DE69629454T2 - Antipsychotische 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituierte piperidine derivate - Google Patents

Antipsychotische 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituierte piperidine derivate Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4-(1H-Indol-1-yl)-1-piperidinylderivate mit therapeutischem Potential bei psychotischen Störungen sowie deren Herstellung, die Derivate enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung als Arzneimittel.
  • In der am 7. Oktober 1981 veröffentlichten EP-A-0,037,265, der am 19. Januar 1983 veröffentlichten EP-A-0,070,053 und der am 18. Juli 1990 veröffentlichten EP-A-0,378,255 wird eine Reihe von 5-[[4-(1H-Indol-3-yl)-1-piperidinyl]alkyl]-4(3H)-pyrimidindionderivaten mit antipsychotischer, antihistaminerger und antiserotonerger Wirkung beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich davon in ihrer Struktur dadurch, daß die 4-Position ihrer Piperidingruppierung ausnahmslos durch ein 1H-Indol-1-ylderivat substituiert ist.
  • In der am 5. Februar 1992 veröffentlichten EP-A-0,470,039 werden 4-(3-Aryl-1H-indoly-1-yl)piperidinylderivate als selektive Antagonisten des Serotonin-5-HT2-Rezeptors ohne wesentliche Dopamin-D2-Antagonistenwirkung sowohl in vivo als auch in vitro beschrieben. Die Selektivität des Antagonismus wird als das Verhältnis zwischen der Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonistenwirkung und der Serotonin-5-HT2-Rezeptor-Antagonistenwirkung bestimmt. Unerwarteterweise unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen davon dadurch, daß sie in ähnlichen Dosisbereichen zentrale dopaminantagonistische Wirkung und zentrale serotoninantagonistische Wirkung in vivo zeigen können, d. h. das Verhältnis zwischen zentraler dopaminerger und zentraler serotonerger Wirkung beträgt etwa eins.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen antipsychotische Wirkung mit einer unerwarteterweise erhöhten kardiovaskulären Sicherheit, d. h. sie zeigen eine verbesserte Trennung zwischen der peripheren α-adrenergen antagonistischen Wirkung und der zentralen dopamin- und serotoninantagonistischen Wirkung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei die gestrichelte Linie für eine fakultative Bindung steht;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy stehen;
    R3 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei unter Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(C1-6-alkyl)amino, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl und C1-6-Alkylcarbonyl ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht;
    R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    Alk für C1-4-Alkandiyl steht;
    D für einen Rest der Formel
    Figure 00020002
    worin R5 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet;
    R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino bedeutet und
    R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; oder
    R6 und R7 zusammengenommen einen zweiwertigen Rest -R6-R7- bilden können, welcher insbesondere -CH2-CH2-CH2- (a-1); -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2); -CH=CH-CH2- (a-3); -CH2-CH=CH- (a-4) oder -CH=CH-CH=CH- (a-5)bedeuten kann, wobei ein oder zwei Wasserstoffatome der Reste (a-1) bis (a-5) jeweils unabhängig voneinander durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy oder C1-10-Alkylcarbonyloxy ersetzt sein können; oder -R6-R7- auch -S-CH2-CH2- (a-6); -S-CH2-CH2-CH2- (a-7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-CH2-CH2- (a-9); -NH-CH2-CH2-CH2- (a-10); -NH-CH=CH- (a-11); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13) oder -CH=CH-O- (a-14)bedeuten kann, wobei ein oder, sofern möglich, zwei oder drei Wasserstoffatome in den Resten (a-6) bis (a-14) jeweils unabhängig voneinander durch C1-6-Alkyl ersetzt sein können;
    oder einen Rest der Formel
    Figure 00040001
    worin R8 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; steht.
  • In den vorhergehenden Definitionen steht Halogen generell für Fluor, Chlor, Brom und Iod. C1-4-Alkyl bedeutet geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 2-Methylpropyl. C1-6-Alkyl bedeutet C1-4-Alkylreste und deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Pentyl, Hexyl oder dergleichen. C1-10-Alkyl bedeutet C1-6-Alkylreste und deren höhere Homologe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Heptyl, Otyl, Nonyl, Decyl und dergleichen. C2-4-Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige oder verzweigtkettige Alkandiylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl oder 1,4-Butandiyl. C1-4-Alkandiyl bedeutet C2-4-Alkandiylreste und das niedrigere Homolog, d. h. 1,1-Methandiyl.
  • Unter den hier angesprochenen Additionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen Additionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren zu bilden vermögen, wie beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfon säure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure oder Pamoasäure.
  • Unter den oben angesprochenen pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen versteht man auch die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basen- und insbesondere Metall- oder Amin-Additionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die Salze erhält man zweckmäßigerweise durch Behandeln der Verbindungen der Formel (I), die saure Wasserstoffatome enthalten, mit geeigneten organischen und anorganischen Basen, wie beispielsweise Ammoniumsalze, Alkali- und Erdalkalisalze, z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin oder Lysin.
  • Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base bzw. Säure in die Form der freien Säure bzw. freien Base umgewandelt werden.
  • Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Diese Solvate sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Beispiele für derartige Solvate sind z. B. die Hydrate und Alkoholate.
  • Unter stereochemisch isomeren Formen sind hier alle möglichen isomeren Formen zu verstehen, in denen die Verbindungen der Formel (I) auftreten können. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit angegeben, sollen aber zum Schutzbereich der vorliegenden Erfindung gehören.
  • Der Begriff "Verbindungen der Formel (I)" soll bei jeder nachfolgenden Erwähnung auch die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und alle stereoisomeren Formen miteinschließen.
  • Interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen D für einen Rest der Formel
    Figure 00060001
    worin R5 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl und vorzugsweise Methyl bedeutet, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten; R11 C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy oder C1-10-Alkylcarbonyloxy und vorzugsweise Hydroxy, C1-6-Alkyloxy oder C1-10-Alkylcarbonyloxy bedeutet und R12 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino bedeutet; steht.
  • Interessant sind ferner diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen.
  • In einer ersten Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) steht Alk für C2-4-Alkandiyl.
  • In einer zweiten Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) steht R1 für Wasserstoff oder Halogen und R2 für Wasserstoff.
  • In einer dritten Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) handelt es sich bei dem Substituenten an der 4-Position des Piperidinyls um ein 1H-Indol, d. h. die gestrichelte Linie steht für eine zusätzliche Bindung.
  • In einer vierten Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) handelt es sich bei dem Substituenten an der 4-Position des Piperidinyls um ein 2,3-Dihydro-1H-indol.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für Wasserstoff oder Fluor steht; R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen; Alk für 1,2-Ethandiyl steht; D für einen Rest der Formel (a), worin R5 Methyl , R6 C1- 6-Alkylamino und R7 C1-6-Alkyl bedeutet oder R6 und R7 zusammengenommen einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2) oder (a-5) bilden können, wobei ein Wasserstoffatom der Reste (a-2) und (a-5) durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkyloxy ersetzt sein kann oder R6 und R7 zusammengenommen einen zweiwertigen Rest der Formel (a-6), (a-7), (a-8), (a-13) oder (a-14), worin ein oder, sofern möglich, zwei Wasserstoffatome durch C1-6-Alkyl ersetzt sein können, bilden können, steht.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen bevorzugten Verbindungen, in denen es sich bei dem Substituenten an der 4-Position des Piperidinyls um ein Indol, worin R1 in 5-Position substituiert ist und für Wasserstoff oder Fluor steht, handelt.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen werden ausgewählt unter:
    3-[2-[4-(5-Fluor-1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    6-[2-[4-(5-Fluor-1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on;
    5-[2-[4-(5-Fluor-1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,6-dimethyl-2-(methylamino)-4(3H)-pyrimidinon und 2,3-Dihydro-6-[2-[4-(1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on; den pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können im allgemeinen durch N-Alkylierung eines 1-(Piperidin-4-yl)-1H-indol-Derivats der Formel (II) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (III) nach der in EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 und EP-A-0,378,255 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • Figure 00080001
  • In den folgenden Zwischenprodukten haben die gestrichelte Linie und die Reste D, Alk und R1 bis R4 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung, sofern nicht anders vermerkt. In Zwischenprodukt (III) steht W für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod; Sulfonyloxy, z. B. Methansulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy.
  • Bei dieser und den folgenden Umsetzungen können die Reaktionsprodukte nach an sich bekannten Verfahrensweisen aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Triturieren und Chromatographie.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R3 und R4 für Wasserstoff stehen und es sich bei der heterocyclischen Gruppierung in der 4-Position des Piperidinrings um ein 1H-Indol handelt und die durch die Formel (I-f) wiedergegeben werden, können alternativ dazu durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (IV), worin W für eine reaktive Abgangsgruppen, wie beispielsweise Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod; Sulfonyloxy, z. B. Methansulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy, steht, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise eines komplexen Metallhydrids, z. B. Natriumborhydrid, hergestellt werden. Diese Verfahrensweise wird in Synthetic Communications, 18(3), 265–273 (1988), beschrieben.
  • Figure 00090001
  • Alternative Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) werden in EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 und EP-A-0,378,255 beschrieben. Des weiteren können die Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Reaktionen zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umgewandelt werden.
  • Eine Reihe von Zwischenprodukten und Edukten sind bekannt und nach an sich bekannten Verfahrensweisen zugänglich. So werden beispielsweise Zwischenprodukte der Formel (III) und ihre Herstellung in EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 und EP-A-0,378,255 beschrieben.
  • Zwischenprodukte der Formel (II) können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, z. B. durch reduktive Aminierung eines Ketons der Formel (V), worin P für eine Schutzgruppe, wie beispielsweise eine Alkyloxycarbonylgruppe, steht, mit einem Indolderivat der Formel (VI) und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe P nach an sich bekannten Entschützungsmethoden.
  • Figure 00100001
  • Die reduktive Aminierung kann zweckmäßigerweise durch Mischen der Reaktanden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Toluol, mit einem geeigneten Reduktionsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise setzt man das Keton der Formel (V) zunächst mit dem Indolderivat der Formel (VI) zu einem Enamin um, welches anschließend reduziert wird. Als Reduktionsmittel eignet sich Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium oder Platin, beispielsweise auf Kohle geträgert.
  • Die Reaktion wird möglicherweise durch erhöhten Druck und/oder erhöhte Temperatur beschleunigt. Zur Verhinderung der unerwünschten Weiterhydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanden und den Reaktionsprodukten kann es von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift hinzuzufügen, wie beispielsweise Thiophen.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (VI), in denen die getrichelte Linie für eine zusätzliche Bindung steht und R3 und R4 beide für Waserstoff stehen, werden in Journal of Heterocyclic Chemistry, 2, 298–299 (1965), beschrieben.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. So können beispielsweise Diastereoisomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennreagenzien, wie beispielsweise chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt und diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z. B. Flüssigkeitschromatographie oder dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere überführt.
  • Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Die reinen und gemischten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und ihre stereochemisch isomeren Formen sind Antagonisten von Neurotransmittern und insbesondere der Mediatoren Serotonin und Dopamin. Durch das Antagonisieren dieser Mediatoren werden verschiedene Symptome, die mit Phänomenen, die durch die Freisetzung, insbesondere die übermäßige Freisetzung, dieser Mediatoren induziert werden, einhergehen, unterdrückt oder gelindert. Die therapeutischen Indikationen für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hauptsächlich im ZNS-Bereich, insbesondere bei psychotischen Störungen. Da Serotonin ein wirksamer Broncho- und Vasokonstriktor ist, können die erfindungsgemäßen Antagonisten außerdem gegen Bluthochdruck und Gefäßkrankheiten verwendet werden. Außerdem sind Serotoninantagonisten mit einer Reihe anderer Eigenschaften, wie der Appetitzüglung und Förderung von Gewichtsverlust, was sich bei der Bekämpfung von Fettleibigkeit als effektiv erweisen kann, und auch der Linderung von Entzugssymptomen bei Abhängigen, die das Trinken oder Rauchen einzustellen versuchen, in Verbindung gebracht worden. Die vorliegenden Verbindungen scheinen auch als Therapeutika zur Behandlung von Autismus geeignet zu sein.
  • Im Hinblick auf die Brauchbarkeit der in Rede stehenden Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten, die mit der Freisetzung von Neutrotransmittern in Zusammenhang stehen, insbesondere bei der Behandlung von psychotischen Krankheiten, stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an derartigen Krankheiten, insbesondere psychotischen Krankheiten, leiden, bereit, bei dem man eine antipsychotisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes davon, die mit der Behandlung von Krankheiten, die mit der Freisetzung von Neutrotransmittern in Zusammenhang stehen, insbesondere psychotischen Krankheiten, wirksam sind, systemisch verabreicht. Der Fachmann für die Behandlung derartiger Krankheiten kann die wirksame Menge ohne weiteres aus den im folgenden vorgestellten Testergebnissen ermitteln. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine antipsychotisch wirksame Menge etwa 0,01 mg/kg bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt etwa 0,04 mg/kg bis etwa 2 mg/kg Körpergewicht beträgt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel (I) gemäß obiger Definition zur Verwendung als Arzneimittel. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von psychotischen Krankheiten.
  • Zur Beurteilung des Dopaminantagonismus, des Serotoninantagonismus und der α-adrenergen antagonistischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) dient der „Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) test in rats". Bei diesem Test, der im folgenden beschrieben wird, werden Ratten auf Effekte beobachtet, die eine periphere und zentrale Wirkung der geprüften Verbindungen anzeigen. Zentral wirkende Serotoninantagonisten sind potentielle Antipsychotika, insbesondere bei gleichzeitigem Dopaminantagonismus. Periphere Serotoninantagonisten sind potientell im Magen-Darm- oder Herz-Kreislauf-Bereich verwendbar, insbesondere bei gleichzeitiger α-adrenerger antagonistischer Wirkung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einem starken zentralen Dopamin- und Serotoninantagonismus und geringe periphere α-adrenerge antagonistische Wirkung. Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich im Hinblick auf ihre zentrale dopamin- und serotoninantagonistische Wirkung besonders gut zur Bekämpfung von Psychosen, aggressivem Verhalten, Angst, Depression und Migräne. Des weiteren führt die verbesserte Trennung zwischen der peripheren α-adrenergen antagonistischen Wirkung und der zentralen dopamin- und serotoninantagonistischen Wirkung der Verbindungen der Formel (I) gegenüber bekannten Antipsychotika zu einer erhöhten kardiovaskulären Sicherheit, d. h. einer verringerten Wahrscheinlichkeit von Hypotonie.
  • Zur Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Additionssalzform oder in Form der freien Säure oder Base als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einheitsdosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten.
  • Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, mitverwendet werden können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung von Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Injektionslösungen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, können zwecks langanhaltender Wirkung in einem Öl formuliert werden. Als Öle für diesen Zweck eignen sich beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren und Gemische aus diesen und anderen Ölen. Ferner lassen sich auch Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe. Additionssalze von (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden freien Base- oder Säureform erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
  • Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die als Einheitsdosen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für derartige Einzeldosisformen sind Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchrille oder Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektions- lösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne ihren Schutzbereich einzuschränken.
  • Versuchsteil
  • Im folgenden bedeutet „RT" Raumtemperatur und „DIPE" Diisopropylether.
  • A. Herstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel 1
    • a) Eine Suspension von Thioharnstoff (373 g) in Ethanol (1750 ml) wurde tropfenweise mit Natriummethylat (1260,5 g) versetzt, wonach der Tropftrichter mit Ethanol (175 ml) gewaschen wurde. Dann wurde die Mischung auf 40°C erhitzt und tropfenweise mit 3-Acetyldihydro-2(3H)-furanon (448,5 g) versetzt. Der Tropftrichter wurde mit Ethanol (475 ml) gewaschen, wonach die Reaktionsmischung gerührt und 6,25 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Danach wurde beim Abkühlen noch 2 Stunden weiter gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser (2800 ml) gelöst. Diese Mischung wurde auf Eis gekühlt und mit Salzsäure (490 ml) neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (350 ml) gewaschen und getrocknet, was 268 g (41,1%) 5-(2-Hydroxyethyl)-2-mercapto-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon ergab (Zwischenprodukt 1).
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 1 (37,2 g) und Natriummethylat (36 g) in Methanol (250 ml) wurde 30 min gerührt. Dann wurde Ethaniodid (31,2 g) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser gerührt, filtriert und aus CH3CN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 26 g (60%) 2-(Ethylthio)-5-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon ergab (Zwischenprodukt 2).
    • c) Eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (33 g) in Dimethylsulfoxid (150 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (8,4 g) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 60–70°C wurde die Mischung auf 20°C abgekühlt und tropfenweise mit Iodmethan (21,3 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser ausgegossen und mit Toluol extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, und der Niederschalg wurde abfiltriert und getrocknet, was 16 g (46%) 2-(Ethylthio)-5-(2-hydroxyethyl)-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon ergab (Zwischenprodukt 3).
  • Beispiel 2
    • a) Eine gerührte Mischung aus Acetamidin-hydrochlorid (20 g) und Natriummethylat (110 g) in Methanol (150 ml) wurde mit 3-Acetyldihydro-2(3H)-furanon (25,6 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und tropfenweise mit Essigsäure (36 g) versetzt. Danach wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CHCl3/(CH3OH/NH3) 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was 7,6 g (22%) 5-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon ergab (Zwischenprodukt 4).
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 4 (6 g) in Methanol (50 ml) wurde unter Rühren bei RT mit Natriummethylat (1,9 g) versetzt. Nach 30 Minuten Weiterrühren wurde Iodmethan (5 g) zugetropft und die Reaktionsmischung gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser versetzt und diese Mischung mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 6,0 g (94%) 5-(2-Hydroxyethyl)-2,3,6-trimethyl-4(3H)-pyrimidinon ergab (Zwischenprodukt 5).
  • Beispiel 3
    • a) Eine Mischung aus 4-Oxo-1-piperidincarbonsäureethylester (85 g) und 2,3-Dihydro-1H-indol (60 g), Palladium auf Aktivkohle (10%) (4 g) und einer Lösung von Thiophen in Isopropylether (4%ig) (2 ml) in Methanol (700 ml) wurde in einem Parr-Druckgefäß über Nacht bei 50°C umgesetzt. Danach wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, was 80 g (58%) 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-1-piperidincarbonsäureethylester ergab (Zwischenprodukt 6).
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 6 (95 g) und Kaliumhydroxid (194 g) in 2-Propanol (1300 ml) wurde gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in H2O/CH2Cl2 gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, was 64 g (90,4%) 2,3-Dihydro-1-(4-piperidinyl)-1H-indol ergab. Eine Probe (4,5 g) wurde aus CH3OH kristallisiert und in 2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt und abfiltriert, was 3,0 g 2,3-Dihydro-1-(4-piperidinyl)-1H-indol-monohydrochlorid ergab (Zwischenprodukt 7).
  • Beispiel 4
  • Eine Mischung aus 2-Bromethanol (3,75 g), 1-(4-Piperidinyl)-1H-indol (5 g) und Natriumhydrogencarbonat (4,2 g) in Ethanol (100 ml) wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser gerührt, wonach diese Mischung mit CH2Cl2 extrahiert wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde, was 4 g (64%) 4-(1H-Indol-1-yl)-1-piperidinethanol ergab (Zwischenprodukt 8).
  • Beispiel 5
    • a) Eine Mischung aus 2-Amino-3-pyridinol (100 g), 3-Acetyldihydro-2(3H)-furanon (100 g), 4-Methylbenzolsulfonsäure (1 g) und Xylol (700 ml) wurde gerührt und unter Verwendung eines Wasserabscheiders über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und das Produkt abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde in 2-Propanol in das Salzsäuresalz überführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet, was 120 g (58,4%) 9-Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-monohydrochlorid ergab (Zwischenprodukt 9).
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 9 (4,4 g) und Natriumhydroxid (0,8 g) in Wasser (10 ml) wurde unter Kühlung in Eiswasser tropfenweise mit Dimethylsulfat (2,52 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 min bei RT gerührt und dann unter Verwendung eines warmen Wasserbads 1 Stunde erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Niederschlag in der abgetrennten wäßrigen Schicht wurde abfiltriert und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was 2 g (42%) 3-(2-Hydroxyethyl)-9-methoxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ergab (Zwischenprodukt 10).
    • c) Eine Mischung aus Zwischenpordukt 10 (14 g) in Methanol (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%) (2 g) als Katalysator bei 50°C hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (2 Äq.) wurde der Katalysator abfiltriert. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 10 g (71%) (±)-6,7,8,9-Tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)-9-methoxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ergab (Zwischenprodukt 11).
  • Beispiel 6
  • Eine gerührte und auf einem Eis-Wasser-Bad gekühlte Mischung aus Zwischenprodukt 13 (7 g) und N,N-Diethylethanamin (3 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (3,43 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, wonach die organische Schicht abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit wurde, was 8 g (84%) (±)-6,7,8,9-Tetrahydro-9-methoxy-2-methyl-3-[2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ergab (Zwischenprodukt 12).
  • In Analogie dazu wurde aus Zwischenprodukt 3 2-(Ethylthio)-3,6-dimethyl-5-[2-(methylsulfonyl)oxy]ethyl]-4(3H)-pyrimidinon-hemihydrat (Zwischenprodukt 13) und aus Zwischenprodukt 5 2,3,6-Trimethyl-5-[2-(methylsulfonyl)oxy]ethyl]-4(3H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 14) hergestellt.
  • Beispiel 7
    • a) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 9 (170 g) und Bromwasserstoffsäure (48%ig) (1000 ml) wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde der Niederschlag abfiltriert, was eine erste Fraktion von 100 g ergab. Das Filtrat wurde eingedampft, was eine zweite Fraktion von 30 g ergab. Beide Fraktionen wurden aus Wasser umkristallisiert, was 75 g (34%) 3-(2-Bromethyl)-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-monohydrobromid ergab (Zwischenprodukt 15).
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 15 (55 g) und Bromwasserstoffsäure (48%ig) (55 g) in Methanol (700 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%) (5 g) als Katalysator hydriert. Danach wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ammoniumhydroxid versetzt und danach mit CHCl3 extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CHCl3/CH3OH 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert wurde, was 17 g (44%) (±)-6,7,8,9-Tetrahydro-3-(2- bromethyl)-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ergab (Zwischenprodukt 16).
  • B. Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
  • Beispiel 8
  • Eine Mischung aus 1-(4-Piperidinyl)-1H-indol (4,1 g), 6-(2-Chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (3,4 g), hergestellt wie in EP-A-0,196,132 beschrieben, Natriumcarbonat (6 g) und Kaliumiodid (0,1 g) in 4-Methyl-2-pentanon (250 ml) wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die warme Reaktionsmischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/C2H5OH 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus DIPE mit etwas CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 3 g (51%) 6-[2-[4-(1H-Indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on ergab (Verbindung 3; Fp. 134,4°C).
  • Beispiel 9
  • In Analogie zu Beispiel 7, aber ohne Kaliumiodid, wurde 6-[2-[4-(1H-Indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on hergestellt (Verbindung 6; Fp. 189,8°C).
  • Beispiel 10
  • Eine Mischung aus 6-(2-Chlorethyl)-2,7-dimethyl-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (3,6 g), hergestellt wie in EP-A-0,353,821 beschrieben, 5-Fluor-1-(4-piperidinyl)-1H-indol (3,3 g), hergestellt wie in Synthetic Communications, 18 (3), 265–273 (1988) beschrieben, Natriumcarbonat (1 g), Kaliumiodid (katalytisch wirksame Menge) und Natriumhydrogencarbonat (2 g) in 4-Methyl-2-pentanon (150 ml) und 2-Ethoxyethanol (50 ml) wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus DIPE/CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie an RP-18 (Elutionsmittel: (0,5% NH4OAc in H2O)/CH3OH/THF 50/40/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 1,37 g (20%) 6-[2-[4-(5-Fluor-1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,7-dimethyl-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on ergab (Verbindung 8; Fp. 194,1°C).
  • Beispiel 11
  • Eine Mischung aus 6-(2-Bromethyl)-1,2,7-trimethyl-1H,5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on (8,85 g), hergestellt wie in EP-A-0,378,255 beschrieben, 1-(4-Piperidinyl)-1H-indol (2 g) und N-(1-Methylethyl)-2-propanamin (1,2 g) in Ethanol (100 ml) wurde gerührt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser gerührt und danach mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH3CN/DIPE kristallisiert, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,5 g (62%) 6-[2-[4- (1H-Indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-1,2,7-trimethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-on ergab (Verbindung 9; Fp. 165,7°C).
  • Beispiel 12
  • Eine Mischung aus 1-(4-Piperidinyl)-1H-indol (5,6 g), Natriummethylat (1 g) und Natriumcarbonat (5 g) in 4-Methyl-2-pentanon (250 ml) wurde mit 1-(2-Bromethyl)-2H-benzimidazol-2-on (4,8 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung in noch warmem Zustand filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/C2H5OH 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in warmem Ethanol gelöst und in das (E)-2-Butendisäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Die Mischung wurde abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 8,7 g (91%) 1,3-Dihydro-1-[2-[4-(1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2H-benzimidazol-2-on-(E)-2-Butendisäuresalz (1 : 1) ergab (Verbindung 26; Fp. 205,3°C).
  • Beispiel 13
  • Eine Mischung aus 5-Fluor-1-(4-piperidinyl)-1H-indol (3,2 g), 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (3 g), N,N-Diethylethanamin (3 ml) und Kaliumiodid (0,1 g) in Toluol (200 ml) wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Wasser gewaschen, wonach die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und in das (E)-2-Butendisäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Die Mischung wurde unter Rühren abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 3 g (42%) 1-[3-[4-(5-Fluor-1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-(E)-2-Butendisäuresalz (1 : 1) ergab (Verbindung 28, Fp. 192,5°C).
  • In den Tabellen 1 bis 4 sind ähnliche Verbindungen aufgeführt, die gemäß einem der obigen Beispiele hergestellt wurden.
  • Tabelle 1
    Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Tabelle 2
    Figure 00270001
  • Tabelle 3
    Figure 00270002
  • Tabelle 4
    Figure 00280001
  • C. Pharmakologisches Beispiel
  • Beispiel 14: „Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) test in rats"
  • Die antipsychotische Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen wird anhand der bei dem Kombinationstest mit Apomorphin (APO), Tryptamin (TRY) und Norepinephrin (NOR) an Ratten erhaltenen experimentellen Daten unter Beweis gestellt. Der Kombinationstest mit Apomorphin, Tryptamin und Norepinephrin wird in Arch. Int. Pharmacodyn. 227, 238–253 (1977), beschrieben und liefert eine empirische Beurteilung der relativen Spezifität, mit der Arzneistoffe bestimmte Neurotransmittersysteme zentral (ZNS) sowie peripher beeinflussen können. Insbesondere demonstriert der Test die antagonistische Wirkung der geprüften Verbindungen der Formel (I) auf Dopamin (durch Verhinderung der mit dem Dopamin-Agonisten Apomorphin hervorgerufenen Symptome), Serotonin (durch Verhinderung der mit Serotonin oder Tryptamin hervorgerufenen zentralen Symptome (Krämpfe) und peripheren Symptome (Hyperämie)) und Norepinephrin (durch Verhinderung oder Verzögerung des Todes nach Verabreichung des α-Agonisten Norepinephrin). Die günstige pharmakologische Eigenschaft der Verbindungen der Formel (I) liegt in der Abwesenheit einer starken α-adrenergen antagonistischen Wirkung (Spalte NOR), die zu einer verbesserten Trennung zwischen peripherer α-adrenerger antagonistischer Wirkung und zentraler serotoninantagonistischer Wirkung (Spalte TRY Krämpfe) und zentraler dopaminantagonistischer Wirkung (Spalte APO) führt.
  • Der Test wird gemäß EP-A-0,196,132 durchgeführt, und die experimentellen Daten sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
  • Tabelle 5
    Figure 00290001
  • D. Beispiele für Zusammensetzungen
  • Der in diesen Beispielen verwendete Begriff „aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
  • Beispiel 15: Kapseln
  • 20 g A.S., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Laktose, 0,8 g kolloidales Silicondioxid und 1,2 g Magnesiumstearat werden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wird dann in 1000 geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg A.S. enthalten.
  • Beispiel 16: Lacktabletten
  • Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung aus 100 g A.S., 570 g Laktose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocket und nochmals gesiebt. Dann werden 100 g mikrokristalline Zellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugegeben. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10.000 Tabletten ergibt, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthalten.
  • Überzug
  • Eine Lösung von 10 g Methylzellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylzellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend werden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugegeben. 10 g Polyethylenglykol werden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten werden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das Ganze wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einer Beschichtungsvorrichtung mit der so erhaltenen Mischung überzogen.
  • Beispiel 17: Lösung zur oralen Verabreichung
  • 9 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach 20 Gramm A.S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 Gramm Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt und mit q. s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergab, die pro Teelöffelvoll (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
  • Beispiel 18: Injektionslösung
  • 1,8 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in etwa 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf etwa 50°C wurde unter Rühren mit 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm A.S. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q. s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg/ml A.S. ergab. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00320001
    ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei die gestrichelte Linie für eine fakultative Bindung steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy stehen; R3 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei unter Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di (C1-6-alkyl)amino, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl und C1-6-Alkylcarbonyl ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht; R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; Alk für C1-4-Alkandiyl steht; D für einen Rest der Formel
    Figure 00320002
    worin R5 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino bedeutet und R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; oder R6 und R7 zusammengenommen einen zweiwertigen Rest -R6-R7- bilden können, welcher insbesondere -CH2-CH2-CH20- (a-1); -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2); -CH=CH-CH2- (a-3); -CH2-CH=CH- (a-4) oder -CH=CH-CH=CH- (a-5)bedeuten kann, wobei ein oder zwei Wasserstoffatome der Reste (a-1) bis (a-5) jeweils unabhängig voneinander durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy oder C1-10-Alkylcarbonyloxy ersetzt sein können; oder -R6-R7- auch -S-CH2-CH2- (a-6); -S-CH2-CH2-CH2- (a-7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-CH2-CH2- (a-9); -NH-CH2-CH2-CH2- (a-10); -NH-CH=CH- (a-11); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13) oder -CH=CH-O- (a-14)bedeuten kann, wobei ein oder, sofern möglich, zwei oder drei Wasserstoffatome in den Resten (a-6) bis (a-14) jeweils unabhängig voneinander durch C1-6-Alkyl ersetzt sein können; oder einen Rest der Formel
    Figure 00340001
    worin R8 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der D für einen Rest der Formel
    Figure 00340002
    worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten; R11 C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy oder C1-10-Alkylcarbonyloxy bedeutet und R12 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino bedeutet; steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, in der Alk für C2-4-Alkandiyl steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 für Wasserstoff oder Halogen steht und R2 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter 3-[2-[4-(5-Fluor-1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 6-[2-[4-(5-Fluor-1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on; 5-[2-[4-(5-Fluor-1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,6-dimethyl-2-(methylamino)-4(3H)-pyrimidinon und 2,3-Dihydro-6-[2-[4-(1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on; einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz oder einer stereochemisch isomeren Form davon.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von psychotischen Krankheiten.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel
    Figure 00360001
    worin die gestrichelte Linie, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Zwischenprodukt der Formel D-Alk-W (III), worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und W für eine geeignete reaktive Abgangsgruppe steht, N-alkyliert; b) ein Zwischenprodukt der Formel
    Figure 00360002
    worin D, Alk, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W für eine reaktive Abgangsgruppe steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Reduktionsmittels cyclisiert, wobei man eine Verbindung der Formel
    Figure 00370001
    worin D, Alk, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, erhält; c) die Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Transformationen ineinander umwandelt und gegebenenfalls ferner die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches Säureadditionssalz oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches Basenadditionssalz umwandelt oder umgekehrt das Säureadditionssalz durch Behandlung mit Alkali in die freie Base oder das Basenadditionssalz durch Behandlung mit Säure in die freie Säure umwandelt und gegebenenfalls sterochemisch isomere Formen davon herstellt.
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