LU82823A1 - Neue 1,2,4-oxadiazin-derivate,ihre herstellung,bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

s

NEUE 1,2,4-OXADIAZIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG, BEI IHRER HERSTELLUNG ANWENDBARE ZWISCHENPRODUKTE SOWIE PHARMAZEUTISCHE MITTEL

Die Erfindung betrifft neue 1,2,4 -Oxadiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, bei ihrer Herstellung anwendbare Zwischenprodukte sowie pharmazeutische Mittel·

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der

allgemeinen formel I

R3 i

i /N

R -/CH/ -/CH«/ -C ^ X0H , /1/, I “ 2 n | I 2 R^

Rz H· 0H-CH„-N^ c ^0/ 2 XR5 worin R^· für Wasserstoff oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoff- - 2 - atomen oder Witrogruppe substituiert sein kann, steht, 2 R Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet, 3 R für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen s oder Acylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R^ Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, c

R Oycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, im Phenylring gegebenenfalls durch Halogenatom, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Alkylphenylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, oder R und R gemeinsam eine Gruppe der allgemeinen Formel V

-0¾ /V/, -°H2-VJ-k6 bilden, wobei . c R° für Wasserstoff oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und m und η 0, 1 oder 2 sind·

In den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallen ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Der Ausdruck "Alkylgruppe" bezeichnet - sowohl i i i - 3 - an sich wie auch in Zusammensetzungen» zum Beispiel:

Alkoxygruppe oder AlkanoyIgruppe - gerade oder verzweigte, aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen· 3

Die AcyIgruppe in der Bedeutung von Ir ist vorteilhaft eine AlkanoyIgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff-atomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hitrogruppe oder Halogenatom substituierte BenzoyIgruppe oder Tozyl-gruppe» i

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, -sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man a/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die an der Stelle des Substituenten Ir einen Substituent R7 enthalten, worin die Bedeutung von R’L, R2, R^, R*V ' m und n wie oben angegeben ist und R' für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, eine

Verbindung der allgemeinen Formel IX

R7 1 Nv R-/CH/-/CH-CT" XCH2 /11/, i m c. n tj f *

;2 N CH-0Ho-Z

12 7

worin die Bedeutung von R , R , R , m und n wie oben angegeben ist und Z Halogenatom oder Sulfonyloxygrüppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

/111/.

X R5 4 c .

worin die Bedeutung von R und R·^ wie oben angegeben ist, umsetzt, oder

b/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

3 1 worin R für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R ., - 4 -

R2, R^, R^, m und n wie oben angegeben ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

, /R4 R -/f/n-/CH2/n-|-f-GH2-fH-0H2-H\ 5 /1Ί'’

R2 H Ç=0 Y E

V

τ 2 Λ ζ v worin die Bedeutung von R , R , R , R , m und n wie oben angegeben ist und Y Halogenatom bedeutet, mit einer Base umsetzt, oder c/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, 3 worin R für Acylgruppe steht, und die Bedeutung von η ο A ^ R , R , R , R , m und n wie oben angegeben ist, eine 3

Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Έτ für Wasserstoff steht und die Bedeutung von r\ R2, R^, R^, m und n wie oben angegeben ist, in an sich bekannter Weise acyliert, oder d/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, . 3 worin R für Wasserstoff steht, und die Bedeutung von r\ R2, R^, R^, m und n wie oben angegeben ist, eine > 3

Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für Acylgruppe steht und die Bedeutung von R1, R2, R^, R^, m und n wie oben angegeben ist, in an sich bekannter Weise hydrolisiert, und gewünschtenfaIls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.

- 5 -

Gemäss Variante a/ des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Reaktion in Schmelze oder in einem Lösungsmittel o durch Erwärmen, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 80 C und 180 °C vorgenommen. Als Lösungsmittel kann auch das im. Überschuss verwendete Amin der allgemeinen Formel XII dienen. Als organisches Lösungsmittel können ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder deren ' chlorierte Derivate, wie Ghlorbenzol, Dichlorbenzol usw.

in Frage kommen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegen- ! ' wart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Säurebinde- \ i mittel sind Alkalihydroxyde, -carbonate, -hydrogencarbonate sowie das im Überschuss verwendete Amin bevorzugt.

: Die AusgangsVerbindungen der allgemeinen Formel II

können nach bekannten Methoden /”Chem. Ber. 108, 1911 /1975ij aus den entsprechenden 6-Hydroxy-methyl-l,2,4-oxadiazin-Derivaten durch Halogenierung oder durch Acylierung I mit Sulfonsäurehalogeniden hergestellt werden.

Die Reaktion gemäss Verfahrensvariante, b/ wird I - vorzugsweise in einer wässrigen Alkalihydroxydlösung, wie ?

Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zur Erhöhung der Löslich-; keit der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV

i wird die Reaktion'zweckmässig in einem Gemisch von einer wässrigen Alkalihydroxydlösung und einem mit Wasser misch-

II

| baren organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, ; Dioxan usw. vorgenommen.

f Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV

können in an sich bekannter Weise von Verbindungen der - 6 - allgemeinen Formel VI durch Umsetzen mit Halogenierungs« I .

mitteln, wie Thionylchlorid, Ehosphorpentachlorid usw. hergestellt werden·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI

R*-/CH/ -/CH0/ -C-N-CHo“CH-CH /VI/, .U 111 2 n IM 2 | 2 VJ5 R* H C=0 OH * \/ 0 worin die Bedeutung von R’L, R2, R^, R^, m und n wie oben ‘ angegeben äst, sind ebenfalls neu· Sie können analoger

Weise zu bekannten Verfahren /"Ohém. Ber. 108. 1911 /1975/J zum Beispiel durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII

. E1-/CH/„-/CH„/ -0-K-Q · /VII/ | , m 2 n II i i R* JT C=0 r 12. y worin die Bedeutung von R , R , m und n wie oben angegeben ist und Q für 3-Chlor-2-hydroxy-propyl- oder 2,3-Epoxy-propyl«gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt werden.

Die Acylierung gemäss Verfahrensvariante c/ wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Acylierungsmittel sind Säurehalogenide, . Säureanhydride und Säureazide bevorzugt.

Die^emäss den obigen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise zum Beispiel durch Extraktion oder Kristallisieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

- 7 -

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren i in die entsprechenden Säureadditionssalzen übergefiihrt, oder aus ihren Salzen freigesetzt werden# Durch Umsetzen mit Alkylhalogeniden oder -Sulfaten können die Verbindungen 3 der allgemeinen Formel I, in denen R für Wasserstoff steht in die entsprechenden quaternären Salze übergeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X weisen eine starke und anhaltende peripherische gefässerweitemde und blutdrucksenkende Wirkung auf. Sie steigern das Öoronar durchströmen und neben ihrer antiphlogistischen und diuretischen Wirkung ist auch ihre antiarrhythmische Wirkung bedeutend.

Aus der Literatur waren bisher nur solche 1,2,4-Oxadiazin-Derivate bekannt, die in der Stelle 5 eine Iminogruppe enthalten £“J. Heterocycl. Chera. 2z. 435 /1972/^7, oder mit einer Uitrofurylgruppe substituert sind /"*C.A. 75. 20450 /1971/^7* Die bekannten Verbindungen weisen eine antibakterielle Wirkung auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet.

Die Präparate können in Form von Tabletten, Dragee, Lösungen, Emulsionen usw. formuliert werden.

Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb w 8 · weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005-90 %» Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie dor Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab* Die tägliche Dosis ist im allgemeinen 1-500 mg/kg# Diese Angaben haben orientierenden Charakter; den Anforderungen des E'inzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden#

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, deren Angaben jedoch nicht einschränkend sind# i ! - 9 -

Beispiel 1

Zu 5,0 g 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihÿdro-4H--1,2,4-oxadiazin /"“Chem· Ber. 108. 1911 /1975/..7 werden 37 ml Cyclohexylamin gegeben, wonach das Reaktionsgemisch 10 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet wird. Der Cyclo-hexylamin-Überschuss wird im Vakuum abgedampft, zu dem lt Rückstand werden 100 ml Athylacetat gegeben, wonach das Gemisch zum Siedepunkt erhitzt und der unlösbare Teil abfiltriert wird. Die Mutterlauge wird eingedampft, wonach der Rückstand in Isopropanol gelöst und die erhaltene Lösung durch Einleitung von Salzsäuregas angesauert wird. Es werden 4*0 g 3-Phenyl-6-cyclohexyl-amino-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid erhalten.

P.: 240-244 °C /unter Zersetzung//aus Isopropanol/.

Analyse für

C H N CI

berechnet: 55,49 %; 7,28%; 12,14%; 20,48 %; . gefunden; 55,27 %; 7,40%; 12,04%; 20,25 %.

1D50= 51 mg/kg i.v. an Mäusen. An narkotisierten Katzen vermindert die Verbindung den Blutdruck mit 20 % in einer· Dosis von 2,5 mg/kg i.v. 10 Minuten nach der Applikation. An Hunden vermindert die Verbindung die peripherische Resistenz mit 15 % in einer Dosis von 10 mg/kg i.v.

In einer Dosis von 5,1 mg/kg ergibt die Verbindung eine 15 %-ige Schutzwirkung an Dextran-Ödemtest bei Ratten.

Beispiel 2

Auf der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro- - 10 - -4H-l,2,4-oxadiazin mit Methylcyclohexylamin das 3-Ehenyl--6-/N-methy l-N-cyclohexyl-amino/-methyl-5,6-dihydro-4H--1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid hergestellt· F»s 243-246 °C /aus abs# Alkohol/.

AnaXyse für ·

C H N CX

berechnet: 56,66 %; 7,55 %; 11,66 %; X9,68 %; gefunden: 57,07 %; 7,91%? 11,35%; 20,09 %.

»

Beispiel 3

Zu 2,0 g 3-Rienyl-6-tozyloxy-methyl-5,6-dihydro--4H-l,2,4-oxadiazin werden 30 ml Chlorbenzol und 3 ml Methylcyclohexylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet. Rach Abkühlen I» wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, in Athyl-acetat gelöst und die Lösung mit salzsäurigem Alkohol angesauert* Es werden 1,1 g 3-Phenyl-6-/N-methyl-N-cyclo-hexyl-amino/-methy1-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin- . dihydrochlorid erhalten# Das Produkt ist mit dem des Beispiels 2 identisch#

Beispiel 4

Zu 50,6 g 3-Pheny1-4-/3-/1,2,3,4-tetrahydro-2- 2 isochinolil/-2-chlor-propyl/-Δ -l,2,4-oxadiazolin-5-on -hydrochlorid werden 300 ml 96 %-iges Alkohol und 300 ml 10 %-ige Natriumhydroxydlösung gegeben* Das Reaktionsgemisch wird eine anderthalb Stunde unter Rückfluss gesiedet, wonach das Alkohol im Vakuum abgedampft wird#

Nach Abkühlen werden 33,9 g 3-Pheny1-6-/1,2,3,4-tetra- -IX- hydro-2-isochinolil/-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin in kristalliner Form erhalten.

187-189 °0 /aus abs. Alkohol/.

Analyse für ¢33¾-^0

C H M

berechnet: 74,24 %; 6,89 %; 13»67 %\ gefunden: 74,50 %% 7,06 %; 13,59 %·

Das Hydrochloridsalz des Produktes wird in einer Isopropanollösung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt· F.t 240 °C.

Analyse für C^Hg^N^OOl 01 berechnet: 18,65 %\ gefunden: 18,95 %· H^oa 332 mg/kg per os an Mäusen, 52,8 mg/kg i.v. an Mäusen.

2 Minuten nach der Applikation steigert die Verbindung an Hunden in einer Dosis von 10 mg/kg das Oberschenkel-sehlagader-Durchströmen mit 181 #, was einer 246 %-igen Gefässleitungsfähigkeit entspricht. Unter den gleichen Bedingungen vermindert die Verbindung den Blutdruck auf das 72 % des Grundwertes, steigert das Minutenvolumen auf 125 % und das Coronardurchströmen auf 127 %· In einer Dosis von 4 mg/kg i.v. erhöht die Verbindung die Menge des abgesonderten Harnes bei Ratten mit 59 %* ln einer Dosis von 4 mg/kg i.v. ergibt die Verbindung eine 35 #-ige Schutzwirkung an Dextran-Ödemtest bei Ratten.

I * ί . . .

! · - 12. - ♦ ··

Beispiel 5

Zu 10,5 g 3-Bienyl-6-chlo:ra]ethyi-5,6-dihydro-4H- 1,2,4-oxadiazin werden 6,7 g 1,2,3,4-Tetrahidro-isochinolin, 6,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 80 ml Chlorbenzol gegeben# Bas Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach die Lösung wann filtriert und abgekühlt wird· Es werden 6,5 g 3-Phenyl-6-/l,2,3,4-tetra-hydro-2«isochinolil/-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin in kristalliner Form erhalten· Bas Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch· F·: 187-189 °C· i Beispiel 6.

» ,

Zu 3»46 g 3-Hienyl-6-tozyloxy-methyl-5,6-dihydro--4H-1,2,4-oxadiazin werden 1,33 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,3Ö g wasserfreies Kaliumcarbonat und 30 ml

Chlorbenzol gegeben· Bas Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach warm entfärbt, und filtriert wird· Rach Abkühlen werden 1,95 g 3-Phenyl-6--/1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil/-methyl-5,6-dihydro--4H-oxadiazin in kristalliner Form erhalten· Bas Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch· F.s 187-189 °C·

Beispiel 7

Es wird wie im Beispiel 6 beschrieben Verfahren mit dem Unterschied, dass die Reaktion anstatt Chlorbenzol in 60 ml Butanol durchgeführt wird. Es werden 1,88 g 3-Fhenyl-6-/l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil/-methyl--5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin erhalten. Das Produkt ist -13 - '

Beispiel 8 .

Auf der im Beispiel 6 beschriebenen Weise werden durch Umsetzen von 2,7 g 3-Phenyl-6-mezyloxy-methy1-5,6--dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin 1,86 g 3-Fhenyl-6~/l,2,3,4-tetrahydro-2-isoohinolil/-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin ér-halten· Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch· F.Y 187-169 °C·

Beispiel 9

Auf der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro--4H-l,2,4-oxadiazin mit ö^-Dimetlfbxy-l^^^-tetra-hydro-is.ochinolin das 3-Phenyl-6-/6,7-dimethoxy-l,2,3»4-tetrahidro-2-isoch#inoiil/-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin.hergestellt· F·: 162-163 °C /aus abs. Alkohol/· Analyse für <?21Η25Ν3°3 _ p ' ·

C Η N

» berechnet 68,64 6,86 11,44 ! gefunden: .68,48 %; 7,20 11,85 %· • Das Hydrogenmaleatsalz des Produktes wird in einer alkoholischen Lösung mit Maleinsäure hergestellt·

Op.: 177 °C.

Analyse für C25H29N3°7 i · ‘

C . Η N

berechnet: 62,10 %; 6,05 %; 8,69 gefunden: 61,86 %; 5,97 %\ 8,62 %· - 14 - LD^0= 148 mg/kg i«v« an Mäusen« In einer Dosis von 10 jng/kg i#v. vermindert die Verbindung den Blutdruck bei narkotisierten Katzen anhaltend« *

Beispiel 10

Auf der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-/2-Chlor-phenyl/-6-chlorraethy 1-5,6- . dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydro-iso- chinolin das 3-/2-Chlor-phenyl/-6-/l,2,3,4-tetrahydro-2- isoohinolil/-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin hergeetellt« J?.t 147-150 °0 /aus Athylacetat/«

Analyse für Ο^Η20Κ^001 Molgewichts 341,83« *

C Η N CI

berechnett 66,76 %j 5,90 %; 12,29 %; 10,37%; gefunden* 66,38 %; 5,83 %? 12,ÖO %; 10,69 %·

Das Dihydroohloridsalz des Produktes wird in Isopropanollösung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt· P«s 227-230 °C. '

Analyse für C19H22N30C13

CI

berechnets 25,65 %; gefunden: 25,42 %·

Beispiel 11 ' Auf der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-/4-Chlor-phenyl-6-chlormethyl-5»6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-/4-Chlor-pheny1/-6-/1,2,3,4-tetrahydro- * - 15 - hemihydrat hergestellt· F.: 190-192 °C /aus 96 ‘%-igem t

Alkohol/.

Analyse für 0^^001.0,5 H20 0 H N Cl berechnet* 65,04 %; 6,03 %; 11,98 %; 10,11 %; gefunden* 65,48 %\ 6,20 %; 11,84 %i 10,50 %.

Das Dihydrochloridsalz des Produktes wird in Isopropanol durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt.

F.i 249r252 °C. .

Analyse für c19h22h3oci3 .

01 berechnet* 25,65 %i gefunden* 25,32 %·

Beispiel 12

Zu 4,21 g 3-/4-0hlor-phenyl/-4-Z"3-/l,2,3,4-tetra-hydro-2-isochinolil/-2-chlor-propyl_7-Λ -1,2,4-oxadiazolin--5-on-hydrochlorid werden 30 ml Äthanol und 20 ml 10 %-ige Batriumhydroxydlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anderthalb Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach der Alkohol im Vakuum abgedampft wird. Es werden 3,0 g 3-/4-Chlor-pheny1/-6-/1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil/-methy1-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-hemihydrat erhalten. P.: 190 °C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 11 identisch.

Beispiel 13

Zu 5,94 g 3-/4-Tolyl/-6-chlormethyl-5,6-dihydro- - 16 - «

Isochinolin, 5,52 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 40 ml abs* Kylol gegeben* Bas Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach der unlösliche Teil ^ * abfiltriert wird« Hach Abkühlen des Filtrate wird das in Form von Kristallen ausgeschiedene Produkt abfiltriert, getrocknet und in einer Isopropanollösung durch Einleitung von Salzsäuregas in das DIhydroctiloridsalz überführt* Es werden 4,1 g 3-/4-Toly1/-6-/1,2,3,4-tetrahydro- 2-isoohinolil/-methy 1-5,6-dihydro-4H-l, 2,4-oxadiazin-dihydrochlorid erhalten* F*t 250 °C*

Analyse für ^20^251¾00½

CI

« berechnet» 17,98 %; gefunden» 18,44 %* LDjjq» 69 mg/kg i*v* Die Verbindung verhindert den Blut- . druck bei narkotisierten Katzen* •

Beispiel 14 4,5 g 3-Benzyl-4-*/”3-/l,2,3,4-tetrahydro-2-ieo-chinolil/-2-chlor-propy 1_7- i\2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid werden auf der im Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt* Es werden 3-Benzyl-6-/l,2,3»4-tetra-hydro-2-isochinolil/-methy1-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin erhalten* F·: 146-148 °C /aus Isopropanol/·

Analyse für C20H23N3°

C H H

berechnet: 74,73 %; 7,21%; 13,07%; gefunden: 74,35 %; 7,06 %; 12,68 %.

ft r 17 -

Beispiel. 15

Auf der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-/2,2-Diphenyl-äthyl/-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin mit Cyclohexylamin des 3-/2,2--IHphenyl-äthyl/-6-cyclohexyl-amino-methyl-5,6-dihydro-4H--1,2,4-Qxaàiazin-dihydrochlorid hergestellt· F.t 252-255 °C.

Analyse für C24H33N30C12 C H N Ol berechnet î 63,99 %? 7,38%; 9,33%; 15,74%; gefunden: 64,15%; 7,49%; 9,28%; 15,66%· 160 mg/kg i#v. an Mäusen·

Beispiel 16

Auf der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-/2,2-Diphenyl-äthyl/-6-chlormethyl-5,6--dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin mit Methylcyclohexylamin das 3-/2,2 -Dipheny 1-ät hy 1/ -6 -/W-methy 1-N -cy c lohexyl-amino/ -methy1-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid her-· gestellt· F.; 227-230 °C·

Analyse für

C H W CI

berechnet: 64,64 %f 7,60%; 9,05%; 15,27 %; gefunden: 65,01 %; 7,75 %; 9,14 %; 14,94 %.

160,0 mg/kg i.v. an Mäusen. 5 Minuten nach Applikation steigert die Verbindung das Oberschenkelschlagader-Durch-strömen in einer Dosis von 1 mg/kg bei narkotisierten - 18 - f jr' ! den Blutdruck bei narkotisierten Katzen mit 20 %· b - In einer Dosis von 16 mg/kg ergibt die Verbindung eine t * 55 S6-ige Schutzwirkung an Dextran-Ödemtest bei Ratten#

Die Verbindung erhöht die Menge des abgesonderten » i ·

Harnes bei Ratten in.einer Dosis von 16 mg/kg auf 160 % /Kontroll 100 %/.

jh

Beispiel 17 v * 23,0 g 3-/2,2-Diphenyl-äthyl/-4-/“3-/l»2>3,4-tβtrahydrQ-2-iβochinolil/-2-chlor-pröpylJ7- ^-1,2,4- oxadiazolin-5-hydrochlorid werden auf der im Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt# Es werden 15*4 g 3-/2,2- ; -Diphenyl-äthy1/-6-/1,2,3»4-tetrahydro-2-isochinolil/- tt methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin erhalten# l'.. F·: 163 °0 /aus abs# Alkohol/·

Analyse für Cg^Hg^N^O

C H N

berechnet: 78,80 %·, 7,10 %·, 10,21 %; gefunden: 78,95 %\ 7,15 %; 10,46 %· <.

Das Dihydrochloridsalz des Produktes wird in Isopropanol-, lösung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt· F.: 240-245 °C# t

Analyse für Cg^H^N^OClg C H N 01 berechnet: 66,93 %î 6,45 8,67 %\ 14,64 %\ gefunden: 66,54 %i 6,05 8,37 14,20 %.

LD^qss 72,0 mg/kg i.v. an Mäusen# Die Verbindung vermindert j in einer Dosis von 3,6 mg/kg i.v. bei narkotisierten i ! - 19 -

Beispiel 18

Zu 1,2 g 3-/2,2-Diphenyl-äthyl/-6-mezyloxy-methyl--5 »6-dihydro.-4H-l, 2,4-oxadiazin werden 1,0 ml 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin, und 15 ml Chlorbenzol gegeben.

Bas Reaktionsgemisch wird 10 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach das Lösungsmittel abgedampft und zu dem fl Rückstand Athylacetat hinzugefügt wird. Es werden 0,6 g 3-/2,2-Dipheny1-äthy1/-6-/1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil/ -methy 1-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin erhalten.

P.i 163 °C* Das Produkt ist mit dem des Beispiels 17 identisch.

Beispiel 19

Es wird auf der im Beispiel 18 beschriebenen Weise verfahren mit dem Unterschied, dass als Ausgangsprodukt 2.0 g 3-/2,2-Dipheny1-äthy1/-6-tozyloxy-methy1-5,6-di-hydro-4H-l,2,4-oxadiazin verwendet werden. Es wird 1,0 g 3-/2,2-Diphenyl-äthyl/-6-/l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil/--methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin erhalten.

P.i 163 °C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 17 identisch.

Beispiel 20

Zu 3,08 g 3-£henyl-6-/l,2,3,4-tetrahydro-2-isochino lil/ -methy 1-5,6 -dihydro-4H-l, 2, 4-oxadiazin werden 50 ml abs. Aceton, 1,0 ml Chlorameisensäureäthylester und 1.0 g wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, « - 20 -* I “ mittel abgedampft wird# Der Rückstand wird vom Oyclohexan uiukristallisiert. Es werden 1,18 g 3-Phenyl-4-äthoxy- carbonyl-6-/l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil/-methyl-5,6« *dihydrc-l,2,4-oxadiazin erhalten· F·: 114-116 °C· .

Analyse für C22H25N3°3

G H N

berechnet: 69*63 %; 6,64 ·%\ XX,08 %\ gefunden:. 69,87 %\ 6,25 XI,30 %·

Das Maleinsäuresalz des Produktes wird in Aceton durch

Einleitung von SaXzsäuregas hergestellt* F.t 165-168 °0 /aus Isopropanol/* .·

Analyse für °26H29N3°2

C H N

berechnet* 63,02 %; 5,90 8,48 %% gefunden: 63,45 %i 6,24 8,25 %· * ·

Beispiel 21

Es wird auf der im Beispiel 20 beschriebenen Weise verfahren mit dem Unterschied, dasè als Ausgangs« -Produkt 3-Fhenyl«6-/l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoiil/-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4«oxadiazin verwendet wird·

Man erhält 3-ïhenyl~4-benzoyl-6-/l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil/-methyl-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin# F·: 174-175 °C /aus Isopropanol/·

Analyse für ^26^25^3^2 *

0 . H N

berechnet: 75*89 %; 6,12 %; 10,21 %\ i *· 21 — a , Beispie l <?,;

Zu 2»0 g 3 ~ Pheny1-6-/1» 213 »4-t etrahydro-2-ieo-chinolil/Haet’.yl y.6-dibydro-4H-l,2,4-oxadiazin werden 1,0 g wasserfreies Xaliumcarbonat, 5,0 ml Methyljodid und 80 ml ahe« Aceton gegeben* Das Reaktionegemieeh wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet» wonach der unlösliche C?eil abfixtriert und das Filtrat eingedampft * wird«. Bas Produkt wird, von 96 %-igem Alkohol umkristalliaiert# Es werden 1,4-5 g 3~?henyl-4-methyl-6-/l,2,3,4-tetrahydro--2-iBOChinolil / -•œe thy 1-5,6-dihydro-l, 2,4-oxadiazin-dijodmethylat erhalten# F.t 226-230 °C.

Analyse für C,p.-HoqI, 0Jr! ' · k J Cm % Î

C H E

berechnet! 43,66 %\ 4*83 %\ 6,94 %\ gefundens 43Γ-Β %*, 4,66 %; 1,02%,

Die Auegangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden folgendexweise hergestellti

Beispiel 2.3 , Zu einer Lösung von 2,18 g 3-Pheny1-4-/2,3-epoxy- 9 11' propyl/- A"*-- .» 2 * 4-ox&diazolin-5«on .in 50 ml abs# Äthanol werden 1,33 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin gegeben.

Das Reaktionsgesr- scn wird unter Rückfluss zwei Stunden lang gesiedet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der RUckoU?i*'l ,h,.. iso-Propanol gelöst. Die erhaltene n Lösung wird à:L fulfcp&zrigea Athylacetat sngesauert.

Es werden 2,- c; .·'·· -Ai^ny 1-4-/“3-/1,2,3»4-tetrahydro-2- _ ο isochinoli,; ; ; l; ocy-propyly-A -1,2,4-oxadiazolin-5- - 22 - ♦ F· : 2X0-212 °0.

Analyse für c20h22cin303

0 H S

berechnet! 61,93 5,72 %; 10,83 %\ gefunden! 61,62 %\ 5,50 %; 11,06 %·

Beispiel 24 » Zu einer warmen Lösung von 30,6 g 3-Phenyl-4- 2 -/3-chlor-2-hydroxy-propyl/-Δ -l,2,.4-oxadiazolin-5-on /^Chem. Ber. IQÖ, 1911 /1975 Ij und 15,98 g 1,2,3,4-

It -Tetrahydro-isochinolin in 240 ml abs. Äthanol werden innerhalb einer Stunde 43,2 ml 10 %-ige wässrige Natriumhydroxydlösung eingetropft· Das Reaktionsgemisch /wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird# Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben und die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert· * Die Benzolphase wird über Natriumsulphat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird#

Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und die » erhaltene Lösung durch Einleitung von Salzsäuregas angesauert· Es werden 30,7 g 3-Eheny 1-4-Ζ~3^-/1,2,3,4- _ p tetrahydro-2-isochinolil/-2-hydroxy-propyl_7-A -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 23 identisch.

Beispiel 25

Auf der im Beispiel 24 beschriebenen Weise wird ____ -*> / λ au n_____i 1 a in — o - 23 - ‘ - * 2 -hydroxy-propyl/-Δ -1,2,4-οχβάΐ8Ζθϋη-5·-οη mit 1,2,3,4--Tetrahydro-isochinolin· das 3-/4-Chlor-phenyl/-4-/73--/1,2,3, 4-tetrahydro-2-isochinolil/-2-hy droxy-propyl_7- p - Δ -l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt· P.i 219-221 °C /aus iso-Propanol/·

Analyse für ^20¾X®3

C H . F CX

berechnet! 56,88 5,10 9,95 %; 16,79 S6; gefunden! 56»65 56; 4,86 10,20 %} X6,68 %·

Beispiel 26

Auf der im Beispiel 24 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-/3-chlor-2-hydroxy-propyl/-~A^~l»2#4-oxadiazolin-5-on-mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-Benzy 1-4-/73-/.1,2,3,4-t et rahydro-2-Isochinolil/^-hydroxy-propylJ/-£ -X, 2,4-oxadiazolin-, -5-on-hydrochXorid hergesteXlt.

F*t 194-197 °0 /nach Umkristallisierung aus 96 %-igem Äthanol/· *

Analyse für C21H24C^3°3

C Η F CI

berechnet! 62,76 %; 6,02 %; 10,46 %; 8,82 %\ gefunden! 63,18 %; 6,13 %; 10,18 %\ 8,75 %*

BeispieX 27 40,0 g 3-ihenyl-4-Z”3"/l,2,3,4“tetrahydro-2-isochinolil/-2-hydroxy-propylJ7-Δ2-!»2,4-oxadiazolin- - 24 - s wonach unter Rühren und Kühlen 100 ml Thionylch’lorid eingetropft werden. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde gesiedet und danach auf Wasserbad einge-· dampft. Der Rückstand wird von 200 ml 96 #-igem Alkohol umkristallisiert. Es werden 27,3 g 3-Phenyl-4-^3-/l»2,3»4--tetrahydro-Z-isochinolil/^-chlor-propylJf-A2"!»^,^-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. P*: 210-212 °C.

Analyse für ^20^21^^2^3^2 · C H N 01 berechnetî 59,12 %; 5,11 %; 10,34 %i 17;45 .

gefunden: 59,20 £; 5,19 %\ 9,99 %\ 17,88

Beispiel 28 100,74 g 3-Phenyl-4-/~3-/1,2,3,4-tetrahydro-2- « p isochinolil/-2-hydroxy-propyl_7-A -l»2»4-oxadiazolin--5-on-hydroohlorid werden mit 126,0 ml Ehosphoroxy-chlorid eine Stunde lang gesiedet. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, wonach zu dem ölartigen Rückstand unter Kühlen 200 ml abs. Alkohol hirizugefügt werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Alkohol gewaschen. Es werden 84,97 g 3-Phenyl-4-/“3-/1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil/-2-chlor-propyl_7- p -Δ -l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten.

P.î 210-212 °C# Das Produkt ist mit dem des Beispiele 27 identisch»

Beispiel 29 3*7 g 3-/2-Chlor-phenyl/-4-/”3-/l,2,3,4-tetra- . . .......

! -25-.

λ oxadiazolin-5ron-hydrochlorid werden mit 10,0 ml Ehosphor-oxychlorid eine Stunde lang gesiedet· Nach Eindampfen wird der ölartige Rückstand in 25 ml Isopropanol durch Entfärben umkristallisiert· Eb werden 2,13 g 3-/2-Chlor-pheny1/-4-/~3“/1» 2»3 *4-tetrahydro-2-i80Chinolil/-2-chlor-propyl__7- Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten·

Analyse für ^20^20^3^3^2

C Η N CI

berechnet» 54,50 56} 4,57%; 9,53%; 24,14 56; gefunden» 54,20 %; 4,84%; 9,02%; 24,01%·

Beispiel 30 10,0 g 3-Benzyl-4-/“3-/l,2,3,4-tetrahydro-2-

O

i800hinolil/-2-hydroxy-propyl)_7- Δ-1,2,4-oxadiazolin--5-on werden in einem Gemisch von 70,0 ml Chloroform und 25,0 ml Thionylchlorid 2 Stunden lang gesiedet·

Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der s Rückstand von 96 %-igem Alkohol umkristallisiert·

Es werden 5,0 g 3-Benzyl-4-/“3-/l,2,3»4-tetrahydro-2- Λ isochino 1Ü/-2-chlor-propy 1^7-Λ -? » 2 » 4-oxadiazolin-5- * -on-hydrochlorid erhalten. E.: 203-205 °C.

Analyse für 01 berechnet: 16,90 %; gefunden: 16,79 %·

Beispiel 31

Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung - 26 -

Wirketoff 3-Eheny X«* 6-/1 ♦ 2,3,4-t e t rahy dro-2-ißochino Xi 1/-methy X-. -4H-5»6-;lihydro-l,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid 25 mg

Stärke 80 mg

SiXikageX 22 mg

Magnesiumstearat 3 mg ' ‘ *

BeiepieX 32

Es werden Kapseln mit folgender Zusammensetzung hergestelltt Wirkstoff 3-Eheny1-6-/1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil/-methyl-4H--Stö-dihydro-l^^-oxadiazin-dihydroohlorid 25 mg

Laktose 40 mg Füllstoff 5 mg »

Claims (1)

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R“*·, R*% R^, R^, R^, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, sowie der Säureaddit ions salze und quaternären Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen 3 Formel I, die an der Stelle d>es Substituenten R. einen Substituent R^ enthalten, worin die Bedeutung von R*, R^, R^, R^, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist und R für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der allge- « meinen Formel II R7 R1-/ÇH/m-/CH2/n-0-H^ÇH2 /11/, R* N. CH-CHq-Z N 0·/ 2 12 7 worin die Bedeutung von R , R , R , m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist und Z Halogenatom oder Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der .- 30 - y 5 mu. R3 4 ζ worin die Bedeutung von R und R^ wie in Anspruch X angegeben ist, umsetzt, oder b/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen 3 Formel I, worin R für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R*, R2, R^, R**, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, eine Verbindung der allgemeinen Forme.1 IV R1-/0H/ ~/CH0/ -C-N-CH0-CH-CH0/IV/, » m 2 n II I 2 I 2 \r5 LZ N CaO Y K H V worin die Bedeutung von r\ R2, R^, R^, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist und Y Halogenatom bedeutet, mit einer Base umsetzt, oder c/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ für Acylgruppe steht, und die Bedeutung von R^, R2, R^, R^, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R^ für Wasserstoff steht und die ' 12 4 5 Bedeutung von R , R , R , R , m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, in an sich bekannter Weise acyliert, oder d/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen 3 Formel I, worin R für Wasserstoff steht, und die Bedeutung von R1, R2, R^, R5, m und n wie in Anspruch 1 3 eine Verbindung der allgemeinen Formel I,worin R für Acylgruppe steht und die Bedeutung von R^, R2, R^, R^, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, in an sich . « j 14 4 « j r 31 - . 1 i gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Λ * . . . Formel 1 zu Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen umBetzt oder aus ihren Salzen freisetzt# 11# Verfahren nach Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Schmelze oder in einem organischen Lösungsmittel, am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird# 12# Verfahren nach Anspruch 10a, dadurch ge- kennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt wird# 13# Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , dass man als Säurebindemittel das im Überschuss verwendete Amin der allgemeinen Formel III oder Alkalihydroxyde oder -carbonate verwendet· 14# Verfahren nach Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Alkalihydroxyde verwendet· 15# Verfahren nach Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Gemisch . von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder in Wasser allein durchführt# • 16# Verfahren nach Ansprüchen 10-15, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I heretellt, in denen R1, R2, R^ für Wasserstoff stehen R^ und R-* gemeinsam eine Gruppe der Formel V bilden,- . worin R Wasserstoff bedeutet, und m und n für 0 steht# 17# Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze zusammen mit festen oder flüssigen