FI92062C - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja - Google Patents
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja Download PDFInfo
- Publication number
- FI92062C FI92062C FI875235A FI875235A FI92062C FI 92062 C FI92062 C FI 92062C FI 875235 A FI875235 A FI 875235A FI 875235 A FI875235 A FI 875235A FI 92062 C FI92062 C FI 92062C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- tetrahydro
- carbazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- ANKLBFCHWILVER-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,3,4a-tetrahydrocarbazol-4-one Chemical class N1C(=NC=C1)CC1CCC(C2C3=CC=CC=C3N=C12)=O ANKLBFCHWILVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRIRTEMBXFFOGF-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound N1C=NC(CC2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)=C1C ZRIRTEMBXFFOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- FYBPEKLUHPCPQU-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole Chemical compound N1C=NC(CC2CC3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=C1C FYBPEKLUHPCPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQZWYAUHKPTGHP-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.N1C=NC(CC2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)=C1C RQZWYAUHKPTGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- -1 p-toluenesulphates Chemical class 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CVSNQZVXFMLQBI-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CVSNQZVXFMLQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNHXNDULTGGTII-UHFFFAOYSA-N 1-methylcarbazol-4-one Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C(C)C=CC2=O VNHXNDULTGGTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHHFSTCSFJWTEF-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound CC1=C(CCl)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AHHFSTCSFJWTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)CCC2 HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenylhydrazine Chemical compound CN(N)C1=CC=CC=C1 MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(C(O)=O)C(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBCXYXZTBYQKQN-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-[(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)methyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1CC(OC)=CC(=O)C1CC1=C(C)N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 VBCXYXZTBYQKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXKDTZEIWTHRO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,9-tetrahydrocarbazol-4-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2=O DSXKDTZEIWTHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYLLBSWWRWWAY-UHFFFAOYSA-N 1-tritylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(C=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YQYLLBSWWRWWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFZXENHYIJZGA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a-tetrahydrocarbazol-1-one Chemical class C1=CC=C2C3CCCC(=O)C3=NC2=C1 ZBFZXENHYIJZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NYSAYNQXNRWMAK-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound O=C1C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2CCC1CC1=CN=CN1 NYSAYNQXNRWMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMSDKHVTABCQP-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)methyl]-1,2,3,9-tetrahydrocarbazol-4-one Chemical compound CC1=C(CC2C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3CC2)=O)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXMSDKHVTABCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(=O)CCC1 JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)NCC2 GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLOVPMGHQFRSIT-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-2,4-dihydro-1h-carbazol-3-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CC(=O)CC2 WLOVPMGHQFRSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- HBSXAIIOCNKGET-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CC=1C=CC(C2=C3C=CC=CC3=NC12)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CC=1C=CC(C2=C3C=CC=CC3=NC12)=O HBSXAIIOCNKGET-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMLDVCZVGCXWBY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=CN1)C=C1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C2C1=O Chemical compound CC1=C(N=CN1)C=C1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C2C1=O SMLDVCZVGCXWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXLJXODIBIQEY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=CN1)CC1CCC=2NC3=CC=CC=C3C=2C1 Chemical compound CC1=C(N=CN1)CC1CCC=2NC3=CC=CC=C3C=2C1 PRXLJXODIBIQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical group [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N carbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC(=O)C3=NC2=C1 AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N cerium(4+) Chemical compound [Ce+4] ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHZVCTRRRIRFOC-UHFFFAOYSA-N mercury(1+) Chemical class [Hg+] SHZVCTRRRIRFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KPUYPCFZLOQUMB-NBYYMMLRSA-N methanesulfonic acid;(3e)-9-methyl-3-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylidene]-1,2-dihydrocarbazol-4-one Chemical compound CS(O)(=O)=O.N1C=NC(\C=C/2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC\2)=O)=C1C KPUYPCFZLOQUMB-NBYYMMLRSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940020549 rayos Drugs 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
92062
Menetelmå valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro-(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja - Forfarande for framstållning av terapeutiskt aktiva tetrahydro(imidazolyl-metyl)-4H-karbazol-4-oner Tåmån keksinnon kohteena on menetelmå valmistaa terapeuttisesti aktiivista tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja, joilla on kaava (I)
O
r^i- . I I (i) .I1 jossa Im on imidatsolyyliryhmå, jonka kaava on: _^ —f=r^Rt Νγ»«1 tal R2 R2 « R1 on vetyatomi, C1_4alkyyli, C3_galkynyyli tai fenyyli-0^381-kyyli* R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta, vetyatomi tai 01-4-a1kyy1i ryhmå, tai niiden fysiologisesti hyvåksyttåviå suoloja tai solvaatte-ja.
Keksinndn mukaan valmistetaan yhdisteitå, jotka vaikuttavat sen tyyppisiin 5-hydroksitryptamiini (5-HT)-reseptoreihin, jotka sijaitsevat primååristen tuojahermostojen terminaaleil-, la.
2 92062
Jo aikaisemmin on kuvattu yhdisteitå, joilla on antagonistinen aktiivisuus sen tyyppisisså "neuronaalisissa" 5-HT-resepto-reissa, jotka sijaitsevat primåårisisså tuojahermoissa.
Siten esimerkiksi julkaistussa UK-patenttijulkaisussa 215381A ja julkaistussa eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 191562 on kuvattu tetrahydrokarbatsoloneja, joiden yleiskaava on o R'x_ .Rl
CXXJ Y
R1 jossa R1 on vetyatomi tai Cj^øalkyyli-, C3_7sykloalkyyli-, C3_7-sykloalkyyliC1_4alkyyli-, C3.6alkenyyli-, C3_10alkynyyli-, fenyyli- tai fenyyliC1.3alkyyliryhmå ja yksi ryhmistå R2, R3 ja R4 on vetyatomi tai C^.galkyyli-, C3_7sykloalkyyli-, C2_6al-kenyyli- tai fenyyliC1_3alkyyliryhma ja molemmat muut ryhmåt, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyato-mia tai C1_6alkyyliryhmaa.
Olemme nyttemmin ldytåneet uuden ryhmån yhdisteitå, jotka eroavat rakenteeltaan edellå kuvatuista yhdisteistå ja jotka ovat tehokkaita 5-hydroksitryptamiinin vaikutuksen antagonis-teja 5-HT "neuronaalisissa" reseptoreissa.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden sopiviin fysiologisesti hyvåksyttåviin suoloihin kuuluvat orgaanisten tai epåorgaanis-ten happojen kanssa muodostetut happoadditiosuolat, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, alkyyli- tai aryy-lisulfonaatit (esimerkiksi metaanisulfonaatit tai p-tolueeni-sulfonaatit), fosfaatit, asetaatit, sitraatit, sukkinaatit, 3 92062 t tartraatit, fumaraatit ja maleaatit. Solvaatit voivat olla esimerkiksi hydraatteja.
Kaavassa (I) *:lla merkitty hiiliatomi A on asymmetrinen ja se voi olla R- tai S-konfiguraatiossa. Lisåksi substituenttien R1, R2, R3 ja R4 laadusta riippuen muualla molekyylisså voi olla optisen ja geometrisen isometrian keskuksia. Keksinto kattaa yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikki optiset isomeerit ja niiden seokset, mukaan lukien niiden raseemiset seokset, ja kaikki kaavan (I) mukaisten yhdisteiden geometri-set isomeerit.
Yleiskaavassa (I) voivat alkyyliryhmåt R1, R2, R3 ja R4 olla suoraketjuisia tai haaraketjuisia alkyyliryhmiå, joista esi-merkkejå ovat metyyli, etyyli, propyyli, prop-2-yyli, butyyli, but-2-yyli tai 2-metyyliprop-2-yyli. Alkynyyliryhmå voi olla esimerkiksi prop-2-ynyyli- tai okt-2-ynyyliryhmå.
Huomattakoon, ettå kun R1 on C2_6alkynyyliryhma, kolmoissidos ei voi olla typpiatomin vieressa.
Fenyyli C1_3alkyyliryhma voi olla esimerkiksi bentsyyli-, fenetyyli- tai 3-fenyylipropyyliryhma.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erås hyvånå pidetty luokka on yhdisteet, joissa R1 on vetyatomi tai C^-jalkyyli (esimerkiksi metyyli), C3_4alkynyyli- (esimerkiksi prop-2-ynyyli), fenyyli-C1_2alkyyli- (esimerkiksi bentsyyli).
Toisessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyvånå pidetysså luokassa R2 on vetyatomi tai C1_3alkyyli- (esimerkiksi metyy-. li) -ryhmå, vielåkin mieluummin vetyatomi.
Erååsså toisessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyvånå pidetysså luokassa R3 on vetyatomi tai C-^alkyyli- (esimerkiksi metyyli)-ryhmå. Kaikkein parhaiten R4 on metyyliryhmå.
4 92062
Vielå toisessa hyvånå pidetysså kaavan (I) mukaisten yhdistei-den luokassa R4 on vetyatomi tai C1_3alkyyli- (esimerkiksi metyyli)-ryhmå. Kaikkein parhaiten R4 on metyyliryhmå.
Erååsså hyvånå pidetysså kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmåsså R1 on vetyatomi tai C1_3alkyyli-, C3_4alkynyyli-, fenyyli C1_2alkyyliryhmå; R2 ja R3 tarkoittavat kukin vetyato-mia; ja R4 on vetyatomi tai C1_3alkyyliryhmå.
Erityisen hyvånå pidetysså kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmåsså R1 on vetyatomi tai metyyli-, prop-2-ynyyli-, tai bentsyyli ryhmå; R2 ja R3 tarkoittavat kukin vetyatomia; R4 on metyyliryhmå.
Hyvånå pidettyjå keksinndn mukaisia yhdisteitå ovat: 1.2.3.9- tetrahydro-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli] -4H-karbatsol-4-oni; 1.2.3.9- tetrahydro-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli] -9-(2-propynyyli)-4H-karbatsol-4-oni.
Erås erityisen hyvånå pidetty keksinndn mukainen yhdiste on 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-oni ja sen fysiologisesti hyvåk-syttåvåt suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit) .
Tåmån yhdiSteen hyvånå pidettyjå muotoja ovat hydrokloridi ja maleaatti. Erås selityksen hyvånå pidetty muoto on hydroklori-dimonohydraatti.
Huomattakoon, ettå keksinto ulottuu keksinnon mukaisten yhdisteiden muihin fysiologisesti hyvåksyttåviin vastineisiin, so. fysiologisesti hyvåksyttåviin yhdisteisiin, jotka muuntuvat in vivo kaavan (I) mukaiseksi emåyhdisteeksi.
Keksinnon mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ja selektiivisiå antagonisteja reaktioille, jotka 5-HT indusoi rotasta eriste-tysså vagus-hermopreparaatissa. Ne toimivat siten "neuronaali- 5 92062 sen" 5-HT-reseptorityypin, joka sijaitsee primåårisisså nouta-jahermoissa, tehokkaita ja selektiivisiå antagonisteja. Tåmån tyyppisiå reseptoreita kutsutaan nykyåån 5-HT2-reseptoreiksi. Tållaisia reseptoreita on mukana rayos keskushermostojårjestel-måsså. 5-hydroksitryptamiinia esiintyy laajalti keskushermos-tojårjestelmån neuronalisissa radoissa, ja nåiden 5-HT-pitois-ten ratojen håirion tiedetåån rauuttavan kåyttåytymisoireisto-ja, kuten mielialaa, psykomotorista aktiivisuutta, ruokahalua ja muistia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka vaikuttavat 5-hydroksit-ryptamiinin vaikutuksen vastaisesti 5-HT3-reseptoreissa, ovat hyodyllisiå hoidettaessa sellaisia tiloja kuin psykoot-tiset taudit (esimerkiksi skitsofrenia ja mania) , tuskaisuus; ja pahoinvointi ja oksentaminen, erityisesti kun nåmå liitty-våt syovån kemoterapiaan ja radioterapiaan. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat myos hyodyllisiå vatsasalpauksen hoidossa; ruoansulatuskanavan toimintahåirion oireiden, joita esimerkiksi esiintyy ruoansulatushåiriosså, itsesulatushaavaumassa, takaisinvuoto-ruokatorven tulehduksessa, ilmavaivoissa ja år-syyntyvån suolen syndroomassa, hoidossa; migreenin hoidossa; ja kivun hoidossa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå myos hoidettaessa riippuvuutta lååkkeistå ja våårinkåytetyistå aineista, , depressiota ja tylsistymistå ja muita kognitiivisia tauteja.
Vastoin kuin eråiden edellå olevien tilojen lååkehoidoissa ei keksinnon mukaisten yhdisteiden voida odottaa aiheuttavan ei-toivottuja sivuvaikutuksia, koska ne ovat erittåin selektiivisiå 5-HT3-reseptoreiden suhteen. Siten esimerkiksi neurolepti-* silla lååkkeillå voi olla ekstrapyramidaalisia vaikutuksia, kuten hidasta dyskinesiaa, ja bentsodiatsepiinit voivat aihe-uttaa riippuvuutta.
Keksinnon mukaan saadut yhdisteet voidaan formuloida oraalis-ta, bukkaalista, parenteraalista, rektaalista tai transdermaa- 6 92062 lista antamista vårten tai muotoon, joka sopii annettavaksi inhaloimalla tai insulfatoimalla (joko suun tai nenån kautta) .
Keksinnon mukaisten yhdisteiden annos, joka ehdotetaan annettavaksi ihmiselle (paino noin 70 kg), on 0,001 - 100 mg, esimerkiksi 0,01 - 50 mg, mieluummin 0,1 - 20 mg aktiivista ainesosaa yksikkdannosta kohti, joka voidaan antaa esimerkiksi 1-4 kertaa påivåsså. Annos riippuu antamistavasta ja hoidet-tavasta tilasta. Huomattakoon, ettå annostukseen voi olla tarpeen tehdå rutiininomaisia muutoksia riippuen potilaan iåstå ja painosta sekå hoidettavan tilan vakavuudesta.
Keksinnon eråån osan mukaisesti voidaan yleiskaavan (I) mukai-sia yhdisteitå ja niiden fysiologisesti hyvåksyttåviå suoloja tai solvaatteja valmistaa jåljempånå hahmotelluilla yleis-menetelmillå. Seuraavassa kuvauksessa tarkoittavat ryhmåt R1, R2, R3 ja R4 ja Im samaa kuin yleiskaavassa (I) ellei toisin ole mainittu.
Ensimmåisesså yleismenetelmåsså (A) kaavan (I) mukaisen yhdis-teen, jossa R1 on muu kuin Cj.galkynyyliryhmå, valmistamiseksi, hydrogenoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste
O
{ii> i R1 tai sen suojattu johdos, minkå jålkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmåt.
Hydraus voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillå, esimerkiksi kåyttåmållå vetyå jalometallikatalyytin (esimerkiksi palladium, Raney-nikkeli, platina tai rhodium) låsnåollessa. Katalyytti voi olla tuettu esimerkiksi hiilelle, alumiini- ♦ 7 92062 oksidille tai vaihtoehtoisesti voidaan kåyttåå homogeenista katalyyttiå, kuten tris(trifenyylifosfiini)rhodiumkloridia. Hydraus suoritetaan yleenså liuottimessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi metanoli tai etanoli), eetterisså (esimerkiksi dioksaani), halogenoidussa hiilivedysså (esimerkiksi dikloori-metaani) tai esterisså (esimerkiksi etyyliasetaatti) tai niiden seoksessa ja låmpotilavålillå -20 - 100°C, mieluummin 0 - 50°C:ssa.
Yleismenetelmåsså (B) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste
O
Οζϊό i R1 jossa R1 on edellå mååritelty, tai sen suojattu johdos, rea-goimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen LCH2-Im (V) jossa Im on edellå mååritelty ja L on poistuva ryhmå, kuten kloori, tai sen suojatun johdoksen kanssa emåksen låsnåollessa, minkå jålkeen tarvittaessa pois-tetaan mahdolliset suojaryhmåt. Sopiviin emåksiin kuuluvat alkalimetallihydridit (esimerkiksi natrium- tai kaliumhydri-di), alkalimetallialkoksidit (esimerkiksi kalium-t-butoksidi) tai alkalimetalliamidit (esimerkiksi litiumdi-isopropyyliami-di). Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa inertisså liuottimessa, kuten eetterisså (esimerkiksi tetrahydrofu-raani), substituoidussa amidissa (esimerkiksi dimetyyliform- . · 8 92062 amidi) tai aromaattisessa hiilivedysså (esimerkiksi tolueeni) låmpotilavålillå -80 - 50°C.
Yleismenetelmå (C) hapetetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste (vi> R1 jossa R1 ja Im on edellå mååritelty, tai sen suola tai suojat-tu johdos, minkå jålkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suoj aryhmåt.
Hapetusmenetelmå voidaan suorittaa kåyttåmållå tavanomaisia menetelmiå. Reagenssit ja reaktio-olosuhteet tulisi valita siten, ettå ne eivåt saa aikaan indoliosan tai muiden funktio-naalisten ryhmien hapettumista. Hapetusprosessi suoritetaan siten mieluummin kåyttåmållå heikkoa hapetinta.
Sopiviin hapettimiin kuuluvat kinonit veden låsnåollessa (esimerkiksi 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinoni tai 2,3,5,6-tetrakloori-1,4-bentsokinoni), seleenidioksidi, serium (IV)-hapettimet (esimerkiksi serium(IV)ammoniumnitraatti) ja kromi (VI)-hapettimet (esimerkiksi kromihapon liuos asetonis-sa, esimerkiksi Jones'in reagenssi tai kromitrioksidi pyri-diinisså).
Sopivat liuottimet voidaan valita ketoneista (esimerkiksi asetoni tai butanoni), eettereistå (esimerkiksi tetrahydrofu-raani tai dioksaani), amideista (esimerkiksi dimetyyliform-amidi), alkoholeista (esimerkiksi metanoli), hiilivedyistå (esimerkiksi bentseeni tai tolueeni), halogenoiduista hiili- . . » 9 92062 vedyistå (esimerkiksi dikloorimetaani) ja vedestå tai niiden seoksista.
Menetelraå suoritetaan tarkoituksenmukaisesti låmpotilassa -70 ··· +50°C. Huomattakoon, ettå hapettimen valinta vaikuttaa hyvånå pidettyyn reaktiolåmpotilaan.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitå ja ne muodostavat osan keksinnostå.
Yleismenetelmåsså (D) syklisoidaan kaavan (VII) mukainen yhdiste dr,iV'“
R1 H
jossa R1 ja Im on edellå mååritelty, tai sen suola tai suojat-tu johdos, minkå jålkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suoj aryhmåt.
Huomattakoon, ettå kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voivat esiintyå vastaavassa enoli-hydratsoni-tautomeerisesså muodos-sa.
Syklisointi voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vedettomåsså mediumissa happokatalyytin låsnåollessa. Kun kåytetåån vesipi-toista mediumia, tåmå voi olla vesi tai vesipitoinen orgaani-nen liuotin, kuten vesipitoinen alkoholi (esimerkiksi metanoli, etanoli tai isopropanoli) tai vesipitoinen eetteri (esimerkiksi dioksaani tai tetrahydrofuraani) sekå tållainen . liuottimien seokset ja happokatalyytti voi olla esimerkiksi epåorgaaninen happo, kuten våkevå suolahappo tai rikkihappo. (Eråisså tapauksissa myos happokatalyytti voi toimia reak-tioliuottimena). Vedettdmåsså reaktiomediumissa, joka voi . » 10 92062 sisåltåå yhtå tai useampaa alkoholia tai eetteriå (esimerkiksi joita on kuvattu edellå), karboksyylihappoja (esimerkiksi etikkahappo) tai estereitå (esimerkiksi etyyliasetaatti), happokatalyytti on yleenså Lewis'in happo, kuten booritri-fluoridi, sinkkikloridi tai magnesiumkloridi. Syklisointireak-tio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa låmpotiloissa 20 - 200°C, mieluummin 50 - 125°C:ssa.
Menetelmå voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa polyfosfaatties-terin låsnåollessa reaktiomediumissa, joka voi sisåltåå yhtå tai useampaa orgaanista liuotinta, mieluummin halogenoituja hiilivetyjå, kuten kloroformia, dikloorimetaania, dikloori-etaania, diklooridifluorimetaania tai niiden seoksia. Polyfos-faattiesteri on estereiden seos, joka voidaan valmistaa fosfo-ripentoksidista, dietyylieetteristå ja kloroformista menetel-mållå, joka on kuvattu julkaisussa: 'Reagents for Organic Synthesis', (Fieser ja Fieser, John Wiley and Sons 1967).
Menetelmån (D) erååsså erityisesså suoritusmuodossa voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa suoraan saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste: I (vin) tai sen suola reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen: 0 Ι^γ^ΐπ, (IX) 11 92062 a tai sen suojatun johdoksen kanssa kåyttåmållå sopivia olosuh-teita, kuten edellå on kuvattu, minkå jålkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmåt. Tåsså erityisesså suori-tusmuodossa voidaan kaavan (VII) mukaiset yhdisteet eriståå vålituotteina.
Kaavan (IX) mukainen suojattu johdos voi olla esimerkiksi yhdiste, jossa toinen tai molemmat karbonyyliryhmåt on suojattu (esimerkiksi enolieetterinå). Huomattakoon, ettå kun kåyte-tåån kaavan (IX) mukaista yhdistettå, jossa karbonyyliryhmå 3-asemassa on suojattu, voi olla tarpeen poistaa suojaryhmå, jotta reaktio kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa tapah-tuisi. Suojauksen poisto voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillå, kuten jåljempånå on kuvattu. Haluttaessa voidaan suojauksen poisto suorittaa in situ.
Menetelmåsså (E) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muuntaa tavanomaisilla tekniikoilla toiseksi kaavan (I) mukai-seksi yhdisteeksi. Tållaisiin tavanomaisiin tekniikoihin kuuluvat hydraus, alkylointi, asylointi ja hapon katalysoima lohkaiseminen kåyttåmållå tarvittaessa suojausta ja suojauksen poistoa.
Nåin voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on C1-4-alkyyli-, C3_galkynyyli- tai fenyyliC1_3-alkyyliryhmå tai yhdiste, jossa ainakin toinen ryhmistå R2 ja R3 on C1_4alkyyli-ryhmå, valmistaa alkyloimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampi ryhmistå R1, R2 ja R3 on vetyatomi.
Yleismenetelmån (E) mukainen nimitys 'alkylointi' sisåltåå siten my6s muiden ryhmien, kuten sykloalkyyli-, alkenyyli- tai fenalkyyliryhmien liittåmisen.
Edellå olevat alkylointireaktiot voidaan suorittaa kåyttåmållå sopivaa alkylointiainetta valittuna kaavan R9Z mukaisista yh-disteitå, jossa R9 on C1_4alkyyli-, C3_galkynyyli- tai fenyyli-C1_3alkyyliryhmå, ja Z on poistuva atomi tai -ryhmå, kuten 12 92062 * halogeeniatomi (esimerkiksi kloori, bromi tai jodi), asyyliok-siryhmå (esimerkiksi trifluoriasetyylioksi tai asetoksi) tai sulfonyylioksiryhmå (esimerkiksi trifluorimetaanisulfonyyli-oksi, p-tolueenisulfonyylioksi tai metaanisulfonyylioksi); tai kaavan (R9)2S04 mukainen sulfaatti.
Alkylointireaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertisså orgaanisessa liuottimessa, kuten substituoidussa amidissa (esimerkiksi dimetyyliformamidi), eetterisså (esimerkiksi tet-rahydrofuraani) tai aromaattisessa hiilivedysså (esimerkiksi tolueeni), mieluummin emåksen låsnåollessa. Sopiviin emåksiin kuuluvat esimerkiksi alkalimetallihydridit (esimerkiksi nat-riumhydridi), alkalimetalliamidit (esimerkiksi natriumamidi tai litiumdi-isopropyyliamidi), alkalimetallikarbonaatit (esimerkiksi natriumkarbonaatti) tai alkalimetallialkoksidi (esimerkiksi natrium- tai kaliummetoksidi, -etoksidi tai t-butoksidi) . Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorit-taa låmpdtilassa vålillå -80 - 100°C, mieluummin -80 - 50°C.
Huomattakoon, ettå edellå olevissa transformaatioissa voi olla tarpeen tai toivottavaa suojata kyseesså olevan yhdisteen molekyylisså olevat mahdolliset arat ryhmåt, jotta voitaisiin vålttåå ei-toivotut sivureaktiot. Esimerkiksi voi olla tarpeen suojata ketoryhmå, esimerkiksi ketaalina tai tioketaalina tai enolieetterinå.
Tarpeen voi olla my6s suojata karbatsoloni- ja/tai imidatsoli-typpiatomit, esimerkiksi aryylimetyyli- (esimerkiksi bentsyyli tai trityyli), alkyyli- (esimerkiksi t-butyyli), alkoksimetyy- li- (esimerkiksi metoksimetyyli), asyyli (esimerkiksi bentsyy-lioksikarbonyyli) tai sulfonyyli (esimerkiksi N,N-dimetyyli-aminosulfonyyli tai p-tolueenisulfonyyli-ryhmållå.
Suojauksen poisto voidaan suorittaa kåyttåmållå tavanomaisia tekniikoita, joita on esimerkiksi kuvattu Theodora W. Grene'n teoksessa 'Protective Groups in Organic Synthesis' (John Wiley and Sons, 1981).
13 92062
Esimerkiksi ketaali-, kuten alkyleeniketaaliryhmå, voidaan poistaa kåsittelemållå mineraalihapolla, kuten suolahapolla. Tioketaaliryhmå voidaan lohkaista kåsittelemållå elohopea(I)-suolalla (esimerkiksi elohopeakloridi) sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa. Enolieetteri voidaan hydrolysoida vesipitoi-sen hapon (esimerkiksi laimea rikkihappo tai suolahappo) låsnåollessa. Aryylimetyyli N-suojaryhmå voidaan lohkaista hydrogenolysoimalla katalyytin (esimerkiksi palladium/hiili) låsnåollessa ja trityyliryhmå voidaan lohkaista happohydrolyy-sin avulla (esimerkiksi kåyttåmållå laimeaa suolahappoa tai etikkahappoa). Alkoksialkyyliryhmå voidaan poistaa kåyttåmållå Lewisin happoa, kuten booritribromidia. Asyyliryhmå voidaan poistaa hydrolysoimalla happamissa tai emåksisisså olosuhteis-sa (esimerkiksi kåyttåmållå bromivetyå tai natriumhydroksi-dia). Sulfonyyliryhmå voidaan poistaa alkalisen hydrolyysin avulla. Aryylimetyyli OH-suojaryhmå voidaan lohkaista happamissa olosuhteissa (esimerkiksi laimealla etikkahapolla, bromivetyhapolla tai booritribromidilla) tai hydrogenolysoimalla katalyytin låsnåollessa, esimerkiksi palladium/hiili) .
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa dehydratoimalla yhdiste, jonka kaava (XII) on
O OH
1 Ocsi^Im R1 tai sen suojattu johdos, minkå jålkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmåt.
Dehydratointi voidaan suorittaa kåyttåmållå tavanomaisia me-netelmiå, esimerkiksi kåyttåmållå orgaanista happoa tai mine- 14 92062 raalihappoa (esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo, metaanisul-fonihappo, trifluorietikkahappo tai suolahappo) sopivassa liuottimessa, kuten eetterisså (esimerkiksi tetrahydrofuraa-ni), alkoholissa (esimerkiksi metanoli) tai jååetikassa, låmpotilassa vålillå 0 - 100°C.
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa suoraan saatta-malla kaavan (III) mukainen yhdiste: 0 _Xk I I (III) R1 tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdis-teen: OHC - Im (IV) tai sen suojatun johdoksen kanssa emåksen, kuten alkalimetal-liamidin (esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidi) låsnåollessa inertisså liuottimessa, kuten eetterisså (esimerkiksi tetra-hydrofuraani). Sen jålkeen suoritetaan dehydratointi in situ kåyttåmållå edellå kuvattuja sopivia olosuhteita, minkå jålkeen tarvittaessa poistetaan suojaus. Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan eriståå vålituotteina tåsså reaktiossa.
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kondensoi-malla kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suojattu johdos kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suojatun johdoksen kanssa emåksen, kuten alkalimetalliamidin (esimerkiksi litiumdi -isopropyyliamidi) låsnåollessa inertisså liuottimessa, kuten eetterisså (esimerkiksi tetrahydrofuraani).
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmållå tai menetelmillå, jotka ovat analogisia Oikawa'n 15 92062 ja Yonemitsu'n kuvaaminen menetelmien kanssa, J. Ora. Chem.. 1977, 42., 1213.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi hapettamalla vastaava kaavan (XI) mukainen hydroksimetyyli-imidatsoli HOCH2-Im (XI) tai sen suojattu johdos hapettimella, kuten mangaanidioksidil-la.
Kaavan (V) mukaisia yhdisteitå, joissa L on halogeeniatomi, voidaan saada saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste tai sen suojattu johdos reagoimaan halogenointiaineen, kuten tionyyli-kloridin tai fosforitrihalogenidin (esimerkiksi fosforitriklo-ridi) kanssa. Kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa L on asyylioksiryhmå tai sulfonyylioksiryhmå, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan asylointi- tai sulfonylointiaineen, kuten anhydridin tai sulfonyylihalogenidin (esimerkiksi metaanisulfonyylikloridi) låsnåollessa, valinnaisesti emåksen (esimerkiksi trietyy-liamiini tai pyridiini) låsnåollessa.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi . saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa. Siten kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa A on vetyatomi, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan hydridipelkistimen, kuten di-iso-butyylialumiinihydridin tai nariumboorihydridin kanssa. Kun kåytetåån di-isobutyylialumiinihydridiå, voi olla tarpeen tehdå reaktion jålkeen ylimååråinen hydrausvaihe. Hydraus voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillå (esimerkiksi, kuten on kuvattu menetelmåsså (A).
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste tai sen suola » 16 92062 reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen tai sen suojatun johdoksen kanssa sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa ja låmpotilassa, esimerkiksi 20 - 100°C.
Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattaraalla kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suojattu johdos reagoimaan sopivan 1,3-diketonin tai sen suojatun johdoksen kanssa edellå menetelmån (B) yhteydesså mainituissa olosuhteissa.
Kaavojen (VIII) ja (XI) mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettu-ja tai ne voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistå tavanomai-silla menetelmilla.
Kun keksinn6n mukainen yhdiste halutaan eriståå suolana, esimerkiksi fysiologisesti hyvåksyttåvånå suolana, tåmå voidaan saada aikaan saattamalla vapaassa muodossa oleva kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon, jota on mieluummin ekvivalentti måårå, kanssa, sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi etanoli tai metanoli), vesipitoisessa alkoholissa (esimerkiksi vesipitoinen etanoli), esterisså (esimerkiksi etyyliasetaatti) tai eetterisså (esimerkiksi tetrahydrofuraani).
Fysiologisesti hyvåksyttåviå suoloja voidaan valmistaa myos kaavan (I) mukaisen yhdisteen suoloista mukaan lukien muista fysiologisesti hyvåksyttåvistå suoloista kåyttåmållå ta-vanomaisia menetelmiå.
Keksinnon mukaisten yhdisteiden yksittåisiå enantiomeerejå voidaan saada erottamalla enantiomeerien seos (esimerkiksi raseeminen seos) tavanomaisin keinoin, kuten optisesti aktii-visen erotushapon avulla; kts. esim. 'Stereochemistry of Carbon Compounds' E.L. Eliel (McGraw Hill 1962) ja 'Tables of Resolving Agents' S.H. Wilen.
Esimerkkejå optisesti aktiivisista erotushapoista, joita voidaan kåyttåå muodostamaan suoloja raseemisten yhdisteiden » 17 92062 kanssa, ovat orgaanisten karboksyyli-sulfonihappojen, kuten viinihapon, di-p-toluoyyliviinihapon, kamforisulfonihapon ja maitohapon (R)- ja (S)-muodot. Saatu isomeeristen suolojen seos voidaan erottaa esimerkiksi fraktiokiteyttåmållå diaste-reoisomeereiksi ja haluttaessa voidaan haluttu optisesti aktiivinen isomeeri muuntaa vapaaksi emåkseksi.
Menetelmiå, joita edellå on annettu keksinndn mukaisten yhdis-teiden valmistamiseksi, voidaan kåyttåå valmistussekvenssin viimeisenå vaiheena. Samoja yleismenetelmiå voidaan kåyttåå liittåmåån halutut ryhmåt vålivaiheessa muodostettaessa haluttu yhdiste vaiheittain, ja huomattakoon, ettå tållaisissa monivaiheisissa menetelmisså voidaan nåitå yleismenetelmiå yhdiståå eri tavoin. Reaktioiden jårjestys monivaiheisissa menetelmisså tulisi luonnollisesti valita siten, ettå kåytetyt reaktio-olosuhteet eivåt vaikuta molekyylin niihin ryhmiin, jotka halutaan lopputuotteeseen.
Keksintoå on edelleen havainnollistettu seuraavien esimerkkien avulla. Kaikki låmpotilat ovat °C. Ohutlevykromatografia (TLC) suoritettiin silikalla ja flash-pylvåskromatografia (FCC) ja lyhyen tien pylvåskromatografia (SPCC) suoritettiin silikalla (vastaavasti Merck 9385 ja Merck 7747). Kromatografiassa kåytetty liuotinsysteemi A on dikloorimetaani:etanoli:0,88 ammoniakkiliuos. 1N-NMR-spektrit saatiin taajuudella 250 MHz (integraatio, monikerrat); monikertojen selitykset: s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, m = multipletti, br = leveå. Orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla tai natriumsulfaatilla. Seuraavia lyhennyksiå kåytetåån: THF - tetrahydrofuraani; DMF - dimetyyliformamidi; IMS - metyloitu teollisuussprii.
« Vålituote 1 5-metwli-l- (trifenwlimetwli) - IH-imidatsoli-4-metanoli
Trifenyylikloorimetaanin (13,1 g) liuos kuivassa dimetyyli-. formamidissa (80 ml) lisåttiin tipoittain 30 minuutin aikana » 18 92062 4- metyyli-5-imidatsolimetanoli-hydrokloridin (7,0 g) ja tri-etyyliamiinin (9,52 g) sekoitettuun liuokseen kuivassa dime-tyyliformamidissa (75 ml) huoneen låmpdtilassa typen alla ja sekoittamista jatkettiin 2,5 tuntia. Suspensio kaadettiin jåille (600 ml), sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin. Saatu kiinteå aine (12,0 g) hierrettiin kaksi kertaa asetonin (2 x 250 ml) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (8,4 g), TLC (systeemi A 94,5:5:0,5) Rf 0,19.
Vålituote 2 5- metwli-l- (trifenwlimetwli) -lH-imidatsoli-4-karboksaldehv-di 5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsoli-4-metanolin (4,0 g), mangaanidioksidin (aktivoitu) (40 g) ja dioksaanin (225 ml) seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa yon yli. Suspensio suodatettiin ja kiinteå aine pestiin kuumalla kloro-formilla (11). Yhdistetyt suodokset haihdutettiin tyh~i6sså. Jåljelle jåånyt kiinteå aine (4,0 g) puhdistettiin flash-kromatografisesti eluoimalla kloroformilla. Saatu kiinteå aine hierrettiin heksaanin kanssa (noin 50 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,99 g), sp. 184 - 188° (haj.).
Vålituote 3 1.2.3.9-tetrahvdro-3- rhvdroksi f5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -lH-imidatsol-4-wlil metwlil -9-metwli-4H-karbatsol-4-oni n-butyylilitiumia (1,57M; 1,08 ml) lisåttiin -78°:ssa typen alla ja samalla sekoittaen di-isopropyyliamiinin (0,24 ml) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (7 ml) ja sekoitettiin 0°:ssa 30 minuuttia. Liuos jååhdytettiin -78°:een ja lisåttiin kanyylin kautta 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsol-4-oniin (282 mg) -78°:ssa typen alla samalla sekoittaen. Seosta pidettiin 1 tunti -78°:ssa ja tåmån jålkeen 1 tunti 0°:ssa, minkå jålkeen se jååhdytettiin -78°:een ja kåsiteltiin våli-tuotteella 2 (500 mg) tetrahydrofuraanissa (6 ml). Seosta . pidettiin 4 tuntia -78°:ssa, minkå jålkeen sen annettiin * » 19 92062 låmmetå 23°:een ja sekoitettiin 14 tuntia. Saatu kiinteå aine (reaktioseos oli haihtunut) jååhdytettiin -78°:een, kåsitel-tiin tetrahydrofuraanilla (10 ml) ja tåmån jålkeen etikkaha-polla (1 ml), låmmitettiin 0°:een ja kaadettiin vesipitoiseen kyllåstettyyn natriumbikarbonaattiin (50 ml). Seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 60 ml) ja yhdistetyt kuivatut orgaani-set uutteet haihdutettiin. Jåånnås puhdistettiin SPCCrlla eluoimalla systeemillå A (967:30:3), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (280 mg), sp. 141 - 147°C.
Vålituote 4 1.2,3.9-tetrahvdro-3- f (5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -1H-imidatsol-4-wli) metwlil -4H-karbatsol-4-oni
Trifenyylikloorimetaanin (4,2 g) liuos kuivassa dimetyyliform-amidissa (40 ml) lisåttiin tipoittain l,2,3,9-tetrahydro-3-[ (5-metyyli-lE-imidatsol-4-yyli)metyyli] -4H-karbatsol-4-onin (3,5 g) ja trietyyliamiinin (1,75 ml) liuokseen kuivassa dimetyyliformamidissa (35 ml) typen alla. Seosta sekoitettiin 4 tuntia, minkå jålkeen se kaadettiin veteen (300 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellå (200 ml), kuivattiin ja haihdutettiin oljyksi (noin 9 g). Tåmå puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillå A (200:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (4,57 g) vaahto-na, TLC (systeemi A 200:10:1) Rf 0,32.
Vålituote 5 4- (kloorimetwli) -5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -lH-imidat- soli
Tionyylikloridin (1,3 ml) liuos kuivassa dikloorimetaanissa » (10 ml) lisåttiin 5 minuutin aikana 5-metyyli-l-(trifenyyli-metyyli)-lH-imidatsoli-4-metanoli (5,0 g) sekoitettuun suspen-sioon dikloorimetaanin (100 ml) ja kuivan dimetyyliformamidin (2 ml) seoksessa 0°:ssa 30 minuuttia ja pestiin peråkkåin 8-prosenttisella natriumbikarbonaatilla (2 x 50 ml), vedellå (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tvhiosså alle 40°:ssa.
» 20 92062
Saatu 51jy (5 g) liuotettiin eetteriin (100 ml) ja saatu liuos suodatettiin silikakerroksen låpi, joka vielå eluoitiin eette-rillå (2 x 100 ml). Yhdistetyt suodokset haihdutettiin alle 40°:ssa vaahdoksi, joka hierrettiin kylmån heksaanin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (4,2 g) kiinteånå aineena, sp. 133 - 135°C.
Vålituote 6 3-metoksi-6- Γ r5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -lH-imidatsol-4-wlil metwlil -2-svkloheksen-l-oni n-butyylilitiumia (1,58M heksaanissa; 21 ml) lisåttiin -78°:-ssa typen alla di-isopropyyliamiinin (4,6 ml) sekoitettuun liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (75 ml) ja liuosta sekoitettiin tetrahydrofuraanissa (75 ml) ja liuosta sekoitet-tiin 0°:ssa 30 minuuttia. Liuos jååhdytettiin -78°:een ja lisåttiin sekoittaen ja typen alla 3-metoksi-2-sykloheksen-l-onin (3,4 g) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml) -78°:ssa. Liuosta sekoitettiin 1 tunti -78°:ssa ja 30 minuuttia 0°:ssa, minkå jålkeen se jååhdytettiin -78°:een ja lisåttiin tipoittain ja typen alla sekoittaen 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-1-(trifenyylimetyyli)-IH-imidatsolin (10 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml). Liuosta sekoitettiin 3 tuntia -78°:ssa ja 30 minuuttia 0°:ssa, kåsiteltiin 8-pro-senttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (400 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 300 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu 61jy (noin 13 g) puhdistettiin SPCC:lla eluoimalla systeemillå A (967:30:3), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (3,28 g), sp. 145 - 148°.
Vålituote 7 ·* 1.2.3.9-tetrahvdro-3- Γ i5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -1H- imidatsol-4-wlil metwlil -9- (fenwlimetwli) -4H-karbatsol-4-oni 1,2,3,9-tetrahydro-3-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-. imidatsol-4-yyli]metyyli]-4H-karbatsol-4-onin (500 mg) liuos 21 92062 kuivassa dimetyyliformamidissa (3 ml) lisåttiin tipoittain natriumhydridin (73-prosenttinen dispersio oljysså; 38 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetyyliformamidissa (1 ml) typen alia. 20 minuutin kuluttua lisåttiin bentsyylibromidia (0,14 ml) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Lisåttiin vettå (50 ml) ja suspensio uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin oljyksi (noin 850 mg), joka puhdistettiin FCC:llå (kolonni tehty etyy-liasetaatti:heksaani:trietyyliamiini 79:20:1-seoksessa) eluoi-malla etyyliasetaattirheksaani (4:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (265 mg) kiinteånå aineena, sp. 78 - 80°.
Vålituote 8 1.2.3.9- tetrahvdro-3- Γ f5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -1H-imidatsol-4-wlilmetwlil -9- (2-propvnwli) -4H-karbatsol-4-oni
Propargyylibromidia (0,086 ml) lisåttiin 1,2,3,9-tetrahydro-3-[ [5-metyyli-l- (trifenyylimetyyli) -lH-imidatsol-4-yyli]metyy-li] -4H-karbatsol-4-onin (500 mg) ja kaliumkarbonaatin (265 mg) suspensioon asetonissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin typen alia 60 tuntia. Lisåttiin lisåå propargyylibromidia (0,086 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen låmpdtilassa 24 tuntia ja sen jålkeeri refluksoitiin 6 tuntia. Lisåttiin vettå (50 ml) ja suspensio uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml) . Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kumimainen aine (650 mg) puhdistettiin FCC:lla (kolonni tehty etyyliase-taatti:heksaani:trietyyliamiini 80:19:1-seoksessa) eluoimalla etyyliasetaattirheksaani (4:1)-seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (95 mg) vaahtona, TLC Et3N-impregnoidussa Sio2:ssa (etyyliasetaattirheksaani 4:1) Rf 0,30.
Vålituote 9 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- f (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) metwlil -4H-karbatsolimaleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-3- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] - 9-metyyli-4H-karbatsol-4-onin (0,5 g) suspensio kuivassa » 22 92062 dikloorimetaanissa (150 ml) -57°:ssa typen alla kåsiteltiin di-isobutyylialumiinihydridin liuoksella (1,0M sykloheksaanis-sa; 6 ml) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia låmmittåen 5°:ssa. Lisåttiin metanolia (5 ml) ja seosta sekoitettiin vielå 1 tunti ja sen jålkeen suodatettiin. Gelatiinimainen sakka pestiin vielå dikloorimetaanilla (50 ml) ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin tvhiosså. Jåljelle jåånyt oljy (noin 0,55 g) puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillå A (95:5:0,5), jolloin saatiin kiinteåtå ainetta (198 mg) . Tåmån kiinteån aineen (175 mg) seos etanolissa (15 ml) hydrattiin huoneen låmpdtilassa ja ilmakehån paineessa esipelkistetyn 10 % palla-dium/hiilen sekoitetulla suspensiolla (50-prosenttinen vesi-tahna; 20 mg) etanolissa (10 ml) 4 tuntia. Seos suodatettiin, haihdutettiin tvhiosså ja jåljelle jåånyt kumimainen aines jaettiin 0,2N suolahapon (20 ml) ja dikloorimetaanin (20 ml, heitetåån pois) kesken. Hapan kerros tehtiin emåksiseksi (2N natriumhydroksidi) ja uutettiin kloroformilla (3 x 20 ml) . Nåmå jålkimmåiset kloroformikerrokset kuivattiin ja haihdutettiin tvhidsså. Saatu kumimainen aine (155 mg) liuotettiin dikloorimetaani:metanoli (1:1)-seokseen (15 ml) ja kåsiteltiin maleiinihapon (65 mg) liuoksella metanolissa (0,3 ml) . Våke-voimållå tvhiosså noin 2 mlrksi ja laimentamalla kuivalla eetterillå saatiin otsikkoyhdiste (176 mg) kiinteånå aineena, sp. 175 - 179°C (haj.).
Vålituote 10 (E) -1.2.3.9-tetrahvdro-9-metwli-3- r5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metvleenil -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1,2,3,9-tetrahydro-3- [hydroksi [5-metyyli-l - (trifenyylimetyy-li) -lH-imidatsol-4-yyli]metyyli] -9-metyyli-4S-karbatsol-4- ·’ onin (2,70 g) liuos jååetikassa (100 ml) kåsiteltiin p-tolu-eenisulfonihappomonohydraatilla (10,80 g) ja sekoitettua liuosta refluksoitiin 4 tuntia. Jååhdytetty tumma liuos haih-dutettiin, kåsiteltiin vesipitoisella kyllåstetyllå natrium-bikarbonaatilla (250 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 250 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdu- · 23 92062 tettiin ja puhdistettiin SPCC:lla. Eluoimalla systeemillå A (978:20:2 -> 945:50:5) saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emås vaaleankeltaisen ruskeana kiinteånå aineena (488 mg). Vapaan emåksen (87 mg) kuuma liuos etanolissa (noin 16 ml) kåsitel-tiin maleiinihapon (38 mg) kuumalla liuoksella etanolissa (1 ml). Jååhdytettåesså saatu sakka otettiin talteen, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (81 mg) , sp. 205 - 209°C Analyysi, saatu: C 65,1; H 5,2; N 10,2; C18H17^3°' C4^4°4 · lask.: C 64,9; H 5,2; N 10,3 % Vålituote 11 (E) -1.2.3.9-tetrahvdro-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metvleenil -4H-karbatsol-4-oni
Litiumdi-isopropyyliamidi-mono (tetrahydrofuraania) (1,5M sykloheksaanissa; 45 ml) lisåttiin tipoittain 1,2,3,9-tetra-hydro-4H-karbatsol-4-onin (5,0 g) kylmåån (-70°) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (500 ml) typen alla. Liuosta sekoitettiin 1 tunti -70°:ssa, minkå jålkeen lisåttiin våli-tuotetta 2 (10 g) ja seoksen annettiin nousta huoneen låmpoti-laan 3 tunnin kuluessa. Sen jålkeen se jååhdytettiin -70°:een ja lisåttiin etikkahappoa (80 ml) ja tåmån jålkeen p-toluee-nisulfonihappoa (51,4 g). Saatua liuosta kuumennettiin refluk-soiden 20 tuntia ja liuotin haihdutettiin tvhiosså. Jåånnos kåsiteltiin 8-prosenttisella bikarbonaattiliuoksella (2 1) » ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 1 1) . Yhdistetyt kuiva-tut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kumimainen aine (noin 20,8 g) puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillå A (100:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (5,2 g), TLC (sys-teemi A 100:10:1) Rf 0,35.
1H-NMR (d4-metanoli) δ 2,39 (3H,s), 3,09 (2H,t), 3,50 i1 (2H, lev.) , 7,15-7,25 (2H,m) , 7,33-7,43 (lH,m) , 7,53 (IH,lev.), 7,69 (1Ή,s), 8,10-8,18 (lH,m) .»· 24 92062 Vålituote 12 1.2,3,9-tetrahvdro-9-metwli-3- f (lH-imidatsol-4-wli) metv-leenil -4H-karbatsol-4-oni
Di-isopropyyliamiinin (1,54 ml) liuos kuivassa tetrahydrofu-raanissa (20 ml) -78°:ssa kåsiteltiin tipoittain n-butyylili-tiumilla (1,32M heksaanissa; 8,3 ml). Seoksen annettiin låm-metå 0°:een ja sen jålkeen se jååhdytettiin -78°:een. Tåmån jålkeen se lisåttiin 3 minuutin aikana 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsol-3-onia (2,0 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa (80 ml) -78°:ssa. Saatua suspen-siota sekoitettiin sen jålkeen -78°:ssa 2 tuntia, minkå jålkeen kåsiteltiin 1-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsoli-4-kar-boksaldehydillå (3,72 g). Seosta sekoitettiin vielå 2 tuntia samalla, kun sen annettiin hitaasti låmmetå huoneen låmpoti-laan. Tåmån jålkeen se jååhdytettiin -78°:een ja sammutet-tiin etikkahapolla (2 ml). Saadun liuoksen annettiin låmmetå huoneen låmpdtilaan, minkå jålkeen se kaadettiin 8-prosentti-seen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (600 ml). Seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml) ja yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin vaahdoksi. Tåmån vaahdon ja p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (18 g) liuosta etikkahapon (25 ml) ja kuivan tetrahydrofuraanin (150 ml) seoksessa kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia. Jååhdytetty seos lisåttiin varovasti 8-prosenttiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (650 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteå aine puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillå A (100:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,42 g), sp. 225-232°.
Analyysi, saatu: C 73,3; H 5,6; N 14,7; - C17H15N30, lask.: C 73,6; H 5,5; N 15,1 %
Esimerkki 1 25 92062 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3-Γ(5-metyvli-lH-imidatsol-4-wli) metwlil -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-t(5-metyyli-lH-imidatsol-4- yyli)metyleeni]-4H-karbatsol-4-onin (3,50 g) liuos dimetyyli-formamidissa (85 ml) ja etanolissa (50 ml) lisåttiin esipel-kistettyyn 10 % palladiumoksidi-hiilen (3,4 g) suspensioon etanolissa (50 ml) ja hydrattiin huoneen låmpotilassa ilmake-hån paineessa, kunnes vedynkulutus lakkasi (270 ml). Katalyyt-ti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jåånnos adsorboitiin metanolista (170 ml) SPCC-silikalle ja vietiin FCC-kolonniin. Otsikkoyhdisteen vapaa ernas saatiin gradient-tieluoimalla systeemillå A (967:30:3 -> 912:80:8) kiinteånå aineena (2,32 g) . Osa tåstå kiinteåstå aineesta (500 mg) kuumassa etanolissa (15 ml) kåsiteltiin kuumalla maleiiniha-pon (224 mg) liuoksella etanolissa (2 ml) ja jååhdytettåesså saatu sakka otettiin talteen, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (415 mg), sp. 130,5-137°, TLC (systeemi A 200:10:1) Rf 0,30. Analyysi, saatu: C 63,2; H 5,5; N 9,7; C18H19N3°-C4H4°4 0/33H2O, lask.: C 63,6; H 5,7; N 10,1 %
Vesimååritys, saatu: 1,55 w/w H20 0,33 mol.
^H-NMR (d6-DMSO) 5 1,8-1,98 (lH,m) , 2,1-2,25 (lH,m) , 2,25 (3H,s), 2,68-2,84 (2H,m), 2,85-3,3 (3H,m), 3,75 (3H,s), 6,0 (2H,s-maleaatti), 7,18-7,32 (2H,m), 7,57 (lH,lev.), 8,03 (1H,lev). 8,88 (lH,s).
Esimerkki 2 • : 1.2.3.9-tetrahvdro-3- Γ (5-metwli-l-H-imidatsol-4-wli) -metw lil -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyleeni] -4H-karbatsol-4-onin (5,2 g) liuos etanolissa (100 ml) lisåttiin huoneen låmpotilassa ja ilmakehån paineessa kåyttå- 26 92062 mållå esipelkistetyn 10 % palladiumoksidi/hiilikatalyytin (50-prosenttinen vesitahna, 1,0 g) sekoitettua suspensiota etanolissa (30 ml) 4,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu 61jy (noin 5 g) puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillå A (100:10:1), jolloin saatiin otsikko-yhdisteen vapaa emås (3,96 g) oljynå. Nåyte (400 mg) liuotet-tiin etanoliin (4 ml) ja kåsiteltiin maleiinihapon (170 mg) liuoksella etanolissa (1,25 ml). Liuotin poistettiin tvhiåsså ja jåånnos hierrettiin kuivan eetterin (5 x 25 ml) kanssa, jolloin saatiin kiinteåtå ainetta (555 mg). Tåmå kiinteå aine (noin 500 mg) liuotettiin kuumaan metanoliin (5 ml) ja lisåt-tiin etyyliasetaattia. Liuos våkevditiin 10 ml:ksi ja annet-tiin jååhtyå. 1 tunnin kuluttua otettiin saostunut sakka tal-teen, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (314 mg), sp. 160-162°. Vesianalyysi, saatu: 0,36 % w/w = 0,06 mol H20 Analyysi, saatu: C 63,3; H 5,3; N 10,2; C17H17N3°-C4H4°4 0/06H2O, lask.: C 63,6; H 5,4; N 10,6 %
Esimerkki 3 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (lH-imidatsol-4-wli)metwli1 -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-[(lH-imidatsol-4-yyli)mety-leeni]-4H-karbatsol-4-onin (1,37 g) liuos etanolissa (100 ml) hydrattiin ilmakehån paineessa ja huoneen låmpotilassa 10 % palladium/hiilikatalyytillå (50-prosenttinen vesitahna; 130 mg). Noin 30 minuutin kuluttua muodostui sakkaa ja sakka liuotettiin uudelleen lisååmållå tetrahydrofuraania (noin 30 ml). Seosta sekoitettiin vielå 4 tuntia ja sen jålkeen suodatettiin. Suodos kåsiteltiin maleiinihapolla (569 mg) ja saatu liuos haihdutettiin. Saatu kiinteå aine kiteytettiin uudelleen metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatu otsikkoyhdiste (1,35 g), sp. 175-177°.
Analyysi, saatu: C 64,2; H 5,5; N 10,6; C17H17N3°" C4H4°4 lask.: C 63,8; H 5,4; N 10,6 %
Esitnerkki 4 27 92062 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (l-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwlil -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-oni-maleaattia (600 mg) kåsiteltiin 8-prosent-tisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (70 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu vaahto (483 mg) liuo-tettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (25 ml) 5°:ssa ja kåsiteltiin natriumhydridillå (73-prosenttinen dispersio dljysså; 59 mg) . Seosta sekoitettiin 20 minuuttia 5°:ssa ja kåsiteltiin metyylijodidilla (0,95 ml). Liuosta sekoitettiin vielå 1 tunti ja kåsiteltiin 8-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (10 ml). Suspensio laimennettiin vedellå (120 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 40 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin kiinteåksi aineeksi (641 mg), joka puhdistettiin FCCrlla. Gradienttieluoimalla systeemillå A (100:3:0,3 100:10:1) saatiin vanha 432 mg), joka puhdistettiin suuren suorituskyvyn nestekromatografialla (HPLC) (Spherisorb 5 sw kolonni 25 cm x 20 mm) eluoimalla kloroformi rheksaani:metanoli:vesi 200:80:15:1-seoksella 20 ml/min., jolloin saatiin, ensimmåisenå eluaattina UV-aktii-vinen komponentti, joka on 61jy (100 mg). Tåmån oljyn ja maleiinihapon (44 mg) liuos etanolissa (15 ml) kiinteånå aineena, sp. 138-141°, TLC (systeemi A 100:10:1) Rf 0,4.
Esimerkki 5 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (l-metwli-lH-imidatsol-5-wli)metwlil -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti
Eluoimalla edelleen esimerkin 4 HLPLC-kolonni saatiin kiin-teåtå ainetta (50 mg). Tåmån kiinteån aineen ja maleiinihapon (30 mg) liuos etanolissa (10 ml) haihdutettiin kuiviin, jol- « 28 92062 loin saatiin otsikkoyhdiste (70 mg), sp. 122-125°, TLC (sys-teemi A 100:10:1) Rf 0,4.
Esimerkki 6 1.2.3.9- tetrahvdro-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metyylil - 9- (fenwlimetwli) -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-3-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-9-(fenyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-onin (240 ml) liuosta etikkahapon (7 ml), veden (7 ml) ja tetrahydrofuraanin (7 ml) seoksessa kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Seos kaadettiin kaliumkarbonaatin kyllåstettyyn liuokseen (40 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteå aine (256 mg) SPCC-puhdistettiin eluoimalla systeemil-lå A (200:10:1), jolloin saatiin kiinteåtå ainetta (99 mg).
Tåmå liuotettiin etanoliin (3 ml) ja kåsiteltiin maleiinihapon (33 mg) liuoksella etanolissa (1 ml). Liuotin poistettiin tvhioBså ja jåånnos hierrettiin kuivan éetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (128 mg), sp. 142-144°. Vesianalyysi, saatu: 0,27 % w/w = 0,07 mol H20
Analyysi, saatu: C 68,7; H 5,6; N 8,5; C24H23N3°*C4H4°4 °/°7H20' lask.: C 69,1; H 5,6; N 8,6 %
Esimerkki 7 suoritettiin esimerkin 6 mukaisesti sopivasta suojatusta vålituotteesta.
Esimerkki 7 1.2.3.9- tetrahvdro-3- f (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwli) - 9-(2-propvnwli)-4H-karbatsol-4-oni-maleaatti
Poistamalla suojaus 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli) -lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-9-(2-propynyyli)-4H-karbatsol-4-onista (90 mg) ja puhdistamalla FCCrlla saatiin 29 92062 otsikkoyhdisteen vapaa etnas (30 mg) . Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (40 mg), sp. 189-191°.
Vesianalyysi, saatu: 1,4 % w/w = 0,34 mol H20
Analyysi, saatu: C 65,0; H 5,4; N 9,1; C20H19N3°·C4H4°4 * 0'34H20.0.125C2H5OH, lask.: C 65,4; H 5,5; N 9,4 %
Esimerkki 8 (E) -1.2.3.9-tetrahvdro-9-metvyli-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) metvleenil -4H-karbatsol-4-oni-metaanisulfonaatti
Litiumdi-isopropyyliamidia (n-butyylilitiumista, 1,55M hek-saanista; (57,3 ml) ja di-isopropyyliamiinia (11,64 ml) tetra-hydrofuraanissa (45 ml) lisåttiin tipoittain 15 minuutin aikana -5°:ssa ja typen alia 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsol-4-onin (15 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydro-furaanissa (510 ml) . 45 minuutin kuluttua lisåttiin våli-tuote 2 (26,5 g) yhdellå kertaa ja saatua liuosta sekoitettiin -5 - 5°:ssa 1,75 tuntia. Liuos kåsiteltiin etikkahapolla alle 20°:ssa ja sekoitettiin yksi tunti. Lisåttiin metaanisulfoni-happoa (34 ml) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin refluk-soiden 16 tuntia. Saatu suspensio jååhdytettiin 5°:een, sekoitettiin alle 5°:ssa yksi tunti ja kiinteå aine erotettiin suodattamalla. Tuote pestiin tetrahydrofuraanilla (2 x 50 ml) ja kuivattiin tvhiosså 50°-.ssa. Saatu kiinteå aine (28,5 g) kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin otsikkovh-diste (17 g), sp. 264,5-267°.
Analyysi, saatu: C 54,5; H 5,3; N 9,75; C18H17N3°.1.4CH403S lask.: C 54,7; H 5,35; N 9,9 %
Esimerkki 9 30 92062 ) 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- [ (5-metwli-lH-imidatsol-4-yvli) metwlil -4H-karbatsol-4-oni (E)-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-[ (5-metyyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyleeni]-4H-karbats°l-4-oni-metaanisulfonaatin (10 g) liuos metanolin (150 ml) ja trietyyliamiinin (3,6 ml) seokses-sa lisåttiin huoneen låmpotilassa ja ilmakehån paineessa esipelkistetyn 10 % palladiumoksidi/hiilikatalyytin (vesipi-toinen tahna; 1 g) suspensiolla metanolissa (10 ml). Sen jålkeen seos suodatettiin, våkevoitiin noin 100 mlrksi ja kuumennettiin refluksoituvaksi. Lisåttiin vettå (50 ml) ja liuos jååhdytettiin 0°:een. Saatu kiinteå aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellå (noin 50 ml) ja kuivattiin tyhiossa noin 50°:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (3,80 g). Tåmån aineen 1H-NMR ja TLC sopivat yhteen esimerkin 1 tuotteen vastaavien arvojen kanssa.
Esimerkki 10 1.2.3.9- tetrahvdro-3- [ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwli1 - 9-metwli-4H-karbatsol-4-oni-hvdrokloridi-monohvdraatti 1.2.3.9- tetrahydro-3- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] - 9-metyyli-4H-karbatsol-4-onin (20 g) suspensio IMS:ssa (200 ml) kuumennettiin kiehuvaksi ja lisåttiin 2N suolahappoa (50 ml). Saadun liuoksen annettiin jååhtyå 20°:een, saatua suspensiota sekoitettiin yksi tunti ja sen jålkeen jååhdytettiin 4°:een 2 tunniksi. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin 55°:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (20,8 g), sp. 290° (haj.).
Analyysi, saatu: C 62,1; H 6,25; N 12,05; Cl 9,85; C18H19N3°-HC1-H20' lask: c 62,5; H 6,4; N 12,15; Cl 10,25 %
Esimerkki 11 31 92062 ( + ) -1.2,3,9-tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) metyvli-4H-karbat3ol-4-oni ( + ) -1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onin (500 mg) liuos låmpimåsså metanolissa (30 ml) kåsiteltiin (+)-2,3-bis-[[(4-metyylifenyy-li)karbonyyli]oksi]butaanidionihapon (690 mg) liuoksella metanolissa (10 ml) ja liuoksen annettiin seistå 3 påivåå 0°:ssa. Sen jålkeen se suodatettiin. Jåljelle jåånyt kiinteå aine kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin haluttu suola (195 mg) , sp. 146-148°. Osa tåstå suolasta (186 mg) suspendoitiin veteen (10 ml) ja lisåttiin kaliumkar-bonaattiliuosta (1 g 15 ml:ssa vettå) ja seos uutettiin di-kloorimetaanilla (2 x 40 ml) . Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tvhi5sså. jolloin jåljelle jåi otsikko-yhdiste (79,2 mg) kiinteånå aineena, sp. 230-232°, 20 [a] = +49,7° (c = 0,41 %, CHC1,).
D J
Esimerkki 12 (-) -1.2.3.9-tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) metwlil -4H-karbatsol-4-oni (±) -1# 2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3- [ ((5-metyyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onin (500 mg) liuos låmpimåsså metanolissa (30 ml) kåsiteltiin (-)-2,3-bis-[[(4-metyylifenyy-li) karbonyyli] oksi]butaanidionihapon (690 mg) liuoksella metanolissa (10 ml) ja liuoksen annettiin seistå 3 påivåå 0°:ssa. Sen jålkeen se suodatettiin. Jåljelle jåånyt kiinteå aine kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin haluttu suola (162 mg) , sp. 147-149°. Tåmå suspendoitiin veteen (15 ml) ja lisåttiin kaliumkarbonaattiliuosta (l g 10 ml:ssa vettå) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 30 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyh~iosså.
ft 32 92062 jolloin jåljelle jåi otsikkoyhdiste (72,5 mg) kiinteånå ainee-na, sp. 230-232°, 20 [a] = -48,4° (c = 0,44 %, CHCl,).
D J
Esimerkki 13 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metyvli-3-[(5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) metwlil -4H-karbatsol-4-oni Vålituotteen 4 (190 mg) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (1 ml) lisåttiin tipoittain natriumhydridin (52-prosenttinen dispersio oljysså; 20 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetyyliformamidissa (0,4 ml) typen alla. 15 minuutin kulut-tua lisåttiin jodimetaania (0,027 ml) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Lisåttiin vettå (20 ml) ja suspensio uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 10 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaani-set uutteet haihdutettiin dljyksi (noin 300 mg), joka liuotet-tiin tetrahydrofuraanin (4 ml), etikkahapon (4 ml) ja veden (4 ml) seokseen ja kuumennettiin refluksoiden 1,5 tuntia. Seos kaadettiin kyllåstettyyn kaliumkarbonaattiliuokseen (20 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 10 ml) . Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu puolikiinteå aine (noin 255 mg) puhdistettiin SPCC:lla eluoimalla systeemillå A (200:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (7 mg). Tåmån aineen 1H-NMR ja TLC olivat yhdenmukaisia esimerkin 1 tuot-teelle saatujen arvojen kanssa.
Esimerkki 14 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-• wli)metwlil -4H-karbatsol-4-oni n-butyylilitiumia (1,45M heksaanissa; 2,07 ml) lisåttiin tipoittain di-isopropyyliamiinin (0,42 ml) kylmåån (-70°) sekoitettuun liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) typen alla. Liuoksen annettiin låmmetå 0°:een 30 minuutin 33 92062 aikana, jååhdytettiin -70°:een ja lisåttiin 1,2,3,9-tetrahyd-ro-9-metyyli-4H-karbatsol-4-onin (500 mg) kylmåån (-70°) sekoitettuun liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) typen alia. Lisåttiin heksametyylifosforiamidia (0,44 ml) ja seoksen annettiin låmmetå 0°:een tunnin aikana. Liuos jååhdytettiin -70°:een ja lisåttiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsolin (936 mg) suspensio kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) ja seoksen annettiin låmmetå noin 20°:een 2,5 tunnin aikana. Sitå sekoitettiin vielå 18 tuntia, kaadettiin 8-prosenttiseen natriumbikarbonaattiliuokseen (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdiste-tyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu puoli-kiinteå aine kåsiteltiin etikkahapon (10 ml), veden (10 ml) ja tetrahydrofuraanin (10 ml) seoksella ja kuumennettiin refluk-soiden 1,5 tuntia. Liuos kaadettiin kyllåstettyyn kaliumkar-bonaattiliuokseen (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteå aine (noin 1,8 g) puhdistettiin SPCC:lla eluoimalla systeemillå A (200:10:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (17 mg). Tåmån aineen 1H-NMR ja TLC vastasivat esimer-kin 1 tuotteelle saatuja arvoja.
Esimerkki 15 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwli1 -4H-karbatsol-4-oni 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4H-karbatsolimaleaatti (37 mg) jaettiin 2N bi-karbonaatin (10 ml) ja kloroformin (3 x 15 ml) kesken. Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset kerrokset haihdutettiin. Saatu vapaa emås (26 mg) liuotettiin 10-prosenttiseen vesipitoiseen tetrahydrofuraaniin (4 ml) -10°:ssa typen alia. Tåhån sekoitettuun liuokseen lisåttiin tipoittain 2,3-dikloori-5,6-di-syano-1,4-bentsokinonin (49 mg) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (1,6 ml) ja reaktioseoksen annettiin låmmetå 0°:een 3 tunnin aikana. Liuos haihdutettiin tvh~iosså ja puhdistettiin 34 92062 » FCC-eluoimalla systeemillå A (94,5:5:0,5), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (10 mg) kiinteånå aineena. Tåmån aineen 1H-NMR ja TLC vastasivat esimerkin 1 tuotteelle saatuja arvoja.
Esimerkki 16 1.2.3.9-tetrahvdro-3- [ (5-metvvli-lH-imidatsol-4-vvli)metvvli1 - 9-metwli-4H-karbat3ol-4-oni 3-metoksi-6-[(5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-sykloheksen-l-oni (203 mg) kåsiteltiin veden (5 ml) ja 2N suolahapon (0,45 ml) seoksella ja saatua liuos-ta sekoitettiin huoneen låmpdtilassa typen alla 18 tuntia.
1-metyyli-l-fenyylihydratsiinia (0,05 ml) lisåttiin tipoittain ja sekoittamista jatkettiin 7 tuntia. Lisåttiin lisåå 1-metyy-li-l-fenyylihydratsiinia (0,05 ml) ja sekoittamista jatkettiin huoneen låmpdtilassa 5 påivåå. Suspensio kaadettiin 5-prosent-tiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (10 ml) ja uutet-tiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin dljyksi (noin 240 mg), joka puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillå A (189:10:1), jolloin saatiin kiinteåtå ainetta (55 mg). Osa tåstå kiinte-åstå aineesta (40 mg) kuumennettiin 85°:ssa sulatetun sinkki-kloridin (415 mg) kanssa jååetikassa (3 ml) 5 tuntia. Seos jååhdytettiin, kaadettiin 2N vesipitoiseen natriumhydroksi-diin (20 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu 51jy (noin 20 mg) puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillå A (89:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (5 mg). Tåmån aineen 1N-NMR ja TLC vastasivat esimerkin 1 tuotteelle saatuja arvoj a.
Claims (5)
- 35 92062
- 1. Menetelmå valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro-(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja, joilla on kaava (I) O ^—ir1" (i) R1 jossa Im on imidatsolyyliryhmå, jonka kaava on: f R4 y p4 -i=r, tai -η=r R3 R3 n^n R2 R2 R1 on vetyatomi, C1_4alkyyli, C3_6alkynyyli tai fenyyliC^-j-alkyyli, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta, vetyatomi tai ^.4-alkyyliryhmå, tai niiden fysiologisesti hyvåksyttåviå suoloja tai solvaatte-ja, tunnettu siitå, ettå: (A) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on muu kuin C3_6-alkynyyliryhmå, valmistamiseksi, hydrogenoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste 36 92062 O (II) R1 tai sen suojattu johdos, (B) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste O ^—ill (III) R1 jossa R1 on edellå mååritelty, tai sen suojattu johdos, rea-goimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen ? LCH2-Im (V) jossa Im on edellå mååritelty ja L on poistuva ryhmå, kuten kloori, tai sen suojatun johdoksen kanssa emåksen låsnåollessa, tai (C) hapetetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste t ΠπΠΓ" l i 37 92062 jossa R1 ja Im on edellå mååritelty, tai sen suola tai suojat-tu johdos, tai (D) syklisoidaan kaavan (VII) mukainen yhdiste O α-Λ'- ™ R1 i jossa R1 ja Im on edellå mååritelty, tai sen suola tai suojat-tu johdos, tai (E) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on C1_4alkyyli, C3.6alkynyyli tai fenyyliC1_3alkyyli, tai yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistå R2 ja R1 on C1_4alkyyli, alkyloi-daan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampi ryhmistå R1 R2 ja R1 on vetyatomi tai sen suojattu johdannainen, ja tarvittaessa poistetaan mahdolliset låsnåolevat suojaryhmåt edellå saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestå, ja kun kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan enantiomeerien seoksena, valinnaisesti erotetaan seos niin, ettå saadaan haluttu enantiomeeri; ja/tai kun kaavan (I) mukainen yhdiste on vapaana emåksenå, tåmå vapaa emås muunnetaan valinnaisesti suolakseen.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå valmistaa 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyy-li]-4H-karbatsol-4-onia ja sen fysiologisesti hyvåksyttåviå suoloja ja solvaatteja, tunnettu siitå, ettå kåyte-tåån vastaavia låhtdaineita. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå valmistaa 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4- 38 92062 yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onia hydrokloridisuolana, tunnettu siitå, ettå kåytetåån vastaavia låhtoaineita.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå valmistaa 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -4H-karbatsol-4-oni-hydrokloridi-monohydraattia, tunnettu siitå, ettå kåytetåån vastaavia låhtoaineita.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå valmistaa (+)-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-oni; ja sen fysiologisesti hyvåk-syttåvåt suolat ja solvaatit, tunnettu siitå, ettå kåytetåån vastaavia låht6aineita. 39 92062
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868628473A GB8628473D0 (en) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Chemical compounds |
| GB8628473 | 1986-11-28 | ||
| GB8726537 | 1987-11-12 | ||
| GB878726537A GB8726537D0 (en) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | Tricyclic ketones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875235A0 FI875235A0 (fi) | 1987-11-27 |
| FI875235A FI875235A (fi) | 1988-05-29 |
| FI92062B FI92062B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92062C true FI92062C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=26291603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875235A FI92062C (fi) | 1986-11-28 | 1987-11-27 | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4822881A (fi) |
| AT (1) | AT396933B (fi) |
| AU (1) | AU605805B2 (fi) |
| BE (1) | BE1001004A4 (fi) |
| CA (1) | CA1326032C (fi) |
| CH (1) | CH676120A5 (fi) |
| CZ (1) | CZ404591A3 (fi) |
| DE (1) | DE3740352A1 (fi) |
| DK (1) | DK169675B1 (fi) |
| ES (1) | ES2008360A6 (fi) |
| FI (1) | FI92062C (fi) |
| FR (1) | FR2611366B1 (fi) |
| GB (1) | GB2202530B (fi) |
| GR (1) | GR871809B (fi) |
| HK (1) | HK51591A (fi) |
| IE (1) | IE61510B1 (fi) |
| IL (1) | IL84635A (fi) |
| IT (1) | IT1211936B (fi) |
| NL (1) | NL8702851A (fi) |
| NO (1) | NO172581C (fi) |
| NZ (1) | NZ222725A (fi) |
| PH (1) | PH30436A (fi) |
| SE (1) | SE467255B (fi) |
| SG (1) | SG46591G (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8812002D0 (en) * | 1988-05-20 | 1988-06-22 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5202343A (en) * | 1986-11-28 | 1993-04-13 | Glaxo Group Limited | Tricyclic ketones useful as HT3 -receptor antagonists |
| DE3822792C2 (de) * | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
| GB8720693D0 (en) * | 1987-09-03 | 1987-10-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5360800A (en) * | 1987-09-03 | 1994-11-01 | Glaxo Group Limited | Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives |
| JPH01258673A (ja) * | 1987-10-22 | 1989-10-16 | Glaxo Group Ltd | ケトン誘導体 |
| JPH0249772A (ja) * | 1988-04-07 | 1990-02-20 | Glaxo Group Ltd | イミダゾール誘導体 |
| DK185489A (da) * | 1988-04-22 | 1989-10-23 | Duphar Int Res | Imidazolylmethyl-cycloalkanoebaaindoloner, deres fremstilling og anvendelse |
| JPH0256485A (ja) * | 1988-04-27 | 1990-02-26 | Glaxo Group Ltd | ラクタム誘導体 |
| GB8812636D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5049563A (en) * | 1988-07-07 | 1991-09-17 | Duphar International Research B.V. | Annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent |
| HU207078B (en) * | 1988-08-02 | 1993-03-01 | Glaxo Group Ltd | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| NO169714C (no) * | 1988-08-02 | 1992-07-29 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive laktamderivater |
| EP0356098A3 (en) * | 1988-08-15 | 1990-07-25 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| GB8820653D0 (en) * | 1988-09-01 | 1988-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8820650D0 (en) * | 1988-09-01 | 1988-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8820651D0 (en) * | 1988-09-01 | 1988-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US4997831A (en) * | 1988-09-01 | 1991-03-05 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| AU627221B2 (en) * | 1988-09-27 | 1992-08-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof |
| GB8823980D0 (en) * | 1988-10-13 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5223625A (en) * | 1988-12-22 | 1993-06-29 | Duphar International Research B.V. | Annelated indolo [3,2,-C]lactams |
| GB8904551D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| HU204049B (en) * | 1989-02-28 | 1991-11-28 | Glaxo Group Ltd | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| GB8904552D0 (en) | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| DK0422154T3 (da) | 1989-04-21 | 1994-03-07 | Sandoz Ag | Terapeutisk anvendelse af 5-HT3-receptorantagonister |
| GB8928208D0 (en) * | 1989-12-13 | 1990-02-14 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| HU211081B (en) * | 1990-12-18 | 1995-10-30 | Sandoz Ag | Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
| KR100368895B1 (ko) * | 2000-03-30 | 2003-01-24 | 하나제약 주식회사 | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 |
| WO2003061657A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Aryx Therapeutics | 5-ht3 receptor antagonists and methods of use |
| ES2432618T3 (es) | 2009-05-20 | 2013-12-04 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) | Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular |
| DK2432467T3 (en) | 2009-05-20 | 2018-04-16 | Inst Nat Sante Rech Med | SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN TREATMENT OF VESTIBULAR DAMAGE LESSONS |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3740404A (en) * | 1969-05-09 | 1973-06-19 | American Cyanamid Co | Piperidinomethylenedihydrocarbazolones |
| US3634420A (en) * | 1969-05-09 | 1972-01-11 | American Cyanamid Co | 3(morpholinomethyl)-2 3-dihydro-carbazol-4(1h)-ones |
| GB1365296A (en) * | 1970-10-30 | 1974-08-29 | Unilever Ltd | Dentifrice compositions |
| US4176230A (en) * | 1977-08-04 | 1979-11-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5-(6-Alkylindol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-(methylimino)-4-imidazolidinones |
| BG33279A3 (en) * | 1978-11-01 | 1983-01-14 | The Wellcome Foundation Ltd,Gb | Method for making of carbazole compounds |
| DK151884C (da) * | 1979-03-07 | 1988-06-13 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| NZ210940A (en) * | 1984-01-25 | 1989-08-29 | Glaxo Group Ltd | 1,2,3-trihydro-3-(1h-imidazol-1-ylmethyl)-4h-carbazol-4-one derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| DE3680123D1 (en) * | 1985-01-23 | 1991-08-14 | Glaxo Group Ltd | Tetrahydrocarbazolonderivate. |
| GB8518745D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8518741D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1987
- 1987-11-26 GR GR871809A patent/GR871809B/el unknown
- 1987-11-27 GB GB8727835A patent/GB2202530B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-27 CA CA000552963A patent/CA1326032C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-27 AT AT0312487A patent/AT396933B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 NZ NZ222725A patent/NZ222725A/xx unknown
- 1987-11-27 DE DE19873740352 patent/DE3740352A1/de not_active Ceased
- 1987-11-27 ES ES8703405A patent/ES2008360A6/es not_active Expired
- 1987-11-27 BE BE8701353A patent/BE1001004A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 IE IE323287A patent/IE61510B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 NL NL8702851A patent/NL8702851A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-11-27 AU AU81845/87A patent/AU605805B2/en not_active Ceased
- 1987-11-27 IL IL84635A patent/IL84635A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 CH CH4614/87A patent/CH676120A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 PH PH36132A patent/PH30436A/en unknown
- 1987-11-27 US US07/126,202 patent/US4822881A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-27 FI FI875235A patent/FI92062C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 DK DK624887A patent/DK169675B1/da active
- 1987-11-27 NO NO874959A patent/NO172581C/no unknown
- 1987-11-27 SE SE8704746A patent/SE467255B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 IT IT8748642A patent/IT1211936B/it active
- 1987-11-27 FR FR878716488A patent/FR2611366B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-18 SG SG46591A patent/SG46591G/en unknown
- 1991-07-04 HK HK515/91A patent/HK51591A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 CZ CS914045A patent/CZ404591A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92062C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja | |
| EP0219193B1 (en) | Tetrahydrocarbazolone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI92067B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja | |
| US5223625A (en) | Annelated indolo [3,2,-C]lactams | |
| US4997831A (en) | Lactam derivatives | |
| PL190944B1 (pl) | Pochodna chinazolinonu i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
| US4985420A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides | |
| EP0705832B1 (en) | Serotonergic modulators | |
| JP2001507699A (ja) | ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬 | |
| US5045545A (en) | [(Imidazol-4(and 5)-yl)methyl] tetracyclic ketones having 5-HT3 antagonist activity | |
| AU744540B2 (en) | 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both | |
| CZ20002691A3 (cs) | Triazolopyridazinové deriváty | |
| US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
| US4859662A (en) | Tetrahydro-imidazolylmethylcarbazolones and analogs thereof for treating 5-HT function disturbances | |
| EP0377238A1 (en) | New annelated indolo (3,2-c)-lactams | |
| BG64989B1 (bg) | Заместено триазолопиридазиново производно фармацевтични състави, получени от него | |
| EP0291172B1 (en) | Ketone derivatives | |
| HU207078B (en) | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0656002A1 (en) | 3-oxo-pyrido(1,2-a -)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a -)benzimidazole-5-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| Murineddu et al. | Synthesis and cytotoxic activities of pyrrole [2, 3-d] pyridazin-4-one derivatives | |
| US5198437A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides | |
| JP3074799B2 (ja) | 虚血性疾患治療剤 | |
| US6562839B1 (en) | 6-substituted heteroquinolinecarboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both | |
| US5202343A (en) | Tricyclic ketones useful as HT3 -receptor antagonists | |
| RU2081117C1 (ru) | Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |