CN101243050B

CN101243050B - 吡唑啉酮衍生物

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Publication number: CN101243050B
Application number: CN2006800305234A
Authority: CN
Inventors: 库尔特·阿姆雷因; 丹尼尔·洪齐格; 贝恩德·库恩; 亚历山大·V·迈韦格; 维尔纳·奈德哈特
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-08-31
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2026-08-21
Also published as: NZ565536A; BRPI0615039A2; UA90742C2; JP5073664B2; CN101243050A; MA29775B1; AR055145A1; MX2008002583A; EP1924562A2; CA2618840C; KR100982088B1; TW200740764A; ZA200801444B; RU2008111971A; MY145464A; ECSP088229A; AU2006286646A1; RU2407737C2; JP2009506089A; KR20080031482A

Abstract

式(I)的化合物及其药用盐和酯

其中R¹-R⁴具有权利要求1中给出的含义，可以药物组合物形式使用。

Description

吡唑啉酮衍生物

本发明涉及新的吡唑啉酮衍生物，其用作11b-HSD1抑制剂(T2D)。

本发明特别涉及下式的化合物

其中

R¹是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳烷基，卤代烷基，芳基，吡啶基甲基或杂环基；条件是当R¹是氢时，R³是金刚烷基或被1-3个独立地选自烷基，羟基，卤素和卤代烷基的取代基所取代的金刚烷基；

R²是氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，苯并噻唑基，双环(2.2.1)庚基或双环(2.2.2)辛基，其中双环(2.2.1)庚基和双环(2.2.2)辛基任选地被1-3个独立选自烷基，羟基，卤素和卤代烷基的取代基所取代；

或R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成吡唑烷，六氢-哒嗪，(1，2)二氮杂环庚烷或2，3，4，5，四氢-1H-苯并(c)(1，2)二氮杂

，其中吡唑烷，六氢-哒嗪，(1，2)二氮杂环庚烷和2，3，4，5，四氢-1H-苯并(c)(1，2)二氮杂

任选地被1-3个烷基所取代；

或R¹和R⁴一起形成-(CH₂)_m-；

m是3，4，5或6；

R³是环丙基，芳基环丙基，异丙基，叔-丁基，金刚烷基或双环(2.2.2)辛基，其中金刚烷基和双环(2.2.2)辛基任选地被1-3个独立选自烷基，羟基，卤素和卤代烷基的取代基所取代；

R⁴是氢，烷基，环烷基，芳氧基烷基，烷基羰基氨基芳氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基或卤代环烷基；

或R³和R⁴一起形成-(CH₂)_n-；

n是3，4，5或6；

及其药用盐和酯；条件是当R³和R⁴一起形成-(CH₂)_n-时，R¹是烷基和R²不是氢或烷基；条件是当R⁴是氢或烷基时，R³不是异丙基；条件是不包括3-环丙基-4-异丙基-2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氢-5-甲基-4-三环(3.3.1.13，7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮(1，2-dihydro-5-methyl-4-tricyclo(3.3.1.13，7)dec-1-yl-3H-pyrazol-3-one)；1，2，3，4，6，7，8，9-八氢-10H，12H-吲唑并(1，2-a)吲唑-10，12-二酮；1，2，4，5，6，7-六氢-1-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮；1，4，5，6-四氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-苄基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；和1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环庚三烯并吡唑啉酮。

糖皮质激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)是一类重要的肾上腺类固醇，其调节许多代谢和体内平衡过程，并且形成响应应激的关键成分。糖皮质激素经由细胞内糖皮质激素受体和某些组织中的盐皮质激素受体起作用；所述两类受体都是核转录因子。糖皮质激素对靶组织的作用不仅依赖于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，而且依赖于主要决定糖皮质激素与活化形式的受体的接近程度的细胞内的酶。11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD′s)催化主要的活性11-羟基-糖皮质激素(人的皮质醇)和它们的无活性11-酮代谢物(人的可的松)的相互转化。

酶11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)使无活性和活性糖皮质激素互变，从而在细胞激动剂浓度的局部调节中起主要作用，并且因此在靶组织中激活皮质类固醇受体。在霍夫曼-拉罗奇有限公司的最近研究中，使用基因阵列技术分析了瘦和肥胖人的基因表达的差异，以确定可能与胰岛素抗性或变化的代谢有关的基因表达的特殊变化。该研究揭示，肥胖个体中脂肪组织中的11β-HSD1的mRNA被上调了大约2倍。此外，小鼠脂肪细胞中11β-HSD1的过表达导致内脏肥大和综合症-X状表型(MasuzakiH.等，Science.2001 Dec 7；294(5549)：2166-70.)。总之，这些数据非常强烈地表明了11β-HSD1在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡的削弱及脂类参数中的重要作用。因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。

对人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一个药理学指示是通过使用生胃酮(carbenoxolone)获得的，生胃酮是同时抑制11β-HSD1和相关酶11β-HSD2的抗溃疡药。生胃酮治疗导致胰岛素灵敏度的提高，这表明抑制11β-HSD1可以降低细胞皮质醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。

11β-HSD1在许多组织中，包括肝、脂肪组织、血管平滑肌、胰和脑中表达。其活性取决于NADP(H)，并且与其底物的亲合力较低(与11β-HSD2比较)。组织中的11β-HSD1是均匀的，并且在纯化时是双向的，同时表现出11β-脱氢酶和11β-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324页)。然而，当在完整细胞中测试酶活性时，11β-还原酶活性是主要的，其从惰性的11-酮形式再生活性糖皮质激素。这种糖皮质激素再生将有效增加细胞内糖皮质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。正是这种升高的细胞皮质醇浓度可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。

11β-HSD1的抑制应当不仅减轻典型的综合症-X/糖尿病相关症状，而且还减少和没有主要的副作用。非特异性抑制剂生胃酮的研究突出了开发特异性11β-HSD1抑制剂的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很难容忍的，并且导致血压升高。相反，11β-HSD1的抑制应当具有相当的容忍性，因为11β-HSD敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997 Dec 23；94(26)：14924-9)。类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关键性肝脏酶的激活。另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲线，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11β-HSD1抑制剂可能对于降低高血压(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003 July；112(1)：83-90；Rauz S.等，QJM.2003 July；96(7)：481-90)、提高认知(S和eep TC.等，Proc Natl Acad Sci U S A.2004 Apr.27；101(17)：6734-9)、或改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和其它疾病症状的安全有效方法。

式I化合物及其药用盐和酯是新型的，并且具有有价值的药理学性能。特别是，它们是11b-HSD1抑制剂(T2D)并且对相关的11β-HSD2酶具有选择性。因此，作为特异性11β-HSD1抑制剂(T2D)的这种化合物代表一种例如通过调节靶组织(肝、脂肪组织)中活性糖皮质激素皮质醇的局部浓度而在2型糖尿病患者中降低血糖水平和使脂类参数正常化的方法。

本发明的化合物可用于预防和/或治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症(dyslipidemiae)、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。

本发明的化合物还可用于预防和/或治疗高眼压、认知、早老性痴呆和/或神经退化。

此外，本发明的化合物可用于促进伤口愈合，特别是通过局部施用促进伤口愈合。而且，本发明的化合物可用于改善认识损伤，特别是随着年龄发展的损伤，以及改善记忆。

另外，本发明的化合物可以用于预防和/或治疗动脉粥样硬化症。

本发明的目的是式I化合物和它们的上述盐和酯本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐和酯，所述化合物、酯和盐用于预防和/或治疗疾病的用途，尤其是在摄食障碍(eating disorder)、肥胖、异常脂肪血症(dyslipidemiae)、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的治疗或预防中的用途，所述化合物、酯和盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。

本发明的化合物还可以与PPAR(α、γ、δ)激动剂、DHEA(脱氢表雄酮)、DPPIV抑制剂、胰岛素和/或脂酶抑制剂特别是奥利司他组合。

在本发明的说明书中，单独或组合的术语″烷基″表示含有1到8个碳原子的直链或支链烷基，优选含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选含有1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链的C₁-C₈烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。

单独或组合的术语″环烷基″表示含有3到8个碳原子的环烷基环，优选含有3到6个碳原子的环烷基环。C₃-C₈环烷基的实例是环丙基、甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基-环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基。

单独或组合的术语″烷氧基″表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有先前给出的含义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。

单独或组合的术语″卤代烷基″表示如前述所定义的烷基，其中1到5个氢原子被卤素取代，优选被氟取代。优选的实例是五氟乙基，特别是三氟甲基。

单独或组合的术语″卤代环烷基″表示如前述所定义的环烷基，其中1到5个氢原子被卤素所取代，优选被氟取代。优选的实例是2，2-二氟-环丙基和3，3-二氟-环丁基。

单独或组合的术语″羟烷基″表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子，优选一个氢原子被羟基取代。羟烷基的实例是羟甲基和羟乙基。

单独或组合的术语″芳基″表示苯基或萘基，优选任选带有一个或多个、优选1到3个取代基的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基、亚甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、硝基、烷基-SO₂-、氨基-SO₂-、环烷基等。实例是苯基或萘基，特别是任选被1到3个、优选1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、烷氧基、三氟甲氧基、硝基和三氟甲基。

单独或组合的术语″芳氧基″表示芳基-O-基团，其中术语″芳基″具有先前给出的含义。

单独或组合的术语″杂环基″表示含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5元到10元杂环。如果需要，其可以在一个或多个碳原子上被例如卤素、烷基、烷氧基、氧代基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、环烷基、芳烷氧羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧(oxido)取代，其中优选被卤素、烷基、环烷基和烷氧基所取代。这种杂环基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑基、咪唑基(例如咪唑-4-基和1-苄氧基羰基-咪唑-4-基)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、六氢-嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吲哚基(例如2-吲哚基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基和3-异喹啉基)、四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基)、1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基)和喹喔啉基。

单独或组合的术语″氨基″表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，叔氨基带有两个类似或不同的烷基或环烷基取代基或者两个氮取代基一起形成环，如例如-NH₂、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-乙基氨基、吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。

单独或组合的术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。

单独或组合的术语″羰基″表示-C(O)-基团。

单独或组合的术语“芳烷基”表示芳基-烷基，其中术语“芳基”和“烷基”如上文所定义。

单独或组合的术语″氧基″表示-O-基团。

单独或组合的术语″硝基″表示-NO₂基团。

单独或组合的术语″氰基″表示基团-CN。

术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲基胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。

式I化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中进行，或者可以例如由于最初无水的式I化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语药用盐还包括生理学上可接受的溶剂化物。

“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物属于本发明的范围内。

式I化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。

术语“不对称碳原子”(C^*)表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。

优选式I化合物及其药用盐，特别是式I化合物。

优选的是式I的那些化合物，其中

R¹是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳烷基，卤代烷基，芳基或杂环基；条件是当R¹是氢时，R³是金刚烷基或被1到3个独立选自烷基，羟基，卤素和卤代烷基的取代基所取代的金刚烷基；

R²是氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，双环(2.2.1)庚基或双环(2.2.2)辛基，其中双环(2.2.1)庚基和双环(2.2.2)辛基任选被1到3个独立选自烷基，羟基，卤素和卤代烷基的取代基所取代；

或R¹和R²一起与它们所连接的氮原子形成吡唑烷，六氢-哒嗪，(1，2)二氮杂环庚烷或2，3，4，5，四氢-1H-苯并(c)(1，2)二氮杂

任选被1到3个烷基所取代；

或R¹和R⁴一起形成-(CH₂)_m-；

m是3，4，5或6；

R⁴是氢，烷基，环烷基，芳氧基烷基，烷基羰基氨基芳氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基或卤代烷基；

或R³和R⁴一起形成-(CH₂)_n-；和

n是3，4，5或6。

另外优选的是式I的化合物，其中R³是环丙基，异丙基，叔-丁基，金刚烷基或4-甲基-双环(2.2.2)辛基。特别优选的是式I的那些化合物，其中R³是环丙基或金刚烷基。非常优选的是依照式I的那些化合物，其中R³是金刚烷基。

优选的是式I的化合物，其中R⁴是烷基，环烷基，芳氧基烷基，烷基羰基氨基芳氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基或卤代烷基。

而且，优选的是依照式I的化合物，其中R⁴是环丙基，环丁基，1-甲基-环丙基，叔-丁基，2，2-二甲基-环丙基，氟-苯氧基甲基，氟-苯基-乙基，氯-苯氧基甲基，二氯-苯氧基甲基，异丙氧基甲基，甲基，氢或三氟甲基。特别优选的是式I的化合物，其中R⁴是环丙基，环丁基，1-甲基-环丙基，叔-丁基，2，2-二甲基-环丙基或4-氟-苯氧基甲基。

本发明另外优选的方面是式I的化合物，其中R³是金刚烷基和R⁴是氢，甲基或环丙基。

优选的是式I的化合物，其中R¹是烷基，环烷基，环烷基烷基，芳烷基，卤代烷基，芳基或杂环基。

在R¹的定义中所使用的术语“杂环基”优选表示吡啶基，特别是吡啶-2-基。

另外优选的是式I的那些化合物，其中R¹是氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，苄基，环丙基甲基，苯基，吡啶基或氟苯基。特别优选的是式I的化合物，其中R¹是甲基或苯基。

优选的是式I的化合物，其中R¹和R²一起与它们所连接的氮原子形成吡唑烷，六氢-哒嗪或(1，2)二氮杂环庚烷。

另外优选的是式I的那些化合物，其中R¹和R⁴一起形成-(CH₂)_m-，其中m是4或5。

另外优选的是式I的化合物，其中R³和R⁴一起形成-(CH₂)_n-，其中n是4或5。

优选的化合物是式I的化合物，其中R²是烷基，环烷基，芳基，芳烷基，双环(2.2.1)庚基或双环(2.2.2)辛基，其中双环(2.2.1)庚基和双环(2.2.2)辛基任选被1到3个选自烷基，羟基，卤素和卤代烷基的取代基所取代。

本发明另外优选的方面是式I的化合物，其中R²是氢，甲基，乙基，1，7，7-三甲基-双环(2.2.1)庚-2-基，萘基，苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基是被1到3个、优选1到2个取代基所取代的苯基，所述取代基独立选自氟，氯，三氟甲基和羟基。特别优选的是式I的那些化合物，其中R²是甲基，氟-苯基，氯-苯基或三氟甲基-苯基。

优选的是式I的化合物，其中m是3，4或5。特别优选的是其中m是4或5的那些。

优选的是式I的化合物，其中n是3，4或5。特别优选的是.其中n是4或5的那些。

优选的式(I)的化合物的实例是：

4，5-二环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(3-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，

4，5-二环丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(3-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-1-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

1-苄基-4，5-二环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-1-环丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；2-苄基-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2，3-二环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮；5-环丁基-4-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丁基-4-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；4-环丙基-1-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-叔-丁基-4-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-环丙基-5-(2，2-二甲基-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

3-环丙基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮；

4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；N-{4-[4-环丙基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺；

N-{4-[4-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺；

4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-环丙基-2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-环丙基-1-乙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-(4-氯-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-(4-氟-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-(2-氯-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-异丙氧基甲基-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

1-乙基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮；

1-甲基-2-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-2H-环庚三烯并吡唑-3-酮；

1-甲基-2-(1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮；2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮；

1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2H-环庚三烯并吡唑-3-酮；

4-叔-丁基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-叔-丁基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-金刚烷-1-基-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；

2-金刚烷-1-基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-吡唑并[1，2-a]哒嗪-1-酮；

2-金刚烷-1-基-3-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮；

2-金刚烷-1-基-3-环丙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；

4-金刚烷-1-基-1，2，5-三甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-1-苄基-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-1-异丙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-2-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-2，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-2-乙基-5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

3-金刚烷-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮；

3-金刚烷-1-基-1-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮；

3-金刚烷-1-基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮；

3-金刚烷-1-基-1-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮；

1，5-二甲基-4-(4-甲基-双环[2.2.2]辛-1-基)-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；和

2，5-二甲基-4-(4-甲基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。

特别优选的式(I)的化合物的实例是：

4，5-二环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丁基-4-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-环丙基-1-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-金刚烷-1-基-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；

4-金刚烷-1-基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；和

3-金刚烷-1-基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮。

另外优选的式(I)的化合物的实例是：

4，5-二环丙基-2-(2，3-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

1-苄基-4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-氟-苄基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

1-苄基-4，5-二环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-1-甲基-2-邻-甲苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-苯并噻唑-2-基-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2，3-二甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2-乙基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2，5-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-环丙基-1-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-环丙基-5-(2，2-二氟-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-环丙基-5-(3，3-二氟-环丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；和

4，5-二环丙基-2-(2，2-二甲基-丙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。

制备式I的化合物的方法是本发明的目的。

本发明式I化合物的制备可以以顺序或会集合成路线进行。本发明的合成在下列反应方案中显示。进行反应和纯化所获产物所需的技术对于本领域技术人员是已知的。在下列方法描述中所用的取代基和符号具有以上给出的含义，除非有另外相反指示。

通过以下述方式反应式II化合物而可容易获得式I化合物：对于式Ia化合物，其中R³表示环丙基或芳基环丙基，首先将化合物II用N-溴丁二酰亚胺溴化，然后与适当的环丙基硼酸或酯或芳基环丙基硼酸或酯在存在适当的钯催化剂，膦配体，如三环己基膦和碱(还参见Marsden，S.P.et al.Synlett 1996，893-894和Wallace，D.J.et al.Tetrahedron Lett.2002，49，6987-6990)(方案1)的条件下反应。硼酸或酯可商购，或按照或类似于本领域的普通技术人员已知的参考文献而制备。R表示例如氢或化合物III的两个R取代基一起形成-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-。

方案1

对于式Ib的化合物，其中R³表示金刚烷基，双环(2.2.2)辛基或叔-丁基，直接利用在溶剂如戊烷或二氯乙烷中的路易斯酸如三氟化硼二乙基醚合物或四氯化锡和式IV的相应叔醇直接将化合物II烷基化，如方案2所示。对于式Ic的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环的环(特别式吡唑烷，六氢-哒嗪，(1，2)二氮杂环庚烷或2，3，4，5-四氢-1H-苯并(c)(1，2)二氮杂

，任选被烷基取代)，在一个步骤程序中，利用式Br-Y-Br的二-卤代烷，利用热或微波辅助的条件，利用1当量的碱将化合物Ib (其中R¹和R²＝H)烷基化。备选地，利用式Br-Y-Br的化合物，通过在氮原子1或氮原子1上进行烷基化，接着利用碱性条件或钯或铜-介导的偶联反应进行环闭合的两个步骤而进行环化作用。

方案2

式Id的化合物，其中R³和R⁴一起形成-(CH₂)_n-，其中n是3，4，5或6，或其中R³表示异丙基，通过两个步骤程序获自式V的化合物：通过在升高的温度下，用式VI适当取代的肼的乙酸溶液浓缩，接着用式VII的合适的卤化物在热或微波辅助的条件下，在DMF中将产物烷基化，如方案3所示。在方案3中作为原料使用的式V的化合物可商购或在文献中已知，或类似于文献程序，如本领域的普通技术人员已知的利用β-酮酯阴离子和相应的R³-卤化物亲电子试剂通过烷基化而合成。

方案3

式Ie的化合物，其中R⁴表示芳氧基烷基，烷基羰基氨基芳氧基烷基或烷氧基烷基，是从其中R4表示甲基的式If化合物制备：利用Br₂的二氯甲烷溶液进行溴化，接着在存在碳酸铯和碘化钾的乙腈溶液的条件下，用相应的醇亲核体(HO-Y)替代，如方案4所示。

方案4

在方案1和2中作为原料使用的式II化合物可以根据方案5中归纳的常规方法制备，或可以商购，或在文献中已知。方法1包括用式VI取代的肼浓缩β-酮酯，接着在密封的反应容器中用式VII的化合物进行热或微波辅助的烷基化以提供式II的化合物。方法2包括用水合肼浓缩β-酮酯以提供化合物IIa，其中R¹和R²是H。任选地，化合物IIa可以通过下述方式环化：利用式Br-Y-Br的二卤代烷，利用热或微波辅助的条件，用1当量的碱进行环化，或通过两个步骤程序进行环化，即在氮原子1或氮原子2上进行烷基化，接着利用碱性条件或钯或铜-介导的偶联反应进行环闭合，类似于已知的文献或对于本领域的普通技术人员而言是已知的。方法3包括将β-酮酯烷基化：通过与LDA、与二溴形成二阴离子，然后将得到的β-酮酯溴化物与式VI的肼反应，以提供环化的吡唑啉酮IIb。方法4包括在碱性条件下，在叔丁醇中将炔酯与式VI的适当取代的肼反应(还参见EP0680954)，接着的前述条件下在氮原子2上对产物进行烷基化。

方案5

根据方案6制备更精选取代的β-酮酯如VII和VIII：用适当的酰基氯衍生物酰化丙二酸一乙酯，或将锌烯醇化物与适当的腈化合物反应，随后水解。

方案6

相应的式VI取代的肼可商购，或在文献中已知，或类似于文献程序(如WO 2004/056324；J.Org.Chem.1984，49，336-42；J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4或Bioorg.Med.Chem.2004，12，1357-1366)而合成。在方案5中例举的相应的β-酮酯原料可商购，或在文献中已知，或根据或类似于文献程序(如J.Am.Chem.Soc.1968，90，2882-2889)从可商购或已知的原料合成。

制备如前文所述的下式的化合物的优选方法

包括下列反应的一种，其中R¹-R⁴如前文所定义，以及R’和R”是氢或R’和R”一起形成-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-：

a)在存在下式化合物的条件下

反应依照下式的化合物，

以获得式I的化合物。特别优选的是那些依照a)的反应，其中存在钯催化剂。优选的是上述反应，其中通过加入钯如例如Pd(OAc)₂，膦配体如例如三环己基膦，和碱如例如K₃PO₄而形成钯催化剂。

b)在存在R³-OH的条件下反应下式的化合物

以获得式I的化合物。特别优选的是那些依照b)的反应，其中具体地，路易斯酸如例如三氟化硼二乙基醚合物或四氯化锡存在，尤其是存在于溶剂如例如戊烷或二氯乙烷中。

优选的中间体是：

5-环丙基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(5-cyclopropyl-2-phenyl-2，4-dihydro-pyrazol-3-one)；

5-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(2-氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(3-氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氯-苯基)-5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氯-苯基)-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-2-(2-氯-苯基)-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(3-氯-苯基)-5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

2-(3-氯-苯基)-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-2-(3-氯-苯基)-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-2-萘-1-基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氯-苯基)-5-环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-2-(2-氯-苯基)-5-环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(3-氯-苯基)-5-环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-2-(3-氯-苯基)-5-环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-1-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-1-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

1-苄基-5-环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

1-苄基-4-溴-5-环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丙基-1-环丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丙基-1-环丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-苄基-5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

2-苄基-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-苄基-4-溴-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

3-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮；

2-溴-3-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮；

5-环丁基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丁基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丁基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丁基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-环丁基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-环丁基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-(1-甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

1-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-1-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-叔-丁基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-叔-丁基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-叔-丁基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

3-(2，2-二甲基-环丙基)-3-氧代-丙酸乙酯；

5-(2，2-二甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

5-(2，2-二甲基-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-5-(2，2-二甲基-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮；

3-溴-1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮；

4-环丙基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-溴甲基-4-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-溴甲基-4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-2-(2-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-环丙基-2-(2-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-溴甲基-4-环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-(4-氟-苯基)-3-氧代-戊酸甲酯；

2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，4-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-溴-2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

1-乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

4-溴-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

4-环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

5-溴甲基-4-环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

2-(1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮；

2-(2，4-二氯-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮；

2-(2-三氟甲基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2H-环庚三烯并吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-5-环丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

1-苄基-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮；

4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮；和

3-金刚烷-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮。

用作治疗活性物质的如上所述的式I的化合物是本发明的另一个目的。

用作治疗活性物质的选自3-环丙基-4-异丙基-2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氢-5-甲基-4-三环(3.3.1.13，7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮；1，2，3，4，6，7，8，9-八氢-10H，12H-吲唑并(1，2-a)吲唑-10，12-二酮；1，2，4，5，6，7-六氢-1-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮；1，4，5，6-四氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-苄基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；或1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环庚三烯并吡唑啉酮的化合物也是本发明的目的。

本发明的另外的目的是用于制备预防和治疗疾病的药物的如上所述的化合物，所述疾病由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1(11bHSD1)相关的紊乱引起。

本发明的另外的目的是用于制备预防和治疗疾病的药物的选自3-环丙基-4-异丙基-2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氢-5-甲基-4-三环(3.3.1.13，7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮；1，2，3，4，6，7，8，9-八氢-10H，12H-吲唑并(1，2-a)吲唑-10，12-二酮；1，2，4，5，6，7-六氢-1-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮；1，4，5，6-四氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-苄基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；或1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环庚三烯并吡唑啉酮的化合物，所述疾病由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1(11bHSD1)相关的紊乱引起。

另外，本发明的目的是药物组合物，其包含如上所述的式I的化合物和治疗惰性载体。

而且，本发明的目的是药物组合物，其包含选自3-环丙基-4-异丙基-2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氢-5-甲基-4-三环(3.3.1.13，7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮；1，2，3，4，6，7，8，9-八氢-10H，12H-吲唑并(1，2-a)吲唑-10，12-二酮；1，2，4，5，6，7-六氢-1-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮；1，4，5，6-四氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-苄基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；或1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环庚三烯并吡唑啉酮的化合物和治疗惰性载体。

本发明另外优选的实施方案是如上所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压。

本发明的另外优选的实施方案是选自3-环丙基-4-异丙基-2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氢-5-甲基-4-三环(3.3.1.13，7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮；1，2，3，4，6，7，8，9-八氢-10H，12H-吲唑并(1，2-a)吲唑-10，12-二酮；1，2，4，5，6，7-六氢-1-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮；1，4，5，6-四氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-苄基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；或1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环庚三烯并吡唑啉酮的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压。

特别优选的是如上所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防II型糖尿病。

优选的是选自3-环丙基-4-异丙基-2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氢-5-甲基-4-三环(3.3.1.13，7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮；1，2，3，4，6，7，8，9-八氢-10H，12H-吲唑并(1，2-a)吲唑-10，12-二酮；1，2，4，5，6，7-六氢-1-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮；1，4，5，6-四氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-苄基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；或1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环庚三烯并吡唑啉酮的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防II型糖尿病。

本发明的另外的目的包括根据上述方法中的任一种制备的上述根据式I的化合物。

再有，本发明的目的是治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压的方法，该方法包括给药有效量的上述式I化合物。

本发明的另一个目的是治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压的方法，所述方法包括给药有效量的选自3-环丙基-4-异丙基-2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氢-5-甲基-4-三环(3.3.1.13，7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮；1，2，3，4，6，7，8，9-八氢-10H，12H-吲唑并(1，2-a)吲唑-10，12-二酮；1，2，4，5，6，7-六氢-1-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮；1，4，5，6-四氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-苄基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；或1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环庚三烯并吡唑啉酮的化合物。

特别优选的是用于治疗和预防II型糖尿病，所述方法包括给药有效量的上述依照式I的化合物。

另外优选的是治疗和预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的选自3-环丙基-4-异丙基-2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氢-5-甲基-4-三环(3.3.1.13，7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮；1，2，3，4，6，7，8，9-八氢-10H，12H-吲唑并(1，2-a)吲唑-10，12-二酮；1，2，4，5，6，7-六氢-1-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮；1，4，5，6-四氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-苄基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-1-乙基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；或1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-2-苯基-3(2H)-环庚三烯并吡唑啉酮的化合物。

试验程序

瞬时表达和部分纯化：

将编码人11β-HSD1蛋白的cDNA克隆到表达载体pcDNA3(Stratagene)中。利用脂转染胺，将该构建体(详见Alex Odermatt等；J BiolChem.，1999，Vol.274，Issue 40，28762-28770)用于在HEK293细胞(ATCC编号：CRL-1573，描述于Graham，F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977)中)瞬时表达该蛋白。转染48h后，用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞两次。向1倍体积的细胞在PBS中的混悬液中加入2倍体积的冰冷的裂解缓冲液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。采用Potter均化器(20次振动)裂解细胞。将得到的匀浆用尖端超声波仪(10％输出；2×30秒)超声处理，并且通过低速离心(10min×9000g；4℃)使其清澈。通过高速离心(60min×110′000g)收集微粒体部分。将得到的沉淀重悬浮在储存缓冲液中(20mM Tris pH 7.5；1mM EDTA；10％甘油)，并且重复离心。将得到的含有微粒体部分的沉淀再次置于储存缓冲液，分成等份在液氮中冷冻保存直至使用。

表达11β-HSD1的稳定细胞系的产生：

将用于瞬时表达人11β-HSD1的相同构建体也用于建立稳定表达该蛋白的细胞系。简言之，根据制造商的说明使用脂转染胺试剂(Gibco BRL)，用11β-HSD1构建体转染(HEK293)细胞。转染2天后，进行遗传霉素选择(0.8mg/ml)，分离数个稳定克隆。将一个克隆进一步用于药理学表征。

微粒体试验

将由瞬时表达人11β-HSD1的HEK293细胞分离的微粒体(详见上文)在试验缓冲液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM MgCl；250mM蔗糖；20mM Tris pH 7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中与不同浓度的测试物质一起温育。在37℃温育60分钟后，通过加热到80℃(5分钟)并且加入抑制剂生胃酮(1μM)终止试验。使用可商购的基于ELISA的皮质醇检测试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测定该试验中产生的皮质醇的量。抑制剂用IC50值表征，即皮质醇的生成减少50％的浓度。

在该测试中，优选的上述化合物的IC50值小于1000nM；更优选的化合物的IC50值小于100nM。最优选的化合物的IC50值小于10nM。

细胞试验

为了测量抑制剂在完整细胞中的作用，在96孔板上将稳定表达人11β-HSD1的HEK293细胞(见上)在DMEM中培养。向细胞中加入第一抑制剂，60分钟后加入可的松。在5％CO₂气氛中于37℃温育60分钟后，除去部分培养基，并且使用可商购的ELISA试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测量可的松向皮质醇的转化。

在使用本发明代表性化合物作为测试化合物的微粒体试验中获得的结果示于下表中：

化合物	h11-β-HSD1IC₅₀(nM)
		实施例1	21
实施例51	133

上述化合物的IC₅₀值小于1000nM；优选化合物的IC₅₀值小于100nM。更优选化合物的IC₅₀值小于10nM。这些结果是采用上述试验获得的。

式I化合物及它们的药用盐和酯可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内服，如口服(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)，经鼻给药(例如以鼻腔喷雾剂的形式)或者直肠给药(例如以栓剂的形式)。然而，还可以肠胃外实施给药，如肌内或静脉内给药(例如以注射液的形式)。

式I化合物及它们的药用盐和酯可以与药学上惰性的、无机或有机辅料一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的辅料。

软明胶胶囊的合适辅料为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

制造溶液和糖浆的合适辅料为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

注射液的合适辅料为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。

栓剂的合适辅料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。

根据本发明，式I化合物及它们的药用盐可以用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，并且特别是摄食障碍和肥胖。剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。通常，在口服给药的情形中，约0.1mg至20mg/kg体重、优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如，约300mg/人)的日剂量应当是适当的，该日剂量分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量组成。但是，当显示需要治疗时，很清楚可以超过如上给出的上限。

以下通过实施例举例说明本发明，这些实施例没有限制特性。

实施例

实施例1

4，5-二环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤A]5-环丙基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

在氩气下向圆底烧瓶中的甲基-3-环丙基-3-氧代丙酸酯(17g)的乙酸溶液(40mL)中加入苯肼(12.93g)。将混合物浸入到油浴中，并加热到120℃，过夜。然后将反应容器冷却，并在真空中蒸发乙酸，将剩余的固体溶解在EtOAc和水中。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，并与甲苯(2x)共沸。然后通过用1∶1的乙醚/戊烷混合物研制来纯化粗制的残余物，以提供所需的5-环丙基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(20.8g)，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：201.3([M+H]⁺)。

步骤B]5-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

向5-环丙基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(5g)的DMF(25mL)溶液中加入碘代甲烷(1.56mL)，将混合物置于高压瓶(pressure bomb)中，并密封。然后将反应容器在油浴中加热至100℃，历时两天。然后将反应容器冷却，并在真空中蒸发DMF。将剩余物溶解在EtOAc中，用饱和的碳酸氢钠溶液饱和并洗涤。分离各相，并在中性pH下用EtOAc另外萃取水溶液两次。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发，以提供粗制的剩余物。利用ISCO combiflash色谱和用EtOAc/庚烷和3％AcOH洗脱的在硅胶上进行的快速柱色谱提供需要的5-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(3.35g)，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：215.3([M+H]⁺)。

步骤C]4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

向5-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(3.35g)的二氯甲烷(80mL)溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(2.78g)。将反应容器包裹在铝箔中，并搅拌24小时。在真空中蒸发溶剂，并将残余物溶解在EtOAc和水中。分离各相，并用更多的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤，并在真空中减压处理，以提供粗制的残余物。利用ISCOcombiflash色谱和用EtOAc/庚烷洗脱的在硅胶上进行的快速柱色谱提供需要的4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(3.89g)，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：293.1([M+H]⁺)。

步骤D]4，5-二环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

氩气下，向可密封管中加入4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(2.59g)，环丙基硼酸(1.23g)，磷酸钾(8.18g)，三环己基膦(0.30g)，甲苯(50mL)和水(3.2mL)。向其中加入乙酸钯(0.11g)，将管密封，并在100℃下搅拌4天。然后将反应容器冷却，并用水/EtOAc稀释。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，并在真空中蒸发，以提供粗制的残余物。利用ISCO combiflash色谱和用EtOAc/庚烷洗脱的在硅胶上进行的快速柱色谱提供需要的4，5-二环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，将其通过从EtOAc/庚烷(pentante)结晶来进一步纯化，以提供1.12g需要的标题化合物，为白色结晶固体。MS(ESI⁺)：255.3([M+H]⁺)。

实施例2

4，5-二环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用2-氟苯肼盐酸化物氢氯化物(步骤A)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2-氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：273.3([M+H]⁺)。

实施例3

4，5-二环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用4-氟苯肼氢氯化物(步骤A)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：273.1([M+H]⁺)。

实施例4

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤A]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。(ESI⁺)：291.1([M+H]⁺)。

实施例5

4，5-二环丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-氟苯肼(步骤A)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(3-氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：273.0([M+H]⁺)。

实施例6

2-(2-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用2-氯苯肼(步骤A)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]2-(2-氯-苯基)-5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]2-(2-氯-苯基)-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-2-(2-氯-苯基)-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物2-(2-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：289.0([M+H]⁺)。

实施例7

2-(3-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-氯苯肼(步骤A)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]2-(3-氯-苯基)-5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]2-(3-氯-苯基)-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-2-(3-氯-苯基)-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物2-(3-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：289.1([M+H]⁺)。

实施例8

4，5-二环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用2-三氟甲基苯肼(步骤A)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：323.5([M+H]⁺)。

实施例9

4，5-二环丙基-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-三氟甲基苯肼(步骤A)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：323.5([M+H]⁺)。

实施例10

4，5-二环丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用4-氟-3-三氟甲基苯肼(类似于WO 2004/056324，从4-氟-2-三氟甲基-苯胺制得)(步骤A)，通过下述中间体获得该物质：步骤A]5-环丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮步骤B]5-环丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：341.2([M+H]⁺)。

实施例11

4，5-二环丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用2-甲氧基1苯肼(步骤A)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅橙色固体。MS(ESI⁺)：285.1([M+H]⁺)。

实施例12

4，5-二环丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用萘-1-基-肼(步骤A)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-萘-1-基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D，获得标题化合物4，5-二环丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为米色固体。MS(ESI⁺)：305.4([M+H]⁺)。

实施例13

4，5-二环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用4-氟苯肼(步骤A)和碘乙烷(步骤B)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：287.1([M+H]⁺)。

实施例14

4，5-二环丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，，利用3-氟苯肼(步骤A)和碘乙烷(步骤B)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(3-氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：287.0([M+H]⁺)。

实施例15

2-(2-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用2-氯苯肼(步骤A)和碘乙烷(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]2-(2-氯-苯基)-5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]2-(2-氯-苯基)-5-环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-2-(2-氯-苯基)-5-环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物2-(2-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：303.1([M+H]⁺)。

实施例16

2-(3-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-氯苯肼(步骤A)和碘乙烷(步骤B)，通过下述中间体获得该物质：

步骤A]2-(3-氯-苯基)-5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]2-(3-氯-苯基)-5-环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-2-(3-氯-苯基)-5-环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物2-(3-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：303.1([M+H]⁺)。

实施例17

4，5-二环丙基-1-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-三氟甲基苯肼(步骤A)和碘乙烷(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-1-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-1-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-1-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：337.4([M+H]⁺)。

实施例18

1-苄基-4，5-二环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-三氟甲基苯肼(步骤A)和苄基溴(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]1-苄基-5-环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]1-苄基-4-溴-5-环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物1-苄基-4，5-二环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：399.1([M+H]⁺)。

实施例19

4，5-二环丙基-1-环丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-三氟甲基苯肼(步骤A)和溴甲基-环丙烷(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-1-环丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-1-环丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-1-环丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：363.3([M+H]⁺)。

实施例20

2-苄基-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用苄基肼(步骤A)和碘甲烷(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]2-苄基-5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]2-苄基-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]2-苄基-4-溴-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物2-苄基-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：269.5([M+H]⁺)。

实施例21

2，3-二环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮

步骤A]3-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮

类似于实施例49，利用5-环丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(见实施例52，步骤A)和1，5-二溴戊烷获得该物质，以提供3-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：193.5[M+H]⁺)。

步骤B]2-溴-3-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮

类似于实施例1步骤C，利用3-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮获得该物质，以提供2-溴-3-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：271.3[M+H]⁺)。

步骤C]2，3-二环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮

类似于实施例1，步骤D，利用2-溴-3-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-酮获得该物质，以提供2，3-二环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：233.2[M+H]⁺)。

实施例22

5-环丁基-4-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-环丁基-3-氧-丙酸甲酯(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丁基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丁基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丁基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物5-环丁基-4-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：269.5([M+H]⁺)。

实施例23

5-环丁基-4-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-环丁基-3-氧-丙酸甲酯和2-三氟甲基苯肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丁基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丁基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丁基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物5-环丁基-4-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：337.4([M+H]⁺)。

实施例24

4-环丙基-1-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-(1-甲基-环丙基)-3-氧-丙酸甲酯(依照J.Am.Chem.Soc.1968，90，2882-2889获得)和2-三氟甲基苯肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-(1-甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]1-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-1-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4-环丙基-1-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：337.3([M+H]⁺)。

实施例25

5-叔-丁基-4-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用4，4-二甲基-3-氧-戊酸甲酯和2-三氟甲基苯肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-叔-丁基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-叔-丁基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-叔-丁基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物5-叔-丁基-4-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：339.2([M+H]⁺)。

实施例26

4-环丙基-5-(2，2-二甲基-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤A]3-(2，2-二甲基-环丙基)-3-氧代-丙酸乙酯

类似于J.Am.Chem.Soc.1968，90，2882-2889，利用1-(2，2-二甲基-环丙基)-乙酮(依照J.Org.Chem.1970，35，374-379获得)制备该化合物，以提供3-(2，2-二甲基-环丙基)-3-氧代-丙酸乙酯的外消旋混合物，为浅黄色油。

步骤B]4-环丙基-5-(2，2-二甲基-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-(2，2-二甲基-环丙基)-3-氧代-丙酸甲酯和2-三氟甲基苯肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-(2，2-二甲基-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-(2，2-二甲基-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-(2，2-二甲基-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4-环丙基-5-(2，2-二甲基-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为黄色固体。MS(ESI⁺)：351.4([M+H]⁺)。

实施例27

3-环丙基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮步骤A]7-溴-3-氧代-庚酸甲酯

在-78℃下，用氩气冲洗安装有磁性搅拌棒的圆底烧瓶，并充满THF(40mL)和LDA溶液(17.2mL在THF中的2M溶液)。向其中逐滴加入溶解在THF(5mL)中的3-氧代-丁酸甲酯(2g)。然后将该溶液回暖至0℃，并通过注射器加入1，3-二溴丙烷(3.47g)的THF(5mL)溶液。将反应搅拌1小时，然后用10mL 2N的HCl水溶液淬灭，并用乙醚萃取，用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机相。硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发挥发性物质，以提供粗制的油。通过ISCO Combiflash色谱(EtOAc/庚烷)的快速柱色谱提供需要的7-溴-3-氧代-庚酸甲酯(0.9g)，为黄色油。MS(ESI+)：251.1[M+H]⁺)。

步骤B]1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮

在氩气下，向圆底烧瓶中的7-溴-3-氧-庚酸甲酯(0.35g)的乙醇(80mL)溶液中加入苯肼(0.16g)。将该混合物浸入到油浴中，并加热到120℃，过夜。然后将反应容器冷却，并在真空中蒸发乙酸，将剩余的固体溶解在EtOAc和水中。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，并与甲苯(2x)共沸。然后通过用1∶1的乙醚/戊烷混合物研制来纯化粗制的残余物，以提供所需的1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮(0.21g)，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：215.4([M+H]⁺)。

步骤C]3-溴-1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮

向1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮(0.21g)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(0.18g)。将反应容器包裹在铝箔中，并搅拌24小时。在真空中蒸发溶剂，将剩余物溶解在EtOAc和水中。分离各相，并用更多的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并在真空中减压处理，以提供粗制的残余物。利用ISCOcombiflash色谱和用EtOAc/庚烷洗脱的在硅胶上进行的快速柱色谱提供需要的3-溴-1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮(0.15g)，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：295.2([M+H]⁺)。

步骤D]3-环丙基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮

氩气下，向可密封管中加入3-溴-1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮(0.11g)，环丙基硼酸(0.064g)，磷酸钾(0.43g)，三环己基膦(0.016g)和甲苯(1mL)和水(0.1mL)。向其中加入乙酸钯(0.006g)，将管密封，并在100℃下搅拌2天。然后将反应容器冷却，并用水/EtOAc稀释。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，并在真空中蒸发，以提供粗制的残余物。利用ISCO combiflash色谱和用EtOAc/庚烷洗脱的在硅胶上进行的快速柱色谱提供需要的3-环丙基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：255.4([M+H]⁺)。

实施例28

4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮步骤A]4-环丙基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例29(步骤A和B)，利用3-氧-丁酸甲酯和苯肼(步骤A)获得该化合物，以提供4-环丙基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：229.5([M+H]⁺)。

步骤B]5-溴甲基-4-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

在氩气下，向圆底烧瓶中的4-环丙基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.081g)二噁烷(1.5mL)溶液中添加溴(0.057g)。在环境温度下将反应搅拌2天。用水和EtOAc稀释反应，并且分离各相。用更多的EtOAc萃取水相，并用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发。通过ISCO combiflash色谱(EtOAc/庚烷)纯化粗制的物质，以提供需要的5-溴甲基-4-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：307.1([M+H]⁺)。

步骤C]4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

向5-溴甲基-4-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.094g)的乙腈(5mL)溶液中添加4-氟苯酚(0.034g)，碳酸铯(0.1g)和碘化钾(3个晶体)。在环境温度下将反应搅拌过夜，然后用水和EtOAc稀释。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用另外的HCl溶液、盐水洗涤合并的有机相，并用硫酸钠干燥。过滤并在真空总蒸发挥发物，提供需要的4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.023g)，为浅米色固体。MS(ESI⁺)：339.1([M+H]⁺)。

实施例29

4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮步骤A]2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

在氩气下向圆底烧瓶中的3-氧-丁酸甲酯(2.8g)的乙酸溶液(6.5mL)中加入4-氟苯肼(3.05g)。将混合物浸入到油浴中，并加热到120℃，过夜。然后将反应容器冷却，并在真空中蒸发乙酸，将剩余的固体溶解在EtOAc和水中。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，并与甲苯(2x)共沸。然后通过利用EtOAc/庚烷作为洗脱剂的ISCO Combiflash色谱来纯化粗制的残余物，以提供需要的2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(3.2g)，为米色固体。MS(ESI⁺)：193.3([M+H]⁺)。

步骤B]2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

向2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(1g)的DMF(5mL)溶液中加入碘代甲烷(0.33mL)，将混合物置于高压瓶中，并密封。然后将反应容器在油浴中加热至100℃，历时两天。然后将反应容器冷却，并在真空中蒸发DMF。将剩余物溶解在EtOAc中，用饱和的碳酸氢钠溶液饱和并洗涤。分离各相，并在中性pH下用EtOAc另外萃取水溶液两次。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发，以提供粗制的剩余物。利用ISCO combiflash色谱和用EtOAc/庚烷和3％AcOH洗脱的在硅胶上进行的快速柱色谱提供需要的2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.5g)，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：207.1([M+H]⁺)。

步骤C]4-溴-2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

向2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.5g)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(0.43g)。将反应容器包裹在铝箔中，并搅拌24小时。在真空中蒸发溶剂，并将残余物溶解在EtOAc和水中。分离各相，并用更多的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤，并在真空中减压处理，以提供粗制的残余物。利用ISCOcombiflash色谱和用EtOAc/庚烷洗脱的在硅胶上进行的快速柱色谱提供需要的4-溴-2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.43g)，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：287.0([M+H]⁺)。

步骤D]4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

氩气下，向可密封管中加入4-溴-2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.439g)，环丙基硼酸(0.265g)，磷酸钾(1.75g)，三环己基膦(0.065g)，甲苯(3mL)和水(0.35mL)。向其中加入乙酸钯(0.024g)，将管密封，并在100℃下搅拌2天。然后将反应容器冷却，并用水/EtOAc稀释。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，并在真空中蒸发，以提供粗制的残余物。利用ISCO combiflash色谱和用EtOAc/庚烷洗脱的在硅胶上进行的快速柱色谱提供需要的4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为米色固体。MS(ESI⁺)：247.1([M+H]⁺)。

步骤E]5-溴甲基-4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

在氩气下，向圆底烧瓶中的4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.32g)的二噁烷(5mL)溶液中添加溴(0.20g)。在环境温度下将反应搅拌2天。用水和EtOAc稀释反应，并分离各相。用更多的EtOAc萃取水相，并用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发。通过ISCO combiflash色谱(EtOAc/庚烷)纯化粗制的物质，以提供需要的5-溴甲基-4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：327.1([M+H]⁺)。

步骤F]4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

向5-溴甲基-4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.130g)的乙腈(5mL)溶液中添加4-氟苯酚(0.045g)，碳酸铯(0.13g)和碘化钾(3个晶体)。在环境温度下将反应搅拌过夜，然后用水和EtOAc稀释。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用另外的HCl溶液、盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥。过滤，并在真空中蒸发挥发物，通过ISCOCombiflash色谱(利用EtOAc/庚烷)纯化残余物，以提供需要的4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.023g)，为浅米色固体。MS(ESI⁺)：357.0([M+H]⁺)。

实施例30

N-{4-[4-环丙基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺

类似于实施例29，利用N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺(步骤F)获得该物质，以提供N-{4-[4-环丙基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺，为米色固体。MS(ESI⁺)：396.3[M+H]⁺)。

实施例31

N-{4-[4-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺

类似于实施例29，利用2-氟苯肼(步骤A)和N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺(步骤F)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]2-(2-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]2-(2-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-2-(2-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D]4-环丙基-2-(2-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤E]5-溴甲基-4-环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤F后，获得标题化合物N-{4-[4-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺，为米色固体。MS(ESI⁺)：396.3[M+H]⁺)。

实施例32

4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例29，利用2-氟苯肼(步骤A)获得该物质，以提供标题化合物4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为米色固体。MS(ESI⁺)：357.1[M+H]⁺)。

实施例33

4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮步骤A]5-(4-氟-苯基)-3-氧代-戊酸甲酯

在-78℃下，向在用氩气冲洗的干燥圆底烧瓶中的二异丙氨基锂溶液(17.2mL在THF/己烷/乙苯的2M溶液)和THF(50mL)的溶液中逐滴添加溶解在THF(5mL)中3-氧代-丁酸甲酯(2.0g)。然后将该溶液回暖至0℃，并通过注射器将4-氟苄基溴的溶液快速添加到THF(5mL)中。将反应在0℃另外搅拌1小时，然后用1N HCl水溶液淬灭。用EtOAc(3x)提取混合物，并用水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥。过滤，和在真空中蒸发挥发物，以提供粗制的残余物，将其通过ISCOcombiflash色谱纯化，以通过需要的5-(4-氟-苯基)-3-氧代-戊酸甲酯(0.87g)，为浅黄色油。MS(ESI⁺)：225.3[M+H]⁺)。

步骤B]2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，4-二氢-吡唑-3-酮

在可密封管中向5-(4-氟-苯基)-3-氧-戊酸甲酯(0.43g)的乙酸(5mL)溶液中添加4-氟苯肼盐酸(0.31g)。将反应容器密封，并浸入到100℃的油浴中18小时。将反应容器冷却至环境温度，打开容器，并将内容物倒入EtOAc和水的混合物中。用EtOAc萃取水相，并用水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥。过滤，并在真空中蒸发挥发物，提供粗制的结晶物质。用乙醚洗涤粗制的产物，以提供需要的2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，4-二氢-吡唑-3-酮(0.37g)，为米色结晶固体。MS(ESI⁺)：301.1[M+H]⁺)。

步骤C]2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

向2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，4-二氢-吡唑-3-酮(0.34g)的DMF(2mL)溶液中添加碘代甲烷(0.07mL)，并将混合物置于高压瓶中密封。然后肼反应容器在油浴中加热至100℃，历时2天。然后将反应容器冷却，并在真空中蒸发DMF。将剩余物溶解在EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠溶液饱和并洗涤。分离各相，并在中性pH下用EtOAc另外提取水溶液两次。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，以提供粗制的残余物。利用ISCO combiflash色谱和EtOAc/庚烷洗脱在硅胶上进行的快速柱色谱提供需要的2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.296g)，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：315.1([M+H]⁺)。

步骤D]4-溴-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

向2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.296g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(0.168g)。将反应容器包裹在铝箔中，并搅拌24小时。在真空中蒸发溶剂，将剩余物溶解在EtOAc和水中。分离各相，并用更多的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并在真空中减压处理，以提供粗制的残余物。利用ISCO combiflash色谱和用EtOAc/庚烷洗脱的在硅胶上进行的快速柱色谱提供需要的4-溴-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.312g)，为白色固体。MS(ESI⁺)：395.0([M+H]⁺)。

步骤E]4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

氩气下，向可密封管中加入4-溴-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.312g)，环丙基硼酸(0.139g)，磷酸钾(0.924g)，三环己基膦(0.034g)，甲苯(3.0mL)。向其中加入乙酸钯(0.013g)，将管密封，并在100℃下搅拌20小时。然后将反应容器冷却，并用水/EtOAc稀释。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，并在真空中蒸发，以提供粗制的残余物。利用ISCOcombiflash色谱和用EtOAc/庚烷洗脱的在硅胶上进行的快速柱色谱提供需要的4-环丙基-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.055g)，为白色结晶固体。MS(ESI⁺)：315.1([M+H]⁺)。

实施例34

4-环丙基-2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例33，利用2-氟苯肼(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤B]2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D]4-溴-2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤E后，获得标题化合物4-环丙基-2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：355.1[M+H]⁺)。

实施例35

4-环丙基-1-乙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例29，利用碘代乙烷(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤B]1-乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D]4-环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤E]5-溴甲基-4-环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤F后，获得标题化合物4-环丙基-1-乙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为米色固体。MS(ESI⁺)：371.4[M+H]⁺)。

实施例36

5-(4-氯-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤A]5-溴甲基-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

在氩气下，向圆底烧瓶中的4-异丙基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.8g)的二噁烷(15mL)溶液中添加溴(0.55g)。在环境温度下将反应搅拌5小时。用水和EtOAc稀释反应，并且分离各相。用更多的EtOAc萃取水相，并用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发。通过ISCO combiflash色谱(EtOAc/庚烷)纯化粗制的物质，以提供需要的5-溴甲基-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：309.3([M+H]⁺)。

步骤B]5-(4-氯-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

在0℃下向氢化钠(0.023g的在矿物油中的50％分散体)的DMF(2mL)混悬液中加入4-氯苯酚(0.042g)。向其中加入5-溴甲基-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.10g)的DMF(1mL)溶液，并将反应混合物在环境温度下放置18小时。然后用水和EtOAc稀释反应。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用另外的盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥。过滤，并在真空中蒸发挥发物，通过ISCO Combiflash色谱(利用EtOAc/庚烷)纯化残余物，提供5-(4-氯-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.020g)，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)：357.1[M+H]⁺)。

实施例37

5-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例36，利用2，4-二氯苯酚(步骤B)获得该化合物，以提供5-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：392.0[M+H]⁺)。

实施例38

5-(4-氟-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例36，利用4-氟苯酚(步骤B)获得该化合物，以提供5-(4-氟-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：341.3[M+H]⁺)。

实施例39

5-(2-氯-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例36，利用2-氯苯酚(步骤B)获得该化合物，以提供5-(2-氯-苯氧基甲基)-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：357.0[M+H]⁺)。

实施例40

5-异丙氧基甲基-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例36，利用丙-2-醇(步骤B)获得该化合物，以提供5-异丙氧基甲基-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：289.2[M+H]⁺)。

实施例41

1-乙基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮

步骤A]2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮

向圆底烧瓶中的环己酮-2-羧酸乙酯(0.6g)的乙酸(1mL)溶液中加入苯肼(0.38g)。将混合物浸入到油浴中，加热至120℃过夜。然后冷却反应容器，在真空中蒸发乙酸，将剩余的固体溶解在EtOAc和水中。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，与甲苯(2x)共沸。然后通过ISCO Combiflash色谱(用EtOAc/庚烷洗脱)纯化粗制的残余物，以提供需要的2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮(0.56g)，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：215.4([M+H]⁺)。

步骤B]1-乙基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮

向2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮(0.1g)的DMF(1mL)溶液中加入碘乙烷(0.073mL)，并将混合物置于高压瓶中，并密封。然后将反应容器在油浴中加热至100℃，历时3天。然后冷却反应容器，在真空中蒸发DMF。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠溶液饱和和洗涤。分离各相，并将水溶液在中性pH下用EtOAc另外萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，以提供粗制的残余物。利用ISCO combiflash色谱及EtOAc/庚烷和3％AcOH洗脱在硅胶上进行快速柱色谱提供需要的1-乙基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮(0.084g)，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：MS(ESI⁺)：243.4[M+H]⁺)。

实施例42

1-甲基-2-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-2H-环庚三烯并吡唑-3-酮

类似于实施例41利用2-氧代-环庚烷羧酸甲酯(步骤A)和碘代甲烷(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]2-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-2H-环庚三烯并吡唑-3-酮

步骤B后，获得标题化合物1-甲基-2-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-2H-环庚三烯并吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：243.4[M+H]⁺)。

实施例43

1-甲基-2-(1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮

类似于实施例41，利用2-氧代-环己烷羧酸甲酯(步骤A)和碘代甲烷(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]2-(1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮

步骤B后，获得标题化合物1-甲基-2-(1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮，为米色固体。MS(ESI⁺)：289.4[M+H]⁺)。

实施例44

2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮

类似于实施例41，利用2-氧-环己烷羧酸甲酯和2，4-二氯苯肼(步骤A)和碘代甲烷(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]2-(2，4-二氯-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮

步骤B后，获得标题化合物2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：297.4[M+H]⁺)。

实施例45

1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2H-环庚三烯并吡唑-3-酮

类似于实施例41，利用2-氧代-环庚烷羧酸甲酯和2-三氟甲基苯肼(步骤A)和碘代甲烷(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]2-(2-三氟甲基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2H-环庚三烯并吡唑-3-酮

步骤B后，获得标题化合物1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2H-环庚三烯并吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：311.3[M+H]⁺)。

实施例46

4-叔-丁基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

向叔-丁醇(800μL)和1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.150g)的二氯乙烷(1mL)溶液中加入三氟化硼二乙基醚合物(400μL)，将反应加热至40℃，历时7天。然后冷却反应混合物，并倒入冰/水混合物中，利用氢氧化钠溶液碱化至pH 10，并用EtOAc萃取。用AcOH将溶液酸化至pH＝4并且用EtOAc进一步萃取。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥。过滤并在真空中蒸发挥发物提供粗制的残余物，其通过快速柱色谱纯化，以提供4-叔-丁基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.025mg)，为白色固体。MS(ESI⁺)：245.4[M+H]⁺)。

实施例47

4-叔-丁基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤A]2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例61，利用5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(Synthesis1979，4，283-287)获得该化合物，以提供2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI+)：189.4[M+H]⁺)。

步骤B]4-叔-丁基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

获得该化合物，类似于实施例46利用2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮以提供4-叔-丁基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：245.4[M+H]+)。

实施例48

4-金刚烷-1-基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

用冰/水浴将圆底烧瓶中的5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(4.0g)和金刚烷-1-醇(5.6g)冷却至0℃。向冷却的混悬液中加入三氟化硼乙基醚合物(9.2mL)，历时10分钟。然后将反应混合物加热至环境温度，并搅拌24小时。然后将混悬液再次冷却至0℃，并用50％KOH溶液淬灭。然后用2N HCl水溶液酸化混合物，并用EtOAc稀释。然后提供过滤收集得到的白色沉淀，并用乙醚洗涤固体。在干燥器中干燥白色固体，以提供需要的4-金刚烷-1-基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(9.2g)，为白色固体。MS(ESI⁺)：233.3[M+H]+)。

实施例49

2-金刚烷-1-基-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮

在可密封的压力容器中放置4-金刚烷-1-基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(3.5g)(如实施例48所述)以及1，3-二溴丙烷(6.1g)和DMF(40mL)和1当量的固体碳酸钾。将反应容器密封，并将溶液加热至100℃，历时20小时。然后将反应冷却，并用EtOAc和饱和的碳酸氢钠溶液稀释。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。获得的残余物通过ISCO Combiflash色谱(硅胶柱，用EtOAc/庚烷洗脱)纯化，以提供2-金刚烷-1-基-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(0.821g)，为白色固体。MS(ESI⁺)：273.0[M+H]⁺)。

实施例50

2-金刚烷-1-基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-吡唑并[1，2-a]哒嗪-1-酮

类似于实施例49利用1，4-二溴-丁烷获得该化合物，以提供2-金刚烷-1-基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-吡唑并[1，2-a]哒嗪-1-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：287.3[M+H]⁺)。

实施例51

-1-酮

类似于实施例49，利用1，4-二溴-戊烷获得该化合物，以提供2-金刚烷-1-基-3-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：301.3[M+H]⁺)。

实施例52

2-金刚烷-1-基-3-环丙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮

步骤A]5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

氩气下，向圆底烧瓶中的甲基-3-环丙基-3-氧代丙酸酯(10g)和乙酸(28mL)的溶液中加入水合肼(2.25g)。将混合物浸入到油浴中，并加热至100℃，过夜。然后冷却反应容器，并在真空中蒸发乙酸，将剩余的固体加入到1N氢氧化钠水溶液中。通过过滤收集得到的沉淀，并用水和冷乙醚洗涤，以提供需要的5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(8.2g)，为米色固体。

步骤B]4-金刚烷-1-基-5-环丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例48，利用5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮获得该化合物，以提供4-金刚烷-1-基-5-环丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI^-)：259.1[M-H]^-)。

部分C]2-金刚烷-1-基-3-环丙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮

类似于实施例49，利用4-金刚烷-1-基-5-环丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮获得该化合物，以提供2-金刚烷-1-基-3-环丙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：299.3[M+H]⁺)。

实施例53

4-金刚烷-1-基-1，2，5-三甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例48，利用1，2，5-三甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(如通过v.Auwers和Niemeyer在J.Prakt.Chem.1925，110，179中所述制备)获得该化合物，以提供4-金刚烷-1-基-1，2，5-三甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI+)：261.4[M+H]⁺)。

实施例54

4-金刚烷-1-基-1-苄基-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤A]1-苄基-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例55，利用2，5-二甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮和苄基溴获得该物质，以提供1-苄基-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。

步骤B]4-金刚烷-1-基-1-苄基-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例48，利用1-苄基-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮获得该物质，以提供需要的4-金刚烷-1-基-1-苄基-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI+)：337.4[M+H]⁺)。

实施例55

4-金刚烷-1-基-1-异丙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

向可密封管中加入4-金刚烷-1-基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.05g)，2-溴丙烷(0.026g)和DMF，用氩气清洗，并密封。将反应容器浸入到在110℃下加热的油浴中48小时。然后将反应容器冷却，并小心打开。用EtOAc和NaHCO₃水溶液稀释反应混合物，并分离各相。用另外的EtOAc萃取水层，并用硫代硫酸钠洗涤合并的有机层。然后用硫酸钠干燥各相，过滤并在真空中减压处理。通过吸附到硅胶上和进行Iscocombiflash色谱将粗制的树胶层析。蒸发需要的级分提供需要的产物4-金刚烷-1-基-1-异丙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.01g)，为灰白色物质。MS(ESI+)：275.3[M+H]⁺)。

实施例56

4-金刚烷-1-基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例48，利用5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮获得该化合物，以提供4-金刚烷-1-基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅黄色固体。MS(ESI+)：309.3[M+H]⁺)。

实施例57

4-金刚烷-1-基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例48，利用1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮获得该化合物，以提供4-金刚烷-1-基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI+)：323.1[M+H]⁺)。

实施例58

4-金刚烷-1-基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例61，利用4-金刚烷-1-基-5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(见实施例59)获得该化合物，以提供4-金刚烷-1-基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI+)：323.3[M+H]⁺)。

实施例59

4-金刚烷-1-基-5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例48，利用5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(Synthesis1979，4，283-287)获得该化合物，为白色固体。MS(ESI+)：309.4[M+H]⁺)。

实施例60

4-金刚烷-1-基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例48，利用1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮获得该化合物，以提供4-金刚烷-1-基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI+)：295.3[M+H]⁺)。

实施例61

4-金刚烷-1-基-2-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

向可密封管中加入4-金刚烷-1-基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.05g)，碘代甲烷(0.036g)和DMF(1mL)，用氩气清洗，并密封。将反应容器浸入到在110℃下加热的油浴中16小时。然后将反应容器冷却，并小心打开。用EtOAc和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，并分离各相。用另外的EtOAc萃取水层，并用硫代硫酸钠洗涤合并的有机层。然后用硫酸钠干燥各相，过滤并在真空中减压处理。通过吸附到硅胶上和进行Iscocombiflash色谱将粗制的树胶层析。蒸发需要的级分提供需要的产物4-金刚烷-1-基-2-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.035mg)，为白色固体。MS(ESI⁺)：309.4[M+H]⁺)。

实施例62

4-金刚烷-1-基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤A]5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

在30℃下向吡啶-2-基-肼(1g)的叔-丁醇(15mL)溶液中加入丁-2-炔酸甲酯(1g)。然后在冰浴中冷却反应容器，用叔丁醇钾(patssium tertbutoxide)(2g)分批处理。将得到的混悬液在环境温度下搅拌16小时。在真空中减压处理叔-丁醇，并将残余物吸收在水中。用DCM萃取水层一次。然后用AcOH将水层酸化至pH＝3，并通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤。收集固体，并在干燥器中用P₂O₅干燥，以提供5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.3g)，为白色固体。MS(ESI+)：176.3[M+H]⁺)。

步骤B]4-金刚烷-1-基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例48，利用5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮获得该化合物，以提供4-金刚烷-1-基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI+)：310.3[M+H]⁺)。

实施例63

4-金刚烷-1-基-2，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例61，利用4-金刚烷-1-基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮获得该化合物，以提供4-金刚烷-1-基-2，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI+)：324.5[M+H]⁺)。

实施例64

4-金刚烷-1-基-1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例62和61，利用4-氟苯肼(实施例62)以及利用碘代甲烷和4-金刚烷-1-基-1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(实施例61)以两个步骤获得该化合物，以提供4-金刚烷-1-基-1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为黄色固体。MS(ESI+)：341.3[M+H]⁺)。

实施例65

4-金刚烷-1-基-2-乙基-5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例61，利用4-金刚烷-1-基-5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(实施例59)和碘乙烷以两个步骤获得该化合物，以提供4-金刚烷-1-基-2-乙基-5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI+)：337.5[M+H]⁺)。

实施例66

3-金刚烷-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮

步骤A]8-溴-3-氧-辛酸甲酯

在-78℃下，用氩气冲洗安装有磁性搅拌棒的圆底烧瓶，并充满THF(35mL)和LDA溶液(17.2mL的在THF中的2M溶液)。向其中逐滴加入溶解在THF(5mL)中的3-氧-丁酸甲酯(2g)。然后将该溶液回暖至0℃，并通过注射器加入溶解在THF(5mL)的1，4-二溴丁烷(3.72)。将反应搅拌1小时，然后用10mL 2N的HCl水溶液淬灭，并用乙醚萃取，用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机相。硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发挥发性物质，以提供粗制的油。通过ISCO Combiflash色谱(EtOAc/庚烷)的快速柱色谱提供需要的8-溴-3-氧-辛酸甲酯(1.5g)，为黄色油。MS(ESI+)：251.1[M+H]⁺)。

步骤B]5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮

在氩气下，向圆底烧瓶中的8-溴-3-氧-辛酸甲酯(0.05g)的乙醇(2mL)溶液中加入水合肼(0.01mL)。将该混合物浸入到油浴中，并加热到110℃，过夜。然后将反应容器冷却，并在真空中蒸发乙醇，将剩余的固体溶解在EtOAc和硫酸钠水溶液中。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。然后通过用1∶1的乙醚/戊烷混合物研制来纯化粗制的残余物，以提供所需的5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮(0.02g)，为白色固体。MS(ESI^-)：153.1([M-H]^-)。

步骤C]3-金刚烷-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮

类似于实施例48，利用5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮获得该化合物，以提供3-金刚烷-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮，为浅黄色固体。MS(ESI+)：287.3[M+H]⁺)。

实施例67

3-金刚烷-1-基-1-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮

类似于实施例61，利用3-金刚烷-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮获得该化合物，以提供3-金刚烷-1-基-1-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮，为浅黄色固体。MS(ESI+)：301.5[M+H]⁺)。

实施例68

3-金刚烷-1-基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮

步骤A]7-溴-3-氧代-庚酸甲酯

在实施例27，步骤A中描述该化合物。

步骤B]4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮

类似于实施例66步骤B，利用7-溴-3-氧-庚酸甲酯获得该化合物，

以提供4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮，为浅褐色固体。

步骤C]3-金刚烷-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮

类似于实施例66步骤C，利用4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮获得该化合物，以提供3-金刚烷-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮，为浅褐色固体。MS(ESI+)：273.5[M+H]⁺)。

步骤D]3-金刚烷-1-基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮

-2-酮获得该化合物，以提供3-金刚烷-1-基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮，为浅褐色固体。MS(ESI+)：287.3[M+H]⁺)。

实施例69

3-金刚烷-1-基-1-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮

-2-酮和碘乙烷获得该化合物，以提供3-金刚烷-1-基-1-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮，为浅褐色固体。MS(ESI+)：301.5[M+H]⁺)。

实施例70

1，5-二甲基-4-(4-甲基-双环[2.2.2]辛-1-基)-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例71步骤B，利用1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮获得该化合物，以提供1，5-二甲基-4-(4-甲基-双环[2.2.2]辛-1-基)-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI+)：311.3[M+H]⁺)。

实施例71

2，5-二甲基-4-(4-甲基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤A]2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例61，利用5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(Synthesis1979，4，283-287)获得该化合物，为白色固体。MS(ESI+)：189.4[M+H]⁺)。

步骤B]2，5-二甲基-4-(4-甲基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

用冰/水浴将圆底烧瓶中的2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.15g)和金刚烷-1-醇(0.1g)冷却至0℃。向冷却的混悬液中加入三氟化硼乙基醚合物(0.18mL)，历时10分钟。然后将反应混合物加热至环境温度，并搅拌20天。然后将混悬液再次冷却至0℃，并用50％KOH溶液淬灭。然后用EtOAc酸化混合物至pH6，并稀释。分离各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥。过滤并在真空中去除挥发物，提供粗制的残余物，其通过ISCO Combiflash色谱(EtOAc/庚烷)纯化，以提供需要的2，5-二甲基-4-(4-甲基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.032g)，为白色固体。MS(ESI⁺)：311.4[M+H]⁺)。

实施例72

4，5-二环丙基-2-(2，3-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，3-二氯-苯基)-肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，3-二氯-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2，3-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2，3-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2，3-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：323.3([M+H]⁺)。

实施例73

1-苄基-4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，4-二氟-苯基)-肼(步骤A)和苄基溴(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]1-苄基-5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]1-苄基-4-溴-5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物1-苄基-4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：367.1([M+H]⁺)。

实施例74

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-氟-苄基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，4-二氟-苯基)-肼(步骤A)和1-溴甲基-2-氟-苯(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-氟-苄基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-氟-苄基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-氟-苄基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：385.1([M+H]⁺)。

实施例75

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，4-二氟-苯基)-肼(步骤A)和1-溴甲基-4-氟-苯(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：385.3([M+H]⁺)。

实施例76

4，5-二环丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：341.1([M+H]⁺)。

实施例77

1-苄基-4，5-二环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，5-二氟-苯基)-肼(步骤A)和苄基溴(benzlbromide)(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]1-苄基-5-环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]1-苄基-4-溴-5-环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮步骤D后，获得标题化合物1-苄基-4，5-二环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：367.1([M+H]⁺)。

实施例78

4，5-二环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，5-二氟-苯基)-肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：291.1([M+H]⁺)。

实施例79

4，5-二环丙基-2-(2-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2-甲磺酰基-苯基)-肼(步骤A)通过下述中间获得该物质体：

步骤A]5-环丙基-2-(2-甲磺酰基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：333.3([M+H]⁺)。

实施例80

4，5-二环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2-三氟甲氧基-苯基)-肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：339.1([M+H]⁺)。

实施例81

4，5-二环丙基-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，5-二氟-苯基)-肼(步骤A)和1-溴甲基-2，4-二氟-苯(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：403.4([M+H]⁺)。

实施例82

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，4-二氟-苯基)-肼(步骤A)和3-溴-1，1，1-三氟-丙烷(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：373.1([M+H]⁺)。

实施例83

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，4-二氟-苯基)-肼(步骤A)和2-溴甲基-吡啶(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)：368.1([M+H]⁺)。

实施例84

4，5-二环丙基-1-甲基-2-邻-甲苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用邻-甲苯基-肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-邻-甲苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-1-甲基-2-邻-甲苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-1-甲基-2-邻-甲苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-1-甲基-2-邻-甲苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：269.5([M+H]⁺)。

实施例85

2-苯并噻唑-2-基-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用苯并噻唑-2-基-肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]2-苯并噻唑-2-基-5-环丙基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]2-苯并噻唑-2-基-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]2-苯并噻唑-2-基-4-溴-5-环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物2-苯并噻唑-2-基-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：312.4([M+H]⁺)。

实施例86

4，5-二环丙基-2-(2，3-二甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，3-二甲基-苯基)-肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，3-二甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2，3-二甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2，3-二甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2，3-二甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：283.4([M+H]⁺)。

实施例87

4，5-二环丙基-2-(2-乙基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2-乙基-苯基)-肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2-乙基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2-乙基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2-乙基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2-乙基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：283.5([M+H]⁺)。

实施例88

4，5-二环丙基-2-(2，5-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，5-二氯-苯基)-肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，5-二氯-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2，5-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2，5-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2，5-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：323.4([M+H]⁺)。

实施例89

4，5-二环丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为白色固体。MS(ESI⁺)：355.3([M+H]⁺)。

实施例90

4-环丙基-1-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1(除了步骤B)，利用(2-三氟甲基-苯基)-肼和4，4，4-三氟-3-氧-丁酸乙酯(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]1-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

在反应容器中向19.5ml(50.7mmol)硫酸二甲酯加入1.5g(5.1mmol)1-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，并搅拌，然后将反应在120℃回流15分钟。然后将反应混合物用(2×40ml)水和(2×50ml)乙酸乙酯后处理，从水层中分离有机溶液，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。分离合并的有机成分，并通过柱色谱(AcOEt 95∶5庚烷)纯化，以产生1-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(918mg，58％产率)，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：311.0([M+H]⁺)。

步骤C]4-溴-1-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4-环丙基-1-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为黄色树胶。MS(ESI⁺)：351.1([M+H]⁺)。

实施例91

4-环丙基-5-(2，2-二氟-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤A]2，2-二氟-环丙烷碳酰氯

向可商购的2，2-二氟环丙酸(1.0g，8.2mmol)的DCM(27.3ml)溶液中加入1滴DMF，并将混合物在惰性的氩气气氛中搅拌，并在冰浴中冷却至0℃。然后注射草酰氯(1当量)，并将该浴缓慢加热至环境温度，并将溶液搅拌8小时。然后真空减压蒸发该溶液，将剩余的残余物无需进一步纯化用于下面的反应。

步骤B]3-(2，2-二氟-环丙基)-3-氧代-丙酸乙酯

在惰性氩气气氛下，向圆底烧瓶中的丙二酸一乙酯(2.164g，16.4mmol)中加入60ml THF，并将容器冷却至-78℃。向其中加入正-丁基锂溶液(20.48ml，1.6M的己烷溶液，32.8mmol)，并将温度逐渐升高直至达到0℃，持续15分钟。然后再次将锂化的丙二酸酯溶液冷却至-78℃，并逐滴加入粗制的溶解在THF(10mL)的2，2-二氟-环丙烷羰基氯，历时20分钟，将反应混合物加热至0℃，这时反应完成，如通过TLC(高锰酸钾染色)所示。然后将反应混合物用(2×20ml)饱和的碳酸氢钠溶液和(1×20ml)饱和的盐溶液后处理。然后将其用(2×20ml)乙酸乙酯萃取，然后将反应混合物的有机部分在真空中减压处理，随后吸附到硅石上，并进行层析(AcOEt 10∶90庚烷)。合并需要的级分，并进行蒸发，提供3-(2，2-二氟-环丙基)-3-氧-丙酸乙酯(678mg，43％产率)，为无色液体。

MS(ESI⁺)：193.3，4([M+H]⁺)。

步骤C]5-(2，2-二氟-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用3-(2，2-二氟-环丙基)-3-氧-丙酸乙酯和(2-三氟甲基-苯基)-肼(步骤A)获得该物质。MS(ESI⁺)：305.1([M+H]⁺)。

步骤D]5-(2，2-二氟-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例89(步骤B)，利用5-(2，2-二氟-环丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮和利用5分钟的反应时间获得该物质。MS(ESI⁺)：319.1([M+H]⁺)。

步骤E]4-溴-5-(2，2-二氟-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1(步骤C)，利用5-(2，2-二氟-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮获得该物质。

步骤F]4-环丙基-5-(2，2-二氟-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1(步骤D)，利用4-溴-5-(2，2-二氟-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮获得该物质，以提供需要的4-环丙基-5-(2，2-二氟-环丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：359.1([M+H]⁺)。

实施例92

4-环丙基-5-(3，3-二氟-环丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤A]3-(3，3-二氟-环丁基)-3-氧代-丙酸乙酯

将锌金属(0.558g，10微米粉剂，8.5mmol)在THF(2.5ml)中搅拌，并加入甲磺酸(0.04mmol)，在76℃回流10分钟。向其中加入3，3-二氟-环丁烷腈(500mg，4.3mmol，按照Elend et al.Synth Comm，2005，35，657制备)，并将反应混合物另外加热10分钟。然后用注射泵历时2小时的时间注射溶解在THF(0.5mL)的溴乙酸乙酯(0.751ml，6.8mmol)，加入后，将混合物另外搅拌30分钟。在0℃下逐滴加入HCl水溶液(3ml，3M溶液)，然后在0-20℃下将反应混合物搅拌17小时。通过显示产物形成和原料消耗的MS和TLC分析反应混合物，用(2×20ml)水和(2×20ml)乙酸乙酯后处理反应，然后干燥有机部分(Na₂SO₄)并在真空中减压处理。利用快速色谱(AcOEt 7∶93庚烷)分离和纯化产物，获得3-(3，3-二氟-环丁基)-3-氧代-丙酸乙酯(599mg，68％产率)，为无色液体。MS(ESI⁺)：207.1([M+H]⁺)。

步骤B]5-(3，3-二氟-环丁基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1步骤A，利用3-(3，3-二氟-环丁基)-3-氧-丙酸乙酯和(2-三氟甲基-苯基)-肼获得该物质。MS(ESI⁺)：319.0([M+H]⁺)。

步骤C]5-(3，3-二氟-环丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1步骤B，利用5-(3，3-二氟-环丁基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮获得该物质。MS(ESI⁺)：333.1([M+H]⁺)。

步骤D]4-溴-5-(3，3-二氟-环丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1步骤C，利用5-(3，3-二氟-环丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮获得该物质。MS(ESI⁺)：410.9([M+H]⁺)。

步骤E]4-环丙基-5-(3，3-二氟-环丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1步骤D，利用4-溴-5-(3，3-二氟-环丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮获得该物质，以提供需要的4-环丙基-5-(3，3-二氟-环丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为黄色树胶。MS(ESI⁺)：373.1([M+H]⁺)。

实施例93

4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，4-二氟-苯基)-肼(步骤A)和三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯(步骤B)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为黄色油。MS(ESI⁺)：359.0([M+H]⁺)。

实施例94

4，5-二环丙基-2-(2，2-二甲基-丙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

类似于实施例1，利用(2，2-二甲基-丙基)-肼(步骤A)通过下述中间体获得该物质：

步骤A]5-环丙基-2-(2，2-二甲基-丙基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

步骤B]5-环丙基-2-(2，2-二甲基-丙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤C]4-溴-5-环丙基-2-(2，2-二甲基-丙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮

步骤D后，获得标题化合物4，5-二环丙基-2-(2，2-二甲基-丙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，为灰白色固体。MS(ESI⁺)：249.3([M+H]⁺)。

实施例A

可以采用本身已知的方式，使用式I化合物作为活性成分制备具有如下组成的片剂：

每个片剂

活性成分 200mg

微晶纤维素 155mg

玉米淀粉 25mg

滑石 25mg

羟基丙基甲基纤维素 20mg

425mg

实施例B

可以采用本身已知的方式，使用式I化合物作为活性成分制备具有如下组成的胶囊：

每个胶囊

活性成分 100.0mg

玉米淀粉 20.0mg

乳糖 95.0mg

滑石 4.5mg

硬脂酸镁 0.5mg

220.0mg

Claims

1.下式的化合物

其中

R¹是氢，C₁-C₈烷基，C₃-C₈环烷基C₁-C₈烷基，芳基C₁-C₈烷基，卤代C₁-C₈烷基，芳基，吡啶基甲基或杂环基；条件是当R¹是氢时，R³是金刚烷基；

R²是氢，C₁-C₈烷基，芳基，芳基C₁-C₈烷基，苯并噻唑基或双环(2.2.1)庚基，其中双环(2.2.1)庚基任选地被1-3个独立选自C₁-C₈烷基的取代基所取代；

或R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成吡唑烷，六氢-哒嗪或(1，2)二氮杂环庚烷；

或R¹和R⁴一起形成-(CH₂)_m-；

m是4或5；

R³是环丙基或金刚烷基；

R⁴是氢，C₁-C₈烷基，C₃-C₈环烷基，芳氧基C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷基羰基氨基芳氧基C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基，芳基，芳基C₁-C₈烷基，卤代C₁-C₈烷基或卤代C₃-C₈环烷基；

其中

单独或组合的术语“芳基”表示任选被1到3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C₁-C₈烷基、卤素、C₁-C₈烷氧基、三氟甲氧基，硝基和三氟甲基；

在R¹定义中所用的术语“杂环基”是指吡啶基；

及其药用盐；条件是不包括1，2-二氢-5-甲基-4-三环(3.3.1.13，7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮。

2.根据权利要求1的化合物，其中

R¹是氢，C₁-C₈烷基，C₃-C₈环烷基C₁-C₈烷基，芳基C₁-C₈烷基，卤代C₁-C₈烷基，芳基或杂环基；条件是当R¹是氢时，R³是金刚烷基；

R²是氢，C₁-C₈烷基，芳基，芳基C₁-C₈烷基或双环(2.2.1)庚基，其中双环(2.2.1)庚基任选地被1-3个独立选自C₁-C₈烷基的取代基所取代；

或R¹和R⁴一起形成-(CH₂)_m-；

m是4或5；

R⁴是氢，C₁-C₈烷基，C₃-C₈环烷基，芳氧基C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷基羰基氨基芳氧基C₁-C₈烷基，C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基，芳基，芳基C₁-C₈烷基或卤代C₁-C₈烷基；

其中“芳基”和“杂环基”如权利要求1所定义。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R⁴是环丙基，环丁基，叔-丁基，氟-苯氧基甲基，氟-苯基-乙基，氯-苯氧基甲基，二氯-苯氧基甲基，异丙氧基甲基，甲基，氢或三氟甲基。

4.根据权利要求1或2的化合物，其中R⁴是环丙基，环丁基，叔-丁基或4-氟-苯氧基甲基。

5.根据权利要求1或2的化合物，其中R³是金刚烷基和R⁴是氢，甲基或环丙基。

6.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹是氢，甲基，乙基，异丙基，苄基，环丙基甲基，苯基，吡啶基或氟苯基。

7.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹是甲基或苯基。

8.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成吡唑烷，六氢-哒嗪或(1，2)二氮杂环庚烷。

9.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹和R⁴一起形成-(CH₂)_m-，其中m是4或5。

10.根据权利要求1或2的化合物，其中R²是氢，甲基，乙基，1，7，7-三甲基-双环(2.2.1)庚-2-基，苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基是被1-3个独立选自氟，氯和三氟甲基的取代基所取代的苯基。

11.根据权利要求1或2的化合物，其中R²是甲基，氟-苯基，氯-苯基或三氟甲基-苯基。

12.化合物，其选自

4，5-二环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(3-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，

4，5-二环丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(3-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-1-环丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-苄基-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2，3-二环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-酮；

5-环丁基-4-环丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

3-环丙基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮；

4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

N-{4-[4-环丙基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺；

4-金刚烷-1-基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-金刚烷-1-基-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；

-1-酮；

2-金刚烷-1-基-3-环丙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；

4-金刚烷-1-基-1，2，5-三甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-1-苄基-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-1-异丙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-2-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-2，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4-金刚烷-1-基-2-乙基-5-甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

3-金刚烷-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮；

3-金刚烷-1-基-1-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]氮杂

-2-酮；

3-金刚烷-1-基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮；和

3-金刚烷-1-基-1-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-酮。

13.化合物，其选自

4，5-二环丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-(2-氯-苯基)-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-金刚烷-1-基-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；

4-金刚烷-1-基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；和

14.化合物，其选自

4，5-二环丙基-1-甲基-2-邻-甲苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

2-苯并噻唑-2-基-4，5-二环丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

4，5-二环丙基-2-(2-乙基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮；

15.制备根据权利要求1的下式化合物的方法，

包括下述反应之一：

a)在存在下式化合物的条件下，

依照下式的化合物的反应

以获得式(I)的化合物；

b)在存在R³-OH的条件下，下式的化合物的反应

以获得式(I)的化合物；

其中R¹-R⁴如权利要求1中所定义，和R’和R”是氢或R’和R”一起形成-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-。

16.药物组合物，其包含根据权利要求1-14任一项的化合物和治疗惰性载体。

17.根据权利要求1-14任一项的化合物在制备用于治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压的药物中的应用。

18.权利要求17的应用，用于制备治疗和预防II型糖尿病的药物。