NO119270B

NO119270B -

Info

Publication number: NO119270B
Application number: NO16562966A
Authority: NO
Inventors: W Frick; A Gagneux
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1965-11-18
Filing date: 1966-11-17
Publication date: 1970-04-27
Also published as: ES333487A1; AT267540B; FR1504098A; FR6433M; ES333484A1; NL6616214A; ES333485A1; SE325024B; DE1246722B; CH456570A; BE689823A; GB1125559A; ES333486A1; AT267543B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme substituerte urinstoff-derivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye urinstoff-derivater med verdifulle farmakolo-giske egenskaper.

Det ble funnet at de hittil ikke kjente urinstoff-derivater med den generelle formel

hvor X betyr metylen- eller etylengruppen,

Y oksygen eller svovel,

og R2hydrogen, fluor, klor eller brom, trifluormetyl eller lavere alkyl- eller alkoksygrupper og

n 0 eller 1,

inrehar fremragende antibakteriell, i særdeleshet tuberkulostatisk virkning. De biologiske egenskapene karakteriserer forbindelsene med den generelle formel I som aktivstoffer i desinfek-sjonsmidler såvel som i legemidler for behandling av tuberkulose og lepra.

I forbindelsene med den generelle formel I, hvor og R2er lavere alkyl- og alkoksygrupper, er R^og R2f.eks. metyl-,

etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- eller tert.butylgrupper, henh. metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, n-butoksy- eller isobutoksygrupper.

For fremstilling av de nye forbindelser med den generelle formel I omsetter man et amin med den generelle formel

hvor X og n har den under formel I angitte betydning, med et fenylisocyanat eller -isotiocyanat med den generelle formel eller med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en karbanilsyre eller tiokarbanilsyre med den generelle formel

hvor Y, R^og R» ^ar ^en under formel I angitte betydning.

, Som funksjonelle derivater av syrer med den generelle formel IV egner seg f.eks. deres lavere alkylestere, fenylestere, amider, N-nitro-amider, N-acetyl-amider, N,N-difenylamider eller spesielt når R2foreligger som lavere alkylrest, også dets klorider.

Gjennomforingen av omsetningen retter seg etter de anvendte utgangsstoffer. Omsetninger med fenylisocyanater eller isotiocyanater med den generelle formel III gjennomfores f.eks. ved temperaturer mellom 0° og 100°. I stedet for isocyanater eller isotiocyanater kan også forbindelser anvendes, som under reaksjonsbetingelsene som kjent går over til slike, som f.eks. 1,3,3-trifenylurinstoffer, hvis fenylrest i 1-stilling, hvis onsket, er substituert tilsvarende definisjonen for R 1 og R t,-., I dette tilfelle kommer også hoyere reaksjonstemperaturer inntil ca. 250° i betraktning. Reaksjonskomponentene kan anvendes i stokiometriske mengdeforhold eller det kan velges et overskudd av en komponent. Tilsetningsrekkefolgen er vilkårlig, for-trinnsvis tilsettes dog isocyanatet til det forelagte amin.

Som opplosnings- eller fortynningsmidler kan for begge reak-sj onr< komponenter alt etter den nodvendige reaksjonstemperatur tjene f.eks. benzen, toluen, xylen, klorbenzen, kloroform, karbontetraklorid, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan eller/og dietylenglykoldimetyleter og for aminene også lavere alkanoler.

Omsetninger med lavere alkylestere eller fenylestere av karbanilsyrer eller tiokarbanilsyrer med den generelle formel IV kan gjennomfores ved temperaturer mellom 0° og 250° i fravær av opplosningsmidler eller i et av de ovenfor nevnte opplosningsmidler. Omsetninger med N-nitroamider, dvs. eventuelt tilsvarende definisjonen for R^og R^substituerte 1-fenyl-3-nitro-urinstoffer finner f.eks. sted i vann eller et vandig-organisk medium, som dioksan/vann, ved dets koketemperatur, og slike med amidene ved temperaturer inntil ca. 200° i nær-

eller fravær av opplosningsmidler, som f.eks. iseddik eller fenol. For omsetninger av aminer med den generelle formel II med de ifolge definisjonen substituerte karbanilsyreklorider eller tiokarbanilsyreklorider kommer temperaturområdet mellom 0° og ca. 150° i betraktning, hvorved som syrebindende middel kan et overskudd av aminene, som skal omsettes, eller en"tertiær organisk base, som trietylamin, dimetylanilin eller pyridin, eller endelig en uorganisk base, som natriumhydroksyd, natrium-eller kaliumkarbonat, og som opplosningsmiddel f.eks. igjen

et av de ovenfor nevnte finne anvendelse.

Efter en andre, med den forstnevnte beslektet fremgangsmåte oppnår man forbindelser med den generelle formel I, idet man omsetter et amin med den generelle formel

hvor og R2har den under formel I angitte betydning, med et isocyanat eller isotiocyanat med den generelle formel

hvor X, Y og n har den under formel II henholdsvis formel I angitte betydning.

Efter en tredje fremgangsmåte fremstiller man forbindelser med den generelle formel I, idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor X, R^, R2og n har den under formel II henholdsvis formel I angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvor Y har den under formel I angitte betydning.

Anleiringen av vann henholdsvis hydrogensulfid finner lett sted ved behandling med vann, fortynnede mineralsyrer eller en blanding av vann henh. fortynnede mineralsyrer og et med vann blandbart organisk opplosningsmiddel, som tetrahydrofuran eller dioksan, henholdsvis ved innledning av hydrogensulfid i en opplosning, som inneholder forbindelser med den generelle formel VII i et organisk opplosningsmiddel, som f.eks. dioksan, eller ved behandling av en slik opplosning med en hydrogensul-fidion-avgivende reagens, som natriumhydrogensulfid eller natriumsulfid.

De foran nevnte omsetninger gjennomfores alt etter reaksjons-evnen til de anvendte reagenser og koketemperaturen for de eventuelt anvendte opplosnings- eller fortynningsmidler ved temperaturer mellom 0° og 150°.

En delig lar visse forbindelser med den generelle formel I,

som oppnås etter en av de foran nevnte fremgangsmåter, seg overfore til andre forbindelser med denne generelle formel.

I særdeleshet kan man omdanne tiourinstoffer, dvs. forbindelser

med den generelle formel I, hvor Y er svovel og X, R^, R^

og n har den under formel I angitte betydning, til de tilsvarende urinstoffer.

For gjennomforingen av denne fremgangsmåtevariant egner seg oksydasjonsmidler, som f.eks. hydrogenperoksyd i med vann blandbare opplosningsmidler, natriumperoksyd i alkalisk-vandig opplosning, kaliumferricyanid, ferriklorid, kaliumpermanganat, natrium- eller kaliumhypoklorit i vandig eller vandig-organisk medium.

Utgangsstoffene med den generelle formel II, 1-adamantanaminet og tricyklo[4,3,1,1 3 ' 8]undekan-3-aminet (homoadamantan-l-amin) er kjent.

Administrasjonen av de nye substituerte urinstoffderivater

med den generelle formel I for terapi av tuberkulose sykdommer såvel som lepra kan finne sted i de vanlige doseenhetsformer oralt, som også parenteralt. Egnede administråsjonsformer for den perorale anvendelse er f.eks. tabletter, dragéer og gelatinkapsler. For den parenterale administrasjon kommer f.eks. opplosninger og dispersjoner i blandinger av vann med egnede opplosningsformidlere og/eller emulgatorer, og i særdeleshet for intramuskulær administrasjon også opplosninger i egnede fett-oljer i betraktning. Av spesiell betydning er forbindelsene med den generelle formel I i den lokale terapi av nevnte sykdommer, hvorved også ikke-enkeltdoserte administråsjonsformer, som salver, pudder og aerosoler, kommer på tale.

Det er kjent fra J.Med.Chem. 6, 452 - 455 (1963), at symmetriske

og usymmetriske diaryltiourinstoffer oppviser antibakteriell virkning. Således viser en hel rekke av undersokte forbindelser vektshemmende egenskaper i.v. på i Youmans medium dyrkede

Mycobakterium tuberkulosis H 37 Rv Typ humanus, i konsen-trasjoner på 5 - 100 ug/ml. Derimot kan det vises at den I ifblge oppfinnelsen fremstilte forbindelse 1-(1-adamantyl)-3-

ii (3,4-diklorfenyl)-urinstoff i en analog forsoksanordning allerede i_en konsentrasjon på 0,3 jig/ml virker veksthemmende.

Den tuberkulostatiske virkning in vitro av folgende forbindelser, fremstillbare ifolge oppfinnelsen, og isonikotinsyrehydrazid sammenlignes.

1) 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-urinstoff

2) 1-(1-adamantyl)-3-(4-klorfenyl)-urinstoff

3) 1- (1-adamantyl)-3-(p-tolyl)-urinstoff

4) 1-(1-adamantyl)-3-(a,a,a-trifluor-4-klor-m-tolyl)-urinstoff

5) 1-(adamant-l-yl-metyl)-3- (3,4-diklorfenyl)-urinstoff

6) isonikotinsyrehydrazid.

Forbindelsene 1-5 opploses i metylcellosolve og forbindelse

6 i fysiologisk koksaltopplosning. Disse forbindelser

fortynnes så videre med de tilsvarende opplosningsmidler. Konsentrasjonen av. proveforbindelsene i opplosningsmidlet . velges således at ved tilsetning til næringsbunnene oppnås den onskede sluttkonsentrasjon.

Opplosningen av forbindelsene tilfoyes den ennå flytende næringsbunn (Youmans Semisolid) og påfylles å 5 ml i kultur-rorene. Efter storkning podes rorene med 0,1 ml tuberkel-bakteriesuspensjoner av forskjellige stammer av tetthet McFarland 1. De podede ror dyrkes i 18 dager ved 37°. Deretter bestemmes den laveste konsentrasjon, som fullstendig hemmer provestammen i veket.

Den akutte toksisitet bestemmes ved engangs peroral administrasjon av proveforbindelsen på hvite mus av begge arter. Dyrene administreres proveforbindelsen som suspensjon i tragant-opplosning pr. svelgsonde. Pr. dose anvendes en serie på 5 mus. Dyrene iakttas så i 8 dager og man noterer prosentsatsen av letaltilfellene pr. dose. DL5q som ^ar *-il f°lge doden av 50% av dyrene, regnes så ut ved interpolasjon fra de erholdte resultater.

De efter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen fremstilte forbindelser 1-5 hemmer ved lav toksisitet den isonikotinsyre-hydrazidresistente og -sensible humane tuberkelbakteriestamme A 5 og H 37 Rv.

De etterfølgende eksempler redegjor for fremstillingen av de nye substituerte urinstoff-derivater med den generelle formel I og av hittil ikke kjente mellomprodukter. Tempera-turene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1 '

5,5 g (36,5 mmol) 1-adamantanamin i 100 ml absolutt benzen og 6,25 g (33,3 mmol) 3,4-diklorfenylisocyanat i 100 ml av det samme opplosningsmiddel fores sammen, hvorved oppvarmning og

i krystallisasjon finner sted. Mano ppvarmer blandingen i 1 time til 80°, avkjoler og filtrerer. Filtergodset rores i 1 time i lOO ml l-n saltsyre, filtreres, vaskes noytralt med vann og torkes over fosforpentoksyd, hvoretter man oppnår 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-urinstoff med smeltepunkt 220 - 221°.

Analogt fremstilles under anvendelse av de tilsvarende substituerte fenylisocyanater og .1-adamantanamin henh. N-metyl-1- adamantanamin henh. tricyklo]4,3,1,1 3 ' 8Jundekan-3-amin de folgende urinstoffer: . a) 1-(1-adamantyl)-3-(p-tolyl)-urinstoff, smp. 252 - 256°; b) 1-(1-adamantyl)-3-(p-klorfenyl)-urinstoff, smp. 242 - 243°; c) 1- (1-adamantyl)-3- (2, 4-diklorf enyl)-urinstof f-, smp. 221 - 222°; d) 1-(1-adamantyl)-3-(6-klor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-urinstoff, smp. 233 - 234°; e) 1-(1-adamantyl)-3-(p-metoksyfenyl)-urinstoff, smp. 234 - 236°; f) 1-(1-adamantyl)-3-(p-metoksyfenyl)-urinstoff, smp. 235 - 238°;

g) 1-(1-adamantyl)-3-(2,5-dimetoksyfenyl)-urinstoff, smp.

240 - 242°; h) 1-(tricyklof4,3,1,l<3>'<8>]undek-3-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-urinstoff, smp. 233 - 236°.

EKSEMPEL 2

5,0 g (33 mmol) 1-adamantanamin i 50 ml absolutt toluen tilsettes til 5,70 g (28 mmol) 3,4-diklorfenylisotiocyanat i 50

ml absolutt toluen, hvorved oppvarmning og krystallisasjon finner sted. Man oppvarmer i 1 time på dampbad, avkjoler, filtrerer og vasker bunnfallet med eter. Den faste fase rores deretter i 100 ml l-n saltsyre og 20 ml metanol, filtreres fra, vaskes noytral med vann og omkrystalliseres deretter fra dioksan/etanol: 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-2-tio-urinstoff, smp. 193 - 195°.

Analogt fremstilles f.eks. under anvendelse av de tilsvarende substituerte fenylisotiocyanater og 1-adamantanamin de folgende 2-tiourinstoffer: a) 1-(1-adamantyl)-3-(p-klorfenyl)-2-tiourinstoff, smp. 172 - 173°;

b) 1-(1-adamantyl)-3-(2,4-diklorfenyl)-2-tiourinstoff, smp.

181 - 183°;

c) 1-(1-adamantyl)-3-(4-klor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-2-tiourin-stoff, smp. 169 - 171°. i

EKSEMPEL 3

En opplosning av 1,13 g (6 mmol) 3,4-diklorfenyl-isoeyanat i 10 ml absolutt toluen tilsettes en opplosning av 0,99 g

(6 mmol) 1-adamantanmetylamin. Etter 2 timers oppvarmning på dampbad avkjoles den, hvorved krystaller skiller seg ut. Disse filtreres fra, vaskes med toluen og omkrystalliseres

fra etanol. Det således erholdte 1- (1-adamantanmetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-urinstoff smelter ved 189 - 191°.

EKSEMPEL 4

885 g (5 mmol) 1-adamantanisocyanat og 535 mg (5 mmol) p-toluidin opploses i 25 ml absolutt benzen og kokes i 15 timer under tilbakelop. De krystallene som skiller seg ut, suges fra etter avkjoling til værelsetemperatur og ettervaskes med benzen. 1-(1-adamantyl)-3-(p-tolyl)-urinstoff smelter ved 254 - 255°.

EKSEMPEL 5

Til suspensjonen av 710 mg 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tiourinstoff i 10 ml metanol tilsettes 680 mg 30%'ig hydrogenperoksyd, opplost i 10 ml metanol.Blandingen oppvarmes under tilbakelop, hvorved en klar opplosning oppstår etter 30 minutter. Etter ytterligere 30 minutter tildryppes til den varme opplosning IO ml vann. Det utfelte produkt, 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-urinstoff, frafiltreres varm og omkrystalliseres fra 80%'ig etanol, smp. 218 - 221°.

EKSEMPEL 6

1,77 g (5 mmol) 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tiourinstoff opploses ved 30° i 180 ml rent dioksan, deretter tilsettes 18 ml vann og tilslutt 9 g blyoksyd (PbO) (40 mmol). Forst

rores i 15 timer ved værelsetemperatur og deretter i 3 timer ved tilbakelopstemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres varm gjennom "Hyflo". Det varme filtrat tilsettes inntil blivende blakking vann (220 ml). Ved avkjoling utskilles krystaller;

etter omkrystallisasjon fra etanol smelter 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-urinstoffet ved 215 - 220°.

EKSEMPEL 7

200 mg (0,62 mmol) 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-karbodiimid, 15 ml dioksan og 5 ml 0,1-n saltsyre kokes sammen i 1 time under tilbakelop. Etter avkjoling tilsettes lite vann, og de krystallene som derved skiller seg ut, frafiltreres. Omkrystallisasjon fra etanol gir 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-urinstoff med smp. 220 - 224°.

Det for den ovenfor beskrevne reaksjon nodvendige 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-karbodiimid fremstilles på folgende måte: 5,32 g (15 mmol) 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tio-urinstoff opploses ved værelsetemperatur i 600 ml absolutt dioksan. Deretter tilsettes 6 g (50 mmol) vannfritt magnesium-sulfat og tilslutt 26,8 g (120 mmol) blyoksyd (PbO). Det hele rores i 15 timer ved 60°, deretter avkjoles det og frafiltreres gjennom Hyflo. Det klare, fargelose filtrat konsentreres i vakuum til torrhet. Den oljelignende rest opptas i 300 ml pentan. Den blakke opplosning gjores klar ved hjelp av filtrering gjennom aktivkull og konsentrering, hvorved rå 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-karbodiimid utkrystalliserer. Etter omkrystallisasjon fra pentan ved -15° oppnår man rent produkt med smp. 60 - 61°.

EKSEMPEL 8

I den kokende opplosning av 321 mg (1 mmol) 1-(1-adamantyl)-3-(3, 4-diklorf enyl)-karbodiimid i 10 ml absolutt dioksan , innledes hydrogensulfid i 3 timer. Den gule reaksjonsopplosning konsentreres til torrhet. Den gule rest vaskes to ganger hver gang med 5 ml etanol, hvorpå den uopploste del, 1-(1-adamantyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-tiourinstoff krystalliseres, smp. 189 - 192°.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme substituerte urinstoffderivater med antibakteriell og særlig tuberkulostatisk virkning med den generelle formel

hvor X betyr metylen- eller etylengruppen, Y oksygen eller svovel, og R^ hydrogen, fluor, klor eller brom, trifluormetyl eller lavere alkyl- eller alkoksygrupper og n 0 eller 1, karakterisert ved at mana) omsetter et amin med den generelle formel

hvor X og n har den under formel I angitte betydning, med et fenylisocyanat eller -isotiocyanat med den generelle

eller med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en karbanilsyre eller tiokarbanilsyre med den generelle formel

idet Y, og R^ har den under formel I angitte betydning, eller b) at man omsetter et amin med den generelle formel

hvor R^ og R2 har den foran angitte betydning, med et isocyanat eller isotiocyanat med den generelle formel

idet X, Y og n har den foran angitte betydning, eller c) at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor X, R^ , R^ og n har den foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

i hvor Y har den foran angitte betydning, eller d) at man omdanner et tiourinstoffderivat med den generelle l formel I på kjent måte til det tilsvarende urinstoffderivat. Anførte publikasjoner: J.Med. Chem. 6, s 452-55 (1963)