ESI+)m/z 344[M+H]+。
trans−6−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.50(dd,J=5.3,1.5,1H)、8.05(dd,J=7.7,1.4,1H)、7.93−7.86(m,2H)、7.55(dd,J=7.6,5.3,1H)、7.35−7.26(m,2H)、4.38(d,J=15.8,1H)、4.27(d,J=10.2,1H)、4.09(t,J=10.3,1H)、4.02−3.84(m,2H)、3.67(dt,J=15.0,7.5,1H)、3.50(s,1H)3.22(dd,J=13.6,11.0,2H)、3.10(t,J=11.4,1H)、2.43(t,J=9.3,1H);MS(ESI+)m/z 348[M+H]+。
trans−6−(2−チエニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドをチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.50−8.44(m,1H)、8.10(d,J=7.7,1H)、7.74(dd,J=5.0,1.2,1H)、7.63−7.54(m,2H)、7.08(dd,J=5.0,3.8,1H)、4.93−4.84(m,2H)、4.33(d,J=15.9,1H)、4.18(d,J=10.6,1H)、3.92(ddd,J=26.0,17.6,9.0,3H)、3.61(dd,J=11.9,8.7,1H)、3.24(d,J=7.0,1H)、3.20−3.11(m,2H)、3.05(t,J=11.2,1H)、2.43(s,1H);MS(ESI+)m/z 336[M+H]+。
trans−6−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを5,3−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.61(s,1H)、8.42(s,1H)、7.86(s,3H)、7.63(d,J=29.0,2H)、5.47(s,1H)、4.52(s,1H)、4.14(d,J=81.1,4H)、3.75(s,1H)、3.32(s,3H)、3.18(s,1H)、2.71(s,1H);MS(ESI+)m/z 364[M+H]+。
trans−6−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを5−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.68(s,1H)、7.91(s,1H)、7.55(s,1H)、7.29(s,1H)、5.52(s,1H)、4.59−4.50(m,1H)、4.28(s,1H)、4.09(s,2H)、3.79(s,2H)、3.43−3.25(m,4H)、2.77(s,1H);MS(ESI+)m/z 414/416[M+H]+。
trans−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.01(dd,J=5.6,1.2,1H)、6.70(d,J=7.7,1H)、6.34(td,J=7.6,1.6,1H)、6.21−6.08(m,2H)、5.78(dt,J=10.7,8.0,2H)、3.42−3.33(m,2H)、2.99(d,J=16.2,1H)、2.72−2.37(m,4H)、2.13(dd,J=12.0,8.9,1H)、1.80(dd,J=13.8,11.1,1H)、1.74(d,J=5.9,1H)、1.57(t,J=11.1,1H)、1.17−1.02(m,1H);MS(ESI+)m/z 347[M+H]+。
trans−6−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.54(s,1H)、8.24(s,1H)、8.05(s,1H)、7.71(s,1H)、7.56(s,2H)、7.47(s,1H)、5.47−5.33(m,2H)、4.72−4.47(m,2H)、4.33−3.85(m,3H)、3.67(s,1H)、3.36(s,1H)、3.10(s,1H)、2.78(s,1H);MS(ESI+)m/z 364[M+H]+。
trans−6−(メシチルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,4,6−トリメチルベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.57(s,1H)、8.24(s,1H)、7.78(s,1H)、6.99(s,2H)、5.37(d,J=19.2,1H)、4.59(s,1H)、4.24(s,1H)、4.03(s,3H)、3.80(s,1H)、3.65(s,1H)、3.09(s,1H)、2.88(s,1H)、2.48(s,6H)、2.24(s,3H);MS(ESI+)m/z 372[M+H]+。
trans−6−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.64(s,1H)、8.35(s,1H)、8.09(s,1H)、7.82(d,J=17.8,2H)、7.58(d,J=6.1,2H)、5.47(d,J=17.8,1H)、4.67(s,1H)、4.37−3.95(m,3H)、3.75(s,1H)、3.47(s,1H)、3.34(d,J=15.2,3H)、3.18(s,1H)、2.79(s,1H);MS(ESI+)m/z 414[M+H]+。
trans−6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.04(dd,J=5.6,1.3,1H)、6.74(dd,J=7.8,1.2,1H)、6.61−6.55(m,1H)、6.41(dd,J=8.3,6.0,1H)、6.32−6.26(m,2H)、6.22(dd,J=7.7,5.7,1H)、3.14(d,J=16.3,1H)、2.73−2.40(m,4H)、2.14(dd,J=12.0,9.0,1H)、1.95(dd,J=14.1,11.0,1H)、1.75(s,1H)、1.64−1.53(m,1H)、1.25−1.10(m,1H);MS(ESI+)m/z 397[M+H]+。
trans−6−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリドに代えて、実施例334Cおよび実施例334Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.57(s,1H)、8.34(s,1H)、7.72(t,J=60.4,5H)、4.50(s,1H)、4.12(d,J=87.0,5H)、3.65(d,J=51.0,1H)、3.15(s,2H)、2.69(s,1H)、1.38−1.12(m,1H);MS(ESI+)m/z 414[M+H]+。
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール
実施例367A
tert−ブチル trans−7−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノールに代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール
実施例46Aを実施例367Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.16(s,2H)、7.50−7.24(m,6H)、7.24−7.07(m,2H)、5.26−5.12(m,1H)、4.88−4.69(m,1H)、4.29(d,J=12.2,1H)、4.03(q,J=7.1,1H)、3.73(dd,J=11.0,7.0,1H)、3.65−3.49(m,5H)、2.97(t,J=10.9,1H)、2.07(t,J=11.8,2H)、1.83(d,J=10.3,1H)、1.36(dd,J=6.4,1.6,3H);MS(ESI+)m/z 310.1[M+H]+。
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例368A
tert−ブチル trans−7−(ピリジン−3−イル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をピリジン−3−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例368Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.57(s,2H)、8.95(s,1H)、8.85(d,J=5.2,1H)、8.53(d,J=8.1,1H)、8.02(dd,J=8.0,5.5,1H)、7.54−7.45(m,1H)、7.39−7.21(m,2H)、4.38−4.27(m,1H)、3.52−3.33(m,4H)、3.05−2.91(m,2H)、2.09(dd,J=20.2,10.8,3H)、1.88(dd,J=19.8,8.5,1H);MS(ESI+)m/z 267.1[M+H]+。
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例369A
tert−ブチル trans−7−(ピリジン−4−イル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をピリジン−4−イルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例369Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.41(d,J=3.4,2H)、8.90−8.84(m,2H)、8.00−7.94(m,2H)、7.50(dd,J=7.4,1.8,1H)、7.38−7.26(m,2H)、4.40−4.04(m,1H)、3.78−3.47(m,4H)、3.05−2.93(m,3H)、2.15−2.04(m,2H)、1.90−1.84(m,1H);MS(ESI+)m/z 267.2[M+H]+。
trans−2−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
メチル3−ホルミルベンゾエートをホルムアルデヒドに代え、実施例2を実施例368Bに代えて、実施例68に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.31(s,1H)、8.81(s,1H)、8.71(dd,J=5.1,1.3,1H)、8.19(dd,J=8.0,1.6,1H)、7.75(dd,J=8.0,5.1,1H)、7.43(dd,J=7.8,4.4,1H)、7.30−7.22(m,1H)、7.18(d,J=7.2,1H)、4.31(d,J=12.0,1H)、4.16−3.95(m,2H)、3.93−3.71(m,1H)、3.69−3.55(m,2H)、3.54−3.36(m,1H)、3.03−2.93(m,3H)、2.38−2.25(m,1H)、2.07(d,J=14.2,1H)、1.90(dd,J=12.8,8.8,1H);MS(ESI+)m/z 281.2[M+H]+。
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド
実施例371A
tert−ブチル trans−7−[4−(メチルカルバモイル)フェニル]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−(メチルカルバモイル)フェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド
実施例46Aを実施例371Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.20(s,2H)、8.48(d,J=4.5,1H)、7.96−7.83(m,2H)、7.58−7.47(m,2H)、7.32(dd,J=6.7,2.6,1H)、7.26−7.13(m,2H)、4.37−4.22(m,1H)、3.73(dd,J=10.9,7.0,1H)、3.56(dt,J=18.6,11.7,3H)、3.37(dd,J=15.9,8.6,2H)、2.97(t,J=10.6,1H)、2.81(d,J=4.5,3H)、2.07(t,J=11.3,2H)、1.85(t,J=11.1,1H);MS(ESI+)m/z 323.1[M+H]+。
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例372A
tert−ブチル trans−7−メトキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
2−ヒドロキシ−6−メトキシベンズアルデヒドを2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒドに代えて、実施例272Aから実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.88(dd,J=22.0,8.5,1H)、6.78−6.67(m,1H)、6.61−6.45(m,1H)、4.39−4.22(dt,11,4,1H)、3.88−3.75(m,2H)、3.78−3.65(s,3H)、3.62−3.50(m,2H)、3.23−3.08(m,1H)、3.00(dd,J=23.6,10.4,1H)、1.98(t,J=14.8,2H)、1.87−1.70(m,1H)、1.45−1.35(s,9H);MS(ESI+)m/z 320.1[M+H]+。
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例372Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.20(s,2H)、6.95(d,J=8.7,1H)、6.77(dd,J=8.7,2.9,1H)、6.62(d,J=2.8,1H)、4.41−4.32(m,1H)、3.72(s,3H)、3.64−3.50(m,2H)、3.51−3.39(m,2H)、3.28(dd,J=11.3,4.4,1H)、3.03−2.89(m,1H)、2.10−1.92(m,2H)、1.80(dd,J=13.7,3.6,1H);MS(ESI+)m/z 220.1[M+H]+。
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例373A
tert−ブチル trans−8−メチル−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
2−ヒドロキシ−6−メトキシベンズアルデヒドを2−ヒドロキシ−4−メチルベンズアルデヒドに代えて、実施例272Aから実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.90(d,J=12.6,1H)、6.85(d,J=7.8,1H)、6.80(s,1H)、4.35(dt,J=12.0,3.0,1H)、3.80(dd,J=10.0,7.0,1H)、3.68−3.56(m,1H)、3.57−3.37(m,3H)、3.20−3.07(m,1H)、3.01(s,1H)、2.23(s,3H)、1.95−1.69(m,2H)、1.43(s,9H);MS(ESI+)m/z 304.1[M+H]+。
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Bを実施例373Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.22(s,2H)、6.98(d,J=7.8,1H)、6.89(d,J=7.8,1H)、6.84(s,1H)、4.38(dt,J=12.3,3.5,1H)、3.76−3.65(m,1H)、3.59−3.49(m,3H)、3.29−3.16(m,1H)、2.93(t,J=10.4,1H)、2.25(s,3H)、2.14−2.03(m,1H)、2.02−1.72(m,2H);MS(ESI+)m/z 204.1[M+H]+。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール
実施例374A
tert−ブチル trans−10−ヒドロキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272E(2.0g、6.3mmol)およびピリジン−HBr(8.0g、50mmol)の混合物を135℃で72時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加え、飽和NaHCO3(水溶液)を加えてpH値を7に調節した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.0g、13.8mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。混合物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例374Aおよびtert−ブチル trans−10−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート副生成物の混合物を得た。混合物をメタノール(10mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(25%、1.5mL)を加えた。混合物を50℃で1時間加熱し、1NのHCl(水溶液)を加えてpH値を2に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製物をアセトン中で摩砕し、沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール
実施例46Aを実施例374Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.75(s,1H)、9.01(s,2H)、6.94(t,J=8.0Hz,1H)、6.56(dd,J=8.1,1.2Hz,1H)、6.40(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、4.09(ddd,J=12.9,8.1,5.1Hz,1H)、3.98(m,2H)、3.44(dd,J=11.4,7.9Hz,1H)、2.80(m,1H)、2.35(d,J=20.0Hz,1H)、2.22(ddt,J=10.3,7.9,5.2Hz,1H)、1.69(m,1H);MS(ESI+)m/z 206[M+H]+。
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例375A
tert−ブチル trans−7−クロロ−6−メチル−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
pH4メタノール緩衝液(1mL)中の実施例392A(64mg、0.2mmol)に、ホルムアルデヒド(30mg、37%、0.3mmol)およびNaBH3CN(20mg、0.3mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルと1NのNaOH(水溶液)との間で分配した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例375Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.37(m,2H)、7.33(m,1H)、7.07(m,2H)、3.75(m,1H)、3.36(m,4H)、2.99(m,1H)、2.88(m,1H)、2.84(s,3H)、2.01(m,1H)、1.91(m,1H)、1.78(m,1H);MS(ESI+)m/z 237/239(3:1)[M+H]+。
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例376A
2−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ)−3−クロロベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン(4mL)中の3−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(313mg、2mmol)に、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン−1−オール(409mg、2mmol)、トリフェニルホスフィン(524mg、2mmol)および(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(460mg、2mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(170mg;25%)。
(E)−4−(2−クロロ−6−(2−ニトロビニル)フェノキシ)ブタン−1−オール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンジルアルデヒドを実施例376Aに代えて、実施例280Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(E)−4−(2−クロロ−6−(2−ニトロビニル)フェノキシ)ブタナール
CH2Cl2(1mL)中の実施例376B(130mg、0.48mmol)に、デス−マーチンペルヨージナン(203mg、0.48mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
9−クロロ−5−(ニトロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4−カルボアルデヒド
実施例280Aおよび4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを実施例376Dに代えて、実施例280Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Bを実施例376Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例295Aの保持時間より短い保持時間を有する標題化合物を得た。
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例376Eに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.42(s,2H)、7.42(m,1H)、7.13(m,2H)、4.50(ddd,J=12.2,3.8,2.9Hz,1H)、3.70(dd,J=10.6,6.7Hz,1H)、3.54(ddd,J=12.9,6.3,1.7Hz,2H)、3.45(dd,J=22.0,11.2Hz,2H)、2.95(dt,J=8.0,6.8Hz,1H)、2.11(m,1H)、2.00(m,1H)、1.89(m,1H);MS(ESI+)m/z 224/226(3:1)[M+H]+。
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例377A
(E)−3−ブロモ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−クロロニコチンアルデヒドを2−ヒドロキシ−6−ブロモベンズアルデヒドに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
メチル4−(2−ブロモ−6−ヒドロキシフェニル)−3−ホルミル−5−ニトロペンタノエート
実施例260Aを実施例377Aに代え、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールをメチル4−オキソブタノエートに代えて、実施例260Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−ブロモ−6−ヒドロキシフェニル)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例377Bに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−ブロモ−6−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Cを実施例377Cに代えて、実施例272Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−10−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例377Dに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例377Eに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.19(s,2H)、7.34(dd,J=7.9,1.3Hz,1H)、7.11(t,J=8.0Hz,1H)、6.97(dd,J=8.1,1.3Hz,1H)、4.36(m,2H)、3.96(ddd,J=12.1,10.6,6.3Hz,1H)、3.53(m,1H)、3.48(m,1H)、3.06(m,1H)、2.91(m,1H)、2.70(m,1H)、2.31(m,1H)、1.75(m,1H);MS(ESI+)m/z 268/270(1:1)[M+H]+。
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例378A
tert−ブチル trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(イソプロピル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例378Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.34(s,2H)、8.18(dd,J=6.5,3.8Hz,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、7.80(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.47(m,1H)、7.40(t,J=7.6Hz,1H)、7.36(d,J=8.0Hz,1H)、7.28(d,J=7.6Hz,1H)、3.66(dd,J=10.4,6.7Hz,1H)、3.56(m,1H)、3.46(dd,J=10.8,7.6Hz,1H)、3.24(m,2H)、3.13(m,2H)、2.98(m,2H)、2.29(m,1H)、1.26(d,J=6.9Hz,6H);MS(ESI+)m/z 321[M+H]+。
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例378に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(d,J=2.1Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.72(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.44(dd,J=5.4,4.0Hz,1H)、7.39(t,J=7.6Hz,1H)、7.25(dd,J=7.7,4.3Hz,2H)、3.26(m,2H)、3.21(m,2H)、2.95(m,2H)、2.64(m,2H)、2.38(s,3H)、2.22(m,1H)、1.25(d,J=6.9Hz,6H);MS(ESI+)m/z 335[M+H]+。
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例380A
2−フルオロアセトアルデヒド
CH2Cl2(1mL)中の2−フルオロエタノール(64mg、1mmol)に、デス−マーチンペルヨージナン(424mg、1mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、不溶物を濾別し、母液を実施例380Bに使用した。
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例380Aを含む母液をメタノール緩衝液(3mL、pH4)に加え、続いて実施例166(51mg、0.2mmol)およびNaBH3CN(12mg、0.2mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1NのNaOH(水溶液)で洗浄した。粗製物をメタノールおよび酢酸エチル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(m,1H)、7.31(d,J=2.7Hz,1H)、7.06(m,1H)、6.99(dd,J=8.4,2.7Hz,1H)、4.53(m,2H)、3.73(t,J=7.8Hz,2H)、3.18(m,2H)、3.03(m,3H)、2.95−2.75(m,3H)、2.68(m,1H)、2.22(m,1H)、1.98(m,1H)、0.97(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI+)m/z 321[M+H]+。
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド
実施例381A
tert−ブチル trans−8−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を3−(メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド
実施例46Aを実施例381Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.49(s,2H)、8.65(d,J=4.5Hz,1H)、8.21(dd,J=6.4,3.7Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.00(d,J=1.9Hz,1H)、7.86(m,3H)、7.57(t,J=7.7Hz,1H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、3.69(m,1H)、3.48(m,1H)、3.34−2.94(m,5H)、2.82(d,J=4.4Hz,3H)、2.29(td,J=12.4,6.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z 336[M+H]+。
N−メチル−3−[trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド
実施例46を実施例381に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.60(m,1H)、8.17(d,J=2.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.07(m,1H)、7.82(m,3H)、7.56(t,J=7.7Hz,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、3.27(m,2H)、3.14(m,1H)、3.10(m,1H)、2.94(m,1H)、2.81(d,J=4.5Hz,3H)、2.65(m,2H)、2.39(s,3H)、2.24(m,1H);MS(ESI+)m/z 350[M+H]+。
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例383A
3−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
CH2Cl2(10mL)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.33g、6.6mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.81g、8mmol)を加え、次いでクロロメチルメチルエーテル(0.56g、7mmol)を加えた。混合物を45分間撹拌し、CH2Cl2と飽和NaHCO3(水溶液)との間で分配した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
(E)−1−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン
2−クロロニコチンアルデヒドを実施例383Aに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(E)−2−ブロモ−6−(2−ニトロビニル)フェノール
実施例383Bのメタノール(15mL)中懸濁液に、ジオキサン中4NのHCl(1mL)を加えた。混合物を4時間撹拌し、濃縮し、水で希釈した。沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
メチル4−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−ホルミル−5−ニトロペンタノエート
実施例260Aを実施例383Cに代え、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールをメチル4−オキソブタノエートに代えて、実施例260Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例383Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Cを実施例383Eに代えて、実施例272Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例383Fに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例383Gに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.39(s,2H)、7.55(d,J=7.9Hz,1H)、7.14(d,J=7.6Hz,1H)、7.03(t,J=7.8Hz,1H)、4.49(m,1H)、3.69(m,1H)、3.60−3.48(m,4H)、2.95(m,1H)、2.10(m,1H)、2.00(m,1H)、1.90(m,1H);MS(ESI+)m/z 268/270(1:1)[M+H]+。
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例166を実施例219に代えて、実施例380Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(m,1H)、8.02(d,J=2.1Hz,1H)、7.71(m,3H)、7.28(m,3H)、4.54(dt,J=47.7,5.0Hz,2H)、3.24(m,4H)、3.08(m,2H)、2.92(m,2H)、2.76(ddd,J=27.8,18.2,9.5Hz,2H)、2.21(m,1H);MS(ESI+)m/z 343[M+H]+。
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例385A
tert−ブチル trans−6−オキソ−8−(3−チエニル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をチオフェン−3−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例385A(175mg、0.46mmol)に、N−クロロスクシンイミド(67mg、0.5mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱し、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を濃縮し、生成した沈殿物を集めて、標題化合物を得た。
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例385Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.33(m,2H)、8.20(m,1H)、7.86(d,J=1.9Hz,1H)、7.74(dd,J=7.9,1.9Hz,1H)、7.59(d,J=5.8Hz,1H)、7.39(d,J=8.0Hz,1H)、7.28(d,J=5.8Hz,1H)、3.65(m,1H)、3.56(m,1H)、3.45(m,1H)、3.25(m,2H)、3.14(m,2H)、2.97(m,1H)、2.32(m,1H);MS(ESI+)m/z 319/321(3:1)[M+H]+。
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよび
trans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例386A
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例386A
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イルボロン酸に代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−クロロ−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレートおよび
tert−ブチル trans−8−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−クロロ−1H−ピロール−2−イル]−6−オキソ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例385Aを実施例386Aに代えて、実施例385Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよび
trans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例386Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよび
trans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例386Cに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.97(s,1H)、8.05(t,J=2.5Hz,1H)、8.00(m,1H)、7.66(dd,J=8.0,2.1Hz,1H)、7.14(dd,J=8.0,5.1Hz,1H)、6.50(dd,J=3.4,2.9Hz,1H)、6.06(dd,J=3.6,2.2Hz,1H)、3.22(m,2H)、3.10(m,2H)、2.92(dd,J=10.3,9.0Hz,1H)、2.64(m,2H)、2.38(s,3H)、2.13(m,1H);MS(ESI+)m/z 316/318(3:1)[M+H]+。
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例385に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.06(d,J=2.0Hz,1H)、8.03(m,1H)、7.65(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.57(d,J=5.8Hz,1H)、7.27(d,J=8.1Hz,1H)、7.24(d,J=5.8Hz,1H)、3.27(m,2H)、3.12(m,2H)、2.92(m,1H)、2.64(m,2H)、2.38(s,3H)、2.24(m,1H);MS(ESI+)m/z 333/335(3:1)[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例199(125mg、0.5mmol)、K2CO3(346mg、2.5mmol)、酢酸銅(II)(45mg、0.25mmol)、2−ピリジルMIDAボレート(176mg、0.75mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(46mg、0.05mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−phos、96mg、0.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。粗製物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.46(s,0.5H)、10.31(s,0.5H)、8.69(d,J=4.3Hz,1H)、8.40(dd,J=11.9,1.5Hz,1H)、8.24(m,1H)、8.15(d,J=4.0Hz,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、7.91(td,J=7.8,1.7Hz,1H)、7.36(m,2H)、4.07(m,1H)、3.52(m,1H)、3.37(m,2H)、3.17(m,1H)、2.97(m,1H)、2.66(m,1H)、2.54(s,3H)、2.32(m,1H);MS(ESI+)m/z 294[M+H]+。
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例389A
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
EtOH(230mL)中の実施例254(13.30g、47.8mmol)および20%Pd(OH)2(2.68g、19.1mmol)をH2(30psi)下に置き、反応混合物を55℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、メタノール(3×150mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物を得た。
tert−ブチル trans−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389A(9.0g、47.8mmol)をCHCl3(150mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(10.43g、47.8mmol)のCHCl3(100mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。真空で濃縮した後、得られた粗生成物をn−ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例389Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.54(s,2H)、7.58(s,1H)、7.36(s,2H)、7.26(d,J=7.0Hz,1H)、3.75(m,2H)、3.65(m,3H)、2.92(m,2H)、2.18(m,1H)、2.04(m,2H);MS(ESI+)m/z 189[M+H]+。
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例390A
tert−ブチル trans−6−オキソ−8−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4H−クロメン−4−オンに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−6−オキソ−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例390A(150mg、0.34mmol)に、50mL圧力瓶中ラネー(登録商標)ニッケル2800(750mg、12.78mmol、水スラリー液)を加え、混合物を水素(30psi)下室温で2時間撹拌した。ナイロンメンブレンを通して混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
trans−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46Aを実施例390Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン
実施例46を実施例390Cに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.15(s,0.5H)、10.03(s,0.5H)、8.16(s,1H)、8.00(d,J=2.4Hz,1H)、7.91(m,2H)、7.82(t,J=8.0Hz,1H)、7.33(d,J=8.0Hz,0.5H)、7.27(d,J=8.0Hz,0.5H)、7.17(d,J=8.7Hz,1H)、4.60(t,J=6.4Hz,2H)、4.02(m,1H)、3.72(m,1H)、3.61(m,0.5H)、3.52(m,0.5H)、3.17(m,2H)、3.00(m,2H)、2.85(m,2H)、2.67(s,0.5H)、2.33(s,0.5H);MS(ESI+)m/z 363[M+H]+。
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例391A
tert−ブチル trans−9−クロロ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389B(172mg、0.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N−クロロスクシンイミド(80mg、0.60mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱し、逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、実施例392Aの保持時間より短い保持時間を有する標題化合物を得た。
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
CH2Cl2(1mL)中の実施例391A(80mg、0.36mmol)に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.99(s,1H)、8.92(s,1H)、7.13(dd,J=8.4,2.3Hz,1H)、7.01(d,J=1.9Hz,1H)、6.95(d,J=8.5Hz,1H)、3.73(m,1H)、3.57(m,1H)、3.49(ddd,J=14.7,9.4,5.7Hz,1H)、3.32(dt,J=13.3,4.0Hz,1H)、3.06(td,J=11.5,6.9Hz,1H)、2.94(ddd,J=16.4,12.0,4.6Hz,1H)、2.56(ddd,J=11.1,7.6,2.2Hz,1H)、1.91(m,1H)、1.48(qd,J=11.3,3.5Hz,1H);MS(ESI+)m/z 223/225(3:1)[M+H]+。
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例392A
tert−ブチル trans−7−クロロ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389B(172mg、0.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N−クロロスクシンイミド(80mg、0.60mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱し、逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液):アセトニトリル)により精製して、実施例391Aの保持時間より長い保持時間を有する標題化合物を得た。
trans−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例391Aを実施例392Aに代えて、実施例391Bに概説した手順に従い、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.41(s,2H)、7.28(d,J=7.7Hz,1H)、6.99(d,J=7.7Hz,1H)、6.83(t,J=7.8Hz,1H)、3.68(m,1H)、3.55(m,2H)、3.41(m,1H)、3.18(m,1H)、2.95(m,1H)、2.60(m,1H)、1.99(m,2H)、1.50(m,1H);MS(ESI+)m/z 223/225(1:1)[M+H]+。
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例393A
3−ブロモ−5−クロロ−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例383Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(E)−1−ブロモ−5−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン
2−クロロニコチンアルデヒドを実施例393Aに代えて、実施例260Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(E)−2−ブロモ−4−クロロ−6−(2−ニトロビニル)フェノール
実施例383Bを実施例393Bに代えて、実施例383Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
3−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aを実施例393Cに代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル3−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例393Dに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
(tert−ブチル3−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例260Cを実施例393Eに代えて、実施例260Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチルcis−7−ブロモ−9−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例393Fに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例394Aの保持時間より長い保持時間を有する標題化合物を得た。
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例393Gに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.55(s,2H)、7.71(d,J=2.4Hz,1H)、7.40(d,J=2.4Hz,1H)、4.19(m,1H)、3.99(ddd,J=11.2,9.3,4.1Hz,1H)、3.74(q,J=8.4Hz,1H)、3.55(m,1H)、3.41(m,1H)、3.33(m,1H)、2.87(m,1H)、2.74(m,1H)、1.76(m,1H)、1.19(m,1H);MS(ESI+)m/z 302/304/306(3:4:1)[M+H]+。
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例394A
tert−ブチル trans−7−ブロモ−9−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例393Fに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例393Gの保持時間より短い保持時間を有する標題化合物を得た。
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例394Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.30(s,2H)、7.71(d,J=2.4Hz,1H)、7.23(d,J=2.3Hz,1H)、4.49(dt,J=12.1,3.2Hz,1H)、3.69(dd,J=11.0,7.0Hz,1H)、3.54(dd,J=11.1,9.2Hz,2H)、3.48(m,1H)、3.40(m,1H)、2.95(m,1H)、2.10(d,J=12.1Hz,1H)、2.03(m,1H)、1.89(ddd,J=25.3,11.6,3.9Hz,1H);MS(ESI+)m/z 302/304/306(3:4:1)[M+H]+。
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン(2つのジアステレオマー3:1)
実施例395A
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46を実施例391に代え、1当量の実施例391を2当量のホルムアルデヒドに代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例395Aをジオキサン中HCl(4N)で処理した。反応混合物を5分間撹拌し、濃縮して、標題化合物をHCl塩として得た(プロトン化されたピロリジンアミノ基のキラリティにより引き起こされる2種のジアステレオマーの3:1混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.29(m,1H)、11.06(m,0.3H)、7.26(m,1.3H)、7.15(m,0.3H)、7.08(m,1.3H)、7.00(m,1H)、4.02(m,0.7H)、3.80(m,2H)、3.50(m,0.7H)、3.37(m,3H)、3.22(m,1.3H)、2.87(s,1H)、2.86(s,1H)、2.85(s,3H)、2.84(s,3H)、2.07(m,1H)、1.91(m,1.8H)、1.81−1.58(m,1.3H);MS(ESI+)m/z 251/253(3:1)[M+H]+。
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例396A
tert−ブチル trans−9−ブロモ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
N−クロロスクシンイミドをN−ブロモスクシンイミドに代えて、実施例391Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例396Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.24(s,2H)、7.35(d,J=8.0Hz,1H)、7.20(s,1H)、7.09(s,1H)、3.73(m,1H)、3.25(m,2H)、2.93(m,1H)、2.65(m,1H)、2.05(d,J=13.2Hz,1H)、1.95(m,1H)、1.65(m,1H);MS(ESI+)m/z 267/269(1:1)[M+H]+。
trans−7−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例397A
tert−ブチル trans−7−フェニル−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸をフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例383Gに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例397Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.33(s,2H)、7.42(m,4H)、7.35(m,1H)、7.27(dd,J=7.1,2.0Hz,1H)、7.16(m,2H)、4.27(dd,J=12.1,2.9Hz,1H)、3.72(dt,J=11.6,5.9Hz,1H)、3.59(m,1H)、3.52(m,2H)、2.97(t,J=10.8Hz,1H)、2.07(m,2H)、1.83(m,1H);MS(ESI+)m/z 266[M+H]+。
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例398A
(E)−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン−1,2−ジオール
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンジルアルデヒドを2,3−ジヒドロキシベンジルアルデヒドに代えて、実施例280Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(2,3−ジヒドロキシフェニル)−4−ニトロブタナール
実施例280Aを実施例398Aに代え、4−ベンジルオキシブチルアルデヒドを4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて、実施例280Bに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4−(2,3−ジヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例272Bを実施例398Bに代えて、実施例272Cに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−tert−ブチル3−(2,3−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例260Cを実施例398Cに代えて、実施例260Dに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−ヒドロキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例272Dを実施例398Dに代えて、実施例272Eに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例117を実施例398Eに代え、(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを4−フルオロベンジルアルコホールに代えて、実施例118に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例398Fに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.38(s,2H)、7.48(m,2H)、7.21(m,2H)、7.02(m,2H)、6.70(d,J=6.5Hz,1H)、4.43(d,J=11.6Hz,1H)、3.44(m,1H)、3.33(m,1H)、2.94(s,2H)、2.08(d,J=13.8Hz,1H)、1.98(m,1H)、1.84(m,1H);MS(ESI+)m/z 314[M+H]+。
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例399A
tert−ブチル trans−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
実施例227Fを実施例398Eに代えて、実施例227Gに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例399Aに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aを実施例399Bに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.41(s,2H)、7.47(m,2H)、7.27(m,3H)、7.15(m,2H)、4.26(m,1H)、3.72(dd,J=11.0,7.0Hz,1H)、3.55(m,3H)、3.38(m,1H)、2.97(m,1H)、2.03(m,2H)、1.82(m,1H);MS(ESI+)m/z 284[M+H]+。
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46を実施例399に代えて、実施例53に概説した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.45(m,2H)、7.23(m,2H)、7.19(m,1H)、7.10(m,2H)、4.24(dt,J=11.8,3.0Hz,1H)、3.50(t,J=11.5Hz,1H)、3.27(ddd,J=11.4,7.3,2.3Hz,1H)、3.05(dd,J=8.6,6.4Hz,1H)、2.85(dd,J=10.2,8.8Hz,1H)、2.68(t,J=9.0Hz,1H)、2.63(dd,J=9.2,6.7Hz,1H)、2.35(s,3H)、1.90(m,2H);MS(ESI+)m/z 298[M+H]+。
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例401A
tert−ブチル trans−9−ヨード−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
ジオキサン(1mL)およびピリジン(0.2mL)中の実施例389B(144mg、0.5mmol)に、I2(254mg、1mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1NのHCl(水溶液)で洗浄した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル trans−7−ブロモ−9−ヨード−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
実施例389Aを実施例401Aに代え、N−クロロスクシンイミドをN−ブロモスクシンイミドに代えて、実施例391Aに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
tert−ブチル trans−7−ブロモ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(0.5mL)中の実施例401B(110mg、0.22mmol)に、−78℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(0.2mL、2Nテトラヒドロフラン、0.4mmol)を加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。次いで反応物をメタノールおよび飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を50%の実施例401Bと共に得た。
tert−ブチル trans−7−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を4−フルオロフェニルボロン酸に代え、実施例227Gを実施例401Cに代えて、実施例227Hに概説した手順に従い、標題化合物を調製した。
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン
実施例46Aを実施例401Dに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.95(s,2H)、7.32(m,4H)、7.05(m,2H)、6.93(t,J=7.6Hz,1H)、3.57(m,3H)、3.33(m,1H)、3.15(m,1H)、2.98(m,1H)、2.58(t,J=11.5Hz,1H)、1.98(m,2H)、1.48(m,1H);MS(ESI+)m/z 284[M+H]+。
メチル trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート
実施例402A
2−tert−ブチル7−メチル trans−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−2,7(1H)−ジカルボキシレート
メタノール/N,N−ジメチルホルムアミド(1:1、10mL)中の実施例392A(110mg、0.34mmol)に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.0mg、6.8μmol)を加え、混合物を一酸化炭素60psi下110℃で16時間撹拌した。粗製物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
メチル trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート
実施例46Aを実施例402Aに代えて、実施例46Bに概説した手順に従い、標題化合物を塩酸塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.92(s,2H)、7.77(d,J=7.9Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.25(d,J=7.5Hz,1H)、6.84(t,J=7.8Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.51(m,2H)、3.42(m,1H)、3.22(m,1H)、2.99(m,1H)、2.76(m,1H)、2.10(m,2H)、1.51(m,1H);MS(ESI+)m/z 247[M+H]+。
Claims (6)
- trans−8−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,9−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(トリフルオロメトキシ)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
cis−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7,10−ジフルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
cis−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(5−アセチル−2−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(イソブチルアミノ)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−[(E)−2−シクロプロピルビニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aR,10bS)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bR)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−[3−(1−ヒドロキシブチル)フェニル]−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−メチル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]エタノン;
trans−6−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
cis−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
1−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−6(1H)−イル]−2−メチルプロパン−1−オン;
trans−6−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(フェニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−7−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−8−{4−フルオロ−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−6−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
2−[trans−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(5H)−イルスルホニル]ベンゾニトリル;
trans−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(2−チエニルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−(メシチルスルホニル)−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
trans−6−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−5,6,7,7a,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[3,2−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
1−{3−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]フェニル}エタノール;
trans−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
4−[trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−7−イル]−N−メチルベンズアミド;
trans−7−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−10−オール;
trans−7−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−10−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−イソプロピルフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−イソブトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
N−メチル−3−[trans−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
N−メチル−3−[trans−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−8−イル]ベンズアミド;
trans−7−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−2−(2−フルオロエチル)−8−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(3−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オンおよびtrans−8−(5−クロロ−1H−ピロール−2−イル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−8−(2−クロロ−3−チエニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−2−メチル−8−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][2]ベンゾアゼピン−6(1H)−オン;
trans−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
cis−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−ブロモ−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−9−クロロ−2,6−ジメチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;
trans−7−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
trans−7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン;および
メチルtrans−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロピロロ[3,4−d][1]ベンゾアゼピン−7−カルボキシレート;
からなる群から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を、1つまたは複数の医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
- 認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、運動または運動器障害、片頭痛、睡眠障害、栄養補給障害、胃腸障害、神経変性に伴う疾患、耽溺性疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症からなる群から選択される、5−HT2C受容体、5−HT6受容体または5−HT2cと5−HT6受容体の両方によって調節される状態、障害または欠陥を治療または予防するための、請求項2に記載の医薬組成物。
- 双極性障害、抑うつ症、不安、統合失調症、統合失調症の認知障害、強迫性障害、片頭痛、てんかん、物質乱用、摂食障害、肥満、糖尿病、性的機能不全/勃起機能不全、睡眠障害、乾癬、パーキンソン病、疼痛および脊髄損傷、疼痛、膀胱機能不全/尿失禁、禁煙、高眼圧症ならびにアルツハイマー病からなる群から選択される5−HT2C受容体によって調節される障害または状態を治療するための、請求項2に記載の医薬組成物。
- 5−HT2c受容体によって調節される障害が、統合失調症または統合失調症の認知障害である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 記憶、認識および学習の欠陥、アルツハイマー病、加齢に関連した認識衰退、軽度認識機能障害、注意欠陥/活動亢進症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、うつ病、不安症、強迫性障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、睡眠障害、食欲不振症、過食症、過敏性腸症候群、脳卒中、脊椎または頭部外傷および頭部損傷、薬物依存症ならびに肥満からなる群から選択される5−HT6受容体によって調節される障害を治療するための、請求項2に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/784,624 | 2010-05-21 | ||
US12/784,624 US9187483B2 (en) | 2009-05-22 | 2010-05-21 | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
PCT/US2010/057454 WO2011146089A1 (en) | 2010-05-21 | 2010-11-19 | Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof |
US12/950,029 US8846951B2 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-19 | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
US12/950,029 | 2010-11-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013526618A JP2013526618A (ja) | 2013-06-24 |
JP5996528B2 true JP5996528B2 (ja) | 2016-09-21 |
Family
ID=44991967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013512588A Expired - Fee Related JP5996528B2 (ja) | 2010-05-21 | 2010-11-19 | 5−ht受容体調節物質およびその使用方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8846951B2 (ja) |
EP (1) | EP2571353B1 (ja) |
JP (1) | JP5996528B2 (ja) |
KR (1) | KR101770979B1 (ja) |
CN (2) | CN104860951A (ja) |
AU (1) | AU2010353724B2 (ja) |
BR (1) | BR112012030534A2 (ja) |
CA (1) | CA2800161C (ja) |
IL (1) | IL223392A (ja) |
MX (1) | MX339840B (ja) |
NZ (1) | NZ603792A (ja) |
RU (2) | RU2015140748A (ja) |
SG (1) | SG185672A1 (ja) |
WO (1) | WO2011146089A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9018227B2 (en) | 2010-03-19 | 2015-04-28 | Indiana State University | Nicotinic acetylcholine receptor agonists |
WO2013187069A1 (ja) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | 国立大学法人金沢大学 | Pdt効果増強剤 |
CN102796044A (zh) * | 2012-08-24 | 2012-11-28 | 南通大学 | 2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法 |
US9643947B2 (en) | 2013-08-28 | 2017-05-09 | Northwestern University | 7-membered fused heterocycles and methods of their synthesis |
CN110167560B (zh) | 2016-08-30 | 2023-08-18 | 四相制药公司 | 四环素化合物和治疗方法 |
AU2018234001B2 (en) | 2017-03-13 | 2022-01-06 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 2,6-disubstituted pyridine derivative |
CN110831593A (zh) * | 2017-06-14 | 2020-02-21 | 特维娜有限公司 | 用于调节s1p1活性的化合物及其使用方法 |
JP2023502123A (ja) | 2019-11-19 | 2023-01-20 | トレベナ・インコーポレイテッド | S1p1モジュレーター化合物及び化合物を調製する方法 |
CN111423410B (zh) * | 2020-05-11 | 2022-11-15 | 无锡贝塔医药科技有限公司 | 一种稳定性同位素13c标记1,4-二硫-2,5-二醇的合成方法 |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4268513A (en) | 1979-10-22 | 1981-05-19 | Ici Americas Inc. | Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation |
US4350814A (en) | 1979-10-22 | 1982-09-21 | Ici Americas Inc. | Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds |
US4440768A (en) | 1981-01-08 | 1984-04-03 | Ici Americas Inc. | Hexahydropyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use |
US5049564A (en) | 1989-11-17 | 1991-09-17 | Abbott Laboratories | 5-HT selective agents |
ATE139230T1 (de) | 1988-12-15 | 1996-06-15 | Abbott Lab | 5-ht-selektive mittel |
US5387590A (en) | 1989-08-30 | 1995-02-07 | Pfizer Inc. | Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors |
WO1994004531A1 (en) | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
US5317017A (en) | 1992-09-30 | 1994-05-31 | Merck & Co., Inc. | N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release |
US5597922A (en) | 1994-07-29 | 1997-01-28 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Glycine receptor antagonist pharmacophore |
WO1996038435A1 (en) | 1995-05-30 | 1996-12-05 | Abbott Laboratories | Dopamine agonists |
JPH09221475A (ja) | 1996-02-13 | 1997-08-26 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なオキシム誘導体 |
US5880122A (en) | 1996-11-01 | 1999-03-09 | American Home Products Corporation | 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines |
US6528517B1 (en) | 1998-02-04 | 2003-03-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of quinobenzoxazine analogues with topoisomerase II and quadruplex interactions for use as antineoplastic agents |
ATE280580T1 (de) | 1999-12-29 | 2004-11-15 | Glaxo Group Ltd | Verwendung von annexin-modulatoren zur herstellung eines medikaments zur behandlung und/oder vorbeugung von arthritis und arthritischen erkrankungen |
CA2450315A1 (en) | 2001-06-13 | 2002-12-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Dopamine receptor ligands and therapeutic methods based thereon |
US20080146583A1 (en) | 2003-05-15 | 2008-06-19 | Pfizer Inc | Treatment of Incontinence |
AU2004259009A1 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Exelixis, Inc. | Azepine derivatives as pharmaceutical agents |
KR100601641B1 (ko) | 2003-08-08 | 2006-07-14 | 삼성전자주식회사 | 비피리딘계 금속 착화합물 및 이를 포함하는 잉크 조성물 |
RU2266906C1 (ru) | 2004-04-29 | 2005-12-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") | Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека |
NZ550891A (en) * | 2004-06-30 | 2009-10-30 | Athersys Inc | Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators |
US7618980B2 (en) * | 2004-07-14 | 2009-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)quinolines as 5HT ligands |
US7572805B2 (en) * | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
TW200621677A (en) | 2004-09-21 | 2006-07-01 | Astellas Pharma Inc | Cyclic amine derivative or salt thereof |
WO2006066746A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Chroman derivatives and their use as 5-ht receptor ligands |
ES2332526T3 (es) * | 2004-12-21 | 2010-02-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de tetralina e indano y usos de los mismos. |
PT1833473E (pt) * | 2004-12-23 | 2009-12-17 | Arena Pharm Inc | Composições de modulador de receptor 5ht2c e métodos de utilização |
US20100105657A1 (en) * | 2005-07-05 | 2010-04-29 | Astrazeneca Ab | Compounds, Process for their Preparation, Intermediates, Pharmaceutical Compositions and their use in the Treatment of 5-HT6 Mediated Disorders such as Alzheimer's Disease, Cognitive Disorders, Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia, Obesity and Parkinson's Disease |
US7994160B2 (en) * | 2005-07-12 | 2011-08-09 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyridazine compounds as glycogen synthase kinase 3 inhibitors |
CN101268084A (zh) | 2005-07-28 | 2008-09-17 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前体药物 |
AU2006278759B2 (en) * | 2005-08-04 | 2012-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
GB0517292D0 (en) | 2005-08-24 | 2005-10-05 | Univ Dundee | Cell migration modulating compounds |
CN101243050B (zh) | 2005-08-31 | 2012-07-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡唑啉酮衍生物 |
EP2604269B1 (en) | 2005-11-01 | 2014-09-24 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties |
WO2007067781A2 (en) | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Abbott Laboratories | 9-membered heterobicyclic compounds as inhibitors of protein kinases |
JP2009531434A (ja) | 2006-03-24 | 2009-09-03 | ワイス | 痛みの治療 |
MX2008012105A (es) | 2006-03-24 | 2008-10-03 | Wyeth Corp | Metodos para modular la funcion de la vejiga. |
JP5496680B2 (ja) | 2006-12-28 | 2014-05-21 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼの阻害剤 |
TW200924752A (en) | 2007-09-17 | 2009-06-16 | Organon Nv | Tricyclic heterocyclic derivatives |
KR20100126560A (ko) | 2008-03-27 | 2010-12-01 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 피롤리딘 융합된 인돌로벤자디아제핀 hcv ns5b 억제제 |
GB0817576D0 (en) | 2008-09-25 | 2008-11-05 | Lectus Therapeutics Ltd | Calcium ion channel modulators & uses thereof |
ES2423668T3 (es) * | 2009-05-22 | 2013-09-23 | Abbvie Inc. | Moduladores de receptores 5-HT y métodos de uso de los mismos |
-
2010
- 2010-11-19 AU AU2010353724A patent/AU2010353724B2/en not_active Ceased
- 2010-11-19 BR BR112012030534A patent/BR112012030534A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-11-19 RU RU2015140748A patent/RU2015140748A/ru unknown
- 2010-11-19 CN CN201510176934.5A patent/CN104860951A/zh active Pending
- 2010-11-19 EP EP10851903.4A patent/EP2571353B1/en not_active Not-in-force
- 2010-11-19 MX MX2012013536A patent/MX339840B/es active IP Right Grant
- 2010-11-19 KR KR1020127033336A patent/KR101770979B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-19 CN CN201080068138.5A patent/CN103002735B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-19 WO PCT/US2010/057454 patent/WO2011146089A1/en active Application Filing
- 2010-11-19 SG SG2012085346A patent/SG185672A1/en unknown
- 2010-11-19 RU RU2012155694/04A patent/RU2567751C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-19 JP JP2013512588A patent/JP5996528B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-19 NZ NZ603792A patent/NZ603792A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-19 CA CA2800161A patent/CA2800161C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-19 US US12/950,029 patent/US8846951B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-12-03 IL IL223392A patent/IL223392A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2010353724B2 (en) | 2015-02-12 |
MX339840B (es) | 2016-06-14 |
CN103002735B (zh) | 2015-05-20 |
RU2015140748A (ru) | 2018-12-26 |
EP2571353A1 (en) | 2013-03-27 |
EP2571353A4 (en) | 2014-01-22 |
EP2571353B1 (en) | 2017-08-09 |
CN103002735A (zh) | 2013-03-27 |
IL223392A (en) | 2017-01-31 |
CA2800161C (en) | 2017-12-12 |
US20110118231A1 (en) | 2011-05-19 |
CN104860951A (zh) | 2015-08-26 |
US8846951B2 (en) | 2014-09-30 |
NZ603792A (en) | 2015-07-31 |
KR101770979B1 (ko) | 2017-08-24 |
RU2567751C2 (ru) | 2015-11-10 |
MX2012013536A (es) | 2013-06-28 |
WO2011146089A1 (en) | 2011-11-24 |
KR20130097089A (ko) | 2013-09-02 |
RU2012155694A (ru) | 2014-06-27 |
CA2800161A1 (en) | 2011-11-24 |
BR112012030534A2 (pt) | 2015-09-29 |
JP2013526618A (ja) | 2013-06-24 |
AU2010353724A1 (en) | 2012-12-20 |
SG185672A1 (en) | 2013-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5996528B2 (ja) | 5−ht受容体調節物質およびその使用方法 | |
JP6117872B2 (ja) | 5−ht受容体の調節剤およびそれの使用方法 | |
JP5696136B2 (ja) | 5−ht受容体調節物質およびその使用方法 | |
AU2015224388B2 (en) | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131115 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20141110 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141202 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20150929 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160328 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160726 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160824 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5996528 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |