DE1954584A1

DE1954584A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen

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Publication number: DE1954584A1
Application number: DE19691954584
Authority: DE
Inventors: Simay Dipl-Ing Chem Antal; Korbonits Dipl-Ing Chem Dezsoe; Leszkovszky Dr Med Gyoergy; Bodrogi Dr Med Istvan; Takacs Dipl-Ing Chem Kalman; Harsanyi Dipl-Ing Chem D Karol; Tardos Dr Med Laszlo; Kiss Dipl-Ing Chem Pal
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1968-11-06
Filing date: 1969-10-30
Publication date: 1970-05-14
Also published as: NL6916638A; AT295524B; IL33292A; GB1286315A; SE7414478L; IL33292A0; FR2024805B1; US3775409A; AR197371A1; PL80326B1; FI51353B; SU465792A3; BR6913940D0; CH537409A; AR192865A1; CA960217A; FR2024805A1; FI51353C; AT297699B; NO129464B

Description

29.10.69

Chinoin Gyogyszer- es Vegyeszeti Termekek Gyara RT., Budapest IY , T6 utca 1-5, Ungarn

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON NEUEN HETEROCYCLISCHEN VERBINDUNGEN

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren von cyclischen Isothioharnstoffen, worin an der Ausbildung des Hetefcorlngs der Stickstoff- und Schwefelstoffatom teilnehmen, und der Heteroring .5-6 Glieder enthält. Aus.dieser Definition resultierend können mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung 2-Araino- -thiazollne, b*w. 2-Imlno-thlazoline und 2-Amino-4H-5»6- -dihydro-1,3-thiazine, bzw. 2-Imino-tetrahydro-l,3- -thiazine hergestellt werden.

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Es ist bekannt, daß man das 2-(Naphthyl*-l-amino}- -thiazolin durch Umsetzung von 1—Naphthyl-isothiocyanat mit /!>-Aminoäthanol herstellen kann. (Bull.Soc.Chim. France 96Ο, I960). . ·

Weiterhin ist es noch bekannt, daS 2-Phenylamino- -4H-5,6-ilihydro-l»3-thiazin durch Umsetzung von Phenylsenföl mit 3-Amino-propanol-(l) und Behandlung des«Produktes mit lilneralsäuren, oder, durch Umsetzung von Phenylsenföl mit 3-Haiogenpropylajnini oder durch Umsetzen νοΈΓΡηβ-nylthioharnstoff mit 1,3-Dihalogen-propan, oder durch Umsetzung von Anilin mit tf-Halogen-propylsenföl, oder durch . Umsetzung von Anilin mit 2-Amino-, 2-Herkapto, oder 2—Alkylmerkapto-4H-5,6-dihydro-l,3-thlazin hergestellt werden kann» (Deutsche Patentschrift Nr. 1,173-475)· tJber die therapeutische Wirkung der obengenannten Verbindung wurde nicht berichtet.

Bs wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I, II und III

R_n-NH - O

fA.

(II)

ι ; ■ (mi

(wo R^ eine gegebenenfalls substituierte Haphthylgruppe

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iat, die erminsehtenfalls hydrogeniert sein kann, A die Gruppe der Formel -CS₂-CH(R₂)-» -CH₂-CH(R₃)-CH₂" ^oder -CH(R₃)-CH₂GS₂" bedeutet * wo R₂ eine Alkyl-, Aralkyl-, oder Arylgrtippe IL, Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgrtippe darstellt) und deren Salze wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen der Formel I* II und III können in der Pharmazie in erster Reihe wegen ihrer sedativen, tranquillanten, spasmolytischen und dauernden blutdrucksenkenden Eigenschaften verwendet werden. Die Formeln I und II stehen miteinander im ¥erhältnis der Tautomerie. Die Formel III ist ein Struktiirisomer der vorigen Formeln. R. bedeutet vorteilhaft eine l-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 5.6,7,8— Tetrahydro-1-naph.thyl—, oder 5»6»7i8-Tetrahydro~2-naphthylgruppe. Der laphthylring kann gegebenenfalls in irgendwelcher Stellung der kondensierten Ringe einen oder mehrere Substituenten enthalten, die gleiche oder verschiedene Gruppe sein können. Der Haphthylring kann vorteilhaft mit einem oder mehreren der nachfolgenden Substituenten substituiert sein: Alkylgruppe, besonders eine 1-6 Kohlenstoff—

11 atome enthaltende Alkylgruppe, z.B. Methyl— oder Äthyl— gruppe; Alkoxygrttppe, besonders eine 1-6 Kohlenstoff atome enthaltende Alkoxygruppe, z.B. Methoxy— oder Athoxygruppe; Halogen» besonders Chlor- oder Bromatom j Nitrogruppen Amiiiognippe 1 Sulfamoylgruppe; Carboxygruppe oder eine Carbonsäiirederivatgruppe, besonders Ester-, Amid-, oder Nitrilgrnppej Acylgruppe, besonders Alkanoyl (z.B. Acetyl), Aroyl Cz.B. Benzoyl), Alkylsulfonyl (z.B. Mezyl) oder Arylsulfonyl Cz.B. Benzolsulfonyl oder Tozylgruppe). Die Bedeutung der R₂ und R^ Alkylgruppe kann vorteilhaft eine I-7 Kohlenstoff enthaltende Alkylgruppe (z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isobutyl-) sein. Falls R₂ und Rj eine Alkylgruppe bedeuten, so können sie vorteilhaft eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe vertreten« Die B₂ oder R₃ Arylgruppe kann gegebenenfalls

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substituiert sein. Die obengenannten Aryl- und Aralkyl— gruppen können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten.

Die nachfolgenden Derivate sind besonders vorteilhafte Vertreter der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten · neuen Verbindungen:
2-(Naphthyl-l-amino )-4-H-5,6-d< hydro-l,3-thlazin; 2-(ÜTaph.thy 1-2-amino )-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinj 2-Imino-3-(1-naphthyl)-tetrahydro-l,3-thiazin$ 2-( 2HGffethyl-naphthy 1-1-amino )-4H-5,6-dihydro-l,3-thlazin; 2-( 2-Me thoxy-naphthy1-1-amino)-4H-5»6-dihydro-l,3 thiazin; 2-(2-Athoxy-naphthy1-1-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin; 2-(4-Chloi—naphthyl-l-amino)-4H-5»6-dihydro-l,3-thiazin; 2-( 5-Brom-naphthyl-l-amino)-4H~5.6-dihydro-l,3-thiazin; 2-( 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthy 1-1-amino J--4H-5 _t6-dihydro-

-1,3-thiazin; 2-( 5,6,7 ,S-Tetrahydro-naphthyl^-amlno )-4H-5,6-dihydro-

-1,3-thiazin;

2-(1-Acetyl-naphthy1-7-amino)-4H~5,6-dihydro-l,3-thiazln; 2-(4-Acetyl-naphthy1 -1-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin; 2-(]Japhthy 1-1-amino )-4-phenyl— Λ -thiazolinj 2-(Faphthyl-l-amino)-4-äthyl-A²-thiazoliö; 2~( 5-Nitro-naphthyl-l-amino. )-4H-5,6-dihydro-l ,3-thiazin und ihre Salze»

Die Salze der Verbindungen der Formeln I, II oder III können mit Mineralsäuren (z.B. mit Salzsäure, Hydrogenbromid, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder mit organischen Säuren (z.B. mit Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Milchsäure, Malonsäure) gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I, II und III und deren Salze können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß

A/ eine Thioharnstoff der allgemeinen Formel R₁-NH-CS-NH₂ (worin R₁ die obige Bedeutung hat) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel C₂H-jX₂R₂ oder C₃HcX₂Ro um-

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setzt (worin R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben und X Halogen bedeutet, wobei die zwei Halogenatome in der

Formel C₂H₃X₂R₂ ^{an den ste:Lllin}8^en 1» ² und in der Formel C₃H₅X₂A₃ an.den Stellungen 1, 3 verbunden sind); oder

B/ ein Senf öl der allgemeinen Formel R₁-IT=C=S (_worin R₁ die obige Bedeutung hat) mit einem Aminoalkohol der Formel C₂H₃(OH)(NH₂)R₂ (worin R₂ die obige Bedeutung hat und die Amino— und Hydroxygruppe an den Stellungen 1,2 verbunden sind) oder C₃H₁-(OH)(HH₂)R₃ (worin R₃ die obige Bedeutung hat und die Amino- und Hydroxygruppe an den Stellungen 1,3 verbunden sind) umsetzt und das entstandene Thioharnstoff-Derivat der Formel R₁-NH-CS- -NH-C₂H₃(OH)R₂ oder R₁-HH-CS-NH-C₃Hc(OH)R₃ eyelisiertj oder

C/ einen reaktionsfähigen Ester eines Thioharnstoffderivat es der Formel R₁-NH-CS-HH-C₂H₃(OH)R₂ oder R₁-HH-CS- -HK-C₃Hc-(OH)R₃ (worin R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben) cyclisiert; oder

D/ sin Senfö'l der Formel R₁-H=C=S oder einen Thioharnstoff der Formel R₁-NH-CS-NH₂ Worin R₁ die obige Bedeutung hat) mit einem Halogenalkylamin der Formel C₂H₃X(NH₂)R₂ (worin R₂ die obige Bedeutung hat, X ein Halogenatom bedeutet, wobei das Halogenatom und die Amlnogruppe an den Stellungen 1,2 verbunden sind) oder C₃HcX(NH₂)R₃ (worin R₃ und X die obige Bedeutung haben, wobei das Halogenatom und die Aminogruppe an den Stellungen 1,3 verbunden sind) oder dessen Salz umsetzt; oder

E/ eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R₄ S

(worin R₄ eine Alkylgruppe bedeutet und A die obige Be-

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deutung hat) mit einem Amin der Formel R,—HH₂ (worin R₁ die obige Bedeutung hat) oder dessen Salz umsetz-t| oder
F/ ein Amin der Formel R₁-NH₂ (worin R₁ die obige Bedeutung

hat) mit einem Senfölderivat der Formel C₂H-jX( H=C=S)R₂ oder C3HcX(UJ=C=S)R-J umsetzt (worin X, H₂ und H₃ die obige Bedeutung haben); oder
6/ eine Verbindung der Formel V

(worin A die obige Bedeutung hat) mit einem Amin der Formel R₁-NH₂ (worin R-, die obige Bedeutung hat) oder dessen Salz umsetzt,

und erwünachtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt oder die Base aus ihren Salzen freisetzt oder ein Salz in ein anderes Salz umwandelt.

Nach der Methode A/ des erfindungagemäßen Verfahrens, wird ein Thioharnstoff der Formel. R₁-MH-CS-HH₂ mit einer Dihalogen-Verbindung der Formel C₂H-JX₂E₂ oder C₃HcX₂R-J umgesetzt. Die X»Halogenatome sind in der erstgenannten Formel an der Stellung 1,2- und in der zweiten Formel an der Stellung 1,3 -verknüpft. Dementsprechend stellt die allgemeine Formel C₂H-jR₂ die Strukturformel -CH₂-CH(R₂)- und die allgemeine Formel C-jHcH-j die von -CH₂-CH (R-j)-CH₂- oder -CH(R^)-CH₂-CH₂- dar. Die allgemeine Formel der als Ausgangsstoff verwendeten Dihalogenverbindungen 1st X-CH₂-CH(R₂)-X, X-CH₂-CHiR^)-CH₂-X oder X-CH(R-J)-CH₂-CH₂-X. Bei den Methoden B/, C/, D/ und F/ des erfindungsgemäßen Verfahrens entspricht die allgemeine Formel C₂H^R₂ oder C-jHcRj den im obigen Absatz bekanntgemachten Strukturformeln. Dem in Methode 1/ angegebenen

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mit deren Salzen umgesetzt. Als Halogenalkylamiri kann man vorteilhaft die entsprechende Chlor- oder Br omalky !"amine verwenden. Das Halogenalkylamin kann vorteilhaft in Form eines Salzes besonders als Hydrohalogenid, z.B. Hydrobromid verwendet werden. Die Reaktion, mit einem Halogenalkylamin-SaIz kann in der Schmelze bei einer Temperatur über 15O⁰G, besonders bei l60-190°C durchgeführt werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform kann man so verfahren, daß man das Halogenalkylamin aus seinem Salz mit einer Base im Lösungsmittel freisetzt und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R^-N=C=S umsetzt. Man kann für diesen Zweck als Base Triethylamin verwenden. Die Reaktion kann vorteilhaft im organischen Lösungsmittel durchgeführt werden (z.B. im Chloroform, Benzol oder Äther).

Nach der Methode. E/ des Verfahrens wird die Verbindung der Formel IT mit einem Amin der Formel R,-NILj oder derem Salz umgesetzt. In der Formel IV bedeutet R^ eine Alkylgruppe, vorteilhaft eine Methylgruppe. Bei der Reaktion spaltet vorteilhaft das Alkylmerkaptan ab. Die Reaktion kann vorteilhaft in der Schmelze durchgeführt werden.

Nach der Methode F/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Amin der Formel R-,-NH₂ mi·* ein Isothiocyanat der Formel C₂H₃X(N=C^S)Rg" oder C^H^X(N=C=S)Rj umgesetzt. Die Reaktion kann vorteilhaft im organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man vorteilhaft Alkohole (z.B. Äthanol), Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform) oder Äther verwenden. Die Reaktion kann zweckmäßig bei einer höheren Temperatur durchgeführt werden; vorteilhaft kann man beim Siedepunkt des Reaktionsgemieches arbeitert.

Nach der Methode G/ dea erfindungsgemaflen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V xn.it einem Amin der Formel R-^-N^ oder mit derem Salz um-

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Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet. Die Cyclisierung kann vorteilhaft Im wäßrigen Lösungsmittel bei höherer Temperatur (vorteilhaft über 60- C) durchgeführt werden. Man kann auch so verfahren, dafl man als Cyclisierungsm.ittel anorganische Säurehalogenide,,besonders Thionylchlorid verwendet.

Nach der Methode C/ des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die reaktionsfähigen Ester der Thioharnstoffverbindüngen der Formel R₁-NH-CS-NH-C₂H₃(OH)R₂ oder R₁-NH-CS-NH- -C-JHc(OH)Rt cyclisiert. Als reaktionsfähige Ester kann man vorteilhaft Halogenide, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Mezylate oder Tozylate verwenden. Bei der obigen Methode werden die als Ausgangsstoff verwendeten Ester dadurch hergestellt, daß man ein Senföl der Formel R₁-N=C=S mit dem entsprechenden Ester (Halogenid, Hydrosulfat, Dihydrogenphosphat, Mezylat, Tozylat) des Aminoalkohole der Formel CgH₃(OH)(NHg)R₂ oder C₃Hc(OH)(NHg)R₃ umsetzt. Nach einer vorteilhaften Ausftihrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verfährt man auf solche Weise, daß man zu dem Aminoalkoholester gleichzeitig Base und ein Isothiocyanat der Formel R₁-N=C=S zufügt. Als Base kann man vorteilhaft Natriumhydroxid verwenden. Die Reaktion kann vorteilhaft in einem, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (z.B. in Dioxan) durchgeführt werden.

Das so erhaltene Zwischenprodukt wird nach Isolierung oder ohne Isolierung cyclisiert. Der Ringschluß kann vorteilhaft in saurem Medium (z.B. In Anwesenheit von Salzsäure oder Schwefelsäure) durchgeführt werden.-Für die Cycllsierung-ist eine höhere Temperatur, zweckmäßig über 60° günstig, man kann vorteilhaft.bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten.

Nach der Methode D/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Isothiocyanat der Formel R-J-N=C=S oder ein Thioharnstoff der Formel R₁-NH-CS-NH₂ mit einem HaIogenalkylamin der Formel C₂H₃X(NH₂)R₂ oder C₃H₅X(NH₂)R₃ oder

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X=Halogen entspricht in der Methode B/ eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe, in der Methode 0/ ein reaktionsfähiger Ester der Hydroxygruppe (H-SuIfat, Di-^-Phosphat, Halogen usw.) und-die ^-M-CS-NH-Gruppe, bei der Methode D/ ein Halogen oder eine Aminogruppen bei der Methode F/ ein Halogen oder eine ~N«C=S-Gruppe♦ Bei der Methode A/ des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man Dihalogenverbinaungen verwenden, worin X Chlor oder Brom-bedeutet. Die Reaktion kann vorteilhaft im organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens kann man als Lösungsmittel den Überschuß der als Ausgangsstoff verwendeten Dihalogenverbindung einsetzen. Die; Reaktion kann vorteilhaft bei einer Temperatur, im. allgemeinen über 80⁰C durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft kann man bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches arbeiten. In der ersten Stufe der Methode B/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Senföl der Formel R₁-F=C=S mit einem Aminoalkohol der Formel (

oder C₃H₅(OH)(NH₂)R₃ umgesetzt. Die Hydroxyalkyl thioharnstoff bildung kann vorteilhaft im organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. A) β Lösungsmittel kann

ti H

man Alkohole* z.B. Methanol oder Äthanol j Äther vorteilhaft Diäthyl-äther, Dioxan oder Tetrahydrofurany Kohlenwasserstoffe, vorteilhaft Benzol oder Toluol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform verwenden. Die Reaktion kann vorteilhaft bei einer höheren Temperatur, z.B. bei 60-120⁰C durchgeführt werden. Es ist besonders vorteilhaft, wenn man tei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches arbeitet. ^N

Der auf solche Weise gebildete Thioharnstoff der Formel R₁-NH-CS-NH-C₂H₃(OH)B₂ oder R₁-NH-CS-NH-C₃H^(OH)R₃ wird in der zweiten Stufe des Verfahrens nach oder ohne Isolierung cyclisiert. Der Ringschluß kann vorteilhaft in Anwesenheit einer Mineralsäure unter Erwärmen durchgeführt werden. Es ist besonders vorteilhaft, wenn man Salzsäure,

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gesetzt. Die Reaktion kann vorteilhaft in der Schmelze durchgeführt werden.

Bei den Methoden B-G/ des erfindungsgemäßen Verfahrens werden wegen Struktursgründen die Verbindungen der Formel I oder deren Tautomere der Formel II erhalten« Im Falle der Methode A/ entstehen jedoch die »Hrukturisomere der Formel III. Die durch das obige Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, II oder III können gegebenenfalls mit an sich bekannten Methoden in ihre Salze überführt werden. Zur Salzbildung können Mineralsäuren (z.B. Salzsäure» Hydrogenbromid-, Schwefelsäure oder Phosr* W phorsäure) oder organische Säuren (z.B. Benzilsäure, Salicylsäure, 3-Hydroxy-naphthoesäure, Essigsäure, Weinsäure» Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, usw.) verwendet werden. Die Salzbildung wird mit an sich bekannten Methoden durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I,II und III und deren Salze können eine sedative, tranquillante, spasmolytische und dauernde blutdrucksenkende Wirkung aufweisen. Diese Verbindungen können in der Pharmazie in Form von Präparaten verwendet werden, einen Wirkstoff und inerte nichttoxische Verdünnüngs- oder Trägermittel enthalten, ils Träger kann man z.B. Wasser, Polyalkylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Magnesiumstearat» Talkum, Magnesiumcarbonat, usw. verwenden. Die Präparate können in einer zur oralen, parenteralen oder rektalen Verwendung gebildeten Form, usw. in fester (z.B» Tablette, Kapseln, Dragoee» Suppositorien, Pulvergemisch) oder flüssige· Form (z.B. injizierbare Präparate, Lösungen, Suspension oder Emulsion) angefertigt werden. Gegebenenfalls können die Präparate auch weitere Hilfsstoffe (z.B. Emulgierungs-, Netz- oder Suspendierungsmittel, Füllstoffe) und/oder andere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen erhalten. ' ^

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen. Der Schutzumfang der An-

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meldung wird jedoch keines Falls auf die Beispiele eingeschränkt. , ·

Beispiel 1

a/ 77 g' (0,416 Mol) l-Naphthyl-iso-thiocyanat (j.Chem. ^Soc· 1956, 659) werden mit der in 570 ml einer 9ö#~igen Äthanol hergestellten Lösung von 33,57 g- 3-Araino-propanol vermischt. Das Beaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt

H-

und der kristallisierte Rückstand wird aus 150 ml Athylacetat umkristallisiert. Es werden 94,40 g (87,16%) N- - (1-NaphthyI) HCT' ~(3 -hydroxy -ρ r opy 1) -t hi ohar η s t ο f f e rhal ten* F.: 115-116°C.· Analyse ι IT 10,38%, ber.t 10.76%.

b/ 94,40 g TT-d-ITaphthyI)-N*-{3-hydroxy-propyl)-thioharnstoff werden mit 610 ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt. Es entsteht eine durchsichtige Lösung, die unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Rückstand wird aus 200 ml wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Es werden 92,10 g (91,40%) des 2-(Naphthyl-l-amino)— -4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin-hydrochlorids erhalten. F.: 221-222°C.

Analyse: C# 59,92} H# 5.51; M 10,135 S%-11,67; Cl% 12,81 ber.: 0% 60,30; Wh 5*42; Wh 10,05; S# 11,50; 01% 12,72.

Die pharmakologische Wirkung des Produktes wird durch die folgenden Angaben nachgewiesenj eine 10-20 mg/kg p.o. Dose des Produktes wirkt auf Mäusen und Ratten narkosepotentierend» es hemmt die durch Morphin oder Phenmetrazin hervorgerufene Exzitation, es vermindert die spontane Mo-* tilität. In einer Dose von 20—50 mg/kg p.o. hemmt es den Elektroschock und wehrt die Nikotinletalität ab. An narkotisierten Katzen verursacht eine 0,5-1 mg/kg i.v. Dose des Produktes nach 1-2 Minuten langer geringer Blutdrucksteigerung, eine bedeutende Blutdruckminderung. Eine 1 mg/kg Dose bewirkt durchschnittlich eine Minderung von 41 Hgmm und die Wirkung dauert 40 Minuten lang. Eine Dose von 0,5 mg/kg sichert dieselbe Wirkung 22 Minuten lang.

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. c/ 1,81 g N-(l-Naphthyl)-N'-(3-hydroxy-propyl)-thio~ harnstoff werden mit der vorbereiteten Mischung von 10 ml cone. Schwefelsäure uad 40 ml Wasser eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die erhaltene reine Lösung wird unter Auskühlen mit wäßrigem Ammonia alkalisiert. Die erhaltene 2-(Naphthyl-1-amino)-4H-5*6-dihydro-l,3-thiazin Base wird · durch Filtrieren isoliert. F.: 117°0 (1,57 g/93$) Analyse: . H#-11,03 j S% 13,13,
Ber.: F# 11,15; S% 13,23.

d/ Aus der obigen Base werden mit verschiedenen organischen Säuren die folgenden Salze gebildet: Benzylsäure-SaIz F: 183-184°C» 3-^Iydroxy-2-naphthoat, F.: 196°C. Salizylat. F.: 157-158⁰C.

e/ Das Gemisch von 4,05 g (0,02 Mol) 1-Ifaphthyl-thioharnstoff und 4,38 g (0,02 Mol) 3-Brompropylamin-hydrobromid wird eine halbe Stunde lang bei 170-180⁰C auf Ölbad erhitzt. Der Rückstand wird im 50 ml warmen Wasser gelöst, mit Tierkohle entfärbt und das Filtrat wird alkalisiert. Vom abgeschiedenen Produkt wird das Wasser dekantiert und der Rückstand wird aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Als Produkt wird 2-(Naphthyl-l-amino)-4H-5»6-dihydro-l,3- -thiazin Base erhalten. F.: 119-121⁰C.

f/ Die Mischung von 1,80 g (0,01 Mol) 1-Naphthylaminhydrochlorid und 1,48 g (0,01 Mol) 2-Methyl-merkapto-4H- -5,6-dihydro-l,3-thiazin (Herstellung nach J.Chem.Soc. 1943, 243) wird eine Stunde lang bei 16O-165°C erwärmt. Das Produkt wird in Salzsäure gelöst, warm mit Tierkohle entfärbt, das Filtrat wird alkalisiert, die ausgeschiedene Base mit Athylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird aus dem Rückstand mit salzsaurem Äthanol 2~(Naphthyl-l-amino)-4H-5i6-dihydro-l,3-thiazin-hydrochlorid erhalten. F.: 220-221⁰C.

g/ Dem Gemisch von 6,60 g To,O3 Mol) Brompropylaminhydrobromid, 6,0 g (0,0324 Mol) l-Naphthyl-isothiocyanat und 20 ml Chloroform werden unter Rühren und Abkühlen

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Q) 4,2ml (0,05 Mol) Trläthylamin zugetropft, worauf daa Reaktionsgemisch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt wird, Daa Lösungsmittel wird abgetrieben, danach wird der Rückstand mit wenig Waaaer gewaschen und dadurch wird das Triäthylamin-Salz ausgelöst. Durch Filtrieren werden 8,35 g (86,2$) des 2-faaphthy1-1-amino)-4H^ hydro~l,3-thiazin-hydrobroffilds isoliert. F.: 235-237°C. (Aua Äthanol umkristallisiert.)

h/ Die mit 16 ml Äthanol hergestellte Mischung von 3,2 g (0,0177 Mol) 3-Brompropyl-daothiocyanat (Herstellung nach Acta Chim. Soand. 19, 766 /1965/) und 2,55 g (0,018 Mol) 1-Naphthylamin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf das Löaungamittel abgetrieben, der Rückstand mit Aceton verrieben und filtriert wird. Es wirddas 2-(Naphthyl~ -1-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazin-hydrobromid (4,8g 84$) erhalten. F.: 235-237°C. (Aus Äthanol.)

i/ Die Lösung von 3,46 g (0,02 Mol) (3-Aminopropyl·)- -dihydrophosphat. HpO, 80 ml Wasser und 60 ml Dioxan werden gleichzeitig, aus zwei Tropft rieht ern 20 ml 2 HT Natriumhydroxidlösung und 40 ml einer aus,4,27 g (0»022 Mol) Naphthyl-l-isothiocyanat mit Dioxan hergestellten Lösung bei 50⁰C zugetropft, so daß der ph 9-10 sei. Nach Beendi'-gung der Reaktion (4-5 Stunden) wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, im Wasser gelöst, filtriert» worauf wieder unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückatand wird mit wenig Äthanol, dann mit heißem Äther gewaachen und getrocknet. Das so hergestellte *lf-(Naphthyl- -1J-thiocarbamylaminopropylphosphat-dinatriumsalz^ enthält 1 Mol Kristallwasser. (6,4 g. 80 #)· Analyse» C# 41»71| H^ 4,09J H# 7,21 j S# 7,60, ber.: C# 41,90$ H# 3,93j N* 6,98j Si./7.99.

j/ 4,01 g (0,01 Mol) der obengenannten Dinatriumverbindung werden.in 50 ml N Salzsäure 40 Minuten lang zum Sieden erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft· Der Rückstand wird im 25 ml heißem Wasser aufgenommen, mit

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Tierkohle entfärbt, filtriert und das FiItrat wird alkalisiert. Das ausgeschiedene Produkt wird entfernt, worauf 2-(ffaphthyl-l-amino)-4H~5»6-dihydro-l,3~thiazin nach Umkristallieierung aus Äthanol erhalten wird, F. χ 119-"12I C

k/ Zu einer mit 5 ml wasserfreiem Äthanol gebildeten lösung von 1,97 g (0,01 Mol) 2-Amino-4H-5i6-dihydro'-l,3~ -thiazinhydrobromid (Herstellung nach Ann. 614» 83-96 /1958/) wird eine Lösung von 25 ml wasserfreiem Äthanol und 0,56 g (0,01 Mol) Kaliumhydroxyd gegeben. Nach kurzem Stehen wird das ausgeschiedene Kaliumbromid filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zum Trockne eingeengt. Zum Rückstand werden 4_f29 g (0,03 Mol) l-rraphthylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei 180⁰G auf ölbad erwärmt. Aus dem Produkt wird das überschüssige 1-Naphthylamin mit Wasserdampfdestillation entfernt, worauf der zur Trockne eingedampfte Rückstand ails

Athylacetat umkristallisiert wird. Das Produkt 1st das 2-(Faphthy1-1-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-tHlazin. F. tH7-118⁰O.

Beispiel 2

a/ 13,40 g (0,0725 Mol) 2-Naphthyl-lsothlocyanat (J. Chem.Soc. 1956, 659) und 5,46 g (0,0725 Mol) 3-Amino-propanol werden in 100 ml einer 96#—igen Äthanol 4

Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird.daa Rohprodukt aus 60 ml Athylacetat umkristallisiert. Es werden 14,75 g (78,3#) K-(2- -Naphthy1)-N'-(3 *—hydroxy-propyl}-thioharnstoff erhalten. F.: 119-12O⁰C.

Analyse? C# 64,48? H* 6,42| JPJb 10,65, ber.t G0 64,58j U<*> 6,2Oj N* 10,76.

b/ 14,75 g (0,0566 Mol) N-(2~Naphthyl)-N*-(3-hydroxy- -propyl)-thioharnetoff werden mit 120 ml oono. Salzsäure 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt» die Lösung wird scharf filtriert, worauf mit 5 N Natriuxahydroxyd alkalieiert wird. Be werdeh 12,80 g (93*) des 2-(liaphthyl~2-

- 14 -

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Ϊ954584

-amino.)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazins erhalten. F.: 163-164°C. (Aus Methanol umkristallisiert.) Das Salzsäure-Salζ der Base wird mit im wasserfreien Alkohol gelöste Salzsäure gebildet. F.: 188-190⁰C.

Analyse: Cf₀ 6_O,54; H# 5*69; S% 11,65; Cl# 13,15» ber.: 0% 60,30; H* 5.42; S# 11,50 j Cl# 12,72.

Beispiel 3

Zu 5,4 g (0,027 Mol) l-Naphthyl-thioharnstoff werden 30 ml 3-Chlor~l-broni-propan gegeben, worauf das Reaktionsgemische 6 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt wird. Nach Abkühlung werden 7,55 g (87,3%) des 2-Imino-3-(l- -naphthyl)-tetrahydro-l,3-thiazin-hydrobromlds abfiltriert.

F.: 290-292⁰C,

Analyse: C% 52,30; H# 4,76; N# 8,48; S# 10,08; Br 24,65 ber.t C# 52,01; H# 4,67; H# 8,67j S* 9,62$ Br 24,72,

Aus 3,0 g des obengenannten Bromhydrogensalzes . wird die Base in wäßriger Lösung mit 10#~igem Natriumhydroxyd freigesetzt. (l,80 g). F.: 150-152⁰C. (Aus Äthanol umkristallisiert.)

Analyse: C% 68,97; W> 6,07; Ή ll»37j" S9& 13,12. ber.: C% 69,38; H96 5,82; W> 11,56; S# 13,23.

Beispiel 4

3,76 g (0,05 Mol) 3-Amino-propanol und 9,96 g {0,05 Mol) (2-Methyl~naphthyl-l)-isothioeyanat werden in 60 ml 96%-igem Äthanol 4 Stunden lang auf Wasserbad erwärmt, Nach Abdestillierung des Alkohols werden 50 ml cone. Salzsäure auf den Rückstand gegossen und das Reaktionsgeniisch wird eine halbe Stunde lang erwärmt. Es entsteht ei— ne scharfe Lösung, aus der die wäßrige Salzsäure abdestilliert wird, der Rückstand wird.in Wasser gelöst und mit 5N Natriumhydroxyd alkallsiert. So erhält man 11,9.6 g (9396) 2-12~Methyl-naphthy1-1-amino)-4H"5,6-dihydro-l,3-thiazin. F.: 147⁰C. (Aus Methanol umkristallisiert.) Analyse: Wfc 10,78; S^ 12»46.
ber.: N'j6 10,93j S<#> 12,62. ■ ."

- 15 009820/1897

1!

Das Salzsäure-Salz der Base wird In Athylacetat mit salzsäurischem Athylacetat gebildet. F.: 219-22O⁰C. (Aus Acetonitril.)

Analyser C9& 61,34? B3& 5.76} S# 11,05} Cl# 11,93» ber.i O# 61,52; H* 5.85; S* 10,95} Cl* 12,11.

Das als Ausgangsstoff verwendete (2-Methyl-l- -naphthyl)"isothiocyanat wird durch Erhitzen der entsprechenden Thioharnstoff-Verbindung mit Chlorbenzol gebildet. F.: 58-60⁰C.

Beispiel 5

7,0 g (0,0326 Mol) (2-Methoxy-naphthyl-l)-isothiocyanat (Herstellung aus der entsprechenden Thioharnstoff-Verbindung durch Erhitzen mit Chlorbenzol. I\t 71-73°C) und 2,44 g (0,0326 Mol) 3-Amino*-porpanol werden im Äthanol 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillierung des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand mit 30 ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die Salzsäure wird abgetrieben, der Rückstand im Wasser gelöst und die Thiazin-Base durch Alkalisierung ausgeschieden. Nach Trocknen wird das 2-(2-Methoxy- *-naphthyl-l"amino)-^4H-5»6-dihydro-l,3-thiazin-hydrochlo-

11 I/

rid in Athylacetat mit salzsaurem Äthanol gebildet. Das Gewicht 1st 7,6 g (76*) I.t 211-212⁰C. (Aus der Mischung von Athanol-Athylacetat).

Analyse: N* 9,11; Cl# 11,88; S# 10,43, ber.: N# 9,07; Cl* 11,68; S* 10,38.

Beispiel 6

2-(2-4thoxy-naphthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazln-hydrochlorid wird In Analogie zu dem im.Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gebildet. F.χ 193-194⁰C. Analyse:
ber.t

a/ 7 g (0,032 Mol) (4-Chlor-naphthyl-l)-isothiocyanat (Herstellung aus dem entsprechenden Thioharnstoff durch Er-

- 16 009820/1897

N% 8,40	J	Cl*	11	,02;	S*.	9	.98,
M 8,68	ί	Cl*	10	,98;	S*	10	,16.
Beispiel	7

195A584

hitzen mit Chlorbenzol) und 2,4 g (0,032 Mol) 3-Atninopropanol werden im 43 ml Äthanol zum Sieden erhitzt» Die Löaiing wird eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert. Es werden 7,85 g (83,2#) des N-(4-Chlor- -naphthyl-1)-N*-(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoffee erhalten. F.: 89-91⁰C. · .

b/ -7.05 g (0,024 Mol) N-(4-Chlor-naphthy1-I)-N*- -(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoff werden mit 44 ml cone. Salzsäure eine halbe .Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die wäßrige Salzsäure wird unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert. Es werden 5,2 g (69%) des 2-(4-Chlor-naphthyl-l-amino)-H-H^.ö-dihydro-l^-thiazin-hydroehlorids erhalten, F.: 225-226⁰C.

Analyee: (S 53,29; HJt 4,38j 19$ 8,76; S# 10,14; Cl# 10,97 ber.: " 0* 53,68; H% 4,50; N* 8,94; S# 10,24; Cl# 11,32. Beispiel 8 ■

7*35 g (0,0284MoI) (^-Brom-naphthyl-D-isothiocyanat (Herstellung aus dem entsprechenden Thioharnstoff durch Erhitzen mit Chlorbenzol F.: 98-99°C) und 2,15 g Aminopropanol werden in Äthanol 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand mit 40 ml cone. Salzsäure 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt und die Lösung wird mit Ammonia alkalisiert. Man erhält so 7,0 g (77#) des 2~(5-Brom-naphthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydro--l,3-thiazins. Das Produkt kann aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 139-141⁰C. . Analyse: N# 8,76 j Br* 24,78, . ' ^ ber.t m 8,72 j Br* 24,88.

Beispiel 9

a/ 7.15 g (0,0378 Mol) (5.6.7,8-Tetrahydro-naphthyl-l) isothiocyanat und 2,85 g 3-Amino-propanol werden in 25 ml Äthanol eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach der Abkühlung wird das N-(5«6_e7,8-Tetrahydro-naphthyl-l)-N^f- -(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoff filtriert. Man erhält

- 17 -009820/1897

it-

6,1 g (61%) eines bei 118-119⁰C schmelzenden Produktes.

Der Schmelzpunkt bleibt nach wiederholter Umkristallisierung unverändert.

Analyse: H% 10,32} S% 11,87,

ber.: M 10,59$ S# 12,13.

b/ 5*5 g N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl-l)-N^l-(3- -hydroxy-propyl)-thioharnstoff werden mit 30 ml cone· Salzsäure eine halbe Stunde lang.zum'Sieden erhitzt, worauf die Salzsäure abdestilliert wird. Der Rückstand wird im Wasser gelöst. Durch Alkalisierung wird das 2-( 5,6,7,8--Tetrahydro~ -napfcfchyl-1 )-amino*-4H~5»6-dihydro-l,3-thiassin ausgeschieden. Ausbeutet 4>0 g 78$. F.t 152⁰C. (Aus Ithanol umkriatallisie rt.)

Analyse» 0% 68,60; H# 7,57$ M 11.37; 3^6 12,81, ber.! C# 68,25* H96 1^S M 11,37', S# 13,01.

Das nach Absatz a/ dieses Beispieles .verwendete Isothiocyanat wird aus l-Amlno-~5»6»7»8~^etrahydronaphthalin über die Thioharnstoff-Verbindung hergestellt. (j.Chem.Soc. 1950, 1331).

Beispiel 10

a/ 7,15 g (0,0378 Mol) (5,6',7,8-Tetrahydfo-naphthyl- -2)-isothiocyanat (diese Verbindung wird wie oben .beschrieben hergestellt) und 2,85 g 3-Amino-propanol werden im 25 'n"¹

11

wasserfreien Äthanol eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt. Es werden 6,0 g des N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl- -2)-N*-(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoffee erhalten. (6096) F.t 120-122⁰C.

Analyse» N# 10,30} Sfjb 11,95 - ■

bor.» m> 10,59; S^ 12,13.

b/ 5»0 g dea nach Methode a/ hergestellten Produktes werden in 35 ..ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel eingeengtewird. Der Rücketand wird im Wasser gelöst und alkalisiert. Dae Produkt ist 4,15 g des 2-(5,.6,7,8-Tetrahydro-naphthyl-2~ -amlno)-4H-5»6-dlhydro-l,3-thieaiins. F.j 123-124⁰C. (Aus .

~ 18 - . " 009820/1897

wasserfreiem Äthanol umkristallisiert.) Analyse: C% 67,92; E% 7,45; N* 11,49; S* 12,89, ber.: 0% 68,25; H% 7.36; N% 11,37; S* 13,01. Beispiel 11

a/ 6,15 g (0,027 Mol) (l-Aeetyl-naphthyl-7)-isothioeyanat (Herstellung: l-Acetyl-7-naphthylamin nach J.Am. Chem.Soc. £L, 1392 /1949/). dann Thioharnstoffbildung mit Ammoniumrodanid, Benzoylehlorid und eine Lauge anschließend Senföl-Bildung und 2,05 g 3-Amino-propanol werden eine halbe Stunde lang im 30 ml wasserfreien Alkohol gesiedet. Unter Abkühlung scheiden 6,3 g (75.5*) des N- -(1-Acetyl-naphthyI-7 -N'-(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoffea aue. F.t 133⁰C.
Analyse: M 9,39; S# 10,14,
ber.: Ή% 9,26; S% 10,60.

b/ 6,0 g (0,02 Mol) N-(l-Acetyl-naphthyl-7)-N'-(3- -hydroxy-propyl)-thioharnstoff werden dne halbe Stunde lang, in 42 ml cone. Salzsäure zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus wasserfreiem Äthanol urakrlstalli— siert. Es werden 4,7 g (73»5$) des 2-(l-Acetyl-naphthyl- -7-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin hydrochlorids erhalten. F.: .225-227⁰C.

Analyse: C% 59,61; H% 5.22; S% 9,98; Cl*"11,28, ber.: C* 59,89; ■ H*. 5.34; S* 9,99; 01% 11,05. Beispiel 12

a/ 12,0 g (0,053 Mol) (4-Acetyl-naphthyl-l)-iBothiocyanat (Herstellung ist analog zu der im vorherigen Beispiel beschriebenen Methode) und 4,0 g 3-Aminopropanol werden eine halbe Stunde lang im 50 ml wasserfreien Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen kristallisieren aus der Lösung 7,65 g (47.7%) N-(l-Acetyl-naphthyl-4)-N'- -(3-hydroxy-propyl)-thioharnstoff aus. Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge des Produktes isoliert werden.

- 19

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i ι ι

Il I <

Analyse: tf% 9.33; S% 10,57, ■ .'

ber.: N% 9,26,- S% 10,60.

b/ 7i0 g (0,0232 MoI) dea obigen ThioHarnstoffee werden mit 50 ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt* Der Rückstand wird im Wasser gelöst und die 2-(4-Acetyl- -naphthyl-l~amino)-4H-5»6-dihydro-l,3-thioazin Base wird durch Alkalisierung ausgeschieden. Die Base wird, aus 60 ml wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhttlt 4,0 g (60,3%)' des Produktes.

Das Hydrochlorid der Base wird mit wasserfreiem, salzsaurem Äthanol gebildet und mit Äther extrahiert. Das | Produkt kann aus Isopropanol umkristallisiert werden. F.: 218-220°0. . .

Analyse: 0% 60,34; H% 5*28; N% 8,70; S^ 9»73 \ Cl* Y. -44 ber.j 0^59,89; H* 5,34; N* 8,73; S* 9.99; 01% 11,05.

Beispiel 13

5,00 g (0,0365 Mol) 2-Amino-2-phenyl-äthanol werden in alkoholischer Lösung zu 6,76 g (0,0363 Mol) 1-Naphthyli8othiocyanat gegeben und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird filtriert, eingeengt, worauf mit 70 ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt wird. Die -wäßrige Salzsäure wird abdestilliert und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 6,15 g' (49.6%) des 2-(K"aphthyl-l-amino )- ) -4-phenyl--4²-thiazolin-hydrochlorids erhalten. F.:188-190°C. Analyse: ö% 66,70; H* 4,92; N* 8,09; S* 9.17; Cl# 10,67, ber. ι C# 66,95; M 5.02; N# 8,22; S* 9,41; Cl% 10,40.

Beispiel 14

a/ 9,26 g (0,05 Mol) 1-Naphthyl-isothiocyanat werden mit im 100 ml Äthanol gelösten 4,46 g (0,05 Mol) 2-Aminobuthanol 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung (in Form eines weißen kristallinen Produktes) das N-(I- -Naphthyl)-N'-(l-hydroxy-butyl-2)-thioharnstoff wird isoliert. Die Ausbeute beträgt 11,83 g (86,5%). F.:153-154°C.

- 20 - '

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Analyse: ΪΓ# 9,96; S% 11,50,
ber.: H$ 10,21; S# 11,69.

b/ 10,63 g (0,039 Mol) der obigen Thloharnstoffverblndung werden mit 70 ml cone. Salzsäure eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die Salzsäure wird abdeatilliertj der Rückstand in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 25 ml 2N. Fatriumhydroxyd alkalisiert. Es scheiden 8,8 g (88$) des 2-(Naphthyl-*l-amino)-4-äthyl- ^-thiazoline aus. P.j 130-132⁰C.

Analyse: C# 70,13; H# 6,20; B* 10,72j S# 12,24,. ber.: C# 70,26; H* 6,29; *ΪΓ9& 10,93; S# 12,50.

Beispiel 15 ■ · '

2,65 g (0,0158 Mol) 3-Brompropyl-isothiocyanat (Herstellung nach Acta Chem.Scand. 19.,. 766-8 /1965/) und 2,85 g (0,0153 Mol) 5-Nitro-l-naphthylamin (Herstellung nach J.Chem.Soc. 1943, 319) werden 5 Stunden lang in 16OmL wasserfreiem Alkohol unter Rückfluß erhitzt und darin wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit heißem Wasser extrahiert, die , wäßrige Lösung mit gesättigter Natriumhydrocarbonatlösung alkalisiert· Es werden 1,4 g (31,5#) des 2-(5~Nltro- -naphthy1-1-amino)-4H-5»6-dihydro-1,3-thiazins erhalten, welches durch Filtrieren isoliert wird» F.: 158-159°C (A' ι Isopropanol umkristallisiert.) Analyse: C# 58,43; Wh 4,51 J H* 14,97J S* 10,92, ber.$ C# 58,52; M 4,56; N* 14,62; S% 11,16,

009820/1897

Claims

PATENTANSPRÜCHE ·

„J Verbindungen der allgemeinen Formel I, II oder III

R₁-NH-C J (Ί)

NH

R-,- N==C l (II)

R₁-N

(III)

und deren Salze, worin R₁ eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppe bedeutet, weiche gegebenenfalls hydriert sein kann und A eine Gruppe der Formel -CH₂-CH(R₂)-* -CH₂-CH(R₃)-CH₂- oder -CH(R₃I-CH₂-CH₂- darstellt, worin R₂ eine Alkyl-, Aralkyl- oder Ary!gruppe und R^ ein Wasserst off atom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten.
2.

2-(Naphthyl-1-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazin$ 2-(Naphthy 1-2-amino)-4H-5.6-xllhy dro-1,3-thiazin j 2-Imino-3-( l~naphthyl )H;etrahydro-l ,3-thiazin; 2-( 2-Methyl-naphthyl-l -amino )-*4H-5» 6-dihy dro-1,3-thiazin \ 2-( 2-Methoxy-naphthy 1-1-amino )-4H-5,6-dibydf o-l, 3-thiazin \ 2-( 2-lthoxy-naphthyl-l-amino )-4H-5i6-dihydro-l ,3-thiazin j

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2-(4-Chlor-naphthy1-1-amino)-4H-5, 6-dihy dro-1,3-thiazin$ 2-(5-Brom-naphthyl-l-amino)-4H-5 »6-dihydro-1,3-thiazln; 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl-l-andno)-4H-5.6-dihydro-

-1,3-thiazinj 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl-2-amino)-4H-5,6-dihydro~

-1»3-thiazin5

2-(l-Acetyl-naphthy1-7-amino)-4H-5»6~dihydro-l,3-thiazin; 2-(4-Acetyl-naphthy1-1-amino)-4H-5,6-dlhydro-l,3-thiazlnj 2-(Naphthyl-1-amino)-4-phenyl-4²-thiazolin}

2-(Naphthyl-1-amino)-4-äthyl-A²-

2-(5-Nitro-naphthy1-1-amino)-4H~5.6-dihydro-1,3-thiazin; und ihre Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, II oder III und deren Salzen (worin

R₁ eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls hydriert sein kann und A eine Gruppe der Formel -(DH₂-CH(R₂)-. -CH₂-CH(R₃)-CH₂- oder -CH(R₃)-CH₂-CH₂- darstellt, worin R₂ eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten) dadurch g e k e η nzeichnet , daß man

A/ einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel R₁-NH-CS-NH₂ (worin R₁ die obige Bedeutung hat) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel C₂H-JX₂R₂ oder C₃HcX₂R-J umsetzt (worin R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben und X Halogen bedeutet, wobei die zwei Halogenatome in der Formel C₂H₃X₂R₂ an den Stellungen 1,2 und in der Formel C₃HcX₂R₃ an den Stellungen 1,3 Verbünden sind.); oder B/ ein Senföl der allgemeinen Formel R₁-N=C=S (worin R₁ die obige Bedeutung hat) mit einem Aminoalkohol der Formel C₂H₃(OH) (NH₂)R₂ (worin T?₂ die obige Bedeutung hat und die Amino- und Hydroxylgruppe an den Stellungen 1,2 verbunden sind) oder C₃Hc(UH)(NH₂)R₃ iworin R₃ die obige Bedeutung hat und die Amino- und Hydroxygruppe an den Stellungen 1,3 verbunden sind) umsetzt und das ent-

- 23 00 9820/1897

standene Thioharnstoffderivat der Formel R₁-NH-CS-NH- -O₂H₃(OH)R₂ oder R₁-NH-CS-KH-O₃H₅(OH)R₃ cyclislert; oder

0/ einen reaktionsfähigen Ester eines Thioharnstoffderivates der Formel R₁-NH-CS-NH-C₂H₃(OH)R₂ oder R₁-NH-CS- -NH-O₃Hc(OH)R₃ (worin R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben! cyclisrertj oder

D/ ein Senföl der Formel R₁-N=O=³S öder einen Thioharnstoff der Formel R₁-NH-OS-NH₂ (worin R₁ die obige Bedeutung hat) mit einem Halogenalkylamin der Formel C₂H₃X(NH₂)R₂ ^ (worin R₂ die obige Bedeutung hat, X ein Halogenatom

„ bedeutet, wobei das Halogenatom und die Aminogruppe an den Stellungen 1,2 verbunden, sind) oder C₃HcX₂₃ (worin R₃ und X die obige Bedeutung haben, wobei daa Halogenatom und die Aminogruppe an den Stellungen 1,3 verbunden sind) oder dessen Salz umsetzt» oder E/ eine Verbindung der allgemeinen Formel IY

. N

R₄-S-C ■ * (IV)

(worin R₄ eine Alkylgruppe bedeutet und A die obige . Bedeutung hat) mit einem Amin der Formel R₁-NH₂ (worin R₁ die obige Bedeutung hat) oder dessen Salz umsetzt; oder

F/ ein Amin der Formel R₁-NH₂ (worin R₁ die obige Bedeutung hat) mit einem Senfölderivat der Formel G₂H₃X(N=C=S)R₂ oder O₃HcI(N=C-S)R₃ umsetzt (worin X, R₂ ^ünd H₃ die obige Bedeutung haben); oder

Q/ eine Verbindung der Formel V

(V)

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195A584

(worin A die obige Bedeutung hat) mit einem Arain der Formel R-,-EH_o (worin R^ die obige Bedeutung hat) oder dessen Salz umsetzt,

und erwünsentenfalia eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt oder die Base aus ihren Salzen freisetzt oder ein Salz in ein anderes Salz umwandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß man AuagangBstoffe verwendet, worin R-, die 1-Naphthylgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß man Ausgangsstoffe verwendet, worin die Gruppe C₃HcR₃ die Gruppe der Formel -GH₂-CH₂-CH₂- darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch. 3, dadurch gekennzeichnet ,daß man Ausgangsstoffe verwendet, worin die Gruppe C₂H₃R₂ eine Gruppe der Formel -CH₂-CH(R₂)- bedeutet, worin R₂ die Pheny!gruppe oder eine, 1-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe₉ besonders die Athylgruppe darstellt.
7. Verfahren nach der Methode A/, D/ oder F/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet » d man Ausgangsstoffe verwendet, worin X Chlor oder Brom b.edeutet.
8. Verfahren nach Methode A/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichne t , daß die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft im Über-, schuß der als Ausgangsstoff angewendeten Dihalogenverbindung durchgeführt wird. - "
9. Verfahren nach Methode B/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet , daß der Ri ngschluß des Thioharnstoffderivates der Formel R^-NH-CS-NH- -C₂H₃(OH)R₂ oder R₁-NH-OS-NH-C₃Hr-(OH)R₃ in Gegenwart einer Mineralsäure, vorteilhaft Salzsäure oder Schwefelsäure unter Erwärmen durchgeführt-wird,
10. Verfahren nach Methode B/ des Anspruches 3»

009820/1891

dadurch gekennzeichnet , daß der Ringschluß des Thioharnstoffderivates der Formel R₁-NH-CS-NH-C₂H₃(OH)E₂ oder H₁-NH-CS-NH-C₃Hk(OH)R-J in Gegenwart eines anorganischen Säurechlorids, vorteilhaft in Anwesenheit von Thionylchlorid .durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Methode C/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Halogenid, Hydrosulfat oder Dihydrophosphat eines Thioharnstoff derivates der Formel R₁-NH-CS-NH-C₂H₃(OH)R₂ oder R₁-NH-CS-NH-C₃Hc(OH)R₃ (worin R₁, R₂ und R₃ die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben) einem Ringschluö unterwirft.
12-. Verfahren nach Methode D/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel C₉H₃X(NH₂)R₂ oder C₃HcX(NH₂)R₃ (worin X, R₂ und R₃ die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft im alkoholischen oder chloroformisehen Medium mit einem Isothiocyanat der Formel R₁-NH=C=S umsetzt.
13» Verfahren nach Methode D/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Thioharnstoffderivat der Formel R₁-NH-CS-NH₂ mit dem Halogenalkylaminsalz In der Schmelze umgesetzt wird.
14. Verfahren nach Methode E des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Methode E/ des Anspruches 3» dadurch gekennzeichnet , daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel IV verwendet, worin R, die Methylgruppe bedeutet.
16. Verfahren nach Methode F/ des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft in Anwesenheit von niederen Alkanolen, besond-ers Äthanol durchgeführt wird, . ■ ...
17. Verfahren naoh Methode G/ des Anspruches 3,

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dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-1?» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, II odor III in ein mit einer anorganischen Säure gebildeten Salz, vorteilhaft in das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat, oder in ein mit einer organischen Säure gebildeten Salz, vorteilhaft in das Acetat, Benzylat, Salicylat, 3-Hydroxy-2~naphthoat, Tartarat, laktat, Maleinat oder Malonat überführt.
19. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I₁ II oder III (worin R₁ und JL die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) oder deren Salze und geeignete inerte, feste oder flüssige Trägeroder Verdünnungsmittel enthalten.
20. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I₁ II oder III oder deren Salze mit geeigneten inerten, festen odor flüssigen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls mit weiteren therapeutisch aktiven Verbindungen und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutischen Hilfstoffen vermischt und nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie für den medizinischen Gebrauch fertigstellt.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß man die pharmazeutischen Präparate in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppo— sitorien, Pulvermischungen, Injizierbaren Präparaten, Suspensionen oder Emulsionen anfertigt.
22. Pflanzschutzmittel oder pestizide Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I, II odor III (worin R^ und A die im Anspruch 1 angegebene Be-

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deutung haben) oder deren Salze und geeignete inerte, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

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