FI92067B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja - Google Patents

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja Download PDF

Info

Publication number
FI92067B
FI92067B FI893634A FI893634A FI92067B FI 92067 B FI92067 B FI 92067B FI 893634 A FI893634 A FI 893634A FI 893634 A FI893634 A FI 893634A FI 92067 B FI92067 B FI 92067B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
group
formula
compound
tetrahydro
Prior art date
Application number
FI893634A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI893634A0 (fi
FI893634A (fi
FI92067C (fi
Inventor
Barry John Price
Ian Harold Coates
Alexander William Oxford
Peter Charles North
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888818393A external-priority patent/GB8818393D0/en
Priority claimed from GB898904195A external-priority patent/GB8904195D0/en
Priority claimed from GB898904550A external-priority patent/GB8904550D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI893634A0 publication Critical patent/FI893634A0/fi
Priority claimed from HU90608A external-priority patent/HU207078B/hu
Publication of FI893634A publication Critical patent/FI893634A/fi
Publication of FI92067B publication Critical patent/FI92067B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92067C publication Critical patent/FI92067C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

92067
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido[4,3-b]-indol- ja atsepino[4,3-b]indol-l-oneja - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva mono- eller disubsti-5 tuerade (imidazol-4-yl)metylpyrido[4,3-b]indol- och aze-pino[4,3-b]indol-1-oner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-10 yyli)metyylipyrido[4,3-b] indol- ja atsepino[4,3-b]indol-l-oneja.
Keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat voimakkaita ja selektiivisiä 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) vastustajia 15 5-HT reseptoreissa jotka sijaitsevat primääristen ääreishermojen päissä. Tämän tyyppiset reseptorit kuvaavat nyt 5-HT3-reseptoreiksi ja ne ovat myös läsnä keskushermosto-järjestelmässä. 5-HT:tä esiintyy laajalti hermostoradoissa keskushermostojärjestelmässä, ja häiriön näissä hermostjora-20 doissa olevissa 5-HT:ssä tiedetään muuttavan käyttäytymistä, kuten mielialoja, psykomotorista aktiivisuutta, ruokahalua ja muistia.
Yhdisteet, joilla on vastustavaa aktiivisuutta 5-HT3 resep-25 toreissa on kuvattu aikaisemmin.
Täten esimerkiksi saksalaisessa hakemusjulkaisussa no. 3740352 kuvataan yhdisteitä, jotka voidaan esittää yleiskaavalla: 30 0
II
• · B
// \ / v v q—I- 11 [I J .
\ /\/^(CHj)n 35 *1 A* · ♦ 2 92067 missä Im on imidatsolyyliryhmä, jonka kaava on: 5 / — ' · · f |
Ur3 tai *3K) i* i.
10 missä R1 esittää vetyatomia tai valittua ryhmää seuraavista: C^.galkyyli, C3_6alkenyyli, C3.10alkynyyli, C3_7sykloalkyy-15 li, C3_7sykloalkyyli-C1_4alkyyli-, fenyyli, fenyyli-C^.-j- alkyyli-, -C02R5, -COR5, -CONR5R6 tai -S02R5 (jossa R5 ja R6 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ryhmiä, kuten on vetyatomi, C^.galkyyli tai C3_7sykloalkyyliryhmä, tai fenyyli tai fenyyli-C1_4alkyyliryhmä, jossa fenyyliryhmä on 20 valinnaisesti yhden tai useamman C1_4alkyylin, C1_4alkoksin tai hydroksiryhmien tai halogeeniatomien substituoima, edellyttäen että R5 ei ole vetyatomi silloin kun R1 on ryhmä -C02R5 tai -S02R5); 25 yksi ryhmistä R2, R3 ja R4 on vetyatomi tai C^.galkyyli, C3_7sykloalkyyli, C3_6alkenyyli, fenyyli tai fenyyli-C1_3-alkyyliryhmä, ja molemmat kahdesta ryhmästä, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomeja tai C^.galkyyliryhmiä; 30 Q esittää vetyä tai halogeeniatomia, tai hydroksia, Ci_4al-* koksia, fenyyli-C1_3alkoksia- tai C^galkyyliryhmää tai ryh mää -NR7R8 tai -CONR7R8 (jossa R7 ja R8 voivat olla samanlaisia tai erilaisia, kukin on vetyatomi tai C1_4alkyyli 35 tai C3_4alkenyyliryhmä, tai yhdessä typpiatomin kanssa mihin ne ovat kiinnittyneet muodostavat tyydyttyneen 5-7 . jäsenisen renkaan); 5 3 92067 n on 1, 2 tai 3; ja A-B esittää ryhmää CH-CH2 tai C=CH ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja.
Olemme nyt löytäneet edellä kuvatun kaavan (I) mukaisen uuden ryhmän yhdisteitä, jotka eroavat rakenteeltaan aikaisemmin kuvatuista, ja mitkä ovat tehokkaita 5-HT:n vaikutuksen vastustajia 5-HT3 reseptoreissa.
10 Tämä keksintö tuo esiin menetelmän valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido[4,3-b]indoli- ja atsepino[4,3-b]indol- 1-oneja, joilla on kaava (I) 15
O
Q' Il
Im (i) ” VV^ Q R1 . 25 missä Im on imidatsolyyliryhmä, jonka kaava on R4 R4 30 T=T^ "ΓΠ
N NH tai HN N
. ·· Y Y
H H
35 ja R1 on vetyatomi tai jokin seuraavista ryhmistä: C^galkyyli, C3_6alkynyyli, C3_7sykloalkyyliC1_4alkyyliryhmä, 4 92067 R4 on vety tai C^.galkyyli; Y on ryhmä CH=CH tai (CH2)n, jossa n on 2 tai 3; Q on halogeeniatomi, tai jokin ryhmä seuraavista: hydroksi, C1_4alkoksi-, fenyyliC1_3alkoksi-, C1_galkyyli, syano ja 5 fenyyli ja Q' on vety- tai fluoriatomi; tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja tai solvaatteja.
10 Edullisia keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä ovat: - kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on ryhmä (CH2)n, Q' on vetyatomi, ja Q on halogeeniatomi tai joku seuraavista ryhmistä: hydroksi, C1_4alkoksi, fenyyli-C1_3alkoksi- tai 15 C^galkyyli, R1 ja Im ovat määritelty kaavassa (I), - kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa Y on ryhmä CH=CH, Q' on vetyatomi, ja Q on halogeeniatomi tai joku seuraavista ryhmistä: hydroksi, C1_4alkoksi, fenyyli-C^-jalkoksi- tai 20 C^.galkyyli, R1 ja Im ovat määritelty kaavassa (I), - kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa Q' on vetyatomi, ja Q on joko syano tai fenyyliryhmä, R1 ja Im ovat määritelty kaavassa (I), 25
Fysiologisesti sopivat hyväksyttävät yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat sisältävät suoloja, jotka on muodostettu orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta, esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatit, 30 alkyyli- tai aryylisulfonaatit (esim. metaanisulfonaatit tai p-tolueenisulfonaatit), fosfaatit, asetaatit, sitraa-tit, sukkinaatit, tartraatit, fumaraatit ja maleaatit. Solvaatit voivat olla esimerkiksi hydraatteja.
5 92067
Keksintö käsittää kaikki yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden optiset isomeerit ja niiden seokset mukaan lukien raseemiset seokset ja kaikki kaavan (I) mukaisten yhdisteiden geometriset isomeerit.
5
Yleiskaavassa (I), alkyyliryhmä voi olla suoraketjuinen tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, prop-2-yyli, n-butyyli, but-2-yyli, 2-metyyli-prop-2-yyli, n-pentyyli, pent-3-yyli tai n-heksyyli. Kun R1 10 on C3_galkynyyliryhmä, kolmoissidos ei saa olla typpiatomin vieressä. C3_7sykloalkyyliryhmä voi olla esimerkiksi syklo-propyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-tai sykloheptyyliryhmä. C1_4alkoksiryhmä voi olla esimerkiksi metoksiryhmä. Halogeeniatomi voi olla esimerkiksi 15 fluori-, kloori- tai bromiatomi.
Substituentti Q' voi olla indoliosan a-, b- tai c-asemassa. Kun Q' on fluoriatomi, Q' on edullisesti a-asemassa. f 20 a A / b· ·-· | g g c· · · \\ / \ / \
25 d I
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sel-30 lainen, jossa R1 on vetyatomi tai C^galkyyli (esim. metyyli tai isopropyyli), C3_4alkynyyli (esim. prop-2-ynyyli) tai C4_gSykloalkyylimetyyli (esim. syklopentyylimetyyli). Edullisemmin R1 on vetyatomi tai C1_4alkyyli (esim. metyyli tai isopropyyli), C3_4alkynyyli (esim. prop-2-ynyyli) tai • 35 C4_6sykloalkyylimetyyli (esim. syklopentyylimetyyli) ryhmä.
6 92067
Edelleen eräs kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sellainen jossa R4 on vetyatomi tai C1_4alkyyli (esim. metyyli tai n-propyyli) ryhmä. Vielä edullisemmin R4 voi olla C1_4alkyyli (esim. metyyli tai n-propyyli) ryhmä.
5 Kaikkein edullisimmin R4 on metyyliryhmä.
Muu kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sellainen, jossa Q on halogeeni (esim. fluori tai bromi) atomi, tai hydroksi C1_4alkoksi (esim. metoksi) , fenyyli-10 C1_3alkoksi- (esim. fenyylimetoksi), C-^galkyyli (esim.
metyyli), syano tai fenyyli. Edullisemmin Q on halogeeni-(esim. fluori- tai bromi-) atomi, tai hydroksi-, fenyyli-C1_3alkoksi- (esim. fenyylimetoksi-), C1_3alkyyli- (esim. metyyli-) tai syanoryhmä. Kaikkein edullisimmin Q on fluo-15 riatomi.
Edelleen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sellainen, jossa Q' on vetyatomi. Kun Q on fluoriatomi, Q on sopivimmin halogeeni- (esim. fluori-) atomi.
20
Vielä eräs kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sellainen, jossa Y on ryhmä (CH2)2·
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sel-25 lainen, jossa R1 on vetyatomi tai C-^galkyyli, C3_4alkynyyli tai C4_6sykloalkyylimetyyli; R4 on C1_4alkyyliryhmä; ja Q on halogeeniatomi tai hydroksi, C1_4alkoksi, fenyyli-C-j^alkok-si-, C1_galkyyli, syano tai fenyyli.
30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erityisen edullinen joukko on sellainen, jossa R1 on vetyatomi tai C1_4alkyyli (esim. metyyli tai isopropyyli)., C3_4alkynyyli (esim. prop-2-ynyy-li) tai C4_6sykloalkyylimetyyli- (esim. syklopentyylimetyy-li-) ryhmä; R4 on C1_4alkyyli (esim. metyyli tai n-propyyli) ;35 ryhmä; ja Q on halogeeni (esim. fluori tai bromi) -atomi 7 92067 » tai hydroksi, fenyyli-C1_3alkoksi- (esim. fenyylimetoksi) , C1_3alkyyli (esim. metyyli)- tai syanoryhmä.
Edellisten edullisten ja erityisen edullisten yhdistejouk-5 kojen rinnalla on eräs, erityisesti tärkeä yhdistejoukko, joka on se jossa Y on ryhmä (CH2)2 ja Q' on vetyatomi.
Edulliset yhdisteet keksinnön mukaan ovat: 10 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2- [ (5-metyyli-1H- imidat soi - 4 -yyli) metyyli] - lH-pyrido [4,3 -b] indol -1 -oni ; 2.3.4.5- tetrahydro-5,6-dimetyyli-2- [ (5-metyyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli] -lH-pyrido[4,3-b] indol-1-oni; 15 6,9-difluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni; 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-20 yyli)metyyli] -5- (2-propynyyli) -lH-pyrido[4,3-b] indol-l-oni; 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli] 1-okso-lH-pyrido [4,3-b] indoli-6-karbonitriili; 25 ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja solvaatit.
Keksinnön mukaan saatujen yhdisteiden tehokas ja selektiivinen 5-HT-vastustus 5-HT3 reseptoreihin on osoitettu nii-.30 den kyvyllä inhiboida 3-(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-1-[1- (metyyli-t3) -1H-indol-3-yyli] -1-propanonin sitoutuminen rotan "entorhinal cortex" homogenaatteihin (G. Kilpatrick et al.:n Nature, 1987, 330, 746 kuvaaman yleismenetelmän mukaisesti), ja/tai kyvyllä inhiboida rotan eristetyn » » 8 92067 kiertäjähermopreparaatin 5-HT-aiheuttamia depolarisaatioi-ta.
Niiden aktiivisuuden tehokkaana ja selektiivisenä 5-HT:n 5 vastustajina 5-HT3 reseptoreissa lisäksi tietyillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on etuna pidennetyt vaikutus-ajat.
Erityisen edullinen yhdiste johtuen sekä vaikutuksen voi-10 makkuudesta ja pitkästä vaikutusajasta on 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) -metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni ja sen fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja solvaatit. Tämän yhdisteen edulliset suolat ovat hydrokloridi, maleaatti ja 15 bentsoaatti.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka vastustavat 5-HT:n vaikutusta 5-HT3 reseptoreissa, ovat hyödyllisiä eri oifrei-den esim. psyykkisten häiriöiden (esim. skitsofrenia ja 20 mania), ahdistuksen; ja pahoinvoinnin ja erityisesti syövän, kemoterapian ja radioterapian yhteydessä esiintyvän oksentamisen hoidossa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä vatsavaivojen käsittelyssä; näitä ovat : vatsan suoliston toiminnan häiriöoireet kuten huono ruuan- 25 sulatus, vatsahaava, närästys, ilmavaivaisuus ja ärtyisä suoli-oireyhtymä, migreeni, liikalihavuus, ja olosuhteet kuten bulimia; ja kivut. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää huumeriippuvaisuuden ja eri aineiden väärinkäytön, masennuksen ja dementian, sekä muiden havait-30 tujen sairauksien hoidossa.
Ehdotettu keksinnön yhdisteiden annos miehelle (noin 70 kg painavalle) on 0,001 - 100 mg, edullisemmin 0,01 - 50 mg, edullisimmin 0,1 - 20 mg aktiivista ainetta annosyksikköä 35 kohden ilmaistuna vapaan emäksen painona, mitä voitaisiin j 9 92067 antaa, esimerkiksi 1-4 kertaa päivässä. Huomattakoon, että voi olla välttämätöntä tehdä muutoksia annokseen, riippuen potilaan iästä ja kunnosta. Annos riippuu myös antamistiestä.
5
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja sen fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai solvaatit voidaan valmistaa yleismenetelmillä, jotka kuvataan jäljempänä. Seuraavassa kuvauksessa ryhmät R1, Y, Q ja Q' ja Im ovat 10 määritelty yleiskaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi ellei toisin ole mainittu.
Ensimmäisen yleismenetelmän (A) mukaan, yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (II) 15 mukaista yhdistettä: Q r1 25 kaavan (III) mukaisella yhdisteellä: X-Im (III) tai sen suojatulla johdannaisella, jossa X on ryhmä -CH2L, 30 ja L on poistuva atomi tai ryhmä, kuten halogeeniatomi (esim. kloori, bromi täi jodi), tai asyylioksiryhmä (esim. trifluoriasetyylioksi tai asetoksi), tai sulfonyylioksiryh-mä (esim. trifluorimetaanisulfonyylioksi, p-tolueenisulfo-nyylioksi tai metaanisulfonyylioksi) ja reaktio suoritetaan 35 emäksen läsnäollessa; tai X on ryhmä -CH2OH ja reaktio suo- 10 92067 ritetaan hapon läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, minkä jälkeen mikäli välttämätöntä poistetaan suojaryhmät.
Yhden menetelmä (A):n sovellutusmuodon (a) mukaan, reaktio 5 suoritetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on ryhmä -CH2L, ja L on mieluiten halogeeni- (esim. kloori-) atomi. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimes-sa, kuten eetterissä (esim. dimetoksietaanissa, diglyymissa tai tetrahydrofuraanissa), substituoidussa amidissa (esim. 10 dimetyyliformamidissa tai N-metyylipyrrolidonissa), aromaattisessa hiilivedyssä (esim. tolueenissa), ketonissa (esim. asetonissa), tai dimetyylisulfoksidissa, n. 100°C lämpötilassa emäksen läsnäollessa. Sopivat emäkset sisältävät alkalimetallihydridejä (esim. natriumhydridiä), alkali-15 metallikarbonaatteja (esim. natriumkarbonaattia), alkalime-talliamideja (esim. natriumamidia), alkalimetallialkokside-ja (esim. kalium t-butoksidia) tai alkalimetallihydrokseja (esim. natrium- tai kaliumhydroksidia). f 20 Menetelmän (A) toisen suoritusmuodon (b) mukaan, reaktio tapahtuu kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on ryhmä -CH20H, hapon läsnäollessa. Happo voi olla esimerkiksi vahva mineraalihappo (esim. suolahappo) tai hydrokarbyy-! lisulfonihappo (esim. p-tolueenisulfonihappo). Reaktio 25 voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa korkealla kiehuvassa polaarisessa liuottimessa kuten N-metyylipyrroli-dinonissa tai dimetyyliasetamidissa, korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 100 - 200°C:ssa. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa vedessä tai 30 alkoholissa (esim. iso-propanolissa) liuottimen refluksoin-tilämpötilassa.
Erään toisen yleismenetelmän (B) mukaan, yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä (CH2)n, voidaan valmis-35 taa syklisoimalla kaavan (IV) mukainen yhdiste: 11 92067
O
υ 5 (Tr ** (1V) j] J!-(CH2)n ' N-N' T lii
Q Rl H
10 tai sen suola tai suojattu johdannainen, jota seuraa jos välttämätöntä suojaryhmien poistaminen.
Huomattakoon, että nämä kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vastaavana enolihydratsonin tautomeerisena 15 muotona. Syklisointi voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa, happokatalyytin läsnäollessa.
Kun käytetään vesipitoista väliainetta, se voi olla vesi tai veden ja orgaanisen liuottimen, kuten alkoholin (esim. metanolin, etanolin tai isopropanolin) tai eetterin (esim.
20 dioksaanin tai tetrahydrofuraanin) seos. Happokatalyytti voi olla esimerkiksi epäorgaaninen happo, kuten väkevä kloorivety tai rikkihappo. Joissakin tapauksissa happokatalyytti voi myös toimia reaktioliuottimena. Vedettömässä : reaktioväliaineessa, mikä voi sisältää yhden tai useamman 25 alkoholin tai eetterin (esim. edellä kuvatut), karboksyyli-hapon (esim. etikkahapon) tai esterin (esim. etyyliasetaatin) , happokatalyytti voi vaihtoehtoisesti olla Lewis-happo, kuten booritrifluoridi, sinkkikloridi tai magnesium-kloridi. Syklisointireaktio voidaan suorittaa 20 - 200°C 30 lämpötilassa, paras lämpötila on 20 - 125°C.
Vaihtoehtoisesti voidaan syklisointi suorittaa polyfosfaat-tiesterin ollessa läsnä reaktioväliaineessa, joka voi sisältää yhden tai useamman orgaanisen liuottimen, parhai-35 ten halogenoidun hiilivedyn kuten kloroformin, dikloori- 12 92067 metaanin, dikloorietaanin, diklooridifluorimetäänin, tai niiden seoksen. Polyfosfaattiesteri on esterien seos, mikä voidaan valmistaa fosforipentoksidista, dietyylieetteristä ja kloroformista menetelmän mukaan, joka on kuvattu kirjas-5 sa "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser ja Fieser,
John Wiley and Sons, 1967).
Toisen yleismenetelmän (C) mukaan, yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen 10 yhdiste: • ÖÄo " f N r4 e R1 t tai sen suojattu johdannainen reagoimaan formamidin kanssa 20 150 - 200°C: lämpötilassa, jota seuraa jos välttämätöntä suoj aryhmien poistaminen.
Vielä erään yleismenetelmän (D) mukaan, yleiskaavan (I) i mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä (CH2)n voidaan valmistaa 25 hapettamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste: Q' ^ \n Im (VII) I 1 30 II! 1_(C«2)n VS^S| η Q R1 tai sen suojattu johdannainen, jota seuraa mikäli välttämä-: 35 töntä suojaryhmien poistaminen.
13 92067
Hapetus voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä käyttämällä sopivaa hapettavaa ainetta ryhmän CH2 muuntamiseksi ryhmäksi C=0. Sopiviin hapettaviin aineisiin kuuluu kinonit (esim. 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentso-5 kinoni), kaliumpermanganaatti asetonissa, elohopea-asetaat-ti ja etikkahappo, ruteenitetroksidi tai kromitrioksidi väkevässä rikkihapossa.
Sopiviin liuottimiin kuuluu eettereitä (esim. tetrahydrofu-10 raani tai dioksaani), ketonit (esim. asetoni), klooratut hiilivedyt (esim. kloroformi), ja vesi, tai näiden seokset. Menetelmä suoritetaan edullisesti -70 - +50°C lämpötilassa. Ymmärrettävästi hapettajan valinta vaikuttaa siihen, mikä on sopiva reaktiolämpötila.
15
Vielä erään yleismenetelmä (E):n mukaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuntaa muuksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä tavanomaisia menetelmiä. Sellaisiin tavanomaisiin menetelmiin kuuluvat hydraus ja 20 alkylointi käyttämällä suojausta ja suojauksen poistamista mikäli välttämätöntä.
Hydraus, menetelmien E(i) ja (ii) mukaan voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi käyttämäl-25 lä vetyä jalometallikatalyytin (esim. palladiumin, Raney-nikkelin, platinan tai rodiumin) läsnäollessa. Katalyyttia voidaan kannattaa esimerkiksi, hiilellä tai alumiinioksidilla, tai vaihtoehtoisesti voidaan käyttää homogeenista katalyyttiä, kuten tris (tri,fenyylifosfiini) rodiumkloridil-30 la. Hydraus suoritetaan yleensä liuottimessa, kuten alkoholissa (esim. metanolissa tai etanolissa), eetterissä (esim. dioksaanissa), tai esterissä (esim. etyyliasetaatissa) , tai alkoholin ja joko hiilivedyn (esim. tolueenin) tai halogenoidun hiilivedyn (esim. dikloorimetaanin) seoksessa, 35 -20 - +100°C lämpötilassa, ja 1 - 10 ilmakehän paineessa.
14 92067
Termi "alkylointi" yleismenetelmän E(iii) mukaan käsittää ryhmien kuten sykloalkyylin tai fenalkyylin käyttöönoton.
Täten esimerkiksi kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa 5 R1 on C^.galkyyli, C3_6alkynyyli tai C3_7sykloalkyyli-C1_4-alkyyli, voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R1 on vetyatomi, käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi kuten on kuvattu eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 242973. Siten reaktiot voidaan suoritit) taa käyttämällä sopivaa kaavan R12Z (missä R12 on käyttöönotettava ryhmä ja Z on poistuva atomi tai ryhmä) mukaista alkylointiainetta, parhaiten emäksen läsnäollessa.
On huomattava, että edellisissä muunnoksissa voi olla vält-15 tämätöntä tai toivottavaa suojella herkkiä ryhmiä kyseessä olevan yhdisteen molekyyleissä välttääkseen ei-toivottuja sivureaktioita. Esimerkiksi, voi olla välttämätöntä suojella indoli ja/tai imidatsolityppiatomeja, esimerkiksi aiyy-limetyyli- (esim. trityyli-), aryylimetoksimetyyli- (esim. 20 fenyylimetoksimetyyli-) , alkyyli- (esim. t-butyyli-), alkoksimetyyli- (esim. metoksimetyyli-) , asyyli- (esim. bentsyylioksikarbonyyli-) tai sulfonyyli- (esim. N,N-dime-tyyliaminosulfonyyli tai p-tolueenisulfonyyli-) ryhmällä. Kun Q on hydroksyyliryhmä voi olla välttämätöntä suojella 25 hydroksyyliryhmää, esimerkiksi aryyl ime tyyli- (esim. bent-syyli- tai trityyli-) ryhmällä.
Täten erään yleismenetelmä (F):n mukaan, yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa poistamalla suojaryh-30 mä(r) kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojatusta muodosta. Suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, kun niitä jotka on kuvattu kirjassa: "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).
35 15 92067
Esimerkiksi, aryylimetoksimetyyli N-suojaava ryhmä voidaan poistaa hydrogenolyysissä katalyytin läsnäollessa (esim. palladiumhiilellä). Trityyliryhmä voidaan poistaa happohyd-rolyysissä (esim. käyttämällä laimeata suolahappoa tai 5 etikkahappoa). Alkoksialkyyliryhmä voidaan poistaa käyttämällä mineraalihappoa (esim. laimeaa suolahappoa tai bromi-vetyhappoa). Asyyliryhmä voidaan poistaa hydrolyysillä happamissa tai emäksisissä olosuhteissa (esim. käyttämällä vetybromidia, laimeaa suolahappoa tai natriumhydroksidia).
10 Sulfonyyliryhmä voidaan myös poistaa emäksisessä tai happamassa hydrolyysissä., ja N,N-dimetyyliaminosulfonyyliryhmä voidaan myös poistaa (esim. imidatsolin typpiatomista) fotolyysilla. Aryylimetyylin OH-suojaava ryhmä voidaan poistaa happamissa olosuhteissa (esim. laimeassa etikkaha-15 possa, bromivetyhapossa tai booritribromidissa) tai hydro-genolyysilla katalyytin läsnäollessa (esim. palladiumhiilellä) .
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa Y on ryhmä (CH2)n ja 20 R1 on vetyatomi voidaan valmistaa, esimerkiksi syklisoimal-la kaavan (VIII) mukaista yhdistettä: A.
25 N ^-(CH2)n (VIII)
Q · H
missä X on vety- tai halogeeni- (esim. bromi- tai jodi-) i 30 atomi. Syklisointi voidaan suorittaa käyttämällä menetelmiä, jotka ovat analogisia H. Iida et ai. julkaisussa J. Ora. Chem.. 1980, 45, 2938 kuvattuihin nähden.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa Y on ryhmä (CH2)n ja 35 R1 on muu ryhmä kuin vetyatomi, voidaan valmistaa kaavan 16 92067 (II) mukaisesta yhdisteestä, jossa ^ on vetyatomi tavanomaisilla alkylointimenetelmillä, kuten on esimerkiksi kuvattu interkonversiomenetelmässä (E) aikaisemmin.
5 Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa Y on ryhmä CH=CH
voidaan valmistaa kuumentamalla kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa Y on ryhmä (CH2)2, tai sen suojattua johdannaista, jalometallikatalyytin, kuten palladiumin, palla-diumoksidin, platinan tai nikkelin, kanssa esimerkiksi 10 200 - 350°C lämpötilassa. Katalyytti voi olla esimerkiksi hiili tai alumiinioksidi, ja reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa inertin liuottimen, kuten aromaattisen hiilivedyn (esim. p-kymeenin) tai etyleeniglykolin läsnäollessa.
15 Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste:
Q' X
ζΧ...
Q
25 missä X on kuten määritelty edellä, reagoimaan kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa: A.
30 I I (x) -(CH2 5n 35 korotetussa lämpötilassa.
17 92067
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ja niiden suojaavat johdannaiset ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa esimerkiksi analogisilla menetelmillä niihin menetelmiin, jotka on kuvattu eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 242973.
5
Kaavojen (IV) , (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi analogisilla menetelmillä niihin menetelmiin, jotka on kuvattu eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 306323A.
10
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste: °fjCCii2,n i : 20 reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, käyttämällä olosuhteita, jotka ovat kuvattu menetelmän (A) sovel-lutusmuodossa (a).
25 Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa pelkistämällä kaavan (I) mukaista yhdistettä käyttämällä pelkistimenä sellaista ainetta, joka on sopiva ryhmän C=0 muuntamiseksi ryhmäksi CH2, kuten litiumalumiinihydridiä. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, kuten 30 eetterissä (esim. tetrahydrofuraanissa) ja korotetussa lämpötilassa.
Kaavojen (IX), (X) ja (XI) mukaiset yhdisteet ovat joko • tunnettuja, tai voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä 35 tavanomaisilla menetelmillä.
18 92067 «
Mikäli halutaan eristää keksinnön yhdiste suolana, esimerkiksi fysiologisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, tämä voidaan saavuttaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste vapaan emäksen muodossa, reagoimaan sopivan hapon 5 kanssa, parhaiten ekvivalenttimääränä, sopivassa liuotti-messa kuten alkoholissa (esim. etanolissa tai metanolissa), vesipitoisessa alkoholissa (esim. vesipitoisessa etanolissa) , halogenoidussa hiilivedyssä (esim. dikloorimetäänissä) , eetterissä (esim. etyyliasetaatissa) tai eetterissä 10 (esim. tetrahydrofuraanissa).
Fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan myös valmistaa muista suoloista, mukaan lukien muut fysiologisesti hyväksyttävät suolat, kaavan (I) mukaisesta 15 yhdisteestä käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden yksittäisetenantiomeerit voidaan saada erottamalla enantiomeeriseoksesta (esim. raseemisesta seoksesta) käyttämällä tavanomaisia keinoja, 20 kuten optisesti aktiivista erottavaa happoa; katso esimerkiksi "Stereochemistry of Carbon Compounds"; E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) ja "Tables of Resolving Agents"; S.H. Wilen.
*25 Edellä kuvattuja menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan käyttää haluttujen ryhmien liittämiseksi missä vaiheessa tahansa toivotun yhdisteen porrasmaisessa muodostuksessa, ja huomattakoon, että nämä menetelmät voivat olla yhdistetyt erilaisilla tavoilla moni-30 vaihe menetelmiin. Reaktiosarjat moni-vaihemenetelmissä pitäisi tietysti valita niin, että käytetyt reaktio-olosuhteet eivät vaikuttaisi molekyylin ryhmiin, jotka ovat haluttuja lopullisessa tuotteessa.
35 19 92067
Vertailukokeet
Esillä olevan keksinnön mukaan saatujen ja DE 3740352 5 mukaisten yhdisteiden vaikutuksen kesto voidaan määrittää tutkimalla yhdisteiden vaikutus 5-HT Bezold-Jarisch (B-J) refleksiin.
Kissoilla on suoritettu vertailukokeet menetelmällä; jonka 10 on kuvannut A Butler et ai, Br.J. Pharmacol. 94, 397-412 (1988) . 2-metyyli-5HT-ainetta käytetään 5-HT:n asemasta, koska se nimenomaan vaikuttaa 5-HT3 reseptoreihin eikä muihin 5-HT-reseptorin alatyyppeihin. Keksinnön mukaan saadut yhdisteet selektiivisesti salpaavat 2-metyyli-5-HT-15 vaikutuksen sydämen reseptoreissa.
Kokeen tulokset voidaan antaa vaikutuksen kestoaikana, erityisesti DR5:n kestona (Dur/DRg). DR5 on se likimääräinen annos, joka vaaditaan 2-metyyli-5-HT-annos vastekäyrän 20 siirtämiseksi 5-kertaisesti oikealle, DRg:n vaikutus on se aika, jolloin mainittu siirto ylläpidetään. Näin suuremmat Dur/DR5-arvo osoittaa pidempään vaikuttavaa yhdistettä.
25 O
e —r 30 ei 35 20 92067 FI-hak. Dur/DR5 (min) P3740352 No. 893634 0_Y_Z annos = lua/ka i.v.
5 10 C-F -(CH2)2- C 8 23 b-F -(CH2)2- C 3 _1_d-F - (CH2) 2 - N_52_ 12 H -(CH2)3- C 46; Oa _7_d-F -(CH2)3- N_51b: >54a 10 N/A 14 d-F -CH=CH- N > 125c a = annos 3 mg/kg i.d. b =2 arvon keskiarvo, 13 ja 90 c = annos 10 mg/kg i.v.
15 N/A = ei mahdollinen; Y ei ole -CH=CH- hakemuksessa P3740352
Keksintöä valaistaan lisäksi seuraavilla välituote-esimerkeillä ja esimerkeillä. Kaikki lämpötilat ovat °C. Ohutker-20 roskromatografia (t.l.c.) suoritetaan piidioksidilla, ja pylväskromatografia (FCC) piidioksidilla (Merck 9385) . Liuotinjärjestelmä A jota on käytetty kromatografiässä, tarkoittaa dikloorimetaanin: etanoli: 0,88 ammoniakkiliuos-ta. Orgaaniset uutteet kuivattiin, missä mainittu, magne-25 siumsulfaatilla tai natriumsulfaatilla. Seuraavat lyhennykset ovat käytössä: DMF - dimetyyliformamidi; THF - tetra-
• -I
hydrofuraani, DME - dimetoksietaani. -‘•H-N.m.r. spektrit saatiin 250 MHz:ssa laimennetuille liuoksille dg-dimetyy-lisulfoksidissa. Amberlite-hartsin IRA 400 kloridimuoto 30 saatiin B.D.H:sta.
Välituote 1 4- Γ (2-Fluorifenwli) amino) -5.6-dihvdro-2 (1H) -pvridinoni 35 2-Fluorianiliinin (0,98 g) ja 2,4-dioksopiperidiinin (1,0 g) seos lämmitettiin 120°C 2h. Jäähdytetty seos tri-turoitiin kuivan eetterin kanssa (5 x 40 ml) ja liuotin t 21 92067 dekantoitiin pois, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,495 g), sp. 98 - 100°C.
Välituote 2 5 4- Γ (4-Fluorifenwli) aminol -5.6-dihvdro-2 (1H) -pvridinoni 4-Fluorianiliinin (978 mg) ja 2,4-dioksopiperidiinin (1,0 g) seosta lämmitettiin 120°C tunnin, ja sitten jäähdy-10 tettiin. Kiinteä seos trituroitiin eetterin kanssa (30 ml) ja liuotin dekantoitiin pois, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,71 g), sp. 195 - 198°C.
Välituote 3 15 5.6- Dihvdro-4- Γ (2-metwlifenwli) aminol -2 (1H) -pvridinoni o-Toluidiinin (943 mg) ja 2,4-dioksopiperidiinin (1,0 g) seosta lämmitettiin 120°C:ssa 30 min. Öljy jäähdytettiin, 20 trituroitiin eetterin kanssa (30 ml) ja liuotin dekantoitiin pois jolloin saatiin otsikkoyhdistettä. (1,74 g), sp. 155 - 158°C.
Välituote 4 25 , 4- Γ (2.6-Dibromifenvvli) aminol -5.6-dihvdro-2 (1H) -pvridinoni 2.6- Dibromianiliinin (4,4 g) ja 2,4-dioksopiperidiinin (2,0 g) seos lämmitettiin 120°C 2,5h. Seos jäähdytettiin 30 (0°C) ja trituroitiin eetterin (100 mg) kanssa ja saatiin kiinteä aine, mikä puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (100:8:1) jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (1,8 g), sp. 240 - 243°C.
35 t Välituote 5 22 92067 4-[(2,5-Difluorifenyyli)amino]-5.6-dihvdro-2(1H)-pvridinoni 5 2,5-Difluorianiliinin (6,45 g) ja 2,4-dioksopiperidiinin (5,66 g) seosta lämmitettiin typessä 6 h. Reaktioseos liuotettiin etanolissa (50 ml), adsorboitiin piidioksidiin, ja puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (150:8:1) jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (2,3 g), 10 sp. 252 - 255°C.
Välituote 6 3-Γ(2-Fluorifenwli)amino! -2-svklohekseeni-l-oni 15 2-Fluorianiliini (10 g) ja sykloheksaani-1,3-dioni (10 g) lämmitettiin yhdessä typen alla 120°C 1 h. Jäähdytettyä seosta trituroitiin eetterin kanssa ja suodatettiin jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (14,8 g), sp. 116 - 118°C.
20 Välituote 7 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-lH-Pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 25 Kupariasetaattia (2,71 g) lisättiin 4-[(2-fluorifenyyli)-amino]-5,6-dihydro-2(1H)-pyridinonista (1,4 g) ja palladium (II) asetaatista (280 mg) sekoitettuun liuokseen kuivassa DMF:ssä (28 ml) typen alla. Seos lämmitettiin 130°C:ssa 1,5 h ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännöstä 30 käsiteltiin kuumalla metanolilla (50 ml) ja suspensio suodatettiin ja pestiin kuumalla metanolilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt suodokset haihdutettiin ja saatiin kumi (2,16 g), mikä puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (200:10:1) jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (490 mg), 35 sp. 255 - 257°C.
t Välituote 8 23 92067 8-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-lH-Pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 5 Kupariasetaatti (2,9 g) lisättiin 4-[(4-fluorifenyyli)a- mino] 5,6-dihydro-2 (lH)pyridinonin (1,5 g) ja palladium(II)-asetaatin (200 mg) sekoitettuun liuokseen kuivassa DMF:ssä (40 ml). Seos lämmitettiin 130°C 1 h, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös uutettiin metanolilla (250 ml). Tämä liuos 10 väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin FCC-eluoin- nilla järjestelmä A:ssa (100:8:1), jolloin saatiin otsikko-yhdistettä (840 mg), sp. 242 - 245°C.
Välituote 9 15 2.3,4,5-Tetrahvdro-6-metwli-lH-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 5,6-Dihydro-4- [ (2-metyylifenyyli) amino] -2 (1H) -pyridinoni (1,5 g) syklisoitiin välituote 8:n menetelmän mukaan, jol-20 loin saatiin otsikkoyhdistettä (360 mg) , sp. 300 - 302°C.
Välituote 10 6-Bromi-2.3,4.5-tetrahvdro-lH-Pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 25 4-[(2,6-Dibromifenyyli)amino]-5,6-dihydro-2(1H)-pyridinoni (0,5 g) syklisoitiin välituote 8:n menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (250 mg) , sp. 268 - 270°C.
30 Välituote 11 6.9-Dif luori-2.3.4.5-tetrahvdro-lH-ovrido Γ4.3-bl indol-l-oni 4- [ (2,5-Difluorifenyyli) amino] -5,6-dihydro-2 (1H) pyridinoni 35 (2,24 g) syklisoitiin välituote 7:n menetelmän mukaan, jol loin saatiin otsikkoyhdistettä (900 mg), sp. 221 - 223°C.
Välituote 12 24 92067 » 8-Fluori-l. 2.3.9-tetrahvdro-4H-karbatsol-4-oni 5 3-[ (2-Fluorifenyyli) amino] -2-syklohekseeni-l-oni (14,8 g), palladium (II) asetaatti (1 g), ja kupari (II) asetaatti (29,5 g) lämmitettiin yhdessä DMFrssä (100 ml) typen alla 140°C 2h. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös puhdis-10 tettiin FCC eluoinnilla eetterissä, jolloin saatiin otsik-koyhdistettä (10,1 g), sp. 222 - 224°C.
Välituote 13 15 2.3.4.5-Tetrahvdro-6-metoksi-lH-pyrido Γ4.3-bl indol-l-oni 2-Metoksianiliinin (8,7 g) ja 2,4-dioksopiperidiinin (8,0 g) seosta lämmitettiin 120°C 3h. Seos jäähdytettiin ja puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (100:8:1) 20 ja saatiin öljyä (11 g). Tätä öljyä käsiteltiin välituote 12:n menetelmän mukaan (sillä poikkeuksella, että järjestelmä A:ta (100:8:1) käytettiin FCC-eluanttina), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 83,2 g), sp. 255 - 258°C.
25 Välituote 14 2.3,4,5-Tetrahvdro-6- (fenvvlimetoksi) -lH-pvrido Γ4.3-bl -indol-l-oni 30 2-(Fenyylimetoksi) aniliini (7,6 g) ja 2,4-dioksopiperidiini (4,5 g) lämmitettiin 120°C typen alla 3h. Seos jäähdytettiin ja puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (100:8:1) ja saatiin kiinteä aine (5,4 g). Tätä kiinteää ainetta käsiteltiin välituotteen 8 menetelmän mukaan, 35 jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (4,0 g) sp. 182 - 185°C.
Välituote 15 t 25 92067 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-lH-pvrido Γ4.3-bl -5 indol-l-oni
Natriumhydridia (60 % dispersio öljyssä; 196 mg) lisättiin 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (500 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa DMF:ssä (10 ml) 10 typen alla. 30 min. jälkeen liuos jäähdytettiin (0°C), ja metyylijodidia (0,153 ml) lisättiin. Sekoittamisen jälkeen suspensio kaadettiin veteen (50 ml) 15 minuutiksi ja uutettiin dikloorimetaaniin (3 x 25 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin ja saatiin kiinteä aine 15 (ca.' 530 mg) mikä puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjes telmällä A (250:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (130 mg), sp. 242°C.
Välituote 16 20 8-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-lH-ovrido Γ4.3-bl-indol-l-oni
Natriumhydridiä (60 % dispersio öljyssä; 196 mg) lisättiin 25 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (500 mg) sekoitettuun liuokseen kuivassa DMF:ssä (20 ml) 21°C typen alla. 15 min. jälkeen liuos jäähdytettiin (0°C) ja 10 % (v/v) metyylijodidiliuosta DMF:ssä (1,6 ml) lisättiin tipoittain. 10 min. jälkeen, vettä (150 ml) lisättiin 30 ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 x 50 ml), sitten kyllästettiin ja haihdutettiin suolaliuos (100 ml) ja saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin FCC-eluoinnilla dikloorimetaanissa: metanolissa (80:1), jolloin saatiin 35 otsikkoyhdistettä (240 mg), sp. 200 - 202°C.
26 92067 Välituotteet 17-20 valmistettiin samalla tavoin kuin välituote 16, siis 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-onin metyloinnilla käyttämällä natriumhydridiä ja metyyli-5 jodidia DMF:ssä.
Välituote 17 2.3.4.5- Tetrahvdro-5.6-dimetwli-lH-pvrido Γ4.3-bl indol-1-10 oni 2.3.4.5- Tetrahydro-6-metyyli-lH-pyrido [4,3-b] indol-l-onin (340 mg) metyloinnista saatiin otsikkoyhdistettä (100 mg), . sp. 298 - 300°C.
15 Välituote 18 6-Bromi-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-lH-Pvrido Γ4.3-bl indol- 1-oni 20 6-Bromi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indol-l-onin metyloinnista saatiin (200 mg) otsikkoyhdistettä (80 mg) , sp. 212 -214°C.
25 Välituote 19 6.9-Difluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-lH-pvridor4.3-bl -indol-l-oni 30 6,9-Difluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l- onin (900 mg) metyloinnista saatiin otsikkoyhdistettä (110 mg), sp. 226 - 229°C. (FCC eluantti oli järjestelmä A (150:8:1)).
35 Välituote 20 27 92067 ί 2.3.4.5- Tetrahydro-6-metoksi-5-metvyli-lH-pyrido Γ4.3-bl -indol-l-oni 5 2.3.4.5- Tetrahydro-6-metoksi-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (1,5 g) metylaatiosta saatiin otsikkoyhdistettä (680 mg), sp. 242 - 245°C. (FCC eluantti oli järjestelmä A (100:8:1)).
10 Välituote 21 8-Fluori-l,2,3,9-tetrahvdro-9-metwli-4H-karbatsol-4-oni 15 Natriumhydridin suspensioon (80 % dispersio öljyssä; 1,15 g) kuivassa TF:ssä (50 ml) typen alla lisättiin 8-fluori-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbatsol-4-onia (6,5 g) kuivassa TF:ssä (50 ml), ja seosta sekoitettiin 1H. Metyy-lijodidia (4,1 ml) lisättiin, ja seosta sekoitettiin 3h.
20 Seos kaadettiin sitten kyllästettyyn suolaliuokseen (300 ml) ja uutettiin eetteriin (2 x 300 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (5,77 g), sp. 126 - 128°C.
25 Välituote 22 2.3.4.5- Tetrahvdro-5-metwli-6-(fenvvlimetoksi)-lH-Pvrido-Γ4.3-b] indol-l-oni 30 2,3,4,5-Tetrahydro-6-(fenyylimetoksi)-lH-pyrido[4,3-b]- indol-l-oni (2,0 g) metyloitiin välituote 15:n mukaan, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (950 mg), sp. 199 - 201°C, (FCC-eluantti oli järjestelmä A (100:8:1)).
35 Välituote 23 28 92067 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5- Γ (fenwlimetoksi) metwlil -1H-pvrido-Γ4.3-blindol-l-oni 5 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (800 mg) alkyloitiin bentsyylikloorimetyylieetterin (0,55 ml) kanssa käyttämällä välituotteen 15 menetelmää, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (220 mg), sp. 130 -10 132°C. (Fcc-eluantti oli järjestelmä A (300:10:1)).
Välituote 24 2.3.4.5- Tetrahvdro-6- (metwlimetoksi) -5- [ (fenwlimetoksi) -15 metyyli)-lH-pvrido[4.3-blindol-l-oni 2.3.4.5- Tetrahydro-6-(fenyylimetoksi)-lH-pyrido[4,3-b]-indol-l-onia (1,8 g) alkyloitiin bentsyylikloorimetyylieetterin kanssa (0,86 ml) käyttämällä välituote 16:n mene- 20 telmiä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (600 mg), sp. 188 - 190°C. (FCC-eluantti oli järjestelmä A (100:8:1)).
Välituote 25 25 6-Fluori-2,3.4,5-tetrahvdro-5- (l-metwlietwli) -lH-pvrido-Γ4.3-blindol-l-oni 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[3,2-b]indol-l-onista 30 (1,006 g) kuivassa DMF:ssä (50 ml) sekoitettu liuos käsi teltiin natriumhydridillä {73,2 % dispersio öljyssä); 333 mg) ja sitä sekoitettiin typen alla lh. Isopropyylibro-midia (663 mg) lisättiin, ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 min. ajan ja sitten 50°C 12h. Sitten lisät-35 tiin edelleen annos isopropyylibromidia (150 mg), ja reaktioaika sekoitettiin typen alla 50°C noin 60h. Seos jäähdytettiin huoneen lämpöiseksi ja lisättiin vettä (300 ml).
29 92067
Seos uutettiin dikloorimetaanissa (3 x 200 ml), adsorboitiin piidioksidiin, ja puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (150:8:1) ja saatiin kiinteä aine (240 mg) , mikä trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin otsikko-5 yhdistettä (130 mg), sp. 183 - 184°C.
Välituote 26 5- (Svklopentvvlimetvvli)-6-fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-lH- 10 pvrido f4.3-blindol-l-oni 6- Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (1,023 g) kuivassa DMF:ssä (50 ml) sekoitettu liuos käsiteltiin natriumhydridillä (73,2 % dispersio öljyssä; 15 331 mg) ja sekoitettiin typen alla huoneen lämpötilassa 30 min. Sitten lisättiin syklopentyylimetyylin(metyylisul-fonaatin) (893 mg) liuosta kuivassa DMF:ssä (20 ml) 15 min. aikana ja sekoittamista jatkettiin 5 päivää. Vettä (20 ml) lisättiin reaktioseokseen mikä väkevöitiin sitten tyhjössä 20 ja saatiin kiinteä aine. Tämä liuotettiin etyyliasetaattiin (300 ml) ja metanoliin (1 ml), ja saatu liuos pestiin tyydyttyneellä natriumkloridiliuoksella (3 x 100 ml) ja adsorboitiin piidioksidiin. FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (150:8:1) puhdistamisen jälkeen saatiin kiinteä aine (283 25 mg), mikä toistokiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (237 mg), sp. 175 - 176°C.
Välituote 27 30 8-Fluori-l.2.3.9-tethvdro-9-metwli-4H-karbatsol-4-oniok-. - siimi 8-Fluori-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsoi-4-onin (3,0 g) ja hydroksyyliamiinihydrokloridin (2,92 g) seosta 35 pyridiinissä (noin 35 ml) lämmitettiin 60°C 3h. Liuos väkevöitiin tyhjössä, ja sitten kuivattiin atseotrooppises-ti tolueenilla (2 x 10 ml). Jäännös käsiteltiin 8 % nat- 30 92067 riumbikarbonaattiliuoksella (125 ml) ja uutettiin etyyliasetaattiin (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (1,8 g) kiinteänä aineena, t.l.c. (järjestelmä A, 100:8:1) 5 Rf 0,66.
Välituote 28 7- Fluori-3.4.5.6-tetrahvdro-6-metwliatsepiino f4.3-bl indol- 10 1(2H)-oni
8- Fluori-l,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsol-4-oni oksiimin (1,8 g) ja polyfosforihapon (n. 20 ml) seosta dioksaanissa (30 ml) sekoitettiin typen alla 100 - 100°C
15 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen, reaktioseos kaadettiin jääveteen (11) ja saatu suspensio uutettiin dikloori-metaanin kanssa. Orgaaninen uute väkevöitiin tyhjössä ja saatiin kiinteä aine, mikä liuotettiin metanoliin ja adsorboitiin piidioksidiin. Puhdistamalla FCC:llä eluoiden 20 järjestelmällä A (200:8:1) saatiin otsikkoyhdistettä (850 mg), sp. 233 - 235°C.
Välituote 29 25 2.3.4.5-Tetrahvdro-5-metwli-l-okso-lH-pvrido(4,3-b)indol- 6-karbonitriili 6-Bromi-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol- 1-onin (1,1 g) ja kuparisyanidin (1,0 g) seosta 1,3-dime-30 tyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l(1H)-pyrimidonissa (30 ml) lämmitettiin 180°C 24 tuntia. Seos kaadettiin jäihin (n. 500 ml) ja ferri(III)kloridin (20 g), ja sekoitettiin tunnin ajan. Sitten se uutettiin dikloorimetaanin kanssa (3 x 300 ml), ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 35 vedellä (2 x 300 ml) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös trituroitiin heksaanin kanssa (250 ml) minkä jälkeen se trituroitiin eetterin/heksaanin (50:50; 100 ml) seoksen 31 92067 kanssa ja lopuksi eetterin (60 ml) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (620 mg), sp. 230 - 231°C.
Välituote 30 5 2.3.4.5-Tetrahvdro-5-metwli-6-fenyvli-lH-pvrido Γ4.3-bl -indol-l-oni 6-Bromi-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyloi-lH-pyrdio[4,3-b]in-10 dol-l-onin (200 mg) , fenyyliboorihapon (131 mg) , terakis-(trifenyylifosfiini)palladiumin (0) (11 mg) ja 2N-natrium- karbonaatin (5 ml) seosta DME:ssä (10 ml) lämmitettiin refluksoiden 3h. Jäähdytetty seos laimennettiin 2N natriumkarbonaatilla (50 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla 15 (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin FCCrllä eluoiden järjestelmällä A (100:8:1) ja saatiin kiinteä aine (180 mg) mitä trituroitiin eetterin (20 ml) kanssa jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (160 mg), sp. 242 - 245°C.
20 Välituote 31 6-Fluori-2.5-dihvdro-5-metvyli-lH-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 25 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b] - indol-l-onin (300 mg) ja 10 % palladiumoksidin seosta hiilikatalyytilla (50 % vesipitoinen tahna; 150 mg) ety-leeniglykolissa (30 ml) lämmitettiin refluksoiden typen alla 24h. Jäähdytetty seos suodatettiin ja haihdutettiin ja 30 saatiin kiinteä aine (n. 300 mg) mikä puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (200:10:1) ja saatiin kiinteä aine (100 mg). Näyte tästä kiinteästä puhdistettiin edelleen HPLC:llä on Sferisorb 55W pylväässä, eluoitiin järjestelmällä A (95:5:0.5) 15 ml/min. virtausnopeudella, jolloin 35 saatiin otsikkoyhdistettä, sp. 294 - 296°C.
Välituote 32 t 32 92067 e-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwlil -5- Γ (fenwlimetoksi) metwlil -lH-pvrido Γ4.3-bl -5 indol-l-oni
Natriumhydridiä (60 % dispersio öljyssä; 8 mg) lisättiin 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5- [ (fenyylimetoksi)metyyli] -1H-pyrido [4,3-b] indol-l-onin (190 mg) sekoitettuun liuokseen 10 kuivassa DME:ssa (10 ml). Seosta lämmitettiin 50°C 6h, sitten käsiteltiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyy-limetyyli)-lH-imidatsoli (261 mg) ja sekoittamista jatkettiin typen alla 18 tuntia. Vettä (2 ml) ja etikkahappoa (2 ml) lisättiin ja liuosta lämmitettiin refluksoiden 2,5h.
15 Liuos kaadettiin 8 % natriumbikarbonaattiliuokseen (50 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml) . Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin ja saatiin öljyä (noin 750 mg) , mikä puhdistettiin FCC-eluoinnilla järjestelmä A:11a (200:10:1) jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 20 (188 mg), t.l.c. (järjestelmä A, 200:10:1) Rf 0,33.
Välituote 33 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2- f r5-metwli-l- (trifenvvlime-25 twli) -lH-imidatsol-4-wli]metwli1 -lH-pvrido Γ4.3-bl indol- l-oni
Trifenyylimetyylikloridin (0,625 g) liuosta kuivassa DMF:ssä (10 ml) lisättiin tipoittairi 6-fluori-2,3,4,5-30 tetrahydro-2- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -1H- pyrido[4,3-b]indol-l-onista (530 mg) sekoitettuun liuokseen kuivassa DMF:ssä, (20 ml) jossa on trietyyliamiinia (0,25 g). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20h, lisättiin veteen (500 ml), ja uutettiin etyyliasetaatin
35 kanssa (3 x 200 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (2 x 300 ml) , kuivattiin ja adsorboitiin piidioksidiin. Puhdistamalla FCC:llä eluoiden järjestelmällä A
t 33 92067 (150:8:1) saatiin otsikkoyhdistettä (509 mg), sp. 252 -253°C.
Välituote 34 5 2.3.4.5-Tetrahvdro-2- [ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) metvv-1 i 1 -6- (fenwli-metoksi) -5- Γ (fenwlimetoksi)metwlil -1H-pvrido f4.3-blindol-l-oni 10 2,3,4,5-Tetrahydro-6-(fenyylimetoksi)-5-[(fenyylimetoksi)- metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (500 mg) saa reagoida 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsolin kanssa (671 mg) välituote 32:n menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (340 mg) , 15 sp. 170 - 172°C. (FCC-eluantti oli järjestelmä A (100:8:1)).
Välituote 35 20 4-Amino-5.6-dihvdro-l- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwlil -2 (1H) -pvridinoni 5,6-Dihydro-4-metoksi-l-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-2(1H)-pyridinonin (1,00 g) TF (10 mg) liuokseen 25 lisättiin suolahappoa (4,3 ml), ja seosta sekoitettiin 25°C 24h. Liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin metanoliin (10 ml), adsorboitiin piidioksidiin, ja puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (50:8:1) jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (286 mg) kiinteänä aineena, 30 sp. 268 - 271°C.
35 t Välituote 36 34 92067 4- Γ2- (2-Fluorifenwli) -2-metwlihvdratsiinil -5.6-dihvdro-1 -Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwli1 -2 (1H) -pvridinoni 5 1- (2-Fluorifenyyli)-1-metyylihydratsiinin (57 mg) ja absoluuttisessa etanolissa (3 ml) olevan 4-amino-5,6-dihydro-ΙΕ (5-metyyli-lH-imidastol-4-yyli)metyyli] -2 (lH)pyridinonin (70 mg) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia, 10 sitten refluksoiden 20 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (75:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (85 mg) öljynä, t.l.c. (järjestelmä A, 200:10:1) Rf 0,27.
15 Välituote 37 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (4-metwlioksat-sol-5-wlil -lH-pyrido Γ4.3-bl indol-l-oni 20 Natriumhydridiä (73 % dispersio öljyssä; 167 mg) lisättiin 6-f luori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido [4,3-b] -indol-l-onin (500 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa DME:ssä (150 ml), ja suspensiota sekoitettiin 60°C typen alla 6h. Sitten lisättiin 5-kloorimetyyli-4-metyylioksatso-25 lia (440 mg) ja seosta sekoitettiin yön yli 60°C:ssa. Natriumhydridiä (73 % dispersio öljyssä; 84 mg) lisättiin edelleen, ja seosta sekoitettiin 3 tuntia, ja sitten jäähdytettiin (0°C). Vettä (100 ml) lisättiin, ja seosta uutettiin dikloorimetaanin (3 x 200 ml) kanssa. Yhdistetyt 30 orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (550 mg) kiinteänä aineena, sp. 158 - 161°C.
35 Välituote 38 35 92067
Etwli-7-fluori-l-metwli-lH-indoli-2-karboksvlaatti 5 Natriumhydridin suspensioon (73,2 % dispersio öljyssä; 962 mg) kuivassa TF:ssä (50 ml) typen alla 0°C:ssa lisättiin etyyli-7-fluori-lH-indoli-2-karboksylaattia (5,5 g) kuivassa TF:ssä (50 ml), ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Metyylijodidia (2,16 ml) lisättiin, ja seosta sekoi-10 tettiin 2h. Seos sammutettiin 10 % vesipitoisella TF:llä (5 ml) , laimennettiin eetterillä (500 ml), pestiin tyydyttyneellä kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 500 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyn poistamiseksi. Tämä puhdistettiin FCC-eluoinnilla heksaanin:eetterin kanssa 15 (20:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (4,53 g) nestee nä, t.l.c. (heksaani .-eetteri, 20:1) Rf 0,37.
Välituote 39 20 7-Fluori-1-metvli-lH-indoli-2-metanoli
Etyyli-7-fluori-1-metyyli-1H-indoli-2 -karboksylaattia (4,5 g) liuotettiin kuivaan TF:ään (50 ml), ja jäähdytettiin -78°C:een typen alla. Di-isobutyylialuminiumhydridia 25 (DIBAL) (IM liuos heksaanissa; 22,3 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin -78°C-.ssa 3h, sitten lämmitettiin huoneen lämpötilaan yli tunnin. Edelleen lisättiin annos DIBALia (3 ml) uudelleen -78°C:een jäähdytettyyn seokseen, ja sekoittamista jatkettiin edelleen 16h. Tyydyttynyttä ammo-30 niumkloridiliuosta (10 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 30 min. Magnesiumsulfaattia (kuivattua, 10 g) lisättiin, ja saatu seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyn poistamiseksi. Öljy puhdistettiin FCC-eluoinnilla eetterin :heksaanin kanssa (1:1), jolloin saatiin otsikkoyhdis-35 tettä (1,55 g) kiinteänä aineena, sp. 89 - 91°C.
Välituote 40 36 92067 7-Fluori-1-metvyli-1H-indoli-2-karboksaldehvdi 5 7-Fluori-l-metyyli-lH-indol-2-metanolia (2/0 g) liuotettiin 1,4-dioksaaniin (50 ml). Mangaanidioksidia (2,91 g) lisättiin ja seosta lämmitettiin refluksoiden tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (1,77 g) kiinteänä aineena, 10 sp. 61 - 63°C.
Välituote 41 (E) -7-fluori-l-metwli-2- (2-nitroetenwli) -1H-indoli 15 7-Fluori-1-metyyli-lH-indoli-2-karboksaldehydin (1,80 g) liuokseen nitrometaanissa (20 ml) lisättiin ammoniumase-taattia (780 mg) ja seosta lämmitettiin refluksoiden tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös suspen-20 doitiin etyyliasetaatissa (300 ml). Tämä suspensio pestiin 8 % vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella (2 x 300 ml), kuivattiin, ja liuotin poistettiin tyhjössä otsikkoyhdisteen (1,26 g) poistamiseksi kiinteänä aineena, sp. 153 - 155,5°C.
25 Välituote 42 2.2.2-Trifluori-N- f2- (7-f luori-l-metwli-lH-indol-2-wli) -etvvlilasetamidi 30 (E)-7-fluori-1-metyyli-2-(2-nitroetenyyli)-lH-indolia (1,2 g) kuivassa TFrssä (40 ml) lisättiin hitaasti litium-aluminiumhydridin (1,0 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa TF:ssä (40 ml) typen alla ja seosta sekoitettiin yön yli 35 huoneen lämpötilassa. Toinen annos litiumaluminiumhydridiä (200 mg) lisättiin, ja seosta sekoitettiin edelleen I8h.
10 % vesipitoinen TF (10 ml) lisättiin hitaasti ja seosta i 37 92067 sekoitettiin 30 min. Magnesiumsulfaattia (20 g) lisättiin, seosta suodatettiin, ja suodatuspuristuskakku pestiin etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistetyt suodokset haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumi, joka liuotettiin di-5 kloorimetaanissa (100 ml). Trietyyliamiinia (5 ml) lisättiin, ja seosta jäähdytettiin 0 asteeseen. Trifluorietikka-happoanhydridiä (1 ml) lisättiin tipoittain ja saatua seosta sekoitettiin tunnin ajan. Seosta laimennettiin dikloorimetaanilla (100 ml) , pestiin 8 % vesipitoisella 10 natriumbikarbonaattiliuoksella (2 x 100 ml) , kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä kumin poistamiseksi. Tämä puhdistettiin FCC-eluoinnilla heksaanin:eetterin (2:1) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (293 mg) kiinteänä aineena, sp. 108,5 - 109,5°C.
15 Välituote 43 ΝΓ Γΐ- Γ (dimetvvliamino) sulfonvvlil -5-metwli-lH-imidatsol-4-vvlilmetvvlil -2.2.2-trifluori-N- Γ2- (7-fluori-l-metwli-lH-20 indol-2-wli) etvvlil asetamidi 2,2,2-trifluori-N- [2-(7-fluori-l-metyyli-lH-indol-2-yyli)-etyyli] asetamidia (263,5 mg) kuivassa DME:ssä (5 ml) lisättiin natriumhydridi suspensioon (73,2 % dispersio öljyssä; 25 33 mg) kuivassa DME:ssä (4 ml) typen alla, ja seosta sekoi tettiin 50°C tunnin ajan. 4-(kloorimetyyli)-N,N,5-trimetyy-li-lH-imidatsoli-l-sulfonamidia (239 mg) kuivassa DME:ssä (5 ml) lisättiin, ja seosta sekoitettiin 50°C yön yli.
Seos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml), 30 pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyn poistamiseksi. Tämä puhdistettiin FCC-eluoinnilla etyyliasetaatin kanssa-.eetteriä (1.-1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (243 mg) vaahtona, sp. 43 - 45°C.
35 Välituote 44 38 92067 4-[[[2-(7-Fluori-1-metyyli-lH-indol-2-vvli)etvvlilamino!-metvvlil-N,N,5-trimetwli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi 5 N-[[1-[(dimetyyliamino)sulfonyyli]-5-metyyli-lH-imidatsol- 4-yyli]metyyli]-2,2,2-trifluori-l-[2-[7-fluori-1-metyyli-1H-indol-2-yyli)-etyyli]asetamidin (230 mg) liuokseen me-tanolissa (10 mg) lisättiin kaliumkarbonaattia (350 mg), ja 10 seosta lämmitettiin refluksoiden 2h. Seos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml) , pestiin 8 % natriumbi-karbonaattiliuoksella (100 ml), kuivattiin, ja haihdutettiin tyhjössä jättäen öljyn. Tämä puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (200:8:1), jolloin saatiin otsik-15 koyhdistettä (100 mg) kiinteänä aineena, sp. 114 - 115,5°C.
Välituote 45 4- Γ (6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-l-okso-lH-Pvrido-20 Γ4.3-bl indol-2-wli)metvvlil -N.N. 5-trimetwli-lH-imidatsol- 1-sulfonamidi
Fosgeenista (12,5 % v/v tolueeni; 4 ml) dikloorimetäänissä (4 ml) sekoitettuun liuokseen lisättiin 4-[[[2-(7-fluori-1-25 metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli] amino]metyyli]-N,N,5-trime-tyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (100 mg) liuosta dikloo-rimetaanissa (4 ml), ja saatua seosta sekoitettiin tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (5 ml). Alumiinikloridia (68 mg) lisät-30 tiin, ja seosta lämmitettiin refluksoiden 3h. Jäähdytetty seos kaadettiin 2M natriumhydroksidiliuokseen (80 ml) ja uutettiin dikloorimetaanin (2 x 50 ml) kanssa. Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä jättäen kiinteän aineen, joka liuotettiin dikloorimetaaniin:meta-35 noliin (1:1; 50 ml) ja adsorboitiin piidioksidiin. Puhdistamalla FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (200:8:1) saatiin 39 92067 kiinteä aine (21 mg), mikä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (14 mg) sp. 162 - 166°C.
Välituote 46 5 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metyyli-1H-imidatsol-4-wli)metwli1 -ΙΗ-Pvrido f4.3-bl indoli 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-10 imidastol-4-yyli)metyyli] -lH-pyrido [4,3-b] indol-l-onin (277 mg) kuivassa TF:ssä (75 ml) sekoitettua liuosta käsiteltiin annoksittain litiumalumiinihydridin (67 mg) kanssa typen alla, ja suspensiota lämmitettiin refluksoiden 2h. Jäähdyttämisen jälkeen vettä (10 ml) lisättiin pisaroittain 15 minkä jälkeen lisättiin natriumsulfaattia, ja sitten seos suodatettiin. Suodos adsorboitiin piidioksidiin ja puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (196 mg) kiinteänä aineena, sp. 188,5 - 189,5°C.
20 Välituote 47 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2- Γ Γ1- (metoksimetwli) -5-metw-li-lH-imidatsol-4-wlil metwlil -5-metwli-lH-pvrido Γ4.3-bl -25 indol-l-oni ia 6-fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2-ΓΓ2-(metoksi-metvvli) -4-metwli-lH-imidatsol-5-wlil -5-metyyli-lH-pyri-do Γ4.3-blindol-l-oni 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-1H-30 imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni maleaatista (728 mg) ja trietyyliamiinista (0,52 ml) sekoi-tettu liuos dikloorimetaanissa (50 ml) käsiteltiin kloori-metyylimetyylieetteri-liuoksella (0,27 ml) dikloorimetaanissa (20 ml), ja seos sekoitettiin 20°C:ssa typen alla 35 2,5 vuorokautta. Reaktioseos lisättiin sitten veteen (50 ml) ja natriumhydroksidiin (100 ml) ja uutettiin di-kloorimetaanin (2 x 75 ml) kanssa. Yhdistetyt, kuivatut t * 40 92067 t orgaaniset uutteet adsorboitiin piidioksidiin, ja puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (150:8:1) ja saatiin öljyä. Tämä öljy trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (60 mg) kiinteänä ainee-5 na, t.l.c. (järjestelmä A, 100:8:1) Rf 0,32.
Välituote 48
Fenwlimetwli 4- Γ (6-fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-1-10 okso-lH-Pvrido Γ4.3-bl indol-2-wli)metwlil -5-metwli-lH-imidatsoli-l-karboksvlaatti
Bentsyyliklooriformaattiliuos (0,47 ml) dikloorimetaanissa (1 ml) lisättiin 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-15 [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli] -lH-pyrido [4,3-b] - indol-l-onin (496 mg) ja trietyyliamiinin sekoitettuun liuokseen (0,67 ml) kuivassa dikloorimetaanissa (50 ml) 20°C:ssa typen alla, ja seosta sekoitettiin yön yli. Jäähdytetty reaktioseos lisättiin 2N natriumhydroksidiin 20 (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaanin kanssa (2 x 100 ml) .
Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin piidioksidiin ja puhdistettiin FCCrllä eluoiden järjestelmällä A (200:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (442 mg) kiinteänä aineena. Näyte kiteytettiin uudelleen kuumasta 25 etyyliasetaatista, ja saatu kiinteä aine trituroitiin eetterin kanssa ja saatiin kristallista kiinteää ainetta, sp. 126 - 128°C.
Esimerkki 1 30 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- f (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwlil -ΙΗ-PvridoΓ4.3-bl indol-l-oni
Natriumhydridiä (60 % dispersio öljyssä; 25 mg) lisättiin 35 6-f luori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido [4,3-b] - indol-l-onin (115 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa DME:ssä (7,5 ml) typen alla. Seosta lämmitettiin 50°C 6h, 41 92067 sitten sitä käsiteltiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifluorimetyyli)-lH-imidatsolilla (236 mg), ja sekoittamista jatkettiin 50°C:ssa 18h. Vettä (1,25 ml) ja etikka-happoa (1,25 ml) lisättiin ja liuosta lämmitettiin refluk-5 soiden 6h. Seos kaadettiin 8 % natriumbikarbonaattiliuok-seen (40 ml) ja uutettiin dikloorimetaanin (3 x 20 ml) kanssa. Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin ja saatiin kiinteä aine (375 mg) mikä puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (200:10:1) ja saatiin 10 otsikkoyhdisteen vapaata emästä kiinteänä aineena (147 mg). Tätä liuotettiin dikloorimetääniin (3 ml) ja käsiteltiin maleiinihappoliuoksella (55 mg) absoluuttisessa etanolissa (0,5 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös trituroi-tiin kuivan eetterin (3x5 mg) kanssa, jolloin saatiin 15 otsikkoyhdistettä (185 mg), sp. 178 - 180°C.
Analyysissä saatu: C 59,0; H 5,0; N 12,85; C17H17FN4°-C4H4°4 C 58,9; H 4'9/* N 13,1 %.
20 Esimerkit 2-11 valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1, eli saattamalla sopiva laktaami reagoimaan 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-trifenyylimetyyli)-lH-imidat-solin (jäljempänä yhdisteen X) kanssa DME:ssä natriumhydri-din läsnäollessa. Suojauksen poisto suoritettiin etikkaha-25 pon ja veden kanssa (minkä jälkeen lisättiin 2N suolahappoa esimerkki 6:n tapauksessa), ja seuraava liuoksen emäksiseksi tekeminen suoritettiin natriumhydroksidiliuoksella mieluummin kuin 8 % natriumbikarbonaattiliuoksella. Emäksinen liuos uutettiin sitten dikloorimetaanilla (tai etyy-30 liasetaatilla esimerkki 4 ja 10 tapauksissa), ja yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä. Jäännösten puhdistaminen tapahtui FCC:llä eluoiden järjestelmällä A [esim. 2, 4, 5, 10, 11 (150:8:1) ja esim. 3, 6, 7, 8, 9 (100:8:1)] ja saatiin otsikkoyhdisteen vapaata .35 emästä. Maleaattia muodostui esimerkissä 1 kuvatulla tavalla paitsi että raetanolia käytettiin (etanolin asemasta) uudelleenkiteytysliuottimena, ja seosta lämmitettiin höyry- 42 92067 hauteessa 10 min. Tuote saatiin tästä metanoliliuoksesta joko haihduttamalla kuiviin tyhjössä, ja trituroimalla saatua jäännöstä eetterin kanssa (esim. 3, 6, 7, 9) tai uudelleenkiteyttämällä jäännöstä metanolin ja eetterin 5 seoksesta (esim. Θ), tai tuote kiteytyi metanoliliuoksesta eetterilisäyksellä (esim. 2, 4, 5, 10, 11). Esimerkin 9 tuotteet puhdistettiin edelleen alla kuvatulla tavalla.
Esimerkki 2 10 2.3.4.5- Tetrahvdro-5.6-dimetwli-2- Γ (5-metyyli-lH-imidat-sol-4-wli)metwli1 -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- Tetrahydro-5,6-dimetyyli-lH-pyrido [4,3-b] indol-1-15 onin (150 mg) reaktio yhdisteen X (260 mg) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emästä (120 mg) . Maleaatin muodostuminen tuotti otsikkoyhdistettä (110 mg), t.l.c. (järjestelmä A, 150:8:1) Rf 0,3.
1H-N.m.r. δ 2,35 (3H,s), 2,75 (3H,s), 3,08 (2H,t), 3,64 20 (2H,t), 3,93 (3H,S), 4,62 (2H,s), 6,07 (2H,s), 6,90 (lH,brd), 7,01 (lH,t), 7,88 (lH,brd), 8,73 (lH,brd).
Esimerkki 3 25 6-Bromi-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metyvli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metyvlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni maleaatti 30 6-Bromi-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b] indol- 1-onin (140 mg) reaktio yhdisteen X (280 mg) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emästä (130 mg) . Maleaatin muodostuminen tuotti otsikkoyhdistettä (170 mg), sp. 155°C. Vesianalyysissä saatu 2,86 % w/w = 0,79 mol H20.
35
Analyysissä saatu: C 50,1; H 4,4; N 10,7; C17H17BrN4°-C4H4°4-0*79H20 vaatii C 50,1; H, 4,5; N 11,1 %
Esimerkki 4 43 92067 t 6.9- Difluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) metwlil -ΙΗ-Pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 5 maleaatti 6.9- Difluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]-indol-l-onin (1,0 g) reaktio yhdisteen X (1,7 g) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emästä (846 mg). Maleaa- 10 tin muodostuminen tuotti otsikkoyhdistettä (920 mg) , sp. 206 - 208°C.
Esimerkki 5 15 7-Fluori-3.4.5.6-tetrahvdro-6-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metyyli-atseoino Γ4.3-bl indol-1 (2H) -oni maleaatti 7 - Fluori -3,4,5,6 -1etrahydro- 6 -metyyliatsepino [4,3 -b] indol -20 l(2H)-onin (850 mg) reaktio yhdisteen X (1,64 g) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emästä (358 mg). Maleaa-tin muodostuminen tuotti otsikkoyhdistettä (383 mg) sp. 143 - 145°C.
25 Vesianalyysissä saatu: 1,19 % w/w s 0,296 mol H20
Analyysissä saatu: C 59,2; H 5,6; N 12,5; C18H19N4OF-C4H4O4*0*296H2° C 59,0; H 5,3; N 12,5 %.
Esimerkki 6 30 2.3.4.5-Tetrahvdro-6-metoksi-5-metwli-2-f(5-metyyli-1H-imidatsol-4-wli-metwlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni maleaatti 35 2,3,4,5-Tetrahydro-6-metoksi-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]in dol-l-onin (600 mg) reaktio yhdisteen X (1,46 g) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emästä (600 mg). Annosta 44 92067 * vapaata emästä (200 mg) käsiteltiin maleiinihapolla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (250 mg), sp. 158°C.
Vesianalyysissä saatu: 1,64 % w/w s 0,4 mol H20 5 Analyysissä saatu: C 58,9; H 5,6; N 12,3; C18H20N402-C4H4°4-0-4H2° C 58,9; H 5,5; N 12,5 %.
Esimerkki 7 10 2,3,4,5-Tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4- wli)metwli1 -6- (fenvvl imet oksi) -ΙΗ-Pvrido Γ4.3-bl indol-1-oni maleaatti 2.3.4.5- Tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 15 (900 mg) reaktio yhdisteen X (1,6 g) kanssa tuotti otsikko- yhdisteen vapaata emästä (800 mg). Annosta vapaata emästä (90 mg) käsiteltiin maleiinihapon kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (90 mg), sp. 158 - 160°C, t.l.c. (järjestelmä A, 100:8:1) Rf 0,2.
20
Esimerkki 8 2.3.4.5- Tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwlil -ΙΗ-okso-lH-pvrido Γ4.3-bl indoli-6-karbonitrii- 25 li maleaatti 2.3.4.5- Tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido [4,3-b] indol-6-karbonitriilin (550 mg) reaktio yhdisteen X (1,3 g) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emästä (410 mg).
30 Annosta vapaata emästä (100 mg) käsiteltiin maleiinihapolla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (50 mg), t.l.c. (järjestelmä A, 100:8:1) Rf 0,2.
Analyysissä saatu: C 60,4; H 4,8; N 15,6; 35 C18H17N5O.C4H404 C 60,7; H 4,9; N 16,0 I.
Esimerkki 9 45 92067 « 2.3.4.5- Tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-l- 5 wli)metwli] -6-fenwli-lH-pvridoΓ4.3-bl indol-l-oni male- aatti 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-6-fenyyli-lH-pyrido[4,3-b] -indol-l-onin (10 mg) reaktio yhdisteen X (193 mg) kanssa 10 tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emästä (120 mg). Maleaa-tin muodostuminen tuotti kiinteää ainetta (150 mg) mikä puhdistettiin HPLC- (Sferisorb 55W, 25 cm x 20 mm pylväs) eluoinnilla kloroformi:heksaani:etanoli:0.88 ammoniakki-(100:50:10:0.1) seoksen kanssa virtausnopeudella 20 ml/min, 15 jolloin saadaan otsikkoyhdisteen vapaata emästä (49 mg) .
Tämä muutettiin uudestaan maleaatiksi esimerkissä 4 käytetyllä maleaatti-menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettä (53 mg), sp. 215°C.
1H-N.m.r. δ 2,37 (3H,s), 3,07 (2H,t), 3,17 (3H,s), 3,67 20 (2H,t), 4,67 (2H,s), 6,10 (2H,s), 6,98 (lH,dd), 7,22 (1H,t), 7,4-7,55 (5H,m), 8,07 (lH,brd), 8,92 (lH,s).
Esimerkki 10 25 . 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5- (l-metwlietwli) -2- Γ (5- metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwli1 -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol- l-oni maletaatti 30 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1-metyylietyyli)-lH-pyrido-[4,3-b]-indol-l-onin (130 mg) reaktio yhdisteen X (295 mg) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emästä (69 mg) .
Annosta vapaata emästä (66 mg) käsiteltiin maleiinihapolla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (79 mg), sp. 185 - 187°C.
Analyysissä saatu: C 60,2; H 5,6; N 12,0; C19^21FN4° · C4H4°4 C 60,5; H 5,5; N 12,3 %.
35
Esimerkki 11 46 92067 * 5-Svklopentwlimetyvli) -6-fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2- Γ (5-5 metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwliT -lH-pyrido Γ4.3-bl indol- 1-oni maleaatti
5- (Syklopentyylimetyyli)-6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b]indol-l-onin (222 mg) reaktio yhdisteen X
10 (317 mg) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emästä (100 mg) . Maleaatin muodostuminen tuotti otsikkoyhdistettä (85 mg), sp. 164 - 166°C.
Analyysissä saatu: C 62,5; H 5,9; N 11,0; 15 C22H25FN40.C4H404 C 62,9; H 5,9; N 11,3 %.
Esimerkki 12 6- Fluori-2.5-dihvdro-5-metwli-2- Γ (metwli-lH-imidatsol-4- 20 wli)metvvlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni maleaatti 6-Fluori-2,5-dihydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (140 mg) reagoi yhdisteen X (290 mg) kanssa esimerkin 1 menetelmän mukaan ja saatiin otsikkoyhdisteen vapaata 25 emästä (143 mg) . Tämä materiaali liuotettiin dikloorimetaa-niin:etanoliin (1:1; 20 ml) ja käsiteltiin maleiinihappo-liuoksella (56 mg) etanolissa (2 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä jolloin jäännöksenä saatiin kiinteä aine mikä kiteytettiin etyyliasetaatissa/metanolissa jolloin saatiin 30 otsikkoyhdistettä (75 mg), sp. 183 - 184°C.
Analyysissä saatu: C 59,2; H 4,3; N 12,9; C17H15FN4° * C4H4°4 C 59,2; H 4,5; N 13,1 %.
35
Esimerkki 13 47 92067 ♦ 6-Fluori-2,3.4,5-tetrahydro-5-metwli-2- Γ (5-propwli-lH-imidatsol-4-wli) -metyyli] -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 5 maleaatti
Natriumhydridiä (73 % dispersio öljyssä; 66 mg) lisättiin 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]-indol-l-onin (289 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa 10 DME:ssa (30 ml), ja seosta lämmitettiin 60°C typen alla 6h 4-(kloorimetyyli)-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidia (467 mg) lisättiin suspensiona DME:ssa (5 ml) ja sekoittamista jatkettiin 60°C 18h. 2N suolahappoa (2 ml) lisättiin ja seosta lämmitettiin refluksoiden 5h. Seos 15 kaadettiin 8 % natriumbikarbonaattiliuokseen (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla:etanolilla (10:1; 4 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin alipaineessa ja saatiin kiinteä aine, mikä puhdistettiin FCCrllä eluoiden järjestelmällä A (100:10:1) ja saatiin 20 otsikkoyhdisteen vapaata emästä (279 mg). Vapaa emäs liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml) ja käsiteltiin maleiinihappoliuoksella (100 ml) absoluuttisessa etanolissa (2 ml). Eetteriä (noin 5 ml) lisättiin liuokseen, jäähdyttäen, kunnes saatiin otsikkoyhdisteen sakka (265 mg), 25 sp. 145 - 148°C.
Analyysissä saatu: C 60,6; H 5,5; N 12,1; C19H21FN4°-C4H4°4 C 60,5; H 5,5; N 12,3 %.
30 Esimerkki 14 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2-Γ(5-metwli-lH-imidatsol-4-vvli)metyyli] -5- (2-propynwli) -lH-pvrido [4.3-bl indol-l-oni maleaatti 35 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifluorime-tyyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol- 92067 48 1-onin (228 mg) kuivassa asetonissa (40 ml) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (116 mg) sekoitettua liuosta käsiteltiin propargyylibromidilla (10 %, v/v liuos kuivassa asetonissa; 1 ml) ja lämmitettiin refluksoiden yön yli. Jäähdyttämisen 5 jälkeen, ylimääräinen asetoni poistettiin tyhjössä, ja jäännös liuotettiin veteen (100 ml) ja etyyliasetaattiin (100 ml) . Orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja yhdistetyt vesipitoiset uutteet pestiin etyyliasetaatilla (50 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjös-10 sä, ja jäännös liuotettiin veden (10 ml), jääetikkahapon (10 ml) ja TF:n (15 ml) seokseen ja lämmitettiin refluksoiden 2h. Jäähdytetty liuos tehtiin sitten emäksiseksi 2N natriumhydroksidilla (noin 100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset 15 uutteet adsorboitiin piidioksidiin ja puhdistettiin FCCtllä eluoiden järjestelmällä A (100:8:1) ja saatiin otsikkoyh-disteen vapaata emästä (95 mg) . Tämä liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kuumaa, kuivaa metanolia, ja male-iinihappoa (32 mg) lisättiin. Liuosta lämmitettiin ja 20 sitten se jätettiin viileään. Eetteriä lisättiin kunnes saatiin otsikkoyhdisteen sakkaa (80 mg), sp. 123 - 124°C.
Analyysissä saatu: C 60,9; H 4,7; N 12,0; C19H17FN4°-C4H4°4 C 61'1'’ H 4'7'* N 12'4 %* 25
Esimerkki 15 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2- [ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metvvlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni maleaatti 30 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-5-(fenyylimetoksietyyli)-lH-pyrido[4,3-b]-indol-1-onin (175 mg) absoluuttisessa etanolissa (10 ml) ja etikkahapon (2,5 ml) seosta hydrattiin huoneen lämpöti-.35 lassa ja ilmakehän paineessa 10 % palladiumkatalyytin kanssa (50 % vesipitoinen tahna; 45 mg) absoluuttisessa etanolissa (2 ml) 20 tuntia. Katalyyttia (45 mg) lisättiin « 49 92067 t ja sekoittamista jatkettiin 20h. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös käsiteltiin 8 % natriumbikarbonaattiliuoksella (50 ml) ja uutettiin dikloo-rimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset 5 uutteet haihdutettiin ja saatiin öljyä (noin 130 mg) mikä puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (150:10:1) ja saatiin otsikkoyhdisteen vapaata emästä (102) mg). Tätä liuotettiin etanolissa (noin 2 ml) ja käsiteltiin male-iinihappoliuoksella (42 mg) etanolissa (0,5 ml). Liuotin 10 poistettiin tyhjössä ja jäännöstä trituroitiin kuivalla eetterillä (5x5 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (120 mg), sp. 186 - 188°C.
Analyysissä saatu: C 57,8; H 4,7; N 13,2; 15 C16H15FN4° ’ C4H4°4 C 58,0; H 4,6; N 13,5 %.
Esimerkki 16 2.3.4.5- Tetrahvdro-6-hvdroksi-2-Γ(5-metyvli-lH-imidatsol-4-20 vvli) metyyli) -ΙΗ-pvrido f4.3-bl indol-l-oni maleaatti 2.3.4.5- Tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli] -6-(fenyylimetoksi)-5-[(fenyylimetoksi)metyyli]-lH-pyri-do[4,3-b]indol-l-onin liuosta (600 mg) absoluuttisessa eta- 25 nolissa (80 ml) ja jääetikkahappoa (4 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 10 % palladiumhii-likatalyytin kanssa (50 % vesipitoinen tahna; 100 mg) 24h. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin 8 % natriumbikarbonaattiliuoksella (n. 150 ml) 30 ja suodatettiin. Suodatettu kiinteä aine pestiin sitten vedellä (noin 100 ml), liuotettiin etanolissa (200 ml) ja väkevöitiin tyhjössä ja saatiin kiinteä aine (320 mg), mikä puhdistettiin FCC-eluoinnilla järjestelmä A(100:8:l) ja saatiin otsikkoyhdisteen vapaata emästä (100 mg). Me-35 tanolissa (20 ml) vapaan emäksen (100 mg) liuosta käsiteltiin maleiinihapolla (39 mg). Liuosta lämmitettiin höyry-hauteessa 10 min. ja väkevöitiin tyhjössä. Metanolissa • · 50 92067 % (2 ml) jäännösliuosta käsiteltiin eetterillä (noin 80 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (100 mg), sp. 130°C. t.l.c. (järjestelmä A, 100:8:1) (2 x eluutio) Rf 0,3.
5 Esimerkki 17 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- f (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metyyli) -ΙΗ-pvrido f4.3-bl indol-l-oni hvdrokloridi 10 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (260 mg) liuosta metanolissa (10 ml) käsiteltiin eetteripi-toisella kloorivedyllä ja seos väkevöitiin tyhjössä. Jään-15 nös trituroitiin eetterin (15 ml) kanssa ja saatiin otsikkoyhdistettä (230 mg) kiinteänä aineena, sp. 275 - 178°C.
Vesianalyysissa saatu: 3,73 % w/w = 0,75 mol H20.
Analyysissä saatu: C 55,8; H 5,3; N 15,2; 20 C17H17FN4O.HC1.0.75H20 C 56,3; H 5,4; N 15,4 %.
Esimerkki 18 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metvyli-2-Γ(5-metwli-lH-25 imidatsol-4-wli) -metvvlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni bentsoaatti 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin 30 (170 mg) liuosta metanolissa (10 mg) käsiteltiin bentsoeha- polla (66 mg). Eetteri (noin 20 ml) lisättiin kunnes saa- i tiin kiinteä sakka, mikä erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (220 mg), sp. 169 - 171°C.
35 Analyysissä saatu: C 66,3; H 5,4; N 12,8; C17H17FN4°-C7H6°2 C 66,3; H 5,3; N 12,9 %.
Esimerkki 19 51 92067 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metvvlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 5 6-Fluori-2,3,4-5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido [4,3-b] -indol-l-onin (100 mg) liuosta N-metyylipyrrolidinonissa (10 ml) käsiteltiin 4-tolueenisulfonihapon monohydraatilla (17 mg) ja 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imidatsolihydroklo-10 ridilla (37 mg). Seosta lämmitettiin sitten 125°C 18h, minkä aikana lisättiin edelleen kolme annosta 4-hydroksime-tyyli-5-metyyli-imidatsolihydrokloridia (37 mg) 1, 2 ja 3h kuluttua. Liuos kaadettiin 8 % natriumbikarbonaattiliuok-seen (100 ml) ja uutettiin dikloorimetäänillä (3 x 100 ml) .
15 Yhdistetyt uutteet väkevöitiin tyhjössä ja N-metyylipyrro-lidinonia tislattiin 100°C:ssa. Jäännös puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (200:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (100 mg), t.l.c. (järjestelmä A, 100:8:1) Rf 0,3. f 20 ^i-N.m.r. δ 2,36 (3H,s), 3,12 (2H,t), 3,67 (2H,t), 3,90 (3H,s), 4,66 (2H,s), 6,07 (2H,s), 6,95-7,2 (2H,m), 7,80 (1H,d), 8,80 (lH,s).
25 Esimerkki 20 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metyvli-lH-imidatsol-4-wli) -metvvlil - ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 30 6-Fluori-2,5-dihydro-5-metyyli-l- [(5-metyyli-lH-imidatsol- 4-yyli) -metyyli] - lH-pyrido [4,3-b] indol-l-onin (150 mg) seosta ja 10 % palladiumhiilikatalyyttiä (50 % vesipitoinen pasta; 75 mg) absoluuttisessa etanolissa (30 ml) hydrattiin 80°C:ssa ja 80 p.s.i. 24h. Saatu suspensio suodatettiin, ja 35 suodos haihdutettiin ja saatiin kiinteä aine (190 mg) , mikä puhdistettiin HPLC (Sferisorb 55W, 25 cm x 20 mm pylväs eluoinnilla heksaanilla:etanolilla:dikloorimetaanilla: 0,88 92067 52 ammoniakkiliuoksella (65:25:10:1), jolloin saatiin otsikko-yhdistettä (21 mg), sp. 231 - 233°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tälle tuotteelle olivat 5 yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
Esimerkki 21 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metvyli-2-Γ(5-metyyli-1H-10 imidatsol-4-wli)-metvvli-lH-Pvrido Γ4.3-blindol-l-oni 4-[2-(2-Fluorifenyyli)-2-metyylihydratsino]-5,6-dihydro-l-[(5-metyyli-l-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2(1H)-pyridinonia (65 mg) käsiteltiin väkevöidyllä rikkihapolla (0,5 ml) ja 15 jätettiin seisomaan 5 min. Sitten liuos neutraloitiin 8 % natriumbikarbonaattiliuoksella (30 ml) ja uutettiin dikloo-rimetaanilla:etanolilla (5:1) (3 x 15 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin ja saatiin öljyä (52 mg), mikä puhdistettiin FCCillä eluoiden järjestelmäl-20 lä A (200:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (3 mg), t.l.c. (järjestelmä A, 200:10:1) Rf 0,28.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tälle tuotteelle olivat yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
25
Esimerkki 22 6-Fluori-2,3.4,5-tetrahvdro-5-metwli-2- [ (5-metyyli-1H-imidatsol-4-wli) -metyyli] -lH-ovrido [4,3-bl indol-l-oni 30 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(4-metyylioksat-.* sol-5-yyli)-metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (180 mg) ja formamidin (20 ml) seosta lämmitettiin 180°C 18h. Liuos jäähdytettiin (0°C), laimennettiin vedellä (100 ml) ja 35 uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet väkevöitiin tyhjössä ja puhdistettiin FCC:llä 53 92067 » eluoiden järjestelmällä A (100:8:1), jolloin saatiin otsik-koyhdistettä (110 mg), sp. 230 - 233°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tälle tuotteelle olivat 5 yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
Esimerkki 23 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- f (5-metwli-lH-10 imidatsol-4-wli) -metvvlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido-[4,3-b] indol-2-yyli)metyyli] -N,N,5-trimetyyli-lH-imidatso-li-l-sulfonamidin (92 mg) liuosta absoluuttisessa etanolis-15 sa (5 ml) käsiteltiin 2N suolahapolla (20 ml) ja sekoitettiin typen alla 100 - 100°C 6h, ja sitten jäähdytettiin. 2N-natriumhydroksidia (60 ml) lisättiin, ja seosta uutettiin etyyliasetaatin kanssa (2 x 75 ml) . Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjössä ja saatiin 20 kiinteä aine (71 mg), mikä puhdistettiin FCCillä eluoiden järjestelmällä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettä (57 mg), sp. 233 - 234°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tälle tuotteelle olivat 25 yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
Esimerkki 24 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- f (5-metwli-lH-3 0 imidatsol-4-wli) -metyyli] -ΙΗ-pvrido f4 3-bl indol-l-oni 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonin (133 mg) liuosta TF:ssä (4 ml) lisättiin tipoittain 6-fluori-2,3,4,5-tetra-hydro-5-metyyli-2- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -35 lH-pyrido[4,3-b]indolin (70 mg) sekoitettuun liuokseen TF:ssä (12 ml) -10°C typen alla, ja sekoittamista jatkettiin 4h. Sitten lisättiin vettä (20 ml) , ja saatu liuos » 54 92067 t jätettiin seisomaan yön yli. Ylimäärä TF:ää poistettiin tyhjössä, ja saatu vesipitoinen liuos uutettiin etyyliasetaatin kanssa (3 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin piidioksidille ja puhdistettiin 5 FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (100:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (15 mg), sp. 231,5 - 233°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tälle tuotteelle olivat yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
10
Esimerkki 25 e-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ(5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metvvlil -lH-pvrido Γ4.3-b) indol-l-oni 15 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifenyylime-tyyli)-lH-imidatsoi-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol- 1-onin (100 mg) kuivassa DMF:ssä (15 ml) sekoitettua liuosta käsiteltiin natriumhydridillä (73,2 % dispersio öljyssä; 20 10,5 mg) ja sekoitettiin typen alla huoneen lämpötilassa 20 min. Metyylijodidia 82,3 % v/v liuos kuivassa DMF:ssä; 1 ml) lisättiin ja liuosta sekoitettiin edelleen 20 min. Reaktioseos lisättiin sitten veteen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uut-25 teet pestiin vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöi-tiin tyhjössä ja saatiin kiinteä aine. Tämä kiinteä aine liuotettiin TF:ään (10 ml), veteen (10 ml) ja jääetikkahap-poon (10 ml) ja lämmitettiin refluksoiden 3h. TF poistettiin tyhjössä, ja jäännösliuos lisättiin 2N-natriumhydrok-30 sidiin (f+14) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin piidioksidiin ja puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (45 mg), sp. 234 - 235°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tälle tuotteelle olivat yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
35 m
Esimerkki 26 55 92067 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwlil -ΙΗ-pvrido f4.3-bl indol-l-oni 5 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[1-[metoksimetyyli)-5-metyy-li-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-5-metyyli-lH-pyrido [4,3-b] -indol-l-onin ja 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[1-(metoksi-metyyli) -4-metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]metyyli-5-metyyli-10 ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (32 mg) liuosta 47 % vesipitoisessa bromivetyhapossa (4 ml) lämmitettiin höyryhautees-sa noin 2h. Jäähdyttämisen jälkeen, reaktioseos lisättiin 2N-natriumhydroksidiin (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet 15 adsorboitiin piidioksidiin ja puhdistettiin FCC.-llä eluoi- den järjestelmällä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettä (6,5 mg), sp. 229 - 232°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tälle tuotteelle olivat 20 yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
Esimerkki 27 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2-Γ(5-metyyli-1H-25 imidatsol-4-wli) -metwlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni
Etanolissa (20 ml) olevan fenyylimetyyli-4-[(6-fluori- 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido [4,3-b] indol- 2-yyli)metyyli] -5-metyyli-lH-imidatsoli-l-karboksylaatin 30 (100 mg) ja 2N hydrokloridihapon (10 ml) liuosta lämmi tettiin höyryhauteessä 10 min. Jäähdytetty reaktioseos lisättiin sitten veteen (5 ml) ja 2N-natriumhydroksidiin (20 ml), ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin piidioksi-35 dille ja puhdistettiin FCC:llä eluoiden järjestelmällä A (100:8:1) ja saatiin kiinteä aine, mikä trituroitiin eet- 56 92067 * terin kanssa jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (50 mg) , sp. 232 - 233°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tälle tuotteelle olivat 5 yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
i «

Claims (2)

57 92067
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja <imidatsol-4-yyli)metyylipyrido[4,3-b]-5 indol- ja atsepino[4,3-b]indol-l-oneja, joilla on kaava (I) O Q' li .. 10 ^—j| r im (i) Q R1 15 missä Im on imidatsolyyliryhmä, jonka kaava on ^ R4 R4 20 -- -| N NH tai HN N Y Y
25. H ja R1 on vetyatomi tai jokin seuraavista ryhmistä: C^.galkyyli, C3_6alkynyyli, C3_7sykloalkyyliC1_4alkyyliryhmä,
30 R4 on vety tai C-^galkyyli; Y on ryhmä CH=CH tai (CH2)n, jossa n on 2 tai 3; Q on halogeeniatomi, tai jokin ryhmä seuraavista: hydroksi, C1_4alkoksi-, fenyyliC1_3alkoksi-, C-^galkyyli, syano ja fenyyli ja
35 Q' on vety- tai fluoriatomi; tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja tai solvaatteja, tunnettu siitä, että (A) kaavan (II) mukainen yhdiste alkyloidaan 58 92067 (A) kaavan (II) mukainen yhdiste alkyloidaan Q' O Q R1 10 kaavan (III) mukaisella yhdisteellä X - Im (III) 15 tai sen suojatulla johdannaisella, jossa X on ryhmä -CH2L ja L on poistuva atomi tai ryhmä, kuten halogeeni, ja reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa; tai X on ryhmä -CH2OH ja reaktio suoritetaan hapon läsnäollessa korotetus-20 sa lämpötilassa, jonka jälkeen tarvittaessa läsnäoleva(t) suojaryhmä{t) poistetaan; tai (B) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on (CH2)n, syklisoidaan kaavan (IV) mukainen yhdiste
25 O Q. Il . färs (IV) | l!_(CH2)n H- : r, R1 H • 30 Q tai sen suola tai suojattu johdannainen, jonka jälkeen tarvittaessa läsnäoleva(t) suojaryhmä(t) poistetaan; tai (C) saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste -.35 t 59 92067 Q' O 5 —f <v) Q Hl tai sen suojattu johdannainen reagoimaan formamidin kanssa, 10 jonka jälkeen tarvittaessa läsnäoleva(t) suojaryhmä(t) poistetaan; tai (D) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Y on (CH2)n, valmistamiseksi, hapetetaan kaavan (VII) mukaista yhdistettä
15 Q' --(VII) sXJ—!ah,n ' I, Q R1 20 tai sen suojattua johdannaista, jonka jälkeen tarvittaessa läsnäoleva(t) suojaryhmä(t) poistetaan; tai (E) (i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on ryhmä (CH2)2, hydrogenoidaan kaavan 25 (I) mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä CH=CH, tai sen suojattu johdannainen, jonka jälkeen tarvittaessa läsnäoleva(t) suojaryhmä(t) poistetaan; tai (ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, •‘30 jossa Q on hydr oksi ryhmä, hydrogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on fenyylimetoksi-ryhmä tai sen suojattu johdannainen, jonka jälkeen tarvittaessa läsnäoleva(t) suojaryhmä(t) poistetaan; tai i r 60 92067 t (iii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on C-^galkyyli, C3_galkynyyli, C3_7syklo-alkyyli-C1_4alkyyliryhmä, alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vetyatomi, tai sen 5 suojattu johdannainen, jonka jälkeen tarvittaessa läsnäoleva(t) suojaryhmä(t) poistetaan; tai (F) poistetaan läsnäoleva(t) suojaryhmä(t) kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojatuista muodoista; ja/tai kun kaavan (I) mukainen yhdiste on vapaan emäksen 10 muodossa, valinnaisesti muunnetaan vapaa emäs suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että valmistetaan 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro- 5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-1H-15 pyrido[4,3-b]indol-l-oni tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti. I · 61 92067
FI893634A 1988-08-02 1989-08-01 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja FI92067C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888818393A GB8818393D0 (en) 1988-08-02 1988-08-02 Chemical compounds
GB8818393 1988-08-02
GB8904195 1989-02-23
GB898904195A GB8904195D0 (en) 1989-02-23 1989-02-23 Chemical compounds
GB898904550A GB8904550D0 (en) 1989-02-28 1989-02-28 Chemical compounds
GB8904550 1989-02-28
HU60890 1990-01-31
HU90608A HU207078B (en) 1988-08-02 1990-01-31 Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893634A0 FI893634A0 (fi) 1989-08-01
FI893634A FI893634A (fi) 1990-02-03
FI92067B true FI92067B (fi) 1994-06-15
FI92067C FI92067C (fi) 1994-09-26

Family

ID=27450153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893634A FI92067C (fi) 1988-08-02 1989-08-01 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0353983B1 (fi)
JP (1) JPH02160786A (fi)
AT (1) ATE138659T1 (fi)
AU (1) AU631131B2 (fi)
CA (1) CA1336906C (fi)
DE (1) DE68926553T2 (fi)
DK (1) DK169922B1 (fi)
ES (1) ES2088389T3 (fi)
FI (1) FI92067C (fi)
GR (1) GR3020349T3 (fi)
IL (1) IL91167A (fi)
NO (1) NO169714C (fi)
NZ (1) NZ230154A (fi)
PT (1) PT91336B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3851597T2 (de) * 1987-09-03 1995-01-26 Glaxo Group Ltd., London Lactamderivate.
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8904552D0 (en) 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical process
HU204049B (en) * 1989-02-28 1991-11-28 Glaxo Group Ltd Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
GB8928208D0 (en) * 1989-12-13 1990-02-14 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9011469D0 (en) * 1990-05-23 1990-07-11 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5102889B1 (en) * 1990-09-27 1993-05-11 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds
US5229517A (en) * 1990-09-27 1993-07-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
EP0581388A1 (en) * 1992-07-30 1994-02-02 Glaxo Group Limited Pyridoindolone Methansulphonate as 5HT and 5HT3 receptor antagonists
GB9216154D0 (en) * 1992-07-30 1992-09-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP3563076B2 (ja) * 1995-12-01 2004-09-08 第一サントリーファーマ株式会社 ピロロアゼピン誘導体
AU2001234958A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2005526691A (ja) * 2001-08-08 2005-09-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 治療剤１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
CA2473392A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Aryx Therapeutics 5-ht3 receptor antagonists and methods of use
GB0305553D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2343141T3 (es) 2005-11-16 2010-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo procedimiento para la preparacion de thoc.
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
WO2010127177A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indoles and methods of use
WO2011019417A1 (en) 2009-04-29 2011-02-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4, 3-b] indoles and methods of use
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
DK2432467T3 (en) 2009-05-20 2018-04-16 Inst Nat Sante Rech Med SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN TREATMENT OF VESTIBULAR DAMAGE LESSONS
CA2827642A1 (en) 2011-02-18 2012-11-15 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
DE3851597T2 (de) * 1987-09-03 1995-01-26 Glaxo Group Ltd., London Lactamderivate.
HU204049B (en) * 1989-02-28 1991-11-28 Glaxo Group Ltd Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0353983A3 (en) 1990-07-25
ES2088389T3 (es) 1996-08-16
NO893101D0 (no) 1989-08-01
IL91167A (en) 1993-06-10
AU631131B2 (en) 1992-11-19
PT91336B (pt) 1995-05-04
EP0353983A2 (en) 1990-02-07
DK169922B1 (da) 1995-04-03
GR3020349T3 (en) 1996-09-30
NZ230154A (en) 1991-10-25
CA1336906C (en) 1995-09-05
JPH02160786A (ja) 1990-06-20
DE68926553D1 (de) 1996-07-04
NO893101L (no) 1990-02-05
DE68926553T2 (de) 1996-10-17
NO169714C (no) 1992-07-29
FI893634A0 (fi) 1989-08-01
DK377889A (da) 1990-02-03
PT91336A (pt) 1990-03-08
EP0353983B1 (en) 1996-05-29
DK377889D0 (da) 1989-08-01
AU3918689A (en) 1990-02-08
ATE138659T1 (de) 1996-06-15
FI893634A (fi) 1990-02-03
IL91167A0 (en) 1990-03-19
NO169714B (no) 1992-04-21
FI92067C (fi) 1994-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92067B (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja
RU2134266C1 (ru) Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1)
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
FI92062C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja
US20050239768A1 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
CZ286565B6 (cs) Substituované 1-[2-(tetrahydro-1/9H-pyrido[4,3-b]/[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
PL210413B1 (pl) Pochodne indoliloalkiloaminy
KR100760072B1 (ko) 고리 축합된 피라졸 유도체
JP2010519226A (ja) ５−ｈｔ６受容体親和性を有する６’位置換インドール及びインダゾール誘導体
DE69829317T2 (de) Tetrahydrobenzindol-derivate
SK285594B6 (sk) Gama-karbolín, spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom
US5183820A (en) Lactam derivatives
US6218384B1 (en) 3-Oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)benzimidazole-5-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders
WO2006054912A1 (fr) Derives d&#39;aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu&#39;inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
RU2081117C1 (ru) Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты
EP0115920A2 (en) Pyrazino(2&#39;,3&#39;-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives
FI89484C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-/(imidazol-4-yl)metyl/pyrido(4,3-b)indol- och azepino-/4,3-b/indol-1-oner
SI8910436A (en) Lactam derivatives, processes for obtaining them and their pharmaceutical preparations
CZ281680B6 (cs) Tricyklické laktamy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek
PL164501B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych laktamów trójpierścieniowych
PT93284A (pt) Processo para a preparacao de derivados lactamicos
DD291765A5 (de) Verfahren zur herstellung von lactamderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED