NO174712B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO174712B
NO174712B NO902439A NO902439A NO174712B NO 174712 B NO174712 B NO 174712B NO 902439 A NO902439 A NO 902439A NO 902439 A NO902439 A NO 902439A NO 174712 B NO174712 B NO 174712B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
triazolo
ethyl
title compound
synthesis
Prior art date
Application number
NO902439A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174712C (no
NO902439L (no
NO902439D0 (no
Inventor
Yoshifumi Watanabe
Hiroyuki Usui
Toshiro Shibano
Tsuyoshi Tanaka
Yoshiyuki Morishima
Megumi Yasuoka
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1310346A external-priority patent/JPH03170431A/ja
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO902439D0 publication Critical patent/NO902439D0/no
Publication of NO902439L publication Critical patent/NO902439L/no
Publication of NO174712B publication Critical patent/NO174712B/no
Publication of NO174712C publication Critical patent/NO174712C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av heterocykliske forbindelser med generell formel (I) som vist i det etterfølgende og deres farmasøytisk tålbare salter derav. Disse og ytterligere trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
De heterocykliske forbindelser med generell formel (I) og saltene derav utviser selektiv serotonin-2-reseptorantagonistaktivitet og er anvendbare for forebygging og behandling av sirkulasjonssykdommer, f. eks ischemiske hjertesykdommer som angina pectoris, hjerteinfarkt, hjertefeil, restenose etter perkutan transluminal koronar angioplasti, cerebrale karforstyrrelser som cerebralt infarkt, hjerneskade etter subaraknoidal blødning og perifere sirkulasjonsforstyrrelser som Raynauds og Buergers sykdom.
Kjente midler for behandling av hjertesykdommer som f. eks angina pectoris, hjerteinfarkt og hjertefeil omfatter S-blok-kere, kalsiumblokkere og kardiotone midler. Medikamenter med serotonin-2-reseptorantagonistaktivitet er i det siste under-søkt som behandlingsmidler for hjertesykdommer, men intet medikament med tilstrekkelig virkning er funnet.
Serotonin har sterke fysiologiske aktiviteter som blodplate-aggregering og vasokonstriksjon, og er en neurotransmitter. Serotonin er kjent for å opptre som serotoninreseptorer og serotoninreseptorerene er kjent for å omfatte serotonin-1-reseptor, serotonin-2-reseptor osv. I tilfellet med hjerteinfarkt skades endotelceller i de koronare blodkar og i et slikt tilfelle anser man at serotonin gir vasokonstriksjon eller trombedannelse gjennom serontonin-2-reseptorer, noe som resul-terer ytterligere i reduksjon av blodtilførsel til det ischemiske sted i myokardium. På bakgrunn av det ovennevnte er også medikamenter for behandling av ischemiske hjertesykdommer undersøkt.
Som en representativ serotonin-2-reseptorantagonist som har vært anvendt klinisk, er Ketanserin kjent. Ritanserin og Irindalone er også kjent som serotonin-2-reseptorantagonister, men de har ennå ingen praktisk anvendelse i terapi.
Ketanserin er en serotonin-2-reseptorantagonist og er også en oc-reseptorantagonist, og den hypotensive aktivitet derav antar man tilskrives c^-reseptorantagonistaktiviteten. På den annen side, er en sterk hypotensiv aktivitet ikke fordelaktig i forbindelse med enkelte ischemiske hjertesykdommer, som akutt hjerteinfarkt. På bakgrunn av dette, er Ketanserin med en sterk a-reseptorantagonistaktivitet ikke anvendbar for behandling av ischemiske hjertesykdommer.
Av samme grunn er Irindalone som har en sterk hypotensiv aktivitet pga (Xi-reseptorantagonistaktiviteten også ugunstig. Mens Ritanserin viser en svak ^-reseptorantagonistaktivitet, er den kjent til å ha en neuroleptisk aktivitet og den passer derfor ikke som legemiddel for sirkulasjonssykdommer.
De fleste vanlige serotonin-2-reseptorantagonister har således en rekke farmakologiske aktiviteter som C^-reseptorantagonistaktivitet og neuroleptisk aktivitet til forskjell fra den ønskede aktivitet.
Et formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbindelse med en meget selektiv serotonin-2-reseptorantagonistaktivitet i forhold til andre aktiviteter, særlig OCi-reseptorantagonistaktivitet, og som kan anvendes som et forebyggende middel eller et behandlingsmiddel for hjertesykdommer osv.
Oppfinnelsen vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterosykliske forbindelser . med generell formel' (I):
hvor { er 0 eller 1, og når fi er 0 er A pyridin, pyrrolo, azepin, oksazin eller tiazin som inneholder nitrogenatomet som er felles med triazolringen, og som kan være helt eller delvis redusert, og når 1 er 1 er A pyridin, pyrrolo, azepin eller tiazol som inneholder nitrogenatomet som er felles med tria-zinringen, og som kan være helt eller delvis redusert, Y er en med fenyl substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2-3 karbonatomer, og Q er en gruppe med formelen (II) hvor R2 er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en fenylgruppe, som kan være substituert med et halogenatom, og R<3>, R4 og R<5> som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom, et halogenatom, eller en morfolinogruppe, eller en gruppe med formelen (III): hvor Ar<1> og Ar<2> som kan være like eller forskjellige hver er en fenylgruppe som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av et halogenatom og en alkoksygruppe, og farmasøytisk tålbare salter derav, og det særegne er at den omfatter trinnene med at: 1) en forbindelse med formel (VII) .- hvor ringen A og 1 er som angitt over, omsettes med en forbindelse med formel (VIII): HO-Y-Q (VIII)
hvor Q og Y er som angitt over,
i nærvær av dehydratiseringsmidler, eller
2) en forbindelse med formel (XI):
hvor ringen A og ( er som angitt over, og X<4> er et halogenatom, en alkylsulfonyloksygruppe eller en fenylsul-fonyloksygruppe som kan være substituert med en alkylgruppe i fenylgruppedelen derav, omsettes med en forbindelse med formel (XII) eller salter derav:
hvori Q er som angitt over,
i nærvær av en base, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farmasøytisk tålbare salter derav.
Forbindelsene fremtilt i henhold til oppfinnelsen virker effektivt på hjertesykdommer som omfatter angina pectoris, hjerteinfarkt, hjertefeil, restenose etter perkutan transluminal koronar angioplasti og arrytmi.
Salter av forbindelsene med generell formel (I), særlig farmasøytisk tålbare salter derav omfatter syreaddisjonssalter som er dannet med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovel-Salter av forbindelsene med generell formel (I), særlig farmasøytisk tålbare salter derav omfatter syreaddisjonssalter som er dannet med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovel-syre, salpetersyre og fosforsyre, organiske syrer, f.eks. metansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, vinsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, oksalsyre, melkesyre, sitron-syre og lignende.
Av forbindelsene med generell formel (I) er 3-[2-[4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4-(3H)-dion eller syreaddisjonssalter derav særlig foretrukket.
De heterocykliske forbindelser som er representert ved den generelle formel (I) fremstilles ved hjelp av følgende pro-sesser :
1) Prosess A:
De hetereocykliske forbindelser med generell formel (I) kan fremstilles ved at en forbindelse representert ved formelen (VII): hvori ringen A og H er som angitt over, omsettes med en forbindelse med formel (VIII):
hvor Q og Y er som angitt over,
i et løsningsmiddel som f. eks dimetylformamid, tetrahydrofuran og dioksan, i nærvær av dehydratiseringsmidler som f.eks. en blanding av trifenylfosfin og et dialkylazodikar-boksylat, ved en temperatur fra 0'C til kokepunktet for løs-ningsmidlet og i en tidsperiode som strekker seg fra flere minutter til flere døgn. Forbindelsen med formel (VIII) og
dehydratiseringsmidlene kan anvendes i en ekvimolar overskuddsmengde i forhold til forbindelsen med formel (VII).
Noen av mellomproduktene som er representert ved formelen (VII) hvor { er 1, er kjente forbindelser. 2H-pyrido-[1,2-a]-1,3, 5-triazin-2,4-[3H]-dion, 6-metyl-2H-oksazolo-[3,2-a]-1, 3,5-triazin-2,4-(3H)-dion og 8-metylimidazo-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4-(3H,8H)-dion er for eksempel angitt i West German OLS 1922837, Synthesis, side 892 (1985), GB-patent nr. 1.328.205 og Journal of Organic Chemistry, vol 43, side 4774
(1978). Forbindelsen med formel (VII) kan fremstilles ved hjelp av prosedyrene som er beskrevet i de ovennevnte publika-sjoner.
Forbindelsen med formel (VII) hvori i er 0, kan generelt fremstilles ved at en forbindelse med formelen (X):
hvor ringen A er som angitt over, omsettes med fenoksykarbonylisocyanat eller difenylimidokarboksylat i et løsnings-middel som f. eks dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril og dioksan, ved en temperatur fra 0'C til kokepunktet for oppløsningsmiddelet.
De fleste av forbindelsene med formel (VII) hvori fer 0 er også kjente og kan fremstilles i henhold til prosedyrene som er beskrevet i Boll. Chim. Farm, Vol. 113, side 152 (1974), Chem. Ber., vol 90, side 909 (1957) og Chem. Ber., vol 103, side 1934 (1970):
2) Prosess B:
Forbindelsene med generell formel (I) fremstilles også ved at en forbindelse med formel (XI): hvor ringen A, I og Y er som angitt over og X<4> er et halogenatom, en alkylsulfonyloksygruppe eller en fenylsulfonyl-oksygruppe som kan være substituert med en alkylgruppe, i fenylgruppedelen derav, omsettes med en forbindelse som er representert ved formelen (XII) eller salter derav:
hvori Q er som angitt over,
i et løsningsmiddel som f. eks benzen, toluen, acetonitril, kloroform, dikloretan, dimetylformamid, tetrahydrofuran og dioksan, i nærvær av en base som f. eks trietylamin, dimetylanilin, 1,8-diazabisyklo-[5.4.0]-7-undecen, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrid og kaliumhydrid, ved en temperatur fra romtemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet over en tidsperiode fra 0,5 timer til flere døgn. Om ønsket kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av fra en katalytisk mengde til en ekvimolar overskuddsmengde av et alkalimetall-jodid som f. eks natriumjodid og kaliumjodid, i forhold til forbindelsen med formel (XI). Forbindelsen med formel (XII) og basen kan anvendes i en ekvimolar overskuddsmengde i forhold til forbindelsen med formel (XI).
Av utgangsforbindelsene med formel (XI), er forbindelsen hvor C er 0 en ny forbindelse som fremstilles ved prosedyrene som er beskrevet i undereksemplene i det etterfølgende eller ved en passende kombinasjon av kjente prosedyrer som dem som er beskrevet i Boll. Chim. Farm., Vol. 113, side 152 (1974), Chem. Ber., Vol. 90, side 909 (1957) og Chem. Ber., vol 103, side 1934 (1970).
Forbindelsene med formel (XI) hvori f er 1 kan også fremstilles ved hjelp av prosedyrene som er angitt i undereksemplene eller ved hjelp av de etterfølgende prosedyrer:
hvor ringen A, Y og X<4> er som angitt over og Ar3 er en aryl-gruppe som kan være substituert med en eller flere substi-tuenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en alkylgruppe, en alkoksygruppe og en nitrogruppe. Forbindelsene med generell formel (Vila) kan omsettes med en forbindelse HO-Y-X<4> i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur fra -30°C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (Xla). Forbindelsen med formel (X) kan også omsettes med forbindelsene med formel (XIII) i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur fra romtemperatur til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, til å gi en forbindelse med formel (XIV), og denne forbindelse kan omsettes med alkylsulfonylklorid og/eller arylsulfonyl-klorid som kan være substituert med en alkylgruppe, en alkoksygruppe eller et halogenatom eller halogenerende midler som tionylklorid, fosforklorid i nærvær av den organiske base som trietylamin, dimetylanilin, 1,8-diazabisyklo-[5.4.0]-7-undecen i et organisk løsningsmiddel til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (Xla).
Når forbindelsene med generell formel (I) i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse ble tilført oralt til rotter i ti dager på rad, ble ingen døde dyr observert ved en dose på 800 mg/kg, noe som viser at forbindelsene med generell formel (I) og saltene derav er meget sikre.
Forbindelsene med generell formel (I) eller saltene derav kan fremstilles i forskjellige doseformer som tabletter, pulvere, kapsler og injiserbare oppløsninger ved hjelp av vanlig anvendte teknikker og ved anvendelse av passende tilsetnings-stoffer som laktose, maisstivelse, krystallinsk cellulose, polyvinylalkohol, karboksymetylcellulose, kalsium, magnesium-stearat, talkum og lignende. Forbindelsene med generell formel (I) og saltene derav kan generelt tilføres oralt, subkutant, intramuskulært eller intravenøst.
Forbindelsene med generell formel (I) eller saltene derav kan vanligvis tilføres i en dose fra 30 - 2.000 mg/døgn til voksne ved oral tilførsel.
Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen og saltene derav utviser sterk og langtidsvirkende serotonin-2-reseptorantagonistaktivtet og svak di-reseptorantagonistaktivitet. Forbindelsene har derfor utmerket selektivitet i deres serotonin-2-reseptorantagonistaktivitet og selektiviteten er større enn den for Ketanserin og aktiviteten er høyere enn den for Ritanserin. Videre har forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen og saltene derav lavere toksisitet enn Ketanserin og svak neuroleptisk aktivitet. Følgelig er forbindelsene med generell formel (I) og saltene derav svært utmerkede som serotonin-2-reseptorantagonister eller for anvendelse i forbindelse med sirkulasjonssykdommer.
Forbindelsene med generell formel (I) og saltene derav utviser særlig eksperimentelt utmerkede aktiviteter med hensyn til forbedring av hjertefunksjoner, forbedring av myokardium nekrose, forebyggelse av dannelse av koronartromber, bedring av hjertemikrosirkulasjon og lignende i dyremodeller med hjertesykdommer som angina pectoris, hjerteinfarkt osv. Forbindelsene med generell formel (I) og saltene derav er utmerkede som et forebyggende middel og et behandlingsmiddel for hjertesykdommer, særlig ischemiske hjertesykdommer.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå illustreres mer detal-jert ved hjelp av undereksempler, eksempler og forsøks-eksempler.
EKSEMPEL 1
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4[3H]-dion
1) 6, 7, 8, 9- tetrahvdro- 2H- pyrido- f 1. 2- al- 1. 3. 5- triazin- 2, 4-( 3H)- dion: Til en etanolløsning av natriumetoksyd fremstilt fra 0,83 g metallisk natrium og 4 ml absolutt etanol ble det tilsatt 4,8 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyridinhydroklorid under avkjøling på is etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 0 minutter. Det uoppløselige material ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 30 ml tetrahydrofuran og 5,9 g
fenoksykarbonylisocyanat ble tilsatt dråpevis til suspensjonen med omrøring og avkjøling på is i løpet av ti minutter. Etter, henstand ved romtemperatur over natten ble det presipiterte material avfiltrert til å gi 1,4 g av tittelforbindelsen. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble påført på en kolonne inneholdende 100 g silikagel og deretter eluert med kloroform inneholdende 1 % metanol til å gi 2,04 g av tittelforbindelsen. De to utbytter ble kom-binert til å gi 3,44 g av tittelforbindelsen i form av farge-løse krystaller. Smp: 185 - 187"C.
NMR-spektrum (DMS0-d6) 1,6-1,9 (4H,m), 2,65 (2H, t),
3,64 (2H, t), 11,39 (1H, b) IR-spektrum v{KBr) cm-<1>: 3450, 3200, 3070, 1700, 1590,
1490, 1440, 1390
Elementanalyse for C7H9N302 :
Beregnet (%): C 50,30; H 5,43; N 25,14
Funnet (%): C 50,37; H 5,45; N 24,91
2) 3- 12 - T4-( 4- fluorbenzovl)- piperidin- l- yll- etvll- 6, 7, 8, 9-tetrahvdro- 2H- pvrido- fl, 2- a]- 1, 3, 5- triazin- 2, 4( 3H)- dion: I 900 ml tetrahydrofuran ble det suspendert 34,1 g 6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion fremstilt under ovennevnte punkt 1), 51,2 g 4-(4-fluor-benzoyl)-1-(2-hydroksyetyl)-piperidin og 56,1 g trifenylfosfin og 38 g dietylazodikarboksylat ble tilsatt dråpevis under avkjøling på is over 15 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter ble reaksjonsblandingene konsentrert til tørrhet under redusert trykk og 500 ml etylacetat ble tilsatt til resten. Reaksjonsblåndingen ble ekstrahert med 1 N saltsyre og ekstraktet ble gjort alkalisk med kaliumkarbonat og deretter ekstrahert med kloroform. Kloroformløsningen ble tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol og deretter rekrystallisert fra et blandet løsningsmid-del av metanol og etanol til å gi 33,7 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 170 - 172"C. NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,8 - 2,2 (10H,m), 2,26 (2H,t),
2,81 (2H,t), 3,0 - 3,3 (3H,m) , 3,84 <2H,t), 4,06 (2H,t), 7,13
(2H,t), 7,95 (2H,dd) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1730, 1670, 1600, 1490, 1450,
1410
Elementanalyse for C2iH25FN403 :
Beregnet (%): C 62,99; H 6,29; N 13,99
Funnet (%): C 62,68; H 6,28; N 13,83
EKSEMPEL 2
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion-hydroklorid
I 150 ml varm etanol ble det oppløst 33,0 g 3-[2-[4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion som fremstilt i eksempel 1 og 15 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til løsningen. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol til å gi 27,4 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp: 256 - 259<*>C (spalting).
NMR-spektrum (D20) 5: 1,4 - 2,4 (8H,m), 2,86 (2H,t),
3,1 - 4,0 (9H,m), 4,37 (2,t),
7,30 (2H,t), 8,07 (2H,dd) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 2940, 2510, 1730, 1670,
1600, 1480, 1420
Elementanalyse for C21H25FN403- HC1:
Beregnet (%): C 57,73; H 6,00; N 12,82
Funnet (%): C 57,50; H 5,82; N 12,59
EKSEMPEL 3
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dionxnaleat
I 50 ml metanol ble det oppløst 2,0 g 3-[2-[4-(4-fluor-benzoyl) -piperidin-l-yl]-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion fremstilt i eksempel 1, og 0,58 g maleinsyre ble tilsatt til oppløsningen. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering etterfulgt av rekrystallisering fra 90 % vandig etanol til å gi 1,27 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 180 - 183'C (spalting). NMR-spektrum (DMS0-d6) 6: 1,6 - 2,1 (8H,m), 2,71 (2H,t),
2,9 - 3,4 (4H,m), 3,5 - 3,8 (5H,m), 4,12 (2H,m), 6,06 (2H,s), 7,39 (2H,t), 8,10
(2H,dd)
IR-spektrum v(KBr) cm-<1>: 3448, 1734, 1677, 1596, 1494,
1455
Elementanalyse for C21H25FN403- C4H404:
Beregnet (%): C 58,13; H 5,66; N 10,85
Funnet (%): C 58,28; H 5,64; N 10,87
EKSEMPEL 4
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-7,8-dihydro-2H,6H-pyrrolo-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion 1) 7, 8- dihvdro- 2H, 6H- pyrrolo- fl, 2- al- 1, 3, 5- triazin- 2, 4( 3H)-dion
På samme måte som beskrevet i eksempel 1-1) ble tittelforbindelsen oppnådd i form av fargeløse krystaller fra 2-imino-pyrrolidinhydroklorid og fenoksykarbonylisocyanat.
Smp: 201 - 202'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 2,87 (2H,t), 2,07 (2H,t), 3,82
(2H,t), 11,25 (lH,bs), IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3430, 3210, 3080, 1740, 1710,
1690, 1630, 1440, 1410 Elementanalyse for C6H7N302:
Beregnet (%): C 47,06; H 4,61; N 27,44
Funnet (%): C 47,15; H 4,40; N 27,33
2) 3-[ 2 -[ 4-( 4- fluorbenzoyl)- piperidin- l- yl]- etyl]- 7, 8-dihvdro- 2H, 6H- py rrolo- f 1, 2- al- 1, 3, 5- triazin- 2, 4( 3H)- dion På samme måte som beskrevet i eksempel 1-2), ble 7,8-di-hydro-2H,6H-pyrrolo-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion fremstilt i 1) over og 4-(4-fluorbenzoyl)-1-(2-hydroksyetyl)-piperidin kondensert i N,N-dimetylformamid i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat til å gi tittelforbindelsen i form av en karamell-lignende substans. NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,7 - 1,9 (4H,m), 2,1 - 2,5
(4H,m), 2,68 (2H,t), 2,9 - 3,4 (5H,m), 4,05 (4H,t-lik), 7,12 (2H,t), 7,95 (2H,dd)
EKSEMPEL 5
Syntese av 3 - [2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-7, 8-dihydro-2H,6H-pyrrolo-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dionhydrokioridhemihydrat
I 50 ml metanol ble det oppløst 2,95 g 3-[2-[4-(4-fluor-benzoyl) -piperidin-l-yl]-etyl]-7,8-dihydro-2H,6H-pyrrolo-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion fremstilt i eksempel 4-2), og 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil etterfulgt av konsentrasjon til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol til å gi 2,30 g av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver. Smp: 253 - 255<*>C.
NMR-spektrum (DMS0-d6) 8: 1,8-2,3 (6H,m), 2,91 (2H,t),
3,0 - 3,5 (4H,m), 3,5-4,0 (5H,m), 4,16 (2H,t), 7,37 (2H,t), 8,09 (2H,dd), 10,68
(lH,b)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3560, 2940, 2510, 1730, 1680,
1630, 1480, 1450, 1420 Elementanalyse for C20H23FN4Cy HC1- 1/2H20:
Beregnet (%): C 55,62; H 5,83; N 12,97
Funnet (%): C 55,69; H 5,80; N 12,83
EKSEMPEL 6
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-7, 8,9,10-tetrahydro-2H,6H-l,3,5-triazino-[1,2-a]-azepin-2,4-(3H)-dion
1) 7, 8, 9, 10- tetrahvdro- 2H, 6H- 1, 3, 5- triazino- Tl, 2- a]- azepin-2, 4( 3H)- dionmonohydrat
På samme måte som beskrevet i eksempel 1-1), ble tittelforbindelsen fremstilt i form av et fargeløst pulver fra 3,4,5,6-tetrahydro-7-amino-2H-azepinhydroklorid og fenoksykarbonylisocyanat. Smp: 157 - 158<*>C.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,7 (6H,m), 2,8 (2H,m), 4,0
(2H,m), 11,0 (lH,bs) IR-spektrum v(KBr) cm-<1>: 3520, 3200 - 2800, 1730, 1670,
1600, 1480, 1420
Elementanalyse for C8H11FN302-H20:
Beregnet (%): C 48,24; H 6,58; N 21,09 Funnet (%): C 48,33; H 6,42; N 21,02
2) 3- r2- r4-( 4- fluorbenzoyl)- piperidin- l- yl1- etvll- 7, 8, 9, 10-tetrahydro- 2H, 6H- 1, 3, 5- triazino-[ 1, 2- a]- azepin- 2, 4( 3H) - dion På samme måte som beskrevet i eksempel 1-2), ble 7,8,9,10-tetrahydro-2H,6H-1,3,5-triazino-[1,2-a]-azepin-2,4(3H)-dion fremstilt i 1) over kondensert med 4-(4-fluorbenzoyl)-1-(2-hydroksyetyl)-piperidin i N,N-dimetylformamid i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat til å gi tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 130 - 132'C. NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,6-2,0 (10H,m), 2,0 - 2,4
(2H,m), 2,69 (2H,t), 3,0 - 3,3 (3H,m), 4,0 - 4,2 (4H,m), 7,13
(2H,t), 7,95 (2H,dd), IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3440, 2950, 1725, 1670, 1600,
1470, 1440
EKSEMPEL 7
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-7,8,9,10-tetrahydro-2H,6H-1,3,5-triazino-[1,2-a]-azepin-2,4-(3H)-diondihydroklorid
I 50 ml metanol ble det oppløst 3,63 g 3-[2-[4-(4-fluor-benzoyl) -piperidin-l-yl]-7,8,9,10-tetrahydro-2H,6H-1,3,5-triazino-[1,2-a]-azepin-2,4(3H)-dion fremstilt i eksempel 6, og 1,6 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil etterfulgt av konsentrasjon til tørrhet under redusert trykk. Etanol ble tilsatt til resten og blandingen ble konsentrert under redusert trykk flere ganger og resten ble krystallisert fra en blanding av etanol og isopropyleter til å gi 3,70 g av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver.
Smp: 172 - 176<*>C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,6 - 2,2 (10H,m), 2,8 (2H,m),
3,0 - 3,5 (4H,m),3,5-3,9 (3H,m), 4,0 - 4,2 (4H,m), 7,37
2H,t), 8,12 (2H,dd), 11,0 (lH,b) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 2940, 2360, 1770, 1725,
1680, 1610, 1580, 1450, 1430,
1230
Elementanalyse for C22H27FN403-2HC1:
Beregnet (%): C 54,21; H 6,00; N 11,50
Funnet (%): C 54,12; H 6,33; N 11,42
EKSEMPEL 8
Syntese av 3-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
På samme måte som beskrevet i eksempel 1-2) ble 6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion fremstilt i eksempel 1-1) og 4-(4-fluorbenzoyl)-1-(3-hydroksypropyl)-piperidin kondensert i N,N-dimetylformamid i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat til å gi tittelforbindelsen i form av en oljeaktig substans. NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,5 - 2,1 (12H,m), 2,50 (2H,t),
2,7 - 3,1 (4H,m), 3,2 (lH,m), 3,85 (2H,t), 4,02 (2H,t), 7,13 (2H,t), 7,95 (2H,dd)
EKSEMPEL 9
Syntese av 3-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dionmaleathemi hydrat
I 100 ml varm etanol ble det tilsatt 0,76 g 3-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion fremstilt i eksempel 8, og 0,21 g maleinsyre ble tilsatt dertil. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol til å gi 0,42 g av tittelforbindelsen i form av farge-løse krystaller. Smp: 87 - 89"C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,6 - 2,2 (10H,m), 2,70 (2H,t),
2,9 - 3,3 (4H,m), 3,4 - 4,0
(7H,m), 6,04 (2H,s), 7,39
(2H,t), 8,10 (2H,dd) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 2970, 1730, 1680, 1600,
1490
Elementanalyse for C22H27FN403-C4H404- 1/2H20:
Beregnet (%): C 57,88; H 5,98; N 10,38
Funnet (%) : C 57,50; H 6,30; N 10,18
EKSEMPEL 10
Syntese av 3-[2-[4-(4-f luorbenzoyl)-4-hydroksypiperidin-l-yl] - etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4-(3H)-dion
På samme måte som beskrevet i eksempel 1-2), ble 6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1, 2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 1-1) og 4-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroksy-l-(2-hydroksyetyl)-piperidin kondensert i N,N-dimetylformamid i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat til å gi tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp: 217 - 220<*>C.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,6-2,0 (8H,m), 2,3 - 2,7 (8H,m),
3,68 (2H,t), 3,87 (2H,t), 5,68 (lH,s), 7,28 (2H,t), 8,24 (2H,dd) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 2960, 1730, 1670, 1600, 1490,
1450, 1410
EKSEMPEL 11
Syntese av 3- [2- [4- (4-f luorbenzoyl) -4-hydroksypiperidin-l-yl] - etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4 (3H) -diondihydrokloridhemihydrat
I 30 ml metanol ble det oppløst 0,80 g 3-[2-[4-(4-fluor-benzoyl) -4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3 , 5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 10, og 0,4 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil etterfulgt av konsentrasjon til tørrhet under redusert trykk. Etanol ble tilsatt til resten etterfulgt av gjentatt konsentrasjon under redusert trykk. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med aceton og gir 0,3 8 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp: 178 - 184'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 1,6-2,4 (8H,m), 2,7 (2H,t),
3.0 - 3,6 (6H,m), 3,73 (2H,t), 4.1 (2H,t), 7,2 - 7,5 (3H,m),
8,77 (2H,dd), 11,0 (lH,b) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3410, 3220, 2550, 1780, 1730,
1680, 1610, 1580, 1440 Elementanalyse for C21H25FN4Cv 2HC1- 1/2H20:
Beregnet (%): C 50,60; H 5,66; N 11,24
Funnet (%): C 50,88; H 5,81; N 10,87
EKSEMPEL 12
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-fenylpiperidin-1-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
På samme måte som beskrevet i eksempel 1-2), ble 6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 1-1) og 4-(4-fluorbenzoyl)-4-fenyl-l-(2-hydroksyetyl)-piperidin kondensert i N,N-dimetylformamid i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat til å gi tittelforbindelsen i form av en oljeaktig substans. NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,8 - 2,9 (16H,m), 3,8 (2H,t-lik), 4,03 (2H,t), 6,89 (2H,t), 7,26 - 7,48 (7H,m)
EKSEMPEL 13
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-fenylpiperidin-1-yl] - etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2, 4(3H)-diondihydrokloridhemihydrat
I 30 ml metanol ble det oppløst 0,75 g 3[2-[4-(4-fluor-benzoyl) -4-fenylpiperidin-1-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 12, og 0,3 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil etterfulgt av konsentrasjon til tørrhet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt etanol, etterfulgt av gjentatt konsentrasjon til tørrhet under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av metanol og etanol til å gi 0,52 g av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver. Smp: 203 - 210'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 1,6-2,0 (4H,m), 2,4 - 3,1
(8H,m), 3,3 (2H,m), 3,5 - 3,7 (4H,m), 4,1 (2H,t), 7,1-7,7
(9H,m), 11,2 (lH,b)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3410, 2960, 2490, 1770, 1730,
1680, 1620, 1580, 1500, 1440 Elementanalyse for C27H29FN403- 2HC1- 1/2H20:
Beregnet (%): C 58,07; H 5,77; N 10,03
Funnet (%): C 58,28; H 6,04; N 9,70
EKSEMPEL 14
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-diondihydroklorid I 10 ml N,N-dimetylformamid ble det suspendert 0,42 g 2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, 0,67 g 4-(4-fluor-benzoyl)-1-(2-hydroksyetyl)-piperidin og 0,82 g trifenylfosfin, og 0,54 g dietylazodikarboksylat ble tilsatt dråpevis etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 75 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra etanol og filtrert til å gi 0,7 g av basen av tittelforbindelsen. De oppnådde krystaller ble oppløst i 30 ml etanol og 0,2 ml saltsyre ble tilsatt etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Presipitatet ble samlet ved filtrering til å gi 0,27 g av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver.
Smp: 243 - 244'C (spalting).
NMR-spektrum (DMS0-d6) 5: 1,8-2,2 (4H,m), 2,88 - 3,97
(7H,m), 4,38 (2H,t), 7,1 - 7,5 (4H,m), 8,0 - 8,3 (3H,m), 8,69 (lH,d), 11,02 (lH,bs)
IR-spektrum V(KBr) cm-<1>: 3430, 2700 - 2200, 1730, 1680,
1640, 1590, 1560, 1440, 1410 Elementanalyse for C21H21FN40- 2HC1:
Beregnet (%): C 53,74; H 4,94; N 11,94
Funnet C 53,39; H 4,83; N 11,83
EKSEMPEL 15
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl] -2H-tiazolo-[3,2-a]-1,3,5-triazin-2#4(3H)-dion
I 40 ml N,N-dimetylformamid blir det suspendert 1,69 g 2H-tiazolo-[3,2-a]-l,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, 2,51 g 4-(4-fluorbenzoyl)-1-(2-hydroksyetyl)-piperidin og 2,89 g trifenylfosfin, og 1,92 g dietylazodikarboksylat ble tilsatt dråpevis ved omrøring under avkjøling på is. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter, ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Etylacetat ble deretter tilsatt til resten etterfulgt av filtrering til å gi 3,0 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 184 - 187"C.
NMR-spektrum (CDC13) 6: 1,5-1,9 (4H,m), 2,2 (2H,m),
2,5 (2H,m), 3,0 (2H,m), 3,4 (lH,m), 3,95 (2H,t), 7,18 (lH,d), 7,34 (2H,t), 7,71
(lH,d), 8,05 (2H,dd) IR-spektrum V(KBr) cm-<1>: 3450, 3070, 2940, 2820, 1750,
1670, 1590, 1550
EKSEMPEL 16
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-2H-tiazolo-[3,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dionhydroklorid-hemihydrat
I 50 ml metanol ble det suspendert 2,95 g 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-2H-tiazolo-[3,2-a]-1,3, 5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 15, og 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til suspensjonen. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra varmt vann inneholdende en liten mengde metanol til å gi 2,08 g av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver.
Smp: 278 - 280"C (spalting).
NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 1,6 - 2,2 (4H,m), 2,9 - 3,8
(7H,m), 4,24 (2H,t), 7,23 (lH,d), 7,38 (2H,t), 7,92
(lH,d), 8,11 (2H,dd) IR-spektrum v(KBr) cm-<1>: 3470, 1740, 1670, 1600, 1580,
1550, 1420
Elementanalyse for C19H19FN403S-HC1- 1/2H20:
Beregnet (%): C 50,95; H 4,73; N 12,51
Funnet (%): C 51,29; H 4,88; N 12,55
EKSEMPEL 17
Syntese av 3-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
I 50 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,67 g 6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5,-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 1-1), 3,64 g 4-[bis-(4-fluorfenyl)-mety-len] -1- (2-hydroksyetyl) -piperidin og 3,15 g trifenylfosfin, og 2,1 g dietylazodikarboksylat ble tilsatt dråpevis til blandingen ved omrøring under avkjøling på is. Etter omrøring i 3 0 minutter, ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble påført på en kolonne inneholdende 180 g silikagel og eluert med 3 % metanolholdig kloroform til å gi 1,38 g av tittelforbindelsen i form av en gul oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 6: 1,8 - 2,0 (4H,m), 2,3 (4H,m),
2,5 - 2,8 (8H,m), 3,8 (2H,t), 4,07 (2H,t), 6,96 (4H,d), 7,04
(4H,s)
EKSEMPEL 18
Syntese av 3-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-1-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-diondihydroklorid
I 50 ml metanol ble det oppløst 1,38 g 3-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 17, og 0,8 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til blandingen etterfulgt av konsentrering til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra en blanding av metanol og isopropanol og deretter rekrystallisert til å gi 1,03 g av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Smp: 192 - 195'C. NMR-spektrum (DMS0-d6) 8: 1,7 - 2,0 (4H,m), 2,5 - 2,9
(6H,m), 3,0 - 3,4 (4H,m),
3,5 - 3,8 (4H,m), 4,19 (2H,t), 7,18 (8H,d), 9,85 (lH,s), 11,41
(lH,bs)
IRrspektrum V (KBr) cm-<1>: 3450, 2550, 1760, 1730, 1620,
1510, 1450
Elementanalyse for Cj,^^^^' 2HC1:
Beregnet (%): C 58,81; H 5,48; N 10,16
Funnet (%): C 58,85; H 5,74; N 10,11
EKSEMPEL 19
Syntese av 3-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-7,8-dihydro-2H,6H-pyrrolo-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
På samme måte som beskrevet i eksempel 17, ble 7,8-dihydro-2H,6H-pyrrolo-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 4-1) og 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-1-(2-hydroksyetyl)-piperidin kondensert i N,N-dimetylformamid i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat til å gi tittelforbindelsen i form av en oljeaktig substans. NMR-spektrum (CDC13) 8: 2,2 - 2,5 (6H,m), 2,5 - 2,8 (6H,m),
3,02 (2H,t), 4,1 (4H,m) 6,99 (8H,m)
EKSEMPEL 20
Syntese av 3-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-1-yl]-etyl]-7,8-dihydro-2H,6H-pyrrolo-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-diondihydroklorid
I 50 ml metanol ble det oppløst 2,44 g 3-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl]-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-7,8-dihydro-2H,6H-pyrrolo-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 19, og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil etterfulgt av konsentrering av blandingen til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra en blanding av metanol og isopropanol og deretter rekrystallisert til å gi 1,0 g av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver.
Smp: 173 - 180<*>C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 6: 2,10 (2,m), 2,3 - 2,7 (4H,m),
2,90 (2H,t), 2,9 - 3,4 (4H,m), 3,5 - 3,8 (2H,m), 3,88 (2H,t), 4,14 (2H,t), 7,18 (8H,d), 11,22
(lH,b)
IR-spektrum V (KBr) cm-<1>: 3450, 1725, 1650, 1600, 1580,
1510, 1450, 1420, 1220 Elementanalyse for C26H26F2N402-2HC1:
Beregnet (%): C 58,11; H 5,25; N 10,43
Funnet (%): C 58,06; H 5,44; N 10,63
EKSEMPEL 21
Syntese av 3-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-2H-tiazolo-[3,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dionhydroklorid
I 20 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,0 g 2H-tiazolo-[3,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, 2,0 g 1-(2-hydroksyetyl)-4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin og 1.86 g trifenylfosfin, og 1,25 g dietylazodikarboksylat ble tilsatt dråpevis til blandingen ved omrøring under avkjøling på is. Etter omrøring i 30 minutter, ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble påført på en kolonne inneholdende 120 g silikagel og eluert med 4 % metanolholdig kloroform. Eluatet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk til å gi 2,05 g av basen av tittelforbindelsen i form av en oljeaktig substans. Den oppnådde base ble oppløst i 50 ml etanol, og 0,5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Etanol ble tilsatt til resten, etterfulgt av gjentatt konsentrering under redusert trykk. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 1,76 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 251 - 253'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 6: 2,4-2,8 (4H,m), 2,5 - 2,9
(4H,m), 3,6 - 3,8 (2H,m), 4,22 (2H,t), 7,18 (9H,m), 7,73
(lH,d), 11,2 (lH,b)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 2340, 1740, 1650, 1580,
1550, 1500, 1420
Elementanalyse for CjsHjjFjN^S- HC1:
Beregnet (%): C 58,08; H 4,48; N 10,84
Funnet (%): C 57,94; H 4,63; N 10,84
EKSEMPEL 22
Syntese av 3-[2-[4-(4-klorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
På samme måte som beskrevet i eksempel 1-2), ble 6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 1-1) og 4-(4-klorbenzoyl)-1-(2-hydroksy-etyl) -piperidin kondensert i N,N-dimetylformamid i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat til å gi tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 142 - 144<*>C. NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,6-2,1 (8H,m), 2,1-2,4
(2H,m), 2,67 (2H,t), 2,82 (2H,t), 2,9 - 3,2 (3H,m), 3,85 (2H,t), 4,07 (2H,t), 7,43
(2H,d), 7,86 (2H,d)
IR-spektrum V (KBr) cm-<1>: 3448, 3964, 2940, 2804, 1726,
1680, 1588
EKSEMPEL 23
Syntese av 3-[2-[4-(4-klorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dionhydroklorid
I 30 ml etanol ble det oppløst 1,59 g 3-[2-[4-(4-klorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 22, og 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil etterfulgt av konsentrering til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol til å gi 1,26 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 273 - 275"C.
IR-spektrum V (KBr) cm-<1>: 3448, 2952, 2504, 1726, 1670,
1594, 1480, 1442, 1410 Elementanalyse for C21H25C1N403- HC1:
Beregnet (%): C 55,63; H 5,78; N 12,3 6
Funnet (%): C 55,20; H 5,92; N 12,05
EKSEMPEL 24
Syntese av 3-[2-metyl-2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
På samme måte som beskrevet i eksempel 1-2), ble 6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 1-1) og 4-(4-fluorbenzoyl)-1-(l-metyl-2-hydroksyetyl)-piperidin kondensert i N,N-dimetylformamid i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat til å gi tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp: 151 - 152'C.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,00 (3H,d), 1,2 - 2,2 (8H,m),
2,2 - 2,9 (5H,m), 2,9 - 3,4 (3H,t), 3,4 - 4,3 (4H,m), 7,11 (2H,m), 7,89 (2H,m)
EKSEMPEL 25
Syntese av 3-[2-fenyl-2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
På samme måte som beskrevet i eksempel 1-2), ble 6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oppnådd i eksempel 1-1) og 4-(4-fluorbenzoyl)-1-(l-fenyl-2-hydroksyetyl)-piperidin kondensert i N,N-dimetylformamid i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat til å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs oljeaktig substans. NMR-spektrum (CDC13) 6: 1,6 (lH,b) 1,66 - 1,84 (4H,bs), 1,9
(2H,m), 1,97 (2H,m), 2,33 (lH,b) 2,81 (2H,t), 2,90 (2H,bd), 3,0 (lH,bs), 3,24 (lH,bs), 3,82 (2H,m), 3,99 (lH,dd), 4,23 (lH,bs), 4,74 (lH,dd), 7,07 (2H,t), 7,23 (2H,d), 7,30 - 7,37 (3H,m), 7,86 (2H,dd)
UNDEREKSEMPEL 1
Syntese av 2-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on
I 50 ml pyridin ble det oppløst 3,6 g 2-(2-hydroksyetyl)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on, og 7,0 g p-toluensulfonylklorid ble tilsatt til blandingen under avkjøling på is etterfulgt av omrøring i seks timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt fortynnet saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med 150 ml kloroform. Kloroformløsningen ble påført på en kolonne inneholdende 40 g silikagel og eluert med kloroform til å gi 4,7 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 149 - 151<*>C.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 2,73 (3H,s), 4,21 (2H,t), 4,47
(2H,t),6,48
(lH,m), 6,9 - 7,45
(4H,m) 7,6 - 7,85 (3H,m) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1720, 1650, 1360, 1195, 1180
UNDEREKSEMPEL 2
Syntese av 2-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on 1) 2-( 2- hvdroksvetvl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 2, 4- triazolo- f4, 3-a]- pyridin- 3( 2H)- on
I 100 ml etanol ble det oppløst 5,4 g 2-(2-hydroksyetyl)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on, og 0,6 g platinaoksyd ble tilsatt til blandingen som deretter ble rystet i en hydro-genatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk til å gi 5,2 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 99 - 100<*>C.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,7 - 2,1 (4H,m), 2,68 (2H,t),
3,42 (lH,s), 3,62 (2H,t), 3,93
(4H,s)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3420, 1700, 1675, 1585, 1500,
1160
2) 2- r2-( 4- metylbenzensulfonyloksy)- etyl]- 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- a]- pyridin- 3( 2H)- on
På samme måte som beskrevet i undereksempel 1, ble 2-(2-hydroksyetyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on tosylert til å gi tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 102 - 103'C.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,7-2,1 (4H,m), 2,44 (3H,s),
2,63 (2H,t), 3,58 (2H,t), 3,98 (2H,t), 4,32 (2H,t), 7,33 (2H,d)
7,80 (2H,d)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1720, 1705, 1605, 1580, 1500,
1370, 1200, 1085
UNDEREKSEMPEL 3
Syntese av 2-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-2,5/6,7,8#9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on 1) 2-[ 2-( 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 2H- pyran- 2- yloksy)- etyl]-2, 5, 6, 7, 8, 9- heksahydro- 3H- l, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- a]- azepin- 3- on
I 100 ml aceton, ble 3,1 g 2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on, 4,6 g 2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-etylbromid og 6,9 g kaliumkarbonat behandlet med tilbakeløp i 20 timer. Det uoppløselige material ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble påført på en kolonne inneholdende 30 g silikagel og eluert med kloroform til å gi 2,7 g av tittelforbindelsen i form av en oljeaktig substans. NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,2 - 2,3 (12H,m), 2,5 - 2,8 (2H,m),
3,3 - 4,05 (8H,m), 4,6 (lH,bs)
2) 2-( 2- hydroksvetyl)- 2, 5, 6, 7, 8, 9- heksahydro- 3H- l, 2, 4-triazolo-[ 4, 3- a]- azepin- 3- on
I 20 ml etanol ble det oppløst 2,7 g 2-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til blandingen etterfulgt av omrøring i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og isopropanol ble tilsatt til resten etterfulgt av filtrering til å gi 1,8 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 84 - 86<*>C.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,8 (6H,bs), 2,70 (2H,m), 3,20
(lH,bs), 3,77 (2H,m) 3,96 (4H,s) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3410, 1700, 1680, 1590, 1480
3) 2-[ 2-( 4- metylbenzensulfonyloksy)- etyl]- 2, 5, 6, 7, 8, 9- heksahvdro- 3H- l, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- a]- azepin- 3- on
På samme måte som beskrevet i undereksempel 1, ble 2-(2-hydroksyetyl)-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on tosylert til å gi tittelforbindelsen i form av en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,77 (6H,bs), 2,43 (3H,s), 2,62
(2H,m), 3,74 (2H,m), 4,0 (2H,m), 4,31 (2H,t) 7,39 (2H,m), 7,83 (2H,m)
UNDEREKSEMPEL 4
Syntese av 2-(2-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l, 2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on
I 500 ml acetonitril ble 61,0 g 5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on, 164 g l-brom-2-kloretan og 90,8 g vannfri kaliumkarbonat behandlet med tilbakeløp i åtte timer. Det uoppløselige material ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble påført på en kolonne inneholdende 200 g silikagel og eluert med en 20:1 (volum/volum) blanding av kloroform og etanol. Etter konsentrering av eluatet, ble resten krystallisert fra en blanding av isopropyleter og etyleter etterfulgt av filtrering til å gi 59,8 "g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 46 - 49'C.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,7-2,1 (4H,m), 2,68 (2H,t),
3,62 (2H,t), 3,77 (2H,t), 4,07
(2H,t)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1700, 1580, 1495, 1435, 1410
UNDEREKSEMPEL 5
Syntese av 2-(2-kloretyl)-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av fargeløse krystaller fra 2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on og l-brom-2-kloretan på samme måte som beskrevet i undereksempel 4. Smp: 68 - 70'C.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,52-2,0 (6H,m), 2,55 - 2,80
(2H,m), 3,62 - 3,95 (4H,m)
3,95 - 4,22 (2H,m)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1700, 1580, 1480
UNDEREKSEMPEL 6
Syntese av 2-(2-kloretyl)-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo-[2,1-c]- 1, 2,4-triazol-3-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av fargeløse krystaller fra 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo-[2,1-c]-1,2,4-triazolo-3-on og l-brom-2-kloretan på samme måte som beskrevet i undereksempel 4. Smp: 91 - 92'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 2,3-2,58 (2H,m), 2,73 (2H,t-lik) , 3,64 (2H,t) 3,82 - 3,98
(4H,m)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 2970, 1700, 1600, 1480
UNDEREKSEMPEL 7
Syntese av 2-(2-kloretyl)-2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]- 1,4-oksazin-3-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst krystallinsk pulver fra 2,5,6, 8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-oksazin-3-on og l-brom-2-kloretan på samme måte som i undereksempel 4. Smp: 84 - 86'C.
NMR-spektrum (CDC13) 6: 3,65-3,84 (4H,q-lik),
3,96 - 4,18 (4H,m), 4,64 (2H,s) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3420, 2940, 1710, 1580, 1500
UNDEREKSEMPEL 8
Syntese av 2-(2-kloretyl)-6#7-dihydro-5H-l,2,4-triazolo-[3,4-b]-l,3-oksazin-3(2H)-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av fargeløse krystaller fra 6,7-dihydro-5H-l, 2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3-oksazin-3(2H)-on og l-brom-2-kloretan på samme måte som i undereksempel 4.
Smp: 95 - 96'C.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 2,16 (2H,m), 3,74 (4H,t) 4,01
(2H,dt), 4,37 (2H,t)
UNDEREKSEMPEL 9
Syntese av 2-(2-kloretyl)- 2,5,6,8-tetrahydro-3H-l, 2,4-triazolo-[3,4-c]-1, 4-tiazin-3-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst krystallinsk pulver fra 2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-tiazin-3-on og l-brom-2-kloretan på samme måte som beskrevet i undereksempel 4. Smp: 86 - 88'C.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 2,98 (2H,t), 3,68 (2H,m), 4,10
(2H,t), 4,8 (4H,m)
EKSEMPEL 26
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl ]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on
2-(2-kloretyl)-5, 6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on (26,8 g), 31,5 g natriumjodid og 400 ml acetonitril ble behandlet med tilbakeløp i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 38,2 g 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin og 27,6 g kaliumkarbonat hvorpå blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i åtte timer. Det oppløselige material ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 200 ml kloroform og løsningen ble deretter påført på en kolonne inneholdende 550 g silikagel og eluert med kloroform til å gi 53,0 g av tittelforbindelsen i form av en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,7 - 2,2 (4H,m), 2,2 - 2,9 (12H,m),
3,6 (2H,t-lik), 3,92 (2H,t),
6,9 - 7,2 (8H,m)
EKSEMPEL 27
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-5,6,7, 8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on
I 100 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 2,0 g 2-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on, 2,8 g 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin og 2 ml trietylamin og oppløs-ningen ble behandlet med tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og 100 ml vann ble tilsatt til resten etterfulgt av ekstraksjon med 100 ml kloroform. Kloroformløsningen ble konsentrert til tørrhet under reduserte trykk og resten ble påført på en kolonne inneholdende 30 g silikagel og eluert med en 20:1 (volum/volum) blanding av kloroform og etanol til å gi 2,4 g av tittelforbindelsen i form av en oljeaktig substans.
EKSEMPEL 28
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydrokloridetanolat
I 200 ml etanol ble det oppløst 53,0 g 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 26, og 2 0 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra en liten mengde etanol og en 1:1 (volum/volum) blanding av etanol og etyleter ble tilsatt, etterfulgt av filtrering til å gi 39,5 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 129 - 131<*>C. NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,07 (3H,t), 1,5 - 2,0 (4H,b),
2,2 - 2,75 (4H,m), 2,8 - 3,8 (10H,m), 3,43 (2H,q), 4,12 (2H,t-lik), 7,14 (4H,s), 7,23
(4H,s)
IR-spektrum V (KBR) cm-<1>: 1695, 1599, 1506, 1449, 1218 Elementanalyse for C26H28F2N40- HC1- C2H60:
Beregnet (%): C 63,09; H 6,62; N 10,51
Funnet (%): C 62,78; H 6,73; N 10,65
EKSEMPEL 29
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydrokloridisopropanolat
I 50 ml isopropanol ble det oppløst 2,3 g 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 27, og 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil. Blandingen ble konsentret til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en liten mengde isopropanol. En 1:1 (volum/- volum) blanding av isopropanol og etyleter ble tilsatt til krystallene etterfulgt av filtrering til å gi 2,3 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 139 - 141'C. NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 1,04 (6H,d), 1,6-2,0 (4H,bs),
2,2 - 2,75 (4H,m), 2,9 - 3,8 (10H,bs), 3,8 (lH,q), 4,1 (2H,t-lik), 7,16 (4H,s), 7,23 (4H,s) IR-spektrum V (KBR) cm-<1>: 1695, 1596, 1506, 1452, 1212 Elementanalyse for C26H28F2N40- HCl-C3H80:
Beregnet (%): C 63,67; H 6,82; N 10,24
Funnet (%): C 63,39; H 6,59; N 10,35
EKSEMPEL 30
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydroklorid
2-[2-[4-[-bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3[2H)-on-hydroklorid-etanolat (39,0 g) oppnådd i eksempel 28 ble rekrystallisert to ganger fra en blanding av en liten mengde metanol og etyleter til å gi 20 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 183 - 185<*>C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 1,68-2,0 (4H,m), 2,3-3,8
(14H,m), 4,11 (2H,t-lik), 7,18
(4H,s), 7,22 (4H,s) NMR-spektrum (D20) 5: 1,8-2,35 (4H,b), 2,6 - 3,1
(6H,bm), 3,4 - 4,05 (8H,m), 4,38 - 4,65 (2H,b), 7,0 - 7,5 (8H,m) IR-spektrum v (KBR) cm-<1>: 2380, 1710, 1600, 1580, 1505,
1210
Elementanalyse for C26H28F2N40- HCl:
Beregnet (%): C 64,13; H 6,00; N 11,51
Funnet (%): C 63,85; H 6,11; N 11,44
EKSEMPEL 31
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-monomaleat
I 50 ml metanol ble det oppløst 4,5 g 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 26, og 1,16 g maleinsyre ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og etyleter til å gi 4,7 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 144 - 145'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,74 - 2,02 (4H,m), 2,13 - 2,76
(4H,m), 2,86 - 3,63 (10H,m), 4,01 (2H,t-lik), 6,08 (2H,s),
7,14 (4H,S), 7,22 (4H,s) IR-spektrum v (KBR) cm-<1>: 1710, 1581, 1509, 1455, 1356,
1224
Elementanalyse for C26H28F2N40- C4H404 :
Beregnet (%): C 63,59; H 5,69; N 9,89
Funnet (%): C 63,47; H 5,68; N 9,70
EKSEMPEL 32
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on
På samme måte som beskrevet i eksempel 26 ble tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 2-(2-kloretyl)-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on og 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin. NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,53 - 1,95 (6H,m), 2,2 - 2,47
(4H,m), 2,47 - 2,87 (8H,m),
3,6 - 3,84 (2H,m), 3,92 (2H,t),
6,9 - 7,2 (8H,m)
EKSEMPEL 33
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl] -2,5/ 6, 7 , 8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4# 3-a]-azepin-3-on-hydroklorid-etanolat
I 200 ml etanol ble det oppløst 30,0 g 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l, 2 , 4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on oppnådd i eksempel 2, og 20 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble konsentrer til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en liten mengde etanol. En 1:1 (volum/volum) blanding av etanol og etyleter ble tilsatt til krystallen etterfulgt av filtrering til å gi 22,3 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 118 - 122<*>C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,07 (3H,t), 1,4 - 1,95 (6H,b),
2,22 - 2,8 (4H,m), 2,8-4,0 (10H,m), 3,43 (2H,q), 4,15 (2H,t-lik), 7,16 (4H,s), 7,24
(4H,s)
IR-spektrum V (KBR) cm-<1>: 1695, 1587, 1506, 1482, 1443,
1218
Elementanalyse for C27H30F2N4O-HCl-C2H60:
Beregnet (%): C 59,28; H 6,82; N 10,24 Funnet (%): C 68,95; H 6,97; N 10,01
EKSEMPEL 34
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-2/5#6,7,8#9-heksahydro-3H-l/2/4-triazolo-[4,3-a]-azepin- 3-on-hydrokloridhemihydrat
2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on-hydroklorid-etanolat (22,0 g) oppnådd i eksempel 33 ble rekrystallisert to ganger fra en blanding av en liten mengde metanol og etyleter til å gi 17,0 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 119 - 121'C.
NMR-spektrum (DMSO-d5 + D20) 5: 1,4 - 1,96 (6H,m), 2,2 - 4,0
(14H,m), 4,15 (2H,t-lik), 7,18
(4H,s), 7,26 (4H,s) IR-spektrum v (KBR) cm-<1>: 1700, 1590, 1505, 1480, 1440,
1220
Elementanalyse for C27H30F2N4O-HCl-1/2H20:
Beregnet (%): C 63,58; H 6,33; N 10,99
Funnet (%): C 63,66; H 6,47; N 10,97
EKSEMPEL 35
Syntese av 2-[2-[4-[ (4-f luorfenyl) - (fenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on
På samme måte som beskrevet i eksempel 27 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en oljeaktig substans fra 2-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on og 4-[(4-fluorfenyl)-(fenyl)-metylen]-piperidin.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,5 - 2,0 (6H,m), 2,28 - 2,9
(12H,m), 3,68 - 3,9 (2H,m), 3,92 (2H,t), 6,8 - 7,5 (9H,m)
EKSEMPEL 36
Syntese av 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-(fenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-2,5,6,7,8, 9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on-hydroklorid-etanolat
I 20 ml etanol ble det oppløst 1,9 g 2-[2-[4-fluorfenyl)-(fenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on oppnådd i eksempel 35 og 1 ml saltsyre ble tilsatt dertil. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en liten mengde etanol. En 1:1 (volum/volum) blanding av etanol og etyleter ble tilsatt dertil etterfulgt av filtrering til å gi 1,4 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 118 - 120"C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 1,05 (3H,t), 1,3 - 1,9 (6H,m),
2,2 - 2,8 (6H,m), 2,8 - 3,9 (8H,m), 3,45 (2H,q), 4,13 (2H,t-lik), 7,05 - 7,50 (9H,m) IR-spektrum v (KBR) cm-<1>: 1715
Elementanalyse for C27H31FN40- HCl-C2H60:
Beregnet (%): C 65,83; H 7,24; N 10,06
Funnet (%): C 65,52; H 7,26; N 10,25
EKSEMPEL 37
Syntese av 2-[2-[4-(difenylmetylen)-piperidin-l-yl]-etyl] - 2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on-hydroklorid-etanolat
I 100 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 3,4 g 2-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on, 3,0 g 4-(difenylmetylen)-piperidin og 2 ml trietylamin, og blandingen ble behandlet med tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og 100 ml vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med 100 ml kloroform og kloroformløsningen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografering ved anvendelse av 20 g silikagel og eluert med en 20:1 (volum/- volum) blanding av kloroform og etanol til å gi en oljeaktig substans. Produktet ble oppløst i 100 ml etanol og 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil etterfulgt av konsentrering til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropanol og deretter rekrystallisert fra en blanding av etanol og etyleter til å gi 3,4 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 117 - 119'C. NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,06 (3H,t), 1,4 - 1,9 (6H,bs),
2,2 - 2,8 (6H,m), 2,8 - 3,8 (8H,m), 3,48 (2H,q), 4,13 (2H,t-lik), 7,05 - 7,60 (10H,m) IR-spektrum v (KBR) cm-<1>: 1705, 1590
Elementanalyse for C27H32N40-HCl-C2H50:
Beregnet (%): C 68,15; H 7,69; N 10,96
Funnet (%) : C 67,37; H 7,48; N 11,01
EKSEMPEL 38
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-1, 2,4-triazolo-[4, 3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydroklorid På samme måte som beskrevet i eksempel 37, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av fargeløse krystaller fra 2-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on og 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin.
Smp: 127 - 129"C.
NMR-spektrum (DMS0-d6) 5: 2,2 - 3,8 (10H,m), 4,42 (2H,t-lik), 6,70 (lH,m), 7,13 (4H,s), 7,30 (4H,s), 7,30 (2H,m), 7,93
(lH,d)
IR-spektrum v (KBR) cm-<1>: 1710, 1640, 1600, 1540,1505,
1440, 1220
Elementanalyse for C26H24F2N40- HCl:
Beregnet (%): C 64,66; H 5,22; N 11,60
Funnet (%): C 64,34; H 5,54; N 11,52
EKSEMPEL 39
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo-[2,1-c]-1,2,4-triazolo-3-on
På samme måte som beskrevet i eksempel 26 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en oljeaktig substans fra 2-(2-kloretyl)-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo-[2,1-c]-1,2,4-triazol-3-on og 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin. NMR-spektrum (CDC13) 6: 2,3 - 3,0 (14H,m), 3,7 - 4,0 (4H,m),
6,9 - 7,2 (8H,m)
EKSEMPEL 40
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-1-yl]-etyl]- 2, 5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo-[ 2,1-c]-1,2,4-triazolo-3-on-hydroklorid-metanolat
I etanol ble det oppløst 2,5 g 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo-[2,1-c]-1,2,4-triazol-3-on oppnådd i eksempel 39 og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en blanding av metanol og isopropanol til å gi 1,65 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 123 - 125<*>C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 2,8-3,4 (8H,m), 3,0-3,6
(9H,m), 3,63 (2H,t), 4,10 (2H,t-lik) , 7,14 (4H,s), 7,22 (4H,s),
11,4 (lH,b)
IR-spektrum v (KBR) cm-<1>: 3400, 2950, 2550, 1680, 1600,
1500, 1220
Elementanalyse for C25H26F2N40-HCl-CH40:
Beregnet (%): C 61,84; H 6,19; N 11,09 Funnet (%): C 62,01; H 6,37; N 11,39
EKSEMPEL 41
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-oksazin-3-on
På samme måte som beskrevet i eksempel 26, ble tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 2-(2-kloretyl)-2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-oksazin-3-on og 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin. NMR-spektrum (CDC13) 5: 2,37 (4H,m), 2,54 (4H,m), 2,72
(2H,t), 3,6 - 4,1 (6H,m), 4,62 (2H,s), 6,84 - 7,03 (8H,m),
EKSEMPEL 42
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl] -2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-oksazin-3-on-hydroklorid
I metanol ble det oppløst 3,3 g 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-oksazin-3-on oppnådd i eksempel 41 og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til blandingen etterfulgt av konsentrering til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol og deretter rekrystallisert fra en blanding av etanol og isopropylalkohol til å gi 1,5 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 139 - 144'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 2,4-2,7 (4H,m), 3,0 - 3,5
(6H,m), 3,56 (2H,t), 3,97 (2H,t), 4,15 (2H,t), 4,62 (2H,s), 7,14 (4H,s), 7,22
(4H,s), 11,29 (lH,b) IR-spektrum v (KBR) cm-<1>: 3550, 2540, 1710, 1600, 1510,
1440
Elementanalyse for C25H26F2N402-HCl:
Beregnet (%): C 61,41; H 5,56; N 11,46 Funnet (%): C 61,04; H 5,83; N 11,36
EKSEMPEL 43
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl] -6,7-dihydro-5H-l,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3-oksazin-3(2H)-on
På samme måte som beskrevet i eksempel 2 6 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en oljeaktig substans fra 2-(2-kloretyl)-6,7-dihydro-5H-l,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3-oksazin-3(2H)-on og 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylenpiperidin. NMR-spektrum (CDC13) 5: 2,0 - 2,6 (10H,m), 2,70 (2H,t),
3,6 - 3,9 (4H,m), 4,34 (2H,m),
6,8 - 7,03 (8H,m)
EKSEMPEL 44
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-6,7-dihydro-5H-l, 2,4-triazolo-[3#4-b]-1,3-oksazin-3(2H)-on-hydrokloridhemihydrat
I 50 ml etanol ble det oppløst 1,6 g 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo-[3,4-bJ-1, 3-oksazin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 43 og 0,5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil etterfulgt av konsentrering til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol og deretter rekrystallisert fra en blanding fra metanol og isopropanol til å gi 0,85 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 138 - 139'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 2,1 (2H,m), 2,5 (2H,m),
3,0 - 3,7 (10H,m), 4,01 (2H,t), 4,35 (2H,t), 7,13 (4H,s), 7,21 (4H,s), 10,86 (lH,b) IR-spektrum v (KBR) cm-<1>: 3450, 1710, 1620, 1510 Elementanalyse for C25H26F2N402-HCl-1/2H20:
Beregnet (%): C 60,30; H 5,67; N 11,25
Funnet (%): C 60,19; H 5,65; N 11,12
EKSEMPEL 45
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-tiazin-3-on
På samme måte som beskrevet i eksempel 2 6 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en oljeaktig substans fra 2-(2-kloretyl)-2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-tiazin-3-on og 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin. NMR-spektrum (CDC13) 8: 2,3 - 2,6 (8H,m), 2,75 (2H,t), 2,97
(2H,t), 3,66 (2H,s), 3,85 (2H,t), 3,93 (2H,t), 6,96 (4H,d) 7,04 (4H,s)
EKSEMPEL 46
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-tiazin-3-on-hydrokloridhemihydrat
I 50 ml etanol ble det oppløst 2,1 g 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-tiazin-3-on oppnådd i eksempel 45, og 0,5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil etterfulgt av konsentrering til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropanol og deretter rekrystallisert fra en blanding av metanol og isopropyleter til å gi 1,73 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 178 - 180<*>C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 6: 2,9 - 3,8 (14H,m), 3,75 (2H,s),
4,16 (2H,t), 7,18 (8H,d), 11,2
(lH,b)
IR-spektrum v (KBR) cm-<1>: 3450, 1720, 1600, 1506 Elementanalyse for C25H26F2N4OS-HCl- 1/2H20:
Beregnet (%): C 58,42; H 5,49; N 10,90
Funnet C 58,31; H 5,78; N 10,77
EKSEMPEL 47
Syntese av 2-[2-[4-[bis-(4-metoksyfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]- 2, 5,6,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydrokloridmonohydrat
2-(2-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on (2,08 g), 3,1 g natriumjodid og 100 ml acetonitril ble behandlet med tilbakeløp i 30 minutter og 3,1 g 4-[bis-(4-metoksyfenyl)-metylen]-piperidin og 2,8 g kaliumkarbonat ble tilsatt til blandingen etterfulgt av behandling med tilbakeløp i 18 timer. Det uoppløselige material ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 100 ml kloroform og oppløsningen ble påført på en kolonne inneholdende 130 g silikagel og eluert med en 15:1 (volum/volum) blanding av kloroform og etanol. Eluatet ble konsentrer til tørrhet og den oppnådde rest ble oppløst i etanol og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt etterfulgt av konsentrering til tørrhet. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og etyleter til å gi 0,85 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 199 - 203<*>C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 1,7 - 2,0 (4H,m), 2,5 - 3,8
(14H,m), 3,8 (6H,s), 4,17
(2H,m), 6,9 (4H,d), 7,1 (4H,d) Elementanalyse for C28H34N403-HCl-H20:
Beregnet (%): C 63,56; H 7,05; N 10,59
Funnet (%) : C 63,62; H 6,72; N 10,35
UNDEREKSEMPEL 10
Syntese av 2-(3-klorpropyl)-5,6,7/8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on 1) 2- r3-( 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- pyran- 2- vloksv)- propyl1 - 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 2, 4- triazolo- f4, 3- al- pyridin- 3( 2H)- on 5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on (4,8 g), 7,7 g 3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-propylbromid og 6,9 g vannfri kaliumkarbonat ble behandlet med tilbakeløp i 100 ml acetonitril i 20 timer. Det uoppløselige material ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble påført på en kolonne inneholdende 30 g silikagel og eluert med kloroform til å gi 7,7 g av tittelforbindelsen i form av en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,3 - 1,9 (6H,m) 1,8 - 2,0 (6H,m),
2,55 - 2,85 (2H,m), 3,3 - 4,1 (8H,m), 4,6 (lH,bs)
2 ) 2 -( 3- hvdroksvpropyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- a]- pvridin- 3( 2H)- on
I 50 ml etanol ble det oppløst 7,7 g 2-[3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on, og 10 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt etterfulgt av omrøring i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble ekstrahert fra 100 ml kloroform. Kloroformløsningen ble påført på en kolonne fylt med 30 g silikagel og eluert med en 20:1
(volum/volum) blanding av kloroform og etanol til å gi 3,0 g av tittelforbindelsen i form av en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,50 - 2,05 (6H,bs), 2,70 (2H,m),
3,20 (2H,bs), 3,63 (2H,t), 3,90 (2H,m), 3,98 (2H,t)
3) 2-( 3- klorpropyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- l, 2, 4- triazolo- f4, 3-al- pyridin- 3( 2H)- on
I 50 ml pyridin ble det oppløst 3,0 g 2-(3-hydroksypropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on, og 4,3 g p-toluensulfonylklorid ble tilsatt under avkjøling på is hvorpå blandingen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og fortynnet saltsyre ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med 100 ml kloroform, og kloroformløsningen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble påført på en kolonne som var fylt med 20 g silikagel og eluert med kloroform til å gi 1,4 g av tittelforbindelsen i form av oljeaktig substans. NMR-spektrum (CDC13) 6: 1,50 - 2,00 (4H,bs), 2,23 (2H,q),
2,68 (2H,m), 3,63 (2H,m), 3,82 (2H,m), 3,94 (2H,m)
UNDEREKSEMPEL 11
Syntese av 2-(3-klorpropyl)-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l, 2, 4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on 1) 2-[ 3-( 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksy)- propyl]-2, 5, 6, 7, 8, 9- heksahvdro- 3H- l, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- a]- azepin- 3- on På samme måte som beskrevet i undereksempel 10-1), ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en oljeaktig substans fra 2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on og 3-(3,4,5,6-tetrahydropyran-2-yloksy)-propylbromid. 2) 2-( 3- hvdroksvpropyl)- 2, 5, 6, 7, 8, 9- heksahydro- 3H- 1, 2, 4-triazolo-[ 4, 3- a]- azepin- 3- on
På samme måte som beskrevet i undereksempel 10-2), ble 2-[3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-propyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on behandlet med en syre til å gi tittelforbindelsen i form av fargeløse krys-
taller. Smp: 62 - 64'C.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,50 - 2,05 (8H,bs), 2,70
(2H,m), 3,20 (lH,bs), 3,63
(2H,t), 3,90 (2H,m), 3,98 (2H,t) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3435, 1700, 1685, 1590, 1490,
1450, 1405
3) 2-( 3- klorpropyl)- 2, 5, 6, 7, 8, 9- heksahvdro- 3H- l, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- al- azepin- 3- on
På samme måte som beskrevet i undereksempel 10-3), ble 2-(3-hydroksypropyl)-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on behandlet med p-toluensulfonylklorid til å gi tittelforbindelsen i form av en oljeaktig substans. NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,50 - 2,00 (6H,bs), 2,23 (2H,q),
2,68 (2H,m), 3,63 (2H,m), 3,82 (2H,m), 3,94 (2H,m)
UNDEREKSEMPEL 12
Syntese av 4-(2-fluor-4-morfolinobenzoyl)-piperidin-hydroklorid
I 30 ml N,N-dimetylformamid ble det suspendert 2,30 g 1-ace-tyl-4-(2,4-difluorbenzoyl)-piperidin, 0,9 ml morfolin og vannfri kaliumkarbonat, og suspensjonen ble oppvarmet ved 80<*>C i fire døgn med omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og 100 ml vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med 100 ml kloroform. Kloroformløsningen ble tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og den oppnådde oljeaktige substans ble påført på en kolonne som var fylt med 50 g silikagel og eluert med en 20:1 (volum/- volum) blanding av kloroform og etanol til å gi 2,63 g av en blanding av l-acetyl-4-(4-fluor-2-morfolinobenzoyl)-piperidin og l-acetyl-4-(2-fluor-4-morfolinobenzoyl)-piperidin som er en lysegul oljeaktig substans.
Til produktet ble det tilsatt 20 ml konsentrert saltsyre etterfulgt av behandling med tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 100 ml kloroform og det vandige lag ble separert. Etter at det vandige lag var gjort basisk med kaliumkarbonat, ble blandingen ekstrahert med 100 ml kloroform, og kloroformløsningen ble tørket over natriumsulfat. Løsningen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 50 ml etanol. Til løsningen ble det tilsatt 2 ml konsentrert saltsyre etterfulgt av konsentrering til tørrhet under redusert trykk. En passende mengde etanol ble tilsatt til resten som ble krystallisert til å gi 0,6 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse
krystaller. Smp: 2 55'C.
NMR-spektrum (DMSO -d6) 8: 1,56 - 2,13 (4H,m), 2,72 - 3,57
(9H,m), 3,66 - 3,93 (4H,m),
6,69 - 7,08 (2H,m), 7,72 (lH,t) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3410, 2950, 2920, 2790, 2710,
2640, 2500, 1680, 1620, 1520
UNDEREKSEMPEL 13
Syntese av 4-( 4- fluor- 2- morfolinobenzoyl)- piperidin- hydroklorid
Etter filtrering av 4-(2-fluor-4-morfolinobenzoyl)-piperidin-hydroklorid i undereksempel 12, ble modervæsken konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en blanding av etanol og aceton til å gi 1,44 g av tittelforbindelsen. Smp: 177 - 181°C.
NMR-spektrum (DMS0-d6) 8: 1,59 - 2,06 (4H,m), 2,71 - 3,42
(9H,m), 3,62 - 3,94 (4H,m), 6,76 - 7,15 (2H,m), 7,35 (lH,dd) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 2920, 2820, 2710, 2480,
1655, 1615, 1550
EKSEMPEL 48
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on
I 100 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 3,3 g 2-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on, 2,8 g 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin og 3 ml trietylamin, og oppløsningen ble behandlet med tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og 100 ml vann ble tilsatt til resten etterfulgt av ekstrahering med 100 ml kloroform. Kloroformløsningen ble påført på en kolonne som var fylt med 40 g silikagel og eluert med en 20:1 (volum/volum) blanding av kloroform og etanol til å gi 1,9 g av tittelforbindelsen i form av lysegule krystaller. Smp: 118 - 119"C.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,6 - 2,0 (4H,m), 2,0 - 2,4 (2H,m),
2,82 (2H,t), 2,85 - 3,3 (3H,m),
4,10 (2H,t), 6,43 (lH,m), 5,90 - 7,25 (4H,m), 7,6 - 8,04 (3H,m) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1710, 1680, 1600, 1545
EKSEMPEL 49
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydrokloridhemihydrat I 30 ml metanol ble det oppløst 1,8 g 2-[2-[4-(4-fluor-benzoyl) -piperidin-l-yl]-etyl]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 48 og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra en blanding av metanol og etyleter til å gi 1,2 g av tittelforbindelsen i form av lysegule krystaller. Smp: 225 - 237°C.
NMR-spektrum (DMS0-d6) 8: 1,8-2,2 (4H,bm), 2,9 - 4,0
(7H,m), 4,42 (2H,t-lik), 6,65 (lH,m), 7,2 - 7,6 (4H,m),
7,8 - 8,25 (3H,m)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1710, 1670, 1640, 1600, 1545,
1445
Elementanalyse for C20H21FN4O2-HCl- 1/2H20:
Beregnet (%): C 58,04; H 5,60; N 13,54
Funnet (%): C 57,79; H 5,56; N 13,41
EKSEMPEL 50
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl] - 5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on På samme måte som beskrevet i eksempel 48 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av lysegule krystaller fra 2-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on og 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin. Smp: 105 - 106<*>C.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,6 - 2,05 (8H,m), 2,05 - 2,52
(2H,m), 2,53 - 2,90 (4H,m), 2,9 - 3,4 (3H,m), 3,4 - 3,75 (2H,m), 3,93
(2H,t), 7,22 (2H,t), 8,03 (2H,dd) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1705, 1685, 1600, 1575, 1500
EKSEMPEL 51
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl] - 5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydroklorid 1 100 ml etanol ble det oppløst 3,5 g 2-[2-[4-(4-fluor-benzoyl) -piperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2 , 4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 50 og 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra aceton til å gi 3,2 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 217 - 219'C.
NMR-spektrum (DMSO-d5) 8: 1,6-2,4 (8H,m), 2,4-2,8
(2H,m) 2,8 - 4,0 (llH,m),
7,25 - 7,57 (2H,m), 7,95 - 8,25
(2H,m)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1695, 1598, 1225 Elementanalyse for C20H25FN4O2-HCl:
Beregnet (%): C 58,75; H 6,41; N 13,70
Funnet (%): C 58,67; H 6,42; N 13,63
EKSEMPEL 52
Syntese av 2-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on 2-(3-klorpropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on (1,4 g) og 3 g natriumjodid ble behandlet med tilbakeløp i 100 ml tetrahydrofuran i 20 minutter. 2,1 g 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin og 2 ml trietylamin ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av behandling med tilbakeløp i åtte timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble påført på en kolonne fylt med 30 g silikagel og eluert med en 20:1 (volum/volum) blanding av kloroform og etanol. Den oppnådde oljeaktige substans ble krystallisert fra isopropyleter til å gi 1,2 g av tittelforbindelsen i form av lysegule krystaller. Smp: 13 6 - 137'C. NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,6 - 2,3 (12H,m), 2,34 - 2,59
(2H,m), 2,59 - 2,8 (H,m), 2,8 - 3,18 (2H,m), 3,18 - 3,4 (lH,m), 3,4 - 3,7 (2H,m), 3,7 - 3,94 (2H,t), 7,20
(2H,t), 8,03 (2H,dd)
IR-spektrum V (KBr) cm-<1>: 1695, 1670, 1595, 1590, 1500,
1450, 1410
EKSEMPEL 53
Syntese av 2-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydroklorid-hemihydrat
I 50 ml etanol ble det oppløst 1,1 g 2-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 52, og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra aceton til å gi 1,0 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 209 - 211"C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 1,5-2,2 (10H,m), 2,4 - 2,7
(2H,m) 2,8 - 3,9 (9H,m), 4,13 (2H,t-lik), 7,22 - 7,60 (2H,m),
7,9 - 7,22 (2H,m)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1690, 1595, 1580
Elementanalyse for C21H27FN402-HCl-l/2-H20:
Beregnet (%): C 58,3 6; H 6,77; N 12,97
Funnet (%): C 58,56; H 6,91; N 12,75
EKSEMPEL 54
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl] - 2,5# 6,7, 8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on På samme måte som beskrevet 1 eksempel 48, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en oljeaktig substans fra 2-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on og 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,75 (10H,bs) 2,0 - 2,4 (2H,m), 2,5 -
2,75 (4H,m), 2,9 - 3,3 (3H,m), 2,77 (2H,t), 3,90 (2H,t), 7,0 - 7,45 (2H,m), 7,8 - 8,1 (2H,m)
EKSEMPEL 55
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l, 2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on-hydroklorid
I 50 ml etanol ble det oppløst 1,1 g 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-3-on oppnådd i eksempel 54, og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra aceton til 0,9 gav tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 229 - 231'C.
NMR-spektrum (DMS0-d5) 5: 1,4 - 1,85 (6H,m), 1,85 - 2,2
(4H,m), 2,57 - 2,8 (2H,m)
2,9 - 4,0 (9H,m), 4,14 (2H,t-
lik), 7,25 - 7,6 (2H,m),
7,96 - 8,25 (2H,m)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1695, 1597, 1580
Elementanalyse for C21H27FN402-HCl:
Beregnet (%): C 59,64; H 6,44; N 13,25
Funnet (%): C 59,82; H 6,74; N 13,01
EKSEMPEL 56
Syntese av 2-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on På samme måte som beskrevet i eksempel 52 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en oljeaktig substans fra 2-(3-klorpropyl)-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on og 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,55 (12H,m), 2,5 (2H,t) 2,0 - 3,3
(5H,m), 2,6 - 2,8 (2H,m), 3,6 - 3,95 (4H,m), 7,0 - 7,35 (2H,m), 7,8 - 8,1
(2H,m)
EKSEMPEL 57
Syntese av 2-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on-hydroklorid
I 50 ml etanol ble det oppløst 0,7 g 2-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-propyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on oppnådd i eksempel 56,og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra aceton til å gi 0,45 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 213 - 215"C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,1-1,82 (6H,m), 1,82-2,4
(6H,m), 2,5 - 2,8 (2H,m)
2,8 - 4,0 (HH,m) , 7,0-7,6
(2H,m), 7,8 - 8,4 (2H,m) IR-spektrum V (KBr) cm-<1>: 1700, 1680, 1595, 1580 Elementanalyse for C22H29FN402-HCl:
Beregnet (%): C 60,47; H 6,92; N 12,82
Funnet (%): C 60,57; H 6,86; N 12,67
EKSEMPEL 58
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo-[2,1-c]-1, 2,4-triazol-3-on-hydroklorid
På samme måte som beskrevet i eksempel 52 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en oljeaktig substans fra 2-(2-kloretyl)-2,5, 6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo-[2,1-c]-1,2,4-triazolo-3-on og 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin. Produktet ble oppløst i 50 ml etanol og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og isopropyleter til å gi 0,65 g av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver. Smp: 215 - 217'C.
NMR-spektrum (DMS0-d6) 6: 1,8-2,2 (4H,m), 2,3 - 2,5
(2H,m), 2,66 (2H,t-lik),
3,0 - 3,7 (7H,m), 3,64 (2H,t), 4,10 (2H,t), 7,38 (2H,t), 8,10
(2H,dd)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 2450, 1700, 1600 Elementanalyse for C19H23FN402- HCl:
Beregnet (%): C 57,79; H 6,13; N 14,19
Funnet (%): C 57,87; H 6,43; N 13,85
EKSEMPEL 59
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-6,7-dihydro-5H-l# 2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3-oksazin-3(2H)-on På samme måte som beskrevet i eksempel 52 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en oljeaktig substans fra 2-(2-kloretyl)-6,7-dihydro-5H-l,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3-oksazin-3(2H)-on og 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,7 - 2,4 (8H,m), 2,72 (2H,t)
3,0 - 3,2 (3H,m), 3,72 (2H,t), 3,84 (2H,t), 4,36 (2H,t), 7,13 (2H,t), 7,96 (2H,dd)
EKSEMPEL 60
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-oksazin-3-on På samme måte som beskrevet i eksempel 52 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av fargeløse krystallser fra 2-(2-kloretyl)-2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,4-oksazin-3-on og 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin.
Smp: 127 - 129'C.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,7 - 1,9 (4H,m), 2,0 - 2,4 (2H,m),
2,74 (2H,t), 2,9 - 3,2 (3H,m), 3,69 (2H,t), 3,85 - 4,07 (4H,m), 4,64 (2H,s), 7,13 (2H,t), 7,96 (2H,dd)
EKSEMPEL 61
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-oksazin-3-on-hydroklorid-hemi hydrat
I 50 ml etanol ble det oppløst 1,64 g 2-[2-[4-(4-fluor-benzoyl) -piperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-oksazin-3-on oppnådd i eksempel 60 og 0,5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol til å gi 1,37 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 236 - 239'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 1,8 - 2,2 (4H,m), 3,0 - 3,9
(9H,m), 3,98 (2H,t), 4,17 (2H,t), 4,63 (2H,s), 7,38 (2H,t), 8,10 (2H,dd), 11,0
(lH,bs)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 2520, 1690, 1600, 1490,
1440, 1420
Elementanalyse for C19H23FN402-HCl-1/2H20:
Beregnet (%): C 54,35; H 6,00; N 13,34
Funnet (%): C 54,46; H 6,25; N 13,18
EKSEMPEL 62
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on
På samme måte som beskrevet i eksempel 52 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av lysegule krystaller fra 2-(2-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on og 4-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroksypiperidin.
Smp: 165 - 167'C.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,58 - 2,07 (4H,m), 2,07 - 3,0
(12H,m) 3,58 (2H,m), 3,80 (lH,s), 3,92 (2H,t), 7,11
(2H,t), 8,07 - 8,30 (2H,m) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1665, 1590, 1490
EKSEMPEL 63
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydroklorid
I 50 ml etanol ble det oppløst 2,2 g 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l, 2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 62 og 1 ml konsentert saltsyre ble tilsatt dertil. Blandingen ble konsenterert til tørrhet under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og etyleter til å gi 1,8 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 202 - 204<*>C.
NMR-spektrum (DMS0-d6) 8: 1,55 - 2,0 (4H,m), 2,0 - 2,4
(4H,m), 2,55 (2H,m), 2,9 - 3,7
(8H,m), 4 ,12 (2H,t), 7,35
(2H,t), 8,29 (2H,dd) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1715, 1685, 1600, 1500, 1440,
1260, 1240, 1150
Elementanalyse for C20H25FN4O3-HCl:
Beregnet (%): C 56,53; H 5,93; N 13,19
Funnet (%): C 56,26; H 6,33; N 13,47
EKSEMPEL 64
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on
På samme måte som beskrevet i eksempel 52 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av lysegule krystaller fra 2-(2-kloretyl)-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on og 4-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroksypiperidin.
Smp: 156 - 158<*>C.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,55 - 2,05 (4H,m), 2,07 - 3,0
(12H,m) 3,78 (2H,m), 3,90 (lH,s), 3,92 (2H,t), 7,12
(2H,t), 8,1 - 8,32 (2H,m) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1680, 1595
EKSEMPEL 65
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3- on-hydroklorid
I 50 ml etanol ble det oppløst 2,6 g 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4- hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-2,5,6,7,8,9-heksahydro-3H-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-azepin-3-on oppnådd i eksempel 64 og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra etyleter etterfulgt av rekrystallisering fra en blanding av etanol og etyleter til å gi 2,2 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 195 - 197"C. NMR-spektrum (DMS0-d6) 6: 1,70 (6H,bs), 1,8-2,4 (4H,m), 2,60 (2H,m) 3,0 - 3,8 (8H,m), 4,10 (2H,t), 7,33 (2H,t), 8,28
(2H,dd)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1705, 1605, 1515, 1490, 1445,
1420, 1220, 1165 Elementanalyse for C21H27FN403-HCl:
Beregnet (%): C 57,46; H 6,43; N 12,76
Funnet C 57,24; H 6,56; N 12,50
EKSEMPEL 66
Syntese av 2-[2-[trans-3-(4-fluorfenyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on
På samme måte som beskrevet i eksempel 52 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en oljeaktig substans fra 2-(2-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on og trans-3-(4-fluorfenyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin.
500 MHz-NMR-spektrum (CDC13) 5:
1,77 - 1,88 (3H,m), 1,89 - 2,0 (3H,m), 2,28 (lH,t), 2,3 (lH,t), 2,67 (2H,t), 2,79 (2H,t), 3,08 (lH,dd) 3,15 (lH,bd), 3,35 (lH,dt), 3,55 (lH,dt), 3,61 (2H,dt), 3,91 (2H,dt), 6,86 (2H,t), 7,04 (2H,t), 7,16 (2H,m), 7,81 (2H,m)
EKSEMPEL 67
Syntese av 2-[2-[trans-3-(4-fluorfenyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3H-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-maleat
I 50 ml etanol ble det oppløst 0,65 g 2-[2-(trans-3-(4-fluorfenyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 66 og 0,16 g maleinsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra vann til å gi 0,45 g av tittelforbindelsen i
form av lysegule krystaller. Smp: 90 - 95<*>C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,5 - 1,95 (4H,bs), 2,10
(2H,m), 2,60 (2H,m) 2,8 - 3,75 (9H,m), 4,03 (2H,t-lik), 4,23 (lH,m), 6,11 (2H,s), 6,92
(6H,m), 7,85 - 8,14 (2H,m) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1700, 1600, 1515, 1360, 1225 Elementanalyse for C26H28F2N402-C4H404:
Beregnet (%): C 61,85; H 5,54; N 9,62
Funnet (%): C 61,50; H 5,40; N 9,58
EKSEMPEL 68
Syntese av 2-[2-[4-(2,4-difluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on På samme måte som beskrevet i eksempel 52 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av fargeløse krystaller fra 2-(2-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on og 4-(2,4-difluorbenzoyl)-piperidin.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,47 - 2,42 (10H,m), 2,50 - 3,26
(7H,m) 3,6 (2H,t), 3,9 (2H,t),
6,67 - 7,09 (2H,m), 7,68 - 8,04
(lH,m)
De ovennevnte krystaller ble oppløst i etanol og konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter etterfulgt av rekrystallisering fra en blanding av etanol og isopropyleter til å gi hydroklorid-hemihydratet av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 89'C (spalting).
NMR-spektrum (DMS0-d6) 5: 1,56 - 2,24 (10H,m), 2,44 - 3,88
(9H,m), 4,10 (2H,t), 7,15 -
7,60 (2H,m), 7,78 - 8,09 (lH,m) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3440, 2950, 2530, 1695, 1610,
1495
Elementanalyse for C20H24F2N4O2-HCl-1/2H20:
Beregnet (%): C 55,11; H 6,01; N 12,85
Funnet (%): C 55,67; H 6,38; N 12,57
EKSEMPEL 69
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluor-2-morfolinobenzoyl)-piperidin-l-yl] -etyl] -5, 6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on
På samme måte som beskrevet i eksempel 48 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en lysegul oljeaktig substans fra 2-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on og 4-(4-fluor-2-morfolino-benzoyl )-piperidin.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,48 - 2,30 (llH,m), 2,63 - 2,79
(4H,m) 2,91 - 3,01 (6H,m),
3,22 - 3,94 (6H,m), 3,60 (2H,t), 6,66
- 6,86 (2H,m), 7,26 (lH,dd)
EKSEMPEL 70
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluor-2-morfolinobenzoyl)-piperidin-l-yl] -etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydrokloridhemihydrat
I 50 ml metanol ble det oppløst 0,9 g 2-[2-[4-(4-fluor-2-morfolinobenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 69 og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrer til tørrhet under redusert trykk og de oppnådde krystaller ble rekrystallisert fra en blanding av metanol og iospropyleter til å gi 0,53 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 159 - 160<*>C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,56 - 2,10 (llH,m), 2,77 - 3,04
(4H,m), 3,22 - 3,89 (12H,m), 4,09 (2H,t), 6,77 - 7,14
(2H,m), 7,24 - 7,46 (lH,m) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 2990, 1705, 1620
Elementanalyse for C24H32FN503- 2HC1-H20:
Beregnet (%) : C 52,55; H 6,61; N 12,7 6
Funnet (%) : C 52,30; H 6,70; N 12,61
EKSEMPEL 71
Syntese av 2-[2-[4-(2-fluor-4-morfolinobenzoyl)-piperidin-l-yl] -etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on
På samme måte som som beskrevet i eksempel 48 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av lysegule krystaller fra 2-[2-[(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on og 4-(2-fluor-4-morfolino-benzoyl) -piperidin.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,48 - 2,38 (HH,m), 2,62 - 2,81
(4H,m) 2,94 - 3,13 (2H,m),
3,23 - 3,37 (4H,m), 3,60 (2H,t), 3,78 - 3,97 (6H,m), 6,36 - 6,72 (2H,m), 7,78 (lH,dd)
De ovennevnte krystaller ble oppløst i metanol og konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en blanding av metanol og isopropyleter etterfulgt av rekrystallisering fra en blanding av metanol og isopropyleter til å gi hydrokloridet av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 242 - 245'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,56 - 2,10 (HH,m) , 2,83 - 3,88
(16H,m), 4,10 (2H,t), 6,63 -
7,02 (2H,m), 7,60 - 7,87 (lH,m) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 2950, 2850, 2320, 1695,
1655, 1615
Elementanalyse for C24H32FN503-HCl:
Beregnet (%): C 58,35; H 6,73; N 14,17
Funnet (%): C 58,17; H 6,90; N 14,10
EKSEMPEL 72
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-fenylpiperidin-1-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on
På samme måte som beskrevet i eksempel 52 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en fargeløs oljeaktig substans fra 2-(2-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on og 4-(4-fluorbenzoyl)-4-fenylpiperidin. NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,8 - 2,9 (16H,m), 3,59 (2H,t-
lik), 3,85 (2H,t), 6,89 (2H,t),
7,3 - 7,5 (7H,m)
EKSEMPEL 73
Syntese av 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-fenylpiperidin-1-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydroklorid-hydrat
I 50 ml metanol ble det oppløst 1,28 g 2-[2-[4-(4-fluor-benzoyl) -4-fenylpiperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 72 og 0,3 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en bladning av etanol og etyleter og deretter rekrystallisert fra en blanding av etanol og isopropyleter til å gi 0,87 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 139 - 142<*>C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,6 - 2,0 (4H,m), 2,3 - 3,7
(14H,m), 4,1 (2H,t), 7,0 - 7,7
(9H,m), 11,1 (lH,bs) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3420, 1700, 1590, 1500, 1450,
1220
Elementanalyse for C26H29FN402- HCl-H20:
Beregnet (%): C 62,08; H 6,41; N 11,14
Funnet (%): C 62,25; H 6,80; N 10,82
EKSEMPEL 74
Syntese av 2-[2-[4-(4-klorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on På samme måte som beskrevet i eksempel 52 ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en fargeløs oljeaktig substans fra 2-(2-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3 (2H) -on og 4-(4-klorbenzoyl)-piperidin.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,7 - 2,5 (10H,m), 2,5 - 2,8 (4H,m),
2,9 - 3,4 (3H,m), 3,5 - 3,7 (2H,m), 3,90 (2H,t), 7,48 (2H,d), 7,92 (2H,d)
EKSEMPEL 75
Syntese av 2-[2-[4-(4-klorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl] - 5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on-hydroklorid
I 100 ml etanol ble det oppløst 3,7 g 2-[2-[4-(4-klorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on oppnådd i eksempel 74 og 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrer til tørrhet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en blanding av etanol og etyleter til å gi 3,2 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 245 - 248<*>C. NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,7 - 2,2 (8H,m), 2,5 - 2,7
(4H,m), 3,2 - 3,8 (7H,m),
4,0 - 4,3 (2H,m), 7,65 (2H,d),
8,15 (2H,d)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1707, 1683, 1584, 1410 Elementanalyse for C20H25ClN4O2-HCl:
Beregnet (%): C 56,47; H 6,16; N 13,17
Funnet (%): C 56,58; H 6,02; N 12,87
UNDEREKSEMPEL 14
Syntese av 6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
Til en oppløsning av 1,53 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin i 30 ml acetonitril ble det tilsatt 3,86 g difenylimidodikarboksylat. Etter behandling med tilbakeløp i to timer ble blandingen konsentrert til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografering (silikagel, elueringsmiddel: metanol-kloroform) til å gi 1,97 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp: 185 - 187<*>C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,6-1,9 (4H,m), 2,65 (2H,t),
3,64 (2H,t), 11,39 (lH,b) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3450, 3200, 3070, 1700, 1590,
1490, 1440, 1390 Elementanalyse for C7H9N302:
Beregnet (%): C 50,30; H 5,43; N 25,14
Funnet (%): C 50,42; H 5,53; N 25,02
Forbindelsene i undereksemplene 15 - 19 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i undereksempel 14 (vist i tabell 1).
UNDEREKSEMPEL 20
Syntese av 3-fenoksykarbonyl-2-oksazolidon
Til en isavkjølt oppløsning av 5,0 g 2-oksazolidon og 9,08 g fenylklorformat i 50 ml diklormetan ble 6,07 g trietylamin tilsatt dråpevis ved omrøring. Etter omrøring i 20 minutt ble vann tilsatt til oppløsningen og det separerte organiske lag ble konsentrer til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra heksan til å gi 9,89 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp.: 157 - 160'C. NMR-spektrum (DMS0-d6) 8: 4,0-4,2 (2H,m), 4,3 - 4,5
(2H,m), 7,2 - 7,6 (5H,m) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3520, 3200 - 2800, 1730, 1670,
1600, 1480, 1420 Elementanalyse for C10H9NO4:
Beregnet (%): C 57,97; H 4,38; N 6,76
Funnet (%): C 57,78; H 4,36; N 6,78
UNDEREKSEMPEL 21
Syntese av 5-metyl-3-fenoksykarbonyl-2-oksazolidon Tittelforbindelsen ble fremstilt i form av fargeløse krystaller fra 5-metyl-2-oksazolidon og fenylklorformat på samme måte som beskrevet i undereksempel 20. Smp.: 116 - 119<*>C. NMR-spektrum (CDC13) 6: 1,53 (3H,d), 4,0 {lH,m), 4,50
(2H,m), 7,1 - 7,5 (5H,m) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3448, 1812, 1728, 1592, 1484 Elementanalyse for C11H11N04:
Beregnet (%): C 59,72; H 5,01; N 6,33
Funnet (%): C 59,56; H 5,08; N 6,52
UNDEREKSEMPEL 22
Syntese av 3-fenoksykarbonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-oksazin-2-on
En blanding av 23,8 bis-(tri-n-butyltinn)-oksyd og 4,8 g 3-klorpropylisocyanat ble omrørt i ti minutter ved romtemperatur og 15,0 g heksametylsulfonamid (HMPA) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i en time ved 180°C og avkjølt. 6,26 g fenylklorformat ble tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av fem minutter, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Etter avkjøling ble 80 ml heksan tilsatt til blandingen og de oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering til å gi 7,79 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp.: 94 - 96'C.
NMR-spektrum (CDC13) 6: 2,19 (2H,m), 3,91 (2H,t), 4,38
(2H,t), 7,1 - 7,5 (5H,m)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 2924, 1808, 1788, 1696, 1480 Elementanalyse for CuHnN04:
Beregnet (%): C 59,72; H 5,01; N 6,33
Funnet (%): C 59,44; H 5,09; N 6,56
UNDEREKSEMPEL 23
Syntese av 3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3, 5-triazin-2,4(3H)-dion
En oppløsning av 2,79 g dietylazodikarboksylat i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2,0 g 6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4-(3H)-dion fremstilt i undereksempel 14, 1,13 g 2-kloretanol og 4,2 g trifenylfosfin i 40 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i en time ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografering (silikagel, elueringsmiddel: metanol-kloroform) til å gi en olje som ble krystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter til å gi 1,2 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp.: 61 - 63"C.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,8 - 2,2 (4H,m), 2,83 (2H,t),
3,77 (2H,t), 3,85 (2H,t), 4,28
(1H,t)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3390, 2976, 1730, 1678, 1594,
1484
Elementanalyse for C9H12C1N302:
Beregnet (%): C 47,07; H 5,26; N 18,30
Funnet (%): C 47,35; H 5,49; N 18,21
UNDEREKSEMPEL 24
Syntese av 3-(2-brometyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
Tittelforbindelsen ble fremstilt i form av fargeløse krystaller fra 6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion og 2-brometanol på samme måte som beskrevet i undereksempel 23. Smp.: 64 - 66'C.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,8-2,1 (4H,m), 2,84 (2H,t-lik), 3,59 (2H,t), 3,86 (2H,t-lik), 4,33 (lH,t)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3396, 2976, 1730, 1678, 1594,
1484
Elementanalyse for C9H12BrN302:
Beregnet (%): C 39,44; H 4,41; N 15,33
Funnet (%): C 39,66; H 4,48; N 15,25
UNDEREKSEMPEL 25
Syntese av 3-(2-brometyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
( 1) Fenyl- N-( 2- brometyl)- karbamat
Til en isavkjølt suspensjon av 5,0 g 2-brometylaminhydrobromid og 3,91 g fenylklorformat i 50 ml diklormetan, ble det tilsatt 5,1 g trietylamin. Blandingen ble omrørt i to timer og vann ble tilsatt. Den separerte organiske fase ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert med heksan til å gi 5,33 g av tittelforbindelsen i form av farge-løse krystaller. Smp.: 57 - 60"C.
NMR-spektrum (CDC13) 6: 3,4 (4H,m), 5,6 (lH,b), 7,0 - 7,5
(5H,m)
( 2) 3-( 2- brometyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2H- pyrido- f 1, 2- al-1. 3. 5- triazin- 2, 4( 3H)- dion
Til en isavkjølt suspensjon av 2,44 g fenyl-N-(2-brometyl)-karbamat og 1,64 g fenylklorformat i 25 ml acetonitril ble det tilsatt 1,2 g trietylamin dråpevis. Etter omrøring i 2 0 minutter ved den samme temperatur, ble blandingen omrørt i tre timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen-ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med kloroform. Etter konsentrering av kloroformløsningen, ble resten oppløst i 20 ml acetonitril og en blanding av 1,35 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin-hydroklorid og 2 , 02 g trietylamin ble tilsatt til oppløsningen. Etter omrøring i 35 minutter ved 60°C ble blandingen konsentrert og ekstrahert med kloroform. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset med kolonnekromatografering (silikagel, elueringsmiddel: metanolkloroform). Etter konsentrering av eluatet ble resten krystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter til å gi 0,65 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp.: 64 - 66'C.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,8 - 2,1 (4H,m), 2,84 (2H,t-lik), 3,59 (2H,t), 3,86 (2H,t-lik), 4,33 (2H,t)
UNDEREKSEMPEL 26
Syntese av 3-(2-brometyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[l,2-a]-1,3,5-triazin-2#4(3H)-dion
Til en blanding av 2,57 g difenylimidodikarboksylat, 1,50 g 2-brometanol og 3,41 g trifenylfosfin i 30 ml tetrahydrofuran, ble 2,26 g dietylazodikarboksylat tilsatt dråpevis med omrø-ring. Etter omrøring i to timer ble 0,98 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin tilsatt og blandingen ble omrørt i to timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografering (silikagel, elueringsmiddel: etylacetat). Etter konsentrering av eluatet ble resten krystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter til å gi tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 64 - 66'C.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,8 - 2,1 (4H,m) , 2,84 (2H,t-lik), 3,59 (2H,t), 3,86 (2H,t-lik), 4,33 (lH,t)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3396, 2976, 1730, 1678, 1594,
1484
Elementanalyse for C9H12BrN302:
Beregnet (%): C 39,44; H 4,41; N 15,33
Funnet (%): C 39,58; H 4,62; N 15,13
UNDEREKSEMPEL 27
Syntese av 3-(2-hydroksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
Til en isavkjølt oppløsning fremstilt fra 0,46 g natrium og 20 ml vannfri etanol, ble det tilsatt 2,69 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin-hydroklorid. Etter omrøring i 40 minutter ved romtemperatur ble den uoppløselige substans avfiltrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Resten ble oppløst i 30 ml acetonitril og 4,14 g 3-fenoksykarbonyl-2-oksazolidon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 60'C. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble resten renset ved kolonnekromatografering (silikagel, elueringsmiddel: metanol-kloroform) til å gi 3,45 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Smp.: 125 - 128'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,8 - 2,1 (4H,m), 2,69 (lH,s),
2,82 (2H,t), 3,86 (4H,t-lik),
4,14 (2H,t)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3293, 2960, 1730, 1684, 1602,
1504, 1452, 1416 Elementanalyse for C9H13N303:
Beregnet (%): C 51,18; H 6,20; N 19,89
Funnet (%): C 50,83; H 6,43; N 19,64
Forbindelsene i undereksempelene 2 8 - 31 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i undereksempel 27 (vist i tabell 2).
UNDEREKSEMPEL 32
Syntese av 3-(l-hydroksypropan-2-yl)-6,7#8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
Tittelforbindelsen ble fremstilt i form av fargeløse krystaller fra 5-metyl-3-fenoksykarbony-2-oksazolidon fremstilt i undereksempel 21 og 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyridinhydro-klorid på samme måte som beskrevet i undereksempel 27.
Smp.: 109 - 112'C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,4 (3H,d), 1,7 - 2,1 (4H,m),
2,80 (2H,t), 3,34 (lH,s),
3,6 - 3,9 (3H,m), 4,09 (lH,dd),
5,02 (lH,m)
IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 3300, 2948, 2884, 1680, 1606,
1490
Elementanalyse for C10H15N3O3:
Beregnet (%): C 53,32; H 6,71; N 18,65
Funnet (%): C 53,26; H 6,89; N 18,82
UNDEREKSEMPEL 33
Syntese av 3-(2-metansulfonyloksyetyl)-6, 7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
Til en isavkjølt oppløsning av 1,80 g 3-(2-hydroksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion fremstilt i undereksempel 27 og 1,20 g trietylamin i 25 ml acetonitril, ble 1,17 g metan sulfonylklorid tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen konsentrert til tørrhet og resten ble ekstrahert med kloroform. Konsentrering av kloroformløsningen ga 2,34 g av tittelforbindelsen i form av en gul olje.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,8-2,1 (4H,m), 2,8 (2H,t),
3,1 (3H,s), 3,9 (2H,t), 4,3 (2H,t), 4,5 (2H,t)
UNDEREKSEMPEL 34
Syntese av 3-[2-(4-metylbenzensulfonyloksy)-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion Tittelforbindelsen ble fremstilt i form av et gulaktig faststoff fra 3-(2-hydroksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1, 2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion fremstilt i undereksempel 27 og 4-metylbenzensulfonylklorid på samme måte som beskrevet i undereksempel 33.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,8 - 2,1 (4H,m), 2,44 (3H,s),
2,81 (2H,t-lik), 3,83 (3H,t-lik), 4,3 (4H,m), 7,32 (2H,d), 7,77 (2H,dd)
EKSEMPEL 76
Syntese av 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-6, 7, 8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
En oppløsning av 3-(2-metansulfonyloksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(2H)-dion fremstilt i undereksempel 33, 1,01 g trietylamin og 2,27 g 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin i 25 ml acetonitril ble behandlet med tilbakeløp i fire timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble resten ekstrahert med kloroform. Kloroformløsningen ble konsentrert til tørrhet og resten ble renset ved kolonnekromatografering (silikagel, elueringsmiddel: metanol-kloroform) til å gi 2,17 g av tittelforbindelsen i form av gule krystaller. Smp.: 170 - 172'C. NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,8 - 2,2 (10H,m), 2,26 (2H,t),
2,81 (2H,t), 3,0 - 3,3 (3H,m), 3,84 (2H,t), 4,05 (2H,t), 7,13
(2H,t), 7,95 (2H,dd) IR-spektrum v (KBr) cm-<1>: 1730, 1670, 1600, 1490, 1450,
1410
Elementanalyse for C21H25FN403:
Beregnet (%): C 62,99; H 6,29; N 13,99 Funnet (%): C 62,76; H 6,32; N 14,05
EKSEMPEL 77
Syntese av 3-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-l-yl] -etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en gulaktig olje fra 3-(2-metansulfonyloksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2 , 4(3H)-dion fremstilt i undereksempel 33 og 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin på samme måte som beskrevet i eksempel 76.
NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,8-2,0 (4H,m), 2,3 (4H,m),
2,5 - 2,8 (8H,m), 3,8 (2H,t), 4,07 (2H,t), 6,96 (4H,d), 7,04
(4H,s)
TESTEKSEMPEL 1
Antagonistaktivitet på serotonin-2-reseptor
En forsøksforbindelse som var oppløst i renset vann ble til-ført oralt til en SD-SLC hannrotte i en dose på 10 mg/kg. 30 minutter etter tilførsel ble rotten bedøvet med uretan
(1 g/kg, i.p.) og CC-Chloralose (80 mg/kg, i.p.). En poly-
etylenkanyle ble innført i karotidarterien, og blodtrykket ble målt med en polygraf ved anvendelse av en trykktransduktor. 60 eller 180 minutter etter tilførsel av forsøksforbindelsen, ble 300 ug/kg serotonin injisert intravenøst og det ble observert en økning i blodtrykket. Serotonin-2 (heretter omtalt som 5-HT2) antagonistaktivitet til forsøksforbindelsen ble beregnet som prosentdel inhibering av økningen i blodtrykket indusert ved 5-HT2. Den inhiberende virkning til forsøksfor-bindelsen ble sammenlignet med den for gruppen behandlet med bæreroppløsning. De oppnådde resultater er vist i etterfølgen-de tabell 3.
TESTEKSEMPEL 2
Antagonistaktivitet på sympatisk nerve ctj-reseptor
En forsøksforbindelse som var oppløst i renset vann ble til-ført oralt til en SD-SLC hannrotte i en dose på 10 mg/kg. 30 minutter etter tilførsel ble rottene bedøvet med uretan (1 g/kg, i.p.) og a-Chloralose (80 mg/kg, i.p.). En polyetylenkanyle ble innført i karotidarterien, og blodtrykket ble målt på en polygraf ved anvendelse av en trykk-transduktor. 60 minutter etter tilførselen av forsøksforbindelsen ble 100 |i.g/kg fenylefrin injisert intravenøst for å observere en økning i blodtrykket. Sympatisk nerve ax-reseptorantagonistisk aktivitet til forsøksforbindelsen ble beregnet som prosentdel inhibering av en økning i blodtrykket indusert med fenylefrin. Den inhiberende virkning til forsøksforbindelsen ble sammenlignet med virkningen på en gruppe behandlet med en bærer-oppløsning. De oppnådde resultater er vist i tabell 3.
TESTEKSEMPEL 3
Giftighet i mus
En forsøksforbindelse som er oppløst eller suspendert i en 1 % metylcelluloseoppløsning ble tilført oralt til ddy-hannmus (fire eller fem mus pr gruppe) i en dose på 200 ml/kg, en gang pr dag i fire påfølgende dager. Antall døde dyr pr gruppe ble talt dagen etter den siste tilførsel. Som kontroll ble
10 ml/kg av en 1 % metylcelluloseoppløsning tilført oralt. De oppnådde resultater er vist i tabell 3.
TESTEKSEMPEL 4
Bindingsaktivitet til serotonin-2-reseptor
Hodet på en SD-hannrotte ble fjernet under anestesi og den frontale kortex ble tatt ut til å gi et membranpreparat. <3>H-Ketanserin og Methysergide ble henholdsvis anvendt som en merket ligand og et ikke-spesifikt bindingsreagens. Disse reagenser og en forsøksforbindelse ble oppløst i en 5 % metanol- tris-buf f eroppløsning. Etter inkubering ble oppløsningen filtrert ved avsuging gjennom et GF/B-glassfilter. Radioakti-vitet av <3>H-Ketanserin samlet på filteret ble målt med en flytende scintillasjonsteller. Et Scatchard-plot ble fremstilt fra de oppnådde radioaktivitetsverdier, og en dissosiasjonskonstant for serotonin-2-reseptor og en reseptordensitet for membranpreparatet ble oppnådd. Fra reseptorbindingsin-hiberingskurven til forbindelsen oppnås videre en 50 % inhiberende konsentrasjon, og en dissosiasjonskonstant som indi-kerer bindingsaffiniteten til serotonin-2-reseptoren ble beregnet. Som et resultat ble dissosiasjonskonstanten til et hydroklorid av 3-[2-[4-(fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion (heretter omtalt som forbindelse A) funnet til å ha en dissosiasjonskonstant på 15 nM for serotonin-2-reseptor.
TESTEKSEMPEL 5
Virkning i en dyremodell med akutt hjerteinfarkt Forsøkspreparat: Bastardhunder (kroppsvekt: 8-20 kg) som var bedøvd og fikk kunstig åndedrett gjennomgikk en venstre trakotomi. En nållignende platinaelektrode ble plassert i myokardium med tilførsel fra venstre fremre nedadgående koronararterie (heretter omtalt som LDA) til en dybde på omtrent 1 cm, og blodstrømmen i myokardvevet ble bestemt ved hjelp av en hydrogengass-clearance metode. En polyetylenkanyle ble innført i den femorale arterie, og blodtrykket og hjertevirksomheten ble målt. En kanyle ble innført i den femorale arterie for tilførsel av et medikament og også i den karotide arterie hvorfra en blodprøve skulle tas. Etter stabiliseringsperioden for forsøkspreparatet, ble LDA underbundet med en klemme. To timer etter underbindingen, ble klemmen løsnet for reperfusjon. Etter observasjon i de neste fire timer, ble hjertet tatt ut. En 1 % trifenyltetrazoliumkloridoppløsning ble innført fra den venstre koronare fremre nedadgående gren, mens 0,5 % Evans' Blue-oppløsning ble tilbakegående innført fra aorta, hver ved et trykk på 80 mmHg, og de ble ført gjennom hjertet i 15 minutter for dobbeltfarging. Deretter ble hjertet vasket og skåret opp i skiver på 1 cm fra apeks og i retningen som er vertikal til den lengste akse. Hver skive i venstre ventrikkel ble oppdelt i en del med risiko for hjerteinfarkt indikert ved Evans' Blue-farge (heretter omtalt som risikoområdet) og et normalt område, og hvert område ble veid. Vekten av den venstre ventrikkel (summen av risikoområdet og det normale området) og vekten av risikoområdet for hver skive ble inviduelt lagt sammen for oppnåelse av vekten av hele venstre ventrikkel og den totale vekt av risikoområdet. Videre, ble det området i risikoområdet i hver skive som ikke var farget med Evans' Blue og det området i hjerteinfarkt-området innen risikoområdet som forble hvitt, dvs som hverken var farget blått med Evans' Blue eller rødt med trifenyltetrazolium-klorid, målt for å oppnå et forhold mellom delen med hjerteinfarkt og hele venstre ventrikkel (infarktstørrelse).
Tilførsel av medikament:
Et hydroklorid av forbindelse A eller en fysiologisk saltoppløsning ble tilført ved hjelp av et intravenøst drypp i en mengde på 1 ml/kg/t, fra 20 minutter før underbinding av venstre fremre koronare nedadgående gren og inntil forsøket var avsluttet. Dosen av hydrokloridet av forbindelse A var 1 mg/kg/t. Forsøket ble utført på følgende grupper: 1) Kontrollgruppe (11 tilfeller): behandlet med saltoppløs ning, 2) Forsøksgruppe (12 tilfeller): behandlet med hydrokloridet av forbindelse A.
Forsøksresultater:
De oppnådde resultater vist i tabell 4.
Fra resultatene i tabell 4 ser man klart, etter underbinding ved LDA, at reperfusjon av blod gjenoppretter den myokarde blodstrøm til kun 60 % av den opprinnelige verdi før underbindingen i kontrollgruppen, mens i forsøksgruppen ble den svekkede myokarde blodstrøm gjenopprettet til et nivå som var betydelig høyere enn det for kontrollgruppen. Da det var ingen vesentlig forskjell mellom de to grupper med hensyn til vekten av venstre ventrikkel og vekten av riskikoområdet, ble graden av skade gitt til hvert hjerte betraktet som lik. Under disse forhold reduserte forbindelse A størrelsen på hjerteinfarktet betydelig. Det ble således bevist at forbindelse A virker til å forbedre mikrosirkulasjonsforstyrrelser i forbindelse med ischemi, og forhindrer nekroseforandringer i myokardium. Det ble også bekreftet at forbindelse A bare har en minimal innvirkning på blodtrykket.
Følgelig ble det vist at forbindelse A kan anvendes for å forhindre og behandle ischemiske hjertesykdommer.
TESTEKSEMPEL 6
Virkning på angina pectoris
Forsøksforberedelse
Bastardhunder (kroppsvekt: 8-20 kg) som ble bedøvd med pentobarbital (30 mg/kg, i.v.) fikk kunstig åndedrett og gjennomgikk en venstre toraktomi. LDA ble separert fra det nærliggende vev. Et silikonrør for delvis okklusjon ble plassert rundt LDA, og en sonde for måling av blodstrømmen ble plassert i nærheten. Blodstrømmen ble målt med en "puls-Doppler" blodstrømsmåleanordning. En kanyle ble innført i en gren som var lengst borte fra okklusjonsstedet på den venstre koronararterie, og det koronare blodtrykk ble målt. En polyetylenkanyle ble innført i den femorale arterie, og det syste-miske blodtrykk og hjertevirksomheten ble målt. En kanyle ble innført i den femorale vene for tilførsel av et medikament. Etter stabilisering ble LDA delvis okkludert for å redusere blodstrømmen med 20 % og for å indusere en angina pectoris-lignende tilstand hvor blodstrømningstakten i LDA reduseres.
Tilførsel av medikament
En time etter at den angina pectoris-lignende tilstand var innført, ble et maleat av forbindelse A tilført til den femorale vene i en dose på 0,1 mg/kg. Da forsvant reduksjonen i den cykliske koronare strøm. Virkningen av medikamentet ble uttrykt som forekomst av periodisk reduksjon av blodstrøm-ningstakten. Maleatet av forbindelse A ble anvendt oppløst i fysiologisk saltvann.
Forsøksresultater:
De oppnådde resultater er vist i følgende tabell 5.
Som det fremgår fra tabell 3, vil forbindelse A, tilført i en lav dose, redusere forekomsten av den cykliske koronare strømningsreduksjon betraktelig sammenlignet med den før tilførsel. Forbindelse A viste seg derfor å være effektiv til å undertrykke anginaangrep.
TESTEKSEMPEL 7
Giftighet hos rotter
Giftigheten av maleatet av forbindelse A i rotter ved oral tilførsel i ti døgn er vist i tabell 6.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser med generell formel (I): 0
    IL Y—Q hvor { er 0 eller 1, og når t er 0 er A pyridin, pyrrolo, azepin, oksazin eller tiazin som inneholder nitrogenatomet som er felles med triazolringen, og som kan være helt eller delvis redusert, og når 1 er 1 er A pyridin, pyrrolo, azepin eller tiazol som inneholder nitrogenatomet som er felles med tria-zinringen, og som kan være helt eller delvis redusert, Y er en med fenyl substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2-3 karbonatomer, og Q er en gruppe med formelen (II)
    r<2> o I /R
    N ' R hvor R2 er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en fenylgruppe, som kan være substituert med et halogenatom, og R<3>, R<4> og R<5> som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom, et halogenatom, eller en morfolinogruppe, eller en gruppe med formelen (III): Ar<1>hvor Ar<1> og Ar2 som kan være like eller forskjellige hver er en fenylgruppe som kan være substituert med en substituent
    valgt fra gruppen bestående av et halogenatom og en alkoksygruppe,
    og farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at den omfatter trinnene med at: 1) en forbindelse med formel (VII):
    hvor ringen A og f er som angitt over, omsettes med en forbindelse med formel '(VIII) : HO-Y-Q (VIII) hvor Q og Y er som angitt over,
    i nærvær av dehydratiseringsmidler, eller 2) -"en forbindelse med formel (XI):
    hvor ringen A og I er som angitt over, og X<4> er et halogenatom, en alkylsulfonyloksygruppe eller en fenylsul-fonyloksygruppe som kan være substituert med en alkylgruppe i fenylgruppedelen derav,
    omsettes med en forbindelse med formel (XII) eller salter derav:
    hvori Q er som angitt over,
    i nærvær av en base, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farmasøytisk tålbare salter derav.
NO902439A 1989-06-05 1990-06-01 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser NO174712C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14239789 1989-06-05
JP18861789 1989-07-20
JP20203989 1989-08-03
JP1310346A JPH03170431A (ja) 1989-11-29 1989-11-29 心臓疾患治療剤

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902439D0 NO902439D0 (no) 1990-06-01
NO902439L NO902439L (no) 1990-12-06
NO174712B true NO174712B (no) 1994-03-14
NO174712C NO174712C (no) 1994-06-22

Family

ID=27472451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902439A NO174712C (no) 1989-06-05 1990-06-01 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5232924A (no)
EP (1) EP0401707B1 (no)
KR (1) KR910000755A (no)
CN (1) CN1049161A (no)
AT (1) ATE111911T1 (no)
AU (1) AU628579B2 (no)
CA (1) CA2018220A1 (no)
DE (1) DE69012653T2 (no)
DK (1) DK0401707T3 (no)
ES (1) ES2064530T3 (no)
FI (1) FI902763A0 (no)
HU (1) HUT54365A (no)
IL (1) IL94592A (no)
NO (1) NO174712C (no)
NZ (1) NZ233917A (no)
PT (1) PT94270A (no)
YU (1) YU108790A (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
CA2108245A1 (en) * 1992-11-04 1994-05-05 Gary J. Grover Method for treating myocardial ischemia employing serotonin receptor antagonists
DE602005025110D1 (de) * 2004-05-28 2011-01-13 Novartis Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als aldosteronsynthaseinhibitoren
US9150546B2 (en) 2009-02-13 2015-10-06 Shionogi & Co., Ltd. Triazine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
WO2012020749A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物
WO2012020742A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2013074390A1 (en) * 2011-11-14 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridinone pde10 inhibitors
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
CN113185521A (zh) * 2021-05-08 2021-07-30 新乡市润宇新材料科技有限公司 一种环丙基开环制备四氢吡咯并[1,2-a]1,3,5-三嗪-4-酮类化合物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH498132A (de) * 1968-05-06 1970-10-31 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido (1,2-a)-s-triazindione
GB1328205A (en) * 1970-10-13 1973-08-30 Lilly Industries Ltd Oxazolo-triazines
US4340597A (en) * 1981-04-13 1982-07-20 Schering Corporation 1-Substituted-4-aryl-1,2,5,6-tetrahydro and hexahydropyridines
WO1982004436A1 (en) * 1981-06-15 1982-12-23 Maeda Kuniyasu Thiazolinotriazine derivates
DE3126837A1 (de) * 1981-07-08 1983-01-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Triazino-(2,1-a)isochinolinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
IL94592A (en) 1994-07-31
AU628579B2 (en) 1992-09-17
NO174712C (no) 1994-06-22
HU903489D0 (en) 1990-10-28
DE69012653D1 (de) 1994-10-27
NZ233917A (en) 1991-04-26
DE69012653T2 (de) 1995-02-09
HUT54365A (en) 1991-02-28
NO902439L (no) 1990-12-06
US5232924A (en) 1993-08-03
EP0401707B1 (en) 1994-09-21
PT94270A (pt) 1991-02-08
DK0401707T3 (da) 1994-10-17
CN1049161A (zh) 1991-02-13
FI902763A0 (fi) 1990-06-04
IL94592A0 (en) 1991-04-15
AU5629590A (en) 1990-12-06
ES2064530T3 (es) 1995-02-01
NO902439D0 (no) 1990-06-01
CA2018220A1 (en) 1990-12-05
KR910000755A (ko) 1991-01-30
YU108790A (en) 1991-10-31
ATE111911T1 (de) 1994-10-15
EP0401707A1 (en) 1990-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4775767B2 (ja) 非芳香環縮合ピリミジン誘導体
US5932576A (en) 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO2006106423A2 (en) Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase
JP2504879B2 (ja) アゾ―ル誘導体
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
HU199143B (en) Process for producing compounds comprising purine ring or analogous ring system (heteropurine) and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU196990B (en) Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same
JPH0794454B2 (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造法
IL94062A (en) History of Pyrimidine Process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
HU204816B (en) Process for producing indazole-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DD282689A5 (de) Verfahren zur herstellung von trizyklischen amidinoderivaten
NO159272B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner.
EP3240783B1 (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
NO174712B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
DE69629454T2 (de) Antipsychotische 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituierte piperidine derivate
PL189549B1 (pl) Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
JP2574348B2 (ja) 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
US5378714A (en) Antipsychotic piperidine derivatives
JP2883995B2 (ja) ピペリジン誘導体及びその製造中間体
US5053508A (en) Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof
JP2986184B2 (ja) 二環性トリアゾール誘導体
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
JP2994702B2 (ja) 縮合トリアゾール誘導体