JPS6318591B2 - - Google Patents

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JPS6318591B2
JPS6318591B2 JP55086455A JP8645580A JPS6318591B2 JP S6318591 B2 JPS6318591 B2 JP S6318591B2 JP 55086455 A JP55086455 A JP 55086455A JP 8645580 A JP8645580 A JP 8645580A JP S6318591 B2 JPS6318591 B2 JP S6318591B2
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JP
Japan
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benzothiazine
oxo
dihydro
methyl
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JP55086455A
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JPS5714589A (en
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Shoichiro Ozaki
Hideya Kobayashi
Haruki Mori
Takashi Kitano
Hiroshi Kawamo
Yutaka Okazaki
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Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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Priority to DE3125216A priority patent/DE3125216C2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、下記構造式のＮ―〔６―クロル―２
―ピリジル〕―３，４―ジヒドロ―２―メチル―
４―オキソ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３
―カルボキシアミド―１，１―ジオキシド（以下
化合物１と略す）、その製法およびそれを含有す
る抗炎症作用を有する医薬組成物に関する。 従来、抗炎症、鎮痛、解熱剤としてアスピリ
ン、フエノプロフエン等があつたが、抗炎症作用
に優れたインドメサシン、ジクロフエナツク等が
多く使用されている。しかし乍らこれらの化合物
は、毒性、胃障害が強く、持続性がない等の次点
を有している。そこで持続性のある抗炎症剤とし
てベンゾチアジン系のピロキシカム、スドキシカ
ムが開発されつつある。（特公昭51−42114）これ
らの化合物は抗炎症活性が強く持続性はあるが、
毒性が強く胃障害もインドメサシン、ジクロフエ
ナツクと大差はない。 一方、ベンゾチアジン系の化合物として、イソ
オキサゾール構造を有し毒性および胃障害の弱い
イソキシカムが開発されつつある。（特開昭47−
29373）がこの化合物の抗炎症活性はピロキシカ
ム、スドキシカムに比して弱い。 本発明者らは、抗炎症活性が強くて持続性があ
り且つ毒性および胃障害の弱い化合物を見出すべ
く、数多くの化合物を合成し、これらの生理活性
を詳細に調べた結果、６位に塩素を有するピリジ
ン誘導体が特異的に上記のすべての性質を満足さ
せる化合物であることを見出し且つ製造容易な新
規化合物であることを見出して本発明に到達し
た。 本発明の化合物１は、公知化合物である３，４
―ジヒドロ―２―メチル―４―オキソ―2H―ベ
ンゾチアジン―３―カルボキシレート―１，１―
ジオキシド（J.Med.Chem.14，1171（1971）に記
載）と２―アミノ―６―クロルピリジンとをキシ
レン中で加熱縮合させることによつて得られる。
反応のモル比は、１：１ないし２―アミノ―６―
クロルピリジンをやゝ過剰とすることが好まし
い。反応温度は、通常100〜150℃程度で、反応時
間は２〜20時間の範囲である。反応後、反応液を
冷却することによつて目的物が析出し結晶化する
ので化などによつて分離し、キシレン、アルコ
ールあるいはクロロホルム等で洗滌すれば高純度
の結晶が得られる。 目的物の構造は元素分析、NMR等によつて確
認することができる。 化合物１の抗炎症作用、抗炎症作用の持続性、
胃障害および毒性（LD50）に関する評価は、後
述する実施例２〜５で詳述される方法により行な
われ、対照薬であるピロキシカム、スドキシカ
ム、イソキシカム、インドメサシン、ジクロフエ
ナツクの値と比較して表１に示した。
【表】 表１の結果から次のように評価される。 ベンゾチアジン系の化合物１、ピロキシカム、
スドキシカムおよびイソキシカムにおいては、治
療係数、安全域でインドメサシンおよびジクロフ
エナツクよりも優れている。その中でも化合物１
の治療係数および安全域は特に大きい。このこと
は化合物１を臨床応用する場合、非ステロイド系
抗炎症薬に高頻度で発現する副作用、つまり胃障
害を生じる危険性の極めて低い化合物であること
が推測される。さらに化合物１は実施例３の表２
に示した様に抗炎症作用の持続性に富んだ化合物
である。 以上のことから化合物１は強い抗炎症作用を有
し、その持続性に優れ、安全性の非常に高い化合
物である事が理解される。 本化合物の投与形態は、病状、発現部位によつ
て、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の
経口剤、あるいは坐薬、液剤、軟こう剤あるいは
静脈注射、筋肉注射等の注射剤などから適宜選択
される。なかでも特に経口剤、坐薬が好ましい。
大人１人１日当りの投与量は、１〜50mg、好まし
くは５〜20mgの範囲であり、通例１日１回服用す
ればよい。 次に本発明の方法を実施例により更に説明す
る。 実施例 １ Ｎ―〔６―クロル―２―ピリジル〕―３，４―
ジヒドロ―２―メチル―４―オキソ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキシアミド―
１，１―ジオキシドの合成： (1) ２―アミノ―６―クロルピリジンの合成 ２，６―ジクロルピリジン100.6ｇ（0.68モ
ル）、29％アンモニア水溶液500mlを１のオート
クレーブ中で190℃に加熱撹拌して5.5時間反応さ
せた。一夜放冷後析出物を過した後、氷水で洗
浄した。次にジクロルメタン500mlに溶解し400ml
の水で洗浄した。ジクロルメタン層を無水硫酸ソ
ーダで乾燥後濃縮乾固し淡黄色の結晶62.8ｇ
（71.8％）を得た。薄層クロマトグラフ（溶媒
CH2CI2：EtOH＝25：１）でRf＝0.36、融点73
℃。 (2) Ｎ―〔６―クロル―２―ピリジン〕―３，４
―ジヒドロ―２―メチル―４―オキソ―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキシアミ
ド―１，１―ジオキシドの合成 ３，４―ジヒドロ―４―オキソ―２―メチル―
４―オキソ―2H―ベンゾチアジン―３―カルボ
キシレート―１，１―ジオキシド5.38ｇ（0.02モ
ル）、２―アミノ―６―クロルピリジン3.86ｇ
（0.03モル）をキシレン100ml中で生成するメタノ
ールを留去しながら７時間還流した。一夜放冷後
析出物を過し、温メタノールとクロロホルムの
１：１混合物中で撹拌して過乾燥して融点269
〜270℃（分解）の目的物4.15ｇ（56.7％収率）
を得た。 元素分析：実験値：Ｃ、49.36；Ｈ、3.38；C1、
9.89；Ｎ、11.66；Ｓ、8.66。C15H12C1N3O4S（分
子量365.791）としての計算値：Ｃ、49.25；Ｈ、
3.31；C1、9.69；Ｎ、11.49；Ｓ、8.46。 NMR（DMSO―d6溶媒、100℃）、δ＝2.84
（3H、Ｓ、Ｎ―CH3）、7.34と8.0（7H、ｍ、C6H4
とC5H3N）、9.3（1H、broad NH）、10.34（1H、
broad OH）。 IR（KBr）、3305、1638、1580、1530、1442、
1412、1360、1302、1190、1170、1052、842、750
cm-1。 実施例 ２ 抗炎症作用は次のようにして検定した。 試験する化合物を0.2％のカルボキシメチルセル
ロース溶液で懸濁し、Wistar系雄性ラツト１群
７匹を用いて0.5ml／100ｇ体重の割合で経口投与
した。 被検薬を投与１時間後に起炎剤として知られて
いるカラゲニン１％溶液0.1mlをラツトの右後肢
足底の皮下に注射した。カラゲニン注射３時間後
にラツトをエーテルで殺し、両足の足首関節部を
切断してその重量差を求め対照群（溶媒のみを投
与）に対する被検薬の浮腫抑制率を算出した。 浮腫抑制率は次のようにして算出される。 対照群の左右足の重量差（ｇ）−被検薬投与群の左右
足の重量差（ｇ）／対照群の左右足の重量差（ｇ）×10
0％ 実験結果を表２に示す。
【表】
【表】 実施例 ３ 抗炎症作用の持続性は次の様にして検定した。
実施例２で得られたED50値を使用し、前投与時
間を変えることによつて持続性を検討した。前投
与時間はカラゲニン注射時を基準（０時間）とし
て行つた。実験方法は実施例２と同様である。実
験結果を表３に示した。
【表】 実施例 ４ ラツトにおける胃障害試験 ８週のWister雄性ラツト１群５〜７匹を使用
した。18時間以上絶食させた後、各被検薬を経口
投与し、６時間後に断頭致死せしめた。胃を摘出
し、10mlの生理食塩液を注入した後、５％のホル
マリン液で固定した。約10分後大弯切開を行い、
肉眼的に胃障害特にエロジオンの有無を観察し、
オール・オア・ノンの方法により50％エロジオン
を発生させる用量のUD50をLitchfield Wilcoxon
法で算出し、表４に示した。
【表】 実施例 ５ 急性毒性は次の様にして算出した。 ddy系雄性マウス１群５匹を用い、0.2％カルボ
キシメチルセルロースに懸濁した被検薬を0.1
ml／10ｇの割合で経口投与したのち７日間観察を
行い、最終日の死亡率でLD50値を算出した。実
験結果を表５に示す。
【表】 実施例 ６ 化合物１を含有する錠剤 組成： 化合物１ 10mg コーンスターチ 270mg ポリビニルピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 合 計 300mg 上記成分を錠剤機で圧縮錠剤化した。 実施例 ７ 化合物１を含有するカプセル 組成： 化合物１ 10mg コーンスターチ 230mg ラクトース 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg をゼラチン硬カプセルに充填しカプセル剤とし
た。 実施例 ８ 化合物１を含有する坐剤 化合物の微粉末20mgをO.D.O〔日清製油(株)製、
中鎖脂肪酸トリグリセライド〕５mlに懸濁し、ソ
フトゼラチンカプセル皮膜に充填し坐剤を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ―（６―クロル―２―ピリジル）―３，４
    ―ジヒドロ―２―メチル―４―オキソ―2H―１，
    ２―ベンゾチアジン―３―カルボキシアミド―
    １，１―ジオキシド。 ２ ３，４―ジヒドロ―２―メチル―４―オキソ
    ―2H―ベンゾチアジン―３―カルボキシレート
    ―１，１―ジオキシドと２―アミノ―６―クロル
    ピリジンとを反応させることを特徴とするＮ―
    （６―クロル―２―ピリジル）―３，４―ジヒド
    ロ―２―メチル―４―オキソ―2H―１，２―ベ
    ンゾチアジン―３―カルボキシアミド―１，１―
    ジオキシドの製造法。 ３ Ｎ―（６―クロル―２―ピリジル）―３，４
    ―ジヒドロ―２―メチル―４―オキソ―2H―１，
    ２―ベンゾチアジン―３―カルボキシアミド―
    １，１―ジオキシドを含有する抗炎症作用を有す
    る医薬組成物。
JP8645580A 1980-06-27 1980-06-27 Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition Granted JPS5714589A (en)

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GB8118696A GB2078738B (en) 1980-06-27 1981-06-17 Benzothiazine derivatives
IT8122548A IT1211068B (it) 1980-06-27 1981-06-24 Composizioni farmaceutiche antiinfiammatorie a base di derivati di benzotiazina
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JPS5714589A (en) 1982-01-25

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