DE69531476T2 - Serotonergische Modulatoren - Google Patents

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Description

  • Die Endung betrifft pharmazeutische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung.
  • Die WO 91/16323 A beschreibt bestimmte Naphthosulfamoylverbindungen als Serotoninantagonisten und die EP 0 099 303 A beschreibt bestimmte tricyclische Benzothiopyranopyridinone mit ähnlichen Verwendungen. Die Verbindungen der Erfindung haben die folgende Formel
    Figure 00010001
    worin R' und R' jeweils für Halogen, Trifluormethyl, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes Naphthyl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl stehen,
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl stehen,
    R4 und R5 jeweils für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes Naphthyl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl stehen,
    R6 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes Naphthyl, wahlweise substituiertes Heteroaryl, wahlweise substituiertes Phenyl-C1-C6-alkyl oder -CO2R8 steht, worin R8 für eine Estergruppe steht,
    m und p jeweils für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen,
    n für 1, 2, 3 oder 4 steht,
    Z steht für
    Figure 00010002
    worin R9 und R10 jeweils für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl oder wahlweise substituiertes Phenyl-C1-C6-alkyl stehen, für Sauerstoff oder Schwefel steht, und
    Y steht für
    Figure 00010003
    worin R11 und R12 jeweils für Wasserstoff, C1-C6 Alky1, Trifluormethyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes Naphthyl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl stehen,
    wobei die wahlweise substituierten Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen wahlweise mit ein oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus C1-C4 Alky1, C1-C4, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trihalogenmethyl, Carboxy und C1-C4 Alkoxycarbonyl und das Heteroaryl die folgende Formel aufweist
    Figure 00020001
    worin Q für -O-, -S- oder -NR- steht und R für Wasserstoff oder C1-C6 Alky1 steht, oder die folgende Formel
    Figure 00020002
    und Salze und Solvate hiervon.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems brauchbar. Sie sind in Tests wirksam, die eine serotonerge Modulation indizieren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) umfassen zwei Gruppen an Verbindungen, nämlich
    Figure 00020003
    von denen die Formel (II) bevorzugt ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen ist die mit der Formel
  • Figure 00030001
  • In der obigen Formel (I) umfaßt eine C1-C6 Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl und ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl. Eine C1-C6 Alkoxygruppe ist eine solche Alkyl-gruppe, die über ein Sauerstoffatom an einen Ring gebunden ist und ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor und speziell Chlor oder Fluor.
  • Eine substituierte Phenylgruppe ist ein Phenyl, das mit einem oder mehreren, beispielsweise ein bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus beispielsweise C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trihalogenmethyl, Carboxy und C1-C4 Alkoxycarbonyl. Eine substituierte Phenyl-C1-C6-alkylgruppe weist einen oder mehrere dieser Substituenten am Phenylring auf und ist vorzugsweise substituiertes Benzyl. Ein substituiertes Naphthyl oder Heteroaryl kann auch mit einem oder mehreren der obigen Substituenten substituiert sein. Eine wahlweise substituierte Phenyl-C1-C6-alkylgruppe ist vorzugsweise Benzyl.
  • Eine Estergruppe kann aliphatisch oder aromatisch sein und die am meisten bevorzugten Ester sind Alkylester, die von C1-C4 Alkanolen abgeleitet sind, speziell Methyl- und Ethylester.
  • Eine Heteroarylgruppe kann ein oder mehrere Heteroatome aufwiesen, ausgewählt aus beispielsweise Sauerstoff Stickstoff und Schwefel und der folgenden Formeln
    Figure 00030002
    worin Q für -O-, -S- oder -NR- stellt und R für Wasserstoff oder C1-C6 Alky1 steht, oder der folgenden Formeln
    Figure 00030003
  • Bevorzugte Verbindungen sind die mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale:
    (i) X steht für Sauerstoff.
  • (ii) Z steht für
    Figure 00030004
    und
    R9 steht für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl.
    (iii) R9 steht für Wasserstoff.
    (iv) R' steht für Halogen, C1-C6 Alky1 oder C1-C6 Alkoxy.
    (v) m steht für 0, 1 oder 2.
    (vi) p steht für 0, 1 oder 2.
    (vii) R2 und R3 stellen für Wasserstoff.
    (viii) R' steht für Wasserstoff.
    (ix) R5 stellt für Wasserstoff, Trifluormethyl oder C1-C6 Alkyl.
    (x) R5 stellt für Wasserstoff.
    (xi) R6 stellt für Wasserstoff.
    (xiii) R7 steht für Halogen, Trifluormethyl, C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy.
    (xiii) R11 und R12 stehen für Wasserstoff.
  • Wenn mehr als ein R' oder mehr als ein R' Substituent vorkommt, soll dies so verstanden werden, daß sie entweder gleich oder verschieden sind. Ebenfalls gilt, wenn n für 2, 3 oder 4 steht, müssen die Bedeutungen für R2 und R3, die an jedes Kohlenstoffatom gebunden sind, nicht identisch sein.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen ist die der Formel
  • Figure 00040001
  • worin R9 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, R1', R1', R7' und R7'' jeweils für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy stellen,
    R5 für Wasserstoff oder Trifluormethyl steht und Y steht für
    Figure 00040002
    und Salze hiervon.
  • Es ist verständlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können, die zu Isomeren führen. Die Verbindungen werden normalerweise als razemische Gemische hergestellt und können herkömmlich als solche verwendet werden, die einzelnen Isomere können aber durch herkömmliche Techniken isoliert werden, falls dies gewünscht wird. Solche razemischen Gemische und einzelnen optischen Isomere bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung. Es ist bevorzugt eine enantiomerenreine Form zu verwenden.
  • Natürlich ist es möglich, Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen und solche Salze werden von der Erfindung umfaßt. Die Säureadditionsalze sind vorzugsweise die pharmazeutisch annehmbren, nicht toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie die mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff , Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, beispielsweise Glycol-, Malein-, Hydroxymalein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Salicyl-, o-Acetoxybenzoesäure oder Milchsäure, oder organische Sulfonsäuren, beispielsweise 2-Hydroxyethansulfon-, p-Toluolsulfon- oder Naphthalin-2-sulfonsäure.
  • Zusätzlich zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen werden auch andere Salze von der Erfindung umfaßt. Sie können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dienen oder sind zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung brauchbar.
  • Die Erfindung umfaßt auch Solvate, beispielsweise Ethersolvate, wie beispielsweise Solvate, die mit Dioxan und Tetrahydrofuran gebildet werden, oder Alkoholsolvate, wie beispielsweise Solvate aus Methanol und Ethanol,
  • Die Endung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung einer obigen Verbindung der Formel (I), das gekennzeichnet ist durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00050001
    worin H – Y steht für
    Figure 00050002
    und R4, R5, R6, R7, R11, R12 und p die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00060001
    worin Q für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen oder ein Mesylat oder Tosylat steht und Z, X, R', R2, R3 und n und m die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösemittel ausgeführt, beispielsweise Methylisobutylketon oder Acetonitril und bei einer Temperatur von 80°C bis 110°C. Die Umsetzung findet in alkalischen Bedingungen durch die Verwendung von beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat statt.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind entweder bekannt oder können durch Verfahren hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (V), die Tetrahydropyridoindole sind, worin
    Figure 00060002
    durch die Umsetzung des geeigneten Hydrazins mit dem N-geschützten Piperidin-3-on, beispielsweise
    Figure 00060003
    mit Kaliumcarbonat, gefolgt von Essigsäure und Chlorwasserstoffsäuren und darin Alkali hergestellt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe wird durch Hydrierung mit Palladium auf Holzkohle ausgeführt. Tetrahydropyridoindolzwischenprodukte, worin
    Figure 00060004
    können auf ähnliche Weise unter Verwendung eines geeigneten N-geschützten Piperidin-4-ons hergestellt werden, beispielsweise der Formel
    Figure 00070001
  • Die Halogenetylbenzimidazolon- und Thionverbindungen der Formel (VI) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Standardverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00070002
    mit einer Verbindung der Formel Q'(CR2R3)nQ, worin Q und Q' für Abgangsgruppen stehen.
  • Eine alternative Route zu den erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus einer analogen, reversen Kondensation der zwei Hauptkomponenten des Moleküls, beispielsweise der Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00070003
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00070004
    worin Q für eine Abgangsgruppe steht.
  • Solche Reagenzien können hergestellt werden, wie dies oben beschrieben ist, oder durch analoge Verfahren.
  • Es ist ersichtlich, daß wenn eines oder mehrere von R9, R10 und R6 für etwas anderes als Wasserstoff stehen, Gruppen an diese Positionen durch Alkylierung angebracht werden können.
  • Wie dies oben erwähnt ist, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine brauchbare Aktivität im zentralen Nervensystem. Die Verbindungen sind am Serotonin 5-HT1 Dα Rezeptor wirksam. Ihre Bindungsaktivität wird in einem von J. Zgombick et al., Molecular Pharmacology Band 40, 1992, Seiten 1036-1042 beschriebenen Test gezeigt und die in den folgenden Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen haben einen Kj von 20 nM bis 5000 nM. Einige Verbindungen, beispielsweise die der Formel III, weisen auch eine Bindungsaktivität am 5-HT1 D β Rezeptor auf. Darüberhinaus weisen die Verbindungen eine Aktivität an den 5-HT1 D β Rezeptoren auf, wie dies im Test gezeigt wird, der von J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology Band 21, 1981, Seiten 301-314 beschrieben ist.
  • Aufgrund ihrer selektiven Affinität für die 5-HT Rezeptoren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung einer Vielzahl an Störungen indiziert, wie Fettsucht, Bulimie, Alkoholismus, Schmerz, Depression, Bluthochdruck, Alterung, Gedächtnisverlust, Sexualstörung, Angst, Schizophrenie, gastrointestinalen Störungen, Kopfschmerz, cardiovaskulären Störungen, Raucherentwöhnung, Arzneimittelabhängigkeit und Erbrechen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen weiten Dosisbereich wirksam, wobei die tatsächlich verabreichte Dosis von solchen Faktoren abhängt, wie der im einzelnen verabreichten Verbindung, dein zu behandelnden Zustand und dein Typ und der Größe des zu behandelnden Säugers. Jedoch fällt die erforderliche Dosis normalerweise in den Bereich von 0,01 bis 20 mg/kg pro Tag, wobei bei der Behandlung von erwachsenen Menschen beispielsweise Dosierungen von 0,5 bis 100 mg pro Tag verwendet werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht und werden für diesen Zweck werden die Verbindungen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die in der Pharmazie gut bekannt ist und umfassen mindestens einen Wirkstoff Demnach umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusamensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Der Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat oder Öl. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können erforderlichefalls so formuliert werden, daß sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen.
  • In Abhängigkeit des Verabreichungswegs können die vorherigen Zusammensetzungen als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen zur oralen Verwendung und als Injektionslösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verwendung oder als Zäpfchen formuliert werden. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen als Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung 0,5 bis 100 mg, gewöhnlicher 1 bis 100 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1
  • 1-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on
  • 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (1,50 g, 8,7 mmol) wird in Methylisobutylketon (50 ml) suspendiert. 1-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1,958 g, 9,58 mmol) wird zum Gemisch zusammen mit Natriumcarbonat (1,110 g, 10,45 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (10 mg) gegeben. Die Suspension wird für 2 Tage unter einer inerten Atmosphäre (N2) auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne konzentriert. Wasser (70 ml) wird zugegeben, wonach eine Zugabe von 2 N HCl bis pH 1 erfolgt. Das Gemisch wird mit CHCl3 (2 × 70 ml) extrahiert, mit 5 N NaOH bis pH 10 basisch gemacht und erneut mit CHCl3 (3 × 70 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile werden vereinigt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrennt und über MgSO4 getrocknet. Der entstehende Feststoff wird durch Chromatographie (CHCl3, MeOH (2 %)) unter Bildung eines gelben Feststoffs gereinigt, Smp. 214–216°C.
  • Beispiel 2
  • 2-((3,3-Dimethyl)oxindolyl)ethanol
  • 3,3-Dimethyloxindol (1,1 Äquivalente) wird in trockenem Dimethylformamid gelöst. Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) (1,1 Äquivalente) wird portionsweise zugegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff für 1 Stunde bei 25°C gerührt. 2-(2-Chlorethoxy)tetrahydro-2H-pyran (1 Äquivalent) wird mit einer katalytischen Menge an Natriumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei 70°C ür 12 Stunden gerührt und dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt. Das entstehende Öl wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Das entstehende Öl wird in Methanol aufgenommen und bei Raumtemperatur mit Paratoluolsulfonsäure gerührt. Nach 8 Stunden wird das Lösemittel entfernt und mit Ethylacetat ersetzt. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen (zweimal), getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Säulenchromatographie des entstehenden Öls auf Silicagel (Eluent Ethylacetat / Hexan 1:1) ergibt 2-((3,3-Dimethyloxindolyl)ethanol.
  • 1-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl)-1, 3-dihydro-3,3-dimethyl-2H-indol-2-on
  • 2-((3,3-Dirnetliyl)oxindolyl)etlianol und Triethylamin (1,1 Äquivalente) werden in Diclilornetlian gelöst, unter Stickstoff mit Rühren auf 0°C gekühlt und dann wird Methansulfonylchlorid (1 Äquivalent) zugegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt, mit kalter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne konzentriert. Das entstehende Öl wird in Acetonitril gelöst und zu einer Lösung des Tetrahydro-β-carbolins (1 Äquivalent) gegeben, das Kaliumcarbonat (2,5 Äquivalente) und Kaliumiodid (0,1 Äquivalente) enthält. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Tage unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird im Ethylacetat aufgenommen. Diese Lösung wird mit Wasser gewaschen (zweimal), getrocknet (MgSO4), filtriert und unter verringertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (Eluent Ethylacetat/Methanol) ergibt ein Öl, das in Ethylacetat auf genommen wird. Maleinsäure (1 Äquivalent) wird zugegeben. Die Lösung wird für 12 Stunden gekühlt und es werden weiße Kristalle unter Bildung von 1-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl)-1,3-dihydro-3,3-dimethyl-2H-indol-2-on als Monomaleatsalz gewonnen, Schmelzpunkt 156-158°C.
  • 1-(2-(2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-l-ethyl)-1,3-dihydro-3, 3-dimethyl-2H-indol-2-on
  • Diese Verbindung wird aus Terahydro-γ-carbolin und 2-((3-,3-Dimethyl)oxindolyl)ethanol durch das obige Verfahren hergestellt und wird als Monomaleatsalz isoliert, Schmelzpunkt 111-114°C.
  • 1-(2-(1-Methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Diese Verbindung wird aus 1-Chlorethylbenzimidazolon und razemischem Tetrahydroharman (JCS Perk I (1983) 265) durch das Standardverfahren hergestellt und als Monomaleatsalz isoliert, Schmelzpunkt 174–176°C.
  • 1-(2-(3-Methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Diese Verbindung wird aus 1-Chlorethylbenzimidazolon und 3-Methyl-1,2,3,4-β-carbolin (Chem. Abs. 59, 7501 g) durch das Standardverfahren hergestellt und als Hydrochloridsalz isoliert, Schmelzpunkt 183-186°C.
  • Beispiel 3
  • 6-Chlor-l-(2-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Natriumcarbonat (0,403 g, 3,8 mmol) wird zu einer mechanisch gerührten Suspension an 6-Chlor-l-(2-mesyloxyethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1g, 3,443 mmol) (US 4 035 369 A) in Isobutylmethylketon (30 ml) gegeben, erhitzt und mechanisch für 24 Stunden unter Rückfluß und Stickstoff gerührt, gekühlt, das Lösemittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand wird zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgeteilt, die wässrige Phase wird mit vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgS04). Das Magnesiumsulfat wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung eines orange-gelben Rückstands eingedampft, der mit Diethylether unter Bildung eines gelben Feststoffs behandelt wird. Dieser Feststoff wird aus Silicagel (MeOH / CHCl3 5:95) unter Bildung des Benzimidazolons einer Blitzchromatographie unterzogen, Schmelzpunkt 138-140°C.
  • Beispiel 4
  • 3-(Mesyloxyethyl)benzothiazolin-2-on
  • Methansulfonylchlorid (1,625 ml, 2,4 g, 21 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu 3-(2-Hydroxyethyl)benzothiazolin-2-on (3,9 g, 20 mmol) (J.J. D'Amico und F.G. Bollinger, J. Heterocyclic Chemistry 1988, 25, 1601) und Triethylamin (3,478 ml, 2,525 g, 25 mmol) in Dichlormethan (80 ml) gegeben und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgS04), filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Titelprodukts verdampft.
  • 3-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl)-1, 3-dihydrobenzothiazolin-2-on
  • Kaliumcarbonat (1,105 g, 8,00 mmol) wird zu 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (1,144 g, 6,65 mmol) und 3-(2-Mesyloxyethyl)benzothiazolin-2-on (1,815 g, 6,648 mmol) in Acetonitril (50 ml) gegeben, erhitzt und mechanisch unter Stickstoff für 24 Stunden am Rückfluß gerührt. Das überschüssige Acetonitril wird im Vaku um unter Bildung eines weißen Feststoffs verdampft, der dann zwischen Ethylacetat und Wasser (150 ml 1:1) aufgeteilt wird, das dann getrennt wird. Die wässrige Phase wird mit mehr Ethylacetat (75 ml) extrahiert und die Ethyl-acetatfraktionen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgS04). Das Lösemittel (Ethylacetat) wird im Vakuum unter Bildung eines gelben Feststoffs verdampft, das auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat unter Bildung des Titelprodukts blitzchromatographiert wird, Schmelzpunkt 109-111°C.
  • Beispiel 5
  • 3-(2-Mesyloxyethyl)benzoxazolin-2-on
  • Methansulfonylchlorid (2,21 ml, 3,265 g, 28,5 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 3-(2-Hydroxyethyl)benzoxazolin-2-on (5 g, 27,933 mmol) (J. Heterocyclic Chemistry 1988, 25, 1601) und Triethylamin (5,947 ml, 4,318 g, 42,75 mmol) in Dichlormethan (60 ml) gegeben und für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt, mit Chlorwasserstoffsäure (2 M, 5 × 50 ml), Natriumhydrogencarbonat (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgS04), filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Titelprodukts entfernt.
  • 3-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl)benzoxazolin-2-on
  • Kaliumcarbonat (0,828 g, 6 mmol), 3-(2-Mesyloxyethyl)benzoxazolin-2-on (1,494 g, 5,814 mmol) und 1,2,3,4-Tetrahydropyrido[3,4-b]indol (1 g, 5,814 mmol) in Acetonitril (30 ml) werden unter Stickstoff für 16 Stunden unter Rückfloß erhitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (80 ml) und Wasser (30 ml) aufgeteilt. Das Wasser wird abgetrennt und es wird Chlorwasserstoffsäure (0,5 M, 40 ml) zugegeben. Der entstehende weiße Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und in Natriumhydroxid (2 M, 60 ml) suspendiert und mit Chloroform (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgS04) und das Lösemittel wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether/Ethylacetat (3:1, 40 ml) behandelt und es ergibt sich ein fein-flockiger Niederschlag. Das entstehende Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird auf Silicagel (Ethylacetat 40-60 Petrol 3:2) unter Bildung des Titelprodukts chromatographiert, Schmelzpunkt 135-137°C.
  • Beispiel 6
  • 2-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahypyrido[3,4-b]indol
  • Di-t-butyldicarbonat (6,35 g, 29,09 mmol) wird zu einem Zweiphasengemisch an 1,2,3,4-Tetrahydropyrido[3,4-b]indol (5 g, 29,07 mmol) in 2 M Natriumhydroxid (100 ml) und Dichlormethan (80 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Dichlormethanphase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (120 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Dichlormethanphasen werden vereinigt, mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet (MgS04). Das Magnesiumsulfat wird durch Filtration gesammelt und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung des geschützten β-Carbolins eingedampft.
  • 2-t-Butoxycarbonyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol
  • 2-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetraliydropyrido[3,4-b]indol (2 g, 7,353 mmol) in THF (25 ml) wird tropfenweise unter Rühren unter Stickstoff zu einer Suspension aus Natriumhydrid in Öl (50%, 0,388 g, 0,194 g, 8,088 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde wird DMF ( 5 ml) zugegeben und das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt, wonach Iodmethan (0,546 ml, 1,245 g, 8,088 mmol) zugegeben wird. Nach zwei Stunden wird mehr Iodmethan (2 ml, 4,56 g, 29,626 mmol) zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann zwischen Wasser (150 ml) und Ethylacetat (150 ml) aufgeteilt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) rückextrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (1 M, 2 × 50 ml) und Wasser gewaschen und getrocknet (MgS04). Das Magnesiumsulfat wird durch Filtration gewonnen und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung des methylierten β-Carbolins eingedampft.
  • 9-Methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol
  • Trifluoressigsäure (3,5 ml, 45,23 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-t-Butoxycarbonyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol (1,848 g, 6,461 mmol) in Dichlormethan (25 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, mit Dichlorethan (125 ml) verdünnt, mit 2 M Natriumhydroxid (2 × 50 ml) und Wasser gewaschen und getrocknet (MgS04). Das Magnesiumsulfat wird durch Filtration gewonnen und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung des Titelprodukts eingedampft.
  • 9-Methyl-l-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl]ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Tetra-n-butylammoniumiodid (100 mg) wird zu einem mechanisch gerührten Gemisch aus 9-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (1,08 g, 5,81 mmol), 1-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1,14 g, 5,81 mmol), Natriumcarbonat (0,6625 g, 6,25 mmol) und Isobutylmethylketon (30 ml) gegeben und für 24 Stunden auf 90°C erhitzt, abgekühlt und für 48 Stunden stehengelassen. Das Lösemittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt, das Ethylacetat wird getrocknet (MgS04), filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum verdampft. Der entstehende Rückstand ist verunreinigt und wird durch präparative HPLC (60% Acetonitril, 40% Wasser, 0,1% NH3) unter Bildung des Produkts gereinigt, Schmelzpunkt 166-167°C (Toluol).
  • Beispiel 7
  • 1-Phenylmethyl-3-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onmonohydrochlorid
  • 1-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1,0 g, 3,0 mmol) wird in DMF (10 ml) gelöst. 60% Natriumhydrid (0,132 g, 3,3 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 10 Minuten gerührt. Benzylbromid (0,39 ml, 3,31 mmol) wird zugegeben und die Lösung wird bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt.
  • Das Gemisch wird im Vakumm konzentriert und Wasser (50 ml) wird zugegeben. Der Niedersclilag wird in Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert, über Magnesiunisulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Feststoff wird in Ethylacetat (20 ml) aufgenommen und es wird Chlorwasserstoffgas durchgeblasen. Der entstehende Niederschlag wird aus Methanol/Diethylether unter Bildung eines cremefarbenen Niederschlags umkristallisiert, Schmelzpunkt 215–217°C.
  • Die folgende Verbindung wird auf ähnliche Weise hergestellt:
  • 1-Methyl-3-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, Schmelzpunkt 182-184°C (Isoliert als Hydroclilorid)
  • Beispiel 8
  • 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol
  • 6-Fluortryptaminhydrochlorid (0,511 g, 2,38 mmol) wird in Wasser (9 ml) gelöst. Glyoxylsäuremonohydrat (0,241 g, 2,618 mmol) wird gefolgt von KOH (0,129 g, 2,31 mmol) zugegeben. Der entstehende Feststoff wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde geführt, bevor konzentrierte HCl (0,6 ml) in einer Portion zugegeben wird. Das Gemisch wird für 30 Minuten am Rückfluß gekocht, es wird mehr konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) zugegeben und das Gemisch wird erneut für 15 Minuten auf Rückfloß erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mittels 5 N Natriumhydroxid auf pH 12 basisch gemacht. Es wird mit Chloroform (4 × 75 ml) extrahiert, getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines nicht ganz weißen Feststoffs konzentriert.
  • Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt (siehe auch Europäische Patentanmeldung Nr. 9430260.8, Offenlegungsnummer EP 0 620 222 A ):
    7-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol
    7-Methyl-8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol
    6-Methyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol
    6-Fluor-1,2,3,4-tetrahyvdro-9H-pyrido[3,4-b]indol
  • 1-[2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indol-2-yl]ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]indol (1,5 g, 7,42 mmol) wird in Methylisobutylketon (35 ml) suspendiert. Hierzu werden 1-Chlorethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1,605 g, 8,16 mmol), Natriumcarbonat (0,944 g, 8,904 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (0,030 g) gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff für 2 Tage auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert, in Wasser (75 ml) aufgenommen und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahhiert. Es wird über MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird durch Cliromatographie mittels Silicagel, Chloroform und Methanol unter Bildung eines gelben Feststoffs gereinigt, Schmelzpunkt 116–117°C.
  • Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:
    1-[2-(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido(3,4-b)indol-2-yl)-1-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
    Schmelzpunkt 115-117°C.
    1-[2-(8-Chlor-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido(3,4-b)indol-2-yl)-1-ethyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
    Schmelzpunkt 188-189°C.
    1-[2-(8-Brom-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido(3,4-b)indol-2-yl)-1-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
    Schmelzpunkt 141-143°C.
    1-[2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido(3,4-b)indol-2-yl)-1-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
    Schmelzpunkt 104–106°C.
  • Beispiel 9
  • 6-Hydroxymethylindol
  • Lithiumaluminiumhydrid (3,48 g, 91,70 mmol) wird in Tetrahydrofuran (150 ml) suspendiert, das mit Natrium getrocknet wurde. Die Suspension wird unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Methyl(indol-6-yl)methanoat (8,0 g, 45,7 mmol) wird in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und tropfenweise zur Lithiumaluminiumhydridsuspension gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt. Wasser (10 ml) wird tropfenweise zugegeben, wonach eine Zugabe von 2 N Chlorwasserstoff (30 ml) erfolgt. Das Gemisch wird unter Bildung eines hellrosafarbenen Öls mit Diethylether extrahiert (3 x 150 ml).
  • 6-Methylindol
  • 6-Hydroxymethylindol (6,135 g, 41,69 mmol) wird in Ethanol (70 ml) gelöst. 10% Palladium auf Koh1e (0,610 g) wird in Essigsäure (70 ml) suspendiert und zur Ethanollösung (70 ml) gegeben. Das Gemisch wird in ein Hochdruckhydriergerät bei 60 psi gegeben. Nach 20 Stunden wird das Gemisch durch Celite filtriert und die entstehende Lösung wird im Vakuum konzentriert. Das Gemisch wird durch Blitzchromatographie mittels Chloroform als Lösemittel unter Bildung eines farblosen Öls gereinigt.
  • 6-Methylindol-3-carboxaldehyd
  • Phosphoroxychlorid (3,2 ml, 34,2 mmol) wird tropfenweise zu Dimethylformamid (26 ml) über 10 Minuten bei 5°C gegeben. Zu dieser Lösung wird eine Lösung aus Dimethylformamid (32 ml) aus 6-Methylindol (3,307 g, 25,2 mmol) über 10 Minuten gegeben. Das Gemisch wird langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und dann auf 50°C für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann auf Eis gegossen (500 g). Die wässrige Lösung wird für 16 Stunden stehengelassen. Natriumhydroxid (6,0 g) wird in Wasser (22 ml) gelöst und tropfenweise zur braunen Lösung gegeben. Der entstehende gelbe Niederschlag wird aufgekocht und dann heiß filtriert. Er kann sich auf Raumtemperatur und dann auf 5°C abkühlen. Der Niedersclilag wird abfiltriert und mit Wasser (800 ml) gewaschen, an der Vakuumpumpe getrocknet und dann weiter im Vakuum bei 50°C für 16 Stunden unter Bildung eines gelben Feststoffs getrocknet.
  • 6-Methyl-3-(2-nitroethylindenyl)-1H-indol
  • 6-Methylindol-2-carboxaldeliyd (3,5 g, 21,99 mmol) wird in Nitromethan (60 ml) suspendiert. Ammnoniumacetat (0,562 g, 7,3 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt und es wird eine weitere Menge an Ammoniumacetat (0,762 g, 9,9 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird für weitere 9 Stunden am Rückfluß gekocht, dann für 13 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Es wird weiter in einem Eisbad abgekühlt, im Vakuum filtriert und trockengesaugt und dann weiter im Vakuum bei 50°C unter Bildung eines orangen Feststoffs getrocknet.
  • 6-Methyltryptamin
  • Lithiumaluminiumhydrid (3,993 g, 105 mmol) wird in Tetrahydrofuran (95 ml) suspendiert, das mit Natrium getrocknet wurde. Die Suspension wird mittels eines Eisbads abgekühlt. 6-Methyl-3-(2-nitroethyliden)indol (3,723 g, 18,41 mmol) wird tropfenweise als Tetrahydrofuranlösung (80 ml) über 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff für 16 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann weiter mittels eines Eisbads abgekühlt. Wasser (120 ml) wird tropfenweise zum Gemisch gegeben. Diethylether (200 ml) wird zugegeben und die organische Lösung wird abdekantiert. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die Etherfraktionen werden vereinigt und mit 2 N Chlorwasserstoffsäure (2 × 200 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 50% Natriumhydroxidlösung auf pH 12 basisch gemacht. Sie wird mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert, dieser wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines cremefarbenen Feststoffs konzentriert.
  • 1-[2-(7-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • 7-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (0,400 g, 21,4 mmol) wird in N-Methylpyrrolidon (5 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wird 1-Chlorethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (0,454 g, 2,31 mmol), Kaliumcarbonat (0,739 g, 5,35 mmol) und Natriumiodid (0,385 g, 2,57 mmol) gegeben. Diese Komponenten werden unter Stickstoff auf 80°C für 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis (20 g) gegossen. Der entstehende Niedersclilag wird filtriert und mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen. Er wird im Vakuum bei 50°C getrocknet und mittels Silicagel / Chloroform / Methanol unter Bildung eines gelben Feststoffs gereinigt, Sclmelzpunkt 119–121°C.
  • Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:
    1-[2-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
    Schmelzpunkt 110–112°C
    1-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethy1]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
    Schmelzpunkt 105–107°C
  • Beispiel 10
  • 7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol
  • 4-Piperidonhydrochloridmonohydrat (4,55 g) und 3-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid (4,85 g) werden zu Ethanol(80 ml) gegeben und das Gemisch wird unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt. Clüorwasserstoffgas wird in das Gemisch geblasen und das Kochen am Rückfluß wird wieder für weitere 1,5 Stunden aufgenommen. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, das Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, in kochendem Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. 2 M Natriumhydroxidlösung wird zur warmen Lösung gegeben, bis diese beim Test mit dem pH Papier neutral ist. Der blaß-cremefarbene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Umkristallisation aus Acetonitril ergibt einen weißen Feststoff der ein Gemisch aus 7-Fluor- und 9-Fluorisomeren in einem Verhältnis von jeweils 86:14 (HPLC) ist.
  • Dieses Verfahren wird verwendet (J. Chem. Soc. (C), 1968, 1235-1243), um die bekannten Verbindungen herzustellen:
    8-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol, Schmelzpunkt 210°C ( US 3 419 568 A ) (aus 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid)
    2,3,4,5-Tetrahydro-1Hpyrido(4,3-blindol, Schmelzpunkt 226°C (J. Chem. Soc. (C), 1968, 1235-1243 und J. med. Chem. 1966, 436–438) (aus Phenylhydrazinhydrochlorid) und
    6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol, Schmelzpunkt 220°C (aus 2-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid).
  • 1-(2-(2,3,4,5-(Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-1-ethyl]1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol (2,15 g) wird in trockenem Acetonitril (150 ml) gelöst. Hierzu wird eine katalytische Menge Natriumiodid, Kaliumcarbonat (2,25 g) und 1-Chlorethyl-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on (2,8 g) gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren am Rückfluß für 48 Stunden erhitzt und die heiße Lösung wird von anorganischem Material abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochlorid wird filtriert und mit Ethanol gewaschen, in kochendem Wasser gelöst, filtriert und mit 50% Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der rohe Feststoff wird in 5% Methanol in Chloroform gelöst, durch ein Kissen aus Blitzsilicagel gegeben, eingedampft und mit Acetonitril behandelt. Der Feststoff wird filtriert und mit Ethanol gewaschen. Der Feststoff wird aus Dioxan unter Bildung des Monodioxanolats umkristallisiert, Schmelzpunkt 114-117°C.
  • Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt;
    1-[2-(8-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onhydrochlorid, Schmelzpunkt 200,5–201,5°C (aus 8-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol).
    1-[2-(6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, Schmelzpunkt 214–216°C (aus 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol) und
    1-[2-(7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, Schmelzpunkt 125-127°C. Dies enthält zwischen 6 und 10% des 9-Isomers aus 7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1Hpyrido[4,3-b]indol (+14% 9-Isomer)).
  • Beispiel 11
  • Tabletten, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00160001
  • Der Wirkstoff die Stärke und die Cellulose werden gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden getrocknet und erneut durch ein Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden, die jeweils 300 mg wiegen.
  • Beispiel 12
  • Kapseln, die jeweils 20 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00170001
  • Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Sieb gegeben und in Portionen von 200 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00180001
    worin R' und R' jeweils für Halogen, Trifluormethyl, C1-C6 Alky1, C1-C6 Alkoxy, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes Naphthyl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl stehen, R2 und R3 jeweils für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl stehen, R4 und RS jeweils für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes Naphthyl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl stehen, R6 für Wasserstoff C1-C6 Alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes Naphthyl, wahlweise substituiertes Heteroaryl, wahlweise substituiertes Phenyl-C1-C6-alkyl oder -CO2R8 steht, worin R8 für eine Estergruppe steht, m und p jeweils für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen, n für 1, 2, 3 oder 4 steht,
    Figure 00180002
    worin R9 und R10 jeweils für Wasserstoff C1-C6 Alkyl oder wahlweise substituiertes Phenyl-C1-C6-alkyl stehen, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und Y steht für
    Figure 00180003
    worin R11 und R12 jeweils für Wasserstoff C1-C6 Alkyl, Trifluormethyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes Naphthyl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl stehen, wobei die wahlweise substituierten Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trihalogenmethyl, Carboxy und C1-C4 Alkoxycarbonyl und das Heteroaryl die folgende Formel aufweist Z steht für
    Figure 00190001
    worin Q für -O-, -S- oder -NR- steht und R für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, oder die folgende Formel
    Figure 00190002
    und Salze und Solvate hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00190003
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X für Sauerstoff steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Z für
    Figure 00190004
    steht und R9 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z für
    Figure 00190005
    steht und X für Sauerstoff steht, worin R9 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 1 oder 2 steht und R4, RS und R6 für Wasserstoff stehen.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00200001
    worin R9 für Wasserstoff oder C1-C6 Alky1 steht, R1', R1', R7' und R7'" jeweils für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy stehen, RS für Wasserstoff oder Trifluormethyl steht und Y steht für
    Figure 00200002
    und Salze hiervon.
  7. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
EP0905136A1 (de) * 1997-09-08 1999-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro gamma-Carboline
UA70334C2 (en) * 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2002004409A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Us Gov Health & Human Serv Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents
DE10040016A1 (de) * 2000-08-16 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue beta-Amyloid Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6586435B2 (en) 2000-09-19 2003-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
JP5062939B2 (ja) * 2000-09-19 2012-10-31 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
MXPA03002370A (es) * 2000-09-19 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos derivados bencimidazolona n,n'-disustituidos con afinidad en los receptores de serotonina y dopamina.
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
BR0211608A (pt) * 2001-08-08 2006-04-04 Upjohn Co 1h-pirido[4,3-b]indóis terapêuticos
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
EP1945214A1 (de) 2005-10-29 2008-07-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazolon-derivate zur behandlung von prämenstruellen und anderen sexuellen störungen der frau
EP2037927B1 (de) 2006-06-30 2010-01-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
BRPI0716439B8 (pt) 2006-08-14 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int sistemas de liberação farmacêutico compreendendo flibanserina, processo para preparação e uso dos mesmos
CN101505736A (zh) 2006-08-25 2009-08-12 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 控制释放系统及其制造方法
UY31335A1 (es) 2007-09-12 2009-04-30 Tratamiento de sintomas vasomotores
JP2011006409A (ja) 2009-05-29 2011-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤
IL310489A (en) 2015-10-01 2024-03-01 Olema Pharmaceuticals Inc Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole anti-estrogenic drugs and preparations containing them for use in cancer treatment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035369A (en) 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines
IL69132A (en) * 1982-07-14 1986-02-28 Roussel Uclaf Benzo-and naphtho-thiopyranopyrimidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2661177A1 (fr) * 1990-04-23 1991-10-25 Rhone Poulenc Sante Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant.

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Publication number Publication date
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