JPH01258673A - ケトン誘導体 - Google Patents

ケトン誘導体

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JPH01258673A
JPH01258673A JP63265952A JP26595288A JPH01258673A JP H01258673 A JPH01258673 A JP H01258673A JP 63265952 A JP63265952 A JP 63265952A JP 26595288 A JP26595288 A JP 26595288A JP H01258673 A JPH01258673 A JP H01258673A
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alkyl
hydrogen atom
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Ian H Coates
イアン、ハロルド、コーティズ
David C Humber
デイビッド、セドリック、ハンバー
James A Bell
ジェームズ、アンガス、ベル
George B Ewan
ジョージ、ブランチ、イーワン
Alexander W Oxford
アレキサンダー、ウィリアム、オックスフォード
William L Mitchell
ウィリアム、レオナード、ミッチェル
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、三環式ケトン類、それらの製造方法、それら
を含有する医薬組成物及びそれらの医学的用途に関する
。
特に、本発明は、−次求心性神経の末端に位置するタイ
プの５−ＨＴレセプターにおいて、５−ヒドロキシトリ
プタミン（５−ＨＴ）の有効かつ選択的な拮抗剤である
化合物に関する。このタイプのレセプターは現在５−Ｈ
Ｔ３レセプターと命名されているが、中枢神経系中にも
存在している。
５−ＨＴは中枢神経系のニューロン経路中に広く存在し
ており、これら５−ＨＴ含有経路の障害は気分、精神運
動活性、食欲及び記憶のような挙動様式を変えることが
知られている。
５−ＨＴ３レセプターにおいて拮抗活性を有する化合物
は従前にも開示されている。
例えば、公開英国特許第２１５３８２１Ａ号明細書並び
に公開欧州特許第１９１５６２号、第２１９１９３号及
び第２１０８４０号明細書は、下記一般式で示される３
−イミダゾリルメチルテトラヒドロカルバゾロン類並び
にそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物について
開示している。
（上記式中、Ｒ１は水素原子又はＣアルキル、■−１０ Ｃアルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロ
アルキル、ＣシクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニ
ルもしくはフェニルＣ１−３アルキルを表わすが、Ｑが
水素原子を表わす場合には、よい（ここでＲ５及びＲ６
は、同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、Ｃ１
−６アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル基、又は
フェニルもしくはフェニルＣ１−４アルキル基（フェニ
ル基は場合により１以上のＣアルキル、Ｃ１−４アルコ
■−４ キシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換され
ている）を表わすが、但しＲ５はＲ１が基−Ｃｏ　　Ｒ
５又は−８Ｏ２Ｒ５を表わす場合に水素原子を表わさな
い）。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で示される基のうち１つは水素原子
又はＣアルキル、Ｃ３−７シクロアル■−６ キル、Ｃ２−８アルケニルもしくはフェニルＣ１−３ア
ルキル基であり、残り２つの基の各々は同一でも異なっ
ていてもよく水素原子又はＣｌ−８アルキル基を表わす
。
Ｑは水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ
アルコキシ、フェニルＣ１−３アルコキシもしくはＣｌ
−６アルキル基又は基−ＮＲＲもしくは−ＣＯＮＲ７Ｒ
８を表わす（Ｒ７及びＲ８は、同一でも異なっていても
よく、各々水素原子又はＣアルキルもしくはＣ５−４ア
ルケニル基を表わすか、又はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって飽和五〜七員環を形成している））
。
〔発明の詳細な説明〕
我々は、前記のものとは構造１異なりかつ５−ＨＴ　３
レセプターにおける５−ＩＴ作用の有効な拮抗剤である
新規化合物群を今般見出した。
化合物 本発明は下記一般式（１）の三環式ケトン並びにその生
理学上許容される塩及び溶媒和物を提供する。
〔上記式中、Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表又は ／ （ｃ）１ｍ 、／″ＸＸ／”＼２ ＮＲ Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で示される基のうち１つは水素原子
又はＣアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６ア
ルケニル、フェニルもしくはフェニルＣ１−３アルキル
基であり、残り２つの基の各々は同一でも異なっていて
もよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表わす。
ｎは１．２又は３を表わす。
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ、しくは
−Ｃ０ＮＲ７Ｒ８を表わす（Ｒ４及びＲ５は、同一でも
異なっていてもよく、各々水素原子又はＣアルキルもし
くはＣ３−４アルケニル基を表わすか、又はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって飽和五〜七員環を形
成している）。
Ｘは酸素もしくはイオウ原子を表わすか、又はＩｍが式
（Ｃ）のイミダゾリル基を表わしかつｎが１もしくは３
を表わす場合に、Ｘは基ＮＲ６を表わしてもよく、ここ
でＲ６は水素原子又はＣアルキル、Ｃ３−８アルケニル
、ＣＢ−１ｏアルキニル、Ｃシクロアルキル、Ｃ３−７
シクロア３−フ ルキルＣ１−４アルキル、フェニル、フェニルＣアルキ
ル、−Ｃｏ２Ｒ、−ＣＯＲ。
−Ｃ０ＮＲ７Ｒ８もしくは一８ＯＲ７から選択される基
を表わす（Ｒ７及びＲ８は、同一でも異なっていてもよ
く、各々水素原子、Ｃ１−ｅアルキルもしくはＣ３−７
シクロアルキル基、又はフェニルもしくはフェニルＣ１
−４アルキル基（フェニル基は場合により１以上のＣア
ルキル、Ｃ１−４■−４ アルコキシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置
換されている）、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を表わ
すが、但しＲ７はＲ６が 基−ＣＯＲ７又は−ＳＯＲ７を表わす場合に水素原子を
表わさない。〕 一面において、本発明は、Ｘが酸素又はイオウ原子を表
わし、１ｍが式（ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル基を表
わす（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＱは式（Ｔ）の場合と
同義である）式（Ｔ）の化合物を提供する。
もう−面によれば、本発明は、Ｉｍが式（Ｃ）のイミダ
ゾリル基を表わし、Ｑが水素原子を表わし、Ｘが酸素又
はイオン原子を表わすが、ｎが１又は３を表わす場合に
はＸが基ＮＲ６を表わしてもよく、ここでＲ６が水素原
子又はＣアルキ■−１０ ル、Ｃアルケニル”　３−１０アルキニル、Ｃシクロア
ルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣＩ−４アルキル、フ
ェニルもしくはフェニルＲ２、Ｒ３及びｎは式（Ｉ）の
場合と同義である）式（１）の化合物を提供する。
一般式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、を機又は無機酸と形成される酸付加塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−もしくはア
リールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩又は
ｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエ
ン酸塩、コｌ＼り酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレ
イン酸塩がある。溶媒和物としては、例えば水和物があ
る。
カルボニル基及び基−（ＣＨ２）。−間の炭素原子が不
斉であって、Ｒ−又はＳ−配置として存在しうろことは
明らかであろう。更に置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ及び
Ｘの種類に応じて、光学及び幾何異性中心が分子中の他
の箇所に存在していてもよい。
一般式（１）の化合物のすべての光学異性体、それらの
ラセミ体混合物をはじめとするそれらの混合物、及び式
（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体が、本発明に包含
される。
一般式（１）において、アルキル基としては、直鎖又は
分岐鎖のいずれのアルキル基であってもよく、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、プロビー２−イル、ｎ−
ブチル、ブチ−２−イル、２−メチルプロビー２−イル
、ｎ−ペンチル、ペンチ−３−イル又はｎ−ヘキシルが
ある。Ｃ３−６アルケニル基としては、例えばプロペニ
ル又はブテニル基がある。Ｒ６がＣアルケニルもしくは
Ｃ３−１０アルキニル基を表わすか、又は１ｍが式（ａ
）もしくは（ｂ）のイミダゾリル基を表わしＲもしくは
Ｒ５がＣアルケニル基を表わす場合には、二重又は三重
結合が窒素原子に隣接していてはならない。フェニルＣ
１−ａアルキル基としては、例えばベンジル、フェネチ
ル又は３−フェニルプロピル基がある。Ｃ３−７シクロ
アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロへブ
チル基がある。Ｃ１−４アルコキシ基としては、例えば
メトキシ基がある。ハロゲン原子としては、例えばフッ
素、塩素又は臭素原子がある。
置換基Ｑは、ベンゼノイド環のいずれの位置であっても
よい。
式（１）の化合物の好ましい種類は、１ｍが式（ａ）又
は（ｂ）のイミダゾリル基を表わす場合の化合物である
。
式（１）の化合物のもう１つの好ましい種類は、Ｒ１、
Ｒ２及びＲ３が各々独立して水素原子又はＣ１−６アル
キル基、更に具体的には水素原子又は０１−３アルキル
（例えば、メチル）基を表わす場合の化合物である。
式（１）の化合物の他の好ましい種類は、１ｍが式（ａ
）又は（ｂ）のイミダゾリル基を表わし、Ｒ１及びＲ−
が各々水素原子を表わし、かつＲ３がＣｌ−６アルキル
（例えば、メチル）基を表わす場合の化合物である。
式（Ｉ）の化合物のもう１つの好ましい種類は、１ｍが
式（ｃ）のイミダゾリル基を表わし、Ｒ１が０１−３ア
ルキル（例えば、メチル）基を表わし、かつＲ２及びＲ
３が各々水素原子を表わす場合の化合物である。
式（１）の化合物の他の好ましい種類は、ｎが２を表わ
す場合の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｑが水素原子
を表わす場合の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｘが酸素もし
くはイオウ原子又は基ＮＲ６（Ｒ６はＣ１−３アルキル
（例えば、メチル）基を表わす）を表わす場合の化合物
である。
式（１）の化合物の好ましいグループは、Ｒ１、Ｒ及び
Ｒ３が各々水素原子又はＣアルキル（例えば、メチル）
基を表わし、Ｘが酸素もしくはイオウ原子又は基ＮＲ（
ＲはＣ１−３アルキル（例えば、メチル）基を表わす）
を表わし、かつＱが水素原子を表わす（ｎ及び１ｍは式
（１）の場合と同義である）場合の化合物である。
上記化合物の好ましいグループの中で特に好ましい化合
物群は、ｎが２を表わし、かつ１ｍが式（ａ）又は（ｂ
）のイミダゾリル基を表わす場合の化合物、又はＸが基
ＮＲ（ＲはＣ１−ａアルキル（例えば、メチル）基を表
わす）を表わし、ｎが３を表わしかつ１ｍが式（Ｃ）の
イミダゾリル基を表わす場合の化合物である。
本発明の好ましい化合物は、３．４−ジヒドロ−２−（
（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル）
−１（２Ｈ）　　−ジベンゾフラノン、３，４−ジヒド
ロ−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル
）メチル）−１（２Ｈ）−ジベンゾチオフェノン及び６
，７．８．９−テトラヒドロ−５−メチル−９−（（２
−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１−イル）メチルコシク
ロヘプト［ｂ］インドルー１０（５Ｈ）−オン、並びに
それらの生理学上許容される塩及び溶媒和物である。
化合物の用途／医薬 ５−ＨＴ３レセプターにおいて本発明の化合物による５
−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット内側嗅皮
質ホモジネート中で結合する３−（５−メチル−ＩＨ−
イミダゾルー４−イル）−１−（１−（メチル−ｔ３）
−１Ｈ−インドルー３−イル〕　−１−プロパノンを阻
害しうるそれらの能力〔ネーチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）
　、１９８７年、第３３０頁、第７４６巻においてジー
・キルパトリック（Ｇ、Ｋ１１ｌ）ａｔｒｉｃｋ）らに
より記載された一般的方法に従う〕、及び／又はラット
摘出迷走神経の５−ＨＴ誘導脱分極を阻害しうるそれら
の能力によって証明された。
５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴの作用に拮抗す
る式（Ｉ）の化合物は、精神障害（例えば、精神分裂症
及び繰病）、不安、特に癌化学療法及び放射線療法に伴
う悪心及び嘔吐のような症状の治療に際して有用である
。式（Ｉ）の化合物は、胃内容停滞、更には消化不良、
消化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症候群を
伴うような胃腸機能不全症状、片頭痛及び痛みの治療に
も有用である。式（１）の化合物は、乱用薬物及び物質
依存症、うつ病、痴呆及び他の知覚障害の治療にも用い
られる。
もう−面によれば、本発明は、精神分裂症もしくは課病
のような精神障害；不安；悪心もしくは嘔吐；胃内容停
滞；消化不良；逆流性食道炎、消化性潰瘍、鼓腸及び過
敏性腸症候群のような胃腸機能不全症状：片頭痛；痛み
；乱用薬物及び物質依存症；うつ病；又は、痴呆もしく
は他の知覚障害のあるヒト又は動物の治療方法を提供す
るが、この方法は有効量の式ＣＩ）の化合物又はその生
理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することか
らなる。
したがって、本発明は、人又は獣医学用に一般式（Ｉ）
の化合物並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒
和物（例えば、水和物）から選択される少なくとも１種
の化合物を含有しかついずれかの好都合な経路での投与
用に処方された医薬組成物も提供する。
このような組成物は、１種以上の生理学上許容される担
体及び／又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。
以上のように、本発明の化合物は、経口、経口腔、非経
口もしくは経直腸投与用に又は吸入もしくは吹送投与（
口又は鼻を介する）用に適した形で処方することができ
る。
一経口投与の場合、医薬組成物は常法に従い結合剤（例
えば、前ゼラチン化メイズスターチ、ポリビニルピロリ
ドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィ
ラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン
酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ポ
テトスターチ又はデンプングリコール酸ナトリウム）又
は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような
薬学上許容される賦形剤と共に製造される、例えば錠剤
又はカプセルの形をとることができる。
錠剤は、当業界で周知の方法に従いコーティングしても
よい。経口投与用液体製剤は、例えば溶液、シロップも
しくは懸濁液の形をとっても、又はそれらの使用前に水
もしくは他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品とし
て供与してもよい。かかる液体製剤は、常法に従い、懸
濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘
導体又は水素添加食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン
又はアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモ
ンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分別植物
油）及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学上許
容される添加剤と共に製造される。本製剤は、適切であ
れば、緩衝液、香味、着色及び甘味剤を含有していても
よい。
経口投与用製剤は、活性化合物を制御的に放出させるた
めに適切に処方することもできる。
経口膣投与の場合、組成物は常法に従い処方される錠剤
又はロゼンジの形をとることができる。
本発明の化合物は、ポーラス注射又は持続的注入による
非経口投与用に処方することもできる。
注射用処方剤は、例えばアンプル又は多数回用量容器中
の保存剤を添加させた単位投薬形として供与してもよい
。本組成物は油性もしくは水性ビヒクル中懸濁液、溶液
又は乳濁液のような形をとって、懸濁化剤、安定化剤及
び／又は分散剤のような処方剤を含有することができる
。一方、活性成分は使用前に無菌発熱物質不含水のよう
な適切なビヒクルで調製される粉末型であってもよい。
本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
類等の慣用的坐薬基剤を含む坐剤又は滞留性浣腸剤のよ
うな経直腸組成物としても処方しうる。
前記処方剤以外に、本発明の化合物はデボ−製剤として
も処方しうる。このような長時間作用型処方剤は、植込
み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって
投与される。例えば、本発明の化合物は適切なポリマー
もしくは疎水性物質（例えば、許容しうる油中の乳濁液
として）又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体
として、例えば難溶性塩として処方される。
吸入投与の場合、本発明の化合物は、例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス
のような適切な噴射剤の使用により、加圧パック又はネ
ブライザーからエアゾールスプレー供与の形で放射され
ることが都合よい。加圧エアゾールの場合、投薬単位は
計測量を放射するバルブを装備することによって定めら
れる。吸入器又は吹送器用の例えばゼラチン製のカプセ
ル及びカートリッジは、本発明の化合物とラクトース又
はデンプンのように適切な粉末塩基との粉末ミックスを
含有させて処方される。
経鼻投与の場合、本発明の゛化合物は、適切な計量もし
くは単位用量装置から投与される溶液として、又は代わ
りに適切な放射装置から投与される適切な担体との粉末
ミックスとして処方される。
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤と組合せて投与しても
よい。例えば、胃内容停滞、胃腸機能不全症状、悪心及
び嘔吐の治療の場合には、式（Ｉ）の化合物はヒスタミ
ンＨ２レセプター拮抗剤（例えば、ラニチジン、スホチ
ジン、１−メチル−５−［［３−（３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ］プロピル〕アミノ）−１Ｈ−
１，２゜４−トリアゾール−３−メタノール、シメチジ
ン、ファモチジン、ニザチジン又はロキサチジン）又は
ＨＫ　　ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、オメブラゾール
）のような抗分泌剤と組合せて投与することができる。
ヒト（体重的７０Ｋｇ）へ投与するために提案される本
発明化合物の用量は、遊離塩基重量として示した場合に
単位用二当たり活性成分０．００１〜１０１００ＩＩ１
好ましくは０．０１〜５０ｍｇ、更に好ましくは０．１
〜２０Ｂであって、例えば１日１〜４回投与される。患
者の年令及び症状に応じて投与量に日常的変更を加える
ことが必要であることは明らかであろう。投与量は投与
経路にも依存している。
化合物の製造 一般式（１）の化合物及びその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物は、下記一般的方法により製造される。
以下の記載において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｎ及
びＱは他に指摘のない限り一般式（Ｉ）の化合物の場合
と同義である。
第一の一般的方法（Ａ）において、Ｉｍが式（ａ）又は
（ｂ）のイミダゾリル基を表わす一般式（Ｉ）の化合物
は、下記式（ｎ）の化合物：値 （上記式中、Ｘは酸素又はイオウ原子を表わし、１ｍは
式（ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル基を表わす）又はそ
の保護誘導体を゛水素添加し、しかる後必要であればい
ずれの保護基も除去することによって製造される。
、一般的方法（Ａ）における水素添加は、例えば貴金属
触媒（例えば、パラジウム、ラネーニッケル、白金又は
ロジウム）の存在下で水素を用いるような常法に従い行
われる。触媒は例えば活性炭もしくはアルミナ上に担持
させてもよいし、又はトリス（トリフェニルホスフィン
）ロジウムクロリドのような均一触媒も使用可能である
。水素添加は、アルコール（例えば、メタノール又はエ
タノール）、エーテル（例えば、ジオキサン）もしくは
エステル（例えば、酢酸エチル）のような溶媒中又はア
ルコールと炭化水素（例えば、トルエン）もしくはハロ
ゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のいずれか
との混合物中で、−２０〜＋１００℃の温度かつ１〜１
０気圧の加力下で通常行われる。
式（ＩＩ）の化合物は新規化合物であって、本発明の別
の面を構成している。しかも、それらは５”　ＨＴ　３
レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤である。具体的な
式（ｎ）の化合物としては、（Ｅ）−３，４−ジヒドロ
−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）
メチレン）−１（２Ｈ）−ジベンゾフラノン及び（Ｅ）
−３，４−ジ七ドロー２−（（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾルー４−イル）メチレン）−１（２Ｈ）　　−ジベ
ンゾチオフェノンがある。
もう１つの一般的方法（Ｂ）によれば、Ｉｍが式（Ｃ）
のイミダゾリル基を表わす一般式（Ｉ’）の化合物は、
下記式（ＩＩＩ）の化合物：（上記式中、Ｘは酸素もし
くはイオウ原子又は基ＮＲ６を表わし、Ｙは反応性置換
基を表わす）又はその塩もしくは保護誘導体を、下記式
（ＩＶ）のイミダゾール： 又はその塩と反応させ、しがる後必要であれば脱保護す
ることによって製造される。
方法（Ｂ）において出発物質として用いられる式（ｍ）
の化合物の例としては、Ｙがアルケニル基−ＣＨ２、又
は式−ＣＨ２Ｚの基〔Ｚは、ハロゲン原子（例えば、塩
素、臭素又はヨウ素）、アシルオキシ基（例えば、トリ
フルオロアセチルオキシ又はアセトキシ）又はスルホニ
ルオキシ基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシまたはメタンスル
ホニルオキシ）のような容易に置換可能な原子又は基、
基−Ｎ”　Ｒ９ＲＩＯＲＩＩＬ−（Ｒ９、Ｒ１０及びＲ
１１は同一でも異なっていてもよく、低級アルキル（例
えば、メチル）、アｊｌ−ル（例えば、フェニル）もし
くはアラルキル（例えば、ベンジル）を表わすか、又は
Ｒ及びＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって五−六員環（例えば、ピロリジン環）を形成して
おり、Ｌ″″はハライドイオン（例えば、塩化物、臭化
物又はヨウ化物）のような陰イオンを表わす）又は基−
ＮＲＲ（Ｒ及びＲ１０は前記と同義である）例えば−Ｎ
　（ＣＨ３）　２　、を表わす〕から選択される基を表
わす場合の化合物がある。
Ｙが基−ＣＨ２を表わす場合、本方法は例えば水、エス
テル（例えば、酢酸エチル）、ケトン（例えば、アセト
ン又はメチルイソブチルケトン）アミド（例えば、ジメ
チルホルムアミド）、アルコール（例えば、エタノール
）及びエーテル（例えば、ジオキサン又はテトラヒドロ
フラン）又はそれらの混合物のような適切な溶媒中で行
われることが都合よい。本方法は例えば２０〜１００　
’Ｃのような温度で行われる。
Ｙが基ＣＨ２Ｚ　（Ｚはハロゲン原子又はアシルオキシ
もしくはスルホニルオキシ基である）を表わす場合、本
方法はアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、アル
コール（例えば、メタノール又は工業メチル化スピリッ
ト）又はハロアルカン（例えばミジクロロメタン）のよ
うな適切な溶媒中で、−１０〜＋１５０℃の温度、例え
ば＋２０〜＋１００℃、で行われることが都合よい。
−Ｎ”　Ｒ９ＲＩＯＲＩＩＬ−である）を表わす式（■
）の化合物を含む反応は、水、アミド（例えば、ジメチ
ルホルムアミド）、ケトン（例えば、アセトン）又はエ
ーテル（例えば、ジオキサン）のような適切な溶媒中で
、２０〜１５０℃の温度で行われることが都合よい。
Ｙが基−ＣＨ２（Ｚは基−ＮＲ９Ｒ１０である）を表わ
す式（ＩＩＩ）の化合物を含む反応は、水、アルコール
（例えば、メタノール）もしくはそれらの混合物又はア
ミド（例えば、ジメチルホルムアミド）のような適切な
溶媒中で、２０〜１５０℃の温度で行われることが都合
よい。
もう１つの一般的方法（Ｃ）によれば、一般式（１）の
化合物は常法に従いもう１つの式（Ｉ）の化合物に変換
される。このような常法としては、必要に応じて保護及
び脱保護を用いる水素添加、アルキル化、アシル化及び
酸触媒開裂がある。
このように、相互変換方法（Ｃ）の−態様によれば、水
素添加は、アルケニルもしくはアルキニル置換基をアル
キル置換基に、アルキニルをアルケニル置換基に、又は
ベンジルオキシ置換基をヒドロキシル基に変換するため
に用いられる。一般的方法（Ｃ）における水素添加は、
例えば一般的方法（Ａ）に関して前記したような常法に
従い行われる。
一般的方法（Ｃ）における“アルキル化”という語は、
シクロアルキル、アルケニル又はフェナルキル基のよう
な他の基の導入をも含めた意味である。
例えば、Ｘが基ＮＲを表わしかつＲ６がＣアルキル、Ｃ
３−７シクロアルキル、Ｃ３−６■−１０ アルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ
アルキル又はフェニルＣｌ−３アルキル基を表わす式（
Ｉ）の化合物は、Ｒ６が水素原子を表わす式（１）の対
応化合物をアルキル化することにより製造され、また、
１ｍが式（ａ）もしくは（ｂ）のイミダゾリル基を表わ
しかつＲ２がＣアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
アルケニルもしくはフェニルＣ１−３アルキル基を表わ
す式（１）の化合物は、Ｒ２が水素原子を表わす式（Ｉ
）の対応化合物をアルキル化することにより製造され、
更にＱが０１−４アルコキシ基を表わす式（Ｉ）の化合
物は、Ｑがヒドロキシル基を表わす対応化合物をアルキ
ル化することによって製造される。
上記アルキル化反応は、例えば公開欧州特許第２４２９
７３号明細書に記載されているような常法に従い行われ
る。例えば、反応は好ましくは塩基の存在下で式Ｒ１２
（：の適切なアルキル化剤（Ｒ１２は導入される基であ
り、Ｇは脱離原子又はガである）を用いて行われる。
一般的方法（Ｃ）のもう１つの態様によれば、を表わす
式（１）の化合物は、Ｒ６が水素原子を表わす式（Ｉ）
の化合物を適切にアシル化又はスルホニル化することに
より製造される。アシル化／スルホニル化反応は、例え
ば公開欧州特許第２１０８４０号明細書に記載されてい
るような常法に従い適切なアシル化／スルホニル化剤を
用いて行われる。
一般的方法（Ｃ）の更にもう１つの態様によれば、Ｑが
ヒドロキシル基を表わす式（１）の化合物は、Ｑが０１
−４アルコキシ又はベンジルオキシ基を表わす式（１）
の対応化合物から、酸触媒開裂によって製造される。本
反応はハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）
のような溶媒中で、三臭化ホウ素又は三塩化アルミニウ
ムのようなルイス酸を用いて行われる。反応温度は一８
０〜＋１００℃の範囲内であることが都合よい。
上記変換において、望ましくない副反応を避けるために
問題の化合物分子中の反応しやすい基を保護しておくこ
とが必要又は望ましいことは明らかであろう。例えば、
ケト基を、例えばケタール又はチオケタールとして保護
することが必要である。インドール又はイミダゾール窒
素原子を、例えばアリールメチル（例えば、トリチル）
、アリールメトキシメチル（例えば、フェニルメトキシ
メチル）、アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、アルコキ
シメチル（例えば、メトキシメチル）、アシル（例えば
、ベンジルオキシカルボニル）又はスルホニル（例えば
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホニル又はｐ−トルエン
スルホニル）基で保護することも必要であろう。Ｑがヒ
ドロキシル基を表イつす場合には、ヒドロキシル基を、
例えばアリールメチル（例えば、ベンジル又はトリチル
）基で保護することが必要であろう。
もう１つの一般的方法（Ｄ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は式（Ｉ）の化合物の保護体からいずれの保護基
も除去することによって製造される。脱保護は、ティー
・ダブリュ・グリーン（Ｔ。
Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）による“有機合成における保護基“
（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）〔ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｌ−ｌｅｙ　ａｎｄ　５
ｏｎｓ）　、１９８１年〕で記載されているような常法
に従い行われる。
例えばアルキレンケタール基のようなケタールは、塩酸
のような鉱酸との処理によって除去される。チオケター
ル基は、エタノールのような適切な溶媒中で、水銀塩（
例えば、塩化水銀）との処理によって開裂される。アリ
ールメトキシメチルＮ保護基は、触媒（例えば、パラジ
ウム炭）存在下で水素添加分解により開裂される。トリ
チル基は、酸加水分解（例えば、希塩酸又は酢酸を用い
る）によって開裂される。アルコキシアルキル基は、鉱
酸（例えば、希塩酸）を用いて除去される。
アシル基は、酸性又は塩基性条件下（例えば、臭化水素
又は水酸化ナトリウムを用いる）加水分解によって除去
される。スルホニル基はアルカリ加水分解によって除去
される。アリールメチルＯＨ保護基、酸性条件下（例え
ば、希酢酸、臭化水素酸又は三臭化ホウ素）で又は触媒
（例えば、パラジウム炭）存在下水素添加分解によって
開裂される。
式（ＩＩ）の化合物は、エーテル（例えば、テトラヒド
ロフラン）のような不活性溶媒中で、アルカリ金属アミ
ド（例えば、ジイソプロピルアミドリチウム）のような
塩基存在下で、下記式（Ｖ）の化合物： （上記式中、Ｘは酸素又はイオウ原子を表わす）又はそ
の保護誘導体を、下記式（ＶＴ）の化合物：ＯＨＣ−１
ｍ　　　　　　　（Ｖｒ） （上記式中、Ｉｍは式（ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル
基を表わす）又はその保護誘導体と縮合させ、しかる後
中間カルビノールを脱水し、必要であればいずれの保護
基も除去することによって製造される。
脱水方法は、常法に従い、例えばエーテル（例えば、テ
トラヒドロフラン）、アルコール（例えば、メタノール
）又は氷酢酸のような適切な溶媒中で、０〜１００℃の
温度で、有機又は無機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸）
を用いることによって行われる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、公開英国特許第２１５３８２
１Ａ号明細書に記載されたものと類似した方法によって
通常製造される。
例えば、Ｙが基−ＣＨＮ”Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ｌ−を表わ
す式（ｎ）の四級塩は、好ましいならばアルコール（例
えば、メタノール）又はアミド（例えば、ジメチルホル
ムアミド）のような適切な溶媒中で、ヨウ化メチル又は
ジメチル硫酸のようなアルキル化剤との反応によって、
Ｙが基１Ｏ −ＣＨ２ＮＲＲを表わす式（ＩＩＩ）の対応三級アミン
から製造される。三級、アミンは、所望であれば、アル
コール（例えば、エタノール）又は氷酢酸のような適切
な溶媒中で、例えば溶媒の還流温度以下の温度で加熱し
ながら、式（Ｖ）のケトン（Ｘは酸素もしくはイオウ原
子又は基ＮＲ”を表わす）とホルムアルデヒド及び対応
二級アミンとの反応によって製造される。
ＸがＮＲ６を表わす式（Ｖ）の化合物は公知化合物であ
るか、又はジャーナル・オブ・オーガニックＱケミスト
リー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍ−ｔｓｔｒｙ）、１９７７年、第４２＠、第７号、
第１２１３頁においてワイ・オイカワ（Ｙ、Ｏｆｋａｗ
ａ）及びオー・ヨネミツ（０，Ｙｏｎｅｉｌｔｓｕ）に
より記載された方法で製造される。
Ｘが酸素又はイオウ原子を表わす式（Ｖ）の化合物は公
知化合物であるか、又はアール・エヌ・キャッスルらに
よる、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミス
トリー、１９８５年、第２２？８、第２１５頁（Ｒ，Ｎ
、Ｃａ５ｔｌｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕ−ｒｎａｌ　ｏ
（’　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｌｃ　Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ
、１９８５，２２．２１５）に記載された方法もしくは
それに類似した方法によって製造される。
式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、又は常法に従い製
造される。
式（Ｖｒ）の化合物及びその保護誘導体は公知であるか
、又は例えば西独特許公開第 ３７４０３５２号明細書に記載された方法で製造される
。
例えば生理学上許容される塩のような塩として本発明の
化合物を単離することが望まれる場合には、これはアル
コール（例えば、エタノール又はメタノール）、水性ア
ルコール（例えば、水性エタノール）、ハロゲン化炭化
水素（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、
酢酸エチル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラ
ン）のような適切な溶媒中で、遊離塩基の形の式（１）
の化合物を、好ましくは相当量の、適切な酸と反応させ
ることによってなされる。
生理学上許容される塩は、常法に従い、式（１）の化合
物の他の生理学上許容される塩を含む他の塩からも製造
される。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、光学活性分
割酸のような常套手段を用いるエナンチオマー混合物（
例えば、ラセミ体混合物）の分割によって得られる。例
えば、イー―エルψエリール（Ｅ、Ｌ、ＥＩ　１ｅｌ）
による“炭素化合物の立体化学”〔マクグロウ・ヒル（
ＭｃＧｒａｖ　ＩＩ！ＩＩ）、１９６２年〕及びニス・
エッチ・ウィレン（Ｓ、］１．Ｗｉ　ｔｅｎ）による″
分割試薬の表”参照。
本発明の化合物を製造するための上記方法は、所要化合
物の段階的形成のいずれの段階においても所望の基の導
入のために利用可能であるが、これらの方法はかかる多
段階プロセス中の別の方法と組合せてもよいことは明ら
かであろう。多段階プロセスにおける反応順序は、適用
される反応条件が最終生成物中で望まれる分子中の基に
影響を与えないように当然選択されねばならない。
実験例 本発明は下記中間体及び例によって更に説明される。す
べての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）はシリカ上で行われ、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（Ｆ　ＣＣ’）及び短経路カラムクロマトグラ
フィー（Ｓ　Ｐ　ＣＣ）はシリカ（各々、メルク（Ｍｅ
ｒｃｋ）　９３８５及び７７４７）上で行われた。クロ
マトグラフィー用に使われる溶媒系へとは、ジクロロメ
タン：エタノール：Ｏ，ＳＳアンモニア溶液を示す。有
機抽出液の乾燥は、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウ
ムで行なわれた。下記略号が用いられている。
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ−テトラヒドロ
フラン。
中間体１ 氷酢酸（１００ａ＋１）中の３，４−ジヒドロ−１（２
Ｈ）−ジベンゾフラノン（８，１４ｇ）、バラホルムア
ルデヒド（３，４８ｇ）及びジメチルアミン塩酸（８，
５５ｇ）の混合物を、窒素下７５″で１８時間撹拌した
。冷却された反応混合物を蒸発させ、２Ｍ塩酸水（１０
０ｎ＋ｌ）で処理し、酢酸エチル（２Ｘ１２０ＩＩｌｌ
、−廃棄）で抽出した。
水相を飽和炭酸水素ナトリみムの添加でｐＨ９に調整し
、しかる後酢酸エチル（６Ｘ　１５０１Ｉｌｌ）で抽出
した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて油状物（９
，７５ｇ）を得て、その一部（３，ＯＯｇ）を５ｐｃｃ
により酢酸エチルコトリエチルアミン（４９：１）で溶
離させて精製して、油状物として標題化合物の遊離塩基
（１，７５ｇ）を得た。この油状物の一部（１，６６ｇ
）を酢酸エチル（５１）及びエーテル（１０ｍｌ）に溶
解し、エーテル性塩化水素（１０ｒａりで処理し、エー
テル（６０ｍｌ）で希釈して、標題化合物（１，７８ｇ
）を沈澱させた。
ｍｐ２０１−２０２’。
中間体２ ５−メチル−６、７，８，９−テトラヒドロシクロヘプ
ト［ｂ）インドルー１０（５Ｈ）　−オン（１，９２ｇ
）、バラホルムアルデヒド（１，４９ｇ）及びジメチル
アミン塩酸塩（２，２ｇ）の混合物を、無水エタノール
（２４ｍｌ）及び濃塩酸（１滴）の混合物中で、２１時
間加熱還流した。混合物を８％炭酸水素ナトリウム水（
２００ｉ１）に加え、ジクロロメタン（２×１２０＋ａ
ｌ）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて
油状物（約３ｇ）を得て、これを乾燥エーテル（２５０
■ｌ）に溶解し、過剰のエーテル性塩化水素で処理した
。得られた懸濁液を１時間撹拌し、ン濾過した。集めら
れた固体物を減圧乾燥して、標題化合物（２，６ｇ）を
得た。ｍｐ１８５−１８８’　　（分解）。
中間体３ ブチルリチウム（ヘキサン中１．　６Ｍ、　３．４１）
を、窒素下、０＠で、ＴＨＦ　（１５１）中のジイソプ
ロピルアミン（０，７６ｍ１）の撹拌溶液に滴下し、得
られた溶液を、−７８６に冷却する前に、０″で１０分
間撹拌した。ＴＨＦ　（１２０■ｌ）　中の４−メチル
−３，４−ジヒドロシクロベント〔ｂ〕インドルー１　
（２Ｈ）　−オン（１ｇ）の溶液を、−７８’〜−７０
°で滴下し、得られた溶液を約−７８’で１０分間撹拌
し、しかる後ヨウ化Ｎ、Ｎ−ツメチルメチレンアモニウ
ム（約Ｉｇ）を加えた。得られた混合物を１．５時間か
けて室温まで加温し、しかる後２Ｎ炭酸ナトリウム（１
００■ｌ）及び酢酸エチル（２Ｘ　１００ｍ１）間で分
配した。合わせた乾燥有機抽出液を減圧蒸発させて油状
物を得て、これをＦＣＣにより糸Ａ（１００：８：１）
で溶離させて精製して、油状物として標題化合物（０，
１４ｇ）を得た。
ＴＬＣ（系Ａ１００：８：　１）ＲｆＯ１２゜中間体４ リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラ
ン）（シクロヘキサン中１．５Ｍ。
３、　２ｍ１）を、−６０°で乾燥ＴＨＦ　（１５ａ＋
Ｉ）中の３．４−ジヒドロ−１（２Ｈ）　　−ジベンゾ
フラノン（７５０ｍｇ）の溶液に滴下した。得られた溶
液を一６５″で１時間撹拌し、しかる後５−メチル−１
−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−
カルボキサルデヒド（１，，５５ｇ）を加えた。０°ま
で加温しながら反応混合物を更に１８５時間撹拌して、
しかる後８％炭酸水素ナトリウム水（６０ｍりに注いだ
。混合物をジクロロメタン（３Ｘ　２５ｍ１）で抽出し
、合わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発させて泡状物（２
，３ｇ）を得て、これをＦＣＣにより系Ａ　（９８０：
　２’０　：２）で溶離させて精製して、泡状物（１，
６７ｇ）を得た。ＴＨＦ　（５０ｍｌ）及び酢酸（８ｍ
ｌ）の混合物中のこの泡状物の溶液を、ｐ−トルエンス
ルホン酸−水和物（５，７ｇ）で処理し、混合物を、窒
素下で、２０時間加熱還流した。得ら、れた溶液を慎重
に８％炭酸水素ナトリウム（２０Ｏｎ＋］）に加λ、ジ
クロロメタン（３Ｘ　８０ｍ１）で抽出した。
合わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発させて油状物を得て
、これをＦＣＣにより系Ａ（１００：５：０．５）で溶
離させて精製し２て、固体物として標適化合物（４６２
Ｂ）を得た。
ＴＬＣ（系Ａ１００：３：０．３）Ｒｆｏ、１゜中間体
５ リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラ
ン）（シクロヘキサン１．５Ｍ、３．６ｍ１）を、−６
５＠で、乾燥ＴＨＦ　（３０ａ＋１）中の３．４−ジヒ
ドロ−１（２Ｈ）　−ジベンゾチオフェノン（１，０ｇ
）の溶液に滴下した。得られた溶液を一６５°で１時間
撹拌し、しかる後５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（
１，９ｇ）を加えた。反応混合物を更に１．５時間撹拌
しながら、０°まで加温した。溶液に酢酸（６１）を加
えて急冷し、得られた懸濁液を水（１０ｍｌ）及びｐ−
トルエンスルホン酸（１０，２ｇ）　で処理した。反応
混合物を１７時間加熱還流し、慎重に８％炭酸水素ナト
リウム水（３００ｍ１）に加え、ジクロロメタン（２Ｘ
　１２０ｍ１）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥
し、蒸発させて油状物を得て、これをトリフルオロ酢酸
（６０１）及び濃硫酸（０，３＋ａｌ）の混合物中で４
０分間加熱還流した。反応混合物を約１０１まで減圧濃
縮し、慎重に８％炭酸水素ナトリウム水（３００ｍｌ）
に加え、得られた懸濁液をジクロロメタン（２Ｘ１２０
ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発
させて泡状物を得て、これをＦＣＣにより系Ａ　（１０
０：５：０．５）で溶離させて精製して、固体物として
標題化合物（６４８Ｂ）を得た。ｍｐ２２０−２２３’
。
例　　　１ ２−　〔（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）　　−ジベンゾフラノン塩酸塩（１，０
０ｇ）　、２−メチルイミダゾール（１，４７ｇ）及び
水（２５ｍりの撹拌混合物を、２０時間加熱還流した。
冷却された混合物を２Ｍ塩酸水でｐＨ１に酸性化し、酢
酸エチル（２×５０ｍ！、廃棄）で抽出した。水層を飽
和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチ
ル（５Ｘ４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を水
（５０ａ＋ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ
、残渣を酢酸エチルから結晶化させて、樟題゛化合物の
遊離塩基（１７６ｍｇ）を得た。母液の蒸発によって、
標題化合物の遊離塩基（３７０ｍｇ）を更に得た。この
固体物の一部（１６６ｍｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）
で処理し、濾過し、約１０１まで濃縮した。溶液をエタ
ノール性塩化水素の添加によってｐＨ１に酸性化し、沈
澱物を集めて、標題化合物（１７１ｍｇ）を得た。ｍｐ
２１７−２２２’。
分析実測値：　Ｃ，６４，５５、Ｈ，５，５５、Ｎ、８
．６５、ＣＩ、１１．７゜ Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２０２．ＨＣ１計算値：Ｃ，６４，４５
、Ｈ，５，４、 Ｎ、８．８５、Ｃ１，１１，２％。
例　　　２ ２−　〔（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）　　−ジベンゾチオフェノン塩酸塩（５
８２ｍｇ）を８％炭酸水素ナトリウム水（８０ｍｌ）で
処理し、ジクロロメタン（３Ｘ　３０１）で抽出した。
合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて、油状物を得た。
乾燥ＤＭＦ　（１５ｍ１）中のこの油状物の溶液をヨー
ドメタン（０，１３ｍ１）で処理し、室温で４時間放置
した。溶液を２−メチルイミダゾール（４９３Ｄ）で処
理し、９０゜で１８時間加熱した。混合物を８％炭酸水
素ナトリウム水（７０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン
コ （２Ｘ　３０１）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液
を蒸発させて油状物を得て、これをＦＣＣにより系Ａ　
（２００：　１０　：　１）で溶離させて精製して、油
状物を得た。乾燥ジクロロメタン（３０ａ＋１）中のこ
の油状物の溶液を、若干過剰のエーテル性塩化水素で処
理し、溶液を蒸発して、固体物として標題化合物（３３
８＋ｎｇ）を得た。
ｍｐ２０８−２１１＠。
分析実測値：Ｃ，６０，１、Ｈ，５，Ｏ。
Ｎ、８．２、ＣＩ、１０．８゜ ＣＩＢＨ１６Ｎ２０５．ＨＣ１計算値：Ｃ，５９，９、
Ｈ，５，ＯＳＮ、８．２、 ＣＬｌｌ、１％。
例　　　３ 乾燥ＤＭＦ　（１５ａ＋ｌ）中の９−　〔（ジメチルア
ミノ）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−
メチルシクロヘプト（ｂ）インドルー１０（５Ｈ）−オ
ン塩酸塩（１，２ｇ）及び２−メチルイミダゾール（０
，３９ｇ）の溶液を、窒素下、１００’で１８時間加熱
した。混合物を冷却しく２０°）、減圧蒸発させてゴム
状物を得て、これをジクロロメタン（２Ｘ　３０ｍり及
び飽和炭酸カリウム溶液（３０ｍｌ）間で分配した。合
わせた有機抽出液を塩水（２Ｘ３０ｉ１）で洗浄し、乾
燥し、蒸発させてゴム状物（約１．５ｇ）を得て、これ
をＦＣＣにより系Ａ（２００：８：１）で溶離させて精
製して、固体物（０，８ｇ）を得た。
これをエタノール（１５ｍｌ）中のマレイン酸（３１ｍ
ｇ）で処理し、得られた溶液を約５１に濃縮し、エーテ
ル（１０ｍｌ）で希釈し、ゴム状物を得て、これを５ｐ
ｃｃにより系Ａ（２００：８：１）で溶離させて精製し
て、固体物（０，７８ｇ）を得た。固体物をメタノール
：酢酸エチル（１：１０．３０１）の混合物に溶解し、
酢酸エチル：メタノール（１：１．５１）の混合物中ｄ
、１酒石酸（０，３９ｇ）の溶液で処理した。得られた
溶液をスチーム浴上で約１５１に濃縮し、冷却して、固
体物として標題化合物（０，９６ｇ）を沈澱させた。ｍ
ｐ１６４−．１６５’。
分析実測値：Ｃ，６０，６、Ｉ−Ｉ、　６．　０、Ｎ、
９．２゜ Ｃ１゜Ｈ２□Ｎ　３０　、　　Ｃ４Ｈ６０６計算値：Ｃ
，６０，３、Ｈ，６，２、 Ｎ、９．　２％。
例　　　４ 酸塩 ヨードメタン（０，０４ｍ１）を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍ
ｌ）中の３，４−ジヒドロ−４−メチル−２−〔（ジメ
チルアミノ）メチルコシクロベント（ｂ）インドルー１
　（２Ｈ）　−オン（０，１４ｇ）の撹拌溶液に加え、
得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。２−メチルイ
ミダゾール（０，１４ｇ）を加え、溶液を１００’で１
８時間撹拌した。
２−メチルイミダゾール（０，４ｇ）を追加し、溶液を
１００’で３日間加熱した。溶液を冷却し、２Ｎ炭酸ナ
トリウム（７５ｉ１）及び酢酸エチル（２Ｘ７５ｍｌ）
間で分配し、合わせた有機抽出液を２Ｎ炭酸ナトリウム
（７５１、廃棄）で洗浄し、乾燥し、減圧蒸発させて、
油状物を得た。これをＦＣＣにより系Ａ　（１，００：
　８　：　１）で溶離させて精製して、油状物として標
題化合物の遊離塩基を得た。これを無水エタノール（５
１）に溶解し、エーテル性塩化水素で酸性化し、過剰の
乾燥エーテルを加えることによって塩を沈澱させた。塩
を戸数し、減圧乾燥して、標題化合物（０，１５ｇ）を
得た。ｍｐ９６°　（分解）　、ＴＬＣ（系Ａ１００：
８：１）ＲｆＯ，４５゜ 例　　　５ 無水エタノール（２５ｉ１）中の（Ｅ）　　−３，４−
ジヒドロ−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４
−イル）メチレン）−１（２Ｈ）　　−ジベンゾフラノ
ン（４０４＋ｎｇ）の懸濁液を、室温大気圧下で、１０
％パラジウム炭触媒（４０ｎ＋ｇ）の撹拌懸濁液で１時
間水素添加した。次いで懸濁液を濾過し、炉液をマレイ
ン酸（１６８Ｂ）で処理し、得られた溶液を蒸発させて
、固体物を得た。この固体物を酢酸エチル（５０ｍｌ）
中で１５分間加熱還流し、得られた懸濁液を室温まで冷
却した。酢酸エチルをデカントし、得られた固体物を減
圧乾燥させて、標題化合物（４３３ｍｇ）を得た。ｍｐ
１６８−１７０’。
分析実測値：Ｃ，６３，５、Ｈ，５，２、Ｎ、７，０゜ Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２０２．Ｃ４Ｈ４０４計算値：Ｃ，６３
，６、Ｈ，５，１、 Ｎ、７．１％。
例　　　６ （Ｅ）−３，４−ジヒドロ−２−ｒ、＜５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾルー４−イル）メチレン〕　−１（２Ｈ）
　　−ジベンゾチオフェノン（５９９ａ＋ｇ）、２Ｎ塩
酸（２ｍｌ）及びエタノール（５０＋ｇｌ）の混合物を
、室温大気圧下で、１０％パラジウム炭触媒（６０Ｄ）
で２０時間水素添加した。懸濁液をスチーム浴上で１０
分間加温し、しかる後濾過した。炉液を蒸発させて油状
物を得て、これをＦＣＣＩ、：より系Ａ　（１００：　
１０　：　１）で溶離させて精製して、固体物を得た。
ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）
の混合物中のこの固体物の溶液を、若干過剰のエーテル
性塩化水素で処理した。溶液を蒸発させて、標題化合物
（４４９ｍｇ）を得た。ｍｐ２６６−２６９°、ＴＬＣ
（系Ａ１００；　１ｏ：　１）ＲｆＯ，３゜下記例は本
発明の医薬処方剤について説明している。°活性成分”
という語は、ここでは式（１）の化合物を表わすために
用いられている。
経口投与用錠剤 錠剤は直接圧縮又は湿式造粒のような常法によって製造
される。
錠剤は、標準的方法に従いヒドロキシブａピルメチルセ
ルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルムコ
ーティングすることができる。−方、錠剤は糖衣化する
こともできる。
他の強度の錠剤は、活性成分対賦形剤の比率又は圧縮重
量を変えかつ適切なパンチを用いることによって製造す
ることができる。
直接圧縮錠剤 ｍｇ／錠剤 活性成分　　０．５０１０．００ ナトリウムＮＦ 圧縮ｆｆｉ　！　　　９０．００９０．００本直接圧縮
に適した品質 活性成分を６０メツシユ篩に通し、リン酸水素カルシウ
ム、クロカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌ　１ｏｓ
ｅ）ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合す
る。得られたミックスを５．　５ｍｍ平傾斜端パンチ装
備マネスティ　（Ｍａｎｅｓｔｙ）　Ｆ　３打錠機で錠
剤に圧縮する。
静脈内投与用注射液 活性成分　　０．０５１．０ 塩化ナトリウムＢＰ　　　　所要量　　所要量注射用水
ＢＰで　　　　　１．０＋ａｌ　　１．　Ｏｎ＋１溶液
の強度を調整するために塩化ナトリウムを加えてもよく
、更に活性成分の安定性を適正化し及び／又はその溶解
を促進させるようなｐＨに酸もしくはアルカリで調整し
てもよい。一方、適切な緩衝塩も使用可能である。
溶液を調製し、清澄化し、適正サイズのアンプルに充填
し、ガラス溶融によって密閉する。注射液を許容しつる
サイクルの１つでオートクレーブ中加熱することにより
無菌化する。一方、溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で無
菌アンプル中に充填１てもよい。溶液を窒素又は他の適
切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。
出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手続十市−正書 １　事件の表示 昭和６３年　特許願　第２６５９５２号２　発明の名称 ケトン誘導体 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 グラクツ、グループ、リミテッド ４代理人 ７　補正の対象 ８　補正の内容 明細書を下記の通り補正する。
（１）「特許請求の範囲」を別紙の通り補正。
（２）　　第１３頁第１０行 「（Ｒ」を「（Ｒ７」と補正。
（３）　　第１３頁１６〜１７行 「、ヒドロキシ基又はハロゲン原子」 を削除。
（４）　　第５２頁第１１行 「精製して、」を「塩基化して、」 と補正。
特許請求の範囲 １．　下記一般式（１）の化合物並びにその生理学上許
容される塩及び溶媒和物。
〔上記式中、Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。
又は 宵コ Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で示される基のうち１つは水素原子
又はＣアルキル、Ｃ３−７シクロアルキ■−６ ル、Ｃ３−８アルケニル、フェニルもしくはフェニルＣ
１−３アルキル基であり、残り２つの基の各々は同一で
も異なっていてもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル
基を表わす。
ｎは１．２又は３を表わす。
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ、は、同
一でも異なっていてもよく、各々水素原子又はＣアルキ
ルもしくはＣ３−４アルケニル基を表わすか、又はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって飽和五〜七員
環を形成している）。
Ｘは酸素もしくはイオウ原子を表わすか、又は１ｍが式
（Ｃ）のイミダゾリル基を表わしかつｎが１もしくは３
を表わす場合に、Ｘは基ＮＲ６を表わしてもよく、ここ
でＲ６は水素原子又はＣアルキル、Ｃアルケニル”　３
−１０アルキニル、Ｃシクロアルキル、Ｃ３−７シクロ
ア３−フ ルキルＣ１−４アルキル、フェニル、フェニルＣアルキ
ル、−ＣＯＲ７、−Ｃ０Ｒ７，−ＣＯＮＲ７Ｒ８もしく
は一８ＯＲ７から選択される基を表わす（Ｒ７及びＲ８
は、同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、Ｃ１
−ｅアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル基、又は
フェニルもしくはフェニルＣｌ−４アルキル基（このフ
エ−ＣＯＲ７を表わす場合に水素原子を表わさない）〕
。
２、Ｒ，Ｒ及びＲ３が各々独立して水素原子又はＣ１−
６アルキル基を表わす、請求項１に記載の化合物。
３、　　　Ｉｍが式（ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル基
を表わす、請求項１又は２に記載の化合物。
４、　Ｒ１及びＲ２が各々水素原子を表わし、かつＲ３
がＣアルキル基を表わす、請求項３■−６ に記載の化合物。
５、　　　Ｉｍが式（Ｃ）のイミダゾリル基を表わし、
Ｒ１がＣアルキル基を表わし、かつＲ２■−３ 及びＲ３が各々水素原子を表わす、請求項１に記載の化
合物。
６、　　Ｘが酸素もしくはイオウ原子又は基ＮＲ６（Ｒ
６はＣアルキル基を表わす）である、請求項１．２又は
５に記載の化合物。
７、　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素原子又はＣ１−３
アルキル基を表わし、Ｘが酸素もしくはイオウ原子又は
基ＮＲ６（Ｒ６はＣアルキル基を表わす）を表わし、か
つＱが水素原子を表わす、請求項１に記載の化合物。
８、　　　ｎが２を表わしかつＩｍが式（ａ）又は（ｂ
）のイミダゾリル基を表わすか、又は、Ｘが基ＮＲ６（
Ｒ６はＣアルキル基を表わす）を表わし、ｎが３を表わ
しかつ１ｍが式（Ｃ）のイミダゾリル基を表わす、請求
項７に記載の化合物。
９．３．４−ジヒドロ−２−Ｃ（５−メチル−ＬＨ−イ
ミダゾルー４−イル）メチル〕−１（２Ｈ）−ジベンゾ
フラノン、 ３．４−ジヒドロ−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾルー４−イル）メチル）−１（２Ｈ）−ジベンゾチオ
フェノン、 ６、　７．８．　９−テトラヒドロ−５−メチル−９−
［（２−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１−イル）メチル
コシクロヘプト（ｂ）インドルー１０（５Ｈ）−オン 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物。
１０、　　請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（１
）の化合物の製造方法であって、（Ａ）　　Ｉｍが式（
ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル基を表わす式（Ｉ）の化
合物の製造の場合には、下記式（ｎ）の化合物： （上記式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子を表わし、Ｉ
ｍは式（ａ）もしくは（ｂ）のイミダゾリル基を表わす
）又はその保護誘導体を水素添加し、しかる後必要であ
れば存在するいずれの保護基も除去し、又は （Ｂ）　　　１ｍが式（Ｃ）のイミダゾリル基を表わす
式（１）の化合物の製造の場合には、下記式（ｍ）の化
合物： （上記式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子又は基ＮＲ６
を表わし、Ｙは反応性置換基を表わす）又はその塩もし
くはその保護誘導体を、下記式（ＩＶ）のイミダゾール
： 又はその塩と反応させ、しかる後必要であれば存在する
いずれの保護基も除去し、又は （Ｃ）　　常法に従い式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別
の化合物に変換し、又は （Ｄ）　　式（Ｉ）の化合物の保護体から保護基を除去
し、そして、 式（１３の化合物がエナンチオマーの混合物として得ら
れる場合には、所望のエナンチオマーを得るために場合
により混合物を分割し、及び／又は、式（１）の化合物
が遊離塩基の形である場合には、場合により遊離塩基を
塩に変換することを特徴とする方法。
１１、　　請求項１に記載の一般式（１）の少なくとも
一種の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶
媒和物と、少なくとも一種の生理学上許容される担体又
は賦形剤とを含有して成る、医薬組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物並びにその生理学上許
    容される塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式
    、化学式、表等があります▼ 又は （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３で示される基のうち１つは水
    素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シ
    クロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニルも
    しくはフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であり、残り
    ２つの基の各々は同一でも異なっていてもよく、水素原
    子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす。 ｎは１、２又は３を表わす。 Ｑは水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ、Ｃ＿１
    ＿−＿４アルコキシ、フェニルＣ＿１＿−＿３アルコキ
    シもしくはＣ＿１＿−＿６アルキル基、又は基−ＮＲ＾
    ４Ｒ＾５もしくは−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５を表わす（Ｒ＾
    ４及びＲ＾５は、同一でも異なっていてもよく、各々水
    素原子又はＣ＿１＿−＿４アルキルもしくはＣ＿３＿−
    ＿４アルケニル基を表わすか、又はそれらが結合してい
    る窒素原子と一緒になって飽和五〜七員環を形成してい
    る）。 Ｘは酸素もしくはイオウ原子を表わすか、又はＩｍが式
    （ｃ）のイミダゾリル基を表わしかつｎが１もしくは３
    を表わす場合に、Ｘは基ＮＲ＾６を表わしてもよく、こ
    こでＲ＾６は水素原子又はＣ＿１＿−＿１＿０アルキル
    、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アル
    キニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿
    ７シクロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェニル、
    フェニルＣ＿１＿−＿３アルキル、−ＣＯ＿２Ｒ＾７、
    −ＣＯＲ＾７、−ＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８もしくは−ＳＯ＿
    ２Ｒ＾７から選択される基を表わす（Ｒ＾７及びＲ＾８
    は、同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、Ｃ＿
    １＿−＿６アルキルもしくはＣ＿３＿−＿７シクロアル
    キル基、又はフェニルもしくはフェニルＣ＿１＿−＿４
    アルコキシ又はヒドロキシ基又はハロゲン原子を表わす
    が、但しＲ＾７はＲ＾６が基−ＣＯ＿２Ｒ＾７を表わす
    場合に水素原子を表わさない）〕。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々独立して水素原子
    又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす、請求項１に記
    載の化合物。 ３、Ｉｍが式（ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル基を表わ
    す、請求項１又は２に記載の化合物。 ４、Ｒ＾１及びＲ＾２が各々水素原子を表わし、かつＲ
    ＾３がＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす、請求項３に
    記載の化合物。 ５、Ｉｍが式（ｃ）のイミダゾリル基を表わし、Ｒ＾１
    がＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わし、かつＲ＾２及び
    Ｒ＾３が各々水素原子を表わす、請求項１に記載の化合
    物。 ６、Ｘが酸素もしくはイオウ原子又は基 ＮＲ＾６（Ｒ＾６はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす
    ）である、請求項１、２又は５に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々水素原子又はＣ＿
    １＿−＿３アルキル基を表わし、Ｘが酸素もしくはイオ
    ウ原子又は基ＮＲ＾６（Ｒ＾６はＣ＿１＿−＿３アルキ
    ル基を表わす）を表わし、かつＱが水素原子を表わす、
    請求項１に記載の化合物。 ８、ｎが２を表わしかつＩｍが式（ａ）又は（ｂ）のイ
    ミダゾリル基を表わすか、又は、Ｘが基ＮＲ＾６（Ｒ＾
    ６はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす）を表わし、ｎ
    が３を表わしかつＩｍが式（ｃ）のイミダゾリル基を表
    わす、請求項７に記載の化合物。 ９、３，４−ジヒドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イ
    ミダゾル−４−イル）メチル〕−１（２Ｈ）−ジベンゾ
    フラノン、 ３，４−ジヒドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダ
    ゾル−４−イル）メチル〕−１（２Ｈ）−ジベンゾチオ
    フェノン、 ６，７，８，９−テトラヒドロ−５−メチル−９−〔（
    ２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕シ
    クロヘプト〔ｂ〕インドル−１０（５Ｈ）−オン 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物。 １０、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（ I ）
    の化合物の製造方法であって、 （Ａ）Ｉｍが式（ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル基を表
    わす式（ I ）の化合物の製造の場合には、下記式（II
    ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子を表わし、Ｉ
    ｍは式（ａ）もしくは（ｂ）のイミダゾリル基を表わす
    ）又はその保護誘導体を水素添加し、しかる後必要であ
    れば存在するいずれの保護基も除去し、又は （Ｂ）Ｉｍが式（ｃ）のイミダゾリル基を表わす式（
    I ）の化合物の製造の場合には、下記式（III）の化合
    物： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上記式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子又は基ＮＲ＾
    ６を表わし、Ｙは反応性置換基を表わす）又はその塩も
    しくはその保護誘導体を、下記式（IV）▲数式、化学式
    、表等があります▼（IV） 又はその塩と反応させ、しかる後必要であれば存在する
    いずれの保護基も除去し、又は （Ｃ）常法に従い式（ I ）の化合物を式（ I ）の別の
    化合物に変換し、又は （Ｄ）式（ I ）の化合物の保護体から保護基を除去し
    、そして、 式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物として得
    られる場合には、所望のエナンチオマーを得るために場
    合により混合物を分割し、及び／又は、式（ I ）の化
    合物が遊離塩基の形である場合には、場合により遊離塩
    基を塩に変換することを特徴とする方法。 １１、請求項１に記載の一般式（ I ）の少なくとも一
    種の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒
    和物と、少なくとも一種の生理学上許容される担体又は
    賦形剤とを含有して成る、医薬組成物。
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