DE1246722B - Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten

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DE1246722B
DE1246722B DEG48486A DEG0048486A DE1246722B DE 1246722 B DE1246722 B DE 1246722B DE G48486 A DEG48486 A DE G48486A DE G0048486 A DEG0048486 A DE G0048486A DE 1246722 B DE1246722 B DE 1246722B
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Germany
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low molecular
urea
amine
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DEG48486A
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English (en)
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Dr Andre R Gagneux
Dr Wilhelm Frick
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Novartis AG
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JR Geigy AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DEUTSCHES ^T^S PATENTAMT
Deutsche Kl.: 12 ο - 25
AUSLEGESCHRIFT — 1Mm
Aktenzeichen: G 48486 IV b/12 ο
24 6 722 Anmeldetag: 17. November 1966
Auslegetag: 10. August 1967
Es wurde gefunden, daß die bisher nicht bekanntgewordenen Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I
R2
R4
in welcher X die Methylen- oder Äthylengruppe, Sauerstoff, die Imino- oder eine niedere Alkyl- oder Alkanoyliminogruppe, Y Sauerstoff oder Schwefel, Ri, R2 und Rö Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und Ri Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl- oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppen und η = O oder 1 bedeuten, vorzügliche antibakterielle, insbesondere tuberkulostatische Wirksamkeit besitzen. Die biologischen Eigenschaften charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe von Desinfektionsmitteln sowie von Arzneimitteln zur Behandlung von Tuberkulose und Lepra.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind niedere Alkylgruppen Ri, R2 und R5 insbesondere Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppen. Niedere Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylgruppen R3 und R4 sind z. B. Methyl-, Äthyl-, η-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxygruppen bzw. die Acetylgruppe. Als niedere AIkanoylimino- oder Alkyliminogruppe ist X beispielsweise die Formylimino-, Acetylimino-, MethyIimino- oder Äthyliminogruppe.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Amin der allgemeinen Formel II
Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Ε. Assmann,
Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger
und Dipl.-Phys. R. Holzbauer, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Andre R. Gagneux, Basel;
Dr. Wilhelm Frick, Pfeffingen (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 18. November 1965 (15 909)
allgemeinen Formel III
Y = C = N
(III)
oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Carbanilsäure oder Thiocarbanüsäure der allgemeinen Formel IV
Ϊ / 's/*8
HO — C — N^^Jx^ (IV)
R2
Ri
(Π)
in welcher X' die unter Formel I für X angegebene Bedeutung mit Ausnahme der Iminogruppe und Ri, R5 und η die dort angegebene Bedeutung haben, mit einem Phenylisocyanat oder -isothiocyanat der vobei Y, R2, R3 und Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und spaltet gewünschtenfalls einen in X befindlichen Alkanoylrest durch Hydrolyse, beispielsweise durch Kochen in wäßrig-alkanolischer Salzsäure, ab.
Als funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel IV eignen sich deren niedere Alkylester, Phenylester, Amide, N - Nitroamide, N-Acetylamide, Ν,Ν-Diphenylamide oder, besonders wenn Ra als niederer Alkylrest vorliegt, auch deren Chloride.
Die Durchführung der Umsetzung richtet sich nach den eingesetzten Ausgangsstoffen. Umsetzungen
709 620/571
mit Phenylisocyanaten oder -isothiocyanaten der allgemeinen Formel III werden beispielsweise bei Temperaturen zwischen O und 100°C durchgeführt. An Stelle von Isocyanaten oder Isothiocyanaten können auch Verbindungen eingesetzt werden, die unter den Reaktionsbedingungen bekanntermaßen in solche übergehen, wie z. B. 1,3,3-Triphenylharnstoffe, deren 1-ständiger Phenylrest gewünschtenfalls entsprechend der Definition von R3 und R4 substituiert ist. In diesem Fall kommen auch höhere Reaktion stemperaturen bis etwa 250 0C in Betracht. Die Reaktionskomponenten können in stöchiometrischen Mengenverhältnissen eingesetzt oder es kann ein Uberschuß an einer Komponente gewählt werden. Die Reihenfolge der Zugabe ist beliebig, im allgemeinen wird jedoch das Isocyanat zum vorgelegten Amin gefügt. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel können für beide Reaktionskomponenten je nach der benötigten Reaktionstemperatur z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan oder/und Diäthylenglykoldimethyläther und für die Amine auch niedere Alkanole dienen.
Umsetzungen mit niederen Alkylestern oder Phenylestern von Carbanilsäuren oder Thiocarbanilsäuren der allgemeinen Formel IV können bei Temperaturen zwischen 0 und 250 0C in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden. Um-Setzungen mit N-Nitroamiden, d. h. gegebenenfalls entsprechend dei Definition von Ro, R3 und R4 substituierten l-Phenyl-3-nitro-harnstoffen, erfolgen z. B. in Wasser oder einem wäßrig-organischen Medium, wie Dioxan—Wasser, bei dessen Siedetemperatur und solche mit den Amiden bei Temperaturen bis etwa 200 °C in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie z. B. Eisessig oder Phenol. Für die Umsetzungen von Aminen der allgemeinen Formel II mit definitionsgemäß substituierten Carbanilsäurechloriden oder Thiocarbanilsäurechloriden kommt der Temperaturbereich zwischen 0 und etwa 150 0C in Betracht, wobei als säurebindendes Mittel ein Uberschuß an umzusetzendem Amin oder eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin, oder schließlich eine anorganische Base, wie Natriumhydroxyd, Natriumoder Kaliumcarbonat, und als Lösungsmittel z. B. wiederum eines der obengenannten Verwendung finden kann.
Nach einer zweiten Verfahrensvariante erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man ein Amin der allgemeinen Formel V
oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure der allgemeinen Formel VII
N-C —OH (VII)
Ri
wobei X', Y, Ri, R5 und η die unter Formel II bzw. I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls einen in X' befindlichen niederen Alkanoylrest durch Hydrolyse abspaltet.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel VII eignen sich deren niedere Alkylester, Phenylester, Amide, N-Nitroamide, N-Acetylamide, Ν,Ν-Diphenylamide oder, besonders wenn Ri als niederer Alkylrest vorliegt, auch deren Chloride. Die Umsetzungen werden im allgemeinen analog den entsprechenden des erstgenannten Verfahrens durchgeführt.
Nach einem dritten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
in welcher X', R3, R4, R5 und η die unter Formel II bzw. I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
H2Y
(IX)
HN
R2
R3
R4
(V)
55
in welcher R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung hab.n, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel VI
65
-N=C=Y
(VI)
in welcher Y die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls einen in X' befindlichen niederen Alkanoylrest durch Hydrolyse abspaltet.
Die Anlagerung von Wasser bzw. Schwefelwasserstoff erfolgt leicht durch Behandlung mit Wasser, verdünnten Mineralsäuren oder einem Gemisch von Wasser bzw. verdünnten Mineralsäuren und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bzw. durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in eine Lösung, welche Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, enthält, oder durch Behandlung einer solchen Lösung mit einem Hydrosulfidionen abgebenden Reagens, wie Natriumhydrogensulfid oder Natriumsulfid.
Die vorgenannten Umsetzungen werden je nach der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Reagenzien und der Siedetemperatur der gegebenenfalls verwendeten Lösungs- oder Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C durchgeführt.
Schließlich lassen sich Thioharnstoffe, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Y Schwefel ist und X, Ri, R2, R3, Ri, Rs und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in die entsprechenden Harnstoffe umwandeln.
Für die Durchführung dieser Verfahrensvariante eignen sich Oxydationsmittel, wie z. B. Wasserstoff-
peroxyd in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, Natriumperoxyd in alkalisch-wäßriger Lösung, Kaliumferricyanid, Ferrichlorid, Kaliumpermanganat, Natrium- oder Kaliumhypochlorit in wäßrigem oder wäßrig-organischem Medium.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II sind das 1 -Adamantanamin unddasTricyclo [4,3,1,13 ·8]-undecan-3-amin (Homoadamantan-l-amin) bekannt.
Das 2-Oxaadamantan- 1-amin ist aus dem bekannten Bicyclo[3,3,l]nonan-3,7-dion durch Umsetzung mit Benzylamin zum 3-Benzylamino-2-oxaadamantan-l-ol, Reduktion desselben mit Lithiumaluminiumhydrid, wobei das N-Benzyl-2-oxaadamantan-
1- amin entsteht, und Hydrogenolyse des letzteren erhältlich. Setzt man an Stelle von Benzylamin ein niederes Alkylamin mit dem genannten Diketon um und reduziert das Reaktionsprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid, so erhält man analog die entsprechenden N-Alkyl-2-oxaadamantan-l -amine. Das
2- Azaadamantan-l-amin entsteht bei der Hydrierung des Dioxims des bekannten Bicyclo[3,3,l]nonan-3,7-dions in äthanolischer, etwa 1 η-Salzsäure in Gegenwart von Platinoxyd. Das genannte Amin läßt sich in 2-Stellung partiell acylieren, z. B. zum 2-Acetyl-2-azaadaman tan-1-amin, einem unmittelbaren Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II. Reduziert man dieses oder andere niedere 2-Alkanoyl-2-azaadamantan-l-amine mittels Lithiumaluminiumhydrid, so erhält man niedere 2-Alkyl-2-azaadamantan-l-amine als weitere Ausgangsstoffe dieser allgemeinen Formel.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Harnstoffderivate. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
5,5 g (36,5 Mol) I-Adamantanamin in 100 ml absolutem Benzol und 6,25 g (33,3 mMol) 3,4-Dichlorphenylisocyanat in 100 ml des gleichen Lösungsmittels werden zusammengegeben, wobei Erwärmung und Kristallisation erfolgt. Man erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf 80°, kühlt ab und filtriert. Das Filtergut wird 1 Stunde in 100 ml 1 η-Salzsäure gerührt, filtriert, mit Wasser neutral gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wonach man l-( I-Adamantyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 220 bis 221° erhält.
Analog werden unter Verwendung der entsprechenden substituierten Phenylisocyanate und I-Adamantanamin bzw. N-Methyl- 1-adamantanamin bzw. Tricyclo[4,3,1,13-8Jundecan - 3 - amin die folgenden Harnstoffe hergestellt:
a) 1 -(1 -Adamantyl )-3-(p-tolyl )-harnstoff,
Schmp. 252 bis 256°;
b) l-(l-Adamantyl)-3-(p-chlorphenyl)-harnstoff,
Schmp. 242 bis 2433;
c) 1 -(1 -Adamantyl )-3-(2,4-dichlorphenyl )-harnstoff, Schmp. 221 bis 222: ;
d) l-(l-Adamantyl)-3-(6-chlor-a,«,a-trifluorm-tolyl)-harnstoff, Schmp. 233 bis 234:;
e) l-(l-Adamantyl)-3-(o-methoxyphenyl)-harnstoff, Schmp. 234 bis 236°;
0 l-(l-Adamantyl)-3-(p-methoxyphenyl)-harnstoff, Schmp. 235 bis 238: ;
g) l-(l-Adamantyl)-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-harnstoff, Schmp. 240 bis 242°;
h) l-(l-Adamantyl)-3-(m-acetylphenyl)-harnstoff. Schmp. 200 bis 204°;
i) l-(l-Adamantyl)-l-methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff, Schmp. 193 bis 195°;
j) l-(Tricyclo[4,3,l,l3-8]undec-3-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff, Schmp. 233 bis 236°.
Beispiel 2
5,0 g (33 mMol) I-Adamantanamin in 50 ml absolutem Toluol werden zu 5,70 g (28 mMol) 3,4-Dichlorphenylisothiocyanat in 50 ml absolutem Toluol gegeben, wobei Erwärmung und Kristallisation erfolgt. Man erhitzt 1 Stunde auf dem Dampfbad, kühlt ab, filtriert und wäscht den Niederschlag mit Äther. Die feste Phase wird darauf in 100 ml 1 n-Salzsäure und 20 ml Methanol gerührt, abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und schließlich aus Dioxan—Äthanol umkristallisiert; I-(I-Adamantyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-2-thioharnstoff, Schmp. 193 bis 195°.
Analog werden z. B. unter Verwendung der entsprechenden substituierten Phenylisothiocyanate und I-Adamantanamin die folgenden 2-Thioharnstoffe hergestellt:
a) l-(l-Adamantyl)-3-(p-chlorphenyl)-2-thioharnstoff, Schmp. 172 bis 173°;
b) l-(l~Adamantyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-2-thioharnstoff, Schmp. 181 bis 183°;
c) l-(l-Adamantyl)-3-(4-chlor-a,a,«-trifluorm-tolyl)-2-thioharnstoff, Schmp. 169 bis 171°.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 5,1 g (33 mMol) 2 - Oxaadamantan - 1 - amin und 5,65 g (30 mMol) 3,4-Dichlorphenylisocyanat den l-(2-Oxaadamant-1 - yl) - 3 - (3,4 - dichlorphenyl) - harnstoff vom Schmp. 208 bis 210°.
Das als Ausgangsstoff benötigte 2-Oxaadamantan-1-amin wird z. B. wie folgt hergestellt:
a) 7,60 g (50 mMol) Bicyclo[3,3,l]nonan-3,7-dion (hergestellt nach H. Stetter et al., Chem. Ber., 96, S. 694 bis 698 [1963]) und 5,35 g (50 mMol) Benzylamin werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird dieses Gemisch, welches das 3-Benzylamino-2-oxaadamantan-l-ol enthält, unter kräftigem Rühren zu 3,80 g (IOOmMol) Lithiumaluminiumhydrid in IOOml absolutem Äther getropft. Man rührt anschließend noch 6 Stunden bei einer Badtemperatur von 40° und läßt dann unter Eiskühlung langsam 19 ml 1 η-Natronlauge zutropfen. Der so entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Man dampft das klare Filtrat ein, löst den Rückstand in 500 ml Aceton und gibt 5 ml konzentrierte Salzsäure zu, wobei das Hydrochlorid sofort kristallisiert. Man filtriert das Hydrochlorid ab, wäscht es mit kaltem Aceton, trocknet es bei 12 Torr während 6 Stunden und erhält das N-Benzyl-2-oxaadamantan-1-amin-hydrochlorid vom Schmp. 242 bis 245 ".
b) 9,30 g (33 mMol) N-Benzyl-2-oxaadamantan-1-amin-hydrochlorid werden in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 2,0 g 5%iger Palladium-Kohle bei
100° während 2 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 50 Atmosphären gehalten. Nach dem Abkühlen filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein, versetzt den Rückstand mit 25 ml konzentrierter Natronlauge und extrahiert mit 200 ml Äther. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft und der Rückstand bei 0,1 Torr und 60° sublimiert, wobei
2- Oxaadamantan-l-amin vom Schmp. 148 bis 154° erhalten wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 280°.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2,4 g (IOmMol) Chlorameisensäure-N-methyl-N-(3,4-dichlorphenyl)-amid in 50 ml absolutem Benzol wird zu einer Lösung von 3,32 g (22 mMol) I-Adamantanamin in 50 ml absolutem Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird zur Rückflußtemperatur erwärmt, wobei sich I-Adamantanamin-hydrochlorid abzuscheiden beginnt. Nach 8stündigem Kochen am Rückfluß wird abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit je 50 ml 1 η-Salzsäure, dann zweimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Cyclohexan—Hexan 1 - (1 - Adamantyl) - 3 - (3,4 - dichlorphenyl)-3-methylharnstoff vom Schmp. 180 bis 182°.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1,13 g (6 mMol) 3,4-Dichlorphenylisocyanat in 10 ml absolutem Toluol wird mit einer Lösung von 0,99 g (6 mMol) I-Adamantanmethylamin versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wird abgekühlt, wobei sich Kristalle ausscheiden. Diese werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Der so erhaltene l-(l-Adamantanmethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff schmilzt bei 189 bis 191°.
Beispiel 6
810 mg (4,5 mMol) α-Methyl- 1-adamantanmethylamin in 7,5 ml absolutem Toluol werden zu einer Lösung von 850 mg (4,5 mMol) 3,4-DichlorphenyI-isocyanat in 7,5 ml absolutem Toluol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in heißem Methanol aufgenommen; beim Abkühlen kristallisiert l-(a-Methyl-l-adamantanmethyl) - 3 - (3,4- dichlorphenyl) - harnstoff, Schmp. 195 bis 198°. Das Produkt enthält 0,5 Mol Methanol pro Mol Harnstoffderivat.
Beispiel 7
885 mg (5 mMol) 1 - Adamantanisocyanat und 535 mg (5 mMol) p-Toluidin werden in 25 ml absolutem Benzol gelöst und 15 Stunden am Rückfluß gekocht. Die sich abscheidenden Kristalle werden nach Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt und mit Benzol nachgewaschen. 1 - (1 - Adamantyl)-
3- (p-tolyl)-harnstoff schmilzt bei 254 bis 255°.
Beispiel 8
Zur Suspension von 710 mg I-(I-Adamantyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-thioharnstoff in 10 ml Methanol werden 680 mg 30%iges Wasserstoffperoxyd,
gelöst in 10 ml Methanol, gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß erhitzt, wobei nach 30 Minuten eine klare Lösung entsteht. Nach weiteren 30 Minuten werden zur heißen Lösung 10 ml Wasser zugetropft. Das ausgefallene Produkt, I-(I-Adamantyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff, wird heiß abfiltriert und aus 80%igem Äthanol umkristallisiert; Schmp. 218 bis 221°.
Beispiel 9
1,77 g (5 mMol) l-(l-Adamantyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-thioharnstoff werden bei 30° in 180 ml gereinigtem Dioxan gelöst, dann werden 18 ml Wasser und zum Schluß 9 g Bleioxyd (PbO) (40 mMol) dazugegeben. Zuerst wird 15 Stunden bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert. Das heiße Filtrat wird bis zur bleibenden Trübung mit Wasser (220 ml) versetzt. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle ab; nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt der I-(I-AdamantyI)-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff bei 215 bis 220°.
Beispiel 10
200 mg (0,52 mMol) l-(l-Adamantyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-carbodiimid, 15 ml Dioxan und 5 ml 0,1 η-Salzsäure werden zusammen 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird wenig Wasser zugegeben, und die sich dabei abscheidenden Kristalle werden abfiltriert. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 1 -(1 -Adamantyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff vom Schmp. 220 bis 224°.
Das für die oben beschriebene Reaktion benötigte 1 - (1 - Adamantyl) - 3 - (3,4 - dichlorphenyl) -carbodiimid wird wie folgt hergestellt:
5,32 g (15 mMol) l-(' Adamantyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-thioharnstoff werden bei Raumtemperatur in 600 ml absolutem Dioxan gelöst. Dann werden 6 g (50 mMol) wasserfreies Magnesiumsulfat und zuletzt 26,8 g (120 mMol) Bleioxyd (PbO) zugegeben. Das Ganze wird 15 Stunden bei 60° gerührt, dann abgekühlt und abfiltriert. Das klare, farblose Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 300 ml Pentan aufgenommen. Die trübe Lösung wird mittels Filtration durch Aktivkohle geklärt und eingeengt, wobei rohes l-(l-Adamantyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-carbodiimid auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Pentan bei —15° erhält man reines Produkt vom Schmp. 60 bis 61°.
Beispiel 11
In die siedende Lösung von 321 mg (1 mMol) 1 - (1 - Adamantyl) - 3 - (3,4 - dichlorphenyl) - carbodiimid in 10 ml absolutem Dioxan wird während 3 Stunden Schwefelwasserstoff eingeleitet. Die gelbe Reaktionslösung wird zur Trockne eingeengt. Der gelbe Rückstand wird zweimal mit je 5 ml Äthanol gewaschen, worauf der unlösliche Teil, l-(l-Adamantyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-thioharnstoff, kristallisiert; Schmp. 189 bis 192°.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, z. B. 1 - (1 - Adamantyl) - 3 - (3,4 - dichlorphenyl) - harnstoff, erwiesen sich im Agar-Incorporationstest (Youmans semisolid) in der Wirkung gegen verschiedene bovine und humane Tuberkelbakterienstämme dem Isonicotinsäurehydrazid überlegen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel I
    in welcher X die Methylen- oder Äthylengruppe, Sauerstoff, die Imino- oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkanoyliminogruppe, Y Sauerstoff oder Schwefel, Ri, R-2 und R5 Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R.s und Rj Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl- oder niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppen und H = O oder 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein Amin der allgemeinen Formel II
    25
    (Π)
    in welcher X' die für Y angegebene Bedeutung mit Ausnahme der Iminogruppe hat, mit einem Phenylisocyanat oder -isothiocyanat der allgemeinen Formel III
    Y=C=N-^
    ,R3
    R4
    (III)
    40
    oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Carbanilsäure oder Thiocarbanilsäure der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    50
    umsetzt und gewünschtenfalls einen in X' befindlichen niedermolekularen Alkanoylrest durch Hydrolyse abspaltet,
    10
    b) ein Amin der allgemeinen Formel V
    HN-< 5-
    I R
    R>
    mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel VI
    'CH
    -N=C=Y
    oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure der allgemeinen Formel VII
    X''
    II
    — N — C — OH
    , Ri
    (VII)
    umsetzt und gewünschtenfalls einen in X' befindlichen niedermolekularen Alkanoylrest durch Hydrolyse abspaltet,
    c) ein Carbodiimid der allgemeinen Formel VIII
    'CHI
    \Rö /
    N =
    Ri
    (VIII)
    mit einer Verbindung der alleemeinen Formel IX
    H2Y
    (IX)
    umsetzt und gewünschtenfalls einen in X' befindlichen niedermolekularen Alkanoylrest durch Hydrolyse abspaltet,
    d) eine Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel I zum entsprechenden Harnstoff oxydiert.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericlit ausgelegt worden.
    709 620/571 7. 67 © Pfntiesdruckerei Berlin
DEG48486A 1965-11-18 1966-11-17 Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten Pending DE1246722B (de)

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