JPH0881464A - インドール誘導体及び該誘導体を含む医薬用組成物 - Google Patents

インドール誘導体及び該誘導体を含む医薬用組成物

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JPH0881464A
JPH0881464A JP7231873A JP23187395A JPH0881464A JP H0881464 A JPH0881464 A JP H0881464A JP 7231873 A JP7231873 A JP 7231873A JP 23187395 A JP23187395 A JP 23187395A JP H0881464 A JPH0881464 A JP H0881464A
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William M Owton
マーティン オウトン ウィリアム
Colin W Smith
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 中枢神経系の疾患の治療に有用である化合物
の提供。 【解決手段】 １−〔２−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール−２−イ
ル）−１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダ
ゾール−２−オン及びその類縁化合物を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬用化合物、そ
の製造及び使用に関する。
【０００２】
【発明の実施の形態】本発明の化合物は、次の一般式で
表される化合物及びその塩及び溶媒和物である。
【０００３】
【化９】
【０００４】（式中、Ｒ1 及びＲ7 は、各々ハロ、トリ
フルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコキシ、
置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい
ナフチル又は置換されていてもよいヘテロアリールであ
り、Ｒ2 及びＲ3 は、各々水素又はＣ1-6 アルキルであ
り、Ｒ4 及びＲ5 は、各々水素、ハロ、トリフルオロメ
チル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、置換されて
いてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル又
は置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ6 は
水素、Ｃ1-6 アルキル、置換されていてもよいフェニ
ル、置換されていてもよいナフチル、置換されていても
よいヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル−
Ｃ1-6 アルキル又は−ＣＯ2 Ｒ8 であってＲ8 はエステ
ル基であり、ｍ及びｐは、各々０、１、２、３又は４で
あり、ｎは１、２、３又は４であり、Ｚは
【０００５】
【化１０】
【０００６】であってＲ9 及びＲ10は各々水素、Ｃ1-6
アルキル又は置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-6 ア
ルキルであり、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｙは
【０００７】
【化１１】
【０００８】であってＲ11及びＲ12は各々水素、Ｃ1-6
アルキル、トリフルオロメチル、置換されていてもよい
フェニル、置換されていてもよいナフチル又は置換され
ていてもよいヘテロアリールである。） 本発明の化合物は、中枢神経系の疾患の治療に有用であ
ることが示される。該化合物は、セロトナジック・モジ
ュレーション(serotonergic modulation) を示す試験に
おいて活性である。上記一般式（Ｉ）は次の２群の化合
物を含むが、これらのうち（II）が好ましい。
【０００９】
【化１２】
【００１０】好ましい化合物群は、次の一般式で表され
るものである。
【００１１】
【化１３】
【００１２】上記一般式（Ｉ）において、Ｃ1-6 アルキ
ル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、tert- ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれ、
好ましくはメチル又はエチルである。Ｃ1-6 アルコキシ
基は酸素原子を介して環に結合したアルキル基であり、
ハロ原子は好ましくは塩素、臭素又はフッ素であって、
特には塩素又はフッ素である。置換フェニル基は、１個
以上、例えば１〜３個の置換基で置換されたフェニルで
あって、該置換基は、例えばＣ1-4 アルキル（特にはメ
チル）、Ｃ1-4 アルコキシ（特にはメトキシ及びエトキ
シ）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ（特にはクロ
ロ又はフロロ）、トリハロメチル（特にはトリフロロメ
チル）、カルボキシ及びＣ1-4 アルコキシ−カルボニル
から選ばれる。置換フェニル−Ｃ1-6 アルキル基は、フ
ェニル環上に１個以上のこれらの置換基を有し、好まし
くは置換ベンジルである。置換ナフチル又はヘテロアリ
ールもまた１個以上の上記置換基で置換されていてよ
い。置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-6 アルキル基
は、好ましくはベンジルである。エステル基は脂肪族又
は芳香族であってよく、最も好ましいエステルはＣ1-4
アルカノールから誘導されたアルキルエステルであっ
て、特にはメチル又はエチルエステルである。ヘテロア
リール基は、例えば酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘ
テロ原子を１個以上有していてよく、好ましくは５〜１
０個の炭素原子を含有する。好ましくは、ヘテロアリー
ル基は次の一般式で表されるものである。
【００１３】
【化１４】
【００１４】（式中、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−
であって、Ｒは水素又はＣ1-6 アルキルである。） あるいは、ヘテロアリール基は、例えば次のようなベン
ゼン縮合環を含んでいてよい。
【００１５】
【化１５】
【００１６】更に他のヘテロアリール基には、次の一般
式で表されるものが含まれる。
【００１７】
【化１６】
【００１８】好ましい化合物は、以下の特徴を１つ以上
有するものである。 （ｉ）Ｘが酸素である。 （ii）Ｚが
【００１９】
【化１７】
【００２０】であって、Ｒ9 が水素又はＣ1-6 アルキル
である。 (iii) Ｒ9 が水素である。 （iv）Ｒ1 がハロ、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキ
シである。 （ｖ）ｍが０、１又は２である。 （vi）ｐが０、１又は２である。 (vii) Ｒ2 及びＲ3 が水素である。 (viii)Ｒ4 が水素である。 （ix）Ｒ5 が水素、トリフルオロメチル又はＣ1-6 アル
キルである。 （ｘ）Ｒ5 が水素である。 （xi）Ｒ6 が水素である。 (xii) Ｒ7 がハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキ
ル又はＣ1-6 アルコキシである。 (xiii)Ｒ11及びＲ12が水素である。 １個以上のＲ1 又は１個以上のＲ7 置換基が存在する場
合には、それらは同一であるか又は異なっていてよいこ
とが理解されるべきである。更に、ｎが２、３又は４で
ある場合、各炭素原子に結合するＲ2 及びＲ3 の意味は
同一でなくともよい。好ましい化合物群は、次の一般式
で表されるものである。
【００２１】
【化１８】
【００２２】（式中、Ｒ9 は水素又はＣ1-6 アルキルで
あり、Ｒ1'、Ｒ1"、Ｒ7'及びＲ7"は、各々水素、ハロ、
Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり、Ｒ5 は水
素又はトリフルオロメチルであり、Ｙは
【００２３】
【化１９】
【００２４】である。） 本発明の化合物が、異性体をもたらす不斉炭素原子を１
個以上含有してもよいことは理解されるであろう。該化
合物は通常ラセミ混合物として製造され、便宜上そのよ
うに使用されうるが、所望により各異性体を常法により
単離することができる。そのようなラセミ混合物及び各
光学異性体は、本発明の一部をなすものである。鏡像体
的に純粋な形態で使用することが好ましい。本発明の化
合物の塩を製造することはもちろん可能であり、そのよ
うな塩は本発明に含まれる。酸添加塩は、好ましくは薬
学上許容されうる無毒性の、好適な酸を伴う添加塩であ
る。好適な酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸
又はリン酸等の無機酸、あるいはグリコール酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸等の
有機カルボン酸又は２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
トルエン−ｐ−スルホン酸又はナフタレン−２−スルホ
ン酸等の有機スルホン酸等の有機酸である。薬学上許容
されうる塩の他に、他の塩が本発明に含まれる。該塩は
化合物の精製において、又は、薬学上許容されうる酸添
加塩等の他のものの製造において有用であると考えら
れ、あるいは同定、特性決定又は精製に関して有用であ
る。本発明はまた、ジオキサン及びテトラヒドロフラン
により形成される溶媒和物等のエーテル溶媒和物、ある
いはメタノール及びエタノールによる溶媒和物等のアル
コール溶媒和物等の溶媒和物を含む。本発明は更に、次
の一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（VI）で表さ
れる化合物とを反応させることを含む、前記一般式
（Ｉ）で表される化合物の製造方法を含む。
【００２５】
【化２０】
【００２６】（式中、Ｈ−Ｙは
【００２７】
【化２１】
【００２８】であり、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ11、
Ｒ12及びｐは上記の意味である。）
【００２９】
【化２２】
【００３０】（式中、Ｑはハロ、又はメシレートあるい
はトシレート等の脱離基であり、Ｚ、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 及びｎ及びｍは上記の意味である。） 該反応を、好ましくは、例えばメチルイソブチルケトン
又はアセトニトリル等の不活性有機溶媒中で、８０℃〜
１１０℃の温度で行う。炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ム等を用いて、アルカリ性条件下で反応を行う。一般式
（Ｖ）で表される化合物は、公知のものであるか、又は
当業界で周知の方法により製造可能なものである。例え
ば、テトラヒドロ−ピリド−インドールである一般式
（Ｖ）で表される化合物であって、Ｈ−Ｙが
【００３１】
【化２３】
【００３２】であるものは、例えば
【００３３】
【化２４】
【００３４】のように、適切なヒドラジンをＮ−保護ピ
ペリジン−３−オンと反応させ、次に炭酸カリウム、続
いて酢酸及び塩酸、続いてアルカリと反応させることに
より、製造可能である。保護基の除去は、パラジウム及
び木炭を用いた水素化により行う。テトラヒドロ−ピリ
ド−インドール中間体であって、Ｈ−Ｙが
【００３５】
【化２５】
【００３６】であるものは、例えば一般式
【００３７】
【化２６】
【００３８】で表されるもの等の適切なＮ−保護ピペリ
ジン−４−オンを用いることにより、同様の方法で製造
可能である。一般式（VI）で表されるハロエチルベンズ
イミダゾロン及びチオン化合物は、公知の化合物である
か、または、例えば一般式
【００３９】
【化２７】
【００４０】で表される化合物を、一般式Ｑ'(ＣＲ2 Ｒ
3)n Ｑ（式中、Ｑ及びＱ' は脱離基である）で表される
化合物と反応させる等の常法により製造可能なものであ
る。本発明の化合物を得る他の方法は、例えば一般式
【００４１】
【化２８】
【００４２】で表される化合物を、一般式
【００４３】
【化２９】
【００４４】（式中、Ｑは脱離基である）で表される化
合物と反応させる等の、分子の２つの主要な構成部分
の、類似であって逆の縮合からなる。そのような薬剤
は、前記の又は類似の方法により製造可能である。
Ｒ9 、Ｒ10及びＲ6 のうちの１個以上が水素以外のもの
である場合、アルキル化によりこれらの位置に基を結合
することが可能であることは、理解されるであろう。
【００４５】前述のように、本発明の化合物は、有用な
中枢神経系活性を有する。該化合物は、セロトニンであ
る５−ＨＴ1Dα受容体において活性である。その結合活
性は、J.M. Zgombick らによる『分子薬理学』第４０巻
第1036〜1042頁（1992年）に記載されている試験中に示
されており、本発明の化合物は、以下の実施例に記載す
るように、２０ｎＭ〜5,000 ｎＭのＫｉを有する。該化
合物のなかには、例えば一般式III で表されるもののよ
うに、５−ＨＴIDβ受容体における結合活性をも有する
ものもある。更に、該化合物は、J.E. Leysen らによる
『分子薬理学』第２１巻第301 〜314 頁（1981年）に記
載されている試験中に示されているように、５−ＨＴ２
Ａ受容体における活性を有する。５−ＨＴ受容体に関し
て選択的親和性を有することから、本発明の化合物は、
肥満、大食、アルコール症、痛み、うつ病、高血圧、老
化、記憶喪失、性的機能不全、不安、精神分裂病、胃腸
障害、頭痛、心臓血管障害、禁煙、ドラッグ常用及び嘔
吐等の、様々な症状の治療に有用であることが示され
る。本発明の化合物は広い投与量範囲で有効であるが、
実際の投与量は、使用する特定の化合物、治療すべき症
状、及び治療すべき哺乳類の種類及び大きさ等の因子に
依存する。しかしながら、必要とされる投与量は通常１
日当たり0.01〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内となると考えら
れ、例えば成人の治療の場合には、１日当たり0.５〜10
0 ｍｇの投与量としてよい。
【００４６】本発明の化合物は、通常経口又は注射によ
り投与されると考えられ、この目的から、該化合物は通
常医薬組成物の形態で使用されると考えられる。該組成
物は医薬業界で周知の方法により製造され、１種以上の
活性化合物を含有する。従って本発明は、薬学上許容さ
れうる賦形剤と結合された一般式（Ｉ）で表される化合
物又は薬学上許容されうるその塩又は溶媒和物を有効成
分として含有する医薬組成物を含む。本発明の組成物を
製造する場合、有効成分を通常はキャリヤと混合する
か、又はキャリヤで希釈するか、あるいはカプセル、
袋、紙又はその他の容器の形状のキャリヤに封入するこ
ととなるであろう。賦形剤は、有効成分のベヒクル、賦
形剤又は媒質として作用する固体、半固体又は液体であ
ってよい。好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デ
キストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メ
チルセルロース、メチル−及びプロピル−ヒドロキシベ
ンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム又は油
がある。本発明の組成物を、所望により、患者に投与し
た後に有効成分が急速に、持続的に、又は徐々に放出さ
れるように調剤してよい。投与経路に依存して、前述の
組成物を、経口投与用のカプセル又は懸濁液及び非経口
投与用の注射溶液又は懸濁液として、あるいは座剤とし
て調剤してよい。好ましくは、各投与が有効成分を0.５
〜100 ｍｇ、更に一般には１〜100 ｍｇ含むように、該
組成物を調剤する。以下の実施例により、本発明を説明
する。
【００４７】
【実施例】
実施例１ １−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ
リド〔３，４−ｂ〕インドール−２−イル）−１−エチ
ル〕−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン １，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド〔３，４
−ｂ〕インドール（1.50ｇ、8.７ミリモル）を、メチル
イソブチルケトン（５０ミリリットル）中に懸濁した。
１−（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン（1.958 ｇ、9.58ミリモ
ル）を、炭酸ナトリウム（1.110 ｇ、10.45 ミリモル）
及び沃化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ）と共
に、混合物に添加した。懸濁液を不活性（Ｎ2 ）雰囲気
下で２日間、９０℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮
し、乾燥させた。水（７０ミリリットル）を添加し、次
いで２Ｎの塩酸をｐＨが１になるまで添加した。混合物
をクロロホルム（２×７０ミリリットル）で抽出し、５
Ｎの水酸化ナトリウムを用いてｐＨが１０になるまで塩
基性化し、再度クロロホルム（３×７０ミリリットル）
で抽出した。有機物を集めて塩水で洗浄し、分離し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。得られた固体をクロマ
トグラフィー（クロロホルム、メタノール（２％））で
精製して、融点が214 〜216 ℃の黄色の固体を得た。
【００４８】実施例２ ２（（３，３−ジメチル）オキシインドリル）エタノー
ル ３，３−ジメチルオキシインドール（1.１当量）をドラ
イジメチルホルムアミドに溶解した。水酸化ナトリウム
（６０％で鉱油中に分散）（1.１当量）を分割して添加
し、混合物を窒素下で２５℃において１時間攪拌した。
２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン）（１当量）を、触媒量の沃化ナトリウムと共に添加
した。反応混合物を、窒素下で７０℃において１２時間
攪拌し、次に減圧下で溶媒を除去した。得られた油を酢
酸エチルと水との間で分配した。有機相を乾燥し（硫酸
マグネシウム）、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発さ
せた。得られた油をメタノール中に溶解し、パラトルエ
ンスルホン酸と共に室温で攪拌した。８時間経過後に溶
媒を除去し、酢酸エチルで置換した。溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し（２回）、乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られ
た油のシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ヘキサンが１：１の溶離剤）から、２（（３，
３−ジメチル）オキシインドリル）エタノールが得られ
た。
【００４９】１−（２−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール−２−イ
ル）−１−エチル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメ
チル−２Ｈ−インドール−２−オン ２（（３，３−ジメチル）オキシインドリル）エタノー
ル及びトリエチルアミン（1.１当量）をジクロロメタン
に溶解し、窒素下で攪拌しながら０℃まで冷却し、塩化
メタンスルホニル（１当量）を添加した。混合物を３０
分間攪拌し、冷希塩酸で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた油を
アセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（2.５当量）
及び沃化カリウム（0.１当量）を含有するテトラヒドロ
−β−カルボリン（１当量）の溶液に添加した。反応混
合物を窒素下で３日間還流下で加熱した。減圧下で溶媒
を除去し、残さを酢酸エチルに溶解させた。この溶液を
水で洗浄し（２回）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾
過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。シリカゲル上の
クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールの溶離
剤）から油を得、酢酸エチルに溶解させた。マレイン酸
（１当量）を添加した。溶液を１２時間冷蔵し、白色結
晶を集めて、１−（２−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール−２−イ
ル）−１−エチル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメ
チル−２Ｈ−インドール−２−オンをそのモノマレイン
塩として得、融点は156 〜158 ℃であった。
【００５０】１−（２−（２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−２−イ
ル）−１−エチル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメ
チル−２Ｈ−インドール−２−オン テトラヒドロ−γ−カルボリン及び２（（３，３−ジメ
チル）オキシインドリル）エタノールから、上記の方法
によりこの化合物を製造し、そのモノマレイン塩として
単離し、融点は111 〜114 ℃であった。
【００５１】１−（２−（１−メチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インド
ール−２−イル）−１−エチル）−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン １−クロロエチルベンズイミダゾロン及びラセミテトラ
ヒドロハルマン(tetrahydroharman)(JCS Perk I (1983)
265) から、常法によりこの化合物を製造し、そのモノ
マレイン塩として単離し、融点は174 〜176 ℃であっ
た。
【００５２】１−（２−（３−メチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インド
ール−２−イル）−１−エチル）−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン １−クロロエチルベンズイミダゾロン及び３−メチル−
１，２，３，４−β−カルボリン(Chem. Abs. 59 7501
g) から、常法によりこの化合物を製造し、その塩酸塩
として単離し、融点は183 〜186 ℃であった。
【００５３】実施例３ ６−クロロ−１−（２−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール−２−イ
ル）−エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オン 炭酸ナトリウム（0.403 ｇ、3.８ミリモル）を、機械的
に攪拌したイソブチルメチルケトン（３０ミリリット
ル）中の６−クロロ−１−（２−メシルオキシエチル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン（１ｇ、3.443 ミリモル）（米国特許第4,035,369
号）の懸濁液に添加し、加熱して窒素下で２４時間還流
下で機械的に攪拌し、冷却し、真空中で溶媒を蒸発さ
せ、残さを水（100 ミリリットル）と酢酸エチル（100
ミリリットル）との間で分配し、水性層を酢酸エチル
（２×100 ミリリットル）で再抽出し、合わせて水洗
し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。濾過により硫酸
マグネシウムを除去し、濾液を真空中で蒸発させてオレ
ンジイエローの残さを得、これをジエチルエーテルを用
いて粉砕して黄色固体を得た。この固体をフラッシュシ
リカ上のクロマトグラフィー（メタノール／クロロホル
ム ５：９５）で処理し、融点が138 〜140 ℃のベンズ
イミダゾロンを得た。
【００５４】実施例４ ３−（メシルオキシエチル）ベンゾチアゾリン−２−オ
ン ３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾチアゾリン−２−
オン（3.９ｇ、２０ミリモル）（J.J. D'AmicoとF.G. B
ollinger、複素環化学ジャーナル第２５巻第1601頁（19
88年））とトリエチルアミン（3.478 ミリリットル、2.
525 ｇ、２５ミリモル）のジクロロメタン（８０ミリリ
ットル）溶液に、塩化メタンスルホニル（1.625 ミリリ
ットル、2.４ｇ、２１ミリモル）のジクロロメタン（１
０ミリリットル）溶液を、攪拌しながら滴下し、室温で
１時間攪拌した。次に反応混合物を水洗し、乾燥し（硫
酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ
て、この生成物を得た。
【００５５】３−（２−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール−２−イ
ル）−エチル）−１，３−ジヒドロベンゾチアゾリン−
２−オン １，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド〔３，４
−ｂ〕インドール（1.144 ｇ、6.65ミリモル）と３−
（２−メシルオキシエチル）ベンゾチアゾリン−２−オ
ン（1.815 ｇ、6.648 ミリモル）のアセトニトリル（５
０ミリリットル）溶液に、炭酸カリウム（1.105 ｇ、8.
00ミリモル）を添加し、加熱して窒素下で２４時間還流
下で機械的に攪拌した。過剰のアセトニトリルを真空中
で蒸発させて白色固体を得、これを酢酸エチルと水（15
0 ミリリットル、１：１）との間で分配し、次に分離し
た。水性層を更に酢酸エチル（７５ミリリットル）で抽
出し、酢酸エチル画分と合わせて水洗し、乾燥させた
（硫酸マグネシウム）。溶媒（酢酸エチル）を真空中で
蒸発させて黄色固体を得、これを酢酸エチルを溶離剤と
したフラッシュシリカ上のクロマトグラフィーで処理
し、融点が109 〜111 ℃のこの生成物を得た。
【００５６】実施例５ ３−（２−メシルオキシエチル）ベンズオキサゾリン−
２−オン 攪拌した３−（２−ヒドロキシエチル）ベンズオキサゾ
リン−２−オン（５ｇ、27.933ミリモル）（複素環化学
ジャーナル第２５巻第1601頁（1988年））とトリエチル
アミン（5.947 ミリリットル、4.318 ｇ、42.75 ミリモ
ル）のジクロロメタン（６０ミリリットル）溶液に、塩
化メタンスルホニル（2.21ミリリットル、3.265 ｇ、2
8.5ミリモル）を添加し、室温で３日間攪拌した。溶媒
を真空中で蒸発させて残さを水と酢酸エチルとの間で分
配し、塩酸（２Ｍ、５×５０ミリリットル）、炭酸水素
ナトリウム（２×２０ミリリットル）で洗浄し、乾燥し
（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発さ
せて、この生成物を得た。
【００５７】３−（２−（１，２，３，４−テトラヒド
ロピリド〔３，４−ｂ〕インドール−２−イル）−エチ
ル）−ベンズオキサゾリン−２−オン 炭酸カリウム（0.828 ｇ、６ミリモル）、３−（２−メ
シルオキシエチル）ベンズオキサゾリン−２−オン（1.
494 ｇ、5.814 ミリモル）及び１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリド〔３，４−ｂ〕インドール（１ｇ、5.814
ミリモル）のアセトニトリル（３０ミリリットル）溶液
を、窒素下で１６時間還流下で加熱した。真空中で溶媒
を蒸発させ、残さを酢酸エチル（８０ミリリットル）と
水（３０ミリリットル）との間で分配した。水を分離し
て、塩酸（0.５Ｍ、４０ミリリットル）を添加した。得
られた白色沈殿を濾過により集め、水酸化ナトリウム
（２Ｍ、６０ミリリットル）中で懸濁し、クロロホルム
（３×５０ミリリットル）で洗浄した。クロロホルム抽
出物を合わせて水（３０ミリリットル）で洗浄し、乾燥
し（硫酸マグネシウム）、溶媒を濾過し、真空中で蒸発
させた。残さをジエチルエーテル／酢酸エチル（３：
１、４０ミリリットル）で処理し、微細な凝集沈殿を得
た。得られた濾液を真空中で蒸発させ、残さをシリカ上
のクロマトグラフィー（酢酸エチル ４０−６０ ガソ
リン ３：２）で処理し、融点が135 〜137 ℃のこの生
成物を得た。
【００５８】実施例６ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリド〔３，４−ｂ〕インドール １，２，３，４−テトラヒドロピリド〔３，４−ｂ〕イ
ンドール（５ｇ、29.07 ミリモル）の２Ｍ水酸化ナトリ
ウム（100 ミリリットル）溶液とジクロロメタン（８０
ミリリットル）の２相混合物に、ジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート（6.35ｇ、29.09 ミリモル）を添加し、室温で
２０時間攪拌した。ジクロロメタン層を分離し、水性層
をジクロロメタン（120 ミリリットル）で抽出した。水
性層を分離し、ジクロロメタン層と合わせて１Ｍ塩酸
（100 ミリリットル）、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。濾過により硫酸
マグネシウムを集め、濾液を真空中で蒸発させて、保護
ベータカルボリンを得た。
【００５９】２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロピリド〔３，４−ｂ〕
インドール 水酸化ナトリウムの油分散体懸濁液（５０％、0.388
ｇ；0.194 ｇ、8.088 ミリモル）に、２−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド
〔３，４−ｂ〕インドール（２ｇ、7.353 ミリモル）の
ＴＨＦ（２５ミリリットル）溶液を、窒素下で攪拌しな
がら滴下した。１時間後にＤＭＦ（５ミリリットル）を
添加し、混合物を３０分間攪拌し、この際にヨードメタ
ン（0.546 ミリリットル、1.245 ｇ、8.088 ミリモル）
を添加した。２時間後に更にヨードメタン（２ミリリッ
トル、4.56ｇ、29.626ミリモル）を添加し、混合物を室
温で１６時間攪拌した。次に混合物を水（150 ミリリッ
トル）と酢酸エチル（150 ミリリットル）との間で分配
し、水性層を酢酸エチル（２×５０ミリリットル）で再
抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、希塩酸（１
Ｍ、２×５０ミリリットル）、水で洗浄し、乾燥させた
（硫酸マグネシウム）。濾過により硫酸マグネシウムを
集め、濾液を真空中で蒸発させて、メチル化ベータカル
ボリンを得た。
【００６０】９−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリド〔３，４−ｂ〕インドール ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロピリド〔３，４−ｂ〕インドール
（1.848 ｇ、6.461 ミリモル）のジクロロメタン（２５
ミリリットル）溶液に、トリフロロ酢酸（3.５ミリリッ
トル、45.23 ミリモル）を添加し、室温で３時間攪拌
し、ジクロロメタン（125 ミリリットル）で希釈し、２
Ｍ水酸化ナトリウム（２×５０ミリリットル）、水で洗
浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。濾過により硫
酸マグネシウムを集め、濾液を真空中で蒸発させて、こ
の生成物を得た。
【００６１】９−メチル−１−（２−（１，２，３，４
−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドー
ル−２−イル）−エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン 機械的に攪拌した９−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール（1.08
ｇ、5.81ミリモル）、１−（２−クロロエチル）−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
（1.14ｇ、5.81ミリモル）、炭酸ナトリウム（0.6625
ｇ、6.25ミリモル）及びイソブチルメチルケトン（３０
ミリリットル）の混合物に、沃化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム（100 ｍｇ）を添加し、２４時間９０℃に加
熱し、冷却し、４８時間静置した。溶媒を真空中で蒸発
させ、残さを水と酢酸エチルとの間で分配し、酢酸エチ
ルを乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を真
空中で蒸発させた。得られた残さは不純であり、分取Ｈ
ＰＬＣ（アセトニトリル６０％、水４０％、アンモニア
0.１％）で精製して、融点が166 〜167 ℃（トルエン）
のこの生成物を得た。
【００６２】実施例７ １−フェニルメチル−３−〔２−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール−
２−イル）−１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オンモノ塩酸塩 １−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ
リド〔３，４−ｂ〕インドール−２−イル）−１−エチ
ル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン（1.０ｇ、3.０ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ミ
リリットル）に溶解した。６０％水酸化ナトリウム（0.
132 ｇ、3.３ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度に
おいて窒素下で１０分間攪拌した。臭化ベンジル（0.39
ミリリットル、3.31ミリモル）を添加し、溶液を周囲温
度において２４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮
し、水（５０ミリリットル）を添加し、沈殿をクロロホ
ルム（３×５０ミリリットル）中に抽出し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得ら
れた固体を酢酸エチル（２０ミリリットル）に溶解さ
せ、塩化水素ガスをバブリングさせた。得られた沈殿を
メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させて、融
点が215 〜217 ℃のクリーム色の沈殿を得た。次の化合
物を同様の方法で製造した。１−メチル−３−〔２−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド〔３，
４−ｂ〕インドール−２−イル）−１−エチル〕−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
融点182 〜184 ℃（塩酸塩として単離した。）
【００６３】実施例８ ７−フロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ
リド〔３，４−ｂ〕インドール ６−フロロトリプタミン塩酸塩（0.511 ｇ、2.38ミリモ
ル）を、水（９ミリリットル）に溶解した。グリオキシ
ル酸一水和物（0.241 ｇ、2.618 ミリモル）を添加し、
次いで水酸化カリウム（0.129 ｇ、2.31ミリモル）を添
加した。濃塩酸（0.６ミリリットル）を一度に添加する
前に、得られた固体を周囲温度において１時間攪拌し
た。混合物を３０分間還流し、更に濃塩酸（0.６ミリリ
ットル）を添加し、混合物を再度１５分間還流した。混
合物を室温まで冷却し、５Ｎの水酸化ナトリウムを用い
てｐＨが１２になるまで塩基性化した。クロロホルム
（４×７５ミリリットル）で抽出し、分離し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オ
フホワイトの固体を得た。次の化合物を同様の方法で製
造した（欧州特許出願第94302608.8号明細書、0,620,22
2 号公報をも参照）。 ７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ
リド〔３，４−ｂ〕インドール ７−メチル−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール ６−メチル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール ６−フロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ
リド〔３，４−ｂ〕インドール
【００６４】１−〔２−（６−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インド
ール−２−イル）エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−
ピリド〔３，４−ｂ〕インドール（1.５ｇ、7.42ミリモ
ル）を、メチルイソブチルケトン（３５ミリリットル）
中に懸濁した。これに、１−クロロエチル−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（1.605
ｇ、8.16ミリモル）、炭酸ナトリウム（0.944 ｇ、8.90
4 ミリモル）、及び沃化テトラブチルアンモニウム（0.
030 ｇ）を添加した。混合物を９０℃において窒素下で
２日間温めた。混合物を真空中で濃縮し、水（７５ミリ
リットル）に溶解させ、クロロホルム（３×５０ミリリ
ットル）で抽出した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油をフラッ
シュシリカ、クロロホルム及びメタノールを用いたクロ
マトグラフィーで精製して、融点が116 〜117 ℃の黄色
固体を得た。次の化合物を同様の方法で製造した。 １−〔２−（６−フロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−９Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）インドール−２−イ
ル）−１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン、融点115 〜117 ℃ １−〔２−（８−クロロ−６−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）インドー
ル−２−イル）−１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、融点188 〜189 ℃ １−〔２−（８−ブロモ−７−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）インドー
ル−２−イル）−１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、融点141 〜143 ℃ １−〔２−（７−フロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−９Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）インドール−２−イ
ル）−１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン、融点104 〜106 ℃
【００６５】実施例９ ６−ヒドロキシメチルインドール 水酸化リチウムアルミニウム（3.48ｇ、91.70 ミリモ
ル）を、ナトリウム−ドライテトラヒドロフラン（150
ミリリットル）中に懸濁した。懸濁液を窒素雰囲気下で
攪拌した。メチル−（インドール−６−イル）メタノエ
ート（8.０ｇ、45.7ミリモル）をドライテトラヒドロフ
ラン（５０ミリリットル）に溶解し、水酸化リチウムア
ルミニウム懸濁液に滴下した。混合物を周囲温度で３時
間攪拌した。水（１０ミリリットル）を滴下し、次いで
２Ｎ塩酸（３０ミリリットル）を滴下した。混合物をジ
エチルエーテル（３×150 ミリリットル）で抽出して、
明紫色の油を得た。
【００６６】６−メチルインドール ６−ヒドロキシメチルインドール（6.135 ｇ、41.69 ミ
リモル）を、メタノール（７０ミリリットル）に溶解し
た。木炭に担持した１０％パラジウム（0.610ｇ）を酢
酸（７０ミリリットル）中に懸濁し、エタノール（７０
ミリリットル）溶液に添加した。混合物を約4.２kg/cm2
（７０psi ）の水素添加用高圧容器中に置いた。２０分
後にセライトを通して混合物を濾過し、得られた溶液を
真空中で濃縮した。クロロホルムを溶媒として用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーにより混合物を精製して、
無色の油を得た。
【００６７】６−メチルインドール−３−カルボキシア
ルデヒド オキシ塩化リン（3.２ミリリットル、34.3ミリモル）
を、〜５℃において１０分間に渡ってジメチルホルムア
ミド（２６ミリリットル）に滴下した。この溶液に、１
０分間に渡って６−メチルインドール（3.307 ｇ、25.2
ミリモル）のジメチルホルムアミド（３２ミリリット
ル）溶液を添加した。混合物を周囲温度までゆっくりと
温め、次いで５０℃まで４時間加熱した。混合物を周囲
温度まで冷却し、次いで氷（500 ｇ）に注いだ。水溶液
を１６時間放置した。水酸化ナトリウム（6.０ｇ）を水
（２２ミリリットル）に溶解し、茶色の溶液に滴下し
た。得られた黄色沈殿を沸騰させ、高温で濾過した。こ
れを室温まで放冷し、次いで５℃まで冷却した。沈殿を
濾過して水（800 ミリリットル）で洗浄し、ポンプで乾
燥し、次いで５０℃において更に真空中で１６時間乾燥
して、黄色固体を得た。
【００６８】６−メチル−３−（２−ニトロエチリデニ
ル）−１Ｈ−インドール ６−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（3.
５ｇ、21.99 ミリモル）をニトロメタン（６０ミリリッ
トル）中に懸濁した。酢酸アンモニウム（0.562 ｇ、7.
３ミリモル）を添加し、混合物を窒素下で３時間還流し
た。混合物を冷却し、更に酢酸アンモニウム（0.762
ｇ、9.９ミリモル）を添加した。混合物を更に９時間還
流し、次いで周囲温度において１３時間放置した。これ
を更にアイスバス中で冷却し、真空中で濾過して吸入
し、次いで５０℃において更に真空中で乾燥して、オレ
ンジ色の固体を得た。
【００６９】６−メチルトリプタミン 水酸化リチウムアルミニウム（3.993 ｇ、105 ミリモ
ル）を、ナトリウム−ドライテトラヒドロフラン（９５
ミリリットル）中に懸濁した。アイスバスを用いて懸濁
液を冷却した。６−メチル−３−（２−ニトロ−エチリ
デン）−インドール（3.723 ｇ、18.41 ミリモル）を、
テトラヒドロフラン（８０ミリリットル）溶液として１
５分間に渡って滴下した。混合物を窒素下で１６時間還
流し、周囲温度まで冷却し、次いでアイスバスを用いて
更に冷却した。混合物に水（120 ミリリットル）を滴下
した。ジエチルエーテル（200 ミリリットル）を添加
し、有機溶液をデカントした。水性相をジエチルエーテ
ル（２×200 ミリリットル）で抽出した。エーテル画分
を合わせて、２Ｎ塩酸（２×200 ミリリットル）で洗浄
した。水性層を分離し、５０％の水酸化ナトリウム溶液
を用いてｐＨが１２になるまで塩基性化した。これをジ
エチルエーテル（２×200 ミリリットル）で抽出し、分
離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、クリーム色の固体を得た。
【００７０】１−〔２−（７−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドー
ル−２−イル）−１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ
リド〔３，４−ｂ〕インドール（0.400 ｇ、21.4ミリモ
ル）を、Ｎ−メチルピロリドン（５ミリリットル）に溶
解させた。この混合物に、１−クロロエチル−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（0.45
4 ｇ、2.31ミリモル）、炭酸カリウム（0.739 ｇ、5.35
ミリモル）、及び沃化ナトリウム（0.385 ｇ、2.57ミリ
モル）を添加した。これらの成分を、窒素下で８０℃ま
で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷（２０
ｇ）に注いだ。得られた沈殿を濾過し、水（３×２０ミ
リリットル）で洗浄した。これを、５０℃において真空
中で乾燥し、フラッシュシリカ／クロロホルム／メタノ
ールを用いて精製して、融点が119 〜121 ℃の黄色固体
を得た。次の化合物を同様の方法で製造した。 １−〔２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール−２−イ
ル）−１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン、融点110 〜112 ℃ １−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール−２−イ
ル）−１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン、融点105 〜107 ℃
【００７１】実施例１０ ７−フロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド〔４，３−ｂ〕インドール ４−ピペリドン塩酸塩一水和物（4.55ｇ）及び３−フロ
ロフェニルヒドラジン塩酸塩（4.85ｇ）を、エタノール
（８０ミリリットル）に添加し、混合物を１時間還流下
で加熱した。塩化水素ガスを混合物にバブリングし、更
に1.５時間還流した。溶液を０℃まで冷却し、塩化水素
を濾過し、エタノールで洗浄し、沸騰した水に溶解し、
活性炭で脱色し、濾過した。ｐＨ試験紙で試験をしなが
ら、中性になるまで温かい溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム
溶液を添加した。薄いクリーム色の固体を濾過し、水洗
し、乾燥させた。アセトニトリルから再結晶化させて、
比率が各々８６：１４（ＨＰＬＣ）の７−フロロ及び９
−フロロ−異性体の混合物である白色固体を得た。この
方法により（J. Chem. Soc.(C), 第1235〜1243頁（1968
年））、次の公知の化合物を製造した。８−フロロ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドール、融点210 ℃（米国特許第3,419,568
号）（４−フロロフェニルヒドラジン塩酸塩より）、
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドール、融点226 ℃（J. Chem. Soc.(C), 第
1235〜1243頁（1968年）、及びJ. Med. Chem.,第436 〜
438 頁（1966年））（フェニルヒドラジン塩酸塩よ
り）、及び６−フロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール、融点220 ℃
（２−フロロフェニルヒドラジン塩酸塩より）。
【００７２】１−〔２−（２，３，４，５−（テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−２−イ
ル）−１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドール（2.15ｇ）をドライアセトニトリル
（150 ミリリットル）に溶解させた。これに、触媒量の
沃化ナトリウム、炭酸カリウム（2.25ｇ）及び１−クロ
ロエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン（2.８ｇ）を添加した。混合物を還流下で
４８時間攪拌しながら加熱し、高温の溶液を無機物質か
ら濾過し、真空中で蒸発させた。残さをエタノール性塩
化水素で粉砕した。塩化水素を濾過し、エタノールで洗
浄し、沸騰した水に溶解し、濾過し、５０％の水酸化ナ
トリウム溶液を用いて塩基性化した。固体を濾過し、水
洗し、乾燥させた。粗固体を、フラッシュシリカパッド
で濾過した５％のメタノールのクロロホルム溶液に溶解
し、蒸発させ、アセトニトリルで粉砕した。固体を濾過
し、エタノールで洗浄した。固体をジオキサンから再結
晶化させて、融点が114 〜117 ℃のモノジオキサノレー
トを得た。次の化合物を同様の方法で製造した。１−
〔２−（８−フロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−２−イル）−
１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−オン、融点200.5 〜201.5 ℃（８−フロロ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，
３−ｂ〕インドールより）、１−〔２−（６−フロロ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドール−２−イル）−１−エチル〕−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸
塩、融点214 〜216 ℃（６−フロロ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
より）、及び１−〔２−（７−フロロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドー
ル−２−イル）−１−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、融点125 〜127
℃。これは６〜１０％の９−異性体を含んでいた（７−
フロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール（及び１４％の９−異性体）
より）。
【００７３】実施例１１ 各々１０ｍｇの有効成分を含有する錠剤を、次のように
製造した。 有効成分 １０ｍｇ デンプン １６０ｍｇ 微結晶性セルロース １００ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％の水溶液として） １３ｍｇ カルボキシメチルデンプンナトリウム １４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 合計 ３００ｍｇ 有効成分、デンプン及びセルロースを十分に混合した。
ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合
し、篩に通した。そのように生成したグラニュールを乾
燥し、再度篩に通した。次いで、カルボキシメチルデン
プンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをグラニ
ュールに添加し、混合後、これを製剤機で圧縮して各重
量が300 ｍｇの錠剤を得た。
【００７４】実施例１２ 各々２０ｍｇの薬剤を含有するカプセルを、次のように
製造した。 有効成分 ２０ｍｇ 乾燥デンプン １７８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 有効成分、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩
に通し、２００ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＭ ＡＢＮ ＡＢＵ ＡＣＪ ＡＣＮ ＡＣＰ ＡＣＶ ＡＤＲ ＡＥＮ ＡＧＺ (72)発明者 ピーター タデウス ガラガー イギリス サリー ジーユー17 ７エフビ ー キャンバリー ヤートリー リーヴズ アベニュー 27 (72)発明者 マーティン ヴィクター マイルズ イギリス ミドルセックス ティダブリュ ー２ ５イーエフ ツイッケナム エルム スリー ロード 47 (72)発明者 ウィリアム マーティン オウトン イギリス サリー ジーユー18 ５エック スエックス ライトウォーター リッジウ ェイ クローズ 29 (72)発明者 コリン ウィリアム スミス イギリス バークシャー アールジー12 ８エスキュー ブラックネル アヴェバリ ー 36

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式で表される化合物及びその塩
    及び溶媒和物。 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ7 は、各々ハロ、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコキシ、置換されてい
    てもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル又は
    置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ2 及び
    Ｒ3 は、各々水素又はＣ1-6 アルキルであり、Ｒ4 及び
    Ｒ5 は、各々水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6
    アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、置換されていてもよいフ
    ェニル、置換されていてもよいナフチル又は置換されて
    いてもよいヘテロアリールであり、Ｒ6 は水素、Ｃ1-6
    アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されて
    いてもよいナフチル、置換されていてもよいヘテロアリ
    ール、置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-6 アルキル
    又は−ＣＯ2 Ｒ8 であってＲ8 はエステル基であり、ｍ
    及びｐは、各々０、１、２、３又は４であり、ｎは１、
    ２、３又は４であり、Ｚは 【化２】 であってＲ9 及びＲ10は各々水素、Ｃ1-6 アルキル又は
    置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-6 アルキルであ
    り、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｙは 【化３】 であってＲ11及びＲ12は各々水素、Ｃ1-6 アルキル、ト
    リフルオロメチル、置換されていてもよいフェニル、置
    換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよい
    ヘテロアリールである。）
  2. 【請求項２】 次の一般式で表される請求項１記載の化
    合物。 【化４】
  3. 【請求項３】 Ｘが酸素である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚが 【化５】 であってＲ9 が水素又はＣ1-6 アルキルである、請求項
    ３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｚが 【化６】 であり、Ｘが酸素であって、Ｒ9 が水素又はＣ1-6 アル
    キルであり、ｍが０、１又は２であり、ｎが１又は２で
    あり、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 が水素である、請求項１記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 次の一般式で表される化合物及びその
    塩。 【化７】 （式中、Ｒ9 は水素又はＣ1-6 アルキルであり、Ｒ1'、
    Ｒ1"、Ｒ7'及びＲ7"は、各々水素、ハロ、Ｃ1-6 アルキ
    ル又はＣ1-6 アルコキシであり、Ｒ5 は水素又はトリフ
    ルオロメチルであり、Ｙは 【化８】 である。）
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物又は薬学上許容さ
    れうるその塩及び溶媒和物を、薬学上許容されうる希釈
    剤又はキャリヤとともに含む医薬用製剤。
  8. 【請求項８】 医薬として使用するための、請求項１記
    載の化合物又は薬学上許容されうるその塩及び溶媒和
    物。
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