CH665419A5 - 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- bzw. -thiazino(4,3-a)isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ein arzneimittelpraeparat. - Google Patents
1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- bzw. -thiazino(4,3-a)isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ein arzneimittelpraeparat. Download PDFInfo
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Description
BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue l-(Hydroxymethyl)-1,6,7,1 lb-tetrahydro-2H,4H-[l,3]oxazino- beziehungsweise -thiazino-[4,3-a]isochinolinderivate, deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungén und Arzneimittelpräparate, die diese Verbindungen enthalten.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
(I)
- worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie oben ist - mit Alkylhalogeniden umsetzt und das erhaltene Thiuroniumsalz nach einer gegebenenfalls vorgenommenen Abtrennung mit Lauge behandelt, oder a2) bis(Hydroxymethyl)-methyl-isochinolinderivate der allgemeinen Formel (III)
Rl
10
ö
N-G-NHR3
(III)
OH OH
20
worin
R1 und R2 für Alkoxygruppe mit je 1-6 Kohlenstoffatomen stehen,
X Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und die Bedeutung von
Y =0, = S oder Gruppe der allgemeinen Formel =NR3
ist,
worin R3 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Säureadditionssalze und quaternären Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen pharmazeutische Wirkungen, insbesondere gefässerweiternde und krampfhemmende Wirkung auf. Sie und ihre physiologisch verträglichen Salze können daher in der Heilkunde verwendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthaltenden Arzneimittelpräparate gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.
Die Alkylgruppen R3 können gerade oder verzweigt sein; als Beispiele seien die Methyl-, Äthyl-, n- und i-Propyl-, n-, sec.- und tert.-Butyl-, n- und i-Pentyl- sowie n- und i-Hexyl-gruppe genannt.
Die Alkoxygruppen R1 und R2 sind gerade oder verzweigt und enthalten 1-6 Kohlenstoffatome. Beispielsweise kommen die Methoxy-, Äthoxy-, n- und i-Propoxy-, n-, sec.-und tert.-Butyloxy-, n- und i-Pentyloxy- sowie n- oder i-He-xyloxygruppe in Frage. Als Substituenten der Phenylgruppe sind Halogenatome, insbesondere Chlor, bevorzugt. Steht R3 für Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen, so ist die Cyclohexylgruppe bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für Sauerstoff und Y für eine Gruppierung der allgemeinen Formel =NR3 steht,
af) bis(Hydroxymethyl)-methyl-isochinolinderivate der allgemeinen Formel (II)
15 - worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie oben ist - mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für Schwefel und Y für eine Gruppierung der allgemeinen Formel =NR3 steht, bis(Hydroxyme-thyl)-methyl-isochinolinderivate der allgemeinen Formel (II) mit einer Säure behandelt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für Sauerstoff und Y für Sauerstoff
25 oder Schwefel steht, bis(Hydroxymethyl)-methyl-isochinolin-derivate der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
v—'vL .ki-r —
C-NHR3
(II)
OH OH
OH OH
35 worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, oder deren Säureadditionssalze gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Lauge mit reaktiven Kohlensäurederivaten umsetzt und gewünschtenfalls eine als Y Sauerstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu der entspre-40 chenden, als Y Schwefel enthaltenden Verbindung umsetzt, und gewünschtenfalls eine nach Verfahren aj), a2) oder c) erhaltene Oxazinoverbindung - d.h. eine Verbindung, in der X für Sauerstoff steht, während die Bedeutung von Y, R', R2 45 und R3 die bei den entsprechenden Verfahrensvarianten angegebene ist - zu der entsprechenden Thiazinoverbindung (X=Schwefel) umsetzt, und/oder gewünschtenfalls eine als Y Schwefel enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu der entsprechenden, als 50 Y eine Gruppierung der allgemeinen Formel =NR3 enthaltenden Verbindung umsetzt, und/oder gewünschtenfalls eine als Y eine Gruppierung der allgemeinen Formel =NR3 enthaltende Verbindung durch Austausch des Substituenten R3 zu einer anderen Verbindung 55 der allgemeinen Formel (I) umsetzt, und/oder gewünschtenfalls aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz bildet. -
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als die cyclisierten Analogen des 3,4-Dihydro-2[lH]-isochinolin-carboxamids (Debrisoquine, US-PS 3 157 573) betrachtet werden. Debrisoquine wirkt blutdrucksenkend.
Die für die Verfahren a)), a2) beziehungsweise b) als Ausgangsstoffe erforderlichen Verbindungen der allgemeinen 65 Formel (II) und (III) können gemäss der ungarischen Patentanmeldung Nr. 3652/83 aus den entsprechenden, am Stickstoff nicht substituierten Verbindungen hergestellt werden. Die Herstellung der im Verfahren c) als Ausgangsstoff
60
665 419
4
eingesäten, am Sfflstoff nicht substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) ist in der ungarischen Patentanmeldung 3651/83 beschrieben.
Im Verfahren a) verwendet man als Alkylhalogenid vorzugsweise Methyljodid. Das Alkylhalogenid kann in äquimolekularer Menge eingesetzt werden, bevorzugt ist jedoch die Verwendung im Überschuss. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens a,) wird die Umsetzung der Verbindung (II) mit Methyljodid bei Raumtemperatur vorgenommen. Man kann jedoch auch bei leicht erhöhter Temperatur arbeiten. Das gebildete Methyl-thiuronium-jo-did wird gegebenenfalls isoliert und in einem organischen Lösungsmittel mit Lauge zersetzt. Gleichzeitig mit der Zersetzung des Thiuroniumsalzes erfolgt Ringschluss, und es entsteht die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I). Als Base verwendet man vorzugsweise Alkalihydroxyde oder -carbonate, insbesondere Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, zweckmässig in alkanolischem, zum Beispiel methanolischem oder äthanolischem Medium.
Gemäss Verfahren a2) wird der gewünschte Ringschluss dadurch erreicht, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt. Als wasserentziehendes Mittel können zum Beispiel Thio-nylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die Reaktion verläuft auch bei Raumtemperatur mit ausreichender Geschwindigkeit, eine Erhöhung der Temperatur ist daher nicht erforderlich.
Im Verfahren b) verwendet man als Säure vorzugsweise Mineralsäuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure; am vorteilhaftesten ist Salzsäure. Die Reaktion wird in einem inerten, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Äthanol, vorgenommen.
Gemäss Verfahren c) werden die Isochinolin-4-on-Deri-vate der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit reaktiven Kohlensäurederivaten erhalten. Als reaktive Kohlensäurederivate kommen zum Beispiel Phosgen, Chlorameisensäuremethyloder -äthylester, Harnstoff und Thioharnstoff in Frage. Abhängend von der Art des reaktiven Kohlensäurederivates wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base oder einer Säure vorgenommen. Wird als reaktives Kohlensäurederivat zum Beispiel Chlorameisensäureäthylester verwendet, so wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, zum Beispiel eines Alkalihydrogencarbonats wie Natriumhydrogencarbo-nat, vorgenommen.
Die gemäss dem Verfahren c) erhaltenen Isochinolin-4-one ( Y = Sauerstoff) können in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Isochinolin-4-thionen (Y = Schwefel) umgesetzt werden. Die Umsetzung mit einer geeigneten Schwefelverbindung, zum Beispiel Phosphor(V)sulfid, kann in einem inerten, apolaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches vorgenommen werden.
Die als X Sauerstoff enthaltenden Oxazinoverbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls zu den entsprechenden Thiazinverbindungen (X = Schwefel) umgesetzt werden. Zu diesem Zweck wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einer geeigneten Schwefelverbindung, vorzugsweise Phosphorpentasul-fid, ohne Lösungsmittel zur Schmelze erhitzt.
Die als Y ein Schwefelatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls zu Verbindungen umgesetzt werden, in denen Y für =NR3 steht. Als Substituenten R3 eine Phenylgruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zum Beispiel hergestellt werden, indem man das entsprechende Isochinolin-4-thion in Gegenwart von Quecksilber(II)oxyd mit Anilin um-
sctzit, Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen.
Der Substituent R3 in der Gruppe =NR3 kann ge-s wünschtenfalls zu einer anderen, ebenfalls unter die Definition von R3 fallenden Gruppe umgebildet werden. Als R3 eine Phenylgruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zum Beispiel aus den entsprechenden, als R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen enthalten-io den Verbindungen durch Umsetzen mit Anilin hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Refluxtemperatur, vorzugsweise am Rückfluss, vorgenommen.
15 Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzen mit geeigneten Säuren Säureadditionssalze hergestellt werden. Zur Salzbildung wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Al-20 kohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gelöst und die Lösung so lange mit der Säure oder deren mit einem geeigneten Lösungsmittel bereiteten Lösung versetzt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert. Dann wird das ausgefallene Säureadditionssalz auf geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrie-25 ren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
Die quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit den bekannten Methoden der Quater-nierung hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen 30 Formel (I) und ihre Salze können gewünschtenfalls, zum Beispiel durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden. Die dafür geeigneten Lösungsmittel werden von der Löslichkeit und den Kristallisationseigenschaften der zu kristallisierenden Substanz bestimmt.
35
Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken unter anderem krampfhemmend. Diese Wirkung wurde mittels der folgenden Methoden untersucht.
Maximaler Elektroschock (MES) an Mäusen. 40 Der Schock wurde mit einer cornealen Elektrode ausgelöst (20 mA, 0,2 msec, HSE Schockgerät Typ 207). Als geschützt wurden diejenigen Tiere betrachtet, bei denen durch die Wirkung der Behandlung der tonische Extensorkrampf-anfall ausblieb (Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 45 106 319/1952/).
Metrazolkrampf (MET) an Mäusen.
Den Tieren wurden nach der Vorbehandlung 125 mg/kg Pentylentetrazol subcutan appliziert. Als geschützt wurden diejenigen überlebenden Tiere betrachtet, bei denen der toni-50 sehe Extensorkrampfanfall ausblieb. Die Beobachtungsdauer betrug eine Stunde (Everett, L.M. und Richards, R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 8J_, 402/1944/).
Zu dem Versuch wurden die folgenden Verbindungen 55 verwendet:
«A»: 1 -(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimeth-oxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H,4H-[l,3]oxazino[4,3-a]isochi-nolin
«B»: 1 -(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-diäthoxy-60 1,6,7,1 lb-tetrahydro-2H,4H-[l,3]thiazino[4,3-a]isochinolin.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I enthalten.
Tabelle I
Verbindung Krampfhemmende Wirkung (%) 65 MES MET
«A» - 40
«B» - 40
5
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Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten inerten, nicht-toxischen festen und/oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe können zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Olivenöl, verwendet werden. Die Wirkstoffe können zu den üblichen Darreichungsformen, zum Beispiel festen Formulierungen (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln wie zum Beispiel Hartgelatinekapseln, Pillen, Suppositorien) oder flüssigen Formulierungen (zum Beispiel mit Öl oder Wasser bereitete Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirup, Weichgelatinekapseln, mit Öl oder Wasser bereitete injizierbare Lösungen oder Suspensionen) formuliert werden. Die Menge der festen Trägerstoffe kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, eine Dosiereinheit enthält vorzugsweise 25 mg bis 1 g Trägerstoff. Die Formulierungen können gegebenenfalls in der Arzneimittelindustrie übliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druk-kes, Puffer, Duft- und Geschmackstoffe enthalten. Die Formulierungen können ferner weitere, pharmezeutisch wirksame bekannte Verbindungen enthalten, ohne dass eine synergistische Wirkung eintritt. Die Formulierungen werden zweckmässig in Dosiereinheiten bereitet, die der gewünschten Verabreichungsform entsprechen. Die Herstellung der Formulierungen erfolgt mittels der üblichen Methoden, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Bestandteile oder durch Auflösen. Die Formulierungen können weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen (zum Beispiel sterilisiert) werden.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Beispiel 1
5 1 -(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7, llb-tetrahydro-2H,4H-[l,3]oxazino[4,3-a]isochinolin
Weg A
Zu 4,0 g (0,01 Mol) l-[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-2-(phenyl-thiocarboxamido)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahy-io droisochinolin werden 4,3 g (0,03 Mol) Methyljodid gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 3-4 Stunden lang stehen und dampft dann den Überschuss des Methyljodids ab. Nach Zusatz von mit wasserfreiem Methanol bereiteter 3 M Kalilauge wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt, bis 15 das Methylmercaptan vollständig entwichen ist (4-6 Stunden). Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne einge-. dampft, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt, das kristallin ausfallende Produkt abfiltriert und mit Wasser neutralgewaschen.
20 Weg B
Zu 4,0 g (0,01 Mol) l-[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-2-(phenyl-thiocarboxamido)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahy-droisochinolin werden 4,3 g (0,03 Mol) Methyljodid gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 3-4 Stunden lang ste-25 hen und dampft dann den Überschuss des Methyljodids ab. Nach Zusatz von mit wasserfreiem Methanol bereiteter 3 M Kalilauge wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt, bis das Methylmercaptan vollständig entwichen ist (4-6 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft 30 und der Rückstand mit 5 x 30 ml heissem Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Phasen werden eingedampft, und der Rückstand wird mit wenig Äther verrieben. Die Titelverbindung fallt in kristalliner Form an. Ihr Schmelzpunkt und die Daten der Elementaranalyse sind in der Ta-35 belle 1 angegeben.
Tabelle 1
l-(Hydroxymethyl)-9,10-dialkoxy-l,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[l,3]oxazino[4,3-a]isochinolinemit substituierter Iminogruppe in 4-Stellung (X=O, Y = = NR3)
R'=R2
R3
'Summenformel
Schmp., °c
Analyse, %
Ausbeute, %
Molgewicht
Lösungsmittel c
h n
Weg A
WegB
ch3o c2h5
c17h24n2o4
UO-112
63,73
7,55
8,75
63
320,38
Äthanol
63,53
8,00
8,42
ch3o c6h5
c2ih24n2o4
202-205
68,46
6,57
7,61
84
80
368,42
Äthanol
67,94
6,82
8,02
ch3o c6h„
c2ih3on204
175-178
67,35
8,08
7,48
87
374,47
Äthanol
67,48
8,27
7,71
c2h5o c2h5
c19h28n2o4
146-148
65,49
8,10
8,04
73
348,43
Äthanol
65,80
8,25
8,66
c2h5o c6h5
c23h28n204
202-203
69,67
7,12
7,07
85
396,47
Äthanol
69,21
7,31
7,04
c2h5o c6h„
c23h34n204
185-186
68,62
8,51
6,96
84
402,52
Äthanol
68,54
8,71 •
6,90
Beispiel 2
1 -(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H,4H-[l ,3]thiazino[4,3-a]isochinolin
Weg A
4,0 g (0,01 Mol) l-[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-2-(phe-nylthiocarboxamido)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin werden in 20 ml salzsaurem absolutem Äthanol 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser gelöst, die Lösung mit Lauge neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft; das Thiazinderivat entsteht in kristalliner Form.
WegB
4,0 g (0,01 Mol) l-[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-2-(phe-nylthiocarboxamido)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin werden in 20 ml 25% Salzsäuregas enthaltendem 60 absolutem Äthanol 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und mit NaHC03 neutralisiert. Die kristallin ausfallende Substanz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
65
Schmelzpunkte und Analysenwerte der nach den Wegen A und B hergestellten Verbindungen sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.
665 419
6
Tabelle 2
l-(Hydroxymethyl)-9,10-dialkoxy-l,6,7,l lb-tetrahydro-2H,4H-[l,3]thiazino[4,3-a]isochinoline mit substituierter Imino-gruppe in 4-Stellung (X=S, Y= =NR3)
r'=r2
r3
Summenformel
Schmelzpunkt °c
Analyse (%)
Ausbeute %
Molgewicht
Lösungsmittel c
h n
cl
Weg A
WegB
CH3O
c2h5
c,7H24N203s
164-166
60,68
7,18
8,32
80
70
336,45
Äthanol
60,27
7,47
7,94
CH3O
c6h5
c2]h24n2o3s
188-190
65,60
6,29
7,29
85
384,49
Äthanol
65,82
6,29
7,35
CH3O
c6h„
c21h30n2o3s
189-191
64,58
7,74
7,17
90
390,54
Äthanol
64,08
7,68
7,08
c2h5o c2h5
c19h28n2o3s .
141-143
62,60
7,74
7,69
68
364,50
Äthanol
62,26
7,97
7,70
c2h5o c6h5
c23h28n2o3s
190-191
66,96
6,84
6,79
83
412,54
Äthanol
67,42
7,14
6,42
c2h5o
C6Hu c23h34n2o3s
207-209
65,99
8,19
6,69
85
418,59
Äthanol
65,32
8,04
6,42
ch3o p-C1-QH5
c21h23n203sc1
210-213
55,33
5,05
6,15
15,57
82
(HCl)
455,43
Äthanol
55,73
5,31
6,17
15,25
ch3o c4h9
c19h28n2o3s
149-152
62,60
7,74
7,69
70
364,50
Äthanol
62,96
8,08
8,10
Beispiel 3
1 -(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,1 lb-tetrahydro-2H,4H-[l,3]oxazino[4,3-a]isochinolin
Zu 3,9 g (0,01 Mol) l-[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-2-phenylcarboxamido)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin werden 10 ml Thionylchlorid gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen und dampft dann den Überschuss des Thionylchlorids ab. Der Rückstand wird unter Kühlung in wenig Wasser gelöst, die Lösung wird mit NaHC03 neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 202-205 °C. Ausbeute: 17%. Die Verbindung zeigt mit der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression, die physikalischen und spektroskopischen Daten der beiden Produkte stimmen miteinander überein.
Beispiel 4
1 -(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H,4H-[l ,3]thiazino[4,3-a]isochinolin
3,68 g (0,01 Mol) l-(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,1 lb-tetrahydro-2H,4H-[l ,3]oxazino-[4,3-a]isochinolin werden in einem Mörser mit 4,4 g (0,02 Mol) Phosphorpentasulfid sorgfaltig homogenisiert. Das Gemisch wird 2,5 Stunden lang bei 150 °C gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze pulverisiert, mit 25 ml 10%iger Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird nach dem Trocknen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig n-Hexan-Äther-Gemisch kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus einem n-Hexan-Äthanol-Gemisch schmilzt das Produkt bei 187-190 C. Ausbeute: 34%.
Die physikalischen und spektroskopischen Parameter der Verbindung stimmen mit denen der gemäss Beispiel 2 hergestellten Verbindung überein. Zusammen zeigen die beiden Produkte keine Schmelzpunktsdepression.
Beispiel 5
1 -( Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H,4H-[l ,3]thiazino[4,3-a]isochinolin
3,4 g (0,01 Mol) l-(Hydroxymethyl)-4-(iminoäthyl)-9,10-
25 dimethoxy-1,6,7,1 lb-tetrahydro-2H,4H-[l,3]-thiazino-[4,3-a]isochinolin werden zusammen mit 1,86 g (0,02 Mol) Anilin in 30 ml Äthanol 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Der nach dem Abdestillieren des Anilinüberschusses und des Äthanols verbleibende ölige Rückstand wird mit Äther ver-30 rieben. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 62%, Schmp.: 187-189 °C. Die physikalischen Daten des Produktes stimmen mit denen der gemäss Beispiel 2 hergestellten Verbindung überein.-Das Gemisch beider Produkte zeigt keine Schmelzpunktsde-35 pression.
Beispiel 6
l-[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-N-thiocarboxamid 40 2,67 g (10,1 mMol) l-[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in 10 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit 1,16 g (0,012 Mol) Kaliumrhodanid versetzt und 6 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit je 50 ml Äthyl-45 acetat viermal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert bei Verreiben mit wenig Äther.
Ausbeute: 39%. Schmp.: 146-148 °C (Äthanol), so Elementaranalyse für C15H22N204S (326,42)
berechnet, %:C 55,19 H 6,79 N8,58 S 9,82 gefunden, %: C 54,91 H 6,69 N 8,23 S 10,30.
Beispiel 7
55 l-[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-6,7-diäthoxy-l,2,3,4-te-trahydroisochinolin-N-thiocarboxamid
Man arbeitet auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise, geht jedoch von der entsprechenden Diäthoxyisochinolinver-bindung aus. Man erhält die Titelverbindung in einer Aus-60 beute von 35%. Schmp.: 115-117 °C (Äthanol).
Elementaranalyse für Ci7H26N204S (M = 354,46) berechnet, %: C 57,60 H 6,82 N 7,90 S 9,05 gefunden, %: C 57,13 H 6,35 N7,61 S 9,50.
65 Beispiel 8
1 -(Hydroxymethyl)-4-imino-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H-[l,3]oxazino[4,3-a]isochinolin
3,26 g (0,01 Mol) des gemäss Beispiel 6 hergestellten
7
665 419
1 -[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-N-thiocarboxamids werden mit 1,42 g (0,1 Mol) Methyljodid umgesetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehen und dampft dann den Überschuss des Methyljodids ab. Nach Zusatz von mit wasserfreiem Methanol bereiteter 3n Kalilauge wird das Gemisch so lange gerührt, bis das Methylmercaptan restlos entwichen ist (3 Stunden). Dann wird das Methanol abgedampft und der Rückstand mit kochendem Benzol extrahiert. Die nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene kristalline Substanz wird aus einem Gemisch von Diisopropyläther und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 50%, Schmp.: 124-127 °C.
Elementaranalyse für CisH2oN204 (M=292,33) berechnet, %: C 61,63 H 6,89 N 9,58 gefunden, %: C 62,03 H 6,04 N 8,78.
Beispiel 9
l-(Hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy-l,6,7,llb-tetrahy-dro-2H-[l,3]oxazino[4,3-a]isochinoIin-4-on
2,67 g (0,01 Mol) l-[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-6,7-di-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden mit der Lösung von 0,84 g (0,01 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser und 1,08 g (0,01 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren eine Stunde lang gekocht und nach dem Abkühlen mit je 100 ml Äther viermal extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 0,10 g Natriumme-thylat versetzt und 30 Minuten lang bei 120 °C gehalten. Die Schmelze wird mit je 50 ml kochendem Äthylacetat viermal extrahiert. Der Extrakt wird auf 50 ml eingedampft und dann gekühlt. Nadeiförmige Kristalle scheiden sich aus. Ausbeute: 60%. Schmp.: 125-128 °C (Äthylacetat). Elementaranalyse für Q5H19NO5 (M = 293,31)
berechnet, %: C 61,42 N 6,52 N 4,78 gefunden, %: C 60,96 N 6,46 N 4,65.
Beispiel 10
l-(Hydroxymethyl)-9,10-diäthoxy-l ,6,7,1 lb-tetrahydro-2H-[l,3]oxazino[4,3-a]isochinolin-4-on
Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, geht jedoch von dem entsprechenden Diäthoxyderivat aus. Ausbeute: 58%, Schmp.: 119-121 °C (Äthylacetat). Elementaranalyse für C17H23NO5 (M = 321,36)
berechnet, %: C 63,53 H 7,21 N 4,36 gefunden, %: C 63,10 H 7,08 N4,17.
Beispiel 11
1 -(Hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahy-dro-2H-[l,3]oxazino[4,3-a]isochinolin-4-thion
Zu der Lösung von 2,67 g (0,01 Mol) l-[bis(Hydroxyme-thyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 150 ml wasserfreiem Chloroform wird die Lösung von 2,0 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 10 ml wasserfreiem Chloroform gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 1,15 g (0,01 Mol) Thiophosgen versetzt, dann 10 Minuten lang gerührt und zuerst mit 15 ml 5%iger Salzsäure, anschliessend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 15-20 ml Äthanol gelöst und die Lösung bis zum beginnenden Trübewerden mit Äther versetzt. Das Produkt fallt kristallin aus.
Ausbeute: 19%, Schmp.: 139-141 °C (Äthanol/Äther). Elementaranalyse für C15H19NO4S (M = 309,37) berechnet, %: C 58,23 H 6,19 N4,53 S 10,36 gefunden, %: C 57,96 H 6,36 N4,55 S 10,60.
Beispiel 12
1 -(Hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahy-dro-2H-[ 1,3]oxazino[4,3-a]isochinolin-4-thion
2,93 g (0,01 Mol) l-(Hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H-[l ,3]oxazino[4,3-a]isochinolin-4-on und 3,33 g (0,015 Mol) Phosphor(V)sulfid werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin 2 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf Eis gegossen und mit je 50 ml Chloroform dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird auf eine Säule aus neutralem Aluminiumoxyd aufgebracht. Die aus der Säule austretende Lösung wird eingedampft, der erhaltene kristalline Rückstand wird aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: 21%, Schmp.: 139-141 °C.
Das Produkt ist mit der Verbindung gemäss Beispiel 11 identisch.
Beispiel 13
1 -(Hydroxymethyl)-4-(methylthio)-9,10-dimethoxy-1,6,7, ilb-tetrahydro-2H-[l,3]oxazino[4,3-a]isochinolinium-jodid
Zu der mit Aceton bereiteten Lösung von 3,09 g (0,01 Mol) l-(Hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy-l,6,7,l lb-tetra-hydro-2H-[l ,3]oxazino[4,3-a]isochinolin-4-thion werden 2,94 g (0,02 Mol) Methyljodid gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehen, filtriert, wäscht und kristallisiert das Produkt aus einem Ace-ton-Äther-Gemisch um.
Ausbeute: 70%, Schmp.: 158-159 °C(Zers.) Elementaranalyse für Ci6H22IN04S (M=451,31) berechnet,%: C 42,58 H 4,69 N 3,10 gefunden,%: C 43,01 H 4,18 N2,97
Beispiel 14
l-(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7, llb-tetrahydro-2H-[l,3]oxazino[4,3-a]isochinolin
_Zu der mit Äthanol bereiteten Lösung von 4,51 g (0,01 Mol) l-(Hydroxymethyl)-2-(methylthio)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H-[l ,3]oxazino[4,3-a]isochinolinjodid gibt man 9,3 g (0,1 Mol) Anilin und kocht das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang. Beim Abkühlen des Gemisches scheidet sich das Produkt kristallin aus.
Ausbeute: 55,3%, Schmp.: 201-203 °C.
Das Produkt ist mit der Verbindung gemäss den Beispielen 1 beziehungsweise 3 identisch.
Beispiel 15
l-(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,1 lb-tetrahydro-2H-[l ,3]oxazino[4,3-a]isochinolin
Zu der Lösung von 3,09 g (0,01 Mol) l-(Hydroxyme-thyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H-[ 1,3]oxazi-no[4,3-a]isochinolin-4-thion in 200 ml Dioxan werden 0,015 Mol Quecksilber(II)oxyd und dann 9,3 g (0,1 Mol) Anilin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen, dann das Quecksilber(II)sulfid abfiltriert und das Lösungsmittel sowie das überschüssige Anilin abdestilliert.
Ausbeute: 45%, Schmp.: 201-209 °C.
Das Produkt ist mit der Verbindung gemäss den Beispielen 1, 3 beziehungsweise 14 identisch.
Beispiel 16
1 -(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,1 lb-tetrahydro-2H,4H-[l ,3]oxazino[4,3-a]isochinolin Man arbeitet gemäss Weg A des Beispiels 1, verwendet jedoch nur 0,012 Mol Methyljodid und als Lösungsmittel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 419
20 ml Methanol. Umsetzung und Aufarbeitung bleiben unverändert. Die physikalischen und spektroskopischen Daten der erhaltenen Verbindung stimmen mit denen der Verbindung gemäss Beispiel 1 überein.
Beispiel 17
1 -(Hydroxymethyl)-4-(iminomethyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H-[l ,3]thiazino[4,3-a]isochinolin
Die Titelverbindung wird gemäss Weg Ä des Beispiels 1 aus 1 -[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-2-(N'-methyl-thiocarb-oxamido)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt.
Ausbeute: 65%, Schmp.: 149-151 °C (Äthanol/Äther) Elementaranalyse für C16H22N03S (M = 308,41) berechnet, %: C 62,31 H 7,19 N 4,54 gefunden,%: C 62,73 H 7,45 N4,18.
Beispiel 18
1 -(Hydroxymethyl)-4-(iminomethyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H-[l ,3]thiazino[4,3-a]isochinolin
Zu der mit Äthanol bereiteten Lösung von 3,68 g (0,01 Mol) l-(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimethoxy-
1,6,7,1 lb-tetrahydro-2H-[l,3]thiazino[4,3-a]isochinolin wird die 20%ige methanolische Lösung von 3,1 g (0,1 Mol) Methylamin gegeben. Das Gemisch wird im Bombenrohr 3 Stunden lang bei 70 °C gehalten und dann unter verminder-5 tem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert bei Verreiben mit Äther.
Ausbeute: 45%, Schmp.: 149-151 C (Äthanol/Äther).
Die physikalischen und spektroskopischen Daten des Produktes stimmen mit denen des gemäss Beispiel 17 aus io dem N'-Methylthiocarboxamidderivat hergestellten überein.
Beispiel 19
1 -(Hydroxymethyl)-4-imino-9,10-dimethoxy- 1,6,7,11b-tetrahydro-2H-[l,3]-oxazino[4,3-a]isochinolin 15 Die Titelverbindung wird gemäss Weg A des Beispiels 1 aus 1 -[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-2-thiocarboxamido-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt.
Ausbeute: 57%, Schmp.: 125-127 °C (Äthanol).
Elementaranalyse für Q5H20N2O4 (M=292,33) 20 berechnet, %: C 61,63 H 6,89 N9,58
gefunden,%: C 61,90 H 6,34 N9.18.
C
Claims (14)
- 665 419PATENTANSPRÜCHE 1. 1 -(Hydroxymethyl)-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H,4H-[l,3]oxazino- beziehungsweise -thiazino[4,3-a]isochinolinde-rivate der Formel I(I),worinR1 und R2 für Alkoxygrappe mit je 1-6 Kohlenstoffatomen stehen,X Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und die Bedeutung vonY =0, = S oder eine Gruppe der Formel =NR3 ist, worin R3 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht,sowie die Säureadditionssalze und quaternären Salze dieser Verbindungen.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 für eine Äthoxy- oder Methoxygruppe stehen und die Bedeutung von X, Y und R3 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, sowie die Säureadditionssalze und quaternären Salze dieser Verbindungen.
- 3. 1 -(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H,4H-[l,3]oxazino[4,3-a]isochinolin sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Salze, und 1 -(Hydroxymethyl)-4-(iminophenyl)-9,10-diäthoxy-1,6,7,11 b-tetrahydro-2H,4H-[l ,3]-thiazino[4,3-a]isochinolin sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der X für Sauerstoff und Y für eine Gruppe der Formel =NR3 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein bis(Hydroxymethyl)-methyl-isochinolinde-rivat der Formel IIO SN-C-NHR3OH OHN-C-NHR3OH OHmit einem wasserentziehenden Mittel behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der X für Schwefel und Y für eine Gruppe der Formel =NR3 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein bis(Hydroxymethyl)-methyl-isochinolinderivat der Formel IIio Rl•NHR3(II)20OH OHmit einer Säure behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
- 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der X für Sauerstoff und Y für Sauerstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein bis-(Hydroxymethyl)-methyl-isochinolinderivat der Formel IV25 R130(IV)OH OH3540(II)mit Alkylhalogeniden umsetzt und das erhaltene Thiuroni-umsalz mit Lauge behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkylhalogenid Methyljodid verwendet.
- 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der X für Sauerstoff und Y für eine Gruppe der Formel =NR3 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein bis(Hydroxymethyl)-methyl-isochinolinde-rivat der Formel III(HI)mit reaktiven Kohlensäurederivaten umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der X für Sauerstoff und Y für Schwefel steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der X und Y für Sauerstoff stehen nach dem Verfahren gemäss Anspruch 8 herstellt und mit einer schwefelhaltigen Verbindung umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
- 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der X für Schwefel steht, dadurch45 gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in der X für Sauerstoff steht nach einem der Verfahren gemäss Anspruch 4 bis 6, 8 und 9 herstellt und mit einer schwefelhaltigen Verbindung umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz über-50 führt.
- 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der Y für =NR3 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der Y für Schwefel steht, mit einem entsprechenden Amin55 umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
- 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der Y eine Gruppe der Formel =NR3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer60 Verbindung der Formel I ein R3 gegen ein anderes R3 austauscht und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
- 13. Verfahren zur Herstellung des quaternären Salzes einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 durch Qua-65 ternierung einer Verbindung der Formel I.
- 14. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I, worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 sowie X und Y die gleiche wie in An3665 419sprach 1 ist, oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen.
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| US7332890B2 (en) | 2004-01-21 | 2008-02-19 | Irobot Corporation | Autonomous robot auto-docking and energy management systems and methods |
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Family Cites Families (7)
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|---|---|---|---|---|
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| US3157573A (en) * | 1962-12-18 | 1964-11-17 | Hoffmann La Roche | Antihypertensive 3, 4-dihydro-2(1h)-isoquinolinecarboxamidine |
| US3389141A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines |
| DK125422B (da) * | 1967-05-01 | 1973-02-19 | Ciba Geigy Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive [1,4]oxazino[3,4-a]isoquinoliner eller syreadditionssalte deraf. |
| IE37234B1 (en) * | 1972-02-14 | 1977-06-08 | Ayerst Mckenna & Harrison | Fused-ring indole derivatives |
| HU190458B (en) * | 1983-10-25 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing /1,3/ oxazino /4,3-a/ isoquinoline-derivatives |
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