JPS609752B2 - 新規な２−アセトキシベンズアミド誘導体、その製法及びそれを有効成分とする医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−アセトキシベンズアミド議導体、そ
の製法及びそれを有効成分とする医薬に関する。

アスピリン（アセチルサリチル酸）は比較的安全な解熱
、鎮痛及び消炎剤として広く一般に使用されているが、
胃刺激作用を有し、悪心、食欲不振、場合によっては胃
債湯、胃出血などの胃障害をひき起こすことが欠点であ
る。

特にリウマチ性疾患などにおけるアスピリンの大量投与
の場合には、アスピリンによる胃障害に対する注意が必
要である。そのほかアスピリンは吸湿性があり、水分に
よって分解するばかりでなく、他の薬剤例えば他の解熱
鎮痛剤などとの配合により湿潤変色する場合がある。先
に本発明者は「ピラゾロン系解熱鎮痛剤であるィソプロ
ピルアンチピリンの３−メチル基に置換基を導入するこ
とにより、その解熱鎮痛作用を低下させずに毒性を軽減
しかつ安定性を増加しうろことを見出した。

本発明者はさらに研究を進めた結果、イソプロピルアン
チピリンの３−メチル基にアセチルサリチルアミド基を
導入した次式で表わされる新規化合物を創製し、その薬
理作用について調べた結果、本来の解熱、鎮痛及び消炎
作用を保持しながら、アスピリンの胃刺激作用及びピラ
ゾロン談導体の副作用が軽減されしかも吸湿性がなく安
定であることを見出した。式１の新規化合物は、次式 で表わされる化合物をアセチルサリチル酸又はその反応
性酸誘導体と反応させることにより製造できる。

式ロの化合物は、例えば次式 の化合物（ィソプロピルアンチピリン）の３位のメチル
基のハロゲン化により得られる一般式（式中×はハロゲ
ン原子を示す）で表わされる化合物に、ヘキサメチレン
テトラアミンを作用させたのち加水分解し、次いで生成
物をアンモニアと反応させることにより製造できる。

式ｍにおけるハロゲン原子×としては、例えば塩素原子
、臭素原子又は沃素原子があげられる。式ｍのハロゲノ
メチル化合物とへキサメチレンテトラアミンとの反応は
、好ましくは不活性溶剤例えばクロロホルム等の中で高
められた温度、好ましくは還流温度で行われる。

これに続く加水分解は、好ましくは酸、例えば塩酸の存
在下に常法により行われる。生成物とアンモニアの反応
は、クロロホルム等の存在下にアンモニアガスを吹き込
むことにより行うことが好ましい。得られる式ロのアミ
ノメチル化合物は、粗生成物の形で次の反応に用いるこ
ともできるが、常法により例えばクロマトグラフィによ
り精製することが好ましい。式ロの化合物は、式ｍのハ
ロゲノメチル化合物を直接にアンモニアと反応させるこ
とによっても得られる。

アミノ化は、例えばアンモニアガスを飽和したアルコー
ルを用いて行われる。次いで式ロの化合物をアセチルサ
リチル酸又はその反応性酸議導体、例えば酸ハラィド、
酸無水物もしくはェステルと反応させると、式１の目的
化合物が得られる。

本発明の好ましい実施態様においては、通常のべプチド
合成に準じて、カルポジィミド好ましくはジシクロヘキ
シルカルボジィミドの存在下に、式ロの化合物とアセチ
ルサリチル酸とを、クロロホルム等の不活性溶剤中で反
応させる。生成物（１）の単離精製は常法により、例え
ばクロマトグラフイにより行われる。式１の新規化合物
は、解熱、鎮痛及び消炎作用を有し「アスピリンのよう
な胃刺激作用を全く示さない点で特に優れており、解熱
、鎮痛及び消炎剤として医療上有用である。

式１の化合物（以下ＭＡと略記する）の作用について下
記の試験を行った。

比較薬としてはアスピリンを用いた。【１）鎮痛作用： マウスに酢酸溶液を腹腔内投与した際に生じるよじり運
動（ラィジング）数を測定し、対照群に対する抑制率を
算出した。

なお試験化合物は酢酸溶液を投与する３０分前に皮下投
与した。その結果は第１表に示すとおりで、本発明の化
合物はアスピリンとほぼ同等の鎮痛作用を示した。また
ダモールースミス法により、マウスに試鹸化合物を皮下
投与したのち、尾部に熱照射を行い、疹痛発現までの遅
延時間を測定した。

その結果を第１図に示す。図中の曲線Ａは対照群、Ｂは
ＡＭ１００の９／【９投与群、ＢはＡＩＡ２００の９／
ｋ９投与群、Ｃはアスピリン２００の９′ｋ９投与群に
関する。山Ａ２００の９／ｋ９投与群ではアスピリン２
００ｍｇ／ｋ９投与群より強い鎮痛作用が認められた。
【２１ 胃刺激作用三絶食したラットの幽門部を結繋し
た直後に試験化合物を経口投与し、７時間後に胃を摘出
し、胃腺部の損傷の長さを測定した。

その結果を第泌表に示す。またアジュバント投与後、試
験化合物２００の９／ｋ９・日を２１日間経口投与し、
２１日目に胃を摘出し、胃腺部に生じた濃蕩の長さを測
定した。

その結果を第狂表に示す。これらの結果から明らかなよ
うに、本発明の化合物は胃にほとんど損傷を与えず、ア
スピリンの有する胃刺激作用が消失していることが認め
られた。

３１ 消炎作用： ラットに試験化合物を皮下投与し、３０分後にカラゲニ
ン溶液を足藤皮下に投与した。

カラゲニン投与後、所定の時間ごとに足容積を測定し、
足容積増加の割合を浮腫率（％）として算出した。その
結果を第２図に示す。図中の曲線Ａは対照群、Ｂ，はＡ
ＩＡＩＯＯ瓜９／ｋ９投与群、基は山Ａ５０の９′ｋ９
投与群、Ｃ，‘まアスピリン１００雌（０．５６ミリモ
ル）／ｋ９投与群、Ｃ２はアスピリン５０雌′ｋ９投与
群に関する。またラットの左後肢足嫌皮下だけにアジュ
バントを投与し、試験化合物２００の９′ｋ９・日を毎
日投与し、２１日間経日的に両足の容積増加割合を浮腫
率（％）として測定した。

その結果を第３図に示す。図中の曲線Ｄ，は対照群の左
足（アジュバント投与）、Ｄ２は対照群の右足（アジュ
バントを投与しない）、Ｅ，はＡＩＡ投与群の左足、Ｅ
２はＡＩＡ投与群の右足、Ｆ，はアスピリン投与群の左
足、Ｆ２はアスピリン投与群の右足に関する。これらの
結果から、本発明の化合物はカラゲニン浮腫抑制作用を
有し、またアジュバント関節炎をアスピリンと同程度に
抑制することが認められた。

さらに本発明の化合物は、ェシェリヒア・コリで処理し
たラットにおいて、１００の９′ｋ９の皮下投与により
解熱作用を示した。

そのほか本化合物は、ラットの摘出腸管のヒスタミン、
アセチルコリン及び塩化バリウムによる収縮を１００リ
タ／のとの濃度で抑制することも認められた。第１表：
鎮痛作用第２Ａ表：骨刺激作用（幽門結紫ラット）第２
Ｂ表：胃束ｌ轍作用しァジュバント投与ラット）※Ｐ＜
０．０５急性毒性 ｄｄｙ系雄性マウス（体重１８〜２５夕）を用いてＭＡ
の急性毒性試験を行い、５０％致死量（ＬＤ５０）を求
めた。

その結果は第３表に示すとおりであり、山Ａの急性毒性
はアスピリンに比べてきわめて弱いことが認められた。
第３表：急性毒性 式１の化合物を医薬として用いる場合には、これを単独
で使用してもよいが、通常は普通の賦形剤もしくは希釈
剤及び補助剤と混合して、常法により製剤化することが
好ましい。

好ましい製剤は経口投与に適する剤形のものであり、こ
の種の製剤は、例えば散剤、顎粒剤、丸剤、錠剤、糖衣
錠、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤などである。非経口用
製剤、例えば注射剤、坐剤等も用いられる。本発明の医
薬は、式１の有効成分のほか、他の薬剤例えば他の解熱
鎮痛剤を含有していてもよい。本発明の有効成分はアス
ピリンとは異なり吸湿性がなく安定性が良好なため、他
の薬剤と配合した場合に変色しないので特に有利である
。使用量は通常は成人につき１回０．５〜１．０夕であ
る。実施例刺 ２−メチル−３ーブロモメチルー１ーフ
エニル−４ーイソプロピルピラゾロン（ｍ）３０．９夕
（０．１モル）及びへキサメチレンテトラアミン１４．
７夕（０．１０５モル）にクロロホルム１８０の【を加
え、２．即時間還流する。

クロロホルムを減圧留去したのち、エタノール／塩酸（
１：１）６００叫を加え室温で３曲時間燈拝する。加水
分解終了後、溶媒を減圧留去し、クロ。ホルム５００叫
を加え、混合物にアンモニアガスを吹き込み、生成した
塩化アンモニウムの沈殿を炉去する。炉液を減圧濃縮し
たのち、クロロホルムを加えて減圧濃縮する操作を５回
繰り返えすことにより残存するアンモニアを除去する。
得られた濃縮物をクロロホルム１００柵に溶解し、これ
をシリカゲル（ワコーゲルＣ一２００）ｉ．４夕を充填
したカラムに添加し、クロロホルム及びメタノールを用
いて段階的溶出を行う。

すなわちクロロホルム「クロロホルム／メタノール（１
００：１）、同（５０：１）及び同（２０：１）で順次
溶出する。溶出液を薄層クロマトグラフィ（ワコーゲル
Ｂ−５、展開溶媒：クロロホルム／メタノール（９：１
）、呈色試薬：沃素蒸気、ニンヒドリン）により分析し
、Ｒｆ＝０．３５のスポットのみを示す溶出分画を集め
て減圧濃縮すると、２−メチル−３−アミノメチル−１
−フエニル−４−インプロピルピラゾロン（ロ）１９．
６夕（収率８０％）が油状物として得られる。‘ｂ｝
２−メチル−３−フロモメチル−１−フエニル−４−イ
ンプロピルピラゾロン（ｍ）３０．９夕を、アンモニア
ガスを飽和したエタノール２０００凧【に溶解し、室温
で２時間蝿拝する。

溶媒を減圧蟹去したのち、｛ａ｝と同様にしてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイにより分離精製すると、２ー
メチルー３ーアミノメチルー１−フエニルー４ーイソプ
ロピルピラゾロン（Ｄ）９．８夕（収率４０％）が得ら
れる。‘ｃ）アスピリン１４．４夕（０．０８モル）を
クロロホルム４００のＺに溶解し、０℃に冷却したのち
ジシクロヘキシルカルボジイミド１８．２夕（０．０８
８モル）を加え、３０分間燈拝し、次いで‘ａ｝又は‘
ｂ）により得られた２ーメチルー３ーアミノメチルー１
−フエニルー４−インプロピルピラゾロン（０）１９．
６夕（０．０８モル）を加え、室温で２４時間損拝する
。

生成したジシクロヘキシル尿素の沈殿を炉去したのち、
溶媒を減圧留去する。残留物をクロロホルム１５０奴に
熔解し、これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）１
．８そを充填したカラムに添加し、｛ａ）と同様にして
クロロホルム及びメタノールを用いて段階的溶出を行う
。溶出液を薄層をクロマトグラフィ（塁色試薬として沃
素蒸気及び硫酸を用いる以外は｛ａ｝の条件と同じ）に
より分析し、Ｒｆ＝０．５２のスポットのみを示す溶出
分画を集めて減圧濃縮する。濃縮物を酢酸エチルを用い
て結晶化することにより精製すると、Ｎ−粉′−プロピ
ルフェナゾニル一２−アセトキシベンズアミド（１）２
５．４夕（収率８０％）が得られる。この生成物は融点
１４０〜１４ｒｏの白色結晶で、メタノール、エタノー
ル、アセトンに易溶、クロロホルムにやや溶けやすく、
水にほとんど不落である。

この化合物は薄層クロマトグラフイ（ワコーゲルＢ−５
、呈色試薬：沃素蒸気、硫酸）において、クロロホルム
／メタノール（９：１）を展開溶媒としてＲｆ＝０．５
２、ェーナルを展開溶媒としてＲｆ＝０．２３を示す。

元素分析：Ｃ２３日２５Ｎ３０４としてＣ日 Ｎ 計算値（％） ６７．８１ ６．１４ １０．３２実測
値（％） ６７．８２ ６．０７ １０．２９製剤例
１錠剤 １錠５００雌中下記の成分及び分量を含有する。

製剤例 ２紬粒剤 紬粒１タ中、下記の成分及び分量を含有する。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の医薬のマウス尾部熱照射による疹痛発
現遅延時間（鎮痛作用）、第２図はそのカラゲニン浮腫
に対する作用、第３図はそのアジュバント関節炎に対す
る作用を示すグラフである。 ★′図 うャ ２ 図 才３図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−アセトキシベンズアミド誘導体。 ２ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物をアセチルサリチル酸又はその反応
   性酸誘導体と反応させることを特徴とする、次式▲数式
   、化学式、表等があります▼ で表わされる２−アセトキシベンズアミド誘導体の製法
   。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物に
   ヘキサメチレンテトラアミンを作用させたのち加水分解
   し、次いで生成物をアンモニアと反応させ、得られる次
   式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物をアセチルサリチル酸又はその反応
   性誘導体と反応させることを特徴とする、次式▲数式、
   化学式、表等があります▼ で表わされる２−アセトキシベンズアミド誘導体の製法
   。 ４ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−アセトキシベンズアミド誘導体を有効
   成分とする解熱、鎮痛及び消炎剤。