AT374455B

AT374455B - Verfahren zur herstellung von neuen benzolsulfonamidderivaten

Info

Publication number: AT374455B
Application number: AT541281A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1977-08-18
Filing date: 1981-12-17
Publication date: 1984-04-25
Also published as: ATA541281A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonamidderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R'Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei der Alkylrest auch eine
Methoxygruppe tragen kann, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Ringgliedern, Benzyl, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei der Alkylrest auch 1 oder 2 Methoxy- oder Äthoxygruppen tragen kann, Allyl, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Ringgliedern, Cycloalkyl- alkyl mit 5 oder 6 Ringgliedern und mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkylteil, Phenylalkyl mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, wobei der Phenylrest einfach oder zweifach substituiert sein und als Substituenten Methyl, Methoxy oder Chlor tragen kann,

R6 und R7 auch gemeinsam mit dem N-Atom einen gesättigten 5-bis 6gliedrigen hetero- cyclische Ring,
X Halogen, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sowie der entsprechenden zu (I) offenkettigen tautomeren Formen der Formel
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worin RI, RI, RI und Y die angegebene Bedeutung haben.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin Y und R1 die obige Bedeutung besitzen und Hal für Halogen steht, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel
EMI1.4

EMI2.1

Die Verbindungen der Formel (V) können auch in ihren offenkettigen tautomeren Formen (Va) vorliegen :
EMI2.2

In den Ausführungsbeispielen werden beide möglichen tautomeren Formen angegeben.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

Die Alkyl-bzw. Alkenylreste im Substituenten Rl können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren werden Sulfonsäurechloride der allgemeinen Formel (V) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel (VI) umgesetzt. Dabei können sowohl wässerige Lösungen von Ammoniak und der Amine (VI) wie auch flüssiges Ammoniak bzw. reine Amine im Überschuss verwendet werden, wobei das überschüssige Ammoniak bzw. Amin gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. Die Reaktion wird vorteilhaft auch in polaren organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther, bevorzugt aber in niederen Alkoholen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. in Methanol, Äthanol, Isopropanol durchgeführt. Man bringt pro Mol Sulfochlorid (V) mindestens 2 Mol Ammoniak oder Amin zur Anwendung, vorteilhaft jedoch einen grösseren Überschuss.

Man kann auch mit 1 Mol Ammoniak oder Amin (VI) arbeiten, wenn die Reaktion in Anwesenheit einer Hilfsbase durchgeführt wird, wobei etwa 1 bis 6 Moläquivalente Hilfsbase verwendet werden. Als Hilfsbasen eignen sich organische oder anorganische Hydroxyde, Carbonate, Hydrogencarbonate, sowie Salzlösungen schwacher organischer und anorganischer Säuren. Tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin, Tri-n-butylamin oder Äthyldicyclohexylamin sind besonders vorteilhaft, gegebenenfalls arbeitet man in Gegenwart eines der genannten Lösungsmittel oder deren Gemisch.

Man arbeitet zweckmässig bei Temperaturen zwischen-30 und +80 C, bevorzugt zwischen +10 und +35 C. Die Reaktionszeit liegt günstigerweise zwischen 6 und 20 h. Zur Aufarbeitung verfährt man vorteilhaft so, dass man unter vermindertem Druck Lösungsmittel und überschüssiges Amin ganz oder teilweise entfernt, gegebenenfalls wieder Wasser zusetzt und mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie HCl, Essigsäure, Ammoniumchlorid auf einem PH zwischen 0 und 12, bevorzugt zwischen 5 und 10, bringt. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei er gegebenenfalls zuvor durch übliche Operationen zur Kristallisation gebracht werden muss, oder mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigester extrahiert, die Lösung getrocknet und nach dem Einengen zur Kristallsation gebracht.

Die Amine der Formel (VI) sind literaturbekannt.

Die Verbindungen der Formel (V), bei denen Hal bevorzugt für Chlor steht, werden aus Verbindungen der Formel (XV), worin E eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, hergestellt. Man setzt entsprechende reaktionsfähige Carbonsäurederivate, in denen OH durch X ersetzt ist, mit entsprechenden Aminen zu den Verbindungen der Formel

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worin E eine NO-oder NH,-Gruppe bedeutet, um. Falls E einen NO j ;-Rest bedeutet, wird er zur Aminogruppe reduziert. Aus den Aminoverbindungen der Formel (XVI) werden durch Diazotierung und nachfolgender Meerwein-Reaktion die Sulfochloride der Formel (V) erhalten.

Die Alkylierung der Sulfonamidgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6 und/oder R7 Wasserstoff bedeutet, erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise mittels Formal- dehyd/Ameisensäure, Alkylhalogeniden, Dialkylsulfat, Alkyltosylaten oder Alkylmesylaten in üblicher Weise.

Als besonders bevorzugte Verbindungen kommen Verbindungen der Formel (I) in Betracht, worin R'Methyl und Y Chlor oder Brom bedeutet.

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.

Es ist bekannt, dass 4- (4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-4-oxobutansäure sowie ihr Methylester eine mässige salidiuretische Wirksamkeit an der Ratte zeigen (Arzneimittel-Forsch. 13,269 [1963]).

Weiterhin ist bekannt, dass 1-Alkyl-5-hydroxy-5-aryl-2-oxopyrrolidine, die keine Sulfonamidgruppe am Arylrest tragen, ZNS-stimulierende Wirkungen zeigen (DE-OS 2453356, US-PS Nr. 3, 947, 460).

Es war nun überraschend, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Amid-Derivate (I) bzw. (la) eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die den aufgeführten bekannten Produkten in quantitativer und qualitativer Hinsicht deutlich überlegen sind. Darüber hinaus zeigen einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen an der Oxonat-behandelten Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg im Gegensatz zu den meisten salidiuretisch wirksamen Arzneimitteln eine für die therapeutische Anwendung vorteilhaft zu bewertende deutliche Erhöhung der Harnsäureausscheidung und der Harnsäure-Clearance.

Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorthiazids, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände beim Menschen geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.

Als therapeutische Zubereitungen der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i. v., s. c. und i. m.) in Frage. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 0, 5 und 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg/Tablette. Als Tagesdosis wird im allgemeinen eine Tablette täglich verabreicht.

Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks ausser den üblichen Full- un Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, wie beispielsweise Reserpin, Hydralazin, Guanethidin, a-Methyldopa, Clonidin oder einen ss-sympathikolytischen Wirkstoff, wie beispielsweise Propranolol, enthalten.

Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparäte mit kaliumretinierenden Verbindungen,
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Verbindungen mit einem andern antihyperurikämisch wirksamen Mittel sein, das besonders über eine Hemmung der Xanthinoxidase zu einer Verstärkung der antiurikopathischen Effekte führt.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte der Ausführungsbei- spiele nicht korrigiert.

Beispiel 1 : 5- (4-Chlor-3-methylsulfamoylphenyl)-5-hydroxy-l-methyl-2-oxopyrrolidin
Zu einer Mischung aus 6, 2 g 4- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl) -4-oxobutansäure und 2, 2 g
Chlorameisensäureäthylester in 20 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man rasch 2, 1 g Triäthylamin so zu, dass die Innentemperatur zwischen -5 und -10"C gehalten wird. Man rührt zirka 5 bis
10 min bei -5 bis 0 C und tropft sodann bei-5 C zum Reaktionsgemisch rasch 1, 55 ml einer 4%igen
Lösung von gasförmigen Methylamin in Tetrahydrofuran. Man rührt 15 bis 20 min bei 10 bis 15"C, giesst das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert zweimal mit je 80 ml Essigester.

Die organische Phase wird einmal mit 50 ml OC kalter 0, 01 n Salzsäure und einmal mit kalter Bicarbonat- lösung gewaschen, über NA, SO, bei 0 bis 10 C unter magnetischer Rührung 1 h getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt (Badtemperatur 30"C). Man erhält das 5- (4-Chlor-3-chlorsulfonyl- phenyl) -5-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin zumeist als amorphen Rückstand. Nach Zugabe von
20 ml einer 40%igen wässerigen Methylaminlösung (Kühlung) rührt man über Nacht bei Raumtempe- ratur, engt ein und lässt unter Wasser kristallisieren.

Farblose Kristalle, Schmp. 112 bis 114"C (aus Äthanol). Ausbeute 1, 78 g, entsprechend
28% d. Th.

Beispiel 2 : 5- (4-Chlor-3-di -n-propylsulfamoyl-phenyl) -5-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin erhält man durch Rühren des in Beispiel 1 dargestellten 5- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-5-hydroxy- - 1-methyl-2-oxopyrrolidin in einer Lösung von 5 g Di-n-propylamin in 40 ml Methanol bei Raum- temperatur über 14 h.

Das Reaktionsgemisch wird etwa zur Hälfte unter vermindertem Druck eingeengt, mit 2 n Hol unter Kühlung auf PH 6 bis 7 gestellt und der amorphe Niederschlag zur Kristallisation gebracht.

Farblose Kristalle, Schmp. 111 bis 113 C. Ausbeute 1, 39 g, entsprechend 18% d. Th.

In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen angegeben wurden hergestellt :
EMI4.1

EMI5.1

5- [4-Chlor-3- (4-chlorbenzylsulfamoyl) -phenyl] -5-hydroxymethyl-2-oxopyrrolidin bzw.

4- [4-Chlor-3- (4-chlorbenzylsulfamoyl) -phenyl] -4-oxobutansäure-N-methylamid, farblose Kristalle aus Isopropanol, Fp. 1790C ;
EMI6.1
Acetonitril, Fp. 1240C ; 5-Hydroxy-1-methyl-1-oxo-5- (3-di-n-propylsulfamoylphenyl)-pyrrolidinbzw.

4-Oxo-4- (3-di-n-proylsulfamoylphenyl¯butansäure-N-methylamid, farblose Kristalle, Fp. 58 bis 60'C ;
EMI6.2
Fp. 133 bis 1350C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonamidderivaten der allgemeinen Formel EMI6.3 worin RI Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei der Alkylrest auch eine Meth- oxygruppe tragen kann, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Ringgliedern, Benzyl, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei der Alkylrest auch l oder 2 Methoxy- oder Äthoxygruppen tragen kann, Allyl, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Ringgliedern, Cycloalkyl- <Desc/Clms Page number 7> alkyl mit 5 oder 6 Ringgliedern und mit l oder 2 C-Atomen im Alkylteil, Phenylalkyl mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, wobei der Phenylrest einfach oder zweifach substituiert sein und als Substituenten Methyl, Methoxy oder Chlor tragen kann,

R6 und R 7 auch gemeinsam mit dem N-Atom einen gesättigten 5-bis 6gliedrigen hetero- cyclische Ring, Y Halogen, Wasserstoff oder Methyl EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 bindungen der allgemeinen Formel EMI7.4 worin Y und R1 die obige Bedeutung besitzen und Hal für Halogen steht, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel EMI7.5 worin R und R'die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6 und/oder R7 Wasserstoff bedeutet, alkyliert.