<Desc/Clms Page number 1>
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
bzw. deren tertiäre Basen der Formel
EMI1.2
in der R'Alkyl-oder Alkenylreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten, R2 und R2 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen, Alkenylreste mit 3 bis 4 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, einen Phenylrest bedeuten und worin R'und R'auch gemeinsam für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 C-Atomen und/oder R'mit R gemeinsam für eine gegebenenfalls verzweigte Alkylenkette mit 4 bis 7 C-Atomen, worin eine Methylengruppe durch ein O-Atom oder eine NCH -Gruppe ersetzt sein kann, stehen können,
worin Y Wasserstoff, Brom oder Chlor, R"Wasser- stoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, RI Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 C-Atomen, einen Benzylrest, dessen aromatischer Kern gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl substituiert ist, oder Phenyläthyl bedeuten, wobei R'und R auch gemeinsam für eine gegebenenfalls verzweigte Alkylenkette mit 4 bis 7 C-Atomen stehen können und X das Anion einer pharmakologisch verträglichen Säure bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
R 5 undäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.
Die quaternären Verbindungen (I) können auch in ihrer tautomeren Form (Ib) vorliegen :
EMI2.1
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.
Die Alkyl- bzw. Alkenylreste in den Substituenten R'bis R können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Die aus den Verbindungen (I) bzw. (Ib) erhältlichen Und sich ableitenden korrespondierenden tertiären basischen Verbindungen liegen ausschliesslich in der nichtcyclischen Form (Ia) vor.
Bei den erfindungsgemäss herstellbaren quaternären Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im folgenden nur die cyclische Form als eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen Substanz angegeben.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit einem geeigneten Oxydationsmittel, vorzugsweise mit aktivem Mangan-IV-oxyd, in die Verbindungen der Formel (I) bzw. die korrespondierenden Basen (Ia) übergeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachloräthan, wobei man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 bis 40'C, vorzugsweise zwischen 20 und 30'C, über eine Dauer von 10 bis 60 h durchführt.
Zu den Ausgangsstoffen der Formel (IX) gelangt man, indem man die Halogenketone der Formel
EMI2.2
worin Z für Chlor oder Brom steht, z. B. gemäss Arzneimittel-Forsch. 22, 2095 (1972) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 25'C in die Verbindungen der Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, überführt. Die Verbindungen (XVII) reagieren als Alkylhalogenide mit den Thioharnstoffen der Formel
EMI3.2
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol.
Die quaternären Verbindungen (I) können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behand- lung mit Basen zu den tertiären Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) deprotoniert werden.
Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxyde, wie Lithium-, Natrium-, Ka- lium-, Kalzium- oder Bariumhydroxyd, Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine wie Triäthylamin,
Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyldicyclohexylamin in Frage.
Beim Arbeiten im wässerigen Medium scheiden sich die basischen Verbindungen (Ia) schwer- löslich ab und können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vor- zugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Als organische Reaktionsmedien eignen sich in besonderer Weise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
Methanol und Äthanol, es können jedoch auch Essigester. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Diäthylenglycol-dimethyläther oder Dimethylformamid verwendet werden.
Die wichtigsten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen
Formel (I), in denen die Substituenten R'Methyl, Äthyl oder Allyl, R2 und R3 Äthyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, R"und R= Wasserstoff.
X und Y Chlor oder Brom bedeuten.
Weiterhin kommen als bevorzugte Verbindungen in Betracht : Verbindungen der Formel (I), worin RI, X und Y die oben definierte Bedeutung haben und worin R einen Benzyl-oder Phenyl- äthylrest bedeutet, wenn R für Methyl oder Äthyl steht. R'mit R"über eine gegebenenfalls durch
1 oder 2 Methylgruppen verzweigte Pentamethylenkette verbunden ist. wobei die mittlere Methylengruppe durch ein O-Atom oder eine N-CH 3 -Gruppe ersetzt sein kann, R' Methyl. Benzyl und Phenyl- äthyl bedeutet und R"für Wasserstoff oder Methyl steht.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.
Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorothiazids, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus.
Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Bqhandlung hypertoner Zustände beim Menschen geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.
Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten. Dragees, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i. v.. s. c. und i. m.) in Frage. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg pro Tablette.
Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks ausser den üblichen Full- un Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, wie beispielsweise Reserpin, Hydralazin, Guanethidin, a-Methyldopa oder Clonidin enthalten.
Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten, z. B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantagonisten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse. Weiterhin kommt K+-Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z. B. Dragees, Tabletten, Brausetabletten, Säften u. a. in Frage.
In dem nachfolgenden Beispiel sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert.
Beispiel : 4- (4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-N. N-dimethyliminio-1, 3-thiazolidin- 4-ol-bromid a) Zu einer Lösung aus 6, 4 g 2-Brom-41-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon in 28 ml Methanol tropft man bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 5'C eine Lösung von 1, 5 g Natrium-
<Desc/Clms Page number 5>
borhydrid in 5 ml Methanol und rührt 15 min unter Aussenkühlung nach. Man stellt mit 2 N Hel sauer, vertreibt das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum und versetzt den Rückstand mit 70 ml Wasser.
Man extrahiert mehrfach mit Portionen von 80 ml Äther, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und erhält nach dem Einengen das 2-Brom-l- (4-chlor-3-dimethyl- sulfamoylphenyD-äthanol als hellgelbes bis farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden kann. b) 6, 4 g 2-Brom-1-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-äthanol in 80 ml Aceton werden mit 2, 4 g 1, 3, 3-Trimethylthioharnstoff umgesetzt, wobei man 2 h bei 40'C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur rührt. Das 2-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-2-hydroxyäthyl-N,N,N'-trimethylisothioronium-bromid wird mit 200 ml Diisopropyläther ausgefällt.
Die stark hygroskopischen Kristalle (v,-., : 1615 cm-') werden rasch abfiltriert und im Exsiccator aufbewahrt. c) 4,5 g 2-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-2-hydroxyäthyl-N,N,N'-trimethylisothiuronium- - bromid werden in 100 ml absolutem Methylenchlorid und 100 ml absolutem Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 40 g aktivem Mangandioxyd 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert den anorganischen Niederschlag ab und vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei maximal 40"C Aussentemperatur. Der amorphe Rückstand der Titelverbindung wird unter Essigester oder Aceton zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Schmp. 184'C.