NO140299B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-aryl-5-aminoalkyl-4-oksazolin-2-oner - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-aryl-5-aminoalkyl-4-oksazolin-2-oner Download PDF

Info

Publication number
NO140299B
NO140299B NO4002/73A NO400273A NO140299B NO 140299 B NO140299 B NO 140299B NO 4002/73 A NO4002/73 A NO 4002/73A NO 400273 A NO400273 A NO 400273A NO 140299 B NO140299 B NO 140299B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxazolin
fluorophenyl
phenyl
reacted
formula
Prior art date
Application number
NO4002/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO140299C (no
Inventor
Elso Manghisi
Giuseppe Cascio
Original Assignee
Luso Farmaco Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT2811573A external-priority patent/IT1056733B/it
Application filed by Luso Farmaco Inst filed Critical Luso Farmaco Inst
Publication of NO140299B publication Critical patent/NO140299B/no
Publication of NO140299C publication Critical patent/NO140299C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk
aktive forbindelser med den generelle formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
og hvor Ar, R^, R2, , Alk og Z har de i kravet angitte betydninger.
Forbindelsene med formel (I), med unntagelse
for de som har substituenter som kan virke forstyrrende inn i de reagerende forbindelsene, kan fremstilles ved å la forbin-
delser med den generelle formelen II:
har oven angitte betydning,
reagere med fosgen, tiofosgen, etylklorkarbonat eller etyl-
karbonat, og deretter med et amin med formelen: R^Nt^, hvor R^ har oven angitte betydning, og da generelt i nærvær av en protonakseptor, såsom trietylamin eller dimetylanilin og i et ikke polart løsningsmiddel, såsom kloroform, benzen eller toluen,
og ved en temperatur mellom -lO°C og +50°C.
Forbindelsene med formel (III) er dannet som intermediære produk-
ter
som enten spontant eller generelt ved varm behandling med organiske eller uorganiske syrer, såsom iseddik, fortynnete minéralsyrer eller p-toluensulfonsyre eller andre dehydratiser-ende midler gir forbindelsene med formel I.
Forbindelsene med formel (I) kan også erholdes
ved å la produkter med formel II, og da hensiktsmessig i smeltet tilstand, reagere med et alkylisocyanat, arylaDcyl-isocyanat, arylisocyanat, alkyluretan, karbamoylklorid eller alkyl-isotiocyanat, fulgt av syrebehandling. Produktene med den generelle formelen I kan også erholdes ved å la forbindelsene med den generelle formelen II reagere med isotiocyansyre, og da vanligvis under varme betingelser i nærvær av løsnings-midler, eller med cyanamid, og da vanligvis under varme betingelser i et hydroalkoholisk miljo.
En annen metode for fremstilling av forbindelsene
med formel (I) består i å la forbindelser med formel IV reagere vanligvis under varme betingelser i et ikke polart løsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen,
hvor Ar, Alk, R., og Z har oven angitte betydning, og hvor
Y betyr et halogenatom eller et tosylradikal, med et amin med formel:
Til slutt kan produkter med den generelle formel I, hvor R^ ikke betyr et hydrogenatom, er-holdes fra de tilsvarende forbindelser, hvor R^ betyr et hydrogenatom, ved alkylering eller acylering, f.eks. etter fremstilling av natriumsaltet, med forbindelser med den generelle formel R-^X, hvor R^ har oven angitte betydning, og hvor X betyr et halogenatom, et tosylradikal eller acylresten av et blandet anhydrid.
Egnede alkyleringsmidler omfatter oksyder av etylen og propylen, og egnede acyleringsmidler omfatter isocyanater med formelen R^NCO, hvor R^ betyr en lavere alkylgruppe, f.eks. metyl, etyl, propyl eller butyl eller en monokarbocyklisk arylgruppe, f.eks. fenyl, eller de tilsvarende isotiocyanater med den generelle formelen R^NCS.
En ytterligere metode for å fremstille produkter med den generelle formelen I, hvor R^ betyr et hydrogenatom, består i å la forbindelser med den generelle formelen V
reagere hensiktsmessig und-er varme betingelser med ammonium-acetat i nærvær av eddiksyre.
Forbindelsene med den generelle formelen II kan fremstilles som beskrevet i italiensk patentansokning nr. 2 3444 A/72, innlevert 22.4.1972. Generelle forbindelser med den generelle formelen
VI:
hvor X og Y betyr halogenatomer,
får reagere med alkoholater av alkalimetaller eller jordalkali-metaller, og deretter med aminer med formelen
De intermediære produktene med den generelle formelen IV kan erholdes ved å la forbindelser med den generelle formelen VI reagere med alkalialkoholater etterfulgt av syrehydrolyse, for derved å gi intermediære produkter med den antatte formelen
som deretter blir gjenstand for ringslutning, for derved å gi oksazolinoner ved hjelp av oven angitte metoder.
Salter av forbindelser med den generelle formelen I kan fremstilles med farmasøytisk aksepterbare uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosfor-syrer, og med organiske karbonylsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, malonsyre, succinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, glukuronsyre, benzosyre, mandelsyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, pamoin-syre, nikotinsyre og isonikotinsyre, og med organiske sulfon-syrer, f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, etanrl,2-disulfonsyre,p-toluensulfonsyre og naften-2-sulfonsyre. Mono- eller poly-salter dannes avhengig av antallet av saltdannende grupper nærværende i molekylet.
Forbindelsene med formelen I og deres farmasøytisk aksepterbare salter har en sterkt depressiv eller stimulerende virkning på sentralnervesystemet, og i tillegg har de hypo-tensive og muskelrelakserende egenskaper, de inhiberer aggre-gering av små blodlegemer og er antiarrhytmisteog antihistaminiske.
De kan administreres f.eks. oralt, ved injeksjon eller gjennom rektum ved å anvende egnede farmasøytiske formuleringer, som kan foreligge i fast eller flytende form eller som suspensjoner eller opplosninger. Eksempler på slike formuleringer omfatter
tabletter, kapsler, ampuller, siruper og suppositorier.
De folgende tabeller summerer de farmakologiske egenskapene av
et antall forbindelser med den generelle formel (I), hvilke forbindelser angis med folgende symboler: LR 466: 4-p-fluorfenyl-5-N- (N1-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on.
LR 496: 4-p-fluorfenyl-5-N-piperidinoetyl-4-oksazolin-2-on-maleat
LR 502: 3-butyl-4-p-fluorfenyl-5-N-(N'-fenyl)-piperazinoetyl-4- oksazolin-2-on
LR 503: 4-fenyl-5-N- (N'-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on LR 504: 4-p-klorfenyl-5-N- (N1-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazoiin-2-on
LR 511: 4-p-fluorfenyl-5-N-(N<1->o-metoksyfenyl)-piperazinoetyl-5- oksazolin-2-on
LR 512: 3-etyl-4-p-fluorfenyl-5-N-(N<1->fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on
LR 513: 3-benzyl-4-p-fluorfenyl-5-N- (N1-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on
LR 514: 3-acetyl-4-p-fluorfenyl-5-N-(W-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on
LR 515: 3-benzoyl-4-p-fluorfenyl-5-N- (N1-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on-hydroklorid
LR 516: 3-dietylaminoetyl-4-p-fluorfenyl-5-N-(N'-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on
LR 522: 4-p-metoksyfenyl-5-N- (N*-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on
LR 533: 3-metyl-4-p-fluorfenyl-5-N-(N'-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on
LR 534: 4-p-fluorfenyl-5-dietylaminoetyl-4-oksazolin-2-on-
maleat
LR 542: 4-p-fluorfenyl-5-( (4-benzamidopiperidino)-etyl)-4-oksazolin-2-on
LR 552: 4-p-fluorfenyl-5-N-(N<1->(2-pyridyl))-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on
LR 553: 3-metylaminokarbonyl-4-p-fluorfenyl-5-N-(N'-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on-hydroklorid
LR 567: 4-p-f luorf enyl-5-'((4-(p-klorf enyl)-1, 2 ,3 ,6-tetra-hydropyridino)-etyl)-4-oksazolin-2-on
LR 576: 4-p-fluorfenyl-5- ((N-metyl-fenetylamino)-etyl)-4-oksazolin-2-on-maleat
LR 577: 4-p-fluorfenyl-5- ( (N-metyl-dietylaminoetylamino)-etyl)-4-oksazolin-2-on-dimaleat
LR 580: 3-metyl-4-p-fluorfenyl-5-dietylaminoetyl-4-oksazolin-2-oncitrat
LR 581: 4-fenyl-5-dietylaminoetyl-4-oksazolin-2-on-maleat LR 583: 4-p-fluorfenyl-5-N-(N'-metyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on
LR 585: 3-acetyl-4-p-fluorfenyl-5-N-(N'-o-metoksyfenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on-hydroklorid.
Folgende eksempler skal ytterligere illustrere nærværende oppfinnelse. Smeltepunkter og kokepunkter er ikke korrigerte.
Identifiseringen av stoffene og deres renhet er bekreftet ved hjelp av elementæranalyser av karbon, hydrogen og nitrogen (og halogener når disse er nærværende), infrarodt spektrum, N.M.R., (kjernemagnetisk resonans) og U.V. (ultra-fiolett).
EKSEMPEL 1
4- p- fluorfenyl- 5- N- ( N1- fenyl)- piperazinoetyl- 4- oksazolin- 2- on Til 35 ml av en 20%'ig losning av fosgen i toluen, hvilken losning ble omrort og kjolt til 0°C, ble det tilsatt i lopet av 30 minutter en opplosning av 20 g 1-p-fluorbenzoyl-l-hydroksy-3- N-(<N>'-fen<y>Dpiperazino-propan og 7,3 g trietylamin i 200 ml vanfri kloroform. Det hele omrores ved romtemperatur i 5 timer,, hvoretter man avkjoler til 0°C, og hvoretter losningen mettes med ammoniakkgass. Losningen blir omrort ved romtemperatur i 3 timer, filtrert, og filtratet torket under redusert trykk.
Smp. = 192°C (ved hjelp av alkohol).
På lignende måte ble folgende fremstilt: 4- p-fluorfenyl-5-N- (N'-o-metoksyfenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on, smp. = 154°C (ved hjelp av alkohol);
4-p-fluorfenyl-5-N-piperidinoetyl-4-oksazolin-2-on-maleat,
smp. = 272°C (ved hjelp av alkohol);
4-p-klorfenyl-5-N- (N'-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on, smp. = 195°C (ved hjelp av alkohol);
4-p-metoksyfenyl-5-N- (N'-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-
on, smp. = 188°C (ved hjelp av alkohol); 4-p-fluorfenyl-5-dietylaminoetyl-4-oksazolin-2-on-maleat, smp.
= 153°C (ved hjelp av alkohol): 4-p-f luorf enyl-5-((4-benzamido-pi per idino) -etyl) -4-oksazolin-2-on, smp. = 229°C (ved hjelp av alkohol);
4-p-fluorfenyl-5-N- (N'~ (2-pyridyl))-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on, smp. = 172°C (ved hjelp av alkohol);
4-p-f luorf enyl-5- (( (4-p-klorf enyl) -1, 2 ,3 ,6-tetrahydropyridin) - etyl)-4-oksazolin-2-on, smp. = 205°c (ved hjelp av alkohol); 4-p-fluorfenyl-5-((N-metyl-fenetylamino)-etyl)-4-oksazolin-2-on-maleat, smp. = 155°C (ved hjelp av alkohol);
4-p-fluorfenyl-5- ((N-metyl-dietylaminoetylamino)-etyl)-4-oksazolin-2-on-dimaleat, smp. = 149°C (ved hjelp av alkohol); 4-fenyl-5-dietylaminoetyl-4-oksazolin-2-on-maleat, smp. =
159°C (ved hjelp av alkohol);
4-p-fluorfenyl-5-N-(N<1->metyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on, smp. = 159°C (ved hjelp av alkohol)
På lignende måte, men ved å erstatte ammoniakk med en passende mengde aminer, ble de folgende fremstilt:
3-metyl-4-p-fluorfenyl-5-N- (N'-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksa-. zolin-2-on,smp. = 104°C (ved hjelp av alkohol); 3-etyl-4-p-fluorfenyl-5-N- (N1-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on, smp. = 85°c (ved hjelp av alkohol); 3-benzyl-4-p-fluorfenyl-5-N- (N'-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2- on, smp. = 120°C (ved hjelp av alkohol); 3- dietylaminoetyl-4-p-fluorfenyl-5-N-(N1-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on, smp. •= 71°c (ved hjelp av heksan); 3- dietylaminoety1-4-p-fluorfenyl-5-dietylaminoety1-4-oksazolin-2-on, kp. = 186°C ved 0,6 torr. l-aroyl-l-hydroksy-3-aminopropanene fremstilles som beskrevet i italiensk patentansokning nr. 23444 A/72, innlevert 22.4.1972.
EKSEMPEL 2
4- fenyl- 5- N- ( N'- fenyl)- piperazinoetyl- 4- oksazolin- 2- on En opplosning av 7,5 g 4-fenyl-5-kloretyl-4-oksazolin-2-on,
10,8 g N-fenyl-piperazin og katalytiske mengder av kalium-jodid (KJ) i 150 ml toluen behandles under tilbakelop i 20 timer. Dette ble filtrert og filtratet ekstrahert med fortynnet HCl. Den van-
dige fasen ble gjort alkalisk med ammoniakk. Det utfelte faste stoffet ble filtrert; smp. = 188°c (ved hjelp av alkohol). 4-fenyl-5-kloretyl-4-oksazolin-2-on ble fremstilt på folgende måte: Til 65 ml av en 20%'ig losning av fosgen i toluen,
hvilken losning ble omrort og kjblt til 0°C ble tilsatt i lopet av 20 minutter en opplosning av 21,3 g 1-benzoyl-l-hydroksy-3-klorpropan, og 14,3 g trietylamin i 200 ml vannfri kloroform. Det hele ble omrort i 6 timer ved romtemperatur,
kjolt til 0°C, og mettet'med ammoniakkgass. Dette omrores i ytterligere 3 timer ved romtemperatur og hvoretter man foretar filtrering. Filtratet torkes, og resten opploses i benzen, vaskes med vann og torkes over Na2S0^, hvoretter man fordamper til torrhet. Resten anvendes for reaksjonen uten ytterligere rensing.
l-benzoyl-l-hydroksy-3-klorpropan, som beskrevet i den itali-enske patentansokningen nr. 23444 A/72, innlevert 22.4.1972, blir fremstilt på folgende måte: Til en opplosning av natrium-metylat, som fås ved opplosning av 3,52 g natrium i 130 ml absolutt metanol, tilsettes på en gang ved romtemperatur 40 g l-benzoyl-l-brom-3-klor-propan (fremstilt fra l-benzoyl-3-klorpropan med brom i eddiksyre)' opplost i 110 ml abs. metanol.
Reaksjonsblandingen får stå i 3 dager. Losningsmidlet fjernes ved redusert trykk, og resten opploses i dietyleter samt filtreres. Filtratet gir, når det er fordampet til torrhet under vakuum, en oljeaktig rest som blandes med 100 ml fortynnet saltsyre, og som holdes ved-5o°C i 30 minutter under omroring, og hvoretter man avkjoler. Produktet blir deretter ekstrahert med benzen, og den organiske fasen blir separert, vasket med vann inntil noytralpunktet og tbrket over ^£50^ i 2 dager.
Losningen filtreres, filtratet fordampes til torrhet under vakuum, og den oljeaktige resten anvendes direkte for reaksjonen.
EKSEMPEL 3
3- butyl- 4- p- fluorfenyl- 5- N- ( N'- fenyl) piperazinoetyl- 4-oksazolin- 2- on
En blanding av 10 g 1-p-fluorbenzoyl-l-hydroksy-3-N-(N'-fenyl)-piperazinopropan og 3,5 g butyl-isocyanat oppvarmes i smeltet tilstand ved 100°C i 2 timer, og hvoretter man foretar avkjoling. Reaksjonsmassen opploses i benzen og filtreres varm ved hjelp
av aktivt benkull. Ved tilsetning av heksan til filtratet utfelles et hvitt fast stoff, som rekrystalliseres i alkohol og filtreres. Det faste stoffet blir omrort i 120 ml eddiksyre i 4 timer, og den varme losningen blir filtrert ved hjelp av aktivt benkull. Filtratet torkes under redusert trykk, og resten opploses i benzen, vaskes med en fortynnet sodalosning og deretter med vann. Benzenfasen torkes og fordampes til torrhet under redusert trykk. Smp. = 71°C (ved hjelp av alkohol) .
Folgende fremstilles på lignende måte: 3-butyl-4-p-fluorfenyl-5- (1- (4-hydroksy-4- (p-klorfenyl)-piperidino)-etyl)-4-oksazolin-2-on, smp. = 72°C (ved hjelp av alkohol;
3-metyl-4-p-fluorfenyl-5-dietylaminoety1-4-oksazolin-2-on-citrat, smp. = 90°C (ved hjelp av alkohol);
3-fenyl-4-p-fluorfenyl-5-N- (N1-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on, smp. = 165°C (ved hjelp av alkohol).
EKSEMPEL 4
3- acetyl- 4- p- fluorfenyl- 5- N- ( N'- fenyl)- piperazinoetyl- 4- oksazolin- 2- on
En suspensjon av 7,5 g 4-p-fluorfenyl-5-N-(N<1->fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on, 17,4 ml eddiksyreanhydrid og 1,63 g vannfri pyridin oppvarmes i et oljebad ved 130°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fordampes til torrhet under vakuum, og resten, som opploses i benzen, vaskes med vann. Den torre benzenfasen fordampes til torrhet ved redusert trykk. Smp. = 107°C (ved hjelp av heksan)...-
På lignende måte fremstilles folgende: 3-acetyl-4-p-fluorfenyl-5-dietylaminoety1-4-oksazolin-2-on, kp. = 180°C ved 0,6 mmHg.
3-acetyl-4-p-fluorfenyl-5-N- (N1-o-metoksyfenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on-hydroklorid.
Smp. = 2 2 2°C (ved hjelp av alkohol).
3-benzoyl-4-p-fluorfenyl-5-N- (N1-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on-hydroklorid.
Smp. = 233°C (ved hjelp av alkohol).
EKSEMPEL 5
3- metylaminokarbonyl- 4- p- fluorfenyl- 5- N-( N'- fenyl)- piperazinoetyl- 4- oksazolin- 2- on- hydroklorid
En blanding av 4 g 4-p-f luorf enyl-5-N- (N'-f enyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on og 4,16 g metylisocyanat oppvarmes i et lukket ror ved 140°C i 90 minutter.
Reaksjonsmassen behandles med alkoholisk saltsyre, smp. = 209°C (ved hjelp av alkohol).
EKSEMPEL 6
4- p- fluorfenyl- 5- N- ( N'- o- metoksy- fenyl)- pjperazinoetyl- 4- oksazolin- 2- tion
En blanding av 2 g av 1-p-fluorbenzoyl-l-hydroksy-3-N-(N'-o-metoksyfenyl)-piperazino-propan, 1,7 g kaliumisotiocyanat og 1 ml konsentrert HCl i 40 ml etanol behandles under tilbakelop i 40 timer.
Losningen konsentreres til det halve volumet, avkjoles, og det utfelte faste stoffet filtreres og torkes. Det faste stoffet suspenderes i vann, og suspensjonen gjores alkalisk med ammoniakk, og ekstraheres med benzen et antall ganger. Benzenfasen torkes og fordampes ved redusert trykk, og gir herved et fast stoff.
Smp. = 180°C (ved hjelp av alkohol).
Folgende fremstilles på lignende måte:
4-p-fluorfenyl-5-N-(N'-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-
tion, smp. = 170°C (ved hjelp av isopropylalkohol).
EKSEMPEL 7
4- p- fluorfenyl- 5- N- ( N1- fenyl)- piperazinoetyl- 2- iminooksazolin En opplosning av 5 g 1-p-fluorbenzoyl-l-hydroksy-3-N- (N'-fenyl)-piperazinopropan, 0,83 g cyanamid i 10 ml i^O og 160
ml etanol blir behandlet under tilbakelop i 40 timer. Losningsmidlet fjernes ved redusert trykk, smp. = 192°C (ved hjelp av alkohol).
EKSEMPEL 8
4- p- fluorfenyl- 5- N- ( N'- o- metoksyfenyl)- piperazinoetyl- 2- iminooksazolin
En blanding av 12 g 4-p-fluorfenyl-5-kloretyl-2-imino-oksazolin-hydrobromid og 21,4 g o-metoksyfenylpiperazin i 200 ml toluen behandles under tilbakelop i 28 timer. Det nærværende faste stoffet filtreres, og filtratet vaskes et antall ganger med vann og torkes over Na2S0^.
Losningsmidlet fjernes ved redusert trykk. Smp. = 210°C
(ved hjelp av alkohol). 4-p-fluorfenyl-5-kloretyl-2-iminooksazolin-hydrobromid fremstilles på folgende måte:
20 g 1-p-fluorbenzoyl-l-brom-3-klorpropan, 21,6 g urea og 50
ml dimetylformamid oppvarmes i 45 timer ved 105°C.
Losningsmidlet fjernes ved redusert trykk, og resten behandles
et antall ganger med dietyleter og til slutt med aceton, filtreres og anvendes for reaksjonen uten ytterligere rensing.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-aryl-5-aminoalkyl-4-oksazolin-2-on<-derivater med den generelle formel I
eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav,
hvor Ar er fenyl, p-fluorfenyl, p-metoksyfenyl eller p-klorfenyl,
Alk er lavere alkyl med 1-3 karbonatomer, og R2 er like eller forskjellige og er hydrogen, lavere alkyl, fenyl eller fenylalkyl, eller R-L og R2 sammen med nitrogenatomet i gruppen betyr H<1->fenyl-piperazino, N-o-metoksyfenyl-piperazino, piperidino, 4-hydroksy-4(p-klorfenyl)-piperidino, dietylamino, 4-benzamidopiperidino, 2-pyridylpiperazino, 4-p-klorfenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridino, N-metylfenyletylamino, N-metyl-dietylamino-etylamino eller N'-metylpiperazino,
Z betyr et oksygen- eller svovelatom, eller en imino-gruppe, og
R3 betyr et hydrogenatom eller et lavere alkyl, fenyl-lavere-alkyl, di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, di-lavere-alkanoyl, benzyl eller lavere alkylamino-karbonyl,
karakterisert ved at a) man lar en forbindelse med den generelle formel II:
I
hvor Ar, Alk, R2 og
betydninger,
har de angitte
reagere med fosgen, tiofosgen, etylklorkarbonat eller etyl-karbonat, og at produktet får reagere med ammoniakk eller et amin med formel R3NH2, hvor R3 har den angitte betydning, for derved å få et intermediært produkt med den generelle formel III:
og, hvis nødvendig,, omsetter denne med en syre, eller b) man omsetter en forbindelse med formel II, med et alkylisocyanat, arylalkylisocyanat,' arylisocyanat, alkyluretan, karbamoylklorid eller et alkylisotiocyanat, og deretter lar produktet reagere med en syre, eller c) man omsetter en forbindelse med formel II med isotiocyansyre eller cyanamid, eller d) man omsetter en forbindelse med den generelle formel IV:
med et amin med formel
hvor Ar, Alk, R-j og
har de angitte betyd
ninger, og Y betyr et halogenatom 2 eller et tosylradikal, eller e) man omsetter en forbindelse med formel I, og hvor R3 betyr hydrogen, med en forbindelse med formel R3X, hvor R-j har den angitte betydning, og hvor X betyr et halogenatom, et tosylradikal eller et acylradikal av et blandet anhydrid. :2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-p-.. fluorfenyl-5-N—(N'-fenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on, karakterisert ved at 1-p-fluorbenzoyl-l-hy-droksy-3-N-(N<*->fenyl)-piperazino-propan omsettes med fosgen, hvoretter reaksjonsproduktet omsettes med ammoniakk. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-p-fluorfenyl-5-N-(N<1->o-metoksyfenyl)-piperazinoetyl-4-oksazolin-2-on, karakterisert ved at 4-p-fluorbenzoyl-l-hydroksy-3- N-(N'-o-metoksyfenyl)-piperazino-propan omsettes med fosgen, hvoretter det erholdte produkt omsettes med ammoniakk. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-acety-4- p-fluorfenyl-5-N-(N1-fenyl)-piperazino-etyl-4-oksazolin-2-on, karakterisert ved at 4-p-fluorfenyl-5-N-(N<1->fenyl)-piperazino-etyl-4-oksazolin-2-on omsettes med eddiksyreanhydrid. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-p-fluorfenyl-5-dietylaminoetyl-4-oksazolin-2-on, karakterisert ved at 1-p-fluorbenzoyl-l-hydroksy-3-dietylamino-propan omsettes med fosgen, hvoretter reaksjonsproduktet omsettes med ammoniakk. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-p-fluorfenyl-5-N-(N'-(2-pyridyl))-piperazionoetyl-4-oksazolin-2-on, karakterisert ved at 4-p-fluorbenzoyl-1-hydroksy-3-N-(N<1->(2-pyridyl))-piperazion-propan omsettes med fosgen, hvoretter reaksjonsprodukt omsettes med ammoniakk.
NO4002/73A 1972-10-16 1973-10-15 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-aryl-5-aminoalkyl-4-oksazolin-2-oner NO140299C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT3053672 1972-10-16
IT2811573A IT1056733B (it) 1973-08-22 1973-08-22 4 aril 5 aminoalohil 4 ossazolin 2 oni loro derivati e processi per la loro preparazione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO140299B true NO140299B (no) 1979-04-30
NO140299C NO140299C (no) 1979-08-08

Family

ID=26328766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4002/73A NO140299C (no) 1972-10-16 1973-10-15 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-aryl-5-aminoalkyl-4-oksazolin-2-oner

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3930008A (no)
JP (1) JPS4993360A (no)
CA (1) CA1016550A (no)
CH (1) CH605859A5 (no)
DE (1) DE2351948A1 (no)
DK (1) DK135122B (no)
ES (1) ES419632A1 (no)
FI (1) FI57752C (no)
FR (1) FR2202701B1 (no)
GB (1) GB1429571A (no)
NL (1) NL161154C (no)
NO (1) NO140299C (no)
SE (1) SE391717B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4123529A (en) * 1976-04-23 1978-10-31 Lilly Industries Limited Phenylpiperazine derivatives
FR2546167B2 (fr) * 1983-05-19 1985-07-12 Cortial Nouvelles amino-2 piperazino et piperidinomethyl-5 oxazolines-2, leur methode de preparation ainsi que leur application therapeutique
PT77428B (fr) * 1982-10-05 1986-02-27 Cortial Procede pour preparer de nouvelles amino-2-substitue-5-oxazoli-nes-2 et des compositions les contenant
CN1008735B (zh) 1984-11-02 1990-07-11 拜尔公司 以取代的氮杂茂基甲基-环丙基-甲醇衍生物为活性成分的组合物
US4728661A (en) * 1985-11-13 1988-03-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic phenyl oxazolones
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576808A (en) * 1967-09-15 1971-04-27 Miles Lab N-4-phenyl-1-piperazinylalkyl-5-phenyl-oxazolidinones
JPS4922770A (no) * 1972-06-22 1974-02-28

Also Published As

Publication number Publication date
FR2202701A1 (no) 1974-05-10
NO140299C (no) 1979-08-08
CA1016550A (en) 1977-08-30
NL7314147A (no) 1974-04-18
DE2351948A1 (de) 1974-04-25
DK135122B (da) 1977-03-07
AU6121673A (en) 1975-04-10
SE391717B (sv) 1977-02-28
FI57752B (fi) 1980-06-30
ES419632A1 (es) 1976-06-16
DK135122C (no) 1977-08-08
GB1429571A (en) 1976-03-24
NL161154B (nl) 1979-08-15
FI57752C (fi) 1980-10-10
CH605859A5 (no) 1978-10-13
JPS4993360A (no) 1974-09-05
FR2202701B1 (no) 1980-01-11
NL161154C (nl) 1980-01-15
US3930008A (en) 1975-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170162B1 (da) Thiazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne
US4244950A (en) Derivatives of 4-amino-3-sulfonamido-pyridine, their preparation and use
DK155367B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
HU196990B (en) Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same
JPH05148228A (ja) 新規１，４−二置換ピペリジン、その製法と治療用途
CA2694724A1 (en) Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
IE920095A1 (en) Heterocyclic hydroxylamines
CZ94098A3 (cs) Tertahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
NO140299B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-aryl-5-aminoalkyl-4-oksazolin-2-oner
CZ282002B6 (cs) Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
CA1097614A (en) Process for the production of novel antibacterial amide compounds
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
NO122124B (no)
HUT51245A (en) Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances
NO791648L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye kinazolinderivater
US5166162A (en) Pyridylsulfonylurea and pyridylsulfonylthiourea compounds
CA2384018C (en) Muscarinic antagonists
EP0632040A1 (en) Antibacterial imidazole derivatives
EP0354788A1 (en) Novel imidazole derivatives
US3963735A (en) Acylated 2-aminothiazole derivatives
DK153487B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater
NO153850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner.
NO119270B (no)
NO784423L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye arylaminoimidazolinderivater