DE2546165A1

DE2546165A1 - Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2546165A1
Application number: DE19752546165
Authority: DE
Inventors: Hans-Jochen Dipl Chem Dr Lang; Roman Dr Muschaweck
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-10-15
Filing date: 1975-10-15
Publication date: 1977-04-28
Also published as: SE7611504L; FR2327778A1; CA1083581A; AU1869176A; BE847352A; GB1563323A; ATA765576A; AT358030B; IL50673A0; NL7611159A; JPS5251364A; US4083979A; IE43958B1; AU504040B2; HU174587B; NO763502L; FR2327778B1; IE43958L; DK464076A; LU76006A1

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT 2546165

Aktenzeichen: HOE 75/F 267

Datum: I3. Oktober I975 Dr.HG/St

Thiazolidinderivate und Verfahre» zu ihrer Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel X

(D

1 » 2

in cer R Alkyl oder Alkenyl mit 1-4 C-Atomen, R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-6 C-Atomen, der ggf. durch Alkcxygruppen mit 1-2 C-Atomen, substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3-8 C-Atomen, Phenyialkylreste mit 1 oder 2

1 2

0-Atomen im Alkylteil bedeuten und worin R und R auch gemeinsam für eine ggf. verzweigte Alkylenkette mit 2-4

3
C-Atomen stehen können, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder

4 5

Alkoxy mit 1 -~ 3 C-Atomen, oder eine Aminogruppe -NR R belt 5
deutet, worin R und R gleich oder verschieden sind und für

Wasserstoff, einen niederen AlleyJLrest mit 1 bis 4 C-Atomen

4
stehen oder R einen Cycloalkylrest mit 5-8 C-Atomen bedeutet,

5 A· 5

falls R Wasserstoff ist_} wobei R mit R auch gemeinsam mit dem N-Atom einen 5-7 gliedrigen gesättigten heterocyclischen. Ring bilden können und Y Chlor odLer Brom bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.

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Gegenstand, der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a.) Verbindungen der allgemeinen Formel JX

.CH„ - Z

(II)

3
worin R und Y die angegebene Bedeutung besitzen, und Z für den Rest eines aktivierten Esters einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel III, die in den beiden Formeln III a und III b vorliegenden können

R¹ R²

-—* ι ι

SH

(III a)

(IH

1 2
worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

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-k-

deren Säureadditionssalze oder deren Metallsalze der
allgemeinen Formel V

OH

worin M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall stent,, mit

3
einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure R -COOH, ggf· in Gegenwart einer Base, umsetzt oder

c) 2-Halogen-5-(2-imino-1,3-thiazolidin-4-ol-4-yl)-benzolsulf onyl-isoharnst of father, -isothioharnstoffäther der
allgemeinen Formel VI

(VI)

NR

worin R Alkyl bedeutet und R¹ , R , R^J und Y die angegebene Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

(VII)

CH

SH

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-θ-

mit Verbindungen der Formel VIII

Hal - C _ (VIII)

12 3
worin R , R , R und Y die angegebene Bedeutung haben und Hai für Chlor oder Brom steht, umsetzt oder

e) Verbindungen der Formel VII mit Carbodiimiden IX

R¹ -N = C = N-R² (IX)

1 2
worin R und R die angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder

f) Verbindungen der allgemeinen Formel X

1 3
worin R bis R^ und Y die angegebene Bedeutung besitzen, und Hai für Chlor oder Brom steht, mit einem Oxidationsmittel behandelt

und ggf. die nach Weg a) - f) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen in die freien basischen Verbindungen der Formel I oder in die Alkali- oder Ammoniumsalze überführt.

Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäuren und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und

Amidosulfonsäure. _

— 5 -

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Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Oxäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,etc.

Die Verbindungen I können auch, in ihrer tautomeren Form I a vorliegen:

N S

ο ^H

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können außerdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

Über die offenkettige tautomere Form I a stehen die cyclischen

1 Verbindungen der Formel I bei unterschiedlichem R und R mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel I c und deren Säureadditionssalzen

(ic)

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±m Gleichgewicht. Welches der beiden cyclischen Isomeren I oder I c bzw. deren Säureadditionssalze bevorzugt, vorliegen, hängt in besonderem Maße von der unterschiedlichen Raumerfüllung der

1 2
Substituenten R bzw. R in der Weise ab, daß sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des Thiazolidin-Ringsystems befindet. Bei den erxindungsgemäßen Verbindungen vird der Einfachheit halber nur eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen Substanz angegeben.

Die unter a) bezeichnete Verfahrensweise wird vorteilhaft so ausgeführt, daß man die Verbindungen II mit den Thioharnstoffen III im molaren Verhältnis lsi bis Is 1,5 umsetzt. Mit größeren molaren Überschüssen an Thioharnstoff werden im allgemeinen keine nennenswerte Vorteile erzielt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in polaren · organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan, Diäthylenglycoldimethyläther u.a. durchgeführt. Als besonders vorteilhafte Reaktionsmedien erwiesen sich jedoch Essigsäure-niederalkylester, wie Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester, niedere Alkohole mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen, insbesondere Methanol, Äthanol, Isopropanol, sowie niedere Dialkylketone, wie z.B. Aceton, Methyl-äthyl-keton. Es können auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel angewandt werden, wie auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel für sich allein mit weniger geeigneten Solvenzien verwendet werden können, wie z.B. Methanol/Benzol, Äthanol/Toluol, Methanol/Diäthyläther, Äthanol/Tetrachlorkohlenstoff, Aceton/ Chloroform, wobei zweckmäßigerweise das polare Lösungsmittel im Überschuß vorhanden sein soll· Die Reaktionspartner können dabei im jeweiligen Lösungsmittel suspendiert oder gelöst vorliegen. Grundsätzlich können die Reaktionspartner auch ohne Anwendung eines Lösungsmittels umgesetzt werden, insbesondere dann, wenn der jeweilige Thioharnstoff über einen möglichst tiefen Schmelzpunkt verfügt, wobei aber infolge exothermen

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Reaktionsverlaufes Nebenreaktionen auftreten können, so daß diese Verfahrensvariante keine Vorteile gegenüber der Arbeitsweise in Lösungsmitteln bringt. Die Reaktion verläuft mäßig exotherm und kann zwischen 0 und 100 , bevorzugt zwischen 10 und 70 , durchgeführt werden. Als besonders günstig erwies sich ein Temperaturbereich zwischen ZO~ und 55 C·

Die Reaktionsdauer ist weitgehend von der Re akt ions temperatur abhängig und liegt zwischen 2 Minuten in höheren Temperaturbereichen und 60 Stunden bei niederen Temperaturen. Im günstigen Temperaturbereich liegt die Reaktionsdauer im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 4θ Stunden.

Vielfach scheiden sich die Verbindungen I in Form ihrer Säureadditionssalze im Verlauf der Reaktion schwerlöslich ab, wobei ggf. durch nachträglichen Zusatz eines geeigneten Fällungs- -mittels am Ende der Reaktion die Ausbeute erhöht werden kann. Als Fällungsmittel verwendet man beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Petroläther, Ligroin, Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere erweisen sich Essigsäurenieeer-alkylester mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen im Alkylteil, wie Ess:-gsäureäthylester und Essigsäure-n-butylester, Dialkyläther mit 4-8 Kohlenstoff-Atomen, wie z.B. Diäthyläther, Diisopropyläth&r und Di-n-butyläther als besonders geeignet. Wird nach Durchführung der Reaktion eine Lösung erhalten, so fällt man zweckmäßigerweise die Salze der Verbindungen I ggf. nach vorgehender Konzentrierung der Reaktionslösung mit einem der aufgeführten Fällungsmittel oder vorteilhaft filtriert man die 1/ösung zur Entfernung inhomogener Verunreinigungen in eines der aufgeführten Fällungsmittel unter Rührung ein. Da die Reaktion der Verbindungen II mit den Thioharnstoffen III bei optimaler Durchführung praktisch quantitativ abläuft, sind die erhaltenen Rohprodukte der gewünschten Verbindungen meistens bereits analytisch rein.

Bei den verwendeten Thioharnstoffen III handelt es sich größtenteils um Substanzen, die in der Literatur beschrieben sind. Sie werden in bekannter Weise durch Umsetzung von Aminen

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mit Isothiocyanaten, Schwefellcolilenstoff oder Thiophosgen dargestellt (vgl. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie¹¹, Bd. £, S. 884, 4. Aufl., Georg-Thieme-Verlag Stuttgart, 1955).

In den Verbindungen der Formel II kommen als Rest eines aktivierten Esters Z beispielsweise in Frage Cl₁ Br, J, CH₃-SO₂-O-, C₂H₅-SO₂-O-, C₆H₅-SO₂-O-, CH₃C₆H₄-SO₂-O-.

Die Verbindungen der Formel II können nach mehreren an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Eine bevorzugte Darstellungsweise der Verbindungen der allge-

3
meinen Formel II, worin R und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Z Chlor oder Brom ist, besteht darin, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XI

(XI)

mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. mit elementarem Chlor oder Brom, Sulfurylchlorid, Monochlorharnstoff, Kupfer-II-bromid, Bromdioxan, N-Bromsuccinimid unter bekannten Bedingungen zur Reaktion bringt oder daß man ino£-Halogenketonen der allgemeinen Formel XII

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die Sulfamoylgruppe mit einem unter Verfahrensweise b) auf-

3 geführten aktivierten Derivat einer Säure R - CO_H in literaturbekannter Weise acyliert. Verbindungen der Formel II, in der Z nicht Halo'gen sondern einen anderen Rest eines

vbeispielsweise aktivierten Esters bedeutet, können"»dadurch gewonnen werden, daß manodrHydr oxyketone der Formel XIII

t³ - CO - HN - O₂S ""Ήχ**"" CO - CH₂OH

unter literaturbekannten Bedingungen mit den aktivierten Derivaten organischer und anorganischer Säuren wie Methansulf onsäurechlorid, Äthansulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Thionylbromid, Phosphor trichlorid, Phosphor tr ibromid, Phosphor oxidchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid zur Reaktion bringt. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XI können nach literaturbekannten Methoden und analog der Verfahrensweisen b) oder c) aus 2-Halogen-5-acetyl-benzolsulfonylamid (vgl. Arzneiini ttalf or schung 13, 269 (1963)) hergestellt werden.

Nach der unter b) aufgeführten Verfahrensweise werden Sulfamoylthiazolidine der allgemeinen Formel IV mit einem der oben aufgeführten reaktionsfähigen Derivate einer Säure R - CO,,H_# ⁺ ' zweckmäßig in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht. Da als Acylierungsmittel bevorzugt Säure chloride, Carbonsäureanhydride und Alky!isocyanate verwendet werden, die bei Raumtemperatur flüssig sind, kann die Reaktion im reinen Acylierungsmittel durchgeführt werden. Bevorzugt wird jedoch die Umsetzung in einem polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise ±n Dirnethylsulfoxid, Dimethylformamid, Diäthylenglykoldimethyläther, Acetonitril, Aceton, Essigester, Tetrahydrofuran, Dioxan, wobei die Umsetzungen mit Isocyanaten außer in den genannten Lösungsmitteln vorteilhaft auch beispielsweise in niederen Alkoholen, wie in Methanol,

+ ) wie Acy !halogeniden und -anhydriden, Acyl-1- .. 10 imidazolen, Isocyanaten, CarbEuainsäurehalogeniden,

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Äthanol, Isopropanol, n-Butanol oder deren Gemischen mit Yasser durchgeführt werden·

Um die Acylierungsreaktionen möglichst spezifisch an der SuIfonamidgTmppe unter milden Bedingungen durchzuführen, arbeitet man zweckmäßig unter Anwendung einer Base, beispielsweise von Hydroxiden, Methylaten Äthylaten, Isopropylaten, tert. Butylaten, Carbonaten, Methylsulfonylmethiden der Alkalioder Erdalkalimetalle, die bekanntermaßen die SuIfonamidgruppe deprotonieren und dabei die Verbindung IV vor ihrer Acylierung in die Salze' der allgemeinen Formel V überführen, die dann mit den Acylierungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Die Salze V werden vorzugsweise im Reaktionsmedium unmittelbar vor dem Acylierungsschritt hergestellt und ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt·

Man arbeitet zwischen - 30 und + 6o C, vorzugsweise zwischen 0° und + 30⁰C, zweckmäßigerweise bei 18° bis 25°C.

Grundsätzlich können die Salze V aber auch isoliert und anschließend mit einem der genannten Acylierungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Zur Darstellung und Isolierung der Verbindungen V verfährt man vorteilhaft so, daß man Thiazolidine der Formel IV in einem geeigneten Lösungsmittel beispielsweise in Wasser oder in Methanol, mit 1 bis 1,2 Mol Base, beispielsweise KOH bzw· NaOCEL, versetzt und sodann die wäßrige Lösung lyophilisiert bzw. bei Temperaturen unter + 4o C bei vermindertem Druck verdampft oder die Salze aus dem organischen Medium mit einem geeigneten Fällungsmittel, wie beispielsweise mit Diäthylätker, Diisopropyläther, Benzol, Toluol-, Petroläther, Essigsäureäthylester, Essigsäureisopropylester, Aceton oder Gemische der aufgeführten Lösungsmittel, niederschlägt.

JB 11 -

709817/1019.

Auf die isolierten Verbindungen der allgemeinen Formel V läßt man das flüssige Acylierungsmittel einwirken, das rein oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem der als Reaktionsmedium aufgeführten Solvenzien, gelöst zugetropft wird» Man laßt dabei über eine Dauer von 6 Stunden bis 5 Tagen zwischen -10 bis + 45 C, vorzugsweise zwischen + 15 und + 3O C das jeweilige Acylierungsmittel einwirken und verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatografisch auf Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel wie Methanol, Äthanol, Methanol/ Benzol-Gemisch (5 ί 1) etc.. Bei der Aufarbeitung verfährt man vorteilhaft so, daß man gasförmiges HBr oder HCl bis zur sauren Reaktion einleitet, sodann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck und einer Badtemperatur unterhalb 55 C einengt und den Rückstand vorzugsweise in Methanol, Äthanol oder Isopropanol digeriert. Das anorganische Salz wird filtriert oder abzentrifugiert und das gewünschte Thiazolidin I in Form eines Säureadditionssalzes nach erneutem Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Fällung mit einem der unter Verfahrensweise a) beschriebenen Fällungsmittel erhalten. Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die in Verfahrensweise c) beschriebene Spaltung der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther und —isothioharnstoffather erfolgt zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse. Isoharnst of father können auch im sauren Medium mit gutem Erfolg gespalten werden.

Die Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther werden nach literaturbekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise kann man so verfahren, daß man ein 4-Halogen-3-sulfamoylacetophenon mit einem Alkylisothiocyanat in einen S-Halogen^-acetyl-benzolsulfonyl-thioharnstoff überführt. Letzterer kann beispielsweise durch Einwirkung von Phosgen und nachfolgende Reaktion

- 12 -

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mit einem Alkohol in einen S-Halogen-S-acetyl-benzolsulfonylisoharnstoff umgewandelt werden, den man analog Verfahrensweise a) halogeniert und schließlich mit einem Thioharnstoff der Formel III umsetzt. Verwendet man anstelle von Phosgen Dicyclohexylcarbodiimid so erhält man ein 2-Halogen-5-acetylbenplsulfonyl-carbodiimid, das mit einem Alkohol den eben beschriebenen S-Halogen-S-acetyl-benzolsulfonyl-isoharnstoff liefert. Die beschriebenen Wege werden in dem nachfolgenden Formelschema verdeutlicht:

- 13 -

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VS -

H₂NO₂S

R^--N=C=S

H Ή L ι I R-N-C-N-S

¹¹ 0 S ^υ

COCl

RN-C-N-S Cl O.

R H-C=N-S

HOR

HV-N=C=N-(H

HOR'

H H

H VN-C-N S

'2 0

H ^Υ

Al

R N-C=N-S

IXI

H-HaI

Hydrolyse

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Nach. Verfahrensweise d) bringt man Verbindungen der Formel VII in einem Lösungsmittel mit den bekannten Verbindungen der Formel VIII zur Reaktion. Als Lösungsmittel sind niedere Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen sowie niedere Alkylester der Essigsäure mit 1-A Kohlenstoffatomen im Alkylteil wie beispielsweise Essigsauremethylester und Essigsäureäthylester besonders geeignet. Die Umsetzungen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 60 C, vorzugsweise zwischen 15 und 35 C, durchgeführt,wobei die Reaktionsdauer zwischen 5 und 6o Stunden liegt.

Zur Durchführung der Verfahrensweise e) bringt man die Mercaptoketone der Formel VII in einem wasserfreien, polaren, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran Essigsauremethylester, Essxgsäureäthylester, mit den Carbodiimiden der Formel IX im Molverhältnis 1:1 zur Reaktion. Man kann die Reaktion in einen Temperaturbereich von 0 bis 4θ C, bevorzugt zwischen 10 und 30 C, durchführen, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 bis 20 Stunden betragen soll. Die Verbindungen der Formel IX sind bekannt oder werden in analoger Weise zu den bekannten Verfahren hergestellt.

Die in Verfahrensweise d) und e) verwendeten Verbindungen der Formel VII sind auf verschiedene Weise zugänglich. Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel II mit Thiocarbonsäuren der Formel XIII

H ₊ R⁸ -

SH
(XIII)

bevorzugt mit Thioessigsäure (R =CH_) in Gegenwart von 2 Äquivalenten Base, z.B. von KOH, im wäßrigen oder alkoholischen

- 15 -

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Medium in die Thioester der allgemeinen Formel XTV überführbar, die im schwach, alkalischen Medium zu den Verbindungen der Formel VII hydrolysiert werden.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung von VII besteht in der Umsetzung der Verbindungen II mit Alkalimetallhydrogensulfiden in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Natriumoder Kaliumhydrogensulfid in Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0° und 40°C.

Gemäß Verfahrensweise f) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel X mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise mit aktivem Mangan-IV-oxid, in die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze überführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie ζ .B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachloräthan, wobei man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 bis 4o C, vorzugsweise zwischen 20 und 30 C, über eine Dauer von 10 bis 6Q Stunden durchführt«

Zu den Verbindungen der Formel X gelangt man beispielsweise, indem man die Halogenketone der Formel II, worin Z vorzugsweise für Chlor oder Brom steht^ z.B. gemäß Arzneimittel-Forsch* 22, 2Ο95 {1972) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methanol bei Temperaturen zwischen Ό° und 25⁰C in die Verbindung der Formel XV

überführt, Die Verbindungen XV reagieren als Alkylhalogenide mit den Thioharnstoffen der Formel III zu den Isothiuroniusisalzen

- 16 -

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der Formel X, wobei die Reaktionsbedingungen denen der Verfahrensweise a) entsprechen.

Zur Salzbildung mit Säuren werden die Verbindungen der Formeln I und V in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Säure der Formel H-Z versetzt. Man kann dabei die Verbindungen I oder V in die reinen Säuren bei Temperaturen zwischen 0 und 4θ C eintragen, sofern diese flüssig sind bzw. einen nicht wesentlich höheren Schmelzpunkt als 40°C besitzen. Vorteilhaft arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederalkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Methyl-äthyl-keton usw. wobei niedere Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen besonders geeignet sind. Dabei werden pro Mol der Verbindung I 1-1,5 Mol und pro Mol der Verbindung V 2-2,5 Mo, der Säuren angewendet, man kann aber auch größere Mengen an Säure verwenden. Zweckmäßigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0° und 4o°C, bevorzugt zwischen 10 und 25°C. Die Reaktion ist mäßig exotherm.

Beim Arbeiten in wäßriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen I bzw. VI und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindung. Zweckmäßigerweise isoliert man die erfindungsgemäßen Salze beim Erhalten einer Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vorzugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die Säureaddxtionssalze vielfach nach Zugabe der jeweiligen Säure H-Z schwerlöslich ab. Wird eine Lösung erhalten, so bringt man die Säureadditions-Verbindungen gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung mit einem geeigneten Fällungsmittel zur Abscheidung. Als Fällungsmittel eignen sich die zum gleichen Zweck in Verfahren a) beschriebenen Solvenzien.

- 17 -

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Die Säureadditionsprodukte fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad sehr oft in Form zäher Öle oder amorpher glasartiger Produkte.an. Diese amorphen Produkte lassen sich ggf. durch Erwärmen auf 4o° bis 80°C unter Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel zur Kristallisation bringen. Als kristallisationsfordernde Solvenzien eignen sich insbesondere Essigsäureniederalkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Dialkylketone, wie Aceton oder Methyl - a thy 1-ke ton, niedere Dialkyläther wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Di-n-butyläther, sowie Acetonitril, Nitromethan und in einigen Fällen auch niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n—Butanol.

Die Säureadditionsprodukte können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behandlung mit 1 Mol einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I deprotoniert werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxide, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, · Calcium- oder Bariumhydroxid, Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthylarain, Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyl-dicyclohexylamin in Frage.

Bei Zugabe von überschüssiger Base gehen die Verbindungen I sehr leicht unter weiterer Deprotonierung der Acylsulfamoylgruppe in die Salze der Formel XVI über,

- 18 -

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_aV 2548165

1 3

mit der für R bis R , Y und M bezeichneten Bedeutung, wobei man zur Herstellung der amphoterea erfindungsgemäßen Verbindungen I innerhalb eines sehr engen pH-Bereichs arbeiten muß, der je nach Charakter der Substxtuenten R bis R zwischen h und 6 liegt und durch Erstellung einer Titratxonskurve ermittelt -wird.

Beim Arbeiten im wäßrigen Medium scheiden sich die freien basischen Verbindungen I ggf. schwerlöslich ab. Sie können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Beim Arbeiten in organischen Reaktionsmedien eignen sich in besonderer ¥eise niedere Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol, es können jedoch auch Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglycol-dime thy lather, Dimethylformamid u.a.m. verwendet werden. Die Reaktion zu den Verbindungen I findet spontan statt. Die Reaktion wird zwischen - 35° xuxä. 100°C, bevorzugt zwischen O° und 25 C, durchgeführt» Wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet» so fällt man ggf. nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgeraisches die freien Basen der Formel I durch Zugabe von Wasser aus. Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels arbeitet man vorteälhafterweise so, daß man nach, der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und das organische Lösungsmittel ggf. nach vorhergehender Trocknung verdampft.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw· deren Säureadditionssalzen sind insbesondere die jenigen von besonderer

1 2

Bedeutung, in denen R Methyl, Äthyl oder Allyl bedeutet, R für einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis h C-Atomen steht, der ggf. durch eine Methoxy- oder Äthoxygruppe substituiert ist, Cycloalkylreste und Phenylalkylreste mit der angegebenen

1 2
Bedeutung und worin R und R auch gemeinsam für eine Alkenylkette mit 2 bis k C-Atomen stehen können, Y Chlor oder Brom bedeutet und R^J für

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k 5 V

Methyl oder -NR R in der angegebenen Bedeutung stell

Erfindungsgemäß können außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen 4-(3-Sulfamoyl-phenyl)-1,3-thiazolidin-4-olen beispielsweise auch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren saure und basische Salze

Ii
O

erhalten werden:

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- 20 -

1	^C2^H5	-C	^CH2~^CH\^	CH₃	Cl	-	Cl
	CH₃		\ ^H /	CH₃	Cl
2	C₂H₅	* OCH₀ t -CH₂-CH-CH₃	OCH- 1	CH₃
3		-(CH₂J₂-OCH₃	I -CH₂-CH-CH₃		Cl
	C₂H₅	CH₃		OCH₃	Cl
4	C₂H₅	CH₂=CH-CH₂-	OCH₃
5		CH- I		pi
	CH₃	-CH-CH₂-CH₃	OCH₃	Cl
6	^CH3		OCH₃	Cl
7	CH₂=CH-CH₂	OCH₃
8			Cl
	" ^CH3	^C2^H5 ■	Cl
9	CH₃	^C2^H5
10

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2546185

	CH₃	CH₃	CH₃ -CH CH₀	Cl
Γ	CH₃	: ^; ;:/^CH3 -CH₂-CH ^CH3	^CH₃ CH ^CH₃	Cl
Γ	.:-■-■ - - CH₂-CH-CH^-	CH₂=CH-CH₂-	CH ..Cn₃.	Cl
L	CH₃	-CH -/Λ	^CH₃ CH \cH₃	Cl
15	CH₃	OCH-. . ι -CH₂-CH-CH₃	°°2^Η5 .	Cl
16	^C2^H5	-0	^OC2^H5	Cl
17	CH₃	CH -f\	^2¹¹B	Cl
18	CH₃	CH₀ I ³ -CH-CH₂CH₃	OC₂H₅	Br
19 '«	CH₃	^CH3 ' L	NH₀	Cl

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τ 22 -

^C2^H5

cn:

CH-

-CH.

CH₉=CH₉-CH₉

CH=CH-CH.

NH.

22

CH-

BH.

CH-,- f~X

^₂

24 3SH,

C₂H₅

NH-CH-

26

^C2^H5

-CH.

NH-CH-

27 NH-CH-

28 NH-CH-

29

CH-

CH.

NH-CH-

CH.

CH^-

.CH-

"-CH.

NH-CH-

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- 23 -

2546155

R~

31	CH₃	-/h \	OCH-, I	NH-CH₃	Br	r-	Cl
32	CH₃	OCH₃ -CH₂-CH-CH₃	I	NH-CH₃	Br
33	CH₃	-CH₂-CH=CH₂		NH-CH₃	Br
34	CH₃			NH-CH₃	Br	Cl
35	CH₃	CH₃	NH-CH ^CH3	Cl
36	^C2^H5	^C2^H5	CH₃ -NH-CH ^	Cl
37	^C2^H5
	CH₃	-NH-/	Cl
38	^C2^H5

	-NH-/
39

-NPI-/

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- 24 —

25A61B5

E² λ V

CH-

CH₂=CH-CH₂

-NH-/

^C2^H5

^C2^H5 -nh-/h \

-(CH₂)₂-H H

^C2^E

2^E5

-CH,

-NHH H

CH.

CH. -NH-/ H \

CH.

-CH'

CH,

"CH.

-N

CH.

CH-

CH. -N

,CH.

^;2ⁿ5

CH-

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- 25 -

R^J

48	CH₃	CH₃	O	OCH₃	CH₂=CH-CH₂	CH=CH-CH₂	-N(CH₃)₂	Cl
49	^C2^H5	CH₂=CH-CH₂	CH₂-CH-CH₃	-N(CH₃)₂	Cl
50	CH₂=CH-CH₂	CH-, I ³ —CH-C nH(-	-(CH,) -	-N(CH₃)₂	Cl
51	CH₃	CH₃	-N(CH₃)₂	Cl
52	CH₃	^C2^H5	-N(C₂H₅J₂	Cl
53	^C2^H5	\ ^H /	-N(C₂H₅J₂	Cl
54	CH₃	CH₃	-N(C₂H₅J₂	Cl
55	CH₃		Cl
56	■ CH₃	/ -N	Cl
57		Cl
58		- -
	Cl


/ -N


-N


/ -N v_

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- 26 -

R~

59	CH₃	<	Γ³	-N	Cl
60	CH₃		I -CH-C₂H₅
61	CH₃
62	CH₃
63	^C2^H5				Cl
64	CH₃
65	^C2^H5				Cl
66	^C2^H5				Cl
		c\
	-N	ci
OCH- I -CH₂-CH-CH₃		Cl
^C2^H5		Cl

	-O
	-O
	-O
-O
-O

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• - 27 -

2545165

Dio Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretisctie und saluretische Wirksamkeit aus. .

In einigen Patentschriften wird über eine' anorektische, ZNS-stimulierende und diuretische Wirkung von 4-Aryl-l ,3-thiazolidin-4— ol-Derivaten berichtet (vgl. DOS 1 938 67h, US-Pat. 3 67I 534), wobei es sich um Verbindungen ohne Sulfonamidgruppen am aronia- .„ tischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Maße von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinrings abhängt. Es war nun überraschend, daß die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubsti-fcution durch die Einführung einer SuIfonamidgruppe in Stellung 3 d^es Benzolkerns eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-Derivaten in qualitativer und quantitiver Hinsicht deutlich überlegen ist. Darüber hinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.

Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfalirensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie über treffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorothiazide, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeich- -aen sich die neuen Verfahrens erzeugnisse durch eine langanhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des ChIorthalidons-entspricht. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, mit einem Antihypertonicum kombinieren wird.

Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i.V., s.c. und i.m.) in JFrage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500 mg.

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- 28 -

Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks außer den üblichen Füll- und Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, wie beispielsweise Reserpin, Hydralazin, Guanefchidin, OC-Methyldopa oder Clonidin enthalten.

Außerdem sind therapeutische Koinbinationspraparate mit kalium-retinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten, z. B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantagonisten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse. Weiterhin kommt K -Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z. B. Dragees, Tabletten, Brausetabletten, Säften u. a. in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte der Ausfulirungsbexspiele nicht korrigiert.

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4- (3-Acetylsulf amoyl-4-chlor -phenyl) -S-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

10,5 g 3'— Acetylsulf amoyl-2-brom— 4'-chlor—acetoplienon werden in 100 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 3 g 1,3-Dimethyl thioharnstoff 5 Min. auf 45 - 50° C erv/ärmt. Nach dem Stehen über Nacht bei 20° verjagt man unter vermindertem Druck das Lösungsmittel, löst den Rückstand in Aceton und fällt das Produkt unter Rührung mit Dixsopropylather. Amorpher Feststoff, Zers. ab 86° C.

Beispiel 2

4-(3-Acetylsuifamoyl-4-chlor-phenyl)-3-äthyl-2-isopropylimino-1,3—thiazolidin-4-ol-hydrobromid

3,7 g {0,01 Mol) 3^J-Acetylsulfamoyl-2-brom-4ⁱ-chloracetophenon und 1,5 g (0,01 Mol) l-Äthyl-3-isopropy !thioharnstoff werden in 50 ml Aceton 3 bis 5 Minuten auf 50° erwärmt und die farblosen Kristalle nach Stehen ü"ber Nacht atfiltriert. Schmp. 189° C (Zers.).

7JD 9(817/1019

4- (4-Chlor-3-methylaminocarbonylsulf amoyl-phenyl)—3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog Beispiel 2 aus

2-Brom-4'-chlor—3 *-methylaminocarbonylsulfamoyl-acetophenon und 1,3-Dimetliyltnionarnstof f-

Schmp.: 188° C (Zers.)-

Beispiel 4 . .

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-cnlor—3-methylaininocarlDonylsulfaiaoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4' —chlor-3' -methylaminocarbonylsulf amoyl-acetophenon mit 1,3-Diäthy!thioharnstoff.
Schrap. 185° C (Zers.)·

Beispiel 5

3-Ally 1-2-31^1^^0-4- ( 4-chlor-3-methylaminocarbonylsulf amoylphenyl)-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4'-chlor—3'—methylamino-carbonylsulfamoyl-acetophenon mit 1,3-Dially!thioharnstoff.
Schmp.: 193° C (Zers.)

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- 31 -

4-(3-n-Butylaminocarbonylsulf amoyl-4-chlor-phenyl)-3-methyl-2-methylimino-I,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in BeispieJL 2 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-3'-butylaminocarbonylsulfamoyl-4'-chlor-acetophenon und 1,3-Dimethylthioharnstoff.
Schmp.: 147° C (Zers.)

Beispiel 7

4- (3-n-Butylaminocarbonylsulf amoyl-4-chlor-phenyl )-2-isopropylimino-3-methyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-3 '-n-butylaminocarbonylsulf amoyl-4 '-chlor-acetophenon und l-Isopropyl-3-methyl-thioharnstoff. Schmp.: 3 81° C (Zers.)

Beispiel 8

4- (4-Chlor-3-methoxycarbonylsulf amoyl-phenyl) -3-methyl-2-methylimino-3 ,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4' -chlor-3 ' -methoxycarbonylsulf amoyl-acetophenon mit 1,3-Dimethyl-thioharnstoff und nachfolgender Fällung mit 80 ml Diäthyläther.
Zers. ab 103° C.

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4-(3-Äthoxycarbonylsulfamoyl—4-chlor-phenyl)-3-methy!^-
methy1imino-1,3-thiazolidin-4—öl—hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 8 angegebenen Vorschrift aus 3'-Äthoxycarbonylsulfamoyl—2—brora-4·-chlor-acetophenon und 1,3-Dimethy!thioharnstoff.
Zers. ab. 132° C.

Beispiel 10

4-(3-Äthoxycarbonylsulfamoyl-4-chlor-phenyl)-2-isobutylimino-3—methyl-1,3-thiazolidin-4-ol—hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 8 angegebenen Vorschrift aus 3'-Äthoxycarbonylsulfamoyl—2—brom-4'—chlor-acetophenon und l-Methyl-3-isobutyl-thioharnstoff.
Schaap.: 193° C (Zers.).

Beispiel 11

4-(4-Chlor-3-propionyIsulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4'-chlor-3^l-propionyIsulfamoy1-acetophenon und

1,3-Dimethy!thioharnstoff, dekantiert vom Lösungsmittel ab und bringt den amorphen Niederschlag unter 50 ml Essigester zur Kristallisation.

Zers. ab !05° C.

- 33 -

4-(3-Acetylsulfamoyl-4-brom-phenyl)-3-methyl-2-methylimino-l, 3-.thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 11 angegebenen Vorschrift aus 3^l-Acetylsulfamoyl-2_/4'-dibromacetophenon und 1, 3-Dimethylthioharnstoff.
Schmp.: 201° C (Zers.)

Beispiel 13

4- (3-Acetylsulf amoyl-4-brom- phenyl) -3-äthyl-2-cyclohexy limino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 8 angegebenen Vorschrift aus 3^l-Acetylsulfamoyl-2,4'-dibrom-acetophenon und 1-Ä'thyl-3-cyclohexylthioharnstoff und bringt das amorphe Produkt unter 50 ml 35° bis 40° warmen Essigester zur Kristallisation. Schmp.: 155 - 158° C (Zers.).

Beispiel 14

4-(3-Acetylsulfamoyl-4-chlor-phenyl)-2-cyclohexylimino-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus 3'-Acetylsulfamoyl-2-brom-4-chlor-acetophenon und l-Methyl-3-

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cyclohexyl—thioharnstoff, fällt das Produkt mit 50 ml Essigester und verfestigt den amorphen Körper durch Zerreiben unter wenig Äther.
Zers. ab 72° C.

Beispiel 15

4-(3-Acetylsulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3-allyl-2-allylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus 3'-Acetylsulfamoyl-2-brom-4·-chloracetophenon und 1,3-Dially!thioharnstoff, fällt anschließend das Produkt mit 80 ml Äther, dekantiert das Lösungsmittel ab, löst den amorphen Rückstand in 70 ml Wasser und lyophilisiert. Amorpher Peststoff,
Zerf. . ab 120° C.

Beispiel 16

3-(3-Acetylsulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazol-hydrobromid

wird analog der in Beispiel 15 angegebenen Vorschrift aus 3'-Acetylsulfamoyl-2-brom-4'-chlor-acetophenon und feingemahlenen 2-Imidazolidinthion erhalten.
Amorpher Feststoff, Zers. ab 110° C.

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4- (3-Acetylsulf amoyl-4-chlor-phenyl) ^-benzylimino-S-methyl- -1,3-thiazolidin-4-ol~hydrobromid.

erhält man analog der in Beispiel 14 angegebenen Vorschrift aus 3'-Äcetylsulfamoyl-2-brorn-4'—chlor-acetophenon und 1-Benzyl-3-methyl-thioharnstoff.
Amorpher Feststoff, Zers. ab 90° C.

Beispiel 18

4- ( 3-Acetylsulf amoyl-4-brom-phenyl) -3-n-propyl-2-n-propylimino-1,3-thiazolidin—4-ol-hydrol>romid

erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift und anschließender Fällung des Produktes mit Diisopropyläther aus 3 ' -Acetylsulf amoyl-2,4' -dibrom-acetophenon und 1, 3-Di-npröpylthioharnstoff.
Amorpher Feststoff, Zers. ab 125° C.

Beispiel 19

A- (4-Chlor-3-cyclohexylaminocarbonylsulf amoyl-phenyl) -3 methyl-2-methylimino-1, 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 18 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4' -chlor-3 ' -cyclohexylamino-carbonylsulfamoylacetophenon und 1,3-Dimethylthiob.arnstoff. Der amorphe. Nieder-

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schlag wird unter Essigester verfestigt. Amorpher Feststoff, Zers. ab 81° C.

Beispiel 20

-Ή-

^- (^chlor-S-cycloliexylaininocarbonylsulfamoyl-phenyl)-l,3-thiazolidin-4—ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 19 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4'-chlor-3'-cyclohexylamino-carbonylsulfamoylacetophenon und 1,3-Dially!thioharnstoff. Amorpher Feststoff, Zers. ab 101° C.

Beispiel 21 * .

3-Äthyl-4- (4-chlor-3-cyclohexylaminocarbonylsulf amoyl-phenyl) ■ 2-isobutylimino-l,3~thiazolidin—4—ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 19 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4'-chlor-3'-cyclohexylamino-carbonylsulfamoylacetophenon und l-Äthyl-3-isobutyl-thioharnstoff. Schmp.: 156° (Zers.).

Beispiel 22

3-(3-Acetylsulfamoyl-4-brom-phenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazol-hydrobromid

4,1 g (0,01 Mol) 3'-Acetyl-2,4'-dibromacetophenon werden in

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40 ml Methanol rait 1 g (ü,01 Mol) 2-Thiazolidinthxon 10 Min. auf 45 - 50° erwärmt, sodann 10 Stunden bei 20 C stehengelassen und anschließend in 100 ml kräftig gerührten Essig- -ester eingetropft. Der·amorphe Niederschlag wird unter 40 ml warmen Essigester zur Kristallisation gebracht. Schmp.: 193° C (Zers.)

Beispiel 23

4- (3-Äcetylsulf amoyl-4-chlor-phenyl) -3-äthyl-2- ( 2-methoxypropylimino)-l,3-thiazolidin-4-ol~hydrobromid

3/7 g (0,01 Mol) 3 '-Äcetylsulfamoyl-2-brom-4'-chlor-acetophneon werden in 20 ml Essigester mit 1,8 g (0,01 Mol) l-Äthyl-3-(2-methoxypropyl)-thioharnstoff 24 Stunden bei 20 C gerührt, sodann mit 60 ml Äther versetzt und der amorphe ölige Niederschlag nach Abdekanfcieren des Lösungsmittels unter 40 ml Äther durch Verreiben verfestigt.
Amorpher zerfließlicher Feststoff, Zers. ab 65° C.

Beispiel 24

4- (3-Acetylsulf amoyl-4-chlor-phenyl )-3-mathy 1—2— ( 2-phenyläthylassino) -1,3—thiazolidin—4—öl—hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 23 beschriebenen Vorschrift aus 3 * -Äcetylsulf amoyl-2-brom-4ⁱ -chlor-acetophenon und 1-Methyl-3-(2-phenyläthyl)-thioharnstoff Amorpher Feststoff, Zers. ab 105° C.

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Beispiel 25

4- (3-Acetylsulf amoyl-4-clilor-ptienyl) -S-n-propyl^-n-propyliraino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 23 beschriebenen Vorschrift aus 3'-Acetylsulfamoyl-2-broia-4'~chlor-acetophenon und 1,3-Di-n-propyl-thioharnstoff.
Amorpher Feststoff, Zers. ab 83° C.

Beispiel 26

3-(3-Äcetylsulfamoyl—4-chlor-phenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2—a] pyrimidinhydrochlorid

erhält man analog der in Beispiel 22 beschriebenen Vorschrift aus 3^l-Acetylsulfamoyl-2-brom-4'-chloracetophenon und gemahlenem 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol.
Amorpher Peststoff, Zers. ab 106° C.

Beispiel 27

4- (3-Acetylsulf amoyl-4-chlor-phenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

Methode A: 9,2 g (0,02 Mol) 4-(3-Acetylsulfamoyl-4-chlor-

phenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol—hydrobromid werden in 80 ml Wasser gelöst, mit • 20 ml Essigester überschichtet, wobei die eintauchende Glaselektrode den pH 4,2 anzeigt. Unter

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-3S-

kräftiger Rührung tropft man bis Erreichen' des pH 4,3 gesättigte NaHCO₃-Losung zu, trennt die organische Phase im Scheidetriclrter ab und wiederholt die Extraktion erneut bei pH 4,4 , pH 4,5 , pH 4,6 , pH 4,8 , pH 5,0 , pH 5,3 und pH 5,6 , trocknet die vereinigten organischen Extraktionsfraktion über Magnesiumsulfat und engt unter verminderten Druck auf ein Lösungsvolumen von etwa 30 ml ein und stellt mit ätherischer HCl-Lösung sauer. Hach Abdekantieren des Lösungsmittels verfestigt man den Rückstand unter Essigester.
Amorpher Feststoff, Zers. ab 135° C.

Methode B: a) 6,Sg(O,02 Mol) 4-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4—ol Schmp.: 187° C, Zers.) werden unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit in eine gerührte Lösung von 0,46 g Natrium in 80 ml wasserfreies Methanol eingetragen, 15 Minuten auf 40° C erwärmt und 3 Stunden bei 20° nachgerührt. Das Lösungsmittel wird unter Feuchtigkeitsausschluß und vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 30 ml schonend eingeengt und das Natriumsulfamidat der Ausgangs— substanz durch Zugabe von 50 ml wasserfreien Äther in quantitativer Ausbeute erhalten.

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25_χ4β·1β5

b) Das unter a) dargestellte Salz wird in 250 ml wasserfreiem Dioxan aufgeschlämmt und nach Zugabe von 2,1 g Acetanhydrid kO Std. bei 20° kräftig gerührt. Man vertreibt Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 30 ml Methanol auf und stellt mit methanolischer Salzsäure sauer. Nach Abdestilieren von 10 ml Lösungsmittel unter vermindertem Druck läßt man Zh Stunden bei Raumtemperatur stehen, zentrifugiert das ausgeschiedene Natriumchlorid ab und fällt das gewünschte Produkt mit kO ml Äther.
Amorpher Feststoff, Zers. 130 - 133°.

Methode Ci dargestellt aus 3'-Acetylsulfamoyl-2,4 '-dichloracetophenon und 1,3-Dimethylthioharnstoff-analog der in Beispiel 13 angegebenen Vorschrift. Amorpher Feststoff, Zers. ab 137° C.

Beispiel 28:

4-(3-Acetylsulfamoyl-^-chlor-phenyl)-3-äthyl-2-isopropylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

Methode A; erhält man analog der in Beispiel 27/A angegebenen Vorschrift aus 4-(3-Acetylsulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3-äthyl-2-isopropylimino-1^-thiazolidin-^-ol-hydro-

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bromid.

Amorpher Feststoff, Zers. ab 77° C.

Methode B: erhält man analog der in Beispiel 27/B angegebenen Vorschrift aus 3-Äthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylptienyl)-2-isopropyliinino-l, 3—thiazolidin—4-ol (Schmp.: 175° C, Zers.) mit Acetanhydrid und methanolischer Salzsäure.
Amorpher Feststoff, Zers. ab 71° C.

Beispiel 29

4- ^-Chlor-S-methylarninocarbonylsulfamoyl-phenyl) -3-methyl-2-methyliinino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 27/B beschriebenen Beispiel aus 4— (4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-S-methyl-^-methyiimino-1,3-thiazolidin-4—ol mit Methylisocyanat als Äcylierungsmittel. Schmp.: 185 - 187° C (Zers.)

Beispiel 30

4- (4-Chlor-3-cyclopentylaminocarbonylsulf amoyl-phenyl) -3-methyl-2-methylimino-l , 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 2 beschriebenen Vorschrift aus 2-Brom-4' -chlor-3 ' -cyclopentylaminocarbonylsulf amoy 1-acetophenon und 1,3-Dimethy!thioharnstoff. Schmp.: 185° C (Zers.)

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Beispiel 31

2—Benzylimino-4-(4-clilor-3-cyclopentylaininocar]DonYlsulfainoylphenyl)-3-methyl-l, 3-tlxiazolidin-4-ol-liydrol)roinid

erhält man analog der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4'-chlor—3'-cyclopentylamino-carbonylsulfamoyl— acetophenon und 1-Methyl-3-benzy1—thioharnstoff. Schmp.: 165° C (Zers.).

Beispiel 32

3- (4-Chlor-3-cyclopentylarninocari)onylsulfainoyl—phenyl} -3— hydroxy-2,3,6,7^-t et rahydro-5H-thiazole [3,2—a] pyrimidinhydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 22 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4'—chlor-3'-eyelopentylamino-carbonylsulfamoylacetophenon und 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol. Schmp.: 188° C (Zers.).

Beispiel 33

4-(4-Chlor-3-di-n-propylaminocarbonylsulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-methylimino-l, 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 13 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4' -chlor-3 * -di-n-propylaminocarbonylsulfamoyl-• acetophenon und 1,3-Dimethy!thioharnstoff. Schmp.: 203° C* (Zers.)

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Beispiel 34

2-Benzylimino~4- [4-chlor-3- (1-piperidylcarbonyl-sulf anioyl) phenyl ]-3-methy 1-1, 3-thiazolidin—4-ol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4 '-chlor-3 '- (1-piperidylcarbonyl-sulf amoyl)-acetophenon und 1-Methyl-3-benzyl-thioharnstoff. Amorpher Feststoff, Zers. ab 128° C.

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2-5 4 M 65

Darstellung der Vorprodukte

I. Halogenketone der allgemeinen Formel II

I. 1. Durch Bromierung

3'-Acetylsulfamoyl-2-brom-4'-chlor-acetophenon: 5,5 g (0,02 Mol) 3'-Acetylsulfamoy1-4·-chloracetophenon werden am Rückflußkühler in 30 ml Essigester zum Sieden erhitzt und sodann 2 ml einer Lösung von 3,2 g (0,02 MbI) Brom in 8 ml Essigester rasch zugetropft. Man kocht solange bis die Bromfarbe im Reaktionsgemisch plötzlich verschwindet, " kühlt sodann auf 45 bis 35° C ab und läßt das restliche Brom-Essigester—Gemisch rasch unter Rührung zutropfen. 30* bei Raumtemperatur rühren und Lösungsmittel abdestillieren. Schmp.: Ί50 C (aus wenig Isopropanol).

In analoger Weise erhält man die in Tabelle 1 aufgeführten 2-Brom-acetophenone (Z = Br) der allgemeinen Formel II

- 45 -

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-SQ-

Tabelle 1: 3'-Acylsulfamoyl-2-brom-acetophenon der allgemeinen Formel II

R Y Schrnp.

/·*! TT	Cl	146°	r«	(ZC». )	(Zers.)
CH₃-O-	Cl	118°	C	(Zers.)	Äther/Essigester
	Cl	131°	C	(Zers.)
- CH₃-HH-	Cl	, 152°	C	(Zers.)
^C₄H₉-HH	Cl	109°	C	(Zers.)
o-	Cl	112°	C	(Zers.)
	Cl.	135°	C	(Zers.)
O-	Cl	170°	C	(Zers.)
Cn-C₃H₇J₂N-		(aus 1	Acetonitril)
	Cl	178°	C
	(aus

I. 2. Durch Acylierung

3' -Äcetylsulf amoyl-2, 4' -dibrom-acetophenon:

18,8 g (0,05 Mol) 2,4-Dibrom-3'-sulfamoyl-acetophenon werden in etwa 100 ml Acetanhydrid 1 1/4 Stunden am Rückflußkühler gekocht, das Reaktionsgemisch abgekühlt und das gewünschte Produkt mit 600 ral Diisopropyläther und 400 ml Petroläther ausgefällt. Schmp.: 164° c 70 9817/1019

In analoger Weise erhält man aus 2,4'—Dichlor-3¹-sulfamoy!-acetophenon das 3^l-Acetylsulfamoyl-2_i4^fdichlor-acetophenon {Schmp.: 177 C).

II. 3'-Äcylsulfainoyl-acetophenone

der allgemeinen Formel XI als Vorstufen der Halogenketone II werden wie folgt dargestellt

II. 1» Analog der Vorschrift I. 2. erhält man aus 4¹— Chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon mit Acetanhydrid 3^l-Acetylsulfamoyl-4'-chloracetophenon (Schmp.: 155° C) und mit Propionsäureanhydrid 4'-Chlor-3'-propionylsulfamoyl—acetophenon (Schmp.: 130° C).

a) 23,4 g (0,1 Mol) 4'-Chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon werden nach Auflösung in 600 ml Aceton und 50 ml 2n Natronlauge auf 0 - 5° C abgekühlt und bei dieser Temperatur 6,5 g Methylisocyanat zugetropft. Man rührt weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt mit 1 1/2 ltr. Wasser, stellt mit Salzsäure auf pH 1 - 2, destilliert das Aceton ab und filtriert das !crystalline 4'-Chlor-3'-methylaminocarbonylsulfamoyl-acetophenon (SchmP. 154° C) ab.

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b) Bei der entsprechenden Umsetzung mit 14 g Cyclohexylisocyanat erhält man 4'—Chlor-3'-cyclohexylaminocarbony Isulf amoyl-ac et ophenon
(Schmp.: 172° C).

a) 23,4 g (0,1 Mol) 4¹— Chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon v/erden in 200 ml wasserfreiem Dioxan mit 27,6 g gemahlenem, -wasserfreien Kaliumcarbonat 5 Stunden am Rückf lußkühler gekocht und nach Zugabe von 7,8 ml Chlorameisensäuremethylester weitere 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man vertreibt das Lösungsmittel, löst den Rückstand in Wasser und stellt mit 2 N Salzsäure auf pH 1-2. Das amorphe abgeschiedene 4'-Chlor-3·-methoxycarbonylsulfamoyl-acetophenon kristallisiert nach kurszeitigem Stehen durch (Schmp. : 164° C (Zers.).

b) Bei entsprechender Umsetzung mit 9,6 ml Chlorameisensäureäthylester erhält man 3'-Äthoxycarbonylsulfarnoyl-4'-chlor—acetophenon

(Schmp.: 106°).

a) 29,1 g (0,1 Mol) 4'-Chlor-3 '-methoxycarbonylsulfamoyl-. acetophenon werden mit 7,3 g (0,1 Mol) n-Butylamin in 100 ml Dioxan im Autoklaven 6 Stunden auf 100° C

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-S3 -

erhitzt. Man vertreibt das Lösungsmittel» versetzt den Rückstand mit 3OO ml Vasser, stellt mit 2 N Salzsäure auf pH 1 — 2 und filtriert das kristalline 3 '-n-Butylaminocarbonylsulfainoyl-^ '-chloracetophenon nach mehrstündigem Stehen ab. Schmp.: 153 C> Zere» (aus Methanol - Vasser)

Analog II· 4. a) erhält man aus h '-Chlor-3 '-methoxycarb onyl-

sulfamoyl-acetophenon

b) mit Cyclopentylamin das 4'—Clilor-3 '-eyelopentylaminocarbonylsulfamoyl-acetophenon

(Schmp.: 168° C).

c) mit Piperidin das k '-Chlor-3 '—pentamethylenaminocarbonylsulfamoyl-acetophenon, als amorphes Öl, das in dieser Form weiterverarbeitet wird.

d) mit Di-n-propylamin das 4 '-Chlor-3 '-di-n-propylaminocarbonyl-sulfamoyl-acetophenon als amorphes Öl, das in dieser Form weiterverarbeitet wird.

ORIGINAL INSPECTED

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Claims

" HOE

Patentanspruch, e:

1· Thiazolldinderivate der allgmelnen Formel I

(I)

1 2

in der R Alkyl oder Alkenyl mit 1-4 C-Atomen, R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-6 C-Atomen, der ggf. durch Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3-8 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 oder

1 2

C-Atomen im Alkylteil bedeuten und worin R und R auch gemeinsam für eine ggf. verzweigte Alkylenkette mit 2-4

3
C-Atomen stehen können, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder

4 5 Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, oder eine Aminogruppe -NR R be-

k 5 "

deutet, worin R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis k C-Atomen

4
stehen oder R einen Cycloalkylrest mit 5-8 C-Atomen bedeutet,

κ 45

falls R Wasserstoff ist_}wobei R mit? R auch gemeinsam mit dem N-Atom einen 5-7 güedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können und Y Chlor oder Brom bedeutet, sowie deren pharmakοlogisch verträglichen Salze.

2. 4-(3-Acetylsulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

3· 4-(4-Chlor-3-Jnethylaminocarbonylsulfamoyl-phenyl)-3-raethyl-2-methylimino-1,3-thiazQlidin-^-ol-hydrobromid

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-A-

4. 4-(4-Chlor-3-methoxycarbonylsulfamoyl-ph.enyl)-3-raeth.yl-2-methylimino-1 ,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

5· k-(4-Chlor-3~cyclohexylaminocarbonylsulfamoyl-plienyl)-3-methyl-2-methylimino-1 ,3-th.iazolidin-4-ol~iiydrobromid

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

^CH₂ - Z (H)

•a

worin R und Y die angegebene Bedeutung besitzen, und Z für den Rest eines aktivierten Esters einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel III, die in den beiden Formeln III a und III b vorliegenden können

N. Γ

SH

(III a) ■ ι ζ

worin R und R die angegebene Bedθμtung besitzen, umsetzt oder

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b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

- S

(IV)

deren Säureadditionssalze oder deren Metallsalze der
allgemeinen Formel V

HN-S

(V)

vorin M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht, mit

3
einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure R-COOH, ggf« in Gegenwart einer Base, umsetzt oder

c.) 2-Halogen-5-(2-imino-1,3-thiazolidin-4-ol-4-yl)-benzolsulfonyl-isoharnstoffather, -isothioharnstoffather der allgemeinen Formel VI

H I

OH

R-N-CsN-S

OR (SR)

(VI)

worin R Alkyl bedeutet und R¹ , R , R-* und Y die angegebene Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet oder

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'**.' 2545165

d) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

/T7TT Λ \ V J- J- /

mit Verbindungen der Formel VIII

Hal - (Γ (VIII)

12 3
' worin R , R , R und Y die angegebene Bedeutung haben und Hai für Chlor oder Brom steht, umsetzt oder

e) Verbindungen der Formel VII mit Carbodiimiden IX

R¹ -N=C=N-R² (IX)

1 2

worin R und R die angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder

f) Verbindungen der allgemeinen Formel X

1 3
worin R bis R und Y die angegebene Bedeutung besitzen, und Hai Tür Chlor oder Brom steht, mit einem Oxidationsmittel behandelt ι

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und ggf. die nach Weg a) - f) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen in die freien basischen Verbindungen der Formel I oder in die Alkali- oder Ammoniumsalze überführt.

7· Pharmazeutische Präparate mit salidiuretischer Wirkung bestehend aus bzw. enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

8. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit salidiuretischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 ggf. mit pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.

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