JPH0215547B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Vascular Medicine (AREA)
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- Pain & Pain Management (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な１，２，４−オキサジアジン誘
導体、その製法に関する。より特定的にいうと、
本発明は一般式（） で表わされ、式中 R1がフエニルまたは１〜４個の炭素原子を有
するアルキルもしくはハロゲンで置換されている
フエニル基であり； R2がフエニル基であり； R3が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、
アシル基または水素であり； R4が水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基であり； R5が５〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キル基であり；また R4およびR5が共に一般式（） で表わされ、式中 R6が水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ基である原子団を意味し； ｍおよびｎが同時に０または１を表わす新規な
１，２，４−オキサジアジン誘導体に関する。
導体、その製法に関する。より特定的にいうと、
本発明は一般式（） で表わされ、式中 R1がフエニルまたは１〜４個の炭素原子を有
するアルキルもしくはハロゲンで置換されている
フエニル基であり； R2がフエニル基であり； R3が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、
アシル基または水素であり； R4が水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基であり； R5が５〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キル基であり；また R4およびR5が共に一般式（） で表わされ、式中 R6が水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ基である原子団を意味し； ｍおよびｎが同時に０または１を表わす新規な
１，２，４−オキサジアジン誘導体に関する。
明細書全文を通じて更に次の記号を用いる：
Ｚはハロゲンまたはスルホニルオキシであり；
XYはハロゲンであり；
R7は水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルキルを表わし、 Ｑは３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルまた
は２，３−エポキシプロピル基を意味する。
アルキルを表わし、 Ｑは３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルまた
は２，３−エポキシプロピル基を意味する。
R3の定義中の“アシル”なる語は好ましくは
ベンゾリルであり、それは１〜４個の炭素原子を
有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ、ニトロまたはハロゲンで随意的に置換
されていてもよい。更に好ましいアシル基の代表
はトシルおよび１〜４個の炭素原子を有するアル
カノイル（alkanoyl）である。
ベンゾリルであり、それは１〜４個の炭素原子を
有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ、ニトロまたはハロゲンで随意的に置換
されていてもよい。更に好ましいアシル基の代表
はトシルおよび１〜４個の炭素原子を有するアル
カノイル（alkanoyl）である。
単独またはアルキルを含む基の中の“アルキ
ル”なる語は直鎖または分岐した鎖状炭化水素基
を意味するために用いられている。
ル”なる語は直鎖または分岐した鎖状炭化水素基
を意味するために用いられている。
本発明によれば、一般式（）で表わされ、式
中R1，R2，R3，R4，R5，R6、ｍおよびｎが前記
定義と同じである化合物は、 ａ 一般式（） で表わされる化合物を、一般式（） で表わされる化合物と反応させて、一般式
（）で表わされ、式中R7が１〜４個の炭素原
子を有するアルキルまたは水素を表わす化合物
を製造する；または ｂ 一般式（） で表わされる新規化合物を、塩基と反応させ
て、一般式（）で表わされ、式中R3が水素
である化合物を製造する；または ｃ 一般式（）で表わされ、式中R3が水素で
ある化合物を、自体公知の方法でアシル化し
て、一般式（）で表わされ、式中R3がアシ
ル基である化合物を製造することにより得られ
る。
中R1，R2，R3，R4，R5，R6、ｍおよびｎが前記
定義と同じである化合物は、 ａ 一般式（） で表わされる化合物を、一般式（） で表わされる化合物と反応させて、一般式
（）で表わされ、式中R7が１〜４個の炭素原
子を有するアルキルまたは水素を表わす化合物
を製造する；または ｂ 一般式（） で表わされる新規化合物を、塩基と反応させ
て、一般式（）で表わされ、式中R3が水素
である化合物を製造する；または ｃ 一般式（）で表わされ、式中R3が水素で
ある化合物を、自体公知の方法でアシル化し
て、一般式（）で表わされ、式中R3がアシ
ル基である化合物を製造することにより得られ
る。
一般式（）で表わされる化合物は末端血管拡
張剤および血圧降下剤として効能がある。この化
合物は冠動脈の血液流量を増加し、抗炎症性およ
び利尿活性に加えて強力な抗不整脈活性をも有す
る。
張剤および血圧降下剤として効能がある。この化
合物は冠動脈の血液流量を増加し、抗炎症性およ
び利尿活性に加えて強力な抗不整脈活性をも有す
る。
ニトロフリルまたは５−イミノ置換基を含む近
い関係にあるオキサジアジン誘導体が、C.A.75，
20450（1971）およびJ.Heterocycl.Chem.９，435
（1972）にそれぞれ開示されている。これらの化
合物は抗菌性活性を有することが報告されてい
る。
い関係にあるオキサジアジン誘導体が、C.A.75，
20450（1971）およびJ.Heterocycl.Chem.９，435
（1972）にそれぞれ開示されている。これらの化
合物は抗菌性活性を有することが報告されてい
る。
方法ａの好ましい実施態様によれば、反応は溶
融状態でまたは有機溶媒中、好ましくは80〜180
℃の温度に加熱して行われる。溶媒としては、一
般式（）で表わされる第二アミンの過剰量もま
た使用可能である。更に適当な有機溶媒には芳香
族炭化水素が含まれ、例えばベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどがあ
る。酸結合剤（acid binding agent）としては第
二アミンまたはアルカリの水酸化物、炭酸塩、重
炭酸塩（hydrocarbonates）などが使用可能であ
る。
融状態でまたは有機溶媒中、好ましくは80〜180
℃の温度に加熱して行われる。溶媒としては、一
般式（）で表わされる第二アミンの過剰量もま
た使用可能である。更に適当な有機溶媒には芳香
族炭化水素が含まれ、例えばベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどがあ
る。酸結合剤（acid binding agent）としては第
二アミンまたはアルカリの水酸化物、炭酸塩、重
炭酸塩（hydrocarbonates）などが使用可能であ
る。
一般式（）で表わされる化合物は公知技術例
えば晶出、抽出などによつて単離可能である。所
望ならば、酸付加塩および第四級塩もまた製造で
きる。
えば晶出、抽出などによつて単離可能である。所
望ならば、酸付加塩および第四級塩もまた製造で
きる。
一般式（）で表わされる出発化合物は対応す
る６−ヒドロキシメチル−１，2.4−オキサジア
ジン誘導体をハロゲン化またはアシル化して製造
できる。アシル化にはスルホン酸ハロゲン化物が
使用できる。〔Chem，Ber.108，1911（1975）〕 本発明による方法ｂ）は好ましくは水酸化アル
カリ水溶液中で反応混合物の沸騰温度で行われ
る。一般式（）で表わされる出発化合物の溶解
度を増すために、反応を水酸化アルカリ水溶液お
よび水と混合しうる有機溶媒例えばエタノール、
メタノール、ジオキサンなどとの混合物中で行う
こともできる。一般式（）で表わされる化合物
は、自体公知の技術例えば晶出、抽出などにより
単離出来る。所望ならば、一般式（）で表わさ
れる化合物はその第四級または酸付加塩に転化す
ることができる。一般式（）で表わされる出発
化合物は新規であり、一般式（） で表わされる新規化合物から、ハロゲン化剤例え
ば塩化チオニル、五塩化燐などを用い公知の方法
で製造できる。一方、一般式（）で表わされる
化合物は、Chem.Ber.108，1911（1975）に記載さ
れた方法にしたがい、例えば一般式（） で表わされる化合物を一般式（）で表わされる
化合物と反応させて製造することができる。
る６−ヒドロキシメチル−１，2.4−オキサジア
ジン誘導体をハロゲン化またはアシル化して製造
できる。アシル化にはスルホン酸ハロゲン化物が
使用できる。〔Chem，Ber.108，1911（1975）〕 本発明による方法ｂ）は好ましくは水酸化アル
カリ水溶液中で反応混合物の沸騰温度で行われ
る。一般式（）で表わされる出発化合物の溶解
度を増すために、反応を水酸化アルカリ水溶液お
よび水と混合しうる有機溶媒例えばエタノール、
メタノール、ジオキサンなどとの混合物中で行う
こともできる。一般式（）で表わされる化合物
は、自体公知の技術例えば晶出、抽出などにより
単離出来る。所望ならば、一般式（）で表わさ
れる化合物はその第四級または酸付加塩に転化す
ることができる。一般式（）で表わされる出発
化合物は新規であり、一般式（） で表わされる新規化合物から、ハロゲン化剤例え
ば塩化チオニル、五塩化燐などを用い公知の方法
で製造できる。一方、一般式（）で表わされる
化合物は、Chem.Ber.108，1911（1975）に記載さ
れた方法にしたがい、例えば一般式（） で表わされる化合物を一般式（）で表わされる
化合物と反応させて製造することができる。
本発明による方法ｃ）は好ましくは有機溶媒中
で行われる。アシル化剤として酸ハロゲン化物、
酸無水物または酸アジドを用いることができる。
で行われる。アシル化剤として酸ハロゲン化物、
酸無水物または酸アジドを用いることができる。
実施例 １
5.0ｇの３−フエニル−６−クロロメチル−５，
６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジ
ン（Chem.Ber.108，1911／1975／）に37mlのシ
クロヘキシルアミンを加える。反応混合物を次い
で10時間還流する。過剰のシクロヘキシルアミン
は真空中で蒸発させ、蒸発残留物に100mlの酢酸
エチルを加える。混合物を沸騰させ不溶解物質を
熱間中に濾別する。母液は真空蒸発し、残留物を
イソプロパノールに溶解し、その溶液は塩化水素
ガスを導入して酸性にする。4.0ｇの３−フエニ
ル−６−シクロヘキシルアミノメチル−５，６−
ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンの
二塩酸付加物を得、融点は240〜244℃である（イ
ソプロパノールで再結晶後）。
６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジ
ン（Chem.Ber.108，1911／1975／）に37mlのシ
クロヘキシルアミンを加える。反応混合物を次い
で10時間還流する。過剰のシクロヘキシルアミン
は真空中で蒸発させ、蒸発残留物に100mlの酢酸
エチルを加える。混合物を沸騰させ不溶解物質を
熱間中に濾別する。母液は真空蒸発し、残留物を
イソプロパノールに溶解し、その溶液は塩化水素
ガスを導入して酸性にする。4.0ｇの３−フエニ
ル−６−シクロヘキシルアミノメチル−５，６−
ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンの
二塩酸付加物を得、融点は240〜244℃である（イ
ソプロパノールで再結晶後）。
C16H25N3OCl2に対する分析値：
計算値：Ｃ＝55.49％；Ｈ＝7.28％；Ｎ＝12.14
％；Cl＝20.48％； 測定値：Ｃ＝55.27％；Ｈ＝7.40％；Ｎ＝12.04
％；Cl＝20.25％； LD50：ハツカネズミに静脈内投与で51mg／Kg この化合物の静脈内投与量2.5mg／Kgの投薬後
10分間で麻酔させた猫の血圧の20％低下が観測さ
れている。犬では10mg／Kgの静脈内投与量で未梢
血管の抵抗の15％低下が起る。ネズミのデキスト
ラン浮腫試験（dextran oedema test）では5.1
mg／Kgの投与量で15％の保護効果が得られる。
％；Cl＝20.48％； 測定値：Ｃ＝55.27％；Ｈ＝7.40％；Ｎ＝12.04
％；Cl＝20.25％； LD50：ハツカネズミに静脈内投与で51mg／Kg この化合物の静脈内投与量2.5mg／Kgの投薬後
10分間で麻酔させた猫の血圧の20％低下が観測さ
れている。犬では10mg／Kgの静脈内投与量で未梢
血管の抵抗の15％低下が起る。ネズミのデキスト
ラン浮腫試験（dextran oedema test）では5.1
mg／Kgの投与量で15％の保護効果が得られる。
実施例 ２
実施例１の手順にしたがつたが、３−フエニル
−６−クロロメチル−５，６−ジヒドロ−4H−
１，２，４−オキサジアジンおよびメチルシクロ
ヘキシルアミンから出発して、３−フエニル−６
−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−メ
チル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オ
キサジアジンの二塩酸付加物を得、その融点は
243〜246℃である（無水アルコールで再結晶後）。
−６−クロロメチル−５，６−ジヒドロ−4H−
１，２，４−オキサジアジンおよびメチルシクロ
ヘキシルアミンから出発して、３−フエニル−６
−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−メ
チル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オ
キサジアジンの二塩酸付加物を得、その融点は
243〜246℃である（無水アルコールで再結晶後）。
C17H27N3OCl2に対する分析値：
計算値：Ｃ＝56.66％；Ｈ＝7.55％；Ｎ＝11.66
％；Cl＝19.68％； 測定値：Ｃ＝57.07％；Ｈ＝7.91％；Ｎ＝11.35
％；Cl＝20.09％。
％；Cl＝19.68％； 測定値：Ｃ＝57.07％；Ｈ＝7.91％；Ｎ＝11.35
％；Cl＝20.09％。
実施例 ３
2.0ｇの３−フエニル−６−トシルオキシメチ
ル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキ
サジアジンに30mlのクロロベンゼンと３mlのメチ
ルシクロヘキシルアミンを加え、反応混合物を６
時間還流する。次いで混合物を冷却し、沈澱した
生成物を濾別し、酢酸エチルに溶解し、溶液をエ
タノールに溶かした塩酸で酸性にする。1.1ｇの
３−フエニル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノ）−メチル−５，６−ジヒドロ−4H
−１，２，４−オキサジアジンの二塩酸付加物を
得、それは実施例２の生成物と同じ性質を持つて
いる。
ル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキ
サジアジンに30mlのクロロベンゼンと３mlのメチ
ルシクロヘキシルアミンを加え、反応混合物を６
時間還流する。次いで混合物を冷却し、沈澱した
生成物を濾別し、酢酸エチルに溶解し、溶液をエ
タノールに溶かした塩酸で酸性にする。1.1ｇの
３−フエニル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノ）−メチル−５，６−ジヒドロ−4H
−１，２，４−オキサジアジンの二塩酸付加物を
得、それは実施例２の生成物と同じ性質を持つて
いる。
実施例 ４
50.6ｇの３−フエニル−４−〔３−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２
−クロロプロピル）−△2−１，２，４−オキサジ
アゾリン−５−オン塩酸塩に300mlの96％エタノ
ールおよび300mlの10％苛性ソーダ溶液を加え、
反応混合物を1.5時間還流し、そしてエタノール
を真空中で蒸発する。冷却して33.9ｇの結晶質の
３−フエニル−６−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，６−ジ
ヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンを得、
融点は無水エタノールから再結晶後187〜189℃で
ある。
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２
−クロロプロピル）−△2−１，２，４−オキサジ
アゾリン−５−オン塩酸塩に300mlの96％エタノ
ールおよび300mlの10％苛性ソーダ溶液を加え、
反応混合物を1.5時間還流し、そしてエタノール
を真空中で蒸発する。冷却して33.9ｇの結晶質の
３−フエニル−６−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，６−ジ
ヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンを得、
融点は無水エタノールから再結晶後187〜189℃で
ある。
C19H21N3Oに対する分析値：
計算値：Ｃ＝74.27％；Ｈ＝6.89％；Ｎ＝13.67
％； 測定値：Ｃ＝74.50％；Ｈ＝7.06％；Ｎ＝13.59％。
％； 測定値：Ｃ＝74.50％；Ｈ＝7.06％；Ｎ＝13.59％。
この生成物の塩酸付加物はイソプロパノール溶
液に塩化水素ガスを導入すれば沈澱する。塩酸付
加物は240℃で溶融する。
液に塩化水素ガスを導入すれば沈澱する。塩酸付
加物は240℃で溶融する。
C19H23N30Clに対する分析値：
計算値：Cl＝18.65％；
測定値：Cl＝18.95％。
LD50：ハツカネズミに経口投与で332mg／Kg；静
脈内投与で52.8mg／Kg。この化合物の10mg／Kg
の投与で犬の大腿動脈の血液流量が投薬後２分
間で181％に増加する。得られた増加量は246％
の局所伝導性に対応する（対照：100％）。同じ
条件で血圧はもとの値の72％に低下し、心臓の
排出量は125％に増加し、冠動脈の血液流量は
127％に増加する。この化合物はネズミの腹腔
内へ４mg／Kg投与すると尿の排出量を対照に較
べて59％増加させる。ネズミで静脈内投与４
mg／Kgを行うとデキストラン浮腫試験で35％の
保護活性を示す。
脈内投与で52.8mg／Kg。この化合物の10mg／Kg
の投与で犬の大腿動脈の血液流量が投薬後２分
間で181％に増加する。得られた増加量は246％
の局所伝導性に対応する（対照：100％）。同じ
条件で血圧はもとの値の72％に低下し、心臓の
排出量は125％に増加し、冠動脈の血液流量は
127％に増加する。この化合物はネズミの腹腔
内へ４mg／Kg投与すると尿の排出量を対照に較
べて59％増加させる。ネズミで静脈内投与４
mg／Kgを行うとデキストラン浮腫試験で35％の
保護活性を示す。
実施例 ５
10.5ｇの３−フエニル−６−クロロメチル−
５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジ
アジンに6.7ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリル、6.9ｇの無水の炭酸カリウムお
よび80mlのクロロベンゼンを加える。反応混合物
を６時間還流する。溶液は熱間中に濾過し室温ま
で冷却する。6.5ｇの３−フエニル−６−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）
−メチル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４
−オキサジアジンが結晶の形で得られる。製品は
実施例４の製品と同じ性質を有する。融点：187
〜189℃。
５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジ
アジンに6.7ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリル、6.9ｇの無水の炭酸カリウムお
よび80mlのクロロベンゼンを加える。反応混合物
を６時間還流する。溶液は熱間中に濾過し室温ま
で冷却する。6.5ｇの３−フエニル−６−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）
−メチル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４
−オキサジアジンが結晶の形で得られる。製品は
実施例４の製品と同じ性質を有する。融点：187
〜189℃。
実施例 ６
3.46ｇの３−フエニル−６−トシルオキシメチ
ル−５，６−ジヒドロ−4H−１，2.4−オキサジ
アジンに1.33ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリル、1.38ｇの無水の炭酸カリウムお
よび30mlのクロロベンゼンを加える。混合物を２
時間還流後、熱間中に脱色し濾過する。冷却後
1.95ｇの３−フエニル−６−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，
６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジ
ンが結晶の形で得られる。製品は実施例４の製品
と同じ性質を有する。融点：187〜189℃。
ル−５，６−ジヒドロ−4H−１，2.4−オキサジ
アジンに1.33ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリル、1.38ｇの無水の炭酸カリウムお
よび30mlのクロロベンゼンを加える。混合物を２
時間還流後、熱間中に脱色し濾過する。冷却後
1.95ｇの３−フエニル−６−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，
６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジ
ンが結晶の形で得られる。製品は実施例４の製品
と同じ性質を有する。融点：187〜189℃。
実施例 ７
実施例６に記載された手順にしたがい、但しク
ロロベンゼンを60mlのブタノールに代え、1.83ｇ
の３−フエニル−６−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ２−イソキノリル）−メチル−５，６−ジ
ヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンを得、
それは実施例４の製品と同じ性質を有する。融
点：187〜189℃ 実施例 ８ 実施例６に記載された手順にしたがい、但し
2.7ｇの３−フエニル−６−メシルオキシメチル
−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサ
ジアジンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−
イソキノリルから出発し、1.86ｇの３−フエニル
−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イ
ソキノリル）−メチル−５，６−ジヒドロ−4H−
１，２，４−オキサジアジンを得、それは実施例
４の製品と同じ性質を有する。融点：187〜189℃ 実施例 ９ 実施例５に記載された手順にしたがい、但し３
−フエニル−６−クロロメチル−５，６−ジヒド
ロ−4H−１，２，４−オキサジアジンおよび６，
７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリルから出発し、３−フエニル−６−
（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，６−
ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンを
得、それは162〜163℃で溶融する（無水エタノー
ルから再結晶後）。
ロロベンゼンを60mlのブタノールに代え、1.83ｇ
の３−フエニル−６−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ２−イソキノリル）−メチル−５，６−ジ
ヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンを得、
それは実施例４の製品と同じ性質を有する。融
点：187〜189℃ 実施例 ８ 実施例６に記載された手順にしたがい、但し
2.7ｇの３−フエニル−６−メシルオキシメチル
−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサ
ジアジンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−
イソキノリルから出発し、1.86ｇの３−フエニル
−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イ
ソキノリル）−メチル−５，６−ジヒドロ−4H−
１，２，４−オキサジアジンを得、それは実施例
４の製品と同じ性質を有する。融点：187〜189℃ 実施例 ９ 実施例５に記載された手順にしたがい、但し３
−フエニル−６−クロロメチル−５，６−ジヒド
ロ−4H−１，２，４−オキサジアジンおよび６，
７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリルから出発し、３−フエニル−６−
（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，６−
ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンを
得、それは162〜163℃で溶融する（無水エタノー
ルから再結晶後）。
C21H25N3O3に対する分析値：
計算値：Ｃ＝68.64％；Ｈ＝6.86％；Ｎ＝11.44
％； 測定値：Ｃ＝68.48％；Ｈ＝7.20％；Ｎ＝11.85％。
％； 測定値：Ｃ＝68.48％；Ｈ＝7.20％；Ｎ＝11.85％。
この製品のマレイン酸付加物は無水エタノール
溶液からマレイン酸により沈澱する。この塩は
177℃で溶融する。
溶液からマレイン酸により沈澱する。この塩は
177℃で溶融する。
C25H29N3O7に対する分析値：
計算値：Ｃ＝62.10％；Ｈ＝6.05％；Ｎ＝8.69％；
測定値：Ｃ＝61.86％；Ｈ＝5.97％；Ｎ＝8.62％。
LD50：ハツカネズミに静脈内投与で148mg／Kg。
麻酔した猫の静脈内に10mg／Kgの投与を行うと
血圧の低下の持続が誘起する。
麻酔した猫の静脈内に10mg／Kgの投与を行うと
血圧の低下の持続が誘起する。
実施例 10
実施例５に記載された手順にしたがい、但し３
−（２−クロロフエニル）−６−クロロメチル−
５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジ
アジンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリルから出発して、３−（２−クロロフエ
ニル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−イソキノリル）−メチル−５，６−ジヒドロ−
4H−１，２，４−オキサジアジンを得、それは
酢酸エチルで再結晶後147〜150℃で溶融する。
−（２−クロロフエニル）−６−クロロメチル−
５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジ
アジンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリルから出発して、３−（２−クロロフエ
ニル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−イソキノリル）−メチル−５，６−ジヒドロ−
4H−１，２，４−オキサジアジンを得、それは
酢酸エチルで再結晶後147〜150℃で溶融する。
C19H20N3OClに対する分析値：
計算値：Ｃ＝66.76％；Ｈ＝5.90％；Ｎ＝12.29
％；Cl＝10.37％； 測定値：Ｃ＝66.38％；Ｈ＝5.83％；Ｎ＝12.00
％；Cl＝10.69％。
％；Cl＝10.37％； 測定値：Ｃ＝66.38％；Ｈ＝5.83％；Ｎ＝12.00
％；Cl＝10.69％。
この製品の二塩酸付加物はそのイソプロパノー
ル溶液に塩化水素ガスを導入することにより沈澱
する。この塩は227〜230℃で溶融する。
ル溶液に塩化水素ガスを導入することにより沈澱
する。この塩は227〜230℃で溶融する。
C19H22N3OCl3に対する分析値：
計算値：Cl＝25.65％，
測定値：Cl＝25.42％。
実施例 11
実施例５に記載された手順にしたがい、但し３
−（４−クロロフエニル）−６−クロロメチル−
５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジ
アジンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリンから出発して、３−（４−クロロフエ
ニル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−イソキノリル）−メチル−５，６−ジヒドロ−
4H−１，２，４−オキサジアジンの半水和物を
得、それは96％エタノールで再結晶後190〜192℃
で溶融する。
−（４−クロロフエニル）−６−クロロメチル−
５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジ
アジンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリンから出発して、３−（４−クロロフエ
ニル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−イソキノリル）−メチル−５，６−ジヒドロ−
4H−１，２，４−オキサジアジンの半水和物を
得、それは96％エタノールで再結晶後190〜192℃
で溶融する。
C19H20N3OCl・0.5H2Oに対する分析値：
計算値：Ｃ＝65.04％；Ｈ＝6.03％；Ｎ＝11.98
％；Cl＝10.11％； 測定値：Ｃ＝65.48％；Ｈ＝6.20％；Ｎ＝11.84
％；Cl＝10.50％。
％；Cl＝10.11％； 測定値：Ｃ＝65.48％；Ｈ＝6.20％；Ｎ＝11.84
％；Cl＝10.50％。
製品の二塩酸付加物はそのイソプロパノール溶
液に塩化水素ガスを導入することにより沈澱す
る。その塩は249〜252℃で溶融する。
液に塩化水素ガスを導入することにより沈澱す
る。その塩は249〜252℃で溶融する。
C19H22N3OCl3に対する分析値：
計算値：Cl＝25.65％；
分析値：Cl＝25.32％。
実施例 12
4.21ｇの３−（４−クロロフエニル）−４−〔３
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ
ノリル）−２−クロロプロピル〕−△2−１，２，
４−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸付加物
に、30mlのエタノールおよび20mlの10％苛性ソー
ダを加えた。反応混合物を1.5時間還流する。ア
ルコールは真空中で蒸発する。3.0ｇの３−（４−
クロロフエニル）−６−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，６−
ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンの
半水和物を得、それは実施例11の製品と同じ性質
を有する。融点：190℃ 実施例 13 5.94ｇの３（４−トリル）−６−クロロメチル−
５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジ
アジンに5.32ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリン、5.52ｇの無水の炭酸カリウムお
よび40mlの無水のキシレンを加える。反応混合物
は次いで８時間還流する。不溶性物質は熱間時に
濾別する。濾液を室温に冷却し得られた結晶質の
沈澱物を濾別し乾燥する。次いで製品をイソプロ
パノールに溶解し塩化水素ガスを導入して4.1ｇ
の３−（４−トリル）−６−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，
６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジ
ンの二塩酸付加物を得、それは250℃で溶融する。
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ
ノリル）−２−クロロプロピル〕−△2−１，２，
４−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸付加物
に、30mlのエタノールおよび20mlの10％苛性ソー
ダを加えた。反応混合物を1.5時間還流する。ア
ルコールは真空中で蒸発する。3.0ｇの３−（４−
クロロフエニル）−６−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，６−
ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンの
半水和物を得、それは実施例11の製品と同じ性質
を有する。融点：190℃ 実施例 13 5.94ｇの３（４−トリル）−６−クロロメチル−
５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジ
アジンに5.32ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリン、5.52ｇの無水の炭酸カリウムお
よび40mlの無水のキシレンを加える。反応混合物
は次いで８時間還流する。不溶性物質は熱間時に
濾別する。濾液を室温に冷却し得られた結晶質の
沈澱物を濾別し乾燥する。次いで製品をイソプロ
パノールに溶解し塩化水素ガスを導入して4.1ｇ
の３−（４−トリル）−６−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，
６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジ
ンの二塩酸付加物を得、それは250℃で溶融する。
C20H25N3OCl2に対する分析値：
計算値：Cl＝17.98％；
測定値：Cl＝18.44％。
実施例 14
実施例４に記載された手順にしたがい、但し
4.5ｇの３−ベンジル−４−〔３−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−クロロ
プロピル〕−△2−１，２，４−オキサジアゾリン
−５−オンの塩酸付加物から出発して、2.4ｇの
３−ベンジル−６−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノソル）メチル−５，６−ジヒ
ドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンを得、
それはイソプロパノールを用いて再結晶後146〜
148℃で溶融する。
4.5ｇの３−ベンジル−４−〔３−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−クロロ
プロピル〕−△2−１，２，４−オキサジアゾリン
−５−オンの塩酸付加物から出発して、2.4ｇの
３−ベンジル−６−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノソル）メチル−５，６−ジヒ
ドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンを得、
それはイソプロパノールを用いて再結晶後146〜
148℃で溶融する。
C20H23N3Oに対する分析値：
計算値：Ｃ＝74.73％；Ｈ＝7.21％；Ｎ＝13.07
％； 測定値：Ｃ＝74.35％；Ｈ＝7.06％；Ｎ＝12.68％。
％； 測定値：Ｃ＝74.35％；Ｈ＝7.06％；Ｎ＝12.68％。
実施例 15
実施例１に記載された手順にしたがい、但し３
−（２，２−ジメチルエチル）−６−クロロメチル
−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサ
ジアジンおよびシクロヘキシルアミンから出発し
て、３−（２，２−ジフエニルエチル）−６−シク
ロヘキシルアミノメチル−５，６−ジヒドロ−
１，２，４−オキサジアジンの二塩酸付加物を
得、それは252〜255℃で溶融する。
−（２，２−ジメチルエチル）−６−クロロメチル
−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサ
ジアジンおよびシクロヘキシルアミンから出発し
て、３−（２，２−ジフエニルエチル）−６−シク
ロヘキシルアミノメチル−５，６−ジヒドロ−
１，２，４−オキサジアジンの二塩酸付加物を
得、それは252〜255℃で溶融する。
C24H33N3OCl2に対する分析値：
計算値：Ｃ＝63.99％；Ｈ＝7.38％；Ｎ＝9.33％；
Cl＝15.74％； 測定値：Ｃ＝64.15％；Ｈ＝7.49％；Ｎ＝9.28％；
Cl＝15.66％。
Cl＝15.74％； 測定値：Ｃ＝64.15％；Ｈ＝7.49％；Ｎ＝9.28％；
Cl＝15.66％。
LD50：ハツカネズミに静脈内投与で16.0mg／Kg
実施例 16
実施例１に記載された手順にしたがい、但し３
−（２，２−ジフエニルエチル）−６−クロロメチ
ル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキ
サジアジンおよびメチルシクロヘキシルアミンか
ら出発し、３−（２，２−ジフエニルエチル）−６
−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−メ
チル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オ
キサジアジンの二塩酸付加物を得、それは227〜
230℃で溶融する。
−（２，２−ジフエニルエチル）−６−クロロメチ
ル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキ
サジアジンおよびメチルシクロヘキシルアミンか
ら出発し、３−（２，２−ジフエニルエチル）−６
−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−メ
チル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オ
キサジアジンの二塩酸付加物を得、それは227〜
230℃で溶融する。
C25H35N3OCl2に対する分析値：
計算値：Ｃ＝64.64％；Ｈ＝7.60％；Ｎ＝9.05％；
Cl＝15.27％； 測定値：Ｃ＝65.01％；Ｈ＝7.75％；Ｎ＝9.14％；
Cl＝14.94％。
Cl＝15.27％； 測定値：Ｃ＝65.01％；Ｈ＝7.75％；Ｎ＝9.14％；
Cl＝14.94％。
LD50：ハツカネズミに静脈内投与で160.0mg／Kg。
麻酔した犬でこの化合物の１mg／Kgの静脈内投
与により、投薬後５分で大腿動脈内の血液流量
が70％増加する。麻酔した猫で同じ投与を行う
と血圧を20％低下する。ネズミで行つたデキス
トラン浮腫試験では、この化合物を16mg／Kg投
与すると55％の保護が得られる。ネズミで腹腔
内に16mg／Kgの投与を４時間にわたつて行うと
尿の排出量が投与しなかつた対照（100％）に
対して160％に増加する。
麻酔した犬でこの化合物の１mg／Kgの静脈内投
与により、投薬後５分で大腿動脈内の血液流量
が70％増加する。麻酔した猫で同じ投与を行う
と血圧を20％低下する。ネズミで行つたデキス
トラン浮腫試験では、この化合物を16mg／Kg投
与すると55％の保護が得られる。ネズミで腹腔
内に16mg／Kgの投与を４時間にわたつて行うと
尿の排出量が投与しなかつた対照（100％）に
対して160％に増加する。
実施例 17
実施例４に記載された手順にしたがい、但し
23.0ｇの３−（２，２−ジフエニルエチル）−４−
〔３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリル）−２−クロロプロピル〕−△2−１，２，
４−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸付加物か
ら出発し、15.4ｇの３−（２，２−ジフエニルエ
チル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−イソキノリル）−メチル−５，６−ジヒドロ−
4H−１，２，４−オキサジアジンを得、それは
無水エタノールから再結晶後163℃で溶融する。
23.0ｇの３−（２，２−ジフエニルエチル）−４−
〔３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリル）−２−クロロプロピル〕−△2−１，２，
４−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸付加物か
ら出発し、15.4ｇの３−（２，２−ジフエニルエ
チル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−イソキノリル）−メチル−５，６−ジヒドロ−
4H−１，２，４−オキサジアジンを得、それは
無水エタノールから再結晶後163℃で溶融する。
C27H29N3Oに対する分析値：
計算値：Ｃ＝78.80％；Ｈ＝7.10％；Ｎ＝10.21
％； 測定値：Ｃ＝78.95％；Ｈ＝7.15％；Ｎ＝10.46％。
％； 測定値：Ｃ＝78.95％；Ｈ＝7.15％；Ｎ＝10.46％。
この製品の二塩酸付加物はそのイソプロパノー
ル溶液中へ塩化水素ガスを導入すれば沈澱して来
る。この塩は240〜245℃で溶融する。
ル溶液中へ塩化水素ガスを導入すれば沈澱して来
る。この塩は240〜245℃で溶融する。
C27H31N3OCl2に対する分析値：
計算値：Ｃ＝66.93％；Ｈ＝6.45％；Ｎ＝8.67％；
Cl＝14.64％； 測定値：Ｃ＝66.54％；Ｈ＝6.05％；Ｎ＝8.37％；
Cl＝14.20％。
Cl＝14.64％； 測定値：Ｃ＝66.54％；Ｈ＝6.05％；Ｎ＝8.37％；
Cl＝14.20％。
LD50：ハツカネズミに静脈内投与で72.0mg／Kg。
麻酔した猫でこの化合物を3.6mg／Kg静脈内投
与すれば血圧を20％低下する。
麻酔した猫でこの化合物を3.6mg／Kg静脈内投
与すれば血圧を20％低下する。
実施例 18
1.2ｇの３−（２，２−ジフエニルエチル）−６
−メシルオキシメチル−５，６−ジヒドロ−4H
−１，２，４−オキサジアジンに1.0mlの１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリンおよび15ml
のクロロベンゼンを加える。反応混合物を10時間
還流する。溶媒を真空中で蒸発し、残留物に酢酸
エチルを加える。0.6ｇの３−（２，２−ジフエニ
ルエチル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−イソキノリル）−メチル−５，６−ジヒド
ロ−4H−１，２，４−オキサジアジンを得、そ
れは実施例17の製品と同じ性質を有する。融点：
163℃。
−メシルオキシメチル−５，６−ジヒドロ−4H
−１，２，４−オキサジアジンに1.0mlの１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリンおよび15ml
のクロロベンゼンを加える。反応混合物を10時間
還流する。溶媒を真空中で蒸発し、残留物に酢酸
エチルを加える。0.6ｇの３−（２，２−ジフエニ
ルエチル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−イソキノリル）−メチル−５，６−ジヒド
ロ−4H−１，２，４−オキサジアジンを得、そ
れは実施例17の製品と同じ性質を有する。融点：
163℃。
実施例 19
実施例18に記載された手順にしたがい、但し
2.0ｇの３−（２，２−ジフエニルエチル）−６−
トシルオキシ−メチル−５，６−ジヒドロ−4H
−１，２，４−オキサジアジンから出発して、
1.0ｇの３−（２，２−ジフエニルエチル）−６−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リル）−メチル−５，６−ジヒドロ−4H−１，
２，４−オキサジアジンを得、それは実施例17の
製品と同じ性質を有する。融点：163℃。
2.0ｇの３−（２，２−ジフエニルエチル）−６−
トシルオキシ−メチル−５，６−ジヒドロ−4H
−１，２，４−オキサジアジンから出発して、
1.0ｇの３−（２，２−ジフエニルエチル）−６−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リル）−メチル−５，６−ジヒドロ−4H−１，
２，４−オキサジアジンを得、それは実施例17の
製品と同じ性質を有する。融点：163℃。
実施例 20
3.08ｇの３−フエニル−６−（１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−
５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジ
アジンに50mlの無水アセトン、1.0mlのクロル蟻
酸エチルおよび1.0ｇの無水の炭酸カリウムを加
える。反応混合物を６時間還流する。不溶物質は
熱間中に濾別し溶媒を蒸発する。蒸留物をシクロ
ヘキサンから再結晶後1.18ｇの３−フエニル−４
−エトキシカルボニル−６−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，
６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジンを
得、それは114〜116℃で溶融する。
−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−
５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジ
アジンに50mlの無水アセトン、1.0mlのクロル蟻
酸エチルおよび1.0ｇの無水の炭酸カリウムを加
える。反応混合物を６時間還流する。不溶物質は
熱間中に濾別し溶媒を蒸発する。蒸留物をシクロ
ヘキサンから再結晶後1.18ｇの３−フエニル−４
−エトキシカルボニル−６−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，
６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジンを
得、それは114〜116℃で溶融する。
C22H25EN3O3に対する分析値：
計算値：Ｃ＝69.63％；Ｈ＝6.64％；Ｎ＝11.08
％； 分析値：Ｃ＝69.87％；Ｈ＝6.25％；Ｎ＝11.30％。
％； 分析値：Ｃ＝69.87％；Ｈ＝6.25％；Ｎ＝11.30％。
上記の化合物のマレイン酸エステルはそのアセ
トン溶液にマレイン酸を加えることにより沈澱す
る。融点：イソプロパノールで再結晶後165〜168
℃。
トン溶液にマレイン酸を加えることにより沈澱す
る。融点：イソプロパノールで再結晶後165〜168
℃。
C26H29N3O2に対する分析値：
計算値：Ｃ＝63.02％；Ｈ＝5.90％；Ｎ＝8.48％；
測定値：Ｃ＝63.45％；Ｈ＝6.24％；Ｎ＝8.25％。
実施例 21
実施例20に記載された手順にしたがい、但し３
−フエニル−６−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−イソキノリル）−メチル−５，６−ジヒ
ドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンおよび
塩化ベンゾイルから出発して、３−フエニル−４
−ベンゾイル−６−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，６−ジ
ヒドロ−１，２，４−オキサジアジンを得、それ
はイソプロパノールで再結晶後174〜175℃で溶融
する。
−フエニル−６−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−イソキノリル）−メチル−５，６−ジヒ
ドロ−4H−１，２，４−オキサジアジンおよび
塩化ベンゾイルから出発して、３−フエニル−４
−ベンゾイル−６−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，６−ジ
ヒドロ−１，２，４−オキサジアジンを得、それ
はイソプロパノールで再結晶後174〜175℃で溶融
する。
C26H25N3O2に対する分析値：
計算値：Ｃ＝75.89％；Ｈ＝6.12％；Ｎ＝10.21
％； 測定値：Ｃ＝75.80％；Ｈ＝6.13％；Ｎ＝9.98％。
％； 測定値：Ｃ＝75.80％；Ｈ＝6.13％；Ｎ＝9.98％。
実施例 22
2.0ｇの３−フエニル−６−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，
６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジ
ンに1.0ｇの無水の炭酸カリウム、5.0mlのヨウ化
メチルおよび80mlの無水アセトンを加える。反応
混合物を３時間還流する。不溶部分は熱間中に濾
別し、濾液を蒸発する。残留物を96％エタノール
で再結晶後1.45ｇの３−フエニル−４−メチル−
６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリル）−メチル−５，６−ジヒドロ−１，２，
４−オキサジアジン・ジメチオジドを得、これは
226〜230℃で溶融する。
テトラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，
６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジ
ンに1.0ｇの無水の炭酸カリウム、5.0mlのヨウ化
メチルおよび80mlの無水アセトンを加える。反応
混合物を３時間還流する。不溶部分は熱間中に濾
別し、濾液を蒸発する。残留物を96％エタノール
で再結晶後1.45ｇの３−フエニル−４−メチル−
６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリル）−メチル−５，６−ジヒドロ−１，２，
４−オキサジアジン・ジメチオジドを得、これは
226〜230℃で溶融する。
C22H29N3OJ2に対する分析値：
計算値：Ｃ＝43.66％；Ｈ＝4.83％；Ｎ＝6.94％；
測定値：Ｃ＝43.18％；Ｈ＝4.66％；Ｎ＝7.02％。
一般式（）で表わされる化合物を経由する一
般式（）で表わされる出発化合物の製造 実施例 23 50mlの無水エタノール中の2.18ｇの３−フエニ
ル−４−（２，３−エポキシプロピル）−△2−１，
２，４−オキサジアゾリン−５−オンの溶液に、
1.33ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリンを加える。反応混合物を２時間還流する。
溶媒を蒸発し、残留物をイソプロパノールに溶解
する。溶液は酢酸エチルに溶かした塩酸で酸性に
する。2.47ｇの３−フエニル−４−〔３−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）
−２−ヒドロキシピプロピル〕−△2−１，２，４
−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸付加物を結
晶の形で得、これは210〜212℃で溶融する。
般式（）で表わされる出発化合物の製造 実施例 23 50mlの無水エタノール中の2.18ｇの３−フエニ
ル−４−（２，３−エポキシプロピル）−△2−１，
２，４−オキサジアゾリン−５−オンの溶液に、
1.33ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリンを加える。反応混合物を２時間還流する。
溶媒を蒸発し、残留物をイソプロパノールに溶解
する。溶液は酢酸エチルに溶かした塩酸で酸性に
する。2.47ｇの３−フエニル−４−〔３−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）
−２−ヒドロキシピプロピル〕−△2−１，２，４
−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸付加物を結
晶の形で得、これは210〜212℃で溶融する。
C20H22ClN3O3に対する分析値：
計算値：Ｃ＝61.93％；Ｈ＝5.72％；Ｎ＝10.83
％； 測定値：Ｃ＝61.62％；Ｈ＝5.50％；Ｎ＝11.06％。
％； 測定値：Ｃ＝61.62％；Ｈ＝5.50％；Ｎ＝11.06％。
実施例 24
実施例２に記載された手順にしたがい、但し３
−（４−クロロフエニル）−４−クロロ−２−ヒド
ロキシプロピル）−△2−１，２，４−オキサゾリ
ン−５−オンおよび１，２，３，４−テトラヒド
ロ−イソキノリンから出発して、３−（４−クロ
ロフエニル）−４−〔３−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−イソキノリル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−△2−１，２，４−オキサジアゾリン−
５−オンの塩酸付加物を得、それはイソプロパノ
ールで再結晶後219〜221℃で溶融する。
−（４−クロロフエニル）−４−クロロ−２−ヒド
ロキシプロピル）−△2−１，２，４−オキサゾリ
ン−５−オンおよび１，２，３，４−テトラヒド
ロ−イソキノリンから出発して、３−（４−クロ
ロフエニル）−４−〔３−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−イソキノリル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−△2−１，２，４−オキサジアゾリン−
５−オンの塩酸付加物を得、それはイソプロパノ
ールで再結晶後219〜221℃で溶融する。
C20H21Cl2N3O3に対する分析値：
計算値：Ｃ＝56.88％；Ｈ＝5.01％；Ｎ＝9.95％；
Cl＝16.79％； 測定値：Ｃ＝56.65％；Ｈ＝4.86％；Ｎ＝10.20
％；Cl＝16.58％。
Cl＝16.79％； 測定値：Ｃ＝56.65％；Ｈ＝4.86％；Ｎ＝10.20
％；Cl＝16.58％。
実施例 25
実施例２に記載された手順にしたがい、但し３
−ベンジル−４−（３−クロロ−２−ヒドロキシ
プロピル）−△2−１，２，４−オキサジアゾリン
−５−オンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリンから出発して、３−ベンジル−４
−〔３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イ
ソキノリル）−２−ヒドロキシプロピル〕−△2−
１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸
付加物を得、これは96％エタノールで再結晶後
194〜197℃で溶融する。
−ベンジル−４−（３−クロロ−２−ヒドロキシ
プロピル）−△2−１，２，４−オキサジアゾリン
−５−オンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリンから出発して、３−ベンジル−４
−〔３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イ
ソキノリル）−２−ヒドロキシプロピル〕−△2−
１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸
付加物を得、これは96％エタノールで再結晶後
194〜197℃で溶融する。
C21H24ClN3O3に対する分析値：
計算値：Ｃ＝62.76％；Ｈ＝6.02％；Ｎ＝10.46
％；Cl＝8.82％； 測定値：Ｃ＝63.18％；Ｈ＝6.13％；Ｎ＝10.18
％；Cl＝8.75％。
％；Cl＝8.82％； 測定値：Ｃ＝63.18％；Ｈ＝6.13％；Ｎ＝10.18
％；Cl＝8.75％。
実施例 26
40.0ｇの３−フエニル−４−〔３−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２
−ヒドロキシプロピル〕−△2−１，２，４−オキ
サゾリン−５−オンの塩酸付加物を300mlのクロ
ロホルムに溶かし、この溶液を撹拌しながら沸騰
下に100mlの塩化チオニルを滴下して加える。反
応混合物を更に1.5時間沸騰させ、水溶上で蒸発
し、残留物を200mlの96％エタノールで再結晶さ
せた。27.3ｇの３−フエニル−４−〔３−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）
−２−クロロプロピル〕−△2−１，２，４−オキ
サジアゾリン−５−オンの塩酸付加物を得、これ
は210〜212℃で溶融する。
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２
−ヒドロキシプロピル〕−△2−１，２，４−オキ
サゾリン−５−オンの塩酸付加物を300mlのクロ
ロホルムに溶かし、この溶液を撹拌しながら沸騰
下に100mlの塩化チオニルを滴下して加える。反
応混合物を更に1.5時間沸騰させ、水溶上で蒸発
し、残留物を200mlの96％エタノールで再結晶さ
せた。27.3ｇの３−フエニル−４−〔３−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）
−２−クロロプロピル〕−△2−１，２，４−オキ
サジアゾリン−５−オンの塩酸付加物を得、これ
は210〜212℃で溶融する。
C20H21Cl2N3O2に対する分析値：
計算値：Ｃ＝59.12％；Ｈ＝5.11％；Ｎ＝10.34
％；Cl＝17.54％； 測定値：Ｃ＝59.20％；Ｈ＝5.19％；Ｎ＝9.99％；
Cl＝17.88％。
％；Cl＝17.54％； 測定値：Ｃ＝59.20％；Ｈ＝5.19％；Ｎ＝9.99％；
Cl＝17.88％。
実施例 27
100.74ｇの３−フエニル−４−〔３−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２
−ヒドロキシプロピル〕−△2−１，２，４−オキ
サジアゾリン−５−オンの塩酸付加物を126.0ml
のオキシ塩化燐と１時間煮沸する。溶液を乾燥す
るまで蒸発し、油状残留物に200mlの無水エタノ
ールを冷却しながら加え、結晶性の沈澱を濾別
し、最後にエタノールで洗滌する。84.97ｇの３
−フエニル−４−〔３−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリル）−２−クロロプロピ
ル〕−△2−１，２，４−オキサジアゾリン−５−
オンの塩酸付加物を得、これは実施例26で得られ
た製品と同じ性質を有す。融点：210〜212℃； 実施例 28 3.8ｇの３−（２−クロロフエニル）−４−〔３−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リル）−２−ヒドロキシプロピル〕−△2−１，２，
４−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸付加物お
よび10.0mlのオキシ塩化燐を１時間煮沸する。混
合物を次いで蒸発し油状残留物を25mlのイソプロ
パノールで再結晶する（脱色）。2.13ｇの３−（２
−クロロフエニル）−４−〔３−（１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２−クロ
ロプロピル〕−△2−１，２，４−オキサジアゾリ
ン−５−オンの塩酸付加物を得る。
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２
−ヒドロキシプロピル〕−△2−１，２，４−オキ
サジアゾリン−５−オンの塩酸付加物を126.0ml
のオキシ塩化燐と１時間煮沸する。溶液を乾燥す
るまで蒸発し、油状残留物に200mlの無水エタノ
ールを冷却しながら加え、結晶性の沈澱を濾別
し、最後にエタノールで洗滌する。84.97ｇの３
−フエニル−４−〔３−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリル）−２−クロロプロピ
ル〕−△2−１，２，４−オキサジアゾリン−５−
オンの塩酸付加物を得、これは実施例26で得られ
た製品と同じ性質を有す。融点：210〜212℃； 実施例 28 3.8ｇの３−（２−クロロフエニル）−４−〔３−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リル）−２−ヒドロキシプロピル〕−△2−１，２，
４−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸付加物お
よび10.0mlのオキシ塩化燐を１時間煮沸する。混
合物を次いで蒸発し油状残留物を25mlのイソプロ
パノールで再結晶する（脱色）。2.13ｇの３−（２
−クロロフエニル）−４−〔３−（１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２−クロ
ロプロピル〕−△2−１，２，４−オキサジアゾリ
ン−５−オンの塩酸付加物を得る。
C20H20Cl3N3O2に対する分析値：
計算値：Ｃ＝54.50％；Ｈ＝4.57％；Ｎ＝9.53％；
Cl＝24.14％； 測定値：Ｃ＝54.20％；Ｉ＝4.84％；Ｎ＝9.02％；
Cl＝24.01％。
Cl＝24.14％； 測定値：Ｃ＝54.20％；Ｉ＝4.84％；Ｎ＝9.02％；
Cl＝24.01％。
実施例 29
10.0ｇの３−ベンジル−４−〔３−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２
−ヒドロキシプロピル〕−△2−１，２，４−オキ
サジアゾリン−５−オンを70.0mlのクロロホルム
および25.0mlの塩化チオニルの混合物中で２時間
煮沸する。混合物を蒸発し残留物を96％エタノー
ルで再結晶する。5.0ｇの３−ベンジル−４−〔３
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ
ノリル）−２−クロロプロピル〕−△2−１，２，
４−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸付加物を
得、これは203〜205℃で溶融する。
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２
−ヒドロキシプロピル〕−△2−１，２，４−オキ
サジアゾリン−５−オンを70.0mlのクロロホルム
および25.0mlの塩化チオニルの混合物中で２時間
煮沸する。混合物を蒸発し残留物を96％エタノー
ルで再結晶する。5.0ｇの３−ベンジル−４−〔３
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ
ノリル）−２−クロロプロピル〕−△2−１，２，
４−オキサジアゾリン−５−オンの塩酸付加物を
得、これは203〜205℃で溶融する。
C21H23Cl2N3O2に対する分析値
計算値：Ｃ＝16.90％；
測定値：Ｃ＝16.79％。
実施例 30
25mgの活性成分を含む錠剤
３−フエニル−６−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリル）−メチル−4H−５，６
−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジンの二塩
酸付加物 25mg 澱粉 80mg シリカゲル 22mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 実施例 31 25mgの活性成分を含むカプセル ３−フエニル−６−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリル−メチル−4H−５，６
−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジンの二塩
酸付加物 25mg 乳糖 40mg 充填剤 ５mg 薬剤組成物の活性成分の含量は広い範囲に変化
し得る。
ドロ−２−イソキノリル）−メチル−4H−５，６
−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジンの二塩
酸付加物 25mg 澱粉 80mg シリカゲル 22mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 実施例 31 25mgの活性成分を含むカプセル ３−フエニル−６−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリル−メチル−4H−５，６
−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジンの二塩
酸付加物 25mg 乳糖 40mg 充填剤 ５mg 薬剤組成物の活性成分の含量は広い範囲に変化
し得る。
一日の投与量は患者の状況、年令、体重、用い
た処方および活性成分の活性度に密接に依存し、
そしてまた広い範囲に変化し得る。通常は１日の
投与量は体重１Kg当り１〜500mgの活性成分であ
る。上記のデータは指針にすぎず、両方向への偏
差は許容される。
た処方および活性成分の活性度に密接に依存し、
そしてまた広い範囲に変化し得る。通常は１日の
投与量は体重１Kg当り１〜500mgの活性成分であ
る。上記のデータは指針にすぎず、両方向への偏
差は許容される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） で表わされる、式中 R1がフエニル基または１〜４個の炭素原子を
有するアルキルもしくはハロゲンで置換されてい
るフエニル基であり； R2がフエニル基であり； R3が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、
アシル基または水素であり； R4が水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基であり； R5が５〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キル基であり；または R4およびR5が共に一般式（） で表わされ、式中 R6が水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ基である原子団を意味し； ｍおよびｎが同時に０または１を表わす化合物
ならびにその酸付加物および第四級塩。 ２ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつ
て、３−フエニル−６−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，６
−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジン
ならびにその酸付加物および第四級塩。 ３ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつ
て、３−フエニル−６−シクロヘキシルアミノメ
チル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オ
キサジアジンならびにその酸付加物および第四級
塩。 ４ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつ
て、３−フエニル−６−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリ
ル）−メチル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，
４−オキサジアジンならびにその酸付加物および
第四級塩。 ５ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつ
て、３−（４−トリル）−６−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−イソキノリル）−メチル−５，
６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサジアジ
ンならびにその酸付加物および第四級塩。 ６ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつ
て、３−（２，２−ジフエニルエチル）−６−シク
ロヘキシルアミノメチル−５，６−ジヒドロ−
4H−１，２，４−オキサジアジンならびにその
酸付加物および第四級塩。 ７ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつ
て、３−（２，２−ジフエニルエチル）−６−（Ｎ
−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−メチル
−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４−オキサ
ジアジンならびにその酸付加物および第四級塩。 ８ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつ
て、３−（２，２−ジフエニルエチル）−６−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）
−メチル−５，６−ジヒドロ−4H−１，２，４
−オキサジアジンならびにその酸付加物および第
四級塩。 ９ 一般式（） で表わされる、式中 R1はフエニル基または１〜４個の炭素原子を
有するアルキルもしくはハロゲンで置換されてい
るフエニル基であり； R2がフエニル基であり； R3が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、
アシル基または水素であり； R4が水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基であり； R5が５〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キル基であるか；または R4およびR5が共に一般式（） で表わされ、式中 R6が水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ基である原子団を意味し； ｍおよびｎが同時に０または１を表わす化合物
ならびにその酸付加塩および第四級塩の製法であ
つて、 一般式（） で表わされ、式中R1，R2、ｍおよびｎが前記定
義と同じであり、R7が水素または１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基であり、Ｚがハロゲン
またはスルホニルオキシ基である化合物を、 一般式（） で表わされ、式中R4およびR5が前記定義と同じ
である化合物と反応させて、一般式（）で表わ
され、式中R3がR7の基と同じであり、R7が水素
または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で
ある化合物を製造し、所望ならば、得られた一般
式（）で表わされ、式中R3が水素であり、R1，
R2，R4，R5、ｍおよびｎが前記定義と同じであ
る化合物をアシル化して、一般式（）で表わさ
れ、式中R3がアシル基であり、R1，R2，R4，
R5、ｍおよびｎが前記定義と同じである化合物
を製造し、そして所望ならば、得られた一般式
（）の化合物をその酸付加物および第四級塩に
転化させることからなる製法。 １０ 特許請求の範囲第９項に記載の製法であつ
て、一般式（）の化合物と一般式（）の化合
物との反応を溶融状態でまたは有機溶媒中で行な
う製法。 １１ 特許請求の範囲第１０項に記載の製法であ
つて、前記反応を用いる溶媒の沸点において行な
う製法。 １２ 特許請求の範囲第９項に記載の製法であつ
て、一般式（）の化合物と一般式（）の化合
物との反応を等量もしくは過剰量の一般式（）
の化合物を用いて行なうか、またはアルカリ金属
水酸化物もしくはアルカリ金属炭酸塩の存在下で
行なう製法。 １３ 一般式（） で表わされ、式中 R1がフエニル基または１〜４個の炭素原子を
有するアルキルもしくはハロゲンで置換されてい
るフエニル基であり； R2がフエニル基であり； R3がアシル基または水素であり； R4が水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基であり； R5が５〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キル基であるか；または R4およびR5が共に一般式（） で表わされ、式中 R6が水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ基である原子団を意味し； ｍおよびｎが同時に０または１を表わす化合物
ならびにその酸付加物および第四級塩の製法であ
つて、 一般式（） で表わされ、式中R1，R2，R4，R5、ｍおよびｎ
が前記定義と同じであり、Ｙがハロゲンを意味す
る化合物を、塩基と反応させて、一般式（）で
表わされ、式中R3が水素原子を意味する化合物
を製造し、所望ならば、得られた一般式（）で
表わされ、R3が水素であり、R1，R2，R4，R5、
ｍおよびｎが前記定義と同じである化合物をアシ
ル化して、一般式（）で表わされ、式中R3が
アシル基、R1，R2，R4，R5、ｍおよびｎが前記
定義と同じである化合物を製造し、そして所望な
らば、得られた一般式（）の化合物をその酸付
加物および第四級塩に転化することからなる製
法。 １４ 特許請求の範囲第１３項に記載の製法であ
つて、一般式（）の化合物をアルカリ金属水酸
化物と反応させる製法。
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| HU79CI1914A HU180708B (en) | 1979-10-11 | 1979-10-11 | Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH0215547B2 true JPH0215547B2 (ja) | 1990-04-12 |
Family
ID=10994765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14066980A Granted JPS5663970A (en) | 1979-10-11 | 1980-10-09 | 1*2*44oxadiazine derivative and drug composition containing it |
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