PT93284A - Processo para a preparacao de derivados lactamicos - Google Patents

Description

ί

Este invento relaciona-se cora derivados lactâmicos com processos para a sua preparação com composições farmacêuticas que os contenham e com a sua utilização médica.

Em particular, o invento relaciona-se com compostos que são antagonistas potentes e selec-tivos do 5-hidroxitriptamina (5-HT) nos receptores do 5-HT do tipo localizado, nas extremidades dos nervos aferentes primários. Os receptores deste tipo são agora designados como receptores do 5HT^ e estão também presentes no sistema nervoso central. O 5-HT ocorre em larga escala nas vias neuronais no sistema nervoso central e o distúrbio dessas vias, que contêm o 5-HT, é conhecido por alterar os síndromas no comportamento como, a disposição de ânimo a actividade psicomotora, o apetite ® a memória.

Compostos que têm actividade antagonista nos receptores do 5-HTg foram descritos anterior mente.

Deste modo, por exemplo o German Offenlegungsschrift No. 374 0352 descreve compostos que podem ser representados pela fórmula geral:

• · B // \ / \ / \ • ·-· A Im Q—!- II II ,1 . • · ·—(CHo) \\ / \ / ' n

• N R- Λ -5-

\

em que Im representa um grupo imidazolilo de fórmula: R4 R4 / — I or J—i 1 K'R3 r3n n \\ / \// • • | 1 o R2 9 R2 R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado a partir de alquilo g alcenilo Cg_g, alcinilo Cg_^Q , C3_7» ciclo- alquil --alquil C, ,-fenilo, fenil-alquilo C, -, -CC^R , -COR , -CONRR ou -SOgR (em que Re R , que podem ser o mesmo ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^g ou um ciclo--alquilo Cg η, ou um grupo fenilo ou um fenil-alquilo ^, em que o grupo fenilo está opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo Cj_4, alcoxi ^_4 ou grupos hidroxi ou átomos de halogénio, com a condição de

que R não represente um átomo de hidrogénio quando R 5 5 representar um grupo -CO»R ou -SO„R ); ^ 2Γ 3 4 um dos grupos representados por R , R e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g, ciclo-alquilo Cg η, alcenilo Cg_g, fenilo ou um grupo fenil-alquilo C^ g e cada um dos outros dois grupos, que podem ser o mesmo ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g. ou um Q representa um átomo de hidrogénio ou um de halogénio, ou um grupo hidroxi, alcoxi , fenil-alcoxi C^_g ou um grupo alquilo g -6-

7 8 7 8 7 8 grupo -NR R ou -CONR R (em que R e R , que podem ser o mesmo ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1_4 ou alcenilo C3 4, ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, saturado); n representa 1, 2 ou 3; e A-B representa o grupo CH-Cf^ ou C=CHj e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.

Descobrimos agora, um novo grupo de compostos que diferem em estrutura daqueles que foram previamente descritos, e que são antagonistas potentes do efeito de 5-HT nos receptores de 5-HT3. 0 presente invento fornece uma lactama tetraciclico de fórmula geral (I): //\ / \ / \ » N Im

• · ·_\\ / \ / • N -(CH2) (I) em que n representa 2 ou 3;

Im representa um grupo imidazolilo de fórmula 7-

R3 /

R1 R3 / I—I 2 N NR2 'W or R1 X 2 3 em que um dos grupos representados por R , R e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo , eiclo-alqui- lo Cg η, alcenilo Cg g, fenilo ou um grupo fenil-alquilo C-^ g, e cada um dos outros dois grupos, que podem ser o mesmo ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Y representa um grupo -(CHg) -, em gue m representa 2, 3 ou 4; ou Y representa um grupo -X(CH,) -, em que p representa 2 ou 3, X representa um Δ P 4 átomo de oxigénio ou um de enxofre ou um grupo NR , em que R^ é um grupo alquilo C^_g, e X está ligado à porção do anel de benzeno da molécula; e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.

Os sais fisiologicamente aceitáveis adequados dos compostos de fórmula geral (I) incluem sais de adição ácida formados com ácidos orgânicos ou inor gânicos, por exemplo, cloretos, brometos, sulfatos, alquil ou aril-sulfonatos (e.g. metanosulfonatos ou £-tolueno--sulfonatos), fosfatos, citratos, succinatos, tartaratos, acetatos, fumaratos e maleatos. Os solvatos podem, por exemplo, ser hidratos. -8-

Todos os isómeros ópticos dos compostos de fórmula geral (I) e suas misturas que incluem as suas misturas racémicas, e todos os isómeros geométricos dos compostos de fórmula (I), estão inseridos no invento.

Com referência, à fórmula geral (I), um grupo alquilo deve ser um grupo alquilo de cadeia ramificada ou de cadeia linear, por exemplo, metilo, etilo, propilo, prop-2-ilo, butilo, but-2-ilo, 2-metilprop-2-ilo, pentilo, pent-3-ilo ou hexilo. Um grupo alcenilo Cg g pode ser, por exemplo, um grupo propenilo ou butenilo. Quando R representa um grupo alcenilo Cg g, a ligação dupla não pode estar adjacente ao átomo de azoto. Um grupo fenil--alquilo g pode ser, por exemplo, um grupo benzilo, fenetilo ou um grupo 3-fenilpropilo. Um grupo ciclo-alqui-lo Cg η pode ser, por exemplo, um grupo ciclopropilo, ciclo butilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou um grupo ciclo-heptilo.

Uma classe preferida dos com- 12 postos de fórmula (I) é aquela na qual cada um de R , R , e R independentemente representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4 (e.g. metilo). Uma outra classe preferida de compostos é aquela em que cada um de R^ e R representa um átomo de hidrogénio, e R é um grupo alquilo Cl-3 (e,9· raetil°).

Outra classe preferida dos compostos de fórmula (I) é aquela em que Y representa o grupo -(CHgig- ou -0^CH2^2-' ma^s preferencialmente -(CH2)2- ou -(CH2)3-.

Compostos preferidos de acordo com o invento são: -9-

ο 5,6,9,10-tetra-hidro-10-/T5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7--4H-pirido/-31,4':4,5 7pirrolo /“3,2,1-ij_7quinolin-ll(8H)--ona; o 4,5,7,8-tetra-hidro-9-/T5-metil-lH-imids3l-4-il)metil7 pirido/I,3-b7pirrolo/3,2,l-hi7indol-10(9H)-ona; o 4,5,7,8,9,10-hexa-hidro-10-/T5-metil-lH-imidazol-4-il) metil7-HH-azepino/3,3-b7pirrolo /3,2,l-hi7indol-ll-ona; e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis. 0 antagonismo selectivo e potente do 5-HT nos receptores de 5-HT, pelos compostos do invento pode ser demonstrado através da sua capacidade para inibir a ligação do 3-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-1-/-1-(metil--t3 )-lH-indol-3-il7-l-propanona em homogenatos co córtex entorrinal (segundo o procedimento geral descrito por G. Kilpatrick et al em Nature, 1987, 330, 746) e/ou através da sua capacidade para inibir a despolarização do 5-HT induzido da preparação do nervonefelómetro, isolado de um rato.

Os compostos de fórmula (I), que antagonizam o efeito do 5-HT nos receptores do 5-HT3, são úteis no tratamento das condições como lesões psicóticas (e.g. esquizofrenia e loucura); ansiedade e náusea e vómito, particularmente aquelas associadas com a quimioterapia e a radioterapia do cancro. Os compostos de fórmula (X) são também úteis no tratamento da estagnação gástricos; sintomas da disfunção gastro-intestinal como, a que ocorre com a dispepsia, úlcera péptica, esofagite de refluxo, flatulência e síndroma do intestino irritado; enxaqueca·, obesidade e condições como a bulimia; e dor.

Os compostos de fórmula (I) podem ser usados no tratamento da dependência na droga e substâncias de hábito, depressão e demência e de outras doenças cognitivas.

De acordo com outro aspecto, o invento fornece um método de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de uma lesão psicótica como esquizofrenia ou loucura; ou da ansiedade, náusea ou vómito; estagnação gástricas; sintomas da disfunção gastro-intestinal como a dipepsia, esofagite de refluxo; úlcera péptiea, flatulência e síndroma do intestino irritado; enxaqueca; obesidade e condições como a foulimia; dor; ou demência ou de outras lesões cognitivas, que compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável.

De acordo, o invento também fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto seleccionado a partir dos compostos de fórmula geral (I) e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis (e.g. hidratos) para ser utilizada era humanos ou na medicina veterinária, e formulada para ser administrada através de qualquer via conveai^afc©.

Estas composições podem ser formuladas num modo convencional usando um ou mais suportes e/ou excipientes fisiologicamente aceitáveis.

Deste modo, os compostos de acordo com o invento podem ser formulados através de administração oral, bucal, parentérica ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou por insuflação (tanto através da boca como do nariz).

Uma dose proposta dos compostos do invento para a administração ao homem (de aproximada-mente 70 kg defeso corporal) é de 0,001 a 100 mg, prefe-renciàlmente 0,01 a 50 mg, de ingrediente activo por dose unitária expressa como o peso de base livre, que pode ser 11-

administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. Será de apreciar, que pode ser necessário fazer \ariações de rotina de dosagem, dependendo da idade e condição do paciente. A dosagem dependerá também na via de administração.

Os compostos de fórmula geral (I) e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis podem ser preparados através dos métodos gerais delineados depois nesta memória descritiva. Na descrição seguinte, 1 3 os grupos R a R , η, ΐ e Im sao como foram definidos para os compostos de fórmula geral (I), se de outro modo não for indicado.

De acordo com um primeiro proces- so geral (A) um composto de fórmula geral (I) pode ser preparado através da alquilação de uffi composto de fórmula (XI):

com um composto de fórmula (III): LCH„-Im

A (III) 12-

ou um seu derivado protegido, era que L representa ura grupo ou átomo facilmente libertado, como um átomo de halogénio (e.g., cloro, bromo ou iodo), ou um grupo aciloxi (e.g. trifluoro-acetiloxi ou acetoxi) ou um grupo sulfoniloxi (e.g. trifluorometanosulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi ou metano-sulfoniloxi); seguido quando necessário, por remoção de qualquer dos grupos protectores.Lá preferencialmente um átomo de halogénio (e.g. um átomo de cloro). A reacção pode ser realizada num solvente inerte como um éter (e.g. dimetoxi-etano, di-glima ou tetra-hidrofurano), uma amida substituída (e.g. dimetilforinãiaida ou N-metilpirrolidona), um hidrocarboneto aromático (e.g. tolueno) uma cetona (e.g. acetona), ou sulfóxido de dimetilo, a uma temperatura entre a ambiente e os 100°C, na presença de uma base. Bases adequadas incluem hidretos de um metal alcalino (e.g. hidreto de sódio), carbonatos de um metal alcalino (e.g. carbontao de sódio), amidas de um metal alcalino (e.g. amida de sódio), al-cóxidos de um metal alcalino (e.g. t-butóxido de potássio) ou hidróxidos de um metal alcalino (e.g. hidróxido de potássio ou de sódio).

De acordo com outro processo geral (B), um composto de fórmula geral (I) pode ser convertido noutro composto de fórmula (I), usando técnicas convencionais. Estas técnicas convencionais incluem hidro-genação usando protecção e desprotecção quando necessário.

Assim, de acordo com um modo de realização do processo de interconversão (3), a hidrogena-ção pode ser usada para converter um substituinte alcenilo num substituinte alquilo. A hidrogenação de acordo com o processo geral (B) pode ser efectuada usando procedimentos convencionais, por exemplo, usando hidrogénio na presença 13-

de um catalizador, como descrito na patente Europeia de especificação No.242 973 publicada. 0 termo "alquilação" de acordo com o processo geral (B) inclui a introdução de grupos como grupos ciclo-alquilo, alcenilo ou fenalquilo.

Assim, por exemplo, um composto de fórmula (I) em que 8 representa um grupo alquilo ciclo-alquilo η, alcenilo ou fenil-alquilo pode ser preparado por alquilação do composto de fórmula 2 (I) correspondente, em que R representa um átomo de hidrogénio usando procedimefcos convencionais, por exemplo como descrito na Memória Descritiva da Patente Europeia No. 242 973 publicada. Por conseguinte, as reacções podem ser efectuadas usando um agente de alquilação apropriado 5 5 de fórmula R32 {onde κ é o grupo a ser introduzido e Z é um átomo ou grupo facilmente libertado), preferencialmente na presença de uma base. É de apreciar que nas transformações anteriores pode ser necessário ou desejável proteger qualquer grupo sensivel na molécula do composto em questão, para evitar reacções laterais indesejáveis. Por exemplo, pode ser necessário proteger o átomo de azoto do imidazole por exemplo com um grupo arilmetilo (e.g. tritilo), alquilo (e.g. t^-butilo), alcoximetilo (e.g. metoximetilo), acilo (e.g. benziloxicarbonilo) ou um sulfonilo {e.g. Ν,Ν-dimetilamino-sulfonilo ou p-tolueno-sulfonilo).

Por conseguinte, de acordo com outro processo geral (c), um composto de fórmula geral (I) pode ser preparado através da remoção de qualquer dos grupos protectores de uma forma protegida de um composto de fórmula (I). ( -14-

A desprotecção pode ser efectuada usando técnicas convencionais, como aquelas que estão descritas em 'Protective groups in Organic Synthesis de T.W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).

Por exemplo, um grupo tritilo pode ser clivado por hidrólise ácida (e.g. usando ácido acético ou cloridrico diluído). Um grupo alcoxialquilo pode ser removido usaado um ácido mineral (e.g. ácido cloridrico diluido). Um grupo acilo pode ser removido por hidrólise sob condições básicas ou acidicas (e.g. usando brometo de hidrogénio ou hidróxido de sódio). Um grupo sulfonilo pode ser remèvido por hidrólise alcalina. os compostos de fórmula (II) podem ser preparados, por exemplo por ciclização de um composto de fórmula (IV): 0 // \ \\/ \

/ \ • NH “ I ,·—(CH 2) / n aI H (IV) ou um seu sal. A ciclização pode ser realizada em meio aquoso ou não aquoso, opcionalmente na presença de um catalisador ácido. Quando um catalisador ácido é usado, este pode ser, por exemplo, um ácido inorgânico como ácido sulfúrico ou cloridrico concentrado. 0 catalisador ácido pode também actuar como o solvente da reacção. Num meio reaccional anidro, o catalisador ácido pode ser, em alternativa, um ácido de Lewis, como cloreto de zinco. A reacção -15-

de ciclização pode ser convenientemente realizada a uma temperatura na gama de 20 a 200sc. Quando nenhum catalisador ácido é usado, a ciclização pode ser efectuada termicamente através do aquecimento num solvente orgânico com um ponto de ebulição elevado, como o dietileno-glicol, convenientemente a uma temperatura na gama de 100 a 200SC.

Os compostos de fórmula (IV) po- dem ser preparados, por exemplo, através da reacção de um composto de fórmula (V): // \ • · \\/ \

nnh2 (V) ou um seu sal, com um composto de fórmula (VI): 0 / \ //

NH

n 0 (VI) -16- ou um seu derisado protegido, num solvente adequado como num álcool (e.g. etanol) e a uma temperatura de, por exemplo, desde os 20 a 100SC,

Em alternativa, os compostos de fórmula (II) podem ser preparados directamente através da reacção de um composto de fórmula (V), ou um seu sal, com um composto de fórmula (VI), ou um seu derivado protegido usando as condições apropriadas, como descrito acima. Os compostos de fórmula (IV) podem ser isolados como intermediários na reacção anterior.

Os compostos de fórmula (III) e os seus derivados protegidos, são ou conhecidos, ou podem ser preparados, por exemplo, através dos métodos descritos em German Offenlegungsschrift No.3740352.

Os compostos de fórmula (V) e (VI) são ou conhecidos, ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos através de procedimentos convencionais .

Quando for desejado isolar um composto do invento na forma de um sal, por exemplo um sal fisiologicamente aceitável, isto pode ser conseguido através da reacção do composto de fórmula (I) na forma de base livre com um ácido apropriado, preferencialmente com uma quantidade equivalente, num solvente adequado, como num álcool (e.g. etanol ou metanol) num álcool aquoso (e.g. etanol aquoso), num hidrocarboneto halogenado (e.g. diclorometano) num éster (e.g. acetato de etilo) ou num éter (e.g. tetra--hidrofurano).

Os sais fisiologicamente aceitáveis podem também ser preparados a partir de outros sais que incluem outros sais fisiologicamente aceitáveis, do 1 17-

composto de fórmula (I) usando métodos convencionais.

Enantiómeros individuais dos compostos do invento podem ser obtidos através da resolução de uma mistura de enantiómeros usando meios convencionais, como um ácido de resolução opticamente activo; ver por exemplo 'Stereochemistry of Carbon Compounds· de E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) e 'Tables of Resolving Agents' de S.H. Wilen.

Os métodos descritos acima para a preparação dos compostos do invento podem ser usados para a introdução dos grupos desejados, em qualquer estágio da formação por passos dos compostos necessários, e será de apreciar, que estes métodos podem ser combinados em diferentes maneiras nestes processos de multi-estágios. A sequência das reacções nos processos de multi-estágios deve naturalmente ser escolhida de maneira que as condições reaccionais usadas afectem os grupos na molécula, que são desejados no produto final. 0 invento é ainda ilustrado através dos intermediários e dos Exemplos seguintes. Todas as temperaturas são em °C. A cromatografia em camada fina (c.c.f.) foi realizada sobre silica e a cromatografia em coluna de "flash" (CCP) foi realizada sobre silica (Merck 9385). 0 sistema de solvente A usado para a cromatografia indica uma solução de diclorometano: etanol:0,88 amónia.

Os extractos orgânicos foram secos, quando indicado, sobre sulfato de magnésio. f f

Intermediário 1 5,6 ,9,10-tetra-hidro-4H-pirido/"*3 1 ,4 1 :4 ,5_7pirrolo /3,2,1--ij_7quinolin-ll (8íJ )-ona

Uma solução de hemi-sulfato de 2-amino-l,2,3,4-tetra~hidroquinolina (500 mg) e de 2,4--dioxopiperidina (287 mg) em etanol absoluto (20 ml) foi deixada sob azoto, durante 20 horas. 0 solvente foi removido in vacuo para deixar uma goma (700 mg) que foi tratada com ácido sulfurico concentrado (7 ml), durante 15 minutos. A solução resultante foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio a 8% (200 ml) e extractada com diclorome-tano (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos, secos, combinados foram evaporados para originar um sólido (470 mg) que foi purificado por CCF eluindo com o sistema A (400: :10:1) para dar o composto em epígrafe (230 mg) na forma de um sólido, p.f. 254-256°.

Intermediário 2 4,5,7,8-Tetra-hidropirido/~4,3-b 7pirrolo / 3,2,l-hi_7in-dol-10 (9H)-ona

Uma solução de hidrocloreto de 1-amino-indolino (1,0 g) e de 2,4-dioxopiperidino (663 mg) em etanol absoluto (40 ml) foi agitada sob azoto durante 48 h. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissol^ vido em dietileno-glicol (30 ml) e aquecido aos 2002, durante 2 h. A solução foi deixada arrefecer, vazada para água (200 ml) e extractada com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos, secos, combinados foram evaporados para -19- -19-

originarem um óleo (ca. 2,5 g) que foi purificado através de cromatografia em coluna com pequeno curso, sobre silica gel (Merck 7729) eluindo com o Sistema A (400:10:1) para dar o composto em epígrafe (330 mg) na forma de um sólido p.f. 265-267°.

Intermediário 3 3,4-Di-hidro-2H-l,4-benzoxazin-4-amina

Uma solução fria (0°) de nitrito de sódio (2,6 g) em água (12,5 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada, fria (0°) de 3,4-di-hidro-2H--1,4-benzoxanina (4,9 g) em água (27,5 ml) e em ácido clorídrico concentrado (9,5 ml). A mistura foi agitada aos 0-5°, durante 1,5 h.f depois extractada com éter (3 x 60 ml). Os extractos orgânicos, secos, combinados, foram evaporados para originarem um sólido que foi dissolvido numa mistura de ácido acético (11 ml), de água (11 ml) e de eta-nol (17 ml) e adicionado gota a gota a uma suspensão vigorosamente agitada de pó de zinco (25 g) em etanol (32 ml) aos 40-50°. Depois de 30 min., a mistura foi arrefecida e filtrada, e o filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo foi tratado com solução de hidróxido de sódio 5N (300 ml) e extractado com éter (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos, secos, combinados foram evaporados para originarem um óleo (ca. 5,3 g) que foi purificado por CCP, eluindo com hexano:acetato de etilo (4:1) para dar o composto em epígrafe (3,2 g) na forma de um óleo, c.c.f. (hexano.acetato de etilo, 4:1) Rf 0,25.

Intermediário 4 1,2,9,10-Tetra-hidropirido £*3*, 4': 4,5_7pirrolo /“1,2,3--de7 /“1,4_7benzoxazin-7-(8H)-ona

Uma solução de 4-amino-3,4-di--hidro-2H-l,4-benzoxazina (1,0 g) e de 2,4-dioxopiperidina (753 mg) em etanol absoluto (40 ml) foi agitada sob azoto, durante 1,5 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em dietileno-glicol (30 ml) e aquecido aos 100°, durante 1 h, depois aos 150°, durante 2 h. A solução foi deixada arrefecer, vazada para água (200 ml) e extrac-tada com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados para serem evaporados para originarem um semi-sólido (ca. 3 g) que foi purificado por CCF, eluindo com o Sistema A (400:10:1) para dar o composto em epígrafe (740 mg) na forma de um sólido, p.f. 298-300°.

Intermediário 5 3-(2,3-Di-hidro-lH-indol-l-il)-2-ciclo-hexen-l-ona

Uma mistura de indolino (5,39 g) e de cilco-hexano-1,3-diona (5,07 g) foi aquecida a ca. 150°, durante 7 h. Depois de arrefecimento, a mistura foi purificada por CCF, eluindo com acetato de etilo:metanol (10:1) para originar um sólido (7,30 g) que foi recristali-zado a partir de acetato de etilo:éter (ca 4:1) para dar o composto em epiqrafe (5,08 g), p.f. 85-86°.

Intermediário 6 4,5,8,9-Tetra-hidropirrolo /“3,2,1-jk 7carbazol-10(7íO-ona

Uma mistura de 3-(2,3-di-hidro--lH-indol-l-il)-2-ciclo-hexen-l-ona (2,5:15 g) de acetato cúprico (4,71 g) e de acetato de paládio (II) (0,20 g) em dimetilformamida seca (40 ml) foi aquecida aos 135° sob azoto, durante 4 h. 0 solvente foi depois removido sob pressão reduzida e o residuo foi suspenso em metanol e depois foi filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por CCP, eluindo com acetato de etilo para originar o composto em epígrafe (0,36 g) na forma de um sólido. Uma amostra (20 mg) foi recristalizada a partir de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (15 mg), p.f. 208-210°.

Intermediário 7

Oxima de 4,5,8,9-tetra-hidropirrolo /”3,2fl-jk7carbazol-10 (7H)-ona

Uma mistura de 4,5,8,9-tetra--hidropirrolo /“3,2,l-jk7carbazol-10(7H)-ona (364 mg) e hidrocloreto de hidroxilamina (479 mg) em piridina (50 ml) foi aquecida aos 50Q durante 60 h, e foi depois vazada para ácido clorídrico 2N (100 ml). O precipitado resultante foi filtrada, lavado com água (50 ml) e seco in vacuo aos 502, durante 6 h para originar o composto em epígrafe (140 mg). A filtração do precipitado que se formou subsequen temente no filtrado, originou uma outra colheita do composto em epígrafe (104 mg), p.f. 271-272°.

Intermediário 8 4,5,7,8,9,10-Hexa-hidro-llH-azepino/Ϊ,3-b7pirrolo/3,2,1--hi7indol-ll-ona

Oxima de 4,5,8,9-tetra-hidro-pirrolo /3,2,l-jk7-10(7H)-ona (244 mg) foi adicionada a ácido polifosfórico (20 ml) aos 1202 e a mistura foi agitada aos 120Q, durante 1 h. Depois de arrefecimento, a mis tura foi vazada para água (150 ml) e extractada com diclo-rometano:etanol (10:1; 4 x 100 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados sob pressão reduzida para originarem um sólido (150 mg) que foi purificada por CCF, eluindo com o Sistema A (100:10:1) para dar o composto em epígrafe (92 mg), c.c.f. (sistema A, 100:10:1) Rf 0 ,47. EXEMPLO 1

Maleato de 5,6,9,lQ-tetrahidro-10-/”(5-metil-lH-imidazol--4-il)-metil7-4H-pirido /—3', 41:4,5_7pirrolo /3,2,1--ij 7quinolin-ll(8H)-ona

Hidreto de sódio (dispersão a 60$ em óleo; 57 mg) foi adicionado a uma suspensão agitada de 5,6,9,10-tetra-hidro-4H-pirido/”3',4':4,5_7pirrolo /”3,2,1-ij7quinolin-ll(8H)-ona (270 mg) em dimetoxietano (15 ml) e a mistura foi aquecida aos 502 durante 6 h. A mistura foi depois tratada com 4-(clorometil)-5-metil-=-lL~ -(trifenilmetil)-lH-imidazole (522 mg) e a agitação foi continuada aos 502 durante 18 h. Água 53 ml) e ácido acético (3 ml) foram adicionados e a solução foi aquecida ao refluxo, durante 3 h, A mistura foi vazada para solução de bicarbonato de sódio a 8$ (60 ml) e extractada com di-clorometano (3 x 30 ml). Os extractos orgânicos, secos, combinados foram evaporados para originarem um sólido (810 mg) que foi purificado por CCP, eluindo com o sistema A (200:10:1) para dar um sólido (324 mg). Este material foi dissolvido em diclorometano/etanol absoluto (1 ml). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo £>i triturado com éter seco (3x5 ml) para dar o composto em epígrafe (415 mg), p.f. 146-148°.

Análise encontrada de água 0,56$ p/p = 0,13 mol E^O Análise Encontrada: C, 62,8; H, 5,5; N, 12,55 C19H20N4°*C4H4°4*°*13H2° Necessária C, 62,9; H, 5,5; N, 12,8$, EXEMPLO 2

Maleato de 4,5,7,8-tetra-hidro-9-/T5-metil-lH-imidazol-4--il)metil7-pirido/3,3-b7pirrolo/3,2,l-hi7indol-10(9H)-ona

Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 68 mg) foi adicionado a uma solução agitada de 4,5,7,8-tetra-hidropirrolo /2,3-b7pirrolo-/3,2,l-hi7in-dol-10(9H)-ona (300 mg) em dimetoxietano seco (15 ml) sob azoto e a mistura foi aquecida aos 609, durante 6 h. A mistura foi depois tratada com 4-(clorometil)—5-metil-l-(tri-fenilmetil)-lH-imidazole (634 mg) e a agitação foi continuada durante 20 h. água (3 ml) e ácido acético (3 ml) foram adicionados e a solução foi aquecida ao refluxo, durante 4 h. A mistura foi vazada para solução de bicarbonato de sódio a 8% (60 ml) e extractada com diclorometano ( 3 x 30 ml). Os extractos orgânicos, secos, combinados foram evaporados para originarem um sólido (935 mg), que foi purificado por CCF, eluindo com o Sistema A (200:10:1) para dar um sólido (310 mg). Este material foi dissolvido em etanol absoluto (5 ml) e tratado com uma solução de ácido maleico (118 mg) em etanol absoluto (2 ml). O solvente foi removido in vacuo e o residuo foi triturado com éter seco (3 x 10 ml) para dar o composto em epigrafe (413 mg) p.f. 125-128°.

Análise encontrada de água 1,79% p/p » 0,43 mol E^O

Análise Encontrada: C, 61,3; H, 5,4; N, 12,9 t'18H18^4°*C4H4°4*^ *^^H2° necessária C,61,4; H, 5,4, N, 13,0%. EXEMPLO 3

Maleato de 1,2,9,10 -tetra-hidro-8-/T5-metil-lH-imidazol-4--il)raetil7pirido/~3',41:4,5_7pirrolo /I,2,3-de 7 /1,4 7ben-zoxazin-7 (8|i)-ona 1,2,9,10-tetra-hidropirido / 3' ,4* :4,57pirrolo /I,2,3-de7 /”1,4_7benzoxazi.iií.-7 (8H)--ona (350 mg) e 4-(clorometil)-5-metil-l-(trifenilmetil)--113-imidazole (686 mg) foram tratados de acordo com o método do Exemplo 2 para originar o composto em epigrafe (565 mg) na forma de um sólido, p.f. 149-151°.

Análise Encontrada: C, 60,0; H, 5,1; N, 12,6; ^18^18^4¾*necessária C, 60,3; H, 5,1; N, 12,9%. EXEMPLO 4

Maleato de 4,5,7,8,9-hexa-hidro-10-/T5-metil-lH-imidazol--4-il)metil7-HH-azepino/?,3-b7pirrolo/3,2,l-hi7indol-ll-ona 4,5,7,8,9,10-Hexa-hidro-llH- -azepino/3,3-b7pirralo/3,2,l-hi7indol-ll-ana (43 mg) e 4--(clor©ffl©til)-5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole (159mg) foram tratados de acordo com o método do Exemplo 2, à excepção de que o eluente de CCP foi o Sistema A (100:15:1) para originar o composto em epigrafe (57 mg) na forma de um sólido, p.f. 173-176°.

Análise Encontrada: C, 63,4; H, 5,8; N, 12,8 C23H24N4°5 neCessária C 63,3; H, 5,5; N, 12,8%.

Claims (5)

1. 27

   RE IV INDICAÇÕES; lâ. - Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) o

   em que n representa 2 ou 3; Im representa um grupo imidazolilo de fórmula:

   N. NR2 ou R- R^N.

   R1 R1 -28-

   12 3 em que um dos grupos representados por R , R e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ciclo-alquilo alcenilo C^g fenilo ou grupo fenil-alquilo e cada um dos outros dois grupos, que podem ser o mesmo ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^; Y representa um grupo ein gue m rePresenta 2» 3 ou 4; ou Y representa um átomo de oxigénio ou um de enxofre 4 4 , ou um grupo NR , em que R , e um grupo alquilo C1_6, e X está ligado à porção do anel de benzeno da molécula; e de seus sais fisiológicamente aceitáveis e seus solvatos fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por compreender: (A) a alquilação de um composto de fórmula (II) II O

   (II) com um composto de fórmula (III) LCH2 - Im (III) ou um seu derivado protegido, em que. L é um átomo ou um grupo facilmente separável seguido, se necessário, por re moção de qualquer dos grupos protectores presentes; ou Λ 29-

   (Β) a conversão de um composto de fórmula geral (I) num outro composto de fórmula (I), por utilização de técnicas convencionais; ou (C) a remoção do(s) grupo(s) protector(es) de uma forma protegida de um composto de fórmula (I); e guando o composto de fórmula (I) for obtido na forma de uma mistura de enantiómerosf opcionalmente, a resolução da mistura para a obtenção de enantiómero desejado; e/ou quando o composto de fórmula (I) estiver na forma de uma base livre, opcionalmente, a conversão da base livre num sal.
2. 23. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos 12 3 em que cada um de R , R e R independentemente representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
3. 33. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar compostos 12 em que cada um de R e R representa um átomo de hidrogé-nio, e R é um grupo alquilo.
4. 43. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar compostos em que Y representa o grupo — (CH^) 2*“ ou -(CHg >3-·
5. 53. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 5,6,9,10--tetra-hidro-10 -/T5-metil-lH-imidazol-4-il )-metil£4H-pi- -30- f 'N rido /”3·, 4·: 4,5_7pirrolo /3,2,1-ij7quinolin-llÍSH)-ona; o 4,5,7,8-tetra-hidro-9-/T5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7 pirido /“4,3-b7pirrolo /3,2,l-hi7indol-10(9H)-ona; o 4,5,7,8,9,10-hexa-hidro-10-/T5-metil-lH-imidazol-4-il)--metil7-HH-azepino/4,3-b7pirrolo/3,2,l-hi7indol-ll-ona; eseus sais fisiológicamente aceitáveis e seus solvatos fisiologicamente aceitáveis. Lisboa, 28 de Fevereiro de 1990

   A§snte QfSdsi da Prêpriedrás Industria) RUA VICTSR COnDSN, 10-A, i.» 1200 LISSQA